PL175538B1 - Środek pasożytobójczy i nowe pochodne disulfonylometanu - Google Patents

Środek pasożytobójczy i nowe pochodne disulfonylometanu

Info

Publication number
PL175538B1
PL175538B1 PL93301681A PL30168193A PL175538B1 PL 175538 B1 PL175538 B1 PL 175538B1 PL 93301681 A PL93301681 A PL 93301681A PL 30168193 A PL30168193 A PL 30168193A PL 175538 B1 PL175538 B1 PL 175538B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
sulfonyl
methane
trifluoromethyl
formula
group
Prior art date
Application number
PL93301681A
Other languages
English (en)
Other versions
PL301681A1 (en
Inventor
David I. Wickiser
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/156,123 external-priority patent/US5449681A/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL301681A1 publication Critical patent/PL301681A1/xx
Publication of PL175538B1 publication Critical patent/PL175538B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

1 Srodek pasozytobójczy dostosowania w profilaktyce i zwalczaniu pa- sozytów u kregowców, zawierajacy substancje czy nna i fiz jologiczn ie dopu- szczalny nosnik, znam ienny tym , ze jako substancje czynna zawiera co najm niej jedna pochodna disulfonylometamu o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza grupe o wzorze 2, w którym R1 1 oznacza grupe cyjanowa, R 12 oz- nacza grupe nitrowa, grupe izocyjanowa C2-C4 alkanoil, C 2-C 4-perfluoroal kanoil, 2,2,3,3-tetrafluoropropionyl, -N(atom wodoru lub C 1-C3-alkil)S O 2CF3 lub -N = C (C 1 -C 2-alkil, C 1 -C 2-perflu o roalkil lub 1, 1,2,2-tetrafl uoroetyl , kazdy niezaleznie podstawiony)2, R1 3 oznacza atom brom u, chloru lub fluoru, R1 4 oznacza atom jodu lub grupe o wzorze -R15n-R16, w którym n oznacza zero lub 1 , R1 5 oznacza -O -, -S -, -SO-, -SO 2- lub -OSO 2 -, wzglednie R1 5 oznacza -SO 2O-, lecz ty lko wtedy gdy R1 6 ozna cza C H 3, a R 16 oznacza -C F3, -C F 2CF2H, -C H 2CF3 lub -C 2F5, wzglednie R1 6 oznacza C H 3, lecz tylko gdy n oznacza 1 i R 1 5 oznacza -SO-, -SO2-, -OSO 2- lu b -S O2O -, R 2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C 1 -C 3 - alkil, benzyl lu b C 2-C 3-alkenyl, R 3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a R4 oznacza C 1 -C 4 perfluoroalkil lub 1,1,2,2-tetrafluoro alkil przy czym gdy R1 zaw iera jeden lub w ieksza liczbe podstawników wybranych sposród R11, R 1 2 i R14, to wówczas calkowita liczba podstawników wynosi do 3, wzglednie f i- zjologicznie dopuszczalna sól tego zwiazku 3 Srodek pasozytobójczy d o stosowania w profilaktyce i zwalczaniu pa sozytów u kregowcó w, zawierajacy substancje czynna i fizjologicznie dopu- szczalny nosnik, znam ienny tym, ze jako pierwsza substancje czynna zawiera co najm niej jedna pochodna d isulfonylometanu o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza grupe o wzorze 2, w którym R1 1 oznacza grupe cyja- nowa, R12 oznacza grupe nitrowa, grupe izocyjanowa, C 2-C 4-alkanoil, C 2-C 4-perfluoroalkanoil, 2,2,3,3-tetrafluoropropionyl, -N(atom wodoru lub C 1 -C 3-alkil)S O 2CF3 lub -N =C (C 1 -C 2-alkil, C 1 -C 2 -perfl uoroalkil lub 1, 1,2,2-tetrafl uoroetyl, kazdy niezaleznie podstawiony)2, R13 oznacza atom brom u, chloru lub fluoru, R1 4 oznacza atom jodu lub grupe o wzorz e -R15n-R16, w którym n oznacza zero lub 1, R1 5 oznacza -O -, -S-, -SO-, -SO 2- lub -OSO 2-, wzglednie R1 5 oznacza -SO 2 O-, lecz tylko wtedy gdy R 1 6 W zór 1 Wz ó r 1a W zór 2 Wzó r 2a PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są środek pasożytobójczy do stosowania w profilaktyce i zwalczaniu ekto- i endopasożytów u kręgowców oraz nowe pochodne disulfonylometanu o działaniu pasożytobójczym.
Zwalczanie pasożytów, takich jak pchły, kleszcze, gryzące muchy, itp., dawno uznano za ważny czynnik przestrzegania zdrowia zwierząt i ludzi. Tradycyjne zabiegi prowadzono miejscowo, jak np. kąpiele dla bydła, przy czym są one nadal w powszechnym użyciu. Ostatnie badania w tej dziedzinie są jednak nakierowane na opracowanie związków, które można podawać doustnie lub pozajelitowo zwierzętom i które będą zwalczać populację ektopasożytów przez zatruwanie poszczególnych pasożytów krwią potraktowanego zwierzęcia. Ważnym aspektem zachowania zdrowia zwierząt i ludzi jest także zwalczanie endopasożytów, czyli pasożytów żyjących w jelitach. '
Znanych jest wiele środków o działaniu ektopasożytobójczym i endopasożytobójczym, jednak mają one liczne wady, w tym wąskie spektrum działania, konieczność ponawiania zabiegów z ich użyciem i, w wielu przypadkach, oporność pasożytów na ich działanie. Istnieje zatem pilna potrzeba opracowania nowych związków endopasożytobójczych i ektopasożytobójczych, które zapewniłyby skuteczne zwalczanie dużej grupy pasożytów i których skuteczność byłaby długotrwała.
Ponadto istnieje zapotrzebowanie na środek, który działałby skutecznie wobec endopasożytów i ektopasożytów równocześnie, ze względu ma większą łatwość jego podawania i wykorzystania go w hodowli, a także lepszą kontrolę dawkowania. Można by dzięki niemu wyeliminować efekty wzajemnego przeciwdziałania, a w pewnych warunkach można by opracować kompozycje synergiczne zawierające taki środek. Ponadto taki środek umożliwiłby opracowanie nowych sposobów zwalczania pasożytów drogą doustnego, pozajelitowego lub miejscowego podawania ludziom i zwierzętom. Nieoczekiwanie okazało się, że to zapotrzebowanie spełnia niniejszy wynalazek.
175 538
Zgodny z wynalazkiem środek pasożytobójczy przeznaczony dla kręgowców zawiera substancję czynną i fizjologicznie dopuszczalny nośnik, a jego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jedną pochodną disulfonylometanu o ogólnym wzorze 1, w którym R, oznacza grupę o wzorze 2, w którym R11 oznacza grupę cyjanową, R12 oznacza grupę nitrową, grupę izocyjanową, C2-C4-alkanoil, C2-C4-perfluoroalkanoil, 2,2,3,3-tetrafluoropropionyl, -N(atom wodoru lub C,-C3-alkil)SO2CF3 lub -N=C(CrC2-alkil, C,-C2-perfluoroalkil lub
1,1,2,2-tetrafluoroetyl, każdy niezależnie podstawiony^; R, 3 oznacza atom bromu, chloru lub fluoru; Ri4 oznacza atom jodu lub grupę o wzorze -Rl5n-R16, w którym n oznacza zero lub 1, RLS oznacza -O-, -S-, -SO-, -SO2- lub -OSO2-, względnie R15 oznacza -SO2O-, lecz tylko wtedy gdy R16 oznacza CH3, a R*6 oznacza -CF3, -CF2CF2H, -CH2CF3 lub -C2F5, względnie R’6 oznacza CH3, lecz tylko gdy n oznacza 1i R1 oznacza -SO-, -SO2-, -OSO2- lub -SO2O-; R2 oznacza atom wodoi ru, atom chlorowca, CrC3-alkil, benzyl lub C2-C3-alkenyl; R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a R4 oznacza CrC4-perfluoroalkil lub 1,1,2,2-tetrafluoroetyl; przy czym gdy R1 zawiera jeden lub większą liczbę podstawników wybranych spośród Rn, R12 i R14, to wówczas całkowita liczba podstawników wynosi do 3, względnie fizjologicznie dopuszczalną sól tego związku.
Zgodnie z wariantem wynalazku środek według wynalazku może dodatkowo zawierać znaną substancję posażytobójczą.
Niektóre związki o ogólnym wzorze 1 są nowe, a mianowicie związki o ogólnym wzorze 1a, w którym Rb R2 i R4 mają wyżej podane znaczenie, Ria oznacza grupę o wzorze 2a, w którym R'1, R12 i R14 mająwyżej podane znaczenie, R13a oznacza atom chloru, a R^b oznacza atom bromu lub fluoru, przy czym (1) Ru zawiera co najmniej jeden podstawnik, (2) gdy Ru zawiera jeden lub większą liczbę podstawników wybranych spośród Rn, R’2 i RH, całkowita liczba podstawników R,., wynosi do 3, (3) gdy Ru zawiera tylko jeden podstawnik R12, to wówczas Ru jest grupą wielapodstowioną lub jest grupąpodstawionąw pozycji orto lub meta, i (4) gdy R,, zawiera tylko jeden podstawnik Rl3a, to wówczas Ru jest grupą wielopodsti^awioną lub jest grupą podstawioną w pozycji orto lub meta.
“Wielo” w powyższej definicji oznacza trzy podstawniki lub więcej podstawników·'.
Dla lepszego zilustrowania wynalazku omówione zostaną obecnie korzystnejego warianty.
Środki według wynalazku umożliwiają zwalczanie porażenia pasożytami u kręgowców lub zapobiegają porażeniu pasożytami kręgowców (porażonego lub narażonego na porażenie kręgowca nazywa się tu “gospodarzem”), a więc stanowią nowe pożyteczne narzędzie w zwalczaniu szkodliwych organizmów;
Działanie związków o wzore 1 jest szczególnie skuteczne w przypadku organizmów hematofagowych, które atakują gospodarza i żywiąsię jego krwią. Przez “żywienie” rozumie się tu nie tylko nakłuwanie i wysysanie krwi z układu krwionośnego, ale także sposób żerowania, zazwyczaj właściwy stawonogom, polegający na spożywaniu tkanki lub płynów tkankowych gospodarza, co nieuchronnie prowadzi do żywienia się krwią lub składnikami krwi.
Związki o wzorze 1 sątakże użyteczne w sposobie, w którym wyżej zdefiniowana substancja czynna działa jako podawany z pokarmem środek larwobójczy. Zgodnie z tym sposobem związek podaje się kręgowcowi, zwłaszcza ciepłakrwistemu, w celu zwalczenia pasożytów żyjących w odchodach zwierzęcia' Sąto zwykle pasożyty z gatunków owadów w stadium jaj lub w fazie larwalnej.
Tak więc środek według wynalazku można stosować w profilaktyce porażeń wobec szerokiej grupy pasożytów. Godne uwagi jest to, że ochronę przed pasożytami można uzyskać u zwierząt jest porażonych poprzez zwalczenie ich pasożytów i/lub u zwierząt narażonych na atak pasożytów poprzez zapobieganie temu atakowi' Tak więc istnieje możliwość leczniczego i profilaktycznego stosowania środka według wynalazku.
Do reprezentatywnych pasożytów należą Platyhelminthes, w tym przywry, takie jak Clonorchis, Echinostoma, Fasciola heptica, Fascioloides magna, Fasciolopsis, Metgonimus, Paragimus i Schistosoma spp, Nemathelmintes, takie jak Ancylostomum, Angiostrongylus, Anisakis, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Cooperia, Dictyocaulus, Dipelalonema, Dirofilaria, Dracun175 538 culus, Elaeophora, Gaigeria, Globocephalus urusubulatus, Haemonchus, Metastrongylus, Muelleris, Necator americanus, Onchocerca, Ostertagia, Protostrongylus, Setaria, Stephanofilaria, Syngamus, Toxascaris, Toxacara, Trichinella, Gncinariastenocephala i Wucheria bancrofti, Arthropoda, takie jak Crustacea (Argulus, Caligus), Arachnida (Amblyomma americanum, Amblyomma maculatum, Argas persicus, Boophilus microplus, Demodex bovis, DEmodex canis, Dermacentor andersoni, Dermacentor variabilis, Dermanyssus gallinae, Ixodes ricinus, Knemidokoptes gallinae, Knemidokoptes mutans, Otobius megnini, Psoroptes equi, Psoroptes ovis, Rhipicephalus sanguineus, Scaroptes scabiei) orazInsecta (Aedes, Anopheles, Culex, Culiseta, Bovicola bovis), Callitroga hominivorax, Chrysops spp, Cimex lectularius, Ctenocephalis canis, Ctenocephalis felis, Culicoides spp, Demlima ovis, Dermatobia spp., Dermatophilus spp, Gasterophilus haemorrhidalis, Gasterophilus intestinalis, Gasterophilus nasalis, Glossina spp, Haematobia irritons, Hameatopinus asini, Hameatopinus eitrysternus, Hameatopinus ovillus, Hameatopimus suis, Hydrotaea irritons, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Linognathus ovillus, Linognathuspedalis, Linognathus vituli, Lucilia spp., Melophagus ovinus, Oestrus ovis, Phormia regina, Psorophora, Reduvirus spp, Simulium spp, Solenopotes capillatus, Stomoxys calcitrans, Cabanus spp.).
Pasożytami, które żyjąw odchodach są na ogół owady w fazie larwalnej, takie jak Musca domestica, Musca autumnalis i Haematobia spp, przy czym w odchodach znajdują się także jaja tych owadów.
W zwalczaniu pasożytów często stosuje się połączenia środków pasożytobójczych dla zminimalizowania ryzyka nabycia oporności, zwiększenia spektrum działania i zminimalizowania ryzyka efektów ubocznych. Tak więc niniejszy wynalazek dotyczy także środka zawierającego obok związku o wzorze 1 lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli jedną lub większą liczbę substancji posożytobójczych. Jak wiadomo fachowcom, znanymi środkami pasożytobójczymi, które będą użyteczne dla potrzeb wynalazku są zarówno środki przeciw robakom, jak i środki ektopasożytobójcze. Korzystnymi połączeniami są połączenia związków o wzorze 1 ze środkami przeciw robakom.
Reprezentatywnymi przykładami znanych środków pasożytobójczych, które można łączyć ze związkami o wzorze 1 są albendazole, bephenium, bunamidine, coumaphos, dichlorvos, diethylcarbamazine, epsiprantel, febantel, fenbendazole, flubendazol, i wermektyna, lewamisol, mebendazol, milbemycyna, morantel, moksidektyna, netobimina, niklozamid, nikotyna, nitroskanian, oksfendazol, oksybendazol, piperazyna, praziquantel, pyrantel, rikobendazol, tetramisol i tiabendazol, środki przywrobójcze, takie jak klorsulon, klosantel, diamfenetyd, nitroksynil, oksyklozanid, rafoksanid i triklabendazol oraz środki ektropasożytobójcze, takie jak alfametrina, amitraz, kaumafos, cykloprotryna, cyflutryna, cyhalotryna, cypermetryna, cyromazyna, deltametryna, dizynon, diflubenzuron, dioksation, fention, fenwalerian, flucytryman, flumetryna, iwermektyna, metopren, metryfoman, moksydektyna, permetryna, fosmet, pyrimifos, propetamfos, propoksur, rotenon, temefos i tetrachlorwinfos.
Korzystnymi znanymi środkami pasożytobójczymi do stosowania w takich połączeniach sąalbendazol, fenbendazol, flubendazol, lewamisol, mebendazol, morantel, oksyfendazol, oksybendazol, piperazyna, pyrantel, rikobendazol, tiabendazol i triklabendazol.
Ilość stosowanej substancji czynnej nie jest parametrem krytycznym i może się zmieniać w zależności od gospodarza, pasożyta, drogi podawania, dawkowania (jednorazowe lub wielokrotne) i innych czynników znanych fachowcom. Przy podawaniu jednorazowym skuteczna dawka wynosi zazwyczaj 1,0-50 mg/kg, a korzystnie 5-40 mg/kg. Gdy gospodarz jest narażony na ciągły atak pasożytów, korzystnie związek o wzorze 1 podaje się częściej niż raz, np. co pewien czas w trakcie trwania zagrożenia atakiem. Może to być okres od kilku dni do kilku tygodni, względnie okres danej pory roku lub okres życia zwierzęcia. Często zatem korzystnie stosuje się postacie środka uwalniające substancję czynną w przedłużonym okresie czasu. W przypadku podawania wielokrotnego związki można stosować w mniejszych dawkach, np 0,1 -10 mmg/kg dziennie. Wszystkie podane powyżej dawki dotyczą macierzystych związków o wzorze 1. Gdy stosuje się sól, należy użyć większej ilości substancji czynnej dla uzyskania zalecanej ilości
175 538 związku macierzystego. Wyjątek stanowią sole związków, które same sąpasożytobójczo czynne, jak np. lewamisol, gdyż w ich przypadku dawkę związku o wzorze 1 można obniżyć.
W przypadku zwalczania pasożytów żywiących się krwią związek o wzorze 1 należy wprowadzić tak, by ulegał on rozprowadzeniu w krwioobiegu gospodarza. Stwierdzono, że efekt ten można osiągnąć podawszy związek jedną z wielu możliwych · dróg, np. domięśniowo, dożwaczowo, dożylnie, doustnie, podskórnie i poprzez skórę. Gdy związek podaje się doustnie lub dożwaczowo, konieczne może się okazać zabezpieczenie związku podczas jego przejścia przez żwacz, przy czym techniki takiego zabezpieczania są dobrze znane fachowcom.
W przypadku pewnych preparatów środka, takich jak kapsułki żelatynowe, można stosować czysty związek o wzorze 1 lub jego sól, jednak w większości przypadków związki o wzorze 1 miesza się z fizjologicznie dopuszczalnymi nośnikami. Techniki wy\.w?iY'zania preparatów weterynaryjnych są dobrze znane. Przeznaczonym do podawania doustnego środkom można nadawać formę preparatów stałych, takich jak tabletki, kapsułki lub pasty, do żucia lub nie, lub preparatów ciekłych, takich jak syropy, wodne zawiesiny, preparaty do kąpieli, itp. Związkom można także nadawać postać bolusów pozostających w żwaczu przeżuwaczy i uwalniających substancję stałą w sposób ciągły w przedłużonym okresie czasu.
Środki według wynalazku korzystnie podaje się zwierzętom hodowlanym w paszy, wodzie pitnej lub lizawkach. W przypadku paszy związek wprowadza się na ogół do przedmieszki, którą dodaje się następnie do innych składników paszy dla uzyskania paszy pełnoporcjowej.
Związki o wzorze 1 i ich sole można także podawać drogą iniekcji domięśniowej, dożylnej, podskórnej lub dożwaczowej. Na ogół odpowiednie preparaty do podawania pozajelitowego zawierająoprócz substancji czynnej nośnik lipofilowy, taki jak tłuszcz roślinny lub zwierzęcy. Środki według wynalazku można podawać pozajelitowo z użyciem preparatów uwalniających substancję czynną z opóźnieniem.
We wszystkich wyżej omówionych preparatach substancja czynna występuje wraz z fizjologicznie dopuszczalnymi nośnikami odpowiednimi dla danej drogi podawania. Stężenie substancji czynnej nie jest parametrem krytycznym i będzie różne dla różnych dróg podawania. Przykładowo może ono wynosić 0,1- 95% wagowo/objętościowych, a w wielu przypadkach 1 50% wagowo/objętościowych.
Niektóre ze związków o wzorze 1 są szczególnie korzystnymi substancjami czynnymi środków według wynalazku i przykładowo należą do nich:
[(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(3,4-dichlorofenylo)sulfonylo] [(trifluorometylo)sulfonylo] dichlorometan, [(2,4-dichlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(3,5-dichlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(4-fluorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(2,6-dichlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, (fenylosulfonylo)[(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(4-trifluorometoksyfenylo]sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(4-chlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(3,4-dichlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(2-chlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(4-trifluorometylfenylo)sulfonylo][(trifluorotylo)sulfonylo]metan, [(3-trifluorometylfenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(4-cyjanofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(4-bromofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(2,4,5-trichlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(3-chloro-4-fluorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan i [(pentachlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan.
Szczególnie korzystnymi związkami są:
[(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(4-fluorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan,
175 538 [(2,4-dichlorofenylo)sulfonylo][(tnfluorometylo)sulfonylo]metan, (fenylosulfonylo)[(trifluoronietylo)sulfonylo]metan, [(4-chlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(3,4-dichlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, |(4-trif!uorometylfcrr^flo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(3-trifluorometylfenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(2,4,5-trichloro)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(3-chloro-4-fluorofenylo)sulfonylo][(trifluorometyło)sulfonylo]metan, [(pentachlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(4-trifluorometoksyfenylo)sulfonylo][(tnfluorometylo)sulfonylo]rnetan i [(3,4-dichlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]dichlorometan.
Jak już wspomniano, środki według wynalazku mogą zawierać fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1, przy czym to jaka jest to sól nie ma konkretnego znaczenia, o ile spełniony jest warunekjej fizjologicznej dopuszczalności. Do odpowiednich soli należąsole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych, sole amonowe i amoniowe, takie jak mono-, di-, tri- i tetraalkiloamoniowe o 1-4 atomach węgla, a korzystnie o 1-25 atomach węgla, oraz sole z podstawowymi związkami o działaniu przeciw robakom, takimi jak befenium, dietylkarbamazyna, lewamisol, morantel, nikotyna, piperazyna i pyrantel. Szczególnie korzystne są sole ze związkami wykazującymi działanie przeciw robakom, gdyż wówczas to działanie uzupełnia głównie ektopasożytobójcze działanie disulfonylometanów. Takie komplementarne działanie można także uzyskać dzięki prostemu zmieszaniu związku o wzorze 1 ze związkiem działającym przeciw robakom, jednak zazwyczaj korzystnie stosuje się je w postaci soli, a zatem środek zawierający sól związku o wzorze 1 ze związkiem o działaniu przeciw robakom stanowi korzystną postać środka według wynalazku. Należy wziąć pod uwagę, że takie sole mogą tworzyć również związki o wzorze 1 nie należące do grupy związków o wzorze 1a, np.:
(fenylosulfonylo^Onfluorometylo^ulfonylo^etan, [(4-chlorofenyio)suifonylo][(trifiuorometyio)sulfonylo]metan, [(4-nitrofenylo)sulfonylo] [(tnfluorometylo)sulfbnylo]metan i [(3-nitro-4-chlorofenylo)sulfonylo][(trifiuorometylo)suifonyio]metan.
Tak więc innąjeszcze korzystną postacią wynalazku jest środek zawierający jako substancję czynną sól powyższych czterech związków z bephenium, dietylokarbamazine, lewamisolem, morantelem, nikotyną, piperazyną lub pyrantelem. Szczególnie korzystne są sole z lewamisolem.
Zakresem wynalazku objęte są także środki zawierające jako substancję czynną połączenie związku o wzorze 1 ze znanąsubstancjąpasożytobójczą, takąjak wymienione powyżej. Korzystne są połączenia związków o wzorze 1 ze znanymi związkami pasożytobójczymi wybranymi z grupy obejmującej albendazol, fenbendazol, flubendazol, lewamisol, mebendazol, morantel, oKiendazol, oxibendazol, piperazyną, pyrantel, rikobendazol, tiabendazol i triklabendazol.
Jakjuż wspomniano, wyżej omówione środki zapewniająbardzo dobre zwalczenie pasożytów'.
Niektóre związki o wzorze 1 są znane, a wszystkie one można wytworzyć znanymi sposobami. Najogólniejszą drogę syntezy podano w Zh. Org. Khim., 33(3), 920-928 (1963), a ilustruje ją schemat 1. W pierwszej reakcji benzenotiol i podstawiony chlorek metylu poddaje się kondensacji z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze 3. Tę reakcję korzystnie prowadzi się w środowisku niższego alkanolu, w temperaturze około 50 - 80°C . Ten związek pośredni ullenia się następnie z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze 1. Korzystnym środkiem utleniającym jest 30% nadtlenek wodoru w kwasie trlfiubrboctowym, jednak można także stosować tritlenek chromu CrO3w kwasie octowym. Temperatura tej reakcji wynosi zazwyczaj 25 - 100oC.
Inny sposób ilustruje schemat 2, przy czym ten sposób jest szczególnie zalecany w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R4 oznacza tnfluorometyl. Reagenty przedstawione na schemacie 2 miesza się z butylolitem w środowisku eteru, w temperaturze od około -100°C do -50°C. Alternatywnie wyjściowy związek o wzorze R15O2CH3 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze K+'N(SiMe3)2 i fenylo-N(SO2CF3)2, w takim rozpuszczalniku jak tetrahydrofuran, w temperaturze około 6 -0)'CC.
175 538
Alternatywny sposób przedstawia schemat 3.
Powyższe trzy sposoby stosuje się w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R2 = R3 = atom wodom.
Związki, w których jeden z podstawników R2 i R3 lub oba te podstawniki mają znaczenie inne niż atom wodoru, wytwarza się drogą chlorowcowania lub alkilowania odpowiednich związków o wzorze 1, w którym R2 = R3 = atom wodoru (patrz przykłady III i IV). Związki o wzorze 1, w którym R1 zawierają podstawnik Rn będący grupąizocyjanową grupą-N(atom wodoru lub CrC3-alkil)SÓ2CF3 lub grupą-N=C(C1-C2-alkil, C rC2-perfluoroalkil lub 1,1,2,2-tetrafluoroetyl, każdy niezależnie podstawiony^; korzystnie wytwarza się z odpowiednich nitrozwiązków, z użyciem znanych sposobów.
Sole wytwarza się znanymi sposobami, tak więc związek o wzorze 1, w którym R2 = R\ = atom wodoru lub związek o wzorze 1 w postaci soli sodowej poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą.
Gdy R13 oznacza grupę o wzorze -QSQ2-, grupa ta jest przyłączona do pierścienia fenylowego poprzez atom tlenu, jak we wzorze 4, w którym R'6 ma wyżej podane znaczenie. Gdy R15 oznacza grupę o wzorze -SQ2Q-, grupa ta jest przyłączona do pierścienia fenylowego poprzez atom siarki, jak we wzorze 5, w którym R’6 może oznaczać tylko metyl.
Poniższe przykłady I - VIII ilustrują wytwarzanie substancji czynnych środków według wynalazku, natomiast przykłady IX - XI ilustrują testy biologiczne, których wyniki świadczą o skuteczności środków według wynalazku.
Przykład I. Wytwarzanie [(3,4-dichlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metanu (schemat 4).
Związek pośredni o wzorze CCĘSC^Cl wytworzono sposobem według McBee, 74 J. Am. Chem. Soc., 3594 (1952). W trójszyjnej kolbie wyposażonej we wkraplacz i płuczkę, na łaźni lodowej, umieszczono 20 g siarczku dimetylowego. W temperaturze 5°C dodano 192 g SQ2Cl2 (temperatura wzrosła do 20°C i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, a potem ogrzewano ją w 95°C przez 2 godziny, a następnie w 90- 100°C przez 6 godzin.' Mieszaninę mieszano przez noc, a potem poddano ją destylacji pod ciśnieniem atmosferycznym i otrzymano związek pośredni o wzorze CCĘSC^Cl. Frakcja nr 1 miała t.t. 145 - 150°C, a frakcja nr 2 miała 1.1. 175- 185°C. Widmo NMłR wykzaało obecnośę produkbę 1 5% wyjściowego wviązku o wzorze CG3SCH3. Ótrzymano 41 g (wydajność 64%) produktu.
W trójszyjnej kolbie na łaźni wodnej (20°C) umieszczono SbF3 (35,5 g) i SbC© (1 g). W ciągu 15 minut dodano 20 g CCfSCI )2Cl i mieszaninę ogrzewano na łaźni wodnej (80°C), utrzymując temperaturę 80 - 90°C pzeez 2 godzmy. D<^itU/kt1 CF3SCH2C1 zebrano w e^np^^^raUiz^e 45 - 5°CC.
Do 2,9 g (0,053 mola) metylami sodu oznaczonego dalej jako NaQMe w 25 ml metanolu dodano powoli 9,5 g (0,053 mola), 3,4-dichlrrobenzenotiolu. W trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w ciągu 2 godzin, wkroplono związek wyjściowy (CF3SCH2G) i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie wlano do i wyekstrahowano eterem. Produkt przemyto, wysuszono i zastosowano jak poniżej.
Do 8,7 g (0,03 mola) powyższego produktu w 10 ml kwasu octowego oznaczonego dalej AcQH wkroplono w ciągu 2 godzin, w temperaturze poniżej 40°C, 23,8 g (0,24 mola) CrCĘ w 55 ml AcQH. Całość ogrzano powoli do 80°C i mieszaninę utrzymywano w tej temperaturze przez 1,5 godziny, a potem wlano jądo 400 ml H2Q i odsączono produkt. Produkt ten rozpuszczono w CH2G2 i przemywano wodą do całkowitego zaniku zielonej barwy. Po wysuszeniu i odparowaniu CIĘCI otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej (8,7 g). Ten materiał poddano mieszaniu z izopropanolem, w wyniku czego otrzymano 5,7 g produktu o 1.1. 129 - 1310C.
Analiza elementarna
Obliczonr: ¢26,^^0/% h 1,41%
Stwierdzono- C 22,00%, H 1,42%.
Podobne disuioaylrmetany można wytworzyć zastępując 3,4-dichlrrobenreaotirl odpowiednimi związkami wyjściowymi.
175 538
Przykładu. Wytwarzanie [(4-trifluorametoksyfenylo)sulfanylo][(trifluarometyla)sulfony^metanu (schemat 5).
Do 2,70 g związku wyjściowego dodano powoli 750 mg (0,0139 mola) w około 12 ml metanolu oznaczanego dalej jako MeOH, a następnie wkroplono 2,09 g CF3SCH2CL Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a potem mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjnąwlano do wody, wyekstrahowano dwukrotnie eterem, przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 3,05 g produktu.
Związek wyjściowy wytworzony jak powyżej (13,6 g) rozpuszczono w 15 ml AcOH i w temperaturze pokojowej wkroplono do 35,5 g CrO3 (0,353 mola, 8 równoważników) w 150 ml AcOH. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a potem wlano ją do 400 ml wody z lodem, mieszano przez 20 minut i przesączono. Wytrąconą substancję przemyto kilkakrotnie H2O, a następnie 18,2 g produktu poddano rekrystalizacji ze 120 ml EtOH. Frakcje zawierające produkt (około 8,5 g) połączono w około 15 mml MeOH. Po wkropleniu 5,5 g (2 równoważniki) C1O3 mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (7 - 80°C) przez, około 2 godzńny. Tę procedurę powtórzono . Po 1 z izopropanolu otrzymano produkt o 1.1. = 103 - 105°C.
Przykład III. Wytwarzanie 1-[(4-trifluorometoksyfenylo)sulfonylo]-1-[(trifluorametylo)sulfonylo]etanu.
W 20 ml dimetyloformamidu zmieszano 1,0 g [(4-trifluarametoksy)sulfonyla][(tnfluorametylo)sulfanylo]metonu, 460 mg węglan potasowego i 400 g jodku metylowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny Dodano jeszcze 200 mg jodku metylowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dwa dni w temperaturze pokojowej (około 25°C), o następnie wlano ją do wody i całość przesączono. Przesącz zakwaszono, o wytrącony produkt odsączono i oczyszczono metodąHPLC (90% heksan, 10% octan etylowyjako eluent). Otrzymano produkt o 1.1.77- 80°C.
Przykład IV. Wytwarzanie [(3,4-dichlarofenylo)sulfonylo][(trlfluorametyla)sulfany^dichlorometanu.
[(3,4-Dichlorofenylo)sulfanyla][(trifluarametyla)sulfonylo]metan (500 mg) poddano reakcji z nadmiarem chlorku sulfurylu w kwasie octowym (20 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez około 1 godzinę w 60°C, o potem wlano ją do równej objętości wody i wyodrębniono produkt, który dwukrotnie poddano rekrystalizacji z etanolu. Otrzymano produkt o 1.1.85 - 87°C.
Przykład V. Wytwarzanie (fenylosulfonyla)[(trlfluarametyla)sulfonylo]metanu.
W trakcie mieszania do 1 g CF3SO2K w 6 ml acetonitrylu wkroplono w ciągu pewnego okresu czasu 780 mg siarczku fenylawachlorametylawega. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc i po obróbce otrzymano żądany produkt w postaci ciemnego oleju. Tożsamość związku potwierdziły widma NMR i IR.
Ten związek zmieszano z 5 ml kwasu trifluaroactowega i 5 ml 30% nadtlenku wodoru. Mieszaninę reokcyjjnąagrzewana do 75°C przez 1 godzinę, a potem ochłodzono ją, dodano 50 ml wody i wytrąconą substancję wyodrębniono, a następnie poddano rekrystalizacji z heksanu. Otrzymano produkt o 1.1. 71 - 73°C.
Przykład VI. Wytwarzanie [(3,4-dichlarofenyla)sulfanylo][(perfluorabutylo)sulfanylo]metanu.
Do 2 g (3,4-dlchlarofenyla)metylasulfonu w 100 ml eteru wkroplono 3,6 ml butylolitu. Mieszaninę ochłodzono do -70°C i powoli dodano 1,3 g fluorku perfluarobutylosulfanylu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym eter odparowano. Produkt w postaci białej substancji stałej wyekstrahowano 10%Na2CO3, ekstrakt zakwaszono i wyodrębniono produkt o 1.1. 105 107°C, którego tożsamość jako związku tytułowego potwierdziło widmo NMR.
Przykład VII. Wytwarzanie soli sodowej [(3,4-dichlorofenylo)sulfanylo][(trlfluarometylo^ulfony^metanu.
W 100 ml metanolu poddano reakcji 2,9 g (0,0081 mola) [(3,4-dichlorafenylo)sulfanyla][(trlfluorometylo)sulfonylo]metanu i 0,44 g (0,0081 mola) metanolanu sodowego. Mieszani10
175 538 nę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a potem przesączono jąi odparowano metanol. Otrzymano żądany produkt o 1.1. 1758- 182°C.
Przykład VIII. Wytwarzanie soli lewamisolu i [(3,4-dichlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metanu.
W 100 ml metanolu poddano reakcji 2 g (0,005 mola) [(3,4-dichlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metanu i 300 mg (0,005 mola) metanolami sodowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej, a potem odparowano metanol. Dodano 10-15 ml wody i roztwór przesączono do roztworu 1,4 g (0,0058 mola) chlorowodorku lewamisolu w 50 ml H2O. Wytrąconą substancję, która pojawiła się natychmiast, odsączono i przemyto izopropanolem. Otrzymano substancję stałą, której tożsamość jako soli lewamisolu i [(3,4-dichlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfbnylo]metanu potwierdziły widmo NMR i analiza elementarna (t. t. 109- 112°C).
Następujące reprezentatywne związki o wzorze 1 przedstawione wzorem 6, w którym R2, R3, R4 i podstawniki pierścienia fenylowego mają znaczenie podane w tabeli 1, można wytworzyć zastosowawszy powyższe sposoby:
Tabela 1
Podstawienie w pierścieniu fenylowym R3 T. t. (°C)
1 2 3
3,5-dichloro H 108-110
pentachloro H 164-166
4-fluoro H 82-84
2,4-dichloro H 93-95
3,5-bis(trifluorometylo) H 110-111
4-trifluorometylo H 119-122
2,4,5-trichloro H 122-125
3-chloro-4-fluoro H 109-111
3-trlfluorometylb H 98-100
2,6-dichlbrb H 77-79
2-chloro H 101-104
4-cyjano H 134-136
4-bromo H 130-131
4-chloro H wg literatury, 121
4-chloro Na 240-244
2,4-dlchlbrb Na 250-253
3,5-bis(trifluorometylo) Na 230 (rozkład)
4-bromo Na 246-247
4-nitro H wg literatury 150-151
4-(triflubrometbksy) lewamisol 78-79
3,4-dichloro CH3 102-104
2-nitrb-4-(trifluorometylo) H 125-127
3,4-dichloro (CH3)4N 103-107
4-(triflubrbmetoksy) (CH3)4N 115-117
175 538 cd Tabeli I
1 2 3
4-(tnfluorometoksy) Na 236-239
4-OSO2CF3 H 95-97
4-(trifluorometoksy) (t-C4H,)4N olej
3,4-dichloro H olej
4-bromo K 279-281 (rozkład)
Przykład X. Testy działania przeciw pasożytom owiec i bydła, takim jak Haemonchus contortus.
Reprezentatywne związki stanowiące substancje czynne środków według wynalazku oceniano pod kątem ich działania u porażonych pasożytami owiec i bydła. Zwierzęta zaraziły się w sposób naturalny Haemonchus contortus, a często były zarażone także pasożytami innych gatunków. Ocenę prowadzono następująco. Dany związek przygotowywano, zwykle w postaci roztworu w poliglikolu etylenowym 200 (preparat PEG 200). Preparaty podawano zwierzętom w postaci pojedynczej iniekcji dożwaczowej lub podskórnej względnie w postaci ciągłego wlewu dożwaczowego. Każda badana grupa składała się zazwyczaj z dwu zwierząt, zwierzęta kontrolne zaś stanowiły pojedyncze sztuki lub grupy po dwie sztuki zwierząt, którym podawano tylko nośnik. Odchody zbierano codziennie przed i po zabiegu i określano liczbę jaj nicieni/g odchodów. W przypadku tych zwierząt, których odchody wykazały ponad 75% spadek liczby jaj/g odchodów, określano całkowite wydalenie pasożytów, a następnie zwierzęta uśmiercano (zazwyczaj w 14 dnia po zabiegu) i zliczano pasożyty nie wydalone pozostające w ciele zwierzęcia.
Wyniki prób przedstawiono w tabelach 2-6.
W tabeli 2 przedstawiono liczbę jaj Haemonchus contortus w 1 g odchodów (w skrócie EPG) owiec, którym jednorazowo podano drogą iniekcji dożwaczowej [(4-trifluorometoksyfenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, w dawce 5-10 mg/kg wagi ciała. Gwiazdką zaznaczono wartości średnie z 3 dni próby.
W tabeli 3 przedstawiono liczbę jaj Haemonchus contortus w 1 g odchodów (EPG) owiec, którym jednorazowo podano drogą iniekcji pozajelitowej [(3,4-dichlorofenylo)sulfonylo][(tnfluorometylo)sulfonylo]metan w dawce 5 mg/kg wagi ciała. “IM” to podanie domięśniowe, “SC” zaś to podanie podskórne. Gwiazdką zaznaczono wartości średnie z 3 dni próby.
W tabeli 4 przedstawiono liczbę jaj Haemonchus contortus w 1 g odchodów (EPG) owiec, którym [(3,4-dichlorofenylo)sulfonylo][(triiluorometylo)sulfonylo]metan podano drogą sześciogodzinnego dożwaczowego wlewu. Całkowite zliczenie pasożytów przeprowadzono po uśmierceniu zwierząt w 7 dni po zabiegu. Gwiazdką zaznaczono wartości średnie z 3 dni próby.
W tabeli 5 przedstawiono liczbę jaj Ostertagia ostertagi w 1g odchodów (EPG) cieląt, którym jednorazowo podano drogą iniekcji dożwaczowej (IR) lub podskórnej (SC) badane związki według wynalazku, a mianowicie związek A, czyli [(4-trifluorometoksyfenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, i związek B, czyli [(3,4-dichlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan. Całkowite zliczenie pasożytów przeprowadzono po uśmierceniu zwierząt w 7 dni po zabiegu. Gwiazdką zaznaczono wartości średnie z 3 dni próby.
W tabeli 6 przedstawiono podsumowanie wyników testów in vivo, przy czym w testach tych stosowano jako związek A sól lewamisolu i [(4-tnfluorometoksyfenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metanu, a jako związek B sól tetrametyloamoniową [(4-trifluorometoksyfenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metanu. Stosowane w tabeli 6 symbole mają następujące znaczenie: a - skuteczność oszacowana; b - próbka odchodów pobrana przy uśmiercaniu; c - trudność w określeniu działania przeciw Ostertagia ostertagi ze względu na zbyt małą liczebność w nie traktowanej grupie kontrolnej; ASF - dorosła bolimuszka; HC - Haemonchus contortus; IR - podanie dożwaczowe; LBF - larwa Callitroga hominivorax, NA - brak działania; ND - nie wykryto; Ost - Ostertagia ostertagi, SC - podanie podskórne; Tricho - Trichostrongylus sp.
175 538
Wyniki próby wykazały, że związki o wzorze 1 są skuteczne przeciw Haemonchus contortus. Szczególnie skutecznie działały:
[(4-chlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonyło]metan, [(4-trifluorometoksyfenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(3,4-dichlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(4-trifluorometylfenylo)sulfonylo][(tnfluorometylo)sulfonylo]metan i sól lawamisolu i [(4-trifluorometoksyfenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metanu. Przykład XI. Testy przeciw Phormia regina i Stomoxys calcitrans u owiec i bydła. Różne związki według wynalazku zbadano pod kątem ich działania zwalczającego Stomoxys calcitrans w fazie larwalnej lub w fazie dorosłej oraz Phormia regina w fazie larwalnej. Zastosowano następującą procedurę.
W większości testów sporządzano preparaty PEG 200 badanych związków, a w innych badane związki rozpuszczano w poliglikolu etylenowym 200 i etanolu. Każdy preparat podawano zwierzętom w postaci pojedynczej iniekcji dożwaczowej lub podskórnej. Zazwyczaj badana grupa składała się z dwu zwierząt, a zwierzętom kontrolnym stanowiącym jedną lub 2 sztuki podawano tylko nośnik.
Próbki krwi zwierząt pobierano po 30 minutach, 5 godzinach, 1 dniu po zabiegu i potem codziennie. Próbki osocza badano pod kątem ich działania owadobójczego poddając te próbki kontaktom z larwami i dorosłymi osobnikami much. Wyniki tych testów in vivo wykazały, że terapeutyczną skuteczność przeciw odżywiającym się krwiąpasożytom, takim jak owady, mają:
(fenylosulfonylojKtrifluorOmetylcósulfony^metan, [(4-trifluorometoksyfenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(3,4-dichlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(4-trifluorometylfenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(2,4,5-trichloro)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(3-chloro-4-fluorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(4-chlorofenylo)sulfonylo] [(tnfluorometylo)sulfonylo]metan i [(3-trlfluorometyłfenylo)sułibnylo][{tπtluoIΌmetyło)sułfonyło]metan.
Reprezentatywne wyniki testów in vivo przedstawiono w tabelach 7 i 8.
W tabeli 7 przedstawiono wyniki testów z owcami porażonymi larwami Phormia regina (L) i dorosłymi osobnikami Stomoxys calcitrans (A), którym podano [(4-tnfluorometoksyfenylo)sulfonylo][(tnfluorometylo)sulfonylo]metan w postaci jednorazowej iniekcji podskórnej w dawce 5 lub 10 mg/kg wagi ciała, w PEG 200. Wyniki w tabeli 7 to wartość procentowego działania owadobójczego po upływie 48 godzin od kontaktu in vitro.
W tabeli 8 przedstawiono wyniki testów z cielętami, którym podano związek A, to jest [(3,4-dichlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, lub związek B, to jest [(4-trifluorometoksyfenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, w postaci jednorazowej iniekcji podskórnej w dawce 10 mg/kg wagi ciała, w PEG 200. Wyniki w tabeli 8 to wartość procentowego działania owadobójczego po upływie 48 godzin od kontaktu in vitro. Symbol ND w tabeli 8 oznacza “nie określono”.
Tabela 2
Dawka (mg/kg) EPG Procentowy spadek EPG
Przed zabiegiem* Liczbadni po zabiegu
1 2 3 4 5-7’
5 2233 2900 0 0 0 0 100
5 11367 4100 100 0 0 0 100
10 770 600 0 0 0 0 100
10 2667 2800 100 0 0 0 100
175 538
Tabela 3
Droga padania EPG Procentowy spadek EPG
Przed zabiegiem* Liczba dni po zabiegu
1 2 3 4 5-7
IM 2533 1000 600 300 100 550 78,3
SC 7167 3800 1700 1300 200 400 94,4
Tabela 4
Badane zwierzęta EPG Procentowy spadek Całkowita liczba pasożytów Procentowy spadek liczby pasożytów
Przed zabiegiem* Liczba dni po zabiegu
1 2 3 4 5-7*
Zwierzęta traktowane 1667 1100 1000 0 0 0 100 0 100
Grupa kontrolna 533 900 800 900 900 900 0 188 0
Tabela 5
Badany związek Dawka EPG Procentowy spadek EPG Całkowita liczba pasożytów
Przed zabiegiem* Liczba dni po zabiegu
1 2 3 4 5-7* 9 11 14
A 10 SC 600 100 0 100 100 150 200 200 200 66,7 N/D
A 10 SC 433 100 100 200 200 150 100 100 100 76,9 N/D
B 10 IR 400 500 800 400 '300 233 41,8 71
B 20 IR 300 300 200 100 0 33 89 152
Te b e 1 a 6
Badany związek Zwierzę Dawka (mg/kg) Droga podania Procentowy spadek EPG Skuteczność (%)
HC Ost Tricho ASF LBF
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
A owca 15 SC 100 100“ >95“ >95“ 90 (dzień 13) NA
A owca 15 IR 100 100“ >95“ >95“ 90 (dzień 11) NA
B owca 15 SC dzień 7/dzieńl6b 67/67 100 72 40 100 (dzień 7) NA
A owca 5 SC dzień7/dzień 13b 100/96,7 98 0C 99 75 (dzień 4) O
A owca 5 IR 99,05/100 100 20c 90 85 (dzień 4) O
A owca 10 SC 100/100 100 100 100 95 (dzień 7) O
A owca 10 IR 100/100 100 0C 100 80 (dzień 7) O
A A bydło bydło 2,5 5 SC SC dzień 7/dzieńl3b 95,3/96,3 100/99,1 ND ND ND ND ND ND NA 75 (dzień 6) 0 O
A bydło 7,5 SC 100/100 ND ND ND 65 (dzień 7) O
A bydło 10 SC 92,7/100 ND ND ND 75 (dzień 7) O
A bydło 15 SC 100/100 ND ND ND 85 (dzień 10) 0
175 538 cd Tabeli nr 6
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Grupa kontrolna (lewa- misol) bydło 2,6 SC 100/100 ND ND ND O O
Tabela 7
Test porażenia pasożytów u owiec [(4-tnfluorometoksyfenylo)sulfbnylo][(tnfluorometylo)sulfbnylo]metan Procent działania owadobójczego po upływie 48 godzin od kontaktu in vitro
Dzień 0 30 min. 5 h Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5 Dzień 6 Dzień 7
Dawka L A L A L A L A L A L A L A L A L A L A
10 0 0 0 80 0 100 0 100 0 90 0 100 0 90 0 100 0 90 0 100
10 0 13 0 20 0 100 0 100 0 100 0 100 0 90 0 100 0 70 0 100
5 0 0 0 0 0 0 0 60 0 30 0 20 0 10 0 10 0 10 0 0
5 0 0 0 0 0 50 0 80 0 90 0 30 0 10 0 20 0 0 0 20
Grupa
kontrolna 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Pojedyncza dożwaczowa (IR) iniekcja w dawce 5 lub 10mg/kg wagi ciała, w PEG 200
L faza larwalna Phormia regina A osobniki dorosłe Stomoxys calcitrans
Tabela 8
Test porażania pasożytów u cieląt
Procent działania owadobójczego po upływie 48 godzin od kontaktu in vitro
Czynnik 1 Dzień 0 30 min. 5 h Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5 Dzień 6 Dzień 7 Dzień 14
związek A 0 20 100 100 100 100 100 100 100 100 ND
związek A 0 20 100 90 100 100 100 100 90 70 ND
związek B 0 90 100 100 100 100 100 100 100 ND 90
związek B 0 70 100 100 100 100 100 100 100 ND 100
grupa kontrolna 10 10 20 10 0 0 10 0 0 0 l.Q
Pojedyncza podskórna iniekcja w dawce 10 mg/kg wagi ciała, w PEG 200 A = [(3,4-dichlorbfenylo)sulfonylo][(trlfluorometylo)sulfonyIb]metan B = [(4-tπfluorbmetoksyfenylo)sulfonylo][(triflubrometylb)sulfonylb]lnetan
ND = nie określono
175 538
RrSą so2- Rz,
R3
Wzór 1
R2
R1cf SO2--SO2-Ra
R3
Wzór 1a r41 H 0-1
R10-2 >12 '0-2 q13q r<0-5 »13
Wzór 2
Wzór 2a
175 538
Ο
O-Ś-R16 ιι
Ο
Wzór 4 fyŚ-O-R16
Wzór 5
ą
Wzór 6 są- cf3
RrS-Na+a-Cą-S-R— RrS-CHfS-Rł , Wzór 3
Rrsą- cą-są-Ę
Schemat 1
175 538
RSOfHs + (RSO^ — R1SO2CH2S(^Rz, Schemat 2
RSCH^l + KSCyL — RiSCH2SąR;
,, HA/CF3COOH
R-S%CH2Si>R Schemat 3
CH3SCH3 SOf (2 _ cci^H^l SbF3/Sba5~ —-CF3SCH2Cl-Ck 1 θι q —-- ci 0Q-sqiHsącF3
Schemat 4
175 538
LD σ
E
O) o
ω
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Środek pasożytobójczy do stosowania w profilaktyce i zwalczaniu pasożytów u kręgowców, zawierający substancję czynną i fizjologicznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jednąpochodną disulfonylometanu o ogólnym wzorze 1, w którym R, oznacza grupę o wzorze 2, w którym R11 oznacza grupę cyjanową, R12 oznacza grupę nitrową, grupę izocyjanową, C2-C4-aikanoil, C2-C4-perfluoroalkanoil, 2,2,3,3-tetrafluoropropionyl, -N(atom wodoru lub C1-C3-alkif)SQ2CF3 lub -N=C(C1-C2-alkil, Ci-C2-perfluoroalkil lub 1,1,2,2-tetrafluoroetyi, każdy niezależnie podstawiony^; Rn oznacza atom bromu, chloru lub fluoru; R14 oznacza atom jodu lub grupę o wzorze -Rl5n-R16, w którym n oznacza zero lub 1, Ri5 oznacza -Q-, -S-, -SQ-, -SQ2- lub -QsQ2-, względnie Ri5 oznacza -SQ2Q-, lecz tylko wtedy gdy Ri oznacza CH3, a Ru oznacza -CF3, -CF2CF2H, -CH2CF3 lub -C2F5, względnie Rl oznacza CH3, lecz tylko gdy n oznacza 11 Rb oznacza -SQ-, -SQ2-, -QSQ2- lub -SQ2Q-; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C^-alkil, benzyl lub C2-C3-alkenyl; R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a R4 oznacza C1-C4-perfluoroalkil lub 1,1,^,2-te^rafluoroalkil przy czym gdy R1 zawierajeden lub większą liczbę podstawników wybranych spośród Rn, Rn i R14, to wówczas całkowita liczba podstawników wynosi do 3, względnie fizjologicznie dopuszczalną sól tego związku.
  2. 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera [(4-trifluorometoksyfenylo^ulfonylo] [(trifluorometylo)sulfonylo]metan lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól.
  3. 3. Środek pasożytobójczy do stosowania w profilaktyce i zwalczaniu pasożytów u kręgowców, zawierający substancję czynną i fizjologicznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako pierwszą substancję czynną zawiera co najmniej jednąpochodną disulfonylometanu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze 2, w którym R11 oznacza grupę cyjanową, R’2 oznacza grupę nitrową, grupę izocyjanową, C2-C4-alkanoil, C2-C4-perfluoroalkanoil, 2,2,3,3-tetrafluoropropionyl, -N(atom wodoru lub CrC3-alkil)SQ2CF3 lub -N=C(CrC2-alkil, C1-C2-perfluoroalkil lub 1,1,2,2-tetrafluoroetyl, każdy niezależnie podstawiony^; R13 oznacza atom bromu, chloru lub fluoru; RH oznacza atom jodu lub grupę o wzorze -R^-R^, w którym n oznacza zero lub 1, R© oznacza -Q-, -S-, -SQ-, -SQ2- lub -QSQ2-, względnie R^oznacza -SQ2Q-, lecz tylko wtedy gdy R’6 oznacza CH3, a R'6 oznacza -CF3, -CF2CF2H, -CH2CF3 lub -C2F5, względnie R’6 oznacza CH3, lecz tylko gdy n oznacza 1 i R]5 oznacza -SQ-, -SQ2-, -QSQ2- lub -SQ2Q-; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C^-alkil, benzyl lub C2-C3-alkenyl; R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a R4 oznacza C|-C4-perfluoroaikii lub 1,1,2,2-tetrafuoroetyl; przy czym gdy R1 zawiera jeden lub większą liczbę podstawników wybranych spośród R11, R12 i r!4, to wówczas całkowita liczba podstawników wynosi do 3, względnie fizjologicznie dopuszczalną sól tego związku, a jako drugą substancję czynną związek wybrany z grupy obejmującej albendazole, fenbendazole, flubendazole, mebendazole, oxfendazole, oxibendazole, ricobendazole, thiabendazole, triclabendazole, lewamisol, ‘ morantel, pyrantel, piperazynę i ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  4. 4. Środek według zastrz. 3, znamienny tym, że jako pierwszą substancję czynną zawiera [(4-trifluorometoksyfenyio)suifonyio] [(trifluorometylo)sulfonylo]metan lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól.
  5. 5. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że jako drugą substancję czynną zawiera lewamisol lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól.
  6. 6. Nowe pochodne disulfonylometanu o ogólnym wzorze 1a, w którym Rla oznacza grupę o wzorze 2a, w którym RH oznacza grupę cyjanową, R2 oznacza grupę nitrową, grupę izocyjanową, C2-C4-alkanoil, C2-C4-perfluoroalkanoil, 2,2,3,3-tetrafluoropropionyl, -N(atom wodoru
    175 538 lub C,-C3-alkil)SO2CF3 lub -N=C(C,-C2-alkil, C,-C2-perfluoroalkil lub 1,1,2,2-tetra-fluoroetyl, każdy niezależnie podstawiony^; Rl3a oznacza atom chloru, a Rl3b oznacza atom bromu lub fluoru; R14 oznacza atom jodu lub grupę o wzorze -R15n-R16, w którym n oznacza zero lub 1, R15 oznacza -O-, -S-, -SO-, -SO2- lub -OSO2-, względnie R15 oznacza -SO2O-, lecz tylko wtedy gdy R16 oznacza CH3, a R*6 oznacza -CF3, -CF2CF2H, -CH2CF3 lub -C2F5, względnie R“ oznacza CH3, lecz tylko gdy n oznacza 1 i R15oznacza -SO-, -SO2-, -OSO2- lub -SO2O-; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, CrC3-alkil, benzyl lub C2-C3-alkenyl; R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a R4 oznacza CrC4-perfluoroalkil lub 1,1,2,2-tetrafluoroetyl; przy czym (1) Rla zawiera co najmniej jeden podstawnik, (2) gdy Rla zawiera jeden lub większą liczbę podstawników wybranych spośród Rn, Rn i R14, całkowita liczba podstawników R,a wynosi do 3, (3) gdy Ru zawiera tylko jeden podstawnik R12, to wówczas R)ajest grupą wielopodstawioną lub jest grupą podstawionąw pozycji orto lub meta, i (4) gdy Rla zawiera tylko jeden podstawnik R13a, to wówczas Rjajest grupą wielopodstawioną lub jest grupą podstawioną w pozycji orto lub meta, a także ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, [(4-trifluorometoksyfenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól.
  8. 8. Związek według zastrz. 7, w postaci soli z lewamisolem.
  9. 9. Sól pochodnej disulfonylometanu wybranej z grupy obejmującej (fenylosulfonylo)[(tnfluorometylo)sulfonylo]metan, [(4-chlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, [(4-nitrofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan i [(3-nitro-4-chlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metan, ze związkiem robakobójczym wybranym z grupy obejmującej beferium, dietylokarbamazynę, lewamisol, morantel, nikotynę, piperazynę i pyrantel.
  10. 10. Sól według zastrz. 9, będąca solą [(4-chlorofenylo)sulfonylo][(trifluorometylo)sulfonylo]metanu.
PL93301681A 1992-12-30 1993-12-29 Środek pasożytobójczy i nowe pochodne disulfonylometanu PL175538B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99842692A 1992-12-30 1992-12-30
US08/156,123 US5449681A (en) 1992-12-30 1993-11-22 Use of disulfonyl methanes for the control of parasites

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL301681A1 PL301681A1 (en) 1994-07-11
PL175538B1 true PL175538B1 (pl) 1999-01-29

Family

ID=26852891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93301681A PL175538B1 (pl) 1992-12-30 1993-12-29 Środek pasożytobójczy i nowe pochodne disulfonylometanu

Country Status (24)

Country Link
US (3) US5637603A (pl)
EP (1) EP0606756B1 (pl)
JP (1) JPH06316518A (pl)
CN (1) CN1095061A (pl)
AT (1) ATE155646T1 (pl)
AU (1) AU678405B2 (pl)
BR (1) BR9305298A (pl)
CA (1) CA2112650A1 (pl)
CY (1) CY2060B1 (pl)
CZ (1) CZ287875B6 (pl)
DE (1) DE69312456T2 (pl)
DK (1) DK0606756T3 (pl)
ES (1) ES2106294T3 (pl)
FI (1) FI935901A (pl)
GR (1) GR3024402T3 (pl)
HU (1) HUT70424A (pl)
IL (1) IL108184A (pl)
MX (1) MX9400163A (pl)
NO (1) NO304921B1 (pl)
NZ (1) NZ250582A (pl)
PL (1) PL175538B1 (pl)
RO (1) RO112228B1 (pl)
RU (1) RU2133091C1 (pl)
TW (1) TW380130B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962546A (en) * 1996-03-26 1999-10-05 3M Innovative Properties Company Cationically polymerizable compositions capable of being coated by electrostatic assistance
JP4695766B2 (ja) * 2001-01-31 2011-06-08 明治製菓株式会社 魚類寄生虫の駆除剤及び駆除方法
KR20070008686A (ko) * 2004-04-07 2007-01-17 인터벳 인터내셔널 비.브이. 벤지미다졸, 아버멕틴 및 프라지콴텔의 효능성 조성물 및이의 사용 방법
US20060189940A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Kirsch Andrew J Implant positioning system and method
JP5158327B2 (ja) * 2007-07-06 2013-03-06 住友化学株式会社 ４−（トリクロロメチルチオ）アニリン類およびその製造方法、ならびに４−（トリフルオロメチルチオ）アニリン類の製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2047687B (en) * 1979-03-09 1983-09-28 Cadbury Schweppes Ltd Microbiocidal compositions
GB2049661B (en) * 1979-05-24 1983-03-30 Cadbury Schweppes Ltd Bis(hydroxy alkyl sulphonyl)di halomethanes
FR2584927B1 (fr) * 1985-07-17 1988-09-23 Elf Aquitaine Composition liquide, stable, anthelminthique et fongicide a base de bithionol sulfoxyde
GB8520280D0 (en) * 1985-08-13 1985-09-18 Lucas Ind Plc Brake actuation systems
TW235903B (pl) * 1992-04-10 1994-12-11 Dunlena Pty Ltd
US5449681A (en) * 1992-12-30 1995-09-12 Eli Lilly And Company Use of disulfonyl methanes for the control of parasites

Also Published As

Publication number Publication date
MX9400163A (es) 1994-07-29
IL108184A (en) 1999-12-31
EP0606756B1 (en) 1997-07-23
US5614525A (en) 1997-03-25
NO934867D0 (no) 1993-12-28
CZ290393A3 (en) 1995-01-18
CA2112650A1 (en) 1994-07-01
ES2106294T3 (es) 1997-11-01
NO934867L (no) 1994-07-01
NZ250582A (en) 1995-12-21
FI935901A0 (fi) 1993-12-28
IL108184A0 (en) 1994-04-12
US5596122A (en) 1997-01-21
DE69312456D1 (de) 1997-08-28
DK0606756T3 (da) 1997-12-01
BR9305298A (pt) 1994-07-05
AU5268893A (en) 1994-07-14
US5637603A (en) 1997-06-10
HUT70424A (en) 1995-10-30
RO112228B1 (ro) 1997-07-30
PL301681A1 (en) 1994-07-11
CN1095061A (zh) 1994-11-16
HU9303763D0 (en) 1994-04-28
CY2060B1 (en) 1998-04-30
RU2133091C1 (ru) 1999-07-20
JPH06316518A (ja) 1994-11-15
FI935901A (fi) 1994-07-01
TW380130B (en) 2000-01-21
AU678405B2 (en) 1997-05-29
DE69312456T2 (de) 1997-12-11
ATE155646T1 (de) 1997-08-15
NO304921B1 (no) 1999-03-08
GR3024402T3 (en) 1997-11-28
CZ287875B6 (cs) 2001-03-14
EP0606756A1 (en) 1994-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2619189B1 (en) Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
ES2632265T3 (es) Azinas sustituidas como plaguicidas
JP5173039B2 (ja) 動物寄生虫駆除用組成物および動物寄生虫の駆除方法
CN106470972B (zh) 新的磺酰基氨基苯甲酰胺化合物
US5449681A (en) Use of disulfonyl methanes for the control of parasites
PL175538B1 (pl) Środek pasożytobójczy i nowe pochodne disulfonylometanu
JPWO2014069665A1 (ja) 動物寄生虫駆除用組成物及び動物寄生虫の駆除方法
US5340804A (en) 1,5-diphenyl-3-formazancarbonitril parasiticides
JP6140373B2 (ja) 新規化合物
JP5802870B2 (ja) 殺虫活性を有するアミドアセトニトリル化合物
US20050032810A1 (en) Novel anthelmintic and insecticidal compositions
AU2009324074B2 (en) Amidoacetonitrile compounds and pesticidal composition thereof
CA2863625A1 (en) Dihydrofuran azetidine derivatives as antiparasitic agents
EP4355735A1 (en) Isoxazoline pesticides
AU2022292096A1 (en) (thi)oxazoline pesticides
EP0263523A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Thiazolo-(2,3-b)-chinazolonen
NZ240588A (en) Use of 23-n-substituted milbemycins or avermectins for combatting parasites in dogs