PT99817B - Processo para a preparacao de uma composicao oral contendo pelo menos como agente anti-calculo um sal polifosfato linear - Google Patents

Processo para a preparacao de uma composicao oral contendo pelo menos como agente anti-calculo um sal polifosfato linear Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
RESUMO
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de uma composião oral, na forma de pasta dentífrica (nomeadamente gel ou creme), solução para lavagens da boca, pastilha, pastilha elástica ou pó dentífrico, contendo uma quantidade inibidora de cálculo de um sal polifosfato linear molecularmente desidratado de preferência numa quantidade de cerca de 0,1 - 7%, em peso e, como inibidor de hidrólise enzimática do referido sal polifosfato em saliva, um fosfato vinílico ) polimérico sintético de preferência numa quantidade de cerca de
0,05-4%, em peso. Pode também estar presente na referida composição uma fonte geradora de iões fluoreto, para melhor inibição da hidrólise enzimática do referido sal polifosfato.
Este invento diz respeito a composições orais contendo um agente anti-cãlculo.
cálculo é uma formação dura, mineralizada, que se forma nos dentes. O escovar regular dos dentes ajuda a prevenir uma rápida formação destes depósitos, mas mesmo um escovar regular não é suficiente para remover todos os depósitos de cálculo que aderem aos dentes. O cálculo forma-se nos dentes quando cristais de fosfatos de cálcio começam a depositar-se na película e matriz extra-celular da placa dental, ficando demasiadamente aglomerados para que os agregados sejam resistentes a deformação. Não existe total consenso quanto à via pela qual o cálcio e o ortofosfato acabam por se transformar no material cristalino designado por hidroxiapatite (HAP). É no entanto geralmente aceite que, a saturações mais elevadas, isto é, acima do limite de saturação crítico, o precursor de HAP cristalina é um fosfato de cálcio amorfo ou microcristalino. fosfato de cálcio amorfo, embora tendo relação com hidroxiapatite, difere dela em estrutura atómica, morfologia de partículas e estoiquiometria. O padrão de difracção de rais X de fosfato de cálcio amorfo revela extensos picos típicos de materiais amorfos, a que falta a ordem atómica de longo alcance característica de todos os materiais cristalinos, incluindo HAP. É evidente, contudo, que agentes que efectivamente interferem no desenvolvimento cristalino de HAP serão eficazes como agentes anti-cãlculo. Um mecanismo sugerido pelo qual os agentes anti-cãlculo deste invento inibem a formação de cálculo implica provavelmente um aumento da barreira de energia de activação, inibindo deste modo a transformação de fosfato de cálcio amorfo precursor em HAP.
Estudos revelaram que existe uma boa correlação entre a capacidade de um composto para prevenir o desenvolvimento cristalino de HAP in vitro e a sua capacidade para prevenir a
calcificação in vivo. desde que, evidentemente, esse composto seja estável e inerte relativamente à saliva e seus componentes.
É bem conhecido na técnica da especialidade que hexametafosfatos, tripolifosfatos e pirofosfatos solúveis em ãgua, e afins, são eficazes sequestrantes, inibidores e supressores de iões cálcio e magnésio e/ou agentes de guelação, e são eficazes inibidores de formação de HAP in vitro. A Patente dos E.U. N2 4.515.772, publicada em 7 de Maio de 1985, de Parran et al., revela e reivindica composições orais anti-cãlculo contendo uma fonte de iões fluoreto e pirofosfatos solúveis de metais di-alcalinos. O volumoso número de citações de referências da anterior técnica da especialidade nesta patente indicam os múltiplos usos e funções de polifosfatos até agora propostos nas composições orais.
No entanto, com em parte admitido na revelação da patente atrás referida, e como a seguir revelado na Patente dos E.U. 4.627.877, publicada em 9 de Dezembro de 1986, de Gaffar et al., bem como na Patente dos E.U. 4.806.340, publicada em 21 de Fevereiro de 1989, de Gaffar et al. , os polifosfatos (isto é, hexametafosfatos, tripolifosfatos, pirofosfatos, etc.) lineares molecularmente desidratados, em geral, quando introduzidos na cavidade oral e/ou saliva são significativamente transformadas por hidrólise pelas enzimas salivares (fosfatase) em ortofosfatos que são ineficazes como inibidores de formação de HAP.
Nas Patentes dos E.U. 4.627.977 e 4.806.340, o uso de policarboxilato polimérico e de uma fonte de iões fluoreto é indicado como superando com êxito a hidrólise dos agentes anti-cãlculo à base de polifosfatos molecularmente desidratados pela fosfatase salivar. Assim, o policarboxilato inibe a hidrólise do pirofosfato por fosfatase alcalina; a fonte de iões fluoreto inibe a hidrólise de pirofosfatos por fosfatase e pirofosfatase ácida.
Ê um objectivo do presente invento inibir ainda mais eficazmente a acção de enzimas salivares em agentes anti-cálculo à base de polifosfatos com um polímero não policarboxilato.
É um outro objectivo do invento apresentar uma composição oral que inibe a transformação de fosfato de cálcio amorfo em estrutura de cristais HAP normalmente associada a cálculo.
É um outro objectivo do invento apresentar um método aperfeiçoado para inibir a formação de cálculo.
Outros objectivos e vantagens tornar-se-ão evidentes na memória descritiva.
De acordo com alguns dos seus aspectos, este invento diz respeito à preparação de uma composição oral contendo, num veículo oralmente aceitável, uma quantidade eficaz anti-cálculo de pelo menos um sal polifosfato linear molecularmente desidratado como agente anti-cálculo essencial, e uma quantidade eficaz de inibidor contra hidrólise enzimática do referido agente em saliva, nomeadamente até cerca de 4% de um fosfonato polivinílico aniónico sintético, tendo grupos recorrentes
-ch2-chMO-P=O
0Μχ e um peso molecular de cerca de 1000 ou mais; e em que M e são hidrogénio, metal alcalino ou amónio, e em que M e Μχ são iguais ou diferentes.
Os valores dados do peso molecular desses fosfonatos polivinílicos são obtidos por medição da viscosidade ou de difusão da luz. Os fosfonatos polivinílicos aniónicos sintéticos foram anteriormente revelados como agentes anti-cálculo per se na Patente dos E.U. No. 3.429.963 de Shedlovsky. No entanto, essa patente não revela o uso desse agente de fosfonato polivinílico para inibir hidrólise salivar de polifosfatos lineares.
Os sais de polifosfatos lineares molecularmente desidratados, nomeadamente hexametafosfatos, tripolifosfatos e pirofosfatos, que são funcionais para este fim como agentes anti-cãlculo, são bem conhecidos, sendo geralmente utilizados na forma dos seus sais de amónio ou metais alcalinos (p.ex. potássio ou sódio) solúveis em água, total ou parcialmente neutralizados e suas misturas. Exemplos representativos incluem hexametafosfato de sódio, tripolifosfato de sódio, pirofosfato de diãcido dissódico, pirofosfato de monoãcido trissódico e pirofosfato tetrassódico e afins; por exemplo, os polifosfatos lineares molecularmente desidratados podem conter cerca de 2a 125 átomos de fósforo. Eles são geralmente utilizados nas presentes composições orais em quantidades de cerca de 0,1 a 7%, de preferência 2 a 6%, em peso. Como previamente referido, estes sais são revelados como agentes anti-cálculo nas Patentes dos E.U. Nos. 4.627.977 e 4.806.340.
Quando se utiliza sal de pirofosfato, é preferível usar uma mistura de pirofosfato tetrapotãssico e pirofosfato tetrassódico, sendo a quantidade predominante de pirofosfato tetrapotãssico. Quando se utiliza apenas pirofosfato tetrassõdico, parte dele pode ser não dissolvido, tornando desse modo a composição oral de aparência e sensação arenosa. Assim, quando se utiliza uma combinação preferida de cerca de 4,3-7%, em peso, de uma mistura de pirofosfato tetrapotássico e pirofosfato tetrassódico, o sal de pirofosfato tetrapotássico representa a quantidade predominante e o aspecto arenoso ê substancialmente reduzido. As relações preferidas de sais de tetrapotássio-tetrassódio variam de cerca de 4,3:2,7 a cerca de 6:1, especialmente numa relação de 4,5:1,5. Pode estar desejavelmente presente cerca de 4,3% a cerca de 7% de pirofosfato tetrapotássico sozinho ou com até 2,7% de pirofosfato tetrassódico. Numa forma de realização alternativa preferida, podem-se utilizar quantidades menos eficazes anti-cálculo de pirofosfato tetrassódico, nomeadamente cerca de 0,1-2%, em peso, que se dissolve com facilidade. Um aspecto do invento também inclui a presença de pirofosfato de metal di-alcalino, por exemplo numa quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 0,4% ou cerca de 1,0%, em peso, se desejado.
polivinilfosfonato pode estar presente na sua forma de ãcido solúvel em ãgua, ou de sal (incluindo sais de ácido). Os sais incluem o metal alcalino, de preferência sódio ou potássio ou sais solúveis em água de amónio. O polímero tem um peso molecular médio de pelo menos cerca de 1.000, tipicamente cerca de 1.000 a 1.000.000 e mais preferivelmente cerca de 6.000 a cerca de 100.000. Ele pode ser polimerizado a partir de cloreto vinil-fosfonílico por polimerização de radical livre de acordo com a técnica reconhecida da especialidade. 0 fosfonato de polivinilo é utilizado em quantidade eficaz para inibir hidrólise salivar enzimática do polifosfato linear molecularmente desidratado, em quantidade até cerca de 4%, em peso. Ele é geralmente utilizado nas composições em quantidades aproximadas, em peso, de 0,05 a 4%, geralmente cerca de 0,05 a 3%, de preferência 0,05 a 2%, mais preferivelmente 0,1 a 2%, em peso. Quantidades de pelo menos cerca de 1%, em peso, são tipicamente utilizadas em composições dentífricas, resultando em composições orais geralmente contendo um abrasivo dental e utilizadas quando se escova os dentes, p.ex., pastas dentífricas incluindo géis, cremes e pós. Podem ser utilizadas quantidades para além de 4%, em peso, para fins de espessamento ou gelificação.
Para além do inibidor à base de fosfonato polivinílico da hidrólise de polifosfato provocada pelas enzimas salivares de fosfatase alcalina, obtem-se uma adicional inibição de hidrólise pela presença de uma fonte de iões fluoreto inibidora de hidrólise provocada por enzimas salivares de fosfatase e pirofosfatase ácida. Este material está de preferência presente e serve também como redutor da formação de cárie.
A fonte de iões fluoreto, ou compostos fornecedores de flúor, que podem estar presentes como inibidor de enzimas de combinação, são bem conhecidos na técnica da especialidade como agentes anti-cárie, e actuam como esses agentes na prática deste invento. Estes compostos podem ser ligeiramente solúveis em água ou podem ser completamente solúveis em água. Eles caracterizam-se pela sua capacidade de libertação de iões fluoreto em água e pela ausência de indesejável reacção com outros compostos da preparação oral. Entre estes materiais encontram-se sais de fluoreto inorgânicos, nomeadamente sais solúveis de metal alcalino e metal alcalino-terroso, por exemplo, fluoreto de sõdio, fluoreto de potássio, fluoreto de amónio, fluoreto de cálcio, um fluoreto de cobre, nomeadamente fluoreto cuproso, fluoreto de zinco, fluoreto de bário, fluorosilicato de sódio, fluorosilicato de amónio, fluorozirconato de sódio, monofluorofosfato de sódio, mono- e di-fluorofosfato de alumínio e pirofosfato de cálcio e sódio fluorado. São preferidos os fluoretos de estanho e em particular fluoretos de metais alcalinos, nomeadamente fluoreto de sódio e monofluorofosfato de metal alcalino (MFP), nomèadamente MFP de sódio e suas misturas.
A quantidade de composto fornecedor de flúor, quando presente, depende, até certo ponto, do tipo de composto, sua solubilidade, e do tipo de preparação oral, devendo embora ser uma quantidade não tóxica, geralmente cerca de 0,005 a cerca de 3,0% na preparação. Na preparação de um dentifrício, por exemplo gel, creme, pasta dentífrica ou pó dentífrico é considerada satisfatória uma quantidade desse composto que liberte até cerca de 2.000 ppm de iões F, em peso, da preparação. Pode-se utilizar qualquer quantidade mínima adequada desse composto, embora seja preferível utilizar composto suficiente para libertar cerca de 300 a cerca de 2.000 ppm, mais preferivelmente cerca de 800 a cerca de 1.500 ppm de iões fluoreto. Tipicamente, nos casos de fluoretos de metais alcalinos e fluoreto estanoso, este componente está presente numa quantidade até cerca de 2%, em peso, com base no peso da preparação, e de preferência na gama de cerca de 0,05% a 1%. No caso de monof luorof osf ato de sódio, o composto pode estar presente numa quantidade de cerca de 0,1-3%, mais tipicamente cerca de 0,76%.
Em preparações orais como soluções para lavagens da boca, pastilhas e pastilha elástica, o composto fornecedor de flúor, quando presente, estã tipicamente presente numa quantidade suficiente para libertar até cerca de 500 ppm, de preferência cerca de 25 a cerca de 300 ppm, em peso, de ião fluoreto. Está geralmente presente cerca de 0,005 a cerca de 1,0%, em peso, desse composto.
Em determinadas formas muito preferidas do invento, a composição oral pode ser de natureza substancialmente líquida, nomeadamente solução para lavagens da boca ou solução para enxaguamento da boca. Numa tal preparação, o veículo é tipicamente uma mistura de água-álcool, incluindo desejavelmente um humectante como a seguir descrito. Geralmente, a relação, em peso, de água para álcool situa-se na gama de cerca de 1:1 a cerca de 20:1, de preferência de cerca de 2:1 a cerca de 10:1 e mais preferivelmente cerca de 4:1 a cerca de 6:1. A quantidade total da mistura água-álcool neste tipo de preparação situa-se tipicamente na gama de cerca de 70% a cerca de 99,9%, em peso, da preparação.
pH dessas preparações líquidas e outras do invento situa-se geralmente na gama de cerca de 4,5 a cerca de 9 e tipicamente de cerca de 5,5 a 8. 0 pH situa-se de preferência na gama de cerca de 6 a cerca de 8,0. É digno de nota o facto de as composições do invento poderem ser aplicadas oralmente a um pH inferior a 5 sem que se dê uma descalcificação ou outro qualquer dano do esmalte dental. 0 pH pode ser controlado com ácido (p.ex. ácido cítrico ou ácido benzóico) ou base (p.ex., hidróxido de sódio) ou solução tampão (p.ex. com citrato benzoato, carbonato ou bicarbonato de sódio,fosfato de hidrogénio dissódico, fosfato de di-hidrogénio de sódio, etc.).
Em determidadas outras formas preferidas deste invento, a composição oral pode ser de natureza substancialmente sólida ou pastosa, nomeadamente pó dentífrico, comprimido dental ou pasta de dentes (incluindo gel ou creme dental). 0 veículo dessa preparação oral sólida ou pastosa contem em geral um material de polimento insolúvel em água dentalmente aceitável. São exemplos de materiais de polimento metafosfato de sódio, metafosfato de potássio, fosfato tricãlcico, fosfato dicálcico desidratado, fosfato dicálcico anidro, pirofosfato de cálcio, ortofosfato de magnésio, fosfato de trimagnésio, carbonato de cálcio, silicato de alumínio, silicato de zircónio, agente de polimento silicioso, bentonite e suas misturas insolúveis em ãgua. Outros agentes de polimento adequados incluem as resinas de endurecimento a quente, em forma de partículas, descritas na Patente dos E.U. No. 3.070.510 de 15 de Dezembro de 1962, nomeadamente formaldeídos de melamina, fenólicas e de ureia, e poliepóxidos e poliêsteres de ligação cruzada. Os materiais de polimento preferidos incluem sílica cristalina tendo dimensões de partículas de cerca de 5 micron, no máximo, um diâmetro médio de partículas de cerca de
1,1 micron, no máximo, e uma área de superfície de cerca de .
50.000 cm /g, sílica-gel ou sílica coloidal, e alummossilicato de metal alcalino amorfo complexo.
Quando se utilizam géis transparentes, translúcidos ou opacos, são particularmente úteis os agentes de polimento siliciosos de sílica coloidal, nomeadamente os vendidos com a marca registada de SYLOID, mais precisamente Syloid 72” e Syloid 74, ZEODENT, mais precisamente Zeodent 113 e Zeodent 115 ou com a marca registada de SANTOCEL, mais precisamente Santocel 100 e complexos de aluminossilicato de metais alcalinos ou alumina combinada com sílica, nomeadamente Zeo 49A ou Zeo 49B, dado terem índices refractivos próximos dos sistemas de ãgua e/ou humectante normalmente utilizados em dentifrícios.
Muitos dos agentes de polimento designados por insolúveis em água são de natureza aniónica e também incluem pequenas quantidades de material solúvel. Assim, o metafosfato de sódio insolúvel pode ser formado de qualquer forma adequada, como ilustrado no Dictionary of Applied Chemistry de Thorpe, Volume 9, ed. 4, pãgs. 510-511. As formas de metafosfato de sódio insolúveis conhecidas como sal de Madrell e sal de Kurrol são outros exemplos de materiais adequados. Estes sais de metafosfato apresentam apenas uma diminuta solubilidade em água, sendo por isso normalmente designadas por metafosfatos insolúveis (IMP).
Está aí presente uma quantidade menor de material de fosfato solúvel, na forma de impurezas, normalmente numa pequena percentagem de até 4%, em peso. A quantidade de material de fosfato solúvel, que se crê incluir um trimetafosfato de sódio solúvel no caso de metafosfato insolúvel, pode ser reduzida ou eliminada por lavagem com água, se desejável. O metafosfato de metal alcalino insolúvel é tipicamente utilizado em forma pulverizada, com partículas de diâmetro tal que não mais de cerca de 1% do material seja superior a 37 micron, aproximadamente.
material de polimento está geralmente presente nas composições sólidas ou pastosas, em concentrações, em peso, de cerca de 10% a cerca de 99%. De preferência, ele está presente em quantidades que variam de cerca de 10% a cerca de 75% na pasta dentífrica, e de cerca de 70% a cerca de 99% no pó dentífrico.
Numa pasta dentífrica, o veículo líquido pode conter água e humactante, tipicamente numa quantidade variando entre cerca de 10% a cerca de 90%, em peso, da preparação. Glicerina, propileno glicol, sorbitol, polipropileno glicol e/ou polietileno glicol (p.ex. 400-600) são exemplos de veículos humectantes adequados. São também vantajosas misturas líquidas de água, glicerina e sorbitol. Em géis transparentes, em que o índice refractivo constitui um factor importante a ter em consideração, utiliza-se de preferência cerca de 3-30%, em peso, de água, 0 a cerca de 80%, em peso, de glicerina e cerca de 20 - 80%, em peso, de sorbitol.
As pastas dentífricas (incluindo cremes e géis) contêm tipicamente um agente gelificante ou espessante natural ou sintético em proporções de cerca de 0,1% a cerca de 10%, de preferência cerca de 0,5% a cerca de 5%, em peso. Um espessante adequado é hectorite sintética, uma argila complexa de silicato de metal alcalino e magnésio coloidal sintética, comercializada por exemplo como Laponite (p.ex. CP, SP 2002, D) vendida por Laporte Industries Limited. A análise da Laponite D revela, em valores aproximados e em peso, 58,00% de SiC^, 25,40% de MgO, 3,05% de Na20, 0,98% de Li2O e alguma água e metais vestigiãrios. A sua gravidade específica real é de 2,53 e tem uma massa volúmica aparente (g/ml a 8% humidade) de 1,0.
Outros agentes gelificantes adequados incluem musgo irlandês, goma tragacanta, amido, polivinil-pirrolidona, hidroxi-etil-propil-celulose, hidroxibutil-metil-celulose, hidroxipropil· -metil-celulose, hidroxi-etil-celulose (p.ex., vendida como Natrosol) carboximetil-celulose de sódio, sílica de xantano e coloidal, nomeadamente Syloid finamente moída (p.ex. 244). Como mencionado anteriormente, o polivinil-fosfonato aniónico sintético pode também fornecer propriedades espessantes e gelificantes. A sílica coloidal, nomeadamente Syloid finamente moída (p.ex. 244) é também um espessante adequado.
Ê evidente que, como convencional, as preparações orais devem ser vendidas ou de qualquer outro modo distribuídas em embalagens devidamente etiquetadas. Assim, um frasco de solução para enxaguamento da boca terá uma etiqueta a descrevê-la, em resumo, como uma solução para enxaguamento da boca ou solução para lavagens da boca, tendo as indicações de uso; e uma pasta dentífrica, creme ou gel apresentar-se-ão normalmente num tubo flexível, tipicamente alumínio, chumbo revestido ou plástico, ou outro distribuidor pressurizado, de bomba ou de espremer para dosear o conteúdo, tendo uma etiqueta a descrevê-los, em resumo, como uma pasta dentífrica, gel ou creme dental.
Os agentes tensio-activos orgânicos são utilizados nas composições do presente invento para obtenção de uma maior acção profilática e para contribuírem para uma homogénea e completa dispersão do agente anti-cãlculo por toda a cavidade oral, e tornarem as presentes composições mais aceitáveis sob o ponto de vista cosmético. 0 material tensio-activo orgânico é de preferência de natureza aniónica, não iónica ou anfolítica, e é preferido usar como agente tensio-activo um material detersivo que confere à composição propriedades detersivas e de formação de espuma. São exemplos adequados de surfactantes aniónicos os sais solúveis em ãgua de monoglicerídeo-monossulfatos de ãcidos gordos superiores, nomeadamente o sal de sódio do monoglicerídeo monossulfatado de ácidos gordos de óleo de coco hidrogenado, alquil superior-sulfoacetatos ésteres de ácidos gordos superiores de 1,2 di-hidroxi-propano-sulfonato, e as acil superior alifático-amidas substancialmente saturadas de compostos ácido alifático inferior aminocarboxílico, nomeadamente as que têm 12 a 16 carbonos nos radicais ácido gordo, alquilo ou acilo, e afins. São exemplos das amidas referidas em último lugar N-lauroil-sarcosina, e os sais de sódio, potássio e etanolamina de N-lauroil-, N-miristoil-, ou N-palmitoil-sarcosina, que devem ser substancialmente isentas de sabão ou outro material de ácido gordo superior semelhante. O uso destes compostos sarcosinato nas composições orais do presente invento é partieularmente vantajoso, dado estes materiais apresentarem um prolongado e marcado efeito na inibição de formação de ácido na cavidade oral devido à decomposição de hidratos de carbono, para além de exercerem alguma redução na solubilidade de esmalte dental em soluções ácidas. Exemplos de surfactantes não iónicos solúveis em água são produtos de condensação de óxido de etileno com vários compostos reactivos contendo hidrogénio tendo longas cadeias hidrofóbicas (p.ex. cadeias alifáticas de cerca de 12 a 20 átomos de carbono), produtos de condensação esses (etoxâmeros”) gue contêm fracçôes hidrofílicas de polioxietileno, nomeadamente produtos de condensação de poli(óxido de etileno) com ãcidos gordos, álcoois gordos, amidas gordas, álcoois poli-hídricos (p.ex., monoestearato de sorbitano) e óxido de polipropileno (p.ex. materiais de copolímero em bloco Pluronic),
Vários outros materiais podem ser incorporados nas preparações deste invento, nomeadamente agentes de branqueamento, conservantes, silicones, compostos clorofílicos, outros agentes anti-cálculo e/ou material amoniado tal como ureia, fosfato de di-amónio e respectivas misturas. Estes adjuvantes, quando presentes, são incorporados nas preparações em quantidades que não afectam de forma substancialmente prejudicial as desejadas propriedades e características. De preferência, são de evitar quantidades significativas de materiais e sais de zinco,magnésio e de outro metal, que complexariam com os componentes activos da presente invento.
Pode-se também usar qualquer material aromatizante ou edulcorante. São exemplos de constituintes aromatizantes adequados os óleos aromatizantes, p. ex., óleo de hortelã, hortelã-pimenta, gaultéria, sassafrãs, cravinho, salva, eucalipto, hortênsia majorama, canela, limão e laranja, e metil-salicilato.Os agentes edulcorantes adequados incluem sacarose, lactose, maltose, sorbitol, xilitol, ciclamato de sódio, perilartina, APM (aspartil-fenil-alanina, éster metílico), sacarina e afins. Nesta conformidade, os agentes aromatizantes e edulcorantes podem constituir, em conjunto, cerca de 0,1% a 5% ou mais da preparação
Na prática preferida deste invento, uma composição oral preparada de acordo com o invento, nomeadamente uma solução para lavagens da boca ou dentifrício contendo a descrita combinação de inibidor e polifosfato numa quantidade eficaz para inibir a formação de cálculo nas superfícies dentais, é de preferência regularmente aplicada no esmalte dental, por exemplo de dois em dois ou de três em três dias, de preferência 1 a 3 vezes por dia, a um pH de cerca de 4,5 a cerca de 9, geralmente cerca de 5,5 a cerca de 8, preferivelmente cerca de 6 a 8, durante pelo menos 2 semanas até 8 semanas ou mais, até ao fim da vida.
As composições deste invento podem ser incorporadas em pastilhas, ou em pastilhas elásticas ou noutros produtos, por exemplo, por agitação de uma base de goma quente ou por revestimento da superfície exterior de uma base de goma, podendo-se referir, como ilustrativos, jelutone, latex de borracha, resinas de vinilite, etc., preferivelmente com convencionais plastificantes ou amaciadores, açúcar ou outros hidratos de carbono tais como glucose, sorbitol e afins.
Os exemplos seguintes são ainda mais ilustrativos da natureza do presente invento, mas é claro que o invento não está limitado por eles. Todas as quantidades e proporções aí referidas e nas reivindicações anexas são em peso e as temperaturas são em graus C., salvo indicação em contrário.
Exemplo 1:
Inibição de fosfatase alcalina por PVPA e PVMEMA
Forma-se uma mistura de reacção contendo 0,05 unidades de fosfatase alcalina de E. Coli num volume total de 0,5 ml, com 100 mM de solução tampão Tris HCl, pH de 8,0, em que a concentração final de pirofosfato tetrassódico é de 0,5 mM. A reacção efectua-se a 37°C depois da adição de pirofosfato por várias vezes em diversas quantidades. O pH de polivinil-fosfonato, peso molecular 10.000 (PVPA), ou de policarboxilato polimérico, eter polivinil-metílico/anidrido maleico comercializado por GAF Company como Gantrez S-97 (PVME/MA), registado como tendo um peso molecular de cerca de 70.000 (por osmometria de pressão de vapor, mas que se verificou ter um peso molecular de cerca de 1.090.000 conforme determinação por eromatografia de permeação a gel) é ajustado para 8,0 antes da adição à mistura de reacção numa quantidade de 0,5%. A reacção é completada por adição de 0,5 ml de tricloroacético frio a 20% (TCA). A quantidade de ortofosfato libertado é indicada no Quadro 1 e é calculada da seguinte forma:
Para cada mol de ião pirofosfato (PPi) hidrolizada, são libertadas duas mol de ortofosfatos segundo a equação:
Com base no peso, a quantidade de PPi hidrolizado (g) =
Peso Molecular P2°7
- x quantidade de PC>4 gerado (g)
2x(Peso Molecular PC>4)
QUADRO 1
Pirofosfato Hidrolizado Médio (ucr/ml)
Tempo de Reacção (min)
4,0
8,0
Controlo sem
Inibidor
20,53
27,04 + PVME/MA
7,94
7,92
Os dados revelam que PVPA inibe fosfatase alcalina numa maior do que PVME/MA.
PVPA
4,62
5,28 extensão
Exemplo 2:
Efeito anti-cálculo In Vivo
Água e as soluções indicadas são testadas num estudo de em ratos, com os resultados apresentados no Quadro 2.
cálculo
QUADRO 2
Superfície Média de Cálculo
Tratamento índice de Gravidade ± Desvio Standard % alteração
A. Água 61,8 (±10,4)
B. 6,2% K4P2O?
1% PVPA + 0,24% NaF 27,8 (± 8,6) -55%
É evidente que o Tratamento B é altamente eficaz contra a formação de cálculo in vivo
O estudo de cálculo em ratos é conduzido da seguinte forma:
Ratos machos Sprague-Dawley”, com vinte e um dias, recém-desmamados, são aleatoriamente retirados de grupos de tratamento contendo 12 ratos por grupo. Os animais são alimentados com uma dieta calculogénica (RC-16) e água desionizada, ad libitum. durante todo o período de estudo. Antes do início dos tratamentos experimentais, todos os animais são inoculados com uma suspensão de S.mutans (6715) e A. viscosus) (OMZ-105-NYL) para estímulo de formação de placa e cálculo. Os ratos são tratados uma vez por dia (excluindo fins de semana) com 0,2 ml de solução utilizando-se uma pipeta automática.
.X experimento é feito às cegas; qsxtratamentos são codificados e desconhecidos do pessoal envolvido. Os ratos são sacrificados após 21 dias de tratamento e as mandíbulas preparadas para avaliação de acordo com métodos de rotina (SPI TOX 626). Os animais foram pesados no início e na altura em que foram sacrificados. O cálculo em ambos os quadrantes maxilar e mandibular de cada rato foi avaliado pelo método de Briner e Francis indicado em Calcified Tissue Research. Vol. 11, págs. 10-22, 1973, que descreve o índice de Gravidade de Cálculo de Superfície (CSSI). As análises estatísticas dos dados são executadas por ANOVA mais o Student-Newman-Keuls Test.
I
EXEMPLO 3
Faz-se a preparação de pastas dentífricas, a saber:
Partes
A B C D
Água (Desionizada) 42,42 27,46 26,14 20,12
Glicerina 25,00 10,00 10,00 25,00
Sorbitol (70%) - 25,00 25,00 -
Polietileno Glicol 600 - 3,00 3,00 -
Pirofosfato Tetrassódico 2,0 1, 50 - -
Pirofosfato Tetrapotássico - 4,50 - -
Tripolifosfato de Sódio - - 6,00 -
Hexametafosfato de Sódio - - - 6,00
Xantano 1,00 - - 1,00
Carboxietil Celulose de Sódio - 1,20 1,20 -
Espessante de Sílica
(Syloid 244) 3,00 - - 3,00
PVPA 0,50 0,50 1,00 0,50
Monofluorofosfato de Sódio 0,76 - 0,76 0,76
Fluoreto de Sódio - 0,24 - -
Alumina combinada com
Sílica (Zeo 49B) 21,50 - - -
Sílica Coloidal
(Zeodent 113) - 23,00 23,00 -
Pirofosfato de Cálcio - - - 40,00
Benzoato de Sódio 0,50 0,50 0,50 0,50
Dióxido de Titânio 0,50 0,30 0,30 0,30
Sacarina de Sódio 0,30 0,30 0,30 0,30
Aromatizante 1,00 1,00 1,00 1,00
Lauril-Sulfato de Sódio Hidróxido de Sódio (50%)
1,20 1,2.0?.- 1,20
0,32 0,30 0,60
1,20
0,32
EXEMPLO 4
Faz-se a preparação de soluçoes para lavagens da boca, a saber:
Partes
A B
Álcool Etílico 10,00 10,00
Glicerina 10,00 10,00
Sacarina de Sódio 0,03 0,03
Copolímero em Bloco Pluronic F 108 2,00 2,00
Pirofosfato Tetrassódico 2,00 1,00
Pirofosfato Tetrapotássico - 1,00
Pirofosfato Dissódico - 0,10
PVPA 0,05 0,05
Monofluorofosfato de Sódio 0,15 0,15
Aromatizante 0,40 0,40
Agua
Q.S. para 100,00 Q.S. para 100,00
Pastilhas
Açúcar
Xarope de Milho
Óleo Aromatizante >
Lubrificante de comprimidos
Polifosfato
PVPA
NaF
Água
78-98
1-20
0,1-1,0
0,1-5
0,1-5
0,05-3
0,01-0,05
0,01-0,2
EXEMPLO 6
Pastilha Elástica
Goma Base
Ligante
Carga (sorbitol, manitol ou sua combimação)
10-50
3-10
5-80
Edulcorante Artificial
Polifosfato
PVPA
0,1-5
0,1-5
0,1-1,0
NaF 0,01-0,05
Aromatizante 0,1-5
O invento foi descrito relativamente a determinadas formas de realização preferidas e é evidente que são de incluir modificações e variações óbvias para os técnicos da especialidade, desde que se enquadrem no âmbito deste pedido e das reivindicações anexas

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de uma composição oral que inibe a transformação de fosfato de cálcio amorfo em estrutura HAP (hidroxiapatite) cristalina normalmente associada a cálculo, caracterizado por se incluir na referida composição um veículo oralmente aceitável, uma quantidade eficaz anti-cálculo de pelo menos um sal polifosfato linear molecularmente desidratado como agente anti-cãlculo essencial, e uma quantidade eficaz de | inibidor contra hidrólise enzimática do referido agente em saliva, nomeadamente até cerca de 4% de um fosfonato polivinílico aniónico sintético, tendo grupos recorrentes
    -ch2-chMO-P=O e um peso molecular de cerca de 1000 ou mais; e em que M e são hidrogénio, metal alcalino ou amónio, e em que M e Μχ são iguais ou diferentes.
    >
  2. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido fosfato polivinílico estar presente numa quantidade de cerca de 0,05-4%, em peso.
  3. 3 a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por o referido fosfonato polivinílico ter um peso molecular de cerca de 1.000 a cerca de l.000.000.
  4. 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por o referido fosfonato polivinílico ter um peso molecular de cerca de 6.000 a cerca de 100.000.
  5. 5ã. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido fosfonato polivinílico estar presente numa quantidade de cerca de 0,05 - 3%, em peso.
  6. 6&. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a quantidade do referido fosfonato polivinílico ser cerca de 0,1 - 2%, em peso.
  7. 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por o referido sal polifosfato estar presente numa quantidade de cerca de 0,1 - 7%, em peso.
  8. 8- . - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por o referido sal polifosfato ser seleccionado do grupo formado por hexametafosfatos, tripolifosfatos, pirofosfatos e suas misturas.
  9. 9- . - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por o referido sal polifosfato ser seleccionado do grupo formado por pirofosfato de tetrassódio, pirofosfato de tetrapotássio e suas misturas.
    loa. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por o referido sal polifosfato estar presente numa quantidade de cerca de 4,3 - 7%, em peso, e ser uma mistura de pirofosfato de tetrapotássio e pirofosfato de tatrassódio, sendo a quantidade de pirofosfato de tetrapotássio predominante relativamente à quantidade de pirofosfato de tetrassódio.
  10. 11â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o referido sal polifosfato ser pirofosfato de tetrassódio e estar presente numa quantidade de cerca de 0,1 2%, em peso.
  11. 12 â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caraeterizado por o referido sal polifosfato ser um tripolifosfato.
  12. 13 â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caraeterizado por o referido sal polifosfato ser um hexametafosfato.
  13. 14a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caraeterizado por o referido veiculo compreender cerca de 10% - 90%, em peso, de um veículo líquido constituído por água e humectante e cerca de 0,1 - 10%, em peso, de um agente gelificante e por estar presente cerca de 10 - 75%, em peso, de um agente de polimento insolúvel em água dentalmente aceitável, e por a referida composição oral ser uma pasta dentífrica.
  14. 15 - Processo de acordo com a reivindicação 14, caraeterizado por o referido agente de polimento ser um agente de polimento silicioso.
  15. 16a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caraeterizado por o referido veículo compreender cerca de 70% - 99,9%, em peso, de uma mistura de água-álcool, sendo a relação de água para álcool de cerca de 1:1 a cerca de 20:1; e por a referida composição oral ser uma solução para lavagem da boca
    173. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por estar presente uma fonte de iões fluoreto numa quantidade suficiente para fornecer uma quantidade não tóxica de cerca de 25-2.000 ppm de iões fluoreto, como um agente anti-cãrie e um inibidor adicional de hidrólise enzimática do referido agente anti-cálculo essencial.
    183. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por a referida fonte de iões fluoreto ser seleccionada do grupo formado por fluoreto de metal alcalino e monofluorofosfato de metal alcalino.
    193. - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por a referida fonte de iões fluoreto ser fluoreto de sódio.
    203. - Processo para inibir cálculo dental, caracterizado por consistir em se aplicar nos dentes uma quantidade inibidora de cálculo da composição oral preparada de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, tendo a referida composição oral um pH de cerca de 4,5 a cerca de 9.
    213. - Processo para inibir cálculo dental, caracterizado por consistir em se aplicar nos dentes uma quantidade inibidora de cálculo da composição oral preparada de acordo com a reivindicação 17, tendo a referida composição oral um pH de cerca de 4,5 a cerca de 9.
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