PT97049B - Processo para a preparacao de ester de 1-metilo de n-l alfa-aspartil-fenilalanina (aspartame) e de produtos intermediarios e de derivados - Google Patents
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Description
RESUMO
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação do éster de metilo de tf-1-aspartil-D-fenilalanina (aspartame Ίχ-ΑΡΜ) empregando ácido 5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético (”AP-DKP”) ou 5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo (”MAP-DKP”) ou os respectivos derivados de 1-acetilo («1-acil-AP-DKP e 1-acil MAP-DKP) e novos produtos intermediários obtidos.
1.
8amp£_da_Inyen£ão
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de aspartame /éster de metilo detf-L-aspartil-D-fenilalanina (” o/-APM”27, a partir de uma dicetopiperazina (DKP), bem com de novos intermediários preparados neste processo. A presente invenção refere-se, em particular, a um processo para a preparação deol-APM através do uso de ácido l-acil-5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético (”l-acilo AP-DKP) ou 1-acil -5(S)-benzil3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo (1-aci lo MAP-DKP). Utilizando o presente processo, produz-se -APM sem o uso de l-fenilalanina ou do seu éster de metilo como material de partida.
2. Descrição_da_Técnica_Anterior
OOf-APM é um composto usado como agente edulcorante. E tipicamente produzido por meio de processos que empregam L-fenilala-
nina ou éster de metilo de L-fenilalanina como um dos materiais de acoplamento de partida, que são os principais factores de custo no processo de fabrico.
Uma tentativa para preparar oç-APM sem o emprego metilo de L-fenilalanina encontra-se na Patente N2. 4 780 561., de Mita et al. A patente relata de éster de Norte-Americaná um processo através do qual se faz contactar ácido 5-benzil-3,6-dioxo-2-piperazino-acético (”AP-DKP”) ou o seu éster de metilo com ácido clorídrico para produzir cloridrato de éster de metilo ’ de Oí-L-aspartil-L-f enilalanina, que é nentralizado para produjziroí-APM. 0 ácido 5-benzil-3,6-dioxo-2-pirerazino-acético é preparado pela deformilação e diesterificação de N-formil-o(-L-aspartil-L-fenilalanina em metanol, na presença de um ácido ipara formar éster de dimetilo de o(-L-aspartil-L-fenilalanina. í éster de dimetilo é então tratado em condições neutras ou le-ívemente alcalinas para formar 5-benzil-3,6-dioxo-2-piperazino- J -acetato de metilo (MAP-LKP”). 0 MAP-LKP é então tratado com uma solução aquosa alcalina para formar o AP-LKP. Este processo requere ainda L-fenilalanina como matéria, prima, o que ajuda a aumentar grandemente os custos do processo.
A Patente Norte-Americana Ns. 4 634 790 de Shinohara et al., descreve um processo para a preparação de ty-APM ou do seu hidrohaiogeneto submetendo 3-benzil-6-carboximetil-2,5-dicetopiperazina ('bí-AP-LKP) a hidrólise parcial com um áoido forte, numa mistura de dissolvente de metanol e água. Oof-AP-LKP é tipicamente obtido como um sub-produto formado durante a pro dução comercial de ot-APM.
Pedido de Patente Japonês N2. 1-100161 desoreve ácido 5-benzil-3,6-dioxo-2-piperazino-acético (AP-LKP) e os seus derivados. Os compostos são preparados fazendo contactar OgH^OHgGH4
' (NH2)C0NHGH(C02R1)CH2C02R2(R1=alq.uilo era Cj-Cg, R2=H, alquilo em Cj-C^) com soí^-ÇÕes aquosas ou misturas de HgO-dissolvente orgânico cujo pH seja superior ou igual a 4,5. 0 ΑΡΜ-HCl é produzido aquecendo AP-DKP em álcool metílico contendo HCl.
Hubbs, in Research Diselosure 28136, publicado em Setembro de 1987, descreve a síntese de éster de metilo de N-acetil-<Y-L-aspartil-L-fenilalanina sem o uso de l-fenilalanina ou do seu éster de metilo como material de partida. 0 composto é convertido em cç-L-aspartil-L-fenilalanina, que pode depois ser convertido em aspartame.
li f
A Patente Norte-Americana N-. 4 897 507 de Takahashi et al.,
1descreve um método para a preparação de éster de dimetilo de o(-L-aspartil-L-fenilalanina fazendo reagir 3-benzil-6-carboximetil-2,5-dicetopiperazina ou o seu éster de metilo, no seio de um dissolvente metanólico substancialmente livre de ága. 0 éster de dimetilo produzido é convertido emd-APM (sal de cloridrato) por reacção numa solução metanólica aquosa acídica.
$ desejável preparar λ-APM a partir de dicetopiperazinas sem necessidade de usar L-fenilalanina ou éster de metilo de L-fenilalanina como matéria prima. A presente invenção descreve o referido processo.
SUMARIO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona novos processos para a preparação de 1-acil-AP-LKP e 1-acil-MAP-LKP, que por sua vez, pode ser facilmente convertido em <y-APM. Estas composições são pre-
paradas sem o uso de l-fenilalanina ou o seu éster de metilo na síntese. Ao realizar os processos da presente invenção, formam-se os novos compostos intermediários e classes de compostos intermediários seguintes;
ácido l,4-diacil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético l,4-diacil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo ácido l-acil-5“benzilideno-3,S-dioxopiperazino-2(S)-acético l-acil-ó-benzilideno-S,6-dioxo~piperazino-2(S)-acetato de alquilo ácido 5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético
5-’benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo l-acil-5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo ácido l-acil-5-(aciloxibenzil)-3,6-dioxopiperazino-2(S)3 -acético l-acil-5(aciloxibenzil)-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo
- éster de dialquilo de N-aci 1-0(-1-as par til-L-fenilalanina.
De acordo com uma forma de realização, a presente invenção prc porciona um processo para a preparação de aspartame (o(-APM) que compreende as fases na ordem seguinte;
;a) a adição de um ou mais agentes acilantes a ácido 3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético para formar um composto de ácido 1,4-diacil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético;
b) a adição de benzaldeído ao referido composto de ácido 1,4-diacil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético, na presença de uma base, para formar um composto de ácido l-acil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acétieo;
c) a hidrogenação do referido composto de ácido l-acil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético para produzir um [composto de ácido l-acil-5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético; e
d) a hidrólise parcial do referido composto de ácido 1-acil-5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético para produzir Qf-APM ou um sal do mesmo.
Nos produtos e processos acima descritos, os grupos acilo são da fórmula RC(=0)- em que R representa hidrogénio ou um grupo orgânico de cadeia linear ou ramificada, cíclico ou aromático contendo entre 1 e 8 átomos de carbono. Relativamente aos compostos de diacilo, cada grupo acilo pode ser igual ou diferente. Nas formas de realização preferidas os grupos acilo compre endem grupos acetilo.
composto de partida de ácido 3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético na síntese acima pode ser preparada numa reacção em três fases, em que:
i) se faz reagir ácido L-aspártico com cloreto de cloroacetiio para formar ácido cloroacetilaspártico;
ii) se faz reagir ácido cloroacetilaspártico com amónia para formar um dipéptido, Gly.Asp; e iii) se cicliza Gly.Asp (por aquecimento) para formar a dicetopiperazina, viz., ácido 3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético (Gly.Asp cíclico).
Uma forma de realização da invenção proporciona am segando processo para a preparação de aspartame (oç-APM), que compreende as fases na ordem segainte:
a) adição de am oa mais agentes de acilação a am composto de
3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo para formar um eomjposto de l,4-diacil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo;
b) adição de benzaldeído ao referido composto de 1,4-diacil-3,6-dioxopiperazino-2(S)~acetato de alquilo, na presença de uma base, para formar um composto de l-acil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo;
c) hidrogenação do referido composto de l-acil-5-benzilideno-3,ô-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo para formar um composto de l-acil-5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetat3 de alquilo;
I
d) adição de um álcool em condições neutrais ou básicas ao referido composto de l-acil-5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo para preparar uma mistura incluindo: éster de dialquilo de lT-acil-c\-l-aspartil-l-fenilalanina; e
ê) adição de HC1 e CH^OH à referida mistura preparada na fase (d);
em que o acilo e o diacilo são tal como se define acima, que alquilo compreende um grupo alquilo de cadeia linear, e em cícl i
co, aromático, ou de cadeia ramificada contendo 1 e 7 átomos tde carbono.
Ainda de acordo com outra forma de realização, em vez de levar a calo a fase (d) do processo acima em condições neutras ou básicas para preparar uma mistura incluindo éster de dialquilo de N-acil-alfa-L-aspartil-l-fenilalanina, a conversão directa do composto de l-cail-5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo no alfa-APM ou num seu sal podem ser levada a cabo em condições acídicas.
Em formas de realização particularmente preferidas, a água mãe que fica depois do isolamento de o(-APM em qualquer dos processos, é convertida no ácido 5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético (AP-DKP) ou no 5(S)-benzil~3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo (MAP-DKP”), que, por sua vez, é então parcialmente hidrolisado para produzir <X-APM adicional. Este aumenta o rendimento total do processo.
Deste modo, um dos objectivos da presente invenção consiste um proporcionar novos processos para a preparação ded-APM e de intermediários necessários para produzir o(-APM.
Um outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar novos compostos que são particularmente áteis como intermediários para a produção de Cf-APM.
Estes e outros objectos da presente invenção serão facilmente evidentes para um perito na matéria de acordo com a referência feita à descrição pormenorizada de forma de realização preferida.
Na descrição da forma de realização preferida será usada certa terminologia por uma questão de clarificação, 0 uso dessa terminologia envolve a forma de realização referida, hem como os equivalentes técnicos que funcionam de forma semelhante para um fim semelhante com vista a um resultado semelhante.
Mostra-se no diagrama seguinte um esquema reaecional geral para a formação de<X-APM utilizando um processo preferido.
CH2C02H i OlOHoCOOl
OH002H --NH2
0Ho00oH | 2 2 NH
0H00oH
I
NHCOCH201 oh9co9h
I 2 2
I Me OH
0HC0oH I 2
HH000H2NH2
CHo00„GH. j 4 4 J
CH009CH9
I 2 3 NHOOOHnNH,
H
MeOH
-......-y
Base
Em relação ao diagrama reaccional, os compostos de 1-acilo AP-DKP podem ser preparados de acordo com o esquema reaccional seguinte; faz-se primeiro reagir ácido l-aspártico com cloreto de cloroacetilo, no seio de um dissolvente, tal como, acetato de etilo, para formar ácido cloroacetilaspártico. Podem ser seleccionados outros dissolventes incluindo acetato de metilo, acetato de propilo e semelhantes. Paz-se depois reagir o ácido cloroacetilaspártico com amónia, tipicamente amónia aquosa, jpara produzir Gly.Asp, um dipéptido tendo dois grupos carboxilo e um único grupo de amina primária. A reacção com amónia pode ter lugar à temperatura ambiente, requerendo isto, no entanto, um período de tempo relativamente longo até ocorrer a reacção; i.e. 12 horas ou mais. Para reduzir o tempo reaccional, a amoniação pode ser realizada a temperaturas mais elevadas. As temperaturas podem variar entre cerca de 50 e cerca de 250°C. Esta, por seu lado, corresponde a uma velocidade de re.ao ção de entre cerca de três horas e cerca de um segundo.
A fase seguinte no processo consiste em formar uma segunda ligação de péptido por meio de uma reacção de ciclização. 0 Próprio G-ly.Asp pode ser ciclisado para formar ácido 3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético (Gly.Asp cíclico). Alternativamente, qualquer um (ou de preferência ambos) os grupos carboxilo em Gly.Asp podem ser esterificados com um álcool de alquilo inferior tendo de um a oinco átomos de carbono (por exemplo metilo, etilo, propilo, iso-butilo e semelhantes) na presença de um ácido (por exemplo, H01, B^SO^), ou uma resina de ácido, antes da ciclisação. $ especialmente preferido metanol, caso em que se forma o sal de ácido do intermediário seguinte antes da ciclisação:
CH0COOCHo I 2 3
GHOOOOHo
I 3
NHC0CH2NH2
Podem ser seleccionados outros materiais de partida para a ciclisação em DKP, incluindo o éster beta metílico de Gly.Asp.
Os peritos na matéria saberão facilmente de outros compostos que podem ser usados como precursores para formar o DKP.
A ciclisação de Gly.Asp ocorre tipicamente por aquecimento do composto. Quando se aquece Gly.Asp para formar o primeiro DKP (Gly.Asp cíclico), o dipéptido é aquecido para uma temperatura compreendida entre cerca de 100 e cerca de 210°C, durante um período de tempo compreendido entre cerca de 30 minutos e cerca de 5 horas. $ particularmente preferido, embora não seja necessário, levar a cabo a fase de aquecimento na presença de um ácido carboxílico de alquilo inferior, tal como ácido acético, ácido propiónico ou ácido piválico. Aquecendo-se num áci do carboxílico de alquilo inferior, a temperatura de aquecimen to pode ser reduzida para uma temperatura compreendida entre cerca de 100 e cerca de 13O°C e o tempo de aquecimento pode ser reduzido para entre cerca de 1 e cerca de 3 horas. Alterna
tivamente, podem ser utilizados como meio de
I
Itros dissolventes tais como hidrocarbonetos, ou dimetil-sulfóxido.
aquecimento, oudimetilformamida k ciclisação do éster de alquilo de Gly.Asp ocorre pela neutralização do sal de ácido com uma base. A base pode tomar a forma de uma base orgânica, uma base inorgânica, ou uma resina básica.
Em seguida, é adicionado um ou mais agentes acilantes ao Gly. Asp cíclico ou ao seu éster de alquilo para formar os novos compostos de ácido l,4-diacil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético e l,4-diacetil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo. 0 termo acilo representa um grupo da fórmula RC(=O)~ em que R !representa hidrogénio, um grupo cíclico ou aromático de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 8 átomos de carbono e o termo diacilo representa dois grupos acilo que podem ser iguais ou diferentes. Exemplos de grupos acilo incluem formilo acetilo, propionilo, benzoilo e semelhantes. Os grupos acilo particularmente preferidos compreendem grupos formilo e acetilo. 0 termo alquilo representa um grupo alquilo de cadeia linear, cíclico, aromático, ou de cadeia ramificada, tendo entre 3 e 7 átomos de carbono. Pelo menos dois equivalentes de grupos acilo devem ser adicionados por equivalentes de DKP. De acordo com uma forma de realização preferida, o agente acilante compreende anidrido acético de tal forma que se produza um composto substituído de 1,4-diacetilo, ou anidrido de formilo acético (anidrido misto) de tal forma que se produza um composto substituído de 1,4-diformilo. Podem ser usados em vez de anidrido acético ou de anidrido de formilo acético, outros agentes acilantes bem conhecidos na técnica, tais como cloreto de acetilo e ceteno. Podem também ser adicionados catalisadores, tais como dimetilaminopiridina ou acetato de sódio. A adição do agente acilante tem lugar, tipicamente, a temperaturas
Relevadas, variando entre cerca de 25°C e cerca de 130°C. A jreacção de acilação pode ter lugar no seio de qualquer dissolvente inerte, tal como acetato de etilo, tolueno, acetato de isopropilo, xileno, ácido acético e semelhantes. Alternativamente, pode ser junto um agente acilante para funcionar adicionalmente como dissolvente da reacção. 0 uso de uma quantidade em excesso de anidrido acético é um exemplo disso.
Ho caso de Gly.Asp cíclico, pode ser desejável substituir o átomo de hidrogénio carhoxílico do grupo carhoximetilo ligado ao átomo de carbono número 2 com um grupo protector, antes da ! reacção de acilação, para impedir a interferência do átomo de { hidrogénio durante a reacção de acilação. Exemplos de grupos protectores incluem o trimetilsililo, terc.-butilo e o terc.-butil-dimetilsililo. Outros grupos protectores serão evidentes para qualquer perito na matéria.
Ha fase seguinte da sequência reaccional, adiciona-se benzaldeído ao intermediário de l,4-diacil-3,6-dioxopiperazino (ácido livre ou éster de alquilo), na presença de uma base para formar qualquer nas classes de novos compostos seguintes: ácido l-acil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético, 1-acil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetatos de etilo (os compostos de 1-acetilo ou 1-formilo são especialmente preferidos). Os compostos de alcéxido são particularmente apropriados para serem usados como bases na reacção acima. Exemplos específicos incluem terc.-butóxido de sódio, terc.-butóxido de potássio e tero.-amilóxido de sódio. A adição de benzaldeído tem lugar na presença de um dissolvente inerte, tal como tetra-f -hidrofurano, ou álcool terc.-butílico, e, de preferência, a temperaturas compreendidas entre -40^0 e cerca de 100^0.
Ao preparar l-acil-5-benzilideno-3,ó-dioxopiperazino-2(S)-ace:tatos de alquilo, é inicialmente produzido l-acil-5-(aciloxi-
benzil)-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo (o acilo é de preferência acetilo ou formilo). Na prática, estes intermediário não necessita de ser especificamente isolado, pelo contrário, o l,4-diacil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo ê directamente convertido no l-acil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo através de um intermediário 1-acil-5-(aciloxibenz il)-3,β-dioxopiperaz ino-2(S)-ace tato de alquilo. Apesar de nao ter sido especificamente isolado, crê-se que o composto de formilo preferido é ií-formil-5-(formiloxxbenzil)-3,6-dioxopiperazino-(S)-acetato de metilo. Quando isolado, a conversão do composto de 5-(aciloxibenzilo) é realizada adicionando um composto de base ao intermediário seguido de aquecimento de mistura e em seguida temperando o composto com um ácido. A adição tem lugar tipicamente, no seio de um dissolvente inerte, tal como ciclohexano. Apesar de não ser especificamente testado crê-se também que se produz um intermediário de 5-(aoiloxibenzilo) durante a adição de benzilideno ao ácido livre, i.e., que se produz ácido l-acil-5-(aciloxibenzil)-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético.
No caso dos intermediários de ácido livres, se o átomo de hidrogénio carboxílico do grupo de carboximetilo substituído no átomo de carbono número 2 tiver sido substituído por um grupo protector diferente de alquilo inferior, o grupo protector deverá ser substituído ou por um átomo de hidrogénio ou por um grupo alquilo (de preferência metilo) para devolver o DKP à forma de ácido acético ou de acetato de alquilo. A substituição do grupo protector ocorre depois da adição de benzaldeído.
De acordo com formas de realização alternativas, os compostos de ácido l-acil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético ou o l-acil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo são desacilados pela adição de metanol ou outros dissolventes apropriados tal como água.
Depois de se completar a reacção, produzem-se os novos composjtos ácido 5-henzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético e 5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo.
Os intermediários formados como resultado das reacções anteriores são parcialmente insaturados. Estes intermediários podem ser hidrogenados para formar os compostos de AP-DKP de 1-acilo, alquil-AP-DKP de 1-acilo, AP-DKP e alquil-AP-DKP desejados, sistematicamente denominados ácido l-acil-5(S)-henzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético, o l-aoil-5(S)-henzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo, ácido 5(S)-henízil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético e o 5(S)-benzil-3,6-dio- : xopiperazino-2(S)-acetato de alquilo, respectivamente. A conversão pode ser realizada usando gás de hidrogénio ou um mateJ rial de libertação de hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação. Exemplos de catalisadores que podem ser usados incluem Pd num suporte tal como C, BaCOp BaSO^, alumina, j CaOO^ e semelhantes, Pt num suporte, catalisadores Ni, catalisadores Cu, catalisadores Rh e catalisadores de metais soáveis A reacção de hidrogenação ocorre tipicamente a temperaturas compreendidas entre cerca de -20sC e cerca de 1509G. A reacção de hidrogenação pode ter lugar num grande número de dissolventes inertes que são tipicamente usados nas reacções de hidrogenação, em que, tal como é conhecido na técnica, a selecção do dissolvente é largamente determinada pelo catalisador sele ccionado. Nas formas de realização preferidas é produzido AP-DKP de 1-formilo, 1-formil-alquil-AP-DKP, 1-acetil-AP-DKP ou 1-acetil-alquilo-AP-DKP.
Os compostos de AP-DKP, alquil-AP-DKP, 1-acil-AP-DKP e 1-acil- alquil-AP-DKP podem ser facilmente convertidos em ot-APM. Para converter qualquer dos DKPs acima referidos no sal de ácido de o(-APM, tudo o que é necessário é que o DKP seja parcialmente hidrolisado. Este envolve tipicamente a adição de metanol e 'ácido tipicamente HC1 ao DKP, a temperaturas elevadas seguido Ipela mistura durante um período de tempo suficiente para permitir a formação do sal de cloridrato de^-APM, Uma vez formado, o sal de cloridrato é convertido em Qf-APM por meio de métodos convencionais, tais como a neutrilazação, e, em seguida, o<V-APM é isolado do restante da água mãe. A hidrólise parcial de DKP para formarei-APM é descrita em maior pormenor nas Patentes Borte-Americanas anteriormente citadas B9s. 4 634 790 e 4 897 507.
De acordo com uma forma de realização alternativa, em vez de se usar a hidrólise acídica dos compostos de DKP para originar <X-APM, a hidrólise pode ser efectuada em condições hásicas ou neutras. Besta forma de realização, adiciona-se um álcool de cadeia linear, cíclico, aromático ou de cadeia ramificada contendo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferência metanol, a um composto de l-acil-5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo em condições hásicas ou neutras, para produzir um composto de éster de dialquilo de B-acil-<x-L-aspartil-D-fenilalanina, de preferência, éster de dimetilo de B-acetilo/-ip-aspartil-L-henilalanina ou éster de dimetilo de B-formil- ef-L-aspartil-Ir-fenilalanina. Os grupos alquilo destes compostos dialquilo podem ser iguais ou diferentes e compreendem grupos de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 7 átomos de carbono. Considera-se que estes compostos de B-acilo não novos.
Ba prática, o pH desta reacção de hidrólise é mantido entre cerca de 6,5 e cerca de 14, de preferência entre cerca de 7,0 e cerca de 8,5, adicionando uma base com o álcool a temperaturas compreendidas entre cerca de -209C e cerca de 1209C, de preferência entre cerca de 209C e cerca de 609C, durante um pe ríodo de tempo que vai de cerca de 1 minuto a cerca de 10 dias de preferência de cerca de 15 minutos a cerca de 24 horas. As bases preferidas que podem ser adicionadas incluem; acetato de
sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de Jsódio, hidróxido de lítio, amónia, hases de amina orgânicas, e bases de potássio. Por exemplo, a adição de 0,25 equiTÉLentes de acetato de sódio por equivalente de l-acil-5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo proporciona resultados satisfatórios.
Na prática, em adição à formação do composto de éster de dialquilo de N-acil-of-L-aspartil-L-fenilalanina forma-se também uma quantidade de 5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo (MDKP). Na prática, a proporção dos dois compostos formados varia entre 50 : 50 e 67 : 33, sendo de facto produzida uma proporção de 65 : 35. 0 elevado rendimento relativo do composto de éster de dialquilo de N-acil- -h-aspartil-L-fenilalanina é considerado surpreendente uma vez que a clivagem do grupo imida funcional pode ocorrerem qualquer dos carbonilos, resultando ou numa desaoilação para MDKP ou numa abertura do anel para o éster de dialquilo de N-acil-o(-L-aspartil-L-fenilalanina. Em condições acídicas, a desaoilação é a reacção exclusiva. A selectividade observada em condições básicas ou neutras é surpreendente, uma vez que argumentos estéricos poderiam sugerir que a desaoilação seria preferida. Quais quer argumentos baseados em efeitos electrónicos poderiam pre ver apenas pequenas mudanças entre os dois carbonilos.
A posterior hidrólise destes dois compostos utilizando metanol, um ácido, de preferência HC1 e opcionalmente água, origina uma mistura de éeter de metilo de metil-o(-Ii-aspartil-D-fenilalanina /MAPM (desejado/7 θ éster de metilo de metil-3-L-fenilalanina /PAMM (não desejado}/ numa elevada proporção de produto desejado para não desejado. Por exemplo, pode ser produzida uma proporção final de 90 ; 10 MAPM para PALM, usando as fases de processo acima. 0 MAPM pode ser facilmente convertido em o(“APM usando técnicas conhecidas, nomeadamente usando meta19
'nol adicional, H20 e ácido ao IAPM.
Os processos acima são capazes de originar até cerca de 80 % de -APM com base na Quantidade de DKP inicial sintetizado. Depois de se isolar o o(-APM da água mãe, o restante da água mãe contém quantidades de Asp, Phe, Asp.Phe, Phe.Asp e os seus ésteres de metilo /bem como uma quantidade de APM (CHI) não isolado/7· Para converter estes materiais em AP-DKP ou MAP-DKP (éster de metilo de AP-DKP) para que possa ser sintetizado o(-ÀEM adicional, ajusta-se o pH de água mãe, tipicamente para um valor entre cerca de 1,5 e 6,0 e aquece-se a água mãe para um valor compreendido entre cerca de 6O2C e cerca de 110^0 até ciclizarem os dipéptidos e os seus ésteres de metilo. Os DKPs são isolados por arrefecimento e filtração.
Para aumentar a conversão dos dipéptidos na outra água mãe em AP-DKP ou MAP-DKP, a reacção de ciclisação pode ter lugar na presença de um co-dissolvente opcional. Um co-dissolvente apro· priado é o ácido acético. Outros co-dissolventes podem incluir o ácido férmico, o ácido propanóico, outros ácidos carboxílicos e outros dissolventes inertes. Quando é empregue um co-dis solvente, para isolar o DKP o co-dissolvente é opcionalmente liberto da mistura e a água mãe é arrefecida e filtrada.
Uma vez isolado, o AP-DKP e/ou o MAP-DKP é convertido no cf-APM por hidrólise parcial e neutralização tal como se descreveu acima. A re-conversão da água-mãe pode ser repetida tantas vezes quantas as que se desejarem usando este processo. Como resultado dooj-APM adicional obtido da água mãe, podem atingir-se rendimentos gerais de -APM até 90 %.
A presente invenção é ainda descrita pelos exemplos não limitativos seguintes.
EXEMPLO 1
...... --- --· ·
Cloroacetilagão de L-Asp por acilagão directa
Aqueceram-se 53,24 gramas de L-Asp, 32 ml de cloreto de cloroacetilo e 400 ml de acetato de etilo, com agitação, a refluxo, num balão de fundo redondo de 3 gargalos de 1 litro, equipado com um condensador. Levou-se a mistura reaecional a refluxo durante 24 horas, formando uma mistura. Arrefeceu-se a mistura para 25-0 e filtrou-se e lavou-se a pasta de filtrado com 50 ml de acetato de etilo. Secou-se o bolo e removeu-se o aceI j tato de etilo por destilação em vácuo a 4O-5O2C. Adicionaram' -se 85 ml de H£0 ao bolo sólido e agitou-se a solução e deixou•-se repousar durante a noite. Removeu-se a água da solução j para libertar um resíduo semi-cristalino. Agitou-se o resíduo com 300 ml de éter etílico e filtrou-se, enxaguou-se e secou-se para libertar o produto final. A secagem ao ar originou □6,95 gramas de ácido aspártico de cloroacetitlo, ou 80 / de rendimento teórico.
EXEMPLO 2
Formação de Gly.Asp a partir de ácido cloroacetilaspártico
Agitaram-se 5,0 gramas de ácido cloroacetilaspártico em NH^OH aquoso a 28 $ sob a forma de uma solução clara, a temperatura ambiente, durante 24 horas. Depois deste tempo, removeu-se o e o H^O por aquecimento sob vácuo a 502C. Adicionaram-se 20 ml de água para proporcionar uma solução clara, seguida de adição de 20 ml de ácido acético. Dilui-se a solução enquanto se agitava com 100 ml de metanol para libertar um precipitado cristalino de Gly.Asp. 0 rendimento do produto seco ao ar era quase quantitativo com base no rendimento teórico. A quantidade de NH^+ presente era de 0,12 A GGFP (H.PLG) confirmou que se tinha formado G-ly.Asp.
EXEMPLO 2A
Formação de G-ly.Asp usando uma fase de amonação a temperatura elevada
Aqueceu-se a refluxo uma mistura de 39,9 g de Ir-Asp em 300 ml de acetato de isopropilo e adicionaram-se 9,6 ml de cloreto de cloroacetilo. levou-se a refluxo a mistura com uma purga de azoto durante 4 horas, filtrou-se enquanto estava quente e separou-se o filtrado sob pressão reduzida para originar 19,75 g de um sólido branco. Dissolveram-se 10 g deste material em 30 ml de água, agitou-se durante 2 horas e adicionaram-se a 170 ml de amónia aquosa a 28 (NH^OH). Aqueceu-se esta solução num vaso de pressão a 1052C, durante 10 minutos, arrefeceu-se imediatamente para 752G e depois arrefeceu-se mais com ventilação para 452C. Goncentrou-se a solução sob pressão reduzida, e adicionou-se água para produzir um peso total de 30 g. Ajustou-se o pH da solução com HG1 12N a 3,0, e adicionou-se a solução a metanol em refluxo, durante um período de 30 minutos. Depois de se arrefecer durante a noite, recolheu-se o produto por filtração e secou-se. 0 rendimento de G-ly.Asp com base em cloreto de cloroacetilo foi de 57 ¢.
EXEMPLO 2B
I
I
Formação de Gly.Asp a partir de ácido oloroaoetilaspártioo
Aq.ueceu.-se a.refluxo, uma mistura de 213 g de ácido L-aspártico em 800 ml de acetato de isopropilo e tratou-se com 63 ml de cloreto de cloroacetitlo. Levou-se a mistura a refluxo durante,
3,5 horas, filtrou-se e separou-se o filtrado sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com 200 ml de acetato de isopropilo e 84 ml de água, agitou-se até à dissolução e removeu-se a ί camada aquosa. Extraiu-se a camada orgânica 4 vezes com 42 ml ide água por extracção, e trataram-se as camadas aquosas combinadas com 2,00 1 de amónia aquosa a 28^. Depois de repousar durante a noite, separou-se a solução sob pressão reduzida, e i tratou-se com HC1 12N para um pH de 3,45. Usou-se aproximadamente metade deste material para cristalização. Adicionou-se o concentrado aquoso, gota a gota, durante 30 minutos a 1,00 1 de metanol, agitou-se durante 65 horas, arrefeceu-se para 10°0 e recolheu-se o produto por-filtração. 0 rendimento de Gly.Asp foi de 60 %, com base em cloreto de cloroacetilo.
EXEMPLO 3
Oiclisação de Gly.Asp para Gly.Asp cíolico
Foram usados três métodos diferentes para ciclisar Gly.Asp.
Método__a)
Agitaram-se a refluxo (128°C) durante 2 horas, 1,00 grama de Gly.Asp e 20 ml de ácido propiónico, depois do que a solução se tornou clara. Removeu-se o dissolvente para originar c-Gly. .Asp. 0 rendimento foi de 83 %.
ÍMétodo__b)
Aqueceu-se num tubo 0,10 gramas de Gly.Asp, a 150-160°C, sob vácuo de 1 mm Hg, durante 30 minutos. 0 rendimento de o-Gly.
.Asp foi de 57 %.
i
Método__ç)
Aqueceram-se a 120°C, durante 3 horas, 1,00 grama de Gly.Asp ie 10 ml de dimetil-sulfóxido, durante o que a solução inicial1 jmente incolor se tornou laranja. Removeu-se o dissolvente sob j uma corrente de Hg e bombeou-se a um vácuo de 0,1 mm Hg durante a noite. 0 produto era semi-cristalino e foi recuperado num rendimento de 90
EXEMPLO 4
Formação de éster de dimetilo de Gly.Asp
Agitou-se à temperatura ambiente, durante 16 horas, uma solução de 0,5 gramas de Gly.Asp em 10 ml· de HC1 a 10 % em metanol Separou-se o dissolvente sob pressão reduzida para originar o sal de cloridrato de éster de dimetilo de Gly.Asp em quantidades essencialmente quantitativas.
EXEMPLO 5
Ssuae ·«ΜΜΜ·ΚΜΙΜ>η«ΜηΜ
Formação de 3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo
Preparou-se uma solução de éster de dimetilo de Gly.Asp impuro a partir de 0,5 g de Gly.Asp. Separou-se o produto impuro sob pressão reduzida, dissolveu-se novamente em 10 ml de metanol e
tratou-se com uma resina de base forte para um pH de 8,4. Filtrou-se a solução, deixou-se repousar à temperatura ambiente durante 24 horas e separou-se para originar 0,31 g de 3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo.
EXEMPLO 5A
Formação de 3,ó-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo
Tratou-se uma mistura de 75 ml de resina Dowex-MSG-1 (MeOH lavado) em 200 ml de metanol, com 9,7 g de Gly.Asp e aqueceu-se a refluxo. Depois de 3 horas a refluxo, reduziu-se a temperatura para 60eC, e tratou-se a mistura com amónia aquosa a 28 $ ί(ΝΗφΟΗ) até um pH de 8,5. Depois de mais 1,5 horas a 602C, filJtrou-se a resina, lavou-se e separou-se o filtrado sob pressão reduzida para originar 3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo. 0 rendimento foi de 98 %.
EXEMPLO 5B
Formação de 3,6-dioxopiperazino-2(j5)-acetato de metilo
Agitou-se a 602C, durante 5,5 horas, uma solução de 5,0 gramas de Gly.Asp e 3,1 gramas de HgSO^ em 100 ml de metanol. Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e passou-se por baixo de uma coluna de 75 ml de resina de base fraca. Lavou-se a coluna com metanol e combinou-se a água mãe com a solução. Ajustou-se o pH da solução a 8,5 adicionando amónia metanólica. Depois de se aquecer a ôOeG durante 5 horas, arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e separou-se sob pressão reduzida para originar um sólido branco contendo 4,41 gramas de
3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo. 0 rendimento foi de 90 %.
EXEMPLO 6
Formação de ácido l,4-diacetil-3>6-dioxopiperazino-2(S)-acétic
Misturaram-se 172 mg (1 mole) de Gly.Asp cíclico em 20 ml de acetato de etilo. Adicionaram-se à mistura 0,566 ml (6 mmoles) de anidrido acético e 4 mg de dimetilaminopiridina (DMAP) como catalisador, e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 25 horas, e arrefeu-se para a temperatura ambiente. Lavou-se a mistura com água, secou-se com MgSO^ e concentrou-se sob vácuo para originar 121 mg de ácido l,4-diacetil-3,6-dioxopiperazino-(S)-acético. 0 rendimento foi de 47 iEXEMPLO 7
Formação de l,4-diacetil-3,6-dioxopiperazinp-2(S)-acetato de metilo
Aqueceu-se a uma temperatura superior a 5O2C, uma mistura de 372 mg (2 mmoles) de 3,6-dioxopiperazino-2(S)-aoetato de metilo em 10 ml de anidrido acético. Agitou-se a mistura reaccional a esta temperatura até a reacção estar completa e o produto foi depois concentrado para proporcionar um rendimento esse, cialmente quantitativo de l,4-diacetil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo.
EXEMPLO 7A
Formação de l,4-diacetil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo
Aqueceu-se a 1002G, durante 7 horas, uma solução de 100 g de
3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo em 1300 ml de ani-
árido acético e depois separou.-se sob pressão reduzida. Lissol veu-se o resíduo em lOOOml de acetato de butilo, filtrou-se, lavou-se com um tampão com um pH de 6,3, secou-se sobre sulfato de sódio e separou-se novamente sob pressão reduzida para originar l,4-diacetil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo, sob a forma de um óleo. 0 rendimento foi de 96
EXEMPLO 8
Formação de l-acetil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)j-acetato de metilo
A uma solução de 2,15 g de l,4-diacetil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo e 0,845 g de benzaldeído em 20 ml de THF a 5eC, adicionaram-se 0,964 g de terc.-pentóxido de sódio. Agitou-se a mistura a 5eC durante 15 minutos e depois deixou-se aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se durante mais 7 horas. Arrefeceu-se a mistura com ácido acético, vazou-se em água e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se a camada orgânica e concentrou-se para proporcionar 80 de 1-acetil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo.
EXEMPLO 8A
Formação de l-acetil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo
A uma solução de 2,90 g (10 mmoles) de l,4-diacetil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo em 15 ml de acetato de butilo, adicionaram-se 1,06 g (10 mmoles) de benzaldeído. Arrefeceu-se a mistura reaecional para -202C e adicionaram-se a -20° 0, 1,05 g (11 mmoles) de terc.-butóxido de sódio dissolvidos
em 10 ml de ciclohexano. Depois de se adicionar a base, agita· -se a mistura reaccional a -20-G durante lhe adicionaram-se então 630 ml (11 mmoles) de ácido acético. Aqueceu-se então a mistura reaccional a 7020, durante 10 h, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e lavou-se com água. Secou-se a camada orgânica e concentrou-se para proporcionar 90 % de l-acetil-5· -benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo.
EXEMPLO 8B
Formação de l-acetil-5-(aoetoxibenzil)-3,6-dioxopiperazlno-2(S)-acetato de metilo
A uma solução de 48,64 g (180 moles) de l,4-diacetil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo em 250 ml de acetato de butilo, adicionaram-se 19,10 g (.80 moles) de benzaldeído. Ar refeceu-se a mistura reaccional para -2020 e adicionaram-se a 72C, 19,03 g (.198 moles) de terc.-butóxido de sódio dissolvi dos em 200 ml de ciclohexano. Depois de se adicionar a base, agitou-se a mistura reaccional durante mais um minuto a -202C e depois temperou-se com 11,3 ml (.198 moles) de ácido acético. Em seguida aqueceu-se a mistura reaccional para a tempera· tura ambiente e concentrou-se para proporcionar 56 % de 1-ace· til-5-(acetoxibenzil)-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo impuro. A cromatografia em gel de sílica proporcionou um material puro sob a forma de um sólido vítreo.
EXEMPLO 80
Formação de l-acetil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo a partir de l-acetil-5-(acetoxibenzil)-3,6
-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo
A uma solução de 1,50 g (4 mmoles) de l-acetil-5-(acetoxiben-
ίzil)-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo numa mistura de 5,5 ml de acetato de butilo e 4,5 ml de ciclohexano, adicionaram-se 0,328 mg (4 mmoles) de acetato de sódio. Aqueceuí-se a mistura a 7020, durante 24 horas. A mistura reaccional impura, depois de ser arrefecida para a temperatura ambiente e de se terem removido os dissolventes, proporcionou 74,5 % de l-acetil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo.
EXEMPLO 9
Formação de l-acetil-5fS)-benzil-3,.6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo
A uma solução de 3,16 g de l-acetil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo em 95 ml de metanol, adicionou-se 1,2 g de Pd/O a 4 %, 50 % molhado com água. Colocou-se a mistura reaccional sob 50 psi de hidrogénio durante 1 hora. Filtrou-se o catalisador usando uma rolha de eelite e concentrou-se o filtrado resultante para dar 85 % de l-acetil-5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-aeetato de metilo.
EXEMPLO 10
Formação de ácido 5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético
Quando uma solução de ácido l-acetil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético era metanol aquoso a um pH de 8 ê agitada à temperatura ambiente até a hidrólise estar completa, e o dissolvente é removido sob pressão reduzida, obter-se-à o produto desacetilado desejado.
EXEMPLO 11
Formação de 5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo
I
Quando uma solução de l-acetil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo em metanol aquoso a um pH de 8 é agitado à temperatura ambiente até a hidrólise estar completa, e o dissolvente ser removido sob pressão reduzida obter-se-à o produto desacetilado desejado impuro.
' EXEMPLO 12 • Proteção de o(-APM(H01) a partir de 5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo
Aqueceu-se a 60^0 uma solução de 40 ml de H01 12N e 121 ml de metanol. Adicionaram-se 16 g de MAP-DKP durante 10 minutos, com agitação. Agitou-se a mistura mais 15 minutos a 60^0, altura em que o sólido se tinha completamente dissolvido. Separou-se a solução num evaporador rotativo (roto-vap) para se obter um resíduo pesando 33,3 g. Depois de se efectuar a análise para HC1, metanol e água, avaliou-se a mistura em relação às seguintes concentrações: metanol - 3,0 H01 - 13,5 %, e água - 36,5 Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante sete dias tendo-se recuperado ΑΡΜ (H01) sólido por filtração. 0 rendimento de APM (HC1) obtido foi de 47
EXEMPLO 13
Conversão de Ac-MDKP em MAPM (HQ1)
Agitou-se uma solução de 2,16 mg/ml de Ac-MDKP em 10 em peso de HCl/metanol, à temperatura ambiente, durante 60 horas e depois analisou-se por cromatografia em camada fina de elevada
pressão (HPLC) para a conversão em MAPM.HC1. 0 rendimento do MAPM foi de 86 % com base na carga inicial de Ac-KDKP.
EXEMPLO 14
Conversão da água mãe em AP-DKP ou MAP-DKP
a) Usou-se uma solução de água mãe combinada e água de lavagem da conversão de Ap-DKP em APM-HC1, para a .conversão numa mistura de DKP/MDEP. Este líquido continha 0,577 mM de péptido por grama de solução. A mistura incluia Asp, Phe, As.Phe, Phe.Asp e ésteres de metilo (8 componentes). Tratou-se uma amostra de 15,4 g de líquido com 4,32 g de amónia aquosa a 30 % e 15 ml de água, para dar uma solução com um pH=4,9. Aqueceu-se esta solução a refluxo durante 6,5 h, agitou-se durante a noite à temperatura ambiente e levou-se novamente a refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura para 152C, e recolheu-se o sólido por filtração. 0 rendimento de DKP/MDKP no bolo (sólidos) foi de 49 enquanto que o rendimento geral (quantidade presente em sólidos e líquido) de DKP-MDKP foi de 53
b) Tratou-se uma amostra de 15,39 g do líquido descrito no Exemplo 6(a) com 4,5 ml de amónio aquosa a 30 % para dar uma solução com um pH=5,2. Tratou-se esta solução com 35 ml de ácido acético, e aqueceu-se a refluxo durante 5 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, misturou-se novamente em 15 ml de água, filtrou-se e secou-se.
rendimento de DKP/MDKP no bolo (sólidos) foi de 51 enquanto que o rendimento geral (quantidade presente em sólidos e líquido) de DKP/MDKP foi de 59 %.
ΜΗ,Ο 15
Formação de éster de dimetilo de H-acetil--L-aspartil-L-fenilalanina a partir de l-acetil-5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino—2(S)—acetato de metilo.
Ajustou-se a um pH = 7,5 com acetato de sódio, uma solução de 1 mmole de l-acetil-5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo em 10 ml de metanol. Aqueceu-se a mistura reaccional a 60^0 durante 4 horas e depois arrefeceu-se para a tem peratura ambiente. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida para originar éster de dimetilo de H-acetil- o1 -L-aspartil-I-fenilalanina e MDKP numa proporção de 64 : 36.
EXEMPLO 16
Conversão de l-aoetil-5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S) - ac e· tato de metilo em MAPM.
Tratou-se uma solução de 2,50 g de l-acetil-5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo em 75 ml de metanol, com 0,163 de acetato de sódio e aqueceu-se a 602C. Depois de
1,5 horas separou-se a solução sob pressão reduzida para originar um sólido branco contendo uma proporção de 70/30 de éster de dimetilo de H-acotil-ol-L-aspartil-l-fenilalanina/õCS)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo. Dissolveu-se o sólido impuro em 11,5 gramas de uma solução a 12 % de HCI em metanol e aqueceu-se durante 6 horas a refluxo. Adicionou-se uma quantidade adicional de 2,3 g de uma solução de HC3/ /metanol e continou-se a aquecer durante mais 10 horas. A análise de cromatografia em camada sob elevada pressão (HPLG) revelou uma mistura de MAPM e ΡΑΜΙ numa proporção de 8,4/1,0.
3?
Formação de l,4-diformil-3.6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de me tilo
EXEMPLO 17
Aqueceu-se a 5520, durante 12 horas, uma solução de 15,0 g de
3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo em 50 ml de anidrido acético de formilo (anidrido misto) e depois separou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se novamente o resíduo em 50 ml de anidrido misto e aqueceu-se novamente a 5520, durante 12 horas e depois separou-se sob pressão reduzida para originar 1,4-diformil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo sob a forma de um óleo. 0 rendimento de acordo com a HPLC era de 50
I
I
EXEMPLO 18
Formação de l-formil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetãto de metilo
A uma solução de 2,42 g de l,4-diformil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo e 1,06 g de benzaldeído em 15 ml de acetato de isopropilo a -2020, adicionou-se 1,06 g de tero.-butóxido de sódio dissolvido em 10 ml de acetato de isopropilo. Depois de se adicionar a base, agitou-se a mistura reaccio nal a -202C durante 1 hôra e adicionaram-se 114 yUl de ácido acético. Aqueceu-se então a mistura reaccional a 702C durante 1 hora, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e lavou-se com água. Secou-se a camada orgânioa, secou-se e concentrou-se para originar 50 % de l-formil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo de acordo com a HPLC.
Formação de l-formil-5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo
EXEMPLO 19
A uma solução de 100 mg de l-formil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo em 10 ml de tetrahidrofurano, adicionaram-se 35 mg de um catalisador de paládio em carbono a 5 Colocou-se a mistura reaccional sob uma psi 50 de hidro· génio durante 3 horas. Filtrou-se o catalisador usando uma rolha de celite e concentrou-se o filtrado resultante para originar 87 % de l-formil-5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2-(S)-acetato de metilo, de acordo com a HPLC.
EXEMPLO 20
Formação de éster de dimetilo de N-formil-alfa-L-aspartil-L-fenilalanina a partir de l-formil-5(S)-benzil-3«6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo
Ajustou-se a um pH = 8,0 oom carbonato de sódio aquoso a 10 / uma solução de 5 mg de l-formil-5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo e 0,5 ml de metanol e aqueceu-se par 602C, durante 3 horas. Ooncentrou-se a mistura sob pressão reduzida para originar éster de dimetilo de N-formil-alfa-L-aspartil-L-fenilalanina e MDKP numa proporção de 1 : 2,3.
Claims (80)
- Ia - Processo para a preparação de ester de 1-metilo de N-L-c>ò—aspartil-fenilalanina (aspar tame·. ou <q£tAPM) da fórmula.ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de compreender as seguintes operações realizadas pela ordem indicada;a) a adição de um ou mais agentes acilantes a um composto de3,6-dioxopiperazino-2(SJ-acetato de alquilo para se formar um composto de 1,4-diaci'l-3,6-dioxopiperazino-2 (S)-acetato de alquilo;b) a adição de benzaldeído ao mencionado composto de 1,4diacil-3,6-dioxopiperazino-2 (S.) -acetato de alquilo na presença de uma base para se obter um composto de l-acil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S_)-acetato de alquilo;c) a hidrogenação do citado composto de l-acil-5-benzilideno-3,6—dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo para se obter um composto de l-acil-5 (£!.)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2 (£>)-acetato de alquilo; ed) a transformação do referido composto de l-acil-5(S)-benzil—3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo em X_APM ou num seu sal;em que os grupos acilo, que podem ser iguais ou diferentes, tem cada um a fórmula geralRC(=O)em queR significa hidrogénio, um grupo orgânico de cadeia linear ou de cadeia ramificada, cíclico ou aromático com 1 até 8 átomos de carbono e em que o radical alquilo compreende um grupo alquilo de cadeia linear, cíclico, aromático ou de cadeia ramificada que contém entre 1 a 7 átomos de carbono.g
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterízado pelo facto de compreender as seguintes operações adicionais:e) a transformação do resíduo sólido contido na água-mãe da operação d) em ácido 5 (_S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2 (S) -acético ou 5 (S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2 (S_) -acetato de metilo; ef) a hidrólise parcial do referido ácido 5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2 (_S)-acéico ou 5(Sj-benzil-3,6-dioxopiperazino—2 (Sj-acetato de metilo de modo, a obterse -APM ou um seu sal.g
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterízado pelo facto de, na operação e), se ajustar o pH da mencionada água-mãe de maneira a ficar compreendido entre cerca de 1,5 e cerca de 6,0 e se aquece a citada água-mãe a uma temperatura compreendida entre cerca de 40°C e cerca de 110°C.g
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterízado pelo facto de se adicionar um codissolvente à referida água-mãe antes de realizar a transformação em ácido 5 (J3)-benzil-3,6~dioxopiperazino-2- (S) -acético ou 5 (SJ -benzil-3,6-dioxopiperazino-2 (£í)-acetato de metilo.ci
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se escolher o mencionado codissolvente do grupo que consiste em ácido acético, ácido fórmico e ácido propánoico.
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os citados compostos substituídos por 1,4-diacilo e 1-acilo compreenderem, respectivamente, compostos substituídos por 1,4-diacetilo e 1-acetilo e os referidos ésteres de alquilo compreenderem ésteres de metilo.
- 7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter o mencionado 3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo por ciclização dum composto de fórmula geralCELCOOCEL | 2 3 <j:hco2r nmcoch2nh2 na qualR significa H ou CH^.
- 8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se obter o citado composto de fórmula geralCH^COOCH-, i 2 3CHCO2R NHCOCH2NH2 na qualR significa H ou CH3, fazendo reagir Gly.Asp com metanol, em presença dum ácido.g
- 9 - Processo de acordo com a reivindicação 8, caraeterizado pelo facto de se obter o composto de fórmula Gly Aspfazendo reagir ácido L-aspártico com cloreto de cloroacetilo de modo a preparar-se ácido cloroacetilaspártico e subsequentemente se fazer reagir o referido ácido cloroacetilaspártico com amoníaco.g
- 10 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caraeterizado pelo facto de o mencionado agente acilante compreender anidrido acético.
- 11a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado pelo facto de os citados compostos substituídos por 1,4-diacilo e -1-acilo compreenderem respectivamente compostos substituídos por -1,4-diformilo e 1-formilo e os referidos ésteres de alquilo compreenderem ésteres de metilo.g
- 12 - Processo de acordo com a reivindicação 11, caraeterizado pelo facto de o mencionado agente de âcilação compreender anidrido formilacético.g
- 13 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado pelo facto de a citada operação de hidrogenação compreender o -contacto do referido composto de l-acil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2 (S.) -acetato de alquilo com hidrogénio gasoso ou com um material que liberta hidrogénio na presença de um dissolvente inerte e de um catalisador de hidrogenação escolhido do grupo de catalisadores que consistem em Pd, Pt, Ni, Cu, Rh e metais que se solubilizam.g
- 14 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado pelo facto de o mencionado composto de l-acil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo compreender um | composto de l-acil-5-(S.)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(£!)-acetato de metilo e a operação d) compreender a hidrólise parcial do citado composto de l-acil-5-(£)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2 (£.)-acetato de metilo de maneira a obterse Ô^-APM ou um seu sal.
- 15 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a operação d) compreenderi) a adição de um álcool de cadeia linear, ciclico, aromático ou de cadeia ramificada tendo entre 1 e 7 átomos de carbono | ao referido composto de l-acil-5-(S_)-benzil-3,6' -dioxopiperazino-2 (S.)-acetato de alquilo, sob condições ; básicas ou neutras de modo a obter-se uma mistura que inclui , um composto de éster de dialquilo de N-acil- -aspartil- JíL-fenilalanina; e ii) a adição de HC1, F^O e CHgOH à citada mistura produzida na operação i).
- 16 - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de a operação i) se realizar a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 60°C durante um intervalo de tempo compreendido entre cerca de 15 minutos e cerca de 24 horas.â
- 17 - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de a operação i) se realizar a um pH compreendido entre cerca de 7,0 e cerca de 8,5.
- 18 - Proceso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de as condições básicas ou neutras da operação d) serem obtidas adicionando uma base escolhida do grupo que consiste em acetato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, amoníaco, bases de aminas organicas e bases de potássio, juntamente com o referido metanol.g
- 19 - Processo para a preparação de compostos de ácido 1,4-diacil-3,6-dioxopiperazino-2 (J_)-acético, em que os grupos acilo, que podem ser iguais ou diferentes, tem cada um a formula geralRC(=O)em queR significa hidrogénio, um grupo aromático ou cíclico de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo entre 1 e 8 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de compreender a operação que consiste em adicionar um ou mais agentes acilantes a ácido3,6-dioxopiperazino-2 (S.) -acético de tal maneira que se forneçam dois equivalentes de grupos acilo por equivalente de ácido 3,6-dioxopiperazino-2(Sj -acético.g
- 20 - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de compreender a operação adicional que consiste em aquecer a mistura ácido 3,6-dioxopiperazino-2 (jS)-acético/agente acilante a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e 130°C.g
- 21 - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de a mencionada operação de adição se realizar na presença de um dissolvente inerte.
- 22a - Proceso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o citado agente de acilação compreender anidrido acético e o referido composto de ácido 1,4-diacetil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético compreender ácido 1,4-diacetil-3,6-dioxopiperazino-2(£) -acéticoQ
- 23 - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de o mencionado agente de acilação compreender anidrido formil-acético e o citado composto d.e ácido 1,4-diacil-3,6-dioxopiperazino-2(Sj-acético compreender ácido 1,4-diformil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético.
- 24 - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de, a partir dos reagentes apropriados, se obter um composto de ácido 1,4-diacil-3,6dioxopiperazino-2(S)-acético em que os grupos acilo podem ser iguais ou diferentes e tem a formula geralRC(=0)em que R representa hidrogénio ou um grupo de cadeia linear ou de cadeia ramificada, ciclico ou aromático que contém entre 1 e 8 átomos de carbono.a
- 25 - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter o ácido 1,4-diacetil-3,6-dioxopiperazino-2(S_) -acético.
- 26 - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter o ácido 1,4-dif ormil-3,6-dioxopiper azino-2 (S.) -acético.
- 27a - Processo para a preparação de compostos de ácido 1acil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2 (JJ-acético em que o grupo acilo é um grupo de fórmula geralRC(-O)em que jfyt, .7 /4R significa hidrogénio ou um grupo cíclico ou aromático, de cadeia linear ou de cadeia ramificada, que contém entre 1 e 8 átomos de carbono, caractrizado pelo facto de se fazer reagir benzaldeido com ácido l,4-diacil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acético.
- 28a - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter o ácido l-acetil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2- (S_) -acético.
- 29a - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter o ácido 1-f ormil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2- (S_) -acético.
- 30a - Processo para a preparação de compostos de 1,4-diacil-3,6-dioxopiperazino-2 (_S)-acetato de alquilo em que os grupos acilo, que podem ser iguais ou diferentes, tem a fórmula geralRC(=O)em queR significa hidrogénio ou um grupo cíclico ou aromático, de cadeia linear, ou de cadeia ramificada contendo entre 1 e 8 átomos de carbono e em que o radical alquilo pode ser um grupo alquilo de cadeia linear, cíclico, aromático ou de cadeia ramificada que contém entre 1 e 7 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de compreender a operação que consiste em se adicionar um ou mais agentes acilantes a um composto de 3,6-dioxopiperazino-2 (S.)-acetato de alquilo de tal maneira que se forneçam dois equivalentes de grupos acilo por equivalente de 2,6-dioxopiperazino-2 (S.)-acetato de alquilo.
- 31a - Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo facto de compreender a operação adicional que consiste em aquecer a referida mistura de 3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo a uma temperatura comprendida entre cerca de 25°C e 130°C.
- 32a - Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo facto de a mencionada operação de adição se fazer no seio dum dissolvente inerte.
- 33 - Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo facto de o citado agente acilante compreender anidrido acético e o referido composto de 1,4-diacil-3,6-dioxopiperazino—2 (_S)-acetato de alquilo compreender 1,4-diacetil-3,6-dioxopiperazino-2 (S_)-acetato de metilo.
- 34 - Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo facto de o mencionado agente acilante ser anidrido -formilacético e o citado composto de 1,4-diacil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo compreender 1,4-diforrail-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo.
- 35 - Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo facto de, a partir do composto de partida conveniente, se obter, como produto final, um 1,4-diacil-3,6-dioxopiperazino-2 (.S)-acetato de alquilo em que cada grupo acilo, que pode ser igual ou diferente, tem a fórmulaRC(=O)6J em que R representa hidrogénio, um grupo aromático, ciclico, de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo entre 1 e 8 átomos de carbono e o radical alquilo é um grupo alquilo de cadeia linear, ciclico, aromático ou de cadeia ramificada contendo entre 1 e 7 átomos de carbono.l 3
- 36 - Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter -1,4-diacetil-3,6-dioxopiperazino-2(S_)-acetato de metilo.a j
- 37 - Processo de acordo com a reivindicação 35,I caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter l,4-diformil-3,6-dioxopiperazino-2QS)-acetato de metilo.
- 38 - Processo para a preparação de compostos de l-acil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2 (_S_)-acetato de alquilo em que o acilo compreende um grupo de fórmula geralRC(=O)R significa hidrogénio, um grupo cíclico ou aromático, de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 8 átomos de carbono e em que o radical alquilo compreende um grupo alquilo de cadeia linear, cíclico, aromático ou de cadeia ramificada que contém entre 1 até 7 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de compreender a operação que consiste em se adicionar benzaldeído a um composto de 1,4-diacil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo na presença de uma base e de um dissolvente inerte.
- 39 - Processo de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo facto de compreender a operação adicional que consiste em manter o meio reaccional a uma temperatura compreendida entre cerca de -40°C e cerca de 100°C.&Processo de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo facto de a referida base compreender um composto de alcóxido.Processo de acordo com reivindicação 39, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto que compreende l-acetil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2-(S.) —acetato de metilo.
- 42 - Processo de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto que compreende l-formil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2-(S.) -acetato de metilo.
- 43 - Processo de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo facto de a partir de reagentes apropriados se obter, como produto final, um composto de l-acil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2 (S.)-acetato de alquilo em que o grupo acilo compreende um radical de fórmula geralRC(=O)~ em que R significa hidrogénio ou um grupo ciclico ou aromático, de cadeia linear ou de cadeia ramificada que tem entre 1 e 8 átomos de carbono e em que alquilo compreende um grupo alquilo de cadeia linear, ciclico, aromático ou de cadeia ramificada que contém entre 1 e 7 átomos de carbono.a
- 44 - Processo de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter 1-acetil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2-(Sj-acetato de metilo.******
- 45 - Processo de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter 1-f ormil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2 (_S) -acetato de metilo.
- 46 - Processo para a preparação de compostos de l-acil-5-benzil-3,6-dioxopiperazino-2 (S.)-acetato de alquilo em que o radical acilo compreende um grupo de fórmula geralRC(=O)| em queR significa hidrogénio ou um grupo cíclico ou aromático, de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 até 8 átomos de carbono e em que o radical alquilo compreende um grupo alquilo de cadeia linear, cíclico, aromático ou de cadeia ramificada que contém entre 1 até 7 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de compreender a operação que consiste em se hidrogenar um composto de l-acil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(£0-acetato de alquilo num dissolvente inerte.
- 47 - Processo de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo facto de o mencionado composto de 1-acil* -5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo compreende l-acetil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(SJ-acetato de metilo e o citado composto obtido compreender 1-acetil-5 (S.) -benzil-3,6-dioxopiperazino-2 (SJ -acetato de metilo.
- 48 - Processo de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo facto de o referido composto de l-acil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2 (S.)-acetato de alquilo — compreender l-formil-5-benzilideno-3,6-dioxopíperazino-2 (S.) 46 j -acetato de metilo e o mencionado compostos obtido compreender 1-f ormil-5 (S.) -benzil-3,6-dioxopiperazino-2 (S.) -acetato de metilo.!! g i
- 49 - Processo de acordo com a reivindicação 46, | caraeterizado pelo facto de a partir de um composto de 1i -acil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2 (S.)-acetato de alquilo apropriado, se obter por hidrogenação o correspondente composto de l-acil-5-(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2 (S_) -acetato de alquilo no qual o radical ' acilo compreende um grupo de fórmula geral jRC(=O)-HI em que R significa hidrogénio ou um grupo de cadeia linear, de cadeia ramificada, ciclico ou aromático tendo entre 1 e 8 átomos de carbono e em que o radical alquilo compreende um grupo alquilo de cadeia linear, ciclico, aromático ou de cadeia ramificada que contém entre 1 e 7 átomos de carbono.
- 50 - Processo de acordo com a reivindicação 49, caraeterizado pelo facto de, como produto final, se obter 1-acetil-5 (S.) -benzil-3,6-dioxopiperazino-2 (S.) -acetato de metilo.g
- 51 - Processo de acordo com a reivindicação 49, caraeterizado pelo facto de, como produto final, se obter 1-formil-5 (S.) -benzil-3,6-dioxopiperazino-2 (S.) -acetato de metilo.g
- 52 - Processo de acordo com a reivindicação 43, caraeterizado pelo facto de a citada operação de hidrogenação compreender a operação que consiste em fazer-se contactar o * referido composto de l-acil-5-benzilideno-3,647-dioxopiperazino-2 (S.)-acetato de metilo com hidrogénio gasoso ou com um material que liberta hidrogénio, na presença de um catalizador de hidrogenação escolhido do grupo que consiste em Pd, Pt, Ni, Cu, Rh e os catatlisadores constituídos por metais solubilizáveis.
- 53 - Processo de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo facto de como produto final, se obter ácido 5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(_S)-acético.
- 54a - Processo de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo facto de como produto final, se obter um composto de 5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo em que o grupo alquilo compreende um radical alquilo de cadeia linear, ciclico, aromático ou de cadeia ramificada contendo entre 1 e 7 átomos de carbono.
- 55 - Processo para a preparação de compostos de l-acil-5-(aciloxibenzil)-3,6-dioxopiperazino-2(£)-acetato de alquilo em que o radical acilo compreende um grupo de fórmula geralRC(=O)em queR significa hidrogénio ou um grupo cíclico ou aromático, de cadeia linear ou de cadeia ramificada, com 1 até 8 átomos de carbono e em que o radical alquilo compreende um grupo alquilo de cadeia linear, cíclico, aromático ou de cadeia ramificada que contém entre 1 e 7 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de compreender as operações que consistem ema) se adicionar benzaldeído a um composto de l,4-diacil-3,6-dioxopiperazino-2 (S,)-acetato de alquilo na presença de uma base e de um dissolvente inerte;IIb) se tratar o composto com ácido; ec) se isolar o referido composto assim obtido.a
- 56 - Processo de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo facto de compreender a operação adicional que consiste emd) adicionar-se uma base ao composto obtido na operação c) de maneira a preparar-se um composto de l-acil-5-benzilideno3,6-dioxopiperazino-2 (S.) -acetato de alquilo.
- 57a - Processo de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo facto de a referida base compreender um alcóxido.g
- 58 - Processo de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo facto de o mencionado composto obtido como produto final compreender l-acetil-5-(acetoxibenzil)-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de matilo.g
- 59 - Processo de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo facto de o citado composto obtido como produto final compreender N-formil-5-(formiloxibenzil)-3,6-dicetopiperazino-2 (S.)-acetato de metilo.g
- 60 - Processo de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo facto de o referido composto obtido na operação d) compreender l-acetil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2 (S.)-acetato de metilo g
- 61 - Processo de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto de ácido l-acil-5-(aciloxibenzil)-3,6-dioxopiperazino-2 (S.)-acético em que o radical acilo é um grupo de fórmula geralRC(=O)em que R representa hidrogénio ou um grupo de cadeia linear, de cadeia ramificada, ciclico ou aromático que contém entre 1 a 8 átomos de carbono.
- 62 - Processo de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter ácido l-acetil-5(acetoxibenzil)-3,6-dioxopiperazino-2(£) -acético.
- 63 - Processo de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter ácido N-formil-5- (f ormiloxibenzil) -3,6-dioxopiperazino-2 (S.) -acético.
- 64 - Processo de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto de l-acil-5-(aciloxibenzil)-3,6-dioxopiperazino-2(SJ-acetato de alquilo em que o radical acilo compreende um grupo de fórmula geralRC(=0)em queR significa hidrogénio ou grupo de cadeia linear, de cadeia ramificada, ciclico ou aromático que contém entre 1 e 8 átomos de carbono e em que o radical alquilo compreende um grupo alquilo de cadeia linear, ciclico, aromático ou de cadeia ramificada que contém 1 e 7 átomos de carbono.
- 65 - Processo de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter 1-acetil-5-(acetoxibenzil)-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo.
- 66 - Processo de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter Nformil-5-(formiloxibenzil)-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de metilo.
- 67a - Processo para a preparação de compostos de ésteres de dialquilo de N-acil- -L-aspartil-L-fenilalanina, caracterizado pelo facto de compreender as operações que consistem ema) se adicionar um álcool de cadeia linear, cíclico, aromático ou de cadeia ramificada que contém 1 a 7 átomos de carbono, em condições básicas ou neutras, a um l-acil-5(£)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2 (S.)-acetato de alquilo; eb) se isolar o composto de éster de dialquilo de N-acil-<?C-L-aspartil-L-fenilalanina obtido na operação a);em que o radical acilo é um grupo de fórmula geralRC(=O)em queR significa hidrogénio, ou um grupo cíclico de cadeia linear, ou de cadeia ramificada, cíclico ou aromático com 1 até 8 átomos de carbono; o radical alquilo compreende um grupo alquilo de cadeia linear, cíclico, aromático ou de cadeia ramificada que contém 1 a 7 átomos de carbono; e o conjunto dialquilo compreende dois grupos alquilo que podem ser iguais ou diferentes.
- 68 - Processo de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo facto de o mencionado álcool compreender metanol, o citado composto de l-acil-5 (S.) -benzil-3,6-dioxopiperazino-2-(J3)-acetato de alquilo compreender 1-formil-5 (S) -benzil-3,6-dioxopiperazino—2 (S.) -acetato de metilo e o referido éster de dialquilo de N—acil- crC-L-aspartil-L-fenilalanina compreender éster de dimetilo de N-formil- 0<_-L-aspartil-L-fenilalanina.
- 69 - Processo de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo facto de o mencionado álcool ser metanol, o citado l-acil-5 (S.)-benzil-3.6-dioxopiperazino-2 (Sj-acetato de metilo ser l-acetil-5-(.S.)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(_S)-acetato de metilo e o citado éster de dialquilo de N-acil- d- -L-aspartil-L-fenilalanina ser o éster de dimetilo de N-acetil- -L-aspartil-L-fenilalanina.
- 70 - Processo de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo facto de a operação a) se efetuar a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 60°C durante um intervalo de tempo compreendido entre cerca de 15 minutos e cerca de 24 horas.
- 71 - Processo de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo facto de a operação a) se realizar a um valor de pH compreendido entre cerca de 7,0 e cerca de 8,5.
- 72a - Processo de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo facto de se obterem as condições básicas ou neutras na operação a) adicionando uma base escolhida do grupo que consiste em acetato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, amónia, aminas organicas básicas de potássio em conjunto com o referido metanol.
- 73a - Processo de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo facto de compreender a operação adicional que consiste emc) se obter aspartame (Z>C-APM) ou um seu sal por adição de HC1, H20 e CH^OH ao produto obtido na operação b).g
- 74 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, a partir das substancias de partida apropriadas, se obter um éster de dialquilo de N-acil-^^-L-aspartil-L-fenilalanina em que o radical acilo é um grupo de fórmula geralRC(=0)em queR significa um átomo de hidrogénio ou um grupo de cadeia linear, de cadeia ramificada, ciclico ou aromático que contém entre 1 e 8 átomos de carbono; o radical alquilo compreende um grupo alquilo de cadeia linear, cíclico, aromático ou ramificado que contém entre 1 e 7 átomos de carbono; e o conjunto dialquilo compreende dois grupos alquilo que podem ser iguais ou diferentes.
- 75a - Processo de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter o éster de dimetilo de N-acetil-ôCL-aspartil-L-fenilalanina.
- 76a - Processo de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter o éster de dimetilo de N-formil- L-aspartil-L-fenilalanina.g
- 77 - Processo para a preparação de um composto de 1-acil-5(S)-benzil-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo, caracterizado pelo facto de compreender as operações que consistem ema) adicionar-se benzaldeído a um composto de l,4-diacil-3,6-dioxopiperazino-2 (_S) -acetato de alquilo na presença de uma base, para se obter um composto de l-acil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo; eb) hidrogenar-se o mencionado composto de l-acil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(S)-acetato de alquilo;em que os grupos acilo, que podem ser iguais ou diferentes são grupos de fórmula geralRC(=O)em queR significa hidrogénio, ou um grupo cíclico de cadeia linear, de cadeia ramificada, cíclico ou aromático com 1 até 8 átomos de carbono e em que o radical alquilo compreende um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada que contém 1 a 5 átomos de carbono.
- 78a - Processo de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo facto de os mencionados compostos substituídos por 1,4-diacilo e os citados compostos substituídos por 1-acilo compreenderem respectivamente compostos de 1,4-diacetilo e de 1-acetilo e os referidos ésteres de alquilo compreenderem ésteres de metilo.
- 79a - Processo de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo facto de a referida operação de hidrogenação compreender fazer-se contactar o mencionado composto de l-acetil-5-benzilideno-3,6-dioxopiperazino-2(£)-acetato de alquilo com hidrogénio gasoso ou com um material que liberta hidrogénio na presença dum catalisador de hidrogenação escolhido do grupo que consiste em Pd, Pt, Ni, Cu, Rh e catalisadores de metais solúveis.Q
- 80 - Processo de acordo coma reivindicação 77, caracterizado pelo facto de se escolher a base utilizada na operação c) do grupo que consiste em acetato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, aminas organicas básicas e bases de potássio.
- 81 - Processo de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter 1-acetil-5 (S) -benzil— dioxopiperazino-2 (J3) -acetato de metilo.
- 82 - Processo para a preparação de Gly-L-Asp, caracterizado pelo facto de compreender as operações que consistem em se , fazer:Ia) a adição de cloreto de cloroacetilo a ácido L-aspártico de maneira a obter-se uma mistura reacional que contém ácido cloroacetil-L-aspártico;b) a adição de amoníaco ao citado ácido cloroacetil-Laspártico; ec) o aquecimento da mistura reacional obtida na operação b) a uma temperatura compreendida cerca de 50°C e cerca de 250°C durante um intervalo de tempo suficiente para se formar Gly-L-Asp.
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