CZ287875B6 - Farmaceutický prostředek, vhodný pro ošetřování nebo chránění obratlovců proti parazitům a deriváty disulfonylmethanu - Google Patents

Farmaceutický prostředek, vhodný pro ošetřování nebo chránění obratlovců proti parazitům a deriváty disulfonylmethanu Download PDF

Info

Publication number
CZ287875B6
CZ287875B6 CZ19932903A CZ290393A CZ287875B6 CZ 287875 B6 CZ287875 B6 CZ 287875B6 CZ 19932903 A CZ19932903 A CZ 19932903A CZ 290393 A CZ290393 A CZ 290393A CZ 287875 B6 CZ287875 B6 CZ 287875B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
sulfonyl
trifluoromethyl
methane
phenyl
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
CZ19932903A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ290393A3 (en
Inventor
David Ira Wickiser
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/156,123 external-priority patent/US5449681A/en
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ290393A3 publication Critical patent/CZ290393A3/cs
Publication of CZ287875B6 publication Critical patent/CZ287875B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Farmaceutický prostředek, vhodný pro ošetřování nebo chránění obratlovců proti parazitům, obsahující fyziologicky vhodný nosič a[((3,5-bis-trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]ový,[(4-fluorfenyl)sulfonyl]ový,[(2,4-di-chlorfenyl)sulfonyl]ový,[(fenyl)sulfonyl]ový,[((4-trifluormethoxy)fenyl)sulfonyl]ový,[(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]ový,[((4-trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]ový,[(2,4,5-trichlorfenyl)sulfonyl]ový,[(3-chlor-4-fluorfenyl)sulfonyl]ový,[(4-chlor-fenyl)sulfonyl]ový,[((3-trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]ový,[(pentachlorfenyl)sulfonyl]ový,[(4-nitro-fenyl)sulfonyl]ový nebo[(3-nitro-4-chlorfenyl)sulfonyl]ový derivát[(trifluormethyl)sulfonyl]methanu nebo fyziologicky vhodnou, zvláště levamisolovou, sůl kteréhokoliv z těchto derivátů. Nové deriváty disulfonylmethanu.ŕ

Description

Farmaceutický prostředek, vhodný pro ošetřování nebo chránění obratlovců proti parazitům a deriváty disulfonylmethanu
Oblast techniky
Obecně se vynález týká farmaceutického prostředku vhodného pro ošetřování nebo chránění obratlovců proti parazitům, obsahujícího jako účinnou látku derivát disulfonylmethanu, vhodného pro nové způsoby boje proti ektoparazitům a endoparazitům obratlovců.
Dosavadní stav techniky
Kontrola ektoparazitů, jako jsou například mouchy, klíšťata a bodavé mouchy, je již dlouho považována za důležitou se zřetelem na zdravotní stav lidí a zvířat. Tradiční ošetřování se nanáší místně, například proslulé prostředky pro skot, přičemž takovéto způsoby se stále ve velké míře používají. Modernějším výsledkem průzkumu jsou však v současné době sloučeniny, které se mohou podávat orálně nebo parenterálně zvířatům a které ničí populace ektoparazitů otrávením jednotlivých parazitů při konzumování krve ošetřovaných zvířat.
Hubení endoparazitů nebo střevních parazitů je také důležité se zřetelem na zdravotní režim lidí a zvířat.
Jakkoliv se používají četné ektoparaziticidy a endoparaziticidy, jsou takové prostředky spojeny s četnými problémy, jako je například omezené spektrum účinnosti, potřeba opakovaného ošetřování a v mnoha případech odolnost parazitů. Proto má význam stálý vývoj ektoparaziticidů a endoparaziticidů k zajištění bezpečného a účinného ošetřování v případě širokého oboru parazitů po dlouhé časové období.
Kromě toho je výhodné spojovat ektoparaziticidy a endoparaziticidy s terapeutickými činidly. Například jedno paraziticidní činidlo se snadněji včleňuje do chovných režimů. Dávkování lze tak rovněž přesněji řídit. Mohou se eliminovat nepříznivá působení a za určitých okolností jsou možné synergické kombinace.
Proto výzkum nových způsobů boje s parazity stále pokračuje za vývoje nových účinných prostředků pro paraziticidní ošetřování podávaných orálně, parenterálně nebo místně lidem a zvířatům. Vynález se týká tohoto oboru a je zaměřen na paraziticidní prostředky podávané lidem a zvířatům za účelem ničení škodlivého hmyzu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostředek, vhodný pro ošetřování nebo chránění obratlovců proti parazitům, spočívající vtom, že obsahuje fyziologicky vhodný nosič a jako účinnou látku derivát disulfonylmethanu ze souboru, zahrnujícího [((3,5-bis(trifluormethyl))fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(4-fluorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(2,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [((4-trifluormethoxy)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [((4-trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan,
-1 CZ 287875 B6 /
[(2,4,5-trichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(3-chlor-4-fluorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [((3-trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(pentachlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluoromethyl)sulfonyl]methan, [(4-nitrofenyl)sulfonyI]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan a [(3-nitro-4-chlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, nebo jejich fyziologicky vhodnou sůl.
Vynález se také týká kontroly parazitů podáváním prostředku, obsahujícího směs derivátu disulfonylmethanu obecného vzorce I a o sobě známého paraziticidu.
Vynález se také týká určitých nových derivátů disulfonylmethanu vhodných jako účinná látka pro uvedený farmaceutický prostředek, kterými jsou:
[((3,5-bis(trifluormethyl))fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(4-fluorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(2,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, 20 [((4-trifluormethoxy)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [((4-trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(2,4,5-trichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(3-chlor-4-fluorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [((3-trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan a [(pentachlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, nebo fyziologicky vhodná sůl kteréhokoliv z těchto derivátů.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu také výhodně obsahuje fyziologicky vhodný nosič a jako první účinnou látku derivát disulfonylmethanu ze souboru zahrnujícího [((3,5-bis(trifluormethyl))fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]-methan, [(4-fluorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(2,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [((4-trifluormethoxy)fenyi)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [((4-trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(2,4,5-trichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(3-chlor-4-fluorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [((3-trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan a [(pentachlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan nebo fyziologicky vhodnou sůl kteréhokoliv z těchto derivátů,
-2Λ a jako druhou účinnou látku sloučeninu, volenou ze souboru, zahrnujícího albendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oxfendazol, oxibendazol, ricobendazol, thiabendazol, triclabendazol, levamisol, morantel, pyrantel a piperazin nebo fyziologicky vhodnou sůl kteréhokoliv z těchto sloučenin, přičemž jako první účinnou látku zejména [((4-trifluormethoxy)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan nebo jeho fyziologicky vhodnou sůl a jako druhou účinnou látku levamisol.
Vynálezem jsou také tyto deriváty disulfonylmethanu:
[fenylsulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(4-nitrofenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan a [(3-nitro—4-chlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, ve formě levamisolové soli.
Následující podrobný popis blíže objasňuje vynález, nijak jej však neomezuje. Jsou tedy možné různé obměny a modifikace v rámci vynálezu, jak je pracovníkům v oboru známo.
Vynález je zaměřen na prevenci a ošetřování parazitů na hostitelských živočiších a je novým režimem boje proti parazitickým organismům. Vynález je obzvláště novým způsobem boje proti parazitům podáváním jednotlivých členů třídy sloučenin, známé jakožto disulfonylmethany. Především se vynález týká boje proti parazitům obratlovců podáváním jedné nebo několika sloučenin shora jmenovaných.
Toto ošetřování je obzvláště účinné proti organismům hematofagového typu, které napadají hostující jedince konzumací krve. Parazity „konzumujícími“ krev se míní nejen paraziti, kteří bodají a sají krev z krevního oběhu, ale také parazity, zpravidla arthropodi, kteří konzumují tkáň nebo tkáňovou tekutinu hosta a tím nevyhnutelně konzumují krev nebo krevní složky.
Disulfonylmethany podle vynálezu jsou rovněž užitečné při jiném způsobu, při kterém se stejná účinná látka, shora definovaná, používá jakožto „larvicid v zažívacím traktu“. Při tomto způsobu se sloučenina podává obratlovcům k inhibování parazitických organismů, které žijí ve výmětu živočichů. Takové organismy jsou zpravidla druhy hmyzu ve stadiu vajíček nebo larev.
Disulfonylmethanů podle vynálezu a způsobu podle vynálezu se proto může používat pro ochranu proti širokému oboru parazitujících organismů. Kromě toho se připomíná, že se ochrany dosahuje v případě zvířat s existujícími parazitickými infekcemi eliminací existujících parazitů a/nebo v případě zvířat náchylných k napadání parazitujícími organismy prevencí parazitického napadání. Ochrana proto zahrnuje ošetření jak k eliminaci existující infekce, tak k prevenci možného infikování.
Jakožto reprezentativní parazitické organismy se příkladně uvádějí:
Platyhelminthes:
Trematody, jako například:
Clonorchis
Echinostoma
Fasciola hepatica (jatemí motolice)
Fascioloides magna
Fasciolopsis
Metagonimus Paragonimus Schistosoma spp.
Nemathelminthes:
Ancylostomum Angiostrongylus Anisakis
Ascaris
Brugia
Bunostomum
Cooperia
Dictyocaulus (parazit napadající plíce)
Dipetalonema Dirofilaria (parazit napadají srdce) Dracunculus Elaeophora Gaigeria
Globocephalus urosubulatus
Haemonchus
Metastrongylus (parazit napadající plíce) Muellerius (parazit napadají plíce) Necator americanus
Onchocerca
Ostertagia
Protostrongylus (parazit napadají plíce) Setaria
Stefanofilaria
Syngamus Toxascaris Toxocara Trichinella Uncinaria stenocephala
Wucheria bancrofti
Anthropoda
Crustacea
Argulus
Caligus
Arachnida
Amblyomma americanum (druh klíště)
Amblyomma maculatum (druh klíště) Argas persicus (klíště napadající drůbež) Boophilus microplus (klíště napadající skot) Demodex bovis (roztoč napadající skot) Demodex canis (roztoč napadající psy)
Dermacentor andersoni (skvrnité klíště z Rocky Mountain) Dermacentor variabilis (klíště psů) Dermanyssus gallinae (roztoč kuřat) Ixodes ricinus (klíště napadající ovce) Knemidokoptes gallinae (roztoč)
Knemidokoptes mustans (roztoč) Otobius megnini (klíště napadající uši) Psoroptes equi (zákožka svrabová) Psoroptes ovis (zákožka svrabová) Rhipicephalus sanguineus (hnědé klíště psů)
Sacroptes scabiei (roztoč působící prašivinu)
-4CZ 287875 B6
Insecta - hmyz
Aedes (komár)
Anopheles (komár)
Culex (komár)
Culiseta (komár)
Bovicola bovis (veš skotu)
Callitroga hominivorax (masařka)
Chrysops spp. (druh mouchy)
Cimex lectularius (štěnice)
Ctenocephalis canis (blecha psí)
Ctenocephalis fellis (blecha koček)
Cullicoides spp. (komáři, písečné blechy a pod.) Damalinia ovis (veš napadající ovce)
Dermatobia spp. (druh mouchy)
Dermatophilus spp. (druh blechy)
Gasterophilus haemorhoidalis (střeček napadající nos)
Gasterophilus intestinalis (střeček napadají koně)
Gasterophilus nasalis (druh střečka)
Glossina spp. - moucha tsestse
Haematobia irritans (druh mouchy)
Haematopinus asini (veš napadající koně)
Haematopinus eurystemus (vše napadají skot)
Haematopinus ovillus (druh vši)
Haematopinus suis (veš napadající vepře)
Hydrotaea irritans (druh mouchy)
Hypoderma bovis (druh mouchy napadající skot)
Hypoderma lineatum (druh mouchy)
Linognathus ovillus (druh vši)
Linognathus pedalis (druh vši)
Linognathus vituli (druh vši napadající skot)
Lucilla spp. (druh mouchy)
Melophagus ovinus (druh mouchy)
Oestrus ovis (druh mouchy)
Phormia regina (druh mouchy)
Psorophora
Reduvirus spp.
Simulium spp. (druh mouchy)
Solenopotes capillatus (druh vši napadající skot)
Stomoxys calcitrans (druh mouchy)
Tabanus spp. (druh mouchy napadající koně)
Parazitické organizmy, jež žijí ve výkalech, jsou zpravidla ve stadiu vajíček nebo larev hmyzu, jako
Musea domestica (moucha domácí)
Musea autumnalis (druh mouchy)
Haematobia spp. (druh mouchy)
Při boji proti parazitům se často používají směsi paraziticidů k minimalizaci vývoje odolnosti, k rozšíření spektra paraziticidního působení a k minimalizaci vedlejších účinků. Vynález se proto také týká způsobů boje s parazity obratlovců podáváním směsi sloučeniny podle vynálezu nebo její fyziologicky vhodné soli s jedním nebo s několika známými paraziticidy. Jak je pracovníkům v oboru jasné, zahrnují známé paraziticidy. Jak je pracovníkům v oboru jasné, zahrnují známé
-5CZ 287875 B6 paraziticidy pro použití podle vynálezu jak anthelmintika (endektocidy) a ektoparaziticidy. Výhodné jsou směsi s anthelmintiky.
Jakožto reprezentativní známé paraziticidy, s nimiž lze sloučeniny podle vynálezu kombinovat, se uvádějí:
albendazol bephenium bunamidin coumaphos dichlorvos diethylcarbamazin epsíprantel febantel fenbendazol flubendazol ivermectin levamisol mebendazol milbemycin morantel moxidectin netobimin niclosamid nicotin nitroscanat oxfendazol oxibendazol piperazin praziquantel pyrantel ricobendazol tetramisol thiabendazol z flukicidů: clorsulon closantel diamphenethid nitroxynil oxyclozanid rafoxanid triclabendazol z ektoparaziticidů: alphamethrin amitraz coumaphos cycloprothrin cyfluthrin cyhalothrin cypermethrin cyromazin deltamethrin diazinon
-6CZ 287875 B6 difluobenzuron dioxathion fenthion fenvalerat flucythrinat flumethrin iermectin methopren metriphonat moxidectin permethrin phosmet pirimiphos propetamphos propoxur rotenon temephos tetrachlorvinphos
Výhodnými paraziticidy pro takové kombinace jsou anthelmintika a zejména následující anthelmintika:
albendazol fenbendazol flubendazol levamisol mebendazol morantel oxfendazol oxibendazol piperazin pyrantel ricobendazol thiabendazol a triclabendazol.
Množství používané účinné látky nemá rozhodující význam a může se měnit se zřetelem na ošetřovaného hostujícího jedince, na intenzitu napadení parazity a na cestu podání, přičemž se podává jedna dávka nebo několik dávek, jak je pracovníkům v oboru známo. V případě jedné dávky je zpravidla účinné množství 1 mg/kg až 50 mg/kg, s výhodou 5 mg/kg až 40 mg/kg. V případě, kdy je hostující jedinec vystavován stále tlaku parazitů, je obecně výhodné, aby se účinná látka podávala častěji než jednou, například nepřetržitě po dobu, kterou je hostující jedinec vystaven nebezpečí napadání parazity. To může být po krátkou dobu několika dní nebo po několik týdnů, po sezónu nebo po celý život. Prostředky s prodlouženým působením, umožňující uvolňování po určitý časový úsek, jsou proto často výhodné. Když se používá opakovaných dávek, může se účinná látka podávat v menším množství například v množství 0,10 mg/kg až 10 mg/kg denně. Všechny tyto uvedené dávky se týkají sloučeniny podle vynálezu. Pokud se používá solí, je třeba použít odpovídajícího většího množství k dosažení uvedeného množství účinné látky podle vynálezu. Jestliže se však používá soli sloučeniny podle vynálezu s paraziticidně účinnou látkou, jako je například levamisol, může se používané množství sloučeniny podle vynálezu snížit.
Pro ničení krev konzumujících parazitů se sloučenina podle vynálezu musí uvolňovat tak, aby se dostala do krevního oběhu hostujícího zvířete. Zjistilo se však, že toho lze dosáhnout nejrůznějšími způsoby, jako jsou například intramuskulámí, intraruminální (zavedení do žaludku), intraveCZ 287875 B6 nózní, orální, subkutánní a transdermální cesta podání. Pokud se sloučenina podle vynálezu podává orálně nebo intraruminálně, může být žádoucí chránit ji při průchodu žaludkem. Opatření takového druhu jsou pracovníkům v oboru běžně známa.
Pro některé způsoby uvolňování například pro případ želatinových kapslí, se může používat sloučenin podle vynálezu jako takových. Pro většinu podávání se však sloučeniny podle vynálezu zpracovávají na formu farmaceutických prostředků s jedním nebo s několika fyziologicky vhodnými nosiči. Formulační způsoby jsou ze stavu techniky dobře známy v lékařské a ve veterinární praxi a pracovník v oboru si může proto snadno vhodný způsob zvolit. Pro orální podání se sloučeniny zpracovávají na pevné formy, jako jsou žvýkatelné a nežvýkatelné tablety, kapsle nebo pasty, nebo na kapalné formy, jako jsou například sirupy, vodné suspenze, roztoky a polevy. Sloučeniny se také mohou zpracovávat na bolus. Při vhodném provedení zůstává bolus v žaludku přežvýkavců a může po určitou dobu kontinuálně uvolňovat účinnou látku.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají dobytku prostřednictvím krmivá, napájecí vody nebo minerálního bloku. V případě krmiv se sloučeniny podle vynálezu vnášejí do předsměsi, která se následně přidává do dalších krmivových složek za získání hotového krmivá. Sloučeniny se také mohou formulovat jako součást napájecí vody.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat intraruminálním, intramuskulámím, intravenózním nebo subkutánním vstřikováním. Zpravidla se sloučeniny podle vynálezu formulují s nosičem lipofilní povahy, jako jsou živočišné nebo rostlinné oleje. Parenterální prostředky, které vykazují prodloužené uvolňování, se rovněž mohou používat pro podávání sloučenin podle vynálezu.
V případě všech shora uvedených prostředků se mohou sloučeniny podle vynálezu mísit s fyziologicky vhodnými nosiči pro určitý způsob podávání. Koncentrace sloučenin podle vynálezu nemá rozhodující význam a závisí na způsobu uvolňování. Koncentrace proto může být 0,1 až 95 % (hmotnost/objem) a v četných případech 1 až 50 % (hmotnost/objem).
Jak shora uvedeno, mohou se sloučeniny podle vynálezu používat ve formě svých fyziologicky vhodných solí. Druh solného podílu nemá rozhodující význam. Jakožto vhodné soli se příkladně uvádějí soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin, soli amoniové a substituované soli amoniové, jako soli monoalkylamoniové, dialkylamoniové, trialkylamoniové nebo tetraalkylamoniové s celkem 1 až 40 atomy uhlíku, s výhodou s méně než 25 atomy uhlíku, a zásaditých anthelmintik, jako jsou například bephenium, diethylkarbamazin, levamisol, morantel, nikotin, piperazin a pyrantel.
Solím s anthelmintiky se dává přednost vzhledem k tomu, že anthelmintické působení podílu soli doplňuje převažující ektoparazitickou účinnost derivátů disulfonylmetanů. Ačkoli je možno takového doplnění dosáhnout jednoduchým míšením derivátů disulfonylmethanu, a anthelmintika, dává se často přednost použití formy soli. Soli s anthelmintickými zásadami jsou proto výhodným provedením, včetně sloučenin obecného vzorce I, jež nejsou zahrnuty v obecném vzorci II, například:
[(fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan,
-8CZ 287875 B6 [(4-nitrofenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan a [(3-nitro-4—chlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan.
Vynález se proto také týká soli jedné nebo těchto čtyř sloučenin s anthelmintickou zásadou zvolenou ze souboru, zahrnujícího bephenium, diethylkarbamazin, levamisol, morantel, nikotin, piperazin a pyrantel.
Obzvlášť výhodnými jsou soli s levamisolem.
Kromě toho vynález zahrnuje směsi, tvořené kombinací sloučeniny obecného vzorce I a známého paraziticidu, jako jsou paraziticidy shora uvedené. Výhodnými jsou směsi, obsahující sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a známým paraziticid zvolený ze souboru zahrnujícího:
albendazol fenbendazol flubendazol levimasol mebendazol morantel oxfendazol oxibendazol piperazin pyrantel ricobendazol thiabendazol a triclabendazol.
Jak shora uvedeno, tyto směsi vykazují zvýšené paraziticidní působení.
Jak shora uvedeno, mohou se sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na farmaceutické prostředky k dosažení uvolňování účinné látky pro terapeutické působení v případě obratlovců. Vhodné formulace pro určité sloučeniny závisí na podobných faktorech, jako je hubený parazit a hostující organismus, který má být chráněn, a jejich volba je pro pracovníky v oboru možná bez dalších zkoušek jen na základě známého stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou v některých případech známými sloučeninami. Všechny tyto sloučeniny se mohou připravovat o sobě známými způsoby. Nejobecnější syntetická cesta je popsána v časopisu Zh. Org. Khim. 33 (3), str. 920 až 928, 1963:
Ri-S-Na + C1-CH2-S-R4 -> Ri-S-CH2-S-R4 -» Ri-SO2-CH2-SO2-R4
Při počáteční reakci se benzenthiol a substituovaný methylchlorid kondenzuje za získání meziproduktu vzorce
Ri-S-CH2-S-R4.
-9CZ 287875 B6
Tato reakce se zpravidla provádí v reakčním prostředí, jako je například nižší alkanol, a za teploty přibližně 50 až 80 °C. Výsledný meziprodukt se pak oxiduje k převedení na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I. Výhodným oxidačním činidlem je 30% peroxid vodíku v kyselině trifluoroctové. Jakožto oxidačního činidla se však také může použít oxidu chromového v kyselině octové. Reakční teplota je zpravidla přibližně 25 až 100 °C. Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I se však může použít také jiných způsobů. Jakožto jeden takový způsob se uvádí reakce
R,-SO2-CH3 + (R4-SO2)2O -> Ri-SO2-CH2-SO2-R4
Je žádoucí používat tohoto způsobu v případě, kdy znamená R4 trifluormethylovou skupinu. Reakční složky a butyllithium se mají mísit v reakčním prostředí, jako je například ether, při teplotě přibližně -100 až -50 °C. Nebo se nechává reagovat výchozí látka obecného vzorce
Rj-SCh-CH, se sloučeninou obecného vzorce
KXSiMejh a s fenyl-N(SO2CF3)2 v reakčním prostředí, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě přibližně 60 až 70 °C.
Jakožto jiný způsob přípravy pro četné uvedené sloučeniny se uvádí
H2O2/CF3COOH R,—SCH2CI + KSO2R4 -----► R1SCH2SO2R4 ______________►
R3 ~ SO2— CH2- SO2 _ R4 ,
Těchto shora uvedených tří způsobů lze používat v případě přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kdy R2 a R3 znamenají vždy atom vodíku.
Sloučeniny, kde buď jeden ze symbolů nebo oba symboly R2 a R3 znamenají jinou skupinu než atom vodíku, se připravují halogenací nebo alkylací odpovídající sloučeniny, kde symboly R2 a R3 znamenají vždy atom vodíku, jak objasňují příklady 3 a 4. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde skupina symbolu Ri obsahuje jako substituent R12 izokyanoskupinu, N(vodík nebo alkyl)sulfonyltrifluormethylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo -N=C(na sobě nezávisle alkyl, perfluoralkyl nebo l,l,2,2-tetrafluorethyl)2 vždy s 1 až 2 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, se s výhodou připravují zodpovídajících nitrosubstituovaných sloučenin o sobě známým způsobem.
Soli se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučenina obecného vzorce I, kde znamenají symboly R2 a R3 vždy atom vodíku, nechává reagovat se žádanou zásadou, nebo se žádaná zásada nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce I ve formě její sodné soli.
Jestliže symbol R15 znamená skupinu -OSO2~, je atom kyslíku vázán na fenylové jádro
-10CZ 287875 B6
přičemž R16 může mít shora uvedený význam.
Jestliže symbol R15 znamená skupinu -SO2O-, je atom síry vázán na fenylové jádro
přičemž R16 znamená jedině methylovou skupinu.
Následující příklady praktického provedení objasňují blíže způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu, nejsou však uváděny jako jakékoliv omezení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methanu
SO2CI2 SbF3/SbCI5
CH3SCH3 -----------► CCI3SCH2CI -----------► CF3SCH2CI
2. CrO3
Meziprodukt vzorce CC13SCH2C1 se připravuje způsobem, který popsal McBee, 74 J. Am. Chem. Soc., str. 3594 (1952). Vnese se 20 g dimethylsulfidu do tříhrdlé baňky v ledové lázni s nálevkou a s pračkou. Přidá se SO2C12 (192 g) při teplotě 5 °C (teplota vzroste na 20 °C), směs se ohřeje na teplotu místnosti a pak se zahříváním po dobu dvou hodin udržuje na teplotě 95 °C. Pak se v zahřívání pokračuje a teplota se udržuje na 90 až 100 °C po dobu šesti hodin. Směs se míchá přes noc. Směs se destiluje za tlaku okolí, čímž se získá CC13SCH2C1. Frakce 1 destiluje při teplotě 145 až 150 °C, frakce 2 destiluje při teplotě 175 až 185 °C. NMR dokládá přítomnost produktu plus 5 % sloučeniny CC13SCH3. Výtěžek je 41 g (64 % teorie).
-11CZ 287875 B6
Smísí se fluorid antimonitý (35,5 g) a chlorid antimoničný (1 g) vtříhrdlé baňce na vodní lázni o teplotě 20 °C. V průběhu 15 minut se přidá 20 g CCI3SCH2CI. Směs se na vodní lázni zahřeje na teplotu 80 °C a zahříváním se udržuje na teplotě 80 až 90 °C po dobu dvou hodin. Destilát CCI3SCH2CI se shromažďuje při teplotě 45 až 50 °C.
Vnese se methanolát sodný (2,9 g, 0,053 mol) do 25 ml methanolu a pomalu se přidá 9,5 g (0,053 mol) 3,4-dichlorbenzenthiolu. Po kapkách se přidá 8 g výchozí látky (CF3SCH2C1) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, vlije se do vody a extrahuje se etherem. Produkt se promyje a vysuší a používá se ho při další reakci.
Oxid chromový (23,8 g, 0,24 mol) v 55 ml kyseliny octové se přidá po kapkách do extrahovaného produktu (8,7 g, 0,03 mol) v 10 ml kyseliny octové v průběhu dvou hodin za udržování teploty pod 40 °C. Zahřeje se pomalu na teplotu 80 °C a směs se na této teplotě udržuje po dobu dalších 1,5 hodin, vlije se do 400 ml vody a shromáždí se. Produkt se rozpustí v methylenchloridu a promyje se vodou až do zániku veškerého zeleného zabarvení. Vysušením a odpařením methylenchloridu se získá bílá pevná látka, přičemž výtěžek surového produktu je 8,7 g. Tento produkt se rozmíchá do izopropanolu (teplota tání 129 až 131 °C), přičemž se získá 5,7 g. (Teoretická analýza: C 26,90 %, H 1,41 %, nalezeno C 27,08 %, H 1,42 %).
Podobné disulfonylmethany se mohou připravit shora popsaným způsobem za použití vhodné výchozí látky místo 3,4-dichlorbenzenthiolu. Vhodné výchozí látky je pracovník v oboru schopen volit bez jakýchkoliv zkoušek.
Příklad 2
Příprava [((4-trifluormethoxy)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methanu /“A Na0Me
CF3-O----SH ------------► CF3-0----SCH2SCF3 \__/ CF3SCH2CI \__/
CrO3
SO2-CH2-SO2-CF
Pomalu se přidá 750 mg methanolátu sodného (0,0139 mol) v přibližně 12 ml methanolu do 2,70 g výchozí látky (0,0139 mol). Po kapkách se přidá CF3SCH2CI (2,09 g). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Produkt se pak vlije do vody, extrahuje se dvakrát etherem, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k odstranění rozpouštědla. Výtěžek je 3,05 g.
Rozpustí se 13,6 g výchozí látky, shora připravené, v 15 ml kyseliny octové a přidá se po kapkách do 35,3 g oxidu chromového (0,353 mol, 8 ekvivalentů) ve 150 ml kyseliny octové při teplotě místnosti. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, vlije se do 400 ml ledové vody, míchá se po dobu 20 minut a zfiltruje se. Sraženina se shromáždí a promyje se několikrát vodou. Překrystaluje se 18,2 g produktu (mokrého) ze 120 ml ethanolu. Frakce se spojí (celkem 8,5 g) v přibližně 15 ml methanolu. Po kapkách se přidá oxid chromový (5,5 g, 2 ekvivalenty) a směs se zahříváním pod zpětným chladičem udržuje na teplotě 70 až 80 °C po dobu přibližně dvou hodin. Shora popsaný postup se opakuje. Po překiystalování z izopropanolu se získá produkt o teplotě tání 103 až 105 °C.
-12CZ 287875 B6
Příklad 3
Příprava l-[(4-trifluormethoxyfenyl)sulfonyl]-l-[(trifluormethyl)sulfonyl]ethanu [(4-Trifluormethoxyfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan (1,0 g), uhličitan draselný (460 mg) a methyljodid (400 g) se smísí ve 20 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu čtyř hodin. Přidá se dalších 200 mg methyljodidu a reakční směs se míchá přes víkend (stále při teplotě okolí přibližně 25 °C). Reakční směs se vlije do vody a zfiltruje se. Filtrát se okyselí. Žádaný produkt se vysráží a shromáždí. Čistí se chromatografií HPLC (za použití 90 % hexanu a 10 % ethylacetátu jakožto elučního činidla). Teplota tání produktu je 77 až 80 °C.
Příklad 4
Příprava [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]dichlormethanu [(3,4-Dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan (500 mg) se nechává reagovat s nadbytkem sulfurylchloridu v kyselině octové (20 ml). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C po dobu přibližně jedné hodiny, vlije se do objemu vody a produkt se shromáždí. Překrystaluje se dvakrát z ethanolu. Teplota tání produktu je 85 až 87 °C.
Příklad 5
Příprava [fenylsulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methanu
Smísí se CF3SO2K (1 g) se 6 ml acetonitrilu a fenyl(chlormethyl)sulfid (780 g) se přidá po kapkách v průběhu doby. Reakční směs se vaří přes noc a zpracovává se k získání žádaného (fenylthio)[(trifluormethyl)sulfonyl]methanu ve formě tmavého oleje. Identita sloučeniny potvrzena NMR a IR.
Tato sloučenina se smísí s 5 ml kyseliny trifluoroctové a 5 ml peroxidu vodíku (30%). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 75 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí, přidá se 50 ml vody a vysrážený produkt se oddělí. Překrystaluje se z hexanu. Teplota tání produktu je 71 až 73 °C.
Příklad 6
Příprava [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(perfluorbutyl)sulfonyl]methanu [(3,4—Dichlorfenyl)sulfonyl]-[(perfluorbutyl)sulfonyl]methan se připravuje reakcí 3,4-dichlorfenylmethylsulfonu s butyllithiem a pak přidáním perfluorbutylsulfonylfluoridu. Vnesou se 2 g 3,4-dichlorfenylmethylsulfonu do 100 ml etheru a po kapkách se přidá 3,6 ml butyllithia. Směs se ochladí na teplotu -70 °C a pomalu se přidá 1,3 g CF3CF2CF2CF2SO2F. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, přidá se voda a ether se odpaří. Bílá pevná látka se extrahuje 10% roztokem uhličitanu sodného. Produkt se okyselí a oddělí. Teplota tání produktu je 105 až 107 °C. NMR dokládá, že produktem je [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(perfluorbutyl)sulfonylJmethan.
-13CZ 287875 B6
Příklad 7
Příprava sodné soli [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methanu
Sodná sůl [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methanu se připravuje následujícím způsobem:
Nechává se reagovat 2,9 g (0,0081 mol) [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]ío methanu a methoxid sodný (0,44 g, 0,0081 mol) ve 100 ml methanolu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, zfíltruje se a methanol se odpaří, čímž se získá žádaný produkt o teplotě tání 178 až 182 °C.
Příklad 8
Příprava levamisolové soli [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methanu
Nechávají se reagovat 2 g (0,0053 mol) [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]20 methanu a 300 mg (0,005 mol) methoxidu sodného ve 100 ml methanolu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti a methanol se odpaří. Přidá se 10 až 15 ml vody a roztok se zfíltruje do roztoku 1,4 g (0,0058 mol) levamisolhydrochloridu v 50 ml vody. Bezprostředně vytvořená sraženina se oddělí a promyje se izopropanolem, čímž se získá žádaný produkt. Pevná látka se analyzuje NMR a elementární analýzou, čímž se potvrzuje vytvoření levamisolové soli 25 o teplotě tání 109 až 112 °C.
Jakožto reprezentativní sloučeniny, kterých se používá podle vynálezu a které se mohou připravovat shora popsanými způsoby, se uvádějí:
Tabulka I
Substituce na fenylovém kruhu R2 R3 R4 teplota tání °C
3,5-dichlor H H cf3 108-110
pentachlor H H cf3 164-166
4-fluor H H cf3 82-84
2,4-dichlor H H cf3 93-95
3,5-bis(trifluormethyl) H H cf3 110-111
4-trifluormethyl H H cf3 119-122
2,4,5-trichlor H H cf3 122-125
3-chlor-4-fluor H H cf3 109-111
3-trifluormethy! H H cf3 98-100
2,6-dichlor H H cf3 77-79
2-chlor H H cf3 101-104
4-kyano H H cf3 134-136
4-brom H H cf3 130-131
4-chlor H H cf3 lit., 121
-14CZ 287875 B6
Tabulka I - pokračování
Substituce na fenylovém kruhu R' R5 teplota tání °C
4-chlor H Na cf3 240-244
2,4-dichlor H Na cf3 250-253
3,5-bis(trifluormethyl) H Na cf3 230 (r.)
4-brom H Na cf3 246-247
4-nitro H H CF3 lit., 150-151
4-(trifluormethoxy) H levimasol CF3 78-79
3,4-dichlor H ch3 CF3 102-104
2-nitro-4-(trifluormethyl) H H CF3 125-127
3,4-dichlor H tetramethy lamon ium cf3 103-107
4-(trifluormethoxy) H tetramethylamonium cf3 115-117
4-(trifluormethoxy) H Na cf3 236-239
4-OSO2CF3 H H cf3 95-97
4-(trifluormethoxy) H tetra-n-butylamonium cf3 olej
3,4-dichlor H H cf3 olej
4-brom H K cf3 279-281 (r.)
(r.) = (za rozkladu)
Shora popsané příklady jsou specifickými případy způsobu podle vynálezu a vynález toliko objasňují, přičemž nejsou míněny jako jeho jakékoliv omezení.
Příklad 9
Zkoušky účinnosti proti Phormia regina (druh mouchy) a Stomoxys calcitrans (druh mouchy žijící ve stájích)
Různé sloučeniny podle vynálezu se hodnotí předběžnými zkouškami se zřetelem na účinnost proti dospělým jedincům druhu mouchy, žijícímu ve stájích Stomoxys calcitrans. Při této předběžné zkoušce se používá zásobních roztoků příslušné sloučeniny. Stejná zkouška se také provádí jako doplněk dále popsaných zkoušek in vivo. V tomto případě se používá sérum (nebo v některých případech krve jako celku) z ošetřených zvířat nebo ze séra po bodnutí se sloučeninou. Předběžná zkouška se provádí pouze v případě dospělé mouchy Stomoxys calcitrans, přičemž se zkouší sérum nebo krev jako celek se zřetelem na účinnost proti mouše Stomoxys calcitrans a mouše Phormia regina. Zkouška se provádí následujícím způsobem.
Hodnocená sloučenina se rozpustí v 1 dílu acetonu a 1 dílu ethanolu za získání zásobního roztoku zkoušené sloučeniny o koncentraci 5000 ppm, přičemž se popřípadě roztok zpracovává zvukem po dobu 15 minut. Podíly zásobního roztoku se vnesou do zkumavek o obsahu 15 ml a přidají se podíly hbvězího séra, čímž se dosáhne žádaného zředění zkoušené sloučeniny. Nebo se používá vzorku séra nebo krve ve zkumavkách. Zubolékařský tampon se vloží do každé zkumavky a nechá se nasytit sérem.
Pro zkoušku účinnosti se zřetelem na mouchu Phormia regina se položí přibližně 20 larev této mouchy na nasycený zubolékařský tampon, zkumavka se uzavře bavlnou a inkubuje se při teplotě přibližně 21 °C a za relativní vlhkosti 80 % po dobu 48 hodin. Sečtou se mrtvé larvy vždy po 24 hodinách a po 48 hodinách ke stanovení procentové účinnosti proti uvedené mouše.
Pro zkoušku účinnosti proti dospělé stájové mouše se nasycený zubolékařský tampon umístí na filtrační papír o rozměru 9,68 cm2 do Petriho misky a přibližně 10 podchlazených živých,
-15CZ 287875 B6 hladových stájových much se umístí do středu na dno misky. Miska se zakryje a inkubuje se při teplotě přibližně 21 °C a za relativní vlhkosti 80 % po dobu 48 hodin. Sečtou se mrtvé mouchy vždy po 24 hodinách a po 48 hodinách ke stanovení procentové účinnosti proti uvedené dospělé mouše.
Z výsledků zkoušek proti oběma druhům mouchy je zřejmé, že jsou sloučeniny obecného vzorce I účinné proti parazitům, kteří sají krev, například proti mouše. Jakožto obzvláště účinné se jeví následující sloučeniny:
[((3,5-bis(trifluormethyl))fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl] methan, [(4-fluorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(2,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [((4-trifluormethoxy)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluoromethyl)sulfonyl]dichlormethan, [((4-trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(2,4,5-trichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(3-chlor-4-fluorfenyl)sulfonyl]-[(trifluoromethyl)sulfonyl]methan, [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfbnyl]methan, [((3-trifluormethyl)fenyl)sulfbnyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan;
[(pentachlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluoromethyl)sulfonyl]methan.
Příklad 10 až 24
Zkoušky proti červům, například Haemonchus contortus ovcí a skotu
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu se hodnotí zkouškou účinnosti proti parazitům ovcí a skotu. Zvířata se přirozeně infikují parazitem Haemonchus contortus a několikrát se přídavně 30 infikují jinými parazity. Hodnocení zkoušených sloučenin se provádí následujícím způsobem.
Sloučenina se zpravidla jednoduše rozpustí v polyethylenglykolu 200 (PEG 200 prostředek). Prostředky se podávají zkoušeným zvířatům jedinou injekcí buď do žaludku, nebo subkutánně nebo kontinuálně intraruminální infuzí. Každá ošetřovaná skupina zahrnuje zpravidla dvě zvířata a kontrolní skupina se samotným nosičem zahrnuje jedno až dvě zvířata. Výměty se denně 35 shromažďují před ošetřením a po ošetření a stanovuje se počet vajíček nematoda na gram výmětu. Pro tato zvířata s vyšší než 75% redukcí počtu vajíček na gram výmětů se stanovuje celková pasáž červa před smrtí a zvířata se usmrtí (obvykle 14 dní po ošetření) a spočtou se neprošli červi.
Výsledky zkoušek jsou uvedeny v následujících tabulkách 2 až 6.
-16CZ 287875 B6
Tabulka II
Vajíčka červů Haemonchus contortus na gram výmětů ovcí, ošetřených jedinou intraruminální injekcí 5 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti [(4-trifluormethoxyfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyljmethanu
Vajíčka červů na gram výmětů (EPG)
Dny po ošetření % redukce EPG
Dávka Pre* 1 2 3 4 5-7*
5 2233 2900 0 0 0 0 100
5 11 367 4100 100 0 0 0 100
10 770 600 0 0 0 0 100
10 2667 2800 100 0 0 0 100
* střed 3-denního odběru
Tabulka III
Vajíčka červů Haemonchus contortus na gram výmětů ovcí, ošetřených jedinou parenterální injekcí 5 mg/kg tělesné hmotnosti [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methanu
Vajíčka červů na gram výmětů (EPG) Dny po ošetření % redukce EPG ________________Pre*__________1___________2_________3 4 5-7*_____________________ IM 2533 1000 600 300 100 550 78,3
SC 7167 3800 1700 1300 200 400 94,4
IM = intramuskulámí injekce SC = subkutánní injekce střed 3-denního odběru.
Tabulka IV
Helmintologické údaje ovcí, ošetřených šest hodin trvající kontinuální intraruminální infuzí [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methanu
Vajíčka červů na gram výmětů (EPG) % redukce Celkem Procento Dny po ošetření EPG červů redukce součet1
Pre’ 1 2 3 4 5-7’
1667 1100 1000 0 0 0 100 0 100
Kon. 533 900 800 900 900 900 0 188 0
Celkový počet červů Haemonchus contortus Kon. = kontrola ’ Průměr 3-denního odběru 1 Při nekropsi následující 7 dní po ošetření.
-17CZ 287875 B6
Tabulka V
Helmintologické údaje skotu, ošetřeného jedinou intraruminální nebo subkutánní injekcí sloučeniny podle vynálezu.
Vajíčka červů na gram výmětů (EPG) % redukce Celkem
Dny po ošetření vajíček červů
S. Dávka Pre* 1 12 3 4 5-7’ 9 11 14 červů
A 10 SC 600 100 0 100 100 150 200 200 200 66,7 N/D
A 20 SC 433 100 100 200 200 150 100 100 100 76,9 N/D
B 10 IR 400 500 800 400 300 233 41,8 71
B 20 IR 300 300 200 100 0 33 89,0 152
Počet vajíček červů Ostertagia ostertagi
S. = sloučenina
Sloučenina A = [((4-trifluormethoxy)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan
Sloučenina B = [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan
Jediná subkutánní (SC) nebo intraruminální (IR) injekce 1 Při nekropsi následující 7 dní po ošetření střed 3-denního odběru.
Tabulka VI
Souhrnná tabulka
Výsledky zkoušek in vivo
Dávka Redukce EPG
S. Host (mg/kg) Cesta % Procento účinnosti
HC Ost Tricho ASF LBF
A ovce 15 SQ 100 1002 >95a >95a 90 (13. den) NA
A ovce 15 IR 100 7. den/16b.den 100a >95a >95a 90 (11. den) NA
B ovce 15 SQ 67/67 7. den/16b.den 100 72 40 100 (7. den) NA
A ovce 5 SQ 100/96,7 98 0c 99 75 (4. den) 0
A ovce 5 IR 99,05/100 100 20c 90 85 (4. den) 0
A ovce 10 SQ 100/100 100 100 100 95 (7. den) 0
A ovce 10 IR 100/100 7.den/13.b den 100 0c 100 80 (7. den) 0
A skot 2,5 SQ 95,3/96,3 ND ND ND NA 0
A skot 5,0 SQ 100/99,1 ND ND ND 75 (6. den) 0
A skot 7,5 SQ 100/100 ND ND ND 65 (7. den) 0
A skot 10,0 SQ 92,7/100 ND ND ND 75 (7. den) 0
A skot 15,0 SQ 100/100 ND ND ND 85 (10. den) 80 (20. den) 0
K. skot 2,6 SQ 100/100 ND ND ND 0 0
-18CZ 287875 B6
S. = sloučenina K. kontrolní levamisol
Sloučenina A levamisolová sůl [((4-trifluormethoxy)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methanu,
Sloučenina B tetramethylamoniová sůl [((4-trifluormethoxy)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyljmethan, a odhadnutá účinnost, b další vzorek výmětu shromážděn při nekropsi, c účinnost na Ostertagia je obtížně interpretovatelná vzhledem k nízkým počtům jedinců neošetřené kontrolní skupiny,
ASF dospělé mouchy,
HC Haemonchus contortus,
IR intraruminální injekce,
LBF larvální stadium mouchy,
NA žádná aktivita,
ND nezjištěno,
Ost Ostertagia ostertagi,
SQ subkutánní injekce,
Tricho Trichostrongylus sp.
Z výsledků zkoušek vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou účinné proti červům, například Haemonchus contortus. Jakožto obzvláště účinné sloučeniny se uvádějí:
[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [((4-trifluormethoxy)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluoromethyl)sulfonyl]dichlormethan, [((4-trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, levamisolová sůl [(4-trifluormethoxyfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methanu.
Příklad 25 až 35
Zkoušky účinnosti proti Phormia regina (druh mouchy) a Stomoxys calcitrans (druh mouchy, žijící ve stájích) v případě ovcí a skotu
Různé sloučeniny podle vynálezu se hodnotí se zřetelem na účinnost proti larvám druhu mouchy, žijícímu ve stájích Stomoxys calcitrans a proti larvám druhu mouchy Phormia regina. Postupuje se tímto způsobem.
Sloučenina se zpravidla jednoduše rozpustí v polyethylenglykolu 200 (PEG 200 prostředek) nebo v polyethylenglykolu 200 a v ethanolu. Prostředky se podávají zkoušeným zvířatům jedinou injekcí buď do žaludku nebo subkutánně. Každá ošetřovaná skupina zahrnuje zpravidla dvě zvířata a kontrolní skupina se samotným nosičem zahrnuje jedno až dvě zvířata. Vzorky krve se odebírají po 30 minutách, pěti hodinách, jednom dni a denně po ošetření. Připraví se vzorky séra a insekticidní účinnost se stanovuje vystavením působení vzorku séra na mouchy v larválním a v dospělém stadiu.
Výsledky in vivo se zřetelem na zkoušené druhy much dokládají, že sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné proti parazitům, kteří sají krev, například proti hmyzu. Jakožto obzvláště účinné se jeví následující sloučeniny:
[(fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [((4-trifluormethoxy)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan,
-19CZ 287875 B6 [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]dichlormethan, [((4-trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(2,4,5-trichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluoromethyl)sulfonyl]methan, [(3-chlor-4-fluorfenyl)sulfonyl]-[(trifluoromethyl)sulfonyl]methan, [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluorornethyl)sulfonyl]methan a [((3-trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan.
Výsledky reprezentativních zkoušek in vivo použití jsou uvedeny v tabulce 7 a 8.
Tabulka VII
Endektocidní zkouška v případě ovcí [(4-trifluormethoxyfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl] methanu
Procentová insekticidní aktivita po 48 hodinách vystavení in vitro
Dávka Den 0 30 min 5h Den 1 Den 2 Den 3 Den 4 Den 5 Den 6 Den 7
L A L A L A L A L A L A L A L A L A L A
10 0 0 0 80 0 100 0 100 0 90 0 100 0 90 0 100 0 90 0 100
10 0 13 0 20 0 100 0 100 0 100 0 100 0 90 0 100 0 70 0 100
5 0 0 0 0 0 0 0 60 0 30 0 20 0 10 0 10 0 10 0 0
5 0 0 0 0 0 50 0 80 0 90 0 30 0 10 0 20 0 0 0 20
K. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
K. = kontrola.
Jediná intraruminální injekce (IR) 5 nebo 10 mg/kg tělesné hmotnosti v PEG 200.
L larvální stadium mouchy.
A dospělí jedinci mouchy.
Tabulka VIII
Endektocidní zkouška v případě telat
Procentová insekticidní aktivita po 48 hodinách vystavení in vitro
S. Den 0 30 min 5 h Den 1 Den 2 Den 3 Den 4 Den 5 Den 6 Den 7 Den 14
A 0 20 100 100 100 100 100 100 100 100 ND
A 0 20 100 90 100 100 100 100 90 70 ND
B 0 90 100 100 100 100 100 100 100 ND 90
B 0 70 100 100 100 100 100 100 100 ND 100
K. 10 10 20 10 0 0 10 0 0 0 0
Jediná subkutánní injekce 10 mg/kg tělesné hmotnosti v PEG 200.
Sloučenina A [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan.
Sloučenina B [((4-trifluormethoxy)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan.
ND nestanoveno.
-20CZ 287875 B6
Jak již shora uvedeno, je účelem podrobného popisu toliko vynález podrobně osvětlit a popis není míněn jako jakékoliv omezení. Proto jsou možné v rámci vynálezu nejrůznější modifikace a obměny.
Praktická využitelnost
Deriváty disulfonylmethanu pro výrobu účinných prostředků k boji proti parazitům, sajícím krev obratlovců.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek, vhodný pro ošetřování nebo chránění obratlovců proti parazitům, vyznačující se tím, že obsahuje fyziologicky přijatelný nosič a jako účinnou látku derivát disulfonylmethanu, vybraný ze souboru, zahrnujícího [((3,5-bis(trifluormethyl))fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(4-fluorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(2,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [((4-trifluormethoxy)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [((4-trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(2,4,5-trichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(3-chlor-4-fluorfenyl)su!fonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [((3-trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(pentachlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(4-nitrofenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfony 1]methan a [(3-nitro-4-chlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan nebo fyziologicky vhodnou sůl kteréhokoliv z těchto derivátů.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát disulfonylmethanu, kterým je [((4-trifluormethoxy)fenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyljmethan nebo jeho fyziologicky vhodná sůl.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát disulfonylmethanu, kterým je [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan nebo jeho fyziologicky vhodná sůl.
  4. 4. Farmaceutický prostředek, vhodný pro ošetřování nebo ochranu obratlovců proti parazitům podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje fyziologicky vhodný nosič a jako první účinnou látku derivát disulfonylmethanu ze souboru zahrnujícího [((3,5-bis(trifluormethyl))fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]-methan,
    -21CZ 287875 B6 [(4-fluorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(2,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [((4-trifluormethoxy)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan,
  5. 5 [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [((4-trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(2,4,5-trichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(3-chlor-4-fluorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan,
    10 [((3-trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan a [(pentachlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan nebo fyziologicky vhodnou sůl kteréhokoliv z těchto derivátů a jako druhou účinnou látku sloučeninu, volenou ze souboru, zahrnujícího albendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, 15 oxfendazol, oxibendazol, ricobendazol, thiabendazol, triclabendazol, levamisol, morantel, pyrantel a piperazin nebo fyziologicky vhodnou sůl kterékoliv z těchto sloučenin.
    5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje jako první účinnou látku derivát disulfonylmethanu, kterým je [((4-trifluormethoxy)fenyl)sulfonyl]-
    20 [(trifluormethyl)sulfonyl]methan nebo jeho fyziologicky vhodná sůl.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje jako druhou účinnou látku levamisol.
    25
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát disulfonylmethanu, kterým je [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, nebo jeho fyziologicky vhodná sůl.
  8. 8. Derivát disulfonylmethanu, kterým je [((3,5-bis(trifluormethyl))fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]-methan, [(4-fluorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(2,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [((4-trifluormethoxy)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan,
    35 [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [((4-trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(2,4,5-trichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(3-chlor-4-fluorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [((3-trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan a
    40 [(pentachlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan nebo fyziologicky vhodná sůl kteréhokoliv z těchto derivátů.
  9. 9. Derivát disulfonylmethanu podle nároku 8, kterým je [((4-trifluormethoxy)fenyl)sulfonyl]-
    45 [(trifluormethyl)sulfonyl]methan nebo jeho fyziologicky vhodná sůl.
  10. 10. Derivát disulfonylmethanu podle nároku 9, kterým je jeho levamisolová sůl.
    -22CZ 287875 B6
  11. 11. Derivát disulfonylmethanu podle nároku 8, kterým je [(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, nebo jeho fyziologicky vhodná sůl.
  12. 12. Derivát disulfonylmethanu kterým je levamisolová sůl derivátu, vybraného ze souboru zahrnujícího [fenylsulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(4-chlorfenyl)suIfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan, [(4-nitrofenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan a [(3-nitro-4-chlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methan.
  13. 13. Derivát disulfonylmethanu podle nároku 12, kterým je levamisolová sůl [(4-chlorfenyl)sulfonyl]-[(trifluormethyl)sulfonyl]methanu.
CZ19932903A 1992-12-30 1993-12-27 Farmaceutický prostředek, vhodný pro ošetřování nebo chránění obratlovců proti parazitům a deriváty disulfonylmethanu CZ287875B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99842692A 1992-12-30 1992-12-30
US08/156,123 US5449681A (en) 1992-12-30 1993-11-22 Use of disulfonyl methanes for the control of parasites

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ290393A3 CZ290393A3 (en) 1995-01-18
CZ287875B6 true CZ287875B6 (cs) 2001-03-14

Family

ID=26852891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19932903A CZ287875B6 (cs) 1992-12-30 1993-12-27 Farmaceutický prostředek, vhodný pro ošetřování nebo chránění obratlovců proti parazitům a deriváty disulfonylmethanu

Country Status (24)

Country Link
US (3) US5596122A (cs)
EP (1) EP0606756B1 (cs)
JP (1) JPH06316518A (cs)
CN (1) CN1095061A (cs)
AT (1) ATE155646T1 (cs)
AU (1) AU678405B2 (cs)
BR (1) BR9305298A (cs)
CA (1) CA2112650A1 (cs)
CY (1) CY2060B1 (cs)
CZ (1) CZ287875B6 (cs)
DE (1) DE69312456T2 (cs)
DK (1) DK0606756T3 (cs)
ES (1) ES2106294T3 (cs)
FI (1) FI935901A (cs)
GR (1) GR3024402T3 (cs)
HU (1) HUT70424A (cs)
IL (1) IL108184A (cs)
MX (1) MX9400163A (cs)
NO (1) NO304921B1 (cs)
NZ (1) NZ250582A (cs)
PL (1) PL175538B1 (cs)
RO (1) RO112228B1 (cs)
RU (1) RU2133091C1 (cs)
TW (1) TW380130B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962546A (en) * 1996-03-26 1999-10-05 3M Innovative Properties Company Cationically polymerizable compositions capable of being coated by electrostatic assistance
JP4695766B2 (ja) * 2001-01-31 2011-06-08 明治製菓株式会社 魚類寄生虫の駆除剤及び駆除方法
WO2005099692A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Intervet International B.V Efficacious composition of a benzimidazole, an avermectin and praziquantel and related methods of use
US20060189940A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Kirsch Andrew J Implant positioning system and method
JP5158327B2 (ja) 2007-07-06 2013-03-06 住友化学株式会社 ４−（トリクロロメチルチオ）アニリン類およびその製造方法、ならびに４−（トリフルオロメチルチオ）アニリン類の製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2047687B (en) * 1979-03-09 1983-09-28 Cadbury Schweppes Ltd Microbiocidal compositions
GB2049661B (en) * 1979-05-24 1983-03-30 Cadbury Schweppes Ltd Bis(hydroxy alkyl sulphonyl)di halomethanes
FR2584927B1 (fr) * 1985-07-17 1988-09-23 Elf Aquitaine Composition liquide, stable, anthelminthique et fongicide a base de bithionol sulfoxyde
GB8520280D0 (en) * 1985-08-13 1985-09-18 Lucas Ind Plc Brake actuation systems
TW235903B (cs) * 1992-04-10 1994-12-11 Dunlena Pty Ltd
US5449681A (en) * 1992-12-30 1995-09-12 Eli Lilly And Company Use of disulfonyl methanes for the control of parasites

Also Published As

Publication number Publication date
CN1095061A (zh) 1994-11-16
BR9305298A (pt) 1994-07-05
FI935901A (fi) 1994-07-01
NZ250582A (en) 1995-12-21
IL108184A0 (en) 1994-04-12
DK0606756T3 (da) 1997-12-01
NO934867D0 (no) 1993-12-28
PL301681A1 (en) 1994-07-11
FI935901A0 (fi) 1993-12-28
RU2133091C1 (ru) 1999-07-20
AU678405B2 (en) 1997-05-29
HUT70424A (en) 1995-10-30
AU5268893A (en) 1994-07-14
MX9400163A (es) 1994-07-29
CA2112650A1 (en) 1994-07-01
CZ290393A3 (en) 1995-01-18
IL108184A (en) 1999-12-31
ATE155646T1 (de) 1997-08-15
JPH06316518A (ja) 1994-11-15
DE69312456D1 (de) 1997-08-28
CY2060B1 (en) 1998-04-30
US5614525A (en) 1997-03-25
PL175538B1 (pl) 1999-01-29
US5596122A (en) 1997-01-21
NO934867L (no) 1994-07-01
RO112228B1 (ro) 1997-07-30
ES2106294T3 (es) 1997-11-01
HU9303763D0 (en) 1994-04-28
TW380130B (en) 2000-01-21
US5637603A (en) 1997-06-10
NO304921B1 (no) 1999-03-08
EP0606756B1 (en) 1997-07-23
EP0606756A1 (en) 1994-07-20
GR3024402T3 (en) 1997-11-28
DE69312456T2 (de) 1997-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2619189B1 (en) Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
ES2632265T3 (es) Azinas sustituidas como plaguicidas
DE2313721A1 (de) Neue 1-phenylsubstituierte 1,3,5triazine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als arzneimittel
NO751618L (cs)
US5449681A (en) Use of disulfonyl methanes for the control of parasites
US5340804A (en) 1,5-diphenyl-3-formazancarbonitril parasiticides
CZ287875B6 (cs) Farmaceutický prostředek, vhodný pro ošetřování nebo chránění obratlovců proti parazitům a deriváty disulfonylmethanu
US20040014740A1 (en) Novel anthelmintic and insecticidal compositions
DE2334355A1 (de) Diphenylharnstoffderivate und ihre herstellung
US8759564B2 (en) Amidoacetonitrile compounds having pesticidal activity
US20050032810A1 (en) Novel anthelmintic and insecticidal compositions
DE2405732A1 (de) Ekto- und endoparasitenmittel
DE2016622A1 (en) Anthelmintic benzimidazole deriv
DE3133887A1 (de) 2-arylhydrazino-2-imidazoline, deren acylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von endo- und ektoparasiten
DE3133918A1 (de) 2-arylhydrazino-2-thiazoline, acylderivate derselben, 2-arylazo-2-thiazoline, herstellungsverfahren und ihre verwendung zur bekaempfung von ekto- und endoparasiten
US7071215B2 (en) Anthelmintic and insecticidal compositions
DE1568021C3 (de) Neue Isothiocyano diphenylather und diphenylthioather, deren Herstel lung und Mittel zur Bekämpfung parsi tarer Helminthen und zur Verhütung von Helminthiasen bei Mensch und Tier
EP0073394A1 (de) 2-Arylazo-2-imidazoline, Acylderivate derselben, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Bekämpfung von Ekto- und/oder Endoparasiten
BR122020024991B1 (pt) Uso de isoxazolina

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19931227