CZ284259B6

CZ284259B6 - Ústní přípravek proti tvorbě zubního kamene

Info

Publication number: CZ284259B6
Application number: CS913994A
Authority: CZ
Inventors: Abdul Gaffar; John Afflitto; Sahar F. Smith
Original assignee: Colgate-Palmolive Company
Priority date: 1990-12-20
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1998-10-14
Also published as: MY107462A; AU649088B2; PL292865A1; JPH04275212A; SG48983A1; DE69117034T2; TW209835B; EP0492997A1; JP3643382B2; US5094844A; HK71297A; HUT59816A; RU2092162C1; EP0492997B1; PL167491B1; GR1001273B; FI916053A0; PT99817B; DE69117034D1; DK0492997T3

Abstract

Ustní přípravek jako je zubní pasta (včetně gelu nebo krému), ústní voda, bonbon, žvýkací guma nebo zubní prášek, který obsahuje látku bránící tvorbě zubního kamene obsahující lineární molekulárně dehydratovanou polyfosfátovou sůl a inhibitor enzymatické hydrolýzy polyfosfátových solí ve slinách, tvořený syntetickým polymerním vinylfosfátem. Dále může být přítomen zdroj fluoridových iontů jako další inhibitor enzymatické hydrolýzy uvedené polyfosfátové soli.ŕ

Description

Vynález se týká ústního přípravku proti tvorbě zubního kamene, přičemž tento ústní přípravek obsahuje látku pro inhibování transformace amorfního fosforečnanu vápenatého na bydroxyapatitotou krystalickou strukturu, běžně souvisící s tvorbou zubního kamene.

Dosavadní stav techniky

Zubní kámen je tvrdý zmineralizovaný útvar, který vzniká na zubech. Běžná abrazivní činidla se uplatňují proti rychlé tvorbě těchto úsad, ovšem ani pravidelné čištění zubů kartáčkem za pomoci brusných prostředků nestačí odstranit všechny úsadv kamene, které se usadí na zubech. Zubní kámen se tvoří na zubech v důsledku usazování kry stalků fosforečnanu vápenatého v kutikule a mezibuněčné matrici povrchu zubů a počíná dostatečně pevným spojením agregátů, které tak začínají být odolné vůči deformaci. Dosud není zcela jasný způsob, jakým vzniká z vápníku a ortofosforečnanů krystalický materiál, známý jako hydroxyapatit (HAP). Obecně panuje souhlas v tom, že při vyšším stupni nasycení, tedy nad kritickým saturačním limitem, je prekurzorem krystalického HAP amorfní mikrokry stalický fosforečnan vápenatý·. Amorfní fosforečnan vápenatý je rovněž podobný hydroxy apatitu. ale odlišuje se od něj v atomové struktuře, morfologii částic a stechiometrickém složení. Záznam rentgenov é difrakce amorfního fosfátu vápenatého vykazuje široké píky, typické pro amorfní materiály, kterým chybí dalekodosahové atomové uspořádání, charakteristické pro všechny krystalické materiály, včetně HAP. Je zřejmé, že činidla, která efektivně narušují krystalický růst HAP, budou účinně působit jako prostředky proti tvorbě zubního kamene. Předpokládaný mechanismus, jak působí prostředek proti tvorbě zubního kamene podle vynálezu, je takový, že se zvyšuje bariéra aktivační energie a tak se inhibuje transformace prekurzoru amorfního fosforečnanu vápenatého na HAP.

Dosavadní studie v této oblasti ukázaly, že existuje dobrý· vztah mezi schopností sloučeniny bránit růstu krystalů HAP in vitro a její schopností bránit kalcifikaci in vivo stím, že taková sloučenina je stabilní a inertní vůči slinám ajejich složkám.

Běžně je z dosavadního stavu techniky známo, že ve vodě rozpustné hexametafosforečnanv, tripolyfosforečnany a dvoj fosforečnany a podobné další látky, jsou účinné lapače vápenných a horečnatých iontů, jejich inhibitory, sekvestrační a/nebo chelatační činidla a rovněž jsou účinné inhibitory tvorby HAP in vitro. V patentu Spojených států amerických č. 4 515 772 z 7.5.1985 (autoři Parran a kol.) jsou popsány a nárokovány ústní prostředky proti tvorbě zubního kamene s obsahem zdroje fluoridových iontů a rozpustných difosforečnanů alkalických kovů. V tomto patentu je uvedena řada odkazů na publikace podle dosavadního stavu techniky a citovaných referencí, ve kterých se uvádí četná použití a vlastností difosforečnanů, až dosud používaných pro ústní prostředky.

Ovšem ve zmíněném patentu a v dalších patentech Spojených států amerických č. 4 627 877 (z 9.12.1986, autor Gaffar a kol.) ač. 4 806 340 (z 21.2.1989, autor Gaffar a kol.) se uvádí, že lineární, molekulárně dehydratované polyfosforečnany (tj. hexametafosforečnany. tripolyfosforečnany, difosforečnany, atd.) se všeobecně v ústní dutině a/nebo účinkem slin z podstatné části hydrolyzují enzymy ze slin (fosfatázou) na ortofosforečnany, které jsou neúčinné jako inhibitory tvorby HAP.

V patentech Spojených států amerických č. 4 627 977 a 4 806 340 se popisuje aplikace polymemího polykarboxylátu a zdroje fluoridových iontů, přičemž se úspěšně dosáhne zamezení

- 1 CZ 284259 B6 hydrolýzy lineárních molekulárně dehydratovaných polyfosforečnanů, používaných jako činidla proti tvorbě zubního kamene, působením fosfatázy ze slin. Vzhledem kvýše uvedenému je možno učinit závěr, že polykarboxylát inhibuje hydrolýzu difosforečnanů alkalickou fosfatázou, přičemž zdroj fluoridových iontů inhibuje hydrolýzu difosforečnanů kyselou fosfatázou a pyrofosfatázou.

Podstata vynálezu

Cílem předmětného vynálezu je ještě efektivnějším a účinnějším způsobem dosáhnout inhibování působení enzymů ze slin na polyfosforečnany jako činidla proti tvorbě zubního kamene v kombinaci s ne-polykarboxylátovým polymerem.

Dalším cílem předmětného vynálezu je vyvinout ústní kompozici, která by inhibovala transformaci amorfního fosforečnanu vápenatého na krystalovou strukturu HAP, běžně souvisící se zubním kamenem.

Dalším cílem předmětného vynálezu je vyvinout zlepšenou metodou inhibování tvorby zubního kamene.

Vynález se tedy týká ústního přípravku pro inhibování transformace amorfního fosforečnanu vápenatého na hydroxyapatitovou krystalickou strukturu, běžně související s tvorbou zubního kamene, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje ve vehikulu, přijatelném pro ústní dutinu, účinné množství nejméně jedné lineární molekulárně dehydratované polyfosforečnanové soli, přičemž toto účinné množství se pohybuje v rozmezí od 0,1% až 7% hmotnostních, jako hlavního prostředku proti tvorbě zubního kamene, a účinné množství inhibitoru enzymatické hydrolýzy uvedeného prostředku ve slinách v množství v rozmezí od 0,05 % až 4 % hmotnostních, tvořeného syntetickým aniontovým polyvinylfosfonátem, který má opakující se skupiny vzorce:

-CH₂CHMO-P=O

OM, ve kterém znamenají:

M a Mi vodík, alkalický kov nebo amonnou skupinu, přičemž M a Mi mohou být stejné nebo různé, a průměrnou molekulovou hmotnost 1000 a větší.

Ve výhodném provedení je uvedená polyfosforečnanová sůl zvolena ze souboru, zahrnujícího hexametafosforečnany, tripolyfosforečnany, dvojfosforečnany a jejich směsi, a nejvýhodněji je touto polyfosforečnanovou solí dvoj fosforečnan čtyřsodný, dvojfosforečnan čtyřdraselný a jejich směsi.

Tato polyfosforečnanová sůl je ve výhodném provedení použita v množství v rozmezí od 4,3 % do 7% hmotnostních, přičemž je tvořena směsí dvojfosforečnanu čtyřdraselného advojfosforečnanu čtyřsodného, ve které množství dvojfosforečnanu čtyřdraselného je větší než množství dvojfosforečnanu čtyřsodného.

Podle dalšího výhodného provedení je polyfosforečnanovou solí dvoj fosforečnan čtyřsodný, použitý v množství od 0,1 do 2 % hmotnostních.

-2CZ 284259 B6

Podle jednoho z konkrétních výhodných provedení ústní přípravek podle vynálezu obsahuje vehikulum, přičemž toto vehikulum výhodně obsahuje 10% až 90% hmotnostních kapalného vehikula, obsahujícího vodu a smáčedlo, a od 0,1 % do 10 % hmotnostních želatinačního činidla, přičemž je přítomno 10% až 75% hmotnostních dentálně přijatelného ve vodě rozpustného leštícího činidla, a tento ústní přípravek je ve formě zubní pasty. Tímto leštícím činidlem může být křemičité leštící činidlo.

Podle dalšího výhodného provedení vehikulum obsahuje 70 až 99,9 % hmotnostních směsi vody a alkoholu, ve které je hmotnostní poměr vody k alkoholu v rozmezí od 1 : 1 do 20 : 1, a tento ústní přípravek je ve formě ústní vody.

Tento ústní přípravek podle vynálezu s výhodou obsahuje zdroj fluoridových iontů v množství, dostatečném k dodání netoxického množství 25 ppm až 2000 ppm fluoridových iontů, jako prostředku proti zubnímu kazu a jako další inhibitor enzymatické hydrolýzy uvedeného hlavního činidla proti tvorbě zubního kamene. Tento zdroj fluoridových iontů je výhodně vybrán ze skupiny, zahrnující fluoridy alkalických kovů a monofluorfosforečnany alkalických kovů, přičemž nejvýhodněji je tímto zdrojem fluoridových iontů fluorid sodný.

Jak již bylo uvedeno, podstatou vynálezu je směs, která obsahuje účinné množství proti tvorbě zubního kamene nejméně jedné lineární molekulárně dehydratované polyfosfosforečnanové soli jako vlastního činidla proti tvorbě zubního kamene, a účinné množství inhibitoru enzy matické hydrolýzy tohoto činidla ve slinách, kterým je syntetický aniontový polyvinylfosfonát s průměrnou molekulovou hmotnost 1000 a větší.

Molekulová hmotnost těchto polyvinylfosfonátů je stanovena na základě viskozity nebo měření rozptylu světla.

Syntetické aniontové polyvinylfosfonáty byly dříve popsány v patentu Spojených států amerických č. 3 429 963 (autor Sheldovsky). Tento patent však nepopisuje použití těchto polyviny lfosfonátů jako činidel pro inhibování hydrolýzy lineárních polyfosforečnanů ve slinách. Podle dalšího aspektu se vynález týká ústní směsi, která zabraňuje transformaci amorfního fosforečnanu vápenatého na HAP krystalickou strukturu, tvořící součást zubního kamene.

Lineární molekulárně dehydratované polyfosforečnanové soli, jako jsou například hexametafosforečnany. tripoly fosforečnany a dvoj fosforečnany, které se používají jako činidla proti tvorbě zubního kamene, představují všeobecně běžně známé látky, přičemž tyto sloučeniny se obvykle používají ve formě úplně nebo částečně zneutralizovaných solí nebo směsi solí alkalických kovů, rozpustných ve vodě (například ve formě sodných nebo draselných solí), nebo ve formě amonných solí nebo ve formě libovolných směsí uvedených látek. Jako reprezentativní příklady těchto látek je možno uvést hexametafosforečnan sodný, tripolyfosforečnan sodný, dihydrogendvoj fosforečnan dvojsodný, monohydrogendvojfosforečnan trojsodný a dvojfosforečnan čtyřsodný a podobné další látky, například mohou lineární molekulárně dehydratované polyfosforečnany obsahovat od 2 do 125 atomů fosforu. Tyto látky se obecně používají v těchto ústních směsích v množství přibližně od 0,1 do 7% hmotnostních, s výhodou od 2 do 6% hmotnostních. Jak bylo již uvedeno, tyto soli se jako činidlo proti tvorbě zubního kamene používají podle patentu Spojených států amerických č. 4 627 977 a 4 806 340.

V případě použití dvojfosforečnanových solí se doporučuje použití směsi dvojfosforečnanu čtyřdraselného a dvojfosforečnanu čtyřsodného, přičemž dvojfosforečnan čtvřdraselný se používá v převažujícím podílu. Pokud se používá samotný dvojfosforečnan čtyřsodný, pak určité množství může zůstat nerozpuštěné, přičemž v této formě se jeví tato kompozice od pohledu a podle chuti krupičnatá. Z tohoto důvodu je vhodná kombinace těchto látek, obsahující 4,3 % až 7 % hmotnostních směsi dvojfosforečnanu čtyřdraselného a dvojfosforečnanu čtyřsodného, kdy dvojfosforečnanová čtyřdraselná sůl je použita v převažujícím množství a krupičnatost se tak

-3 CZ 284259 B6 výrazně omezí. Doporučený poměr čtyřdraselné a čtyřsodné soli se pohybuje v rozmezí od 4,3 : 2,7 do 6:1, zejména v poměru 4,5 : 1,5. Takto může být množství dvojfosforečnanu čtyřdraselného v rozmezí od 4,3 % do 7 % hmotnostních buď samotného, nebo s použitím až 2,7 % hmotnostního dvojfosforečnanu čtyřsodného. Podle jiného provedení se použije menší účinné množství dvojfosforečnanu čtyřsodného, jako například podíl 0,1 % až 2 % hmotnostní, které se úplně rozpustí. Podle vynálezu je možné použít v případě potřeby také dvoj fosforečnany alkalických kovů v množství od asi 0,1 % do asi 0,4 %,nebo asi do 1 % hmotnostního.

Polyvinylfosfonáty mohou být použity ve své vodorozpustné kyselé formě, nebo ve formě solí (včetně solí kyselých). Mezi tyto soli je možno zařadit soli alkalických kovů, s výhodou sodné nebo draselné soli, nebo soli amonné, které jsou rozpustné ve vodě. Tento polymer má střední molekulovou hmotnost nejméně 1000, obvykle v rozmezí od 1000 do 1 000 000, a nej výhodněji v rozmezí 6000 až 100 000. Tento polymer může být polymerován z vinylfosfonylchloridu polymerací volnými radikály za použití běžného polymeračního postupu. Polyvinylfosfonát se používá v množství, které účinně inhibuje enzymatickou hydrolýzu lineárního molekulárně dehydratovaného polvfosforečnanu ve slinách, přičemž toto množství je až 4 % hmotnostní. Všeobecně se v těchto směsích používá množství této látky v rozsahu od 0,05 % do 4 % hmotnostních, obvykle v rozmezí od 0,05 % do 3 % hmotnostních, s výhodou 0,05 % až 2 % hmotnostní a nej výhodněji množství v rozmezí od 0,1% do 2% hmotnostních. Množství nejméně asi 1 % hmotnostní se obvykle používá v prostředcích pro čištění zubů, tedy ústních prostředcích, které obsahují zubní abraziva a používají se k očišťování zubů, jako například zubní pasty (gelové i krémovité) a prášky. Množství, které přesahuje 4 % hmotnostní, se používají za účelem ztužení nebo tvorby gelu.

Kromě působení polyvinylfosfonátových inhibitorů hydrolýzy polyfosforečnanů enzymy alkalické fosfatázy ze slin může být dosaženo kromě toho inhibice hydrolýzy rovněž přítomností zdroje fluoridových iontů, který zabraňuje hydrolýze kyselými fosfatázovými a pyrofosfatázovými enzymy ze slin. Tato látka se používá ve výhodném provedení, přičemž také omezuje tvorbu zubního kamene.

Zdroje fluoridových iontů nebo sloučeniny, které fluor uvolňují a které mohou být použity v kombinaci s enzymovými inhibitory, jsou dobře známy z dosavadního stavu techniky jako prostředky proti tvorbě zubního kazu a také tímto způsobem působí v provedení podle vynálezu. Tyto sloučeniny mohou být částečně nebo úplně rozpustné ve vodě. Tyto sloučeniny jsou charakteristické schopností uvolňovat fluoridové ionty ve vodě, přičemž nezpůsobují žádné nežádoucí reakce s dalšími složkami ústního prostředku. Mezi tyto látky patří anorganické fluoridové soli, jako jsou rozpustné soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin, například fluorid sodný, fluorid draselný, fluorid amonný, fluorid vápenatý, fluoridy mědi jako fluorid měďný, fluorid zinečnatý. fluorid bamatý, fluorokřemičitan sodný, fluorokřemičitan amonný, fluorozirkoničitan sodný, monofluorfosforečnan sodný, mono- a difluorfosforečnan hlinitý, a fluorované sodno-vápenaté dvojfosforečnany. S výhodou se používají fluoridy cínu a zejména fluoridy alkalických kovů, jako je fluorid sodný, a monofluorfosforečnany alkalických kovů (MFP), jako je MFP sodný, a jejich směsi.

Množství sloučeniny, představující zdroj fluoridových iontů, pokud se používá, závisí na typu této látky, na její rozpustnosti a typu ústního přípravku, ovšem v každém případě musí však být použita v netoxickém množství, což je obvykle v rozmezí od 0,005 % do 3 % hmotnostních v tomto přípravku. V přípravcích pro čištění zubů, jako jsou například gely, zubní pasty nebo zubní prášky, se používá množství této složky takové, že odpovídá množství uvolněných fluoridových iontů až asi 2000 ppm hmotnostních, což je považováno za přijatelné. Obecně je možno uvést, že mohou být použita libovolná minimální množství těchto sloučenin, ale s výhodou se používá množství, které je schopno uvolnit asi 300 až asi 2000 ppm hmotnostních fluoridových iontů, ještě výhodněji asi 800 až asi 1500 ppm fluoridových iontů. Obvykle se v případě fluoridů alkalických kovů a fluoridů cínu používá tato sloučenina v množství až asi

-4CZ 284259 B6 % hmotnostní, vztaženo na hmotnost přípravku, s výhodou v rozmezí od asi 0,05 % do asi 1 % hmotnostního. V případě monofluorfosforečnanu sodného může být tato sloučenina použita v množství od asi 0,1 % do asi 3 % hmotnostních, lépe okolo asi 0,76 % hmotnostního.

V ústních přípravcích, jako jsou ústní vody, bonbony nebo žvýkací gumy, se fluorová sloučenina, je-li použita, obvykle používá v množství, dostačujícím k uvolnění až asi 500 ppm hmotnostních, s výhodou asi 25 až asi 300 ppm hmotnostních fluoridových iontů. Obvykle se množství této sloučeniny pohybuje v rozmezí od asi 0,005 do asi 1 % hmotnostního.

V určitých vysoce výhodných formách přípravků podle vynálezu může být tento ústní přípravek v podstatě v kapalné formě, jako jsou například ústní vody nebo přípravky k výplachu ústní dutiny. V takových přípravcích je obvykle vehikulem směs alkohol-voda, která výhodně obsahuje zvlhčovači prostředek neboli smáčedlo, jak je popsáno dále. Obvykle se hmotnostní poměr vody k alkoholu pohybuje v rozmezí od asi 1 : 1 do asi 20 : 1, s výhodou v rozmezí od asi 2:1 do asi 10:1 a nejvýhodněji v rozmezí od asi 4 : 1 do asi 6 : 1. Celkové množství směsi voda-alkohol v přípravcích tohoto druhu je obvykle v rozmezí od asi 70 % hmotnostních do asi 99,9 % hmotnostních tohoto přípravku.

Hodnota pH těchto kapalných i dalších přípravků se všeobecně pohybuje v rozmezí od asi 4,5 do asi 9, obvykle v rozmezí od asi 5,5 do asi 8. Hodnota pH je s výhodou v rozmezí od asi 6 do asi 8,0. Je pozoruhodné, že prostředky podle vynálezu mohou být aplikovány v ústech při pH nižším než 5 bez významné dekalcifikace nebo jiného poškození zubní skloviny. Hodnota pH může být upravena kyselinou (například kyselinou citrónovou nebo benzoovou), nebo zásaditou látkou (například hydroxidem sodným) nebo pufrem (s použitím citronanu, benzoátu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenfosforečnanu dvojsodného, dihydrogenfosforečnanu sodného, atd.).

Podle dalších vhodných provedení podle vynálezu může být ústní přípravek v pevném nebo pastovitém stavu, jako je například zubní prášek, tablety nebo zubní pasta (včetně gelu nebo dentálního krému). Vehikulum pro tyto ústní přípravky v pevné nebo pastovité formě obecně obsahuje vhodné, ve vodě nerozpustné látky k vyleštění zubů. Jako příklad těchto leštících látek je možno uvést metafosforečnan sodný, metafosforečnan draselný, fosforečnan vápenatý, dihydratovaný ortofosforečnan vápenatý, bezvodý ortofosforečnan vápenatý, difosforečnan vápenatý, ortofosforečnan hořečnatý, fosforečnan hořečnatý, uhličitan vápenatý, křemičitan hlinitý, křemičitan zirkoničitý, křemičitá leštící činidla, bentonit a směsi těchto látek. Mezi další vhodné čisticí materiály je možno zařadit zejména termosetové polymemí látky (pryskyřice), popsané v patentu Spojených států amerických č. 3 070 510 z 15.prosince 1962, jako jsou například melamin, fenola močovinoformaldehydové pryskyřice a zesíťované polyepoxidy a polyestery. Vhodné leštící materiály obsahují krystalický oxid křemičitý s částicemi o velikosti až asi 5 mikrometrů, s hlavním podílem částic velikosti 1,1 mikrometru, o velikostí povrchu až asi 50 000 cm²/g, silikagel nebo koloidní oxid křemičitý, a komplexní amorfní hlinitokřemičitany alkalických kovů.

Pro přípravu vizuálně čirých, průsvitných nebo opalescentních gelů se používají jako křemičitá leštící činidla koloidní silikagely, jaké jsou například látky, prodávané pod obchodní značkou SYLOID, jako Syloid 72 a Syloid 74, Zeodent, jako Zeodentll3 aZeodentll5, nebo pod obchodní značkou Santocel, jako Santocel 100, a hlinitokřemičitanové komplexy alkalických kovů nebo silikagel s obsahem oxidu hlinitého, jako je Zeo 49A nebo Zeo 49B (které jsou obzvláště vhodné, protože mají index lomu podobný jako voda a/nebo zvlhčovači nebo smáčecí činidlo), přičemž tyto systémy jsou běžně používané v prostředcích pro čištění zubů.

Mnoho tak zvaných ve vodě nerozpustných leštících látek jsou látky aniontového charakteru, přičemž tyto látky také obsahují malé množství rozpustné látky. Takže nerozpustný metafosforečnan sodný může být v libovolné formě, jak je to například popsáno v publikaci :

-5CZ 284259 B6

Thorpe's Dictionary ofApplied Chemistry. Volume 9,4. vydání, str. 510-511. Formy nerozpustného metafosforečnanu sodného, které jsou známy jako Madrellova sůl a Kurrolova sůl, jsou další příklady vhodných látek. Tyto metafosforečnanové soli jsou pouze nepatrně rozpustné ve vodě a proto se běžně uvádějí jako nerozpustné metafosforečnany (IMP). Rovněž je přítomno malé množství rozpustných fosforečnanových látek v těchto materiálech jako nečistoty, přičemž toto množství se obvykle pohybuje od několika procent do až asi 4 % hmotnostních. Podíl rozpustných fosforečnanových látek, o kterém se předpokládá, že zahrnuje rozpustný trimetafosforečnan sodný (v případě nerozpustného metafosforečnanu), může být sníženo nebo eliminováno v případě potřeby promytím vodou. Nerozpustný metafosforečnan alkalického kovu se obvykle používá v práškové formě, kdy částice větší než asi 37 mikrometrů jsou přítomny v množství menším než asi 1 % hmotnostní.

Leštící materiál se všeobecně používá v tuhých nebo pastovitých kompozicích, přičemž podíl této látky se pohybuje v rozmezí od asi 10 % do asi 99 % hmotnostních. S výhodou se používá v množství v rozmezí od asi 10 % hmotnostních do asi 75 % hmotnostních v zubní pastě a od asi 70 % do asi 99 % hmotnostních v zubním prášku.

V zubní pastě může kapalné vehikulum obsahovat vodu a smáčedlo (neboli zvlhčovači činidlo), přičemž obsah těchto látek se obvykle pohybuje v množství v rozmezí od 10 % hmotnostních do 90 % hmotnostních tohoto přípravku. Jako příklad vhodných smáčedel je možno uvést glycerol, propylenglykol, sorbitol. polypropylenglykol a/nebo polyethylenglykol (například 400 - 600). Výhodné jsou také tekuté směsi vody, sorbitolu a glycerolu. V čitých gelech, kde je důležitou vlastností index lomu, se s výhodou používá asi 3 % až asi 30 % hmotnostních vody. 0 až asi 80 % hmotnostních glycerolu a asi 20 až asi 80 % hmotnostních sorbitolu.

Zubní pasty (krémy a gely) obsahují obvykle přírodní nebo syntetické ztužovací nebo gelotvomé činidlo v množství od asi 0,1 % do asi 10 % hmotnostních, s výhodou od asi 0,5 % do asi 5 % hmotnostních. Vhodným ztužovacím činidlem je syntetický hektorit, syntetický koloidní křemičitanový komplex alkalického kovu a hořčíku, který je k dispozici například jako produkt pod označením Laponit (např. CP, SP 2002, D), který pochází od firmy Laporte Industries Limited. Analyzováním obsahu Laponitu D je možno zjistit následující přibližné složení v hmotnostních procentech : přibližně 58,00 % SiO₂, 25,40 % MgO, 3,05 % Na₂O, 0,98 % Li₂O a určité množství vody a stopové množství kovů. Jeho skutečná měrná hmotnost je 2.53 a zjevná sypná hustota při 8 %-ní vlhkosti je 1,0 gram/mililitr.

Další vhodná gelotvomá činidla jsou irský mech, gum tragakanth, škrob, polyvinylpyrrolidon, hydroxyethylpropylcelulóza, hydroxybutylmethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza (například k dispozici jako Natrosol), sodná sůl karboxymethylcelulózy, xanthan a koloidní silikagel, jako je například jemně rozemletý Syloid (např. 244). Jak bylo uvedeno dříve, ztužovací nebo gelotvomé vlastnosti může mít také syntetický aniontový polyvinylfosforečnan. Koloidní silikagel, jako je například jemně rozemletý Syloid (například 244), je rovněž vhodným ztužovacím činidlem.

Ústní přípravky jsou, jak je běžné, prodávány nebo jiným způsobem distribuovány ve vhodných označených obalech. Takže například nádobka s ústní vodou má etiketu, na které je uveden její popis a uvádí návod k použití, zubní pasta, krém nebo gel bude obvykle ve stlačitelné tubě, běžně hliníkové, z povlečeného olověného materiálu nebo plastové, nebo v jiném obalu, ze kterého se obsah vytlačuje nebo pumpuje, a ten má etiketu s popisem, například, že se jedná o zubní pastu, gel nebo zubní krém.

Organická povrchově aktivní činidla jsou používána v kompozicích podle vynálezu za účelem dosažení lepšího profylaktického působení, spočívajícím v úplném rozptýlení činidla omezujícího tvorbu zubního kamene v celé ústní dutině, přičemž úkolem těchto činidel je to, aby tyto prostředky byly více kosmeticky atraktivní. Těmito organickými povrchově aktivními

-6CZ 284259 B6 činidly jsou s výhodou aniontová, neiontová nebo amfolytická činidla, přičemž výhodně se používají taková povrchově aktivní činidla která mají detergentní vlastnosti, přičemž se takto dodávají tomuto prostředku detergentní a pěnotvomé vlastnosti přípravku. Jako vhodný příklad aniontových povrchově aktivních činidel je možno uvést vodorozpustné soli monoglyceridmonosulfátů vyšších mastných kyselin, jako je sodná sůl monosulfonovaného monoglyceridu hydrogenovaných mastných kyselin z kokosového oleje, vyšší alkylsulfoacetáty 1,2-dihydroxypropansulfonátových esterů vyšších mastných kyselin, a v podstatě nasycené vyšší alifatické acylamidy nižších alifatických aminokarboxylových kyselin, obsahujících 12 až 16 atomů uhlíku v mastné kyselině, alkylovém nebo acylovém zbytku, a podobné další látky. Jako příklad posledně uvedených amidů je možno uvést N-laurylsarkosin, a sodné, draselné a ethanolaminové soli N-lauroyl. N-myristoyl nebo N-palmitoyl sarkosinu, které by v podstatě neměly obsahovat mýdlo nebo podobné látky na bázi vyšších mastných kyselin. Použití těchto sarkosinátových sloučenin v ústních přípravcích podle vynálezu je zvlášť výhodné z toho důvodu, že tyto látky vykazují protrahovaný a výrazný účinek, pokud se týče inhibování tvorby kyselin v ústní dutině v důsledku štěpení uhlovodíků, a kromě toho tyto látky projevují určitý účinek, pokud se týče snížení rozpustnosti zubní skloviny v kyselých roztocích. Jako příklad těchto ve vodě rozpustných neiontových povrchově aktivních látek je možno uvést kondenzační produkty ethylenoxidu s různými sloučeninami s obsahem reaktivního vodíku, které mají dlouhý hydrofobní řetězec (například alifatický řetězec s 12 až 20 atomy uhlíku), přičemž tyto kondenzační produkty (ethoxamery) obsahují hydrofilní polyoxyethylenové jednotky, jako jsou například kondenzační produkty póly (ethylenoxid)u s mastnými ky selinami, mastnými alkoholy, mastnými amidy, vícesytnými alkoholy (například sorbitanmonostearát) a polypropylenoxid (například blokové kopolymery materiálů Pluronic).

Do ústních přípravků podle vynálezu může být přidána řada dalších látek, jako jsou bělicí činidla, ochranné látky, silikony, chlorofylové sloučeniny, další činidla proti tvorbě zubního kamene anebo amonná činidla, jako je močovina, hydrogenfosforečnan amonný a jejich směsi. Tyto přísady, pokud jsou použity, se vpraví do těchto přípravků v množství, které neovlivní podstatným způsobem požadované vlastnosti a charakteristiky konečného produktu. V daném případě je vhodné nepoužívat významné množství zinku, hořčíku a dalších solí kovů a látek, které by mohly vytvořit komplexy s aktivními složkami přípravku podle vynálezu.

Dále mohou být rovněž použity všechny vhodné aromatizační a sladící přísady. Jako příklad těchto vhodných aromatizačních přísad je možno uvést aromatické silice nebo oleje, jako jsou například mátová silice, libavkový olej, sasafrasový olej, hřebíčkový olej, šalvějový, eukalyptový, majoránkový, skořicový, citrónový a pomerančový olej a methylsalicylát. Vhodná sladidla jsou sacharóza, laktóza, maltóza, sorbitol, xylitol, cyklamát sodný, perillartin. APM (methylester aspartylfenylalaninu), sacharin a podobné další látky. Tato aromatická činidla a sladidla mohou být v přípravku použita v množství asi 0,1 % až asi 5 % hmotnostních, nebo v množstvích větších.

Ve výhodném provedení podle vynálezu se tento ústní přípravek, jako je například ústní voda nebo prostředek k čištění zubů, který obsahuje popsaný polyfosforečnan a kombinaci inhibitorů v množství, které účinným způsobem brání tvorbě zubního kamene na povrchu zubů, s výhodou aplikuje pravidelně na zubní sklovinu, například každý druhý nebo třetí den, nebo s výhodou jednou až třikrát denně, přičemž tento prostředek má pH od asi 4,5 do asi 9. obvykle od asi 5,5 do asi 8, s výhodou od asi 6 do asi 8; nejméně po dobu 2 týdnů až 8 týdnů nebo stále.

Přípravky podle vynálezu mohou být inkorporovány do bonbonů nebo žvýkacích gum nebo jiných výrobků, například vmícháním do teplého gumového základu, nebo povlečením vnějšího povrchu gumové báze, což mohou být například jeluton, kaučukový latex, vinyletové pryskyřice, atd., případně s běžnými plastifikátory nebo změkčovadly, cukrem nebo jinými sladidly nebo karbohydráty, jako je glukóza, sorbitol a podobné.

-7 CZ 284259 B6

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech bude blíže popsán ústní přípravek podle předmětného vynálezu, jeho příprava a účinky, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu. Všechna množství a díly zde uvedené jsou hmotnostní, teplota je uvedena ve stupních Celsia, pokud není uvedeno jinak.

Příklad 1

Inhibování alkalické fosfatázy za použití PVPA a PVMEMA

Podle tohoto příkladu byla připravena reakční směs s obsahem 0,05 jednotek E. coli alkalické fosfatázy v celkovém objemu 0,5 mililitru a 100 mM tris-HCl pufru o hodnotě pH 8,0, ve které byla konečná koncentrace 0,5 mM dvoj fosforečnanu čtyřsodného. Reakce probíhala při teplotě 37 °C po různou dobu po přidáni dvoj fosforečnanu. V případě polyvinylfosfonátu, molekulová hmotnost 10 000 (PVPA), nebo polymemího polykarboxylátu, polyvinylmethylether/maleinanhydridu, získané od GAF Company jako Gantrez S-97 (PVME/MA), kde byla deklarovaná molekulová hmotnost okolo 70 000 (osmometricky), ale kde byla stanovena molekulová hmotnost 1 090 000 (gelovou permeační chromatografií), byla hodnota pH předem upravena na hodnotu 8,0, dříve než byla tato látka v množství 0,5 % hmotnostního přidána do reakční směsi. Reakce byla ukončena přídavkem 0,5 ml 20 % chladné kyseliny trichlorooctové (TCA). Množství uvolněného ortofosforečnanu je uvedeno v tabulce I, přičemž toto množství bylo vypočteno následujícím způsobem.

Z každého mol hydrolyzovaného iontu dvoj fosforečnanu (PPi) se uvolní dva mol ortofosforečnanů podle rovnice:

množství hydrolyzovaného Ppi (g) =

Molekulová hmotnost P₂O₃------------------------------x množství vzniklého PO₄ (g) 2 x molekulová hmotnost PO₄

Tabulka I

Množství hydrolyzovaného dvoj fosforečnanu

Reakční čas(min)	bez inhibitoru	+PVME/MAO	+PVPA
4,0	20,53	7,94	4,62
8,0	20,04	7,92	5,28

Z těchto údajů je možno usuzovat, že PVPA inhibuje alkalickou fosfatázu více, než PVME/MA.

Příklad 2

Účinek proti tvorbě zubního kamene in vivo

Voda a uvedené roztoky byly testovány na tvorbu zubního kamene u krys, přičemž dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce II.

-8CZ 284259 B6

Tabulka II

Průměrný povrch zubního kamene

Činidlo	Index rozsahu výskytu ± standardní odchy lka	Změna (%)
A. Voda	61,8 (± 10,4)
B. 6,2 % K4P7O7 1 %PVPA + 0,24%NaF	27,8 (± 8,6)	- 55 %

Z těchto údajů je zřejmé, že činidlo B působí účinně proti tvorbě kamene in vivo.

Testování tvorby zubního kamene u krys bylo prováděno následujícím způsobem:

Samečci 21 dní starých odstavených Sprague-Dawley krys byli náhodně rozděleni do skupin po 12 kusech. Zvířata byla krmena stravou pro tvorbu zubního kamene (dieta č. RC-16) a podávána jim byla rovněž deionizovaná voda během celého pokusu ad libitum. Před začátkem pokusu byla všechna zvířata inokulována suspenzí S. mutans (6715) a A. viscosus (OMZ-105-NYL) za účelem stimulování vzniku plaku a tvorby zubního kamene. Tato zvířata byla potom ošetřována jednou denně (mimo víkendů) 0,2 ml roztoku, s použitím automatické pipety.

Experimenty byly prováděny tak, že činidla byla označena kódy a obsluhující personál nebyl s těmito kódy seznámen. Po 21 dnech pokusu byla zvířata usmrcena a čelisti byly připraveny k vyhodnocení standardní metodou (SPI TOX 626). Hmotnost zvířat byla stanovena na začátku pokusu a v době usmrcení. Tvorba zubního kamene na čelistech a mandibulámích kvadrantech každé krysy byla vyhodnocena metodou podle Brinera a Francise, uvedenou v Calcified Tissue Research, vol. 11, str. 10-22, 1973, přičemž tato tvorba je vyjádřena parametrem CSSI (Calculus Surface Severity Index, neboli index povrchového rozsahu výskytu zubního kamene). Statistická analýza dat byla provedena s použitím metody ANOVA a Student-NewmanKeulovým testem.

Příklad 3

Podle tohoto příkladu byly připraveny zubní pasty následujícího složení:

	Díly
A	B	c	D
Voda (deionizovaná)	42,42	27,46	26,14	20,12
Glycerin	25,00	10,00	10,00	25,00
Sorbitol	-	25,00	25,00
Polyethylenglykol 600	-	3,00	3,00
Dvoj fosforečnan čtyřsodný	2,00	1,50	-
Dvojfosforečnan čtyřdraselný	-	4,50	-
Tripolyfosforečnan sodný	-	-	6,00
Hexametafosforečnan sodný	-	-	-	6,00
Xanthan	1,00	-	-	1,00
Sodná sůl karboxyethvlcelulózy	-	1,20	1,20	-
Křemičité tužidlo (Syloid 244)	3,00	-	-	3,0
PVPA	0,50	0,50	1,00	0,50

-9CZ 284259 B6

	Díly
A	B	C	D
Monofluorfosforečnan sodný	0,76	-	0,76	0,76
Fluorid sodný	-	0.24	-	-
Oxid křemičitý kombinovaný s aluminou (Zeo 498)	21,50	-	-	-
Koloidní silikagel (Zeodent 113)	-	23,00	23,00	-
Dvoj fosforečnan vápenatý	-	-	-	40,00
Benzoát sodný	0,50	0.50	0,50	0,50
Oxid titaničitý	0,50	0,30	0,30	0,30
Sacharin sodný	0,30	0.30	0,30	0,30
Esence	1,00	1,00	1,00	1,00
Laurylsulfát sodný	1,20	1,20	1,20	1,20
Hydroxid sodný (50 %)	0,32	0,30	0,60	0,32

Příklad 4

Podle tohoto příkladu byly připraveny následující ústní vody:

Hmotnostní díly
	A	B
Ethylalkohol	10,00	10,00
Glycerol	10,00	10,00
Sacharin sodný	0,03	0,03
Blokový kopolymer Pluronic F 108	2,00	2,00
Dvoj fosforečnan čtyřsodný	2,00	1,00
Dvoj fosforečnan čtyřdraselný	-	1,00
Dvo j fosforečnan dvoj sodný	-	0,10
PVPA	0,05	0,05
Monofluorfosforečnan sodný	0,15	0,15
Příchuť	0,40	0,40
Voda	do 100,00	do 100,00

Příklad 5

Bonbony

Cukr	78	až	98
Kukuřičný sirup	1	až	20
Aromatický olej	0,1	až	1,0
Tabletovací mazivo	0,1	až	5
Polyfosforečnan	0,1	až	5
PVPA	0,05	až	3
NaF	0,01	až	0,05
Voda	0,01	až	0,2

- 10CZ 284259 B6

Příklad 6

Žvýkací guma

Gumový základ	10	až	50
Pojivo	3	až	10
Plnivo (sorbitol, mannitol nebo jejich kombinace)	5	až	80
Umělé sladidlo	0,1	až	5
Polyfosforečnan	0,1	až	5
PVPA	0,1	až	1,0
NaF	0,01	až	0,05
Příchuť	0,1	až	5

Ústní přípravek proti tvorbě zubního kamene podle vynálezu je možno použít jako součást zubních past, gelů, ústních vod a jiných tekutin, určených k vymývání ústní dutiny, žvýkacích gum, bonbonů a podobně, kdy působí proti tvorbě zubního kamene.

Předmětný vynález byl ve shora uvedeném popisu podrobně popsán pomocí výhodných provedení, přičemž ovšem v rámci tohoto vynálezu je možno provádět různé další modifikace a varianty, které jsou pro odborníky, pracující vdaném oboru, zřejmé, přičemž všechna tato provedení spadají do rozsahu předmětného vynálezu a následujících patentových nároků.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Ústní přípravek pro inhibování transformace amorfního fosforečnanu vápenatého na hydroxyapatitovou krystalickou strukturu, běžně související stvorbou zubního kamene, vyznačující se tím, že obsahuje ve vehikulu, přijatelném pro ústní dutinu, účinné množství nejméně jedné lineární molekulárně dehydratované polyfosforečnanová soli v rozmezí od 0,1 % až do 7 % hmotnostních, jako hlavního prostředku proti tvorbě zubního kamene, a účinné množství inhibitoru enzymatické hydrolýzy uvedeného prostředku ve slinách v množství v rozmezí od 0,05 % až do 4 % hmotnostních, tvořeného syntetickým aniontovým polyvinylfosfonátem, který má opakující se skupiny vzorce:

-CH₂CHMO-P=O

I

OM, ve kterém znamenají:

M a M, vodík, alkalický kov nebo amonnou skupinu, přičemž M a M| mohou být stejné nebo různé, a průměrnou molekulovou hmotnost 1000 a větší.

2. Ústní přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že polyfosforečnanová sůl je zvolena ze souboru, zahrnujícího hexametafosforečnany, tripolyfosforečnany, dvojfosforečnany a jejich směsi.

- 11 CZ 284259 B6

3. Ústní přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že polyfosforečnanová sůl je vybrána ze skupiny, zahrnující dvojfosforečnan čtyřsodný, dvoj fosforečnan čtyřdraselný a jejich směsi.

4. Ústní přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že polyfosforečnanová sůl je použita v množství v rozmezí od 4,3 % do 7 % hmotnostních, přičemž je tvořena směsí dvojfosforečnanu čtyřdraselného a dvoj fosforečnanu čtyřsodného, ve které množství dvojfosforečnanu čtyřdraselného je větší než množství dvojfosforečnanu čtyřsodného.

5. Ústní přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že polyfosforečnanovou solí je dvojfosforečnan čtyřsodný, použitý v množství od 0,1 % do 2 % hmotnostních.

6. Ústní přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že polyfosforečnanovou solí je tripolyfosforečnan.

7. Ústní přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že polyfosforečnanovou solí je hexametafosforečnan.

8. Ústní přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené vehikulum obsahuje 10% až 90% hmotnostních kapalného vehikula, obsahujícího vodu asmáčedlo a od 0,1% do 10% hmotnostních želatinačního činidla, přičemž je přítomno 10% až 75% hmotnostních dentálně přijatelného ve vodě rozpustného leštícího činidla, a tento ústní přípravek je ve formě zubní pasty.

9. Ústní přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že leštícím činidlem je křemičité leštící činidlo.

10. Ústní přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že vehikulum obsahuje 70 až 99,9 % hmotnostních směsi vody a alkoholu, ve které je hmotnostní poměr vody k alkoholu v rozmezí od 1 : 1 do 20 : 1, a tento ústní přípravek je ve formě ústní vody.

11. Ústní přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje zdroj fluoridových iontů v množství dostatečném k dodání netoxického množství 25 ppm až 2000 ppm fluoridových iontů, jako prostředku proti zubnímu kazu a jako další inhibitor enzymatické hydrolýzy uvedeného hlavního činidla proti tvorbě zubního kamene.

12. Ústní přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že zdroj fluoridových iontů je vybrán ze skupiny, zahrnující fluoridy alkalických kovů a monofluorfosforečnany alkalických kovů.

13. Ústní přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že zdrojem fluoridových iontů je fluorid sodný.