CS70091A2 - Method of aspartame production - Google Patents

Method of aspartame production Download PDF

Info

Publication number
CS70091A2
CS70091A2 CS91700A CS70091A CS70091A2 CS 70091 A2 CS70091 A2 CS 70091A2 CS 91700 A CS91700 A CS 91700A CS 70091 A CS70091 A CS 70091A CS 70091 A2 CS70091 A2 CS 70091A2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
dioxopiperazine
acetate
alkyl
acyl
compound
Prior art date
Application number
CS91700A
Other languages
English (en)
Inventor
John B Hill
Mark R Johnson
Tse-Lok Ho
Russel Klix
Original Assignee
Nutrasweet Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nutrasweet Co filed Critical Nutrasweet Co
Publication of CS70091A2 publication Critical patent/CS70091A2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
    • C07K5/0613—Aspartame
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1
nález se zvláště týká způsobu výroby alfa-APM za použitíl-acyl-5(5)-benzyl-3,6-dioxopiperazi-2(S)octové kyseliny ("1-acyl AP-DKP") nebo netnyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxo- piperazin-2(S)-acetátu ("1-acyl MAP-DKP"). Za použití tohotopostupu se alfa-APil nůže vyrobit bez použití L-fenylalaninunebo jeho metnýlesteru, jakG výchozí látky.
Dosavadní stav tecnniky
Alfa-APi·! je sloučenina používaná jako sladidlo. Obvyklese vyrábí způsoben, při němž se jako jedné výchozí látky prokondenzaci používá L-fenylalaninu nebo jeho nsthylesteru.Tato látka představuje hlavní nákladový faktor výrobníhopostupu. jeden z pokusů o výrobu alfa-APM bez použití nethyl-esteru L-fenylalaninu je popsán v US patentu č. 4 730 561(ríita a další). Při postupu podle tohoto patentu se 5-ben-zyl-3,s-diux0-2-oiperazinoctová kyselina ("AP-DKP") nebojejí nethylester uvádí do styku s kyselinou chlorovodíkovouza vzniku hydrochloritíu m e t n y1esτe r u alfa-L-asparty1-L-fe-ny la lani nu, Který se neutralizuje na alfa-APM. 5-benzyl-3,6--oioxo^ž-piperazinoctová kyselina se připravuje defornylacía diesterifikací U-fornyl-alfa-L-asoartyl-L-fenylalaninu vnetnanolu v přítomnosti kyseliny, za vzniku dimetnylasterua 1fa-L-asparty i-L-fony 1 a i ani nu. Tento dimetnylester se potomzpracovává za neutrálních nebo mírně alkalických podmínekna methyl 5-benzy1-3,ó-dioxo-2-oiperazi nacetát ("MAP-DKP" ) τ 2 potcun působí vodný; .< v zi roz' ku ΛΡ-ΟΚΡ. I tento postup vyžcdujs jako surovinu L-íenylalaniπxterv ρ o o s x a t π o přispi v a κ c e 1 κ o v ym ρ r u v o z π i ,ί n a x 1 s o u i, i. způsob výroby alfa-ΛΡΜ nebo jeno nyorchalogeniá,Pri3-benzyl-6-karboxymethyl-2,5-diketopiperazín ("alfa ě □ ž s 5P-DKP") řás točno hycroiýzuje silnou kyselinou v rozouustšuxovó snosíobsahující raethanol a vodu. Aifa-AP-DKP se obvykle získávájako vedlejší produkt při průmyslové výrobo alía-ΛΡΜ. V japonské publikované patentové přihlášce č. 01-100161jo popsána 5-benzyl-3,6-dioxo-2-piperazinoctová kyselina(ΛΡ-0ΚΡ) a její deriváty. Tyto sloučeniny se připravujíreakcí sloučeniny obecného vzorce C6H5CH2CH('l'iH2)C0íiHCH(C<>2Rl)CH2C02R2 kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s vodnými roztoky nebo vooně-organickýni roztoky, jejichžpri je vyšší nebo rovno 4,5. APM-HC1 se vyrábí zahřívánímΛΡ-DKP v methylalkoholu, který obsahuje chlorovodík.
Hubbs, v publikaci Research Disclosure 23136, zveřejněnév září 1937 popisuje syntézu methylesteru iJ-acetyl-alfa-L--aspartyl-L-fenylalaninu bez použití L-fenylalaninu nebojeno methylesteru, jako výchozí látky. Získaná sloučeninase převede na alfa-L-asparty1-l-fenylalanin, který se potompřevede na a s ρ a r t a m. V bS patentu č. 4 397 507 (Takahashi a další) je popsán způsob výroby aimethylesteru alf a-L-asparty1-l-f enylala. ]_an]_nu 3 reakcí 3-benzyl-á-karboxynethyl-2,5-ciketopiperazinu nebejeno methylesteru v nethanelickén rozpouštědla, která v jccstsij ne obsahu je vodu. Vyrobený diinetnylester se pře ve o:na alfa-APi-l (hydrochlorid) reakcí v kyselen vodně-rnethanu-1 i c k é m rozteku. 3y1o by výhodné nit k dispozici způsob výroby a 1 í a - A P! iz diketooiperazinu bez nutnosti používat L-íenylálshinu nebíjeho methylesteru jako výchozí látky. Předložený vynález ta-kový způsob poskytuje.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje nové způsoby výroby 1-acyl AP-DKP1-acyl MAP-QKP. které jo dále možno jednoduše převést nsalís-APH. Tyto látky je možno syntetizovat bez použití L--fenylalaninu nebo jeho methylesteru, jako výchozí látky.Při provádění způsobů podle vynálezu vznikají následujícínové meziprodukty nebo třídy meziproduktů: l,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octová kyselina, alkyl l,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát, l-3cyl-5-benzyli'cen-3,6-dioxopiperazin-2(S)-oetová kyselina, alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát, 5-benzyliden-3,6-dioxopíperazin-2(S)-octová kyselina, alkyl 5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát, alkyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,ó-ciioxopiperazin-2(5)-acotát, i-acyl-5-(acyloxyber^/l)-3,ó-dioxapiperazin-2(S)- octovákyselina. alkyl l-acyl-5-(acyloxybenzyl)-3,6-dioxopiperazin-2(5)-acetáícialkylester H-acyl-alía-L-aspartyl-L-íenylalaninu.. jedním aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby aspar-tamu (alfa-APí-i), který se vyznačuje tím, že se 4 a) jednu nebo víc3 acylačních činidel přidá k 3,6-• d i e x o p i p e r a z i n - 2 ( 5} - .< y šalina actuv j za v z n i k u 1,4 - d i -a y i - č , é - i e x o o i g e- r 3 z in-2(5/-oetové < y soli n y , s) :<2 vzniklé l,4-diacyl-3,ó-oioxepip2razin-2(5)-•cctové kyselině- se pneá cenz31usny o v pn toíinosei oáze z;· z n i .< u i - a c y 1 - p - o e n z y i ϊ a s π - c , q - c i o x o ρ i p e r a z i n - z y a ; - o c r u v j e j i - a c y i - p - a a n zy±icen-p . j-eioxoeiperazin-zy □ j-ac l o v akyselina se h y o r o g e n u j e na l-acyl-5(3)-benzyi-3,ó-dioxo-piperazin-2(S)-octovou kyselinu a d) l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopoperazin-2íS)-octovákyselina se částečně nyarulyzuje za vzniku alřa-APM nebojeho soli.
Ve shora popsanýcn produktech nebo postupech přeosta-vuje acylskupina skupinu obecného vzorce RC(=O)-, kde R představuje vodík nebo organický zbytek s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem nebo cyklický nebo aromatický zbytek, který obsahujevždy 1 až 3 atomů uhlíku. V případě tíiacylsloučenin mohou býtaevylová zbytky stejné nebo různé. V přednostním provedeníjsuu acylovýni zbytky acetylskupiny. 3.6-d i o x o a i p e r a z i η- 2(S)-o c t o v á kyselina, □o t ř s buveuenou syntézu, se může vyrobit třístupňovým rS3i\3ílir.1 pUStUpciTl XQK, ZS S2 i) L-aspartová kyselina nechá reagovat s chlordiloracetylaspai^vé kyseliny, ity 1- :monoem Z3 vzniku i i) cnloracetylaspartová kyselina se nechá reagovat soioeotidu Giv.Asp, a 2 *71G Π 1 3 < 2ΓΊ za v z n i iii) Cly.As p ,< 2 t G G i 3 2 7 a z i n , t j (cyklič ký Cly.Asp e z a n r i v a η i n i z u j c na p o z a o c v a n v o i - •dioxopiperazin-2(S)-octovou kyselím
Dalším aspektem tuhoto vynálezu je druhý způsob výrobyaspartamu (a 1 fa-APil), který se vyznačuje tím, že se a) jedno nebo více acylaonrcn cinice3,ú-dioxopiperazin-2(5)-acetátu za vznikuacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu, b) ke vzniklé»3u alkyl l.t-diac < y -t J , O x U X o ; - z <□)- acat a tu s 2 ρ ric a oenzaicenyc v pri~ om n o st:vzniku alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-cioxopiperazin-2<5)~3CG uS t u, i n- c) alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,ó-dioxopiperazin-2(S)--acetát se hydrojenuje na alkyl 1-acy1-5(S)-benzy1-3,6-di-oxopiperazin-2(S)-acetát, d) ke vzniklému alkyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxo-piperazin-2(S)-acetátu se přidá alkohol za neutrálních nebozásaditých podmínek, za vzniku dialkylesteru U-acyl-sifa-L- -aspartyl-L-fenyialaninu, s e) ke směsi vzniklé va stupni tí) se přidá chlorovodíka methanol, přičemž acylové a diacylové zbytky nají stejný význam, jakoje význam uvedený shora a pod pojmem alkyl se rozumí alkylovýzbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým a aromatickým ře-tězcem, který obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku. obměnou shora uvedeného postupu, která představujedalší aspekt vynálezu, představuje postup, při němž se místoprovádění stupně o) za neutrálních nebo bazických podmínek,za účelem získání reakční směsi obsahující dialkylesteril-acy1-alfa-L-aspartyl-L-fsnylalaninu, alkyl l-acyl-5(S)--benzy1-3,6-dioxopioerazin-2ÍS)-acetát přímo převádí na alfa--APl·! nebo jeho sůl za kyselých podmínek. □ ozvi; v y η o o n y c n provo . cun z b y v 3 j i c i v □ c i π c . > f Λ O i ' p λ < ΛΜ - J t }
4- Λ 4- ( “ 1 ί Λ D l <3 l \ l'ln i přidav- po izolaci alfa-ΛΡί·! při obou těchto oostupse.n pře (S)-benzy.l-3,'6-dioxopiperazin-2(S)-octovou kyselinu nebo methyl 5(S)-Penzy 1-3,6-dioxopiperazin-2(S)-ace- -!<DP"), který se potom zčásti hydrolýzuje na 6 , 1 f a -, Tím zlepšuje celkový výtěžek postupu čak je teoy zřejmé do rozsanu tonuto vynálezu spadajíjednán nové způsoby výroby slfa-APii a meziproduktů pro vý-robu alfa-ΛΡΜ a jeonak nové sloučeniny, které představujíneziprocukty užitečné při výrobě alfa- A Pil. kásisduje popis přednostních p r o v e o 2 n í vynálezu, r ř ipopisu těchto přednostních provedení se pru srozumitelnostpoužívá určité konkrétní terminologie. Vynález se přirozeněneomezuje na používání těchto konkrétně uváděných znaků,nýbrž zahrnuje i použití všech jejich technických ekviva-lentů, které působí podobným způsobem k podobnému účelu adosahuje se s nimi podobného výsledku.
Celkové reakční schéma výroby alfa-APM, při níž sevyužívá přednostních aspektů tohoto vynálezu, je uvedenov následujícím diagramu: 7
3
Následuje pupis reakčníhu schématu. Při výrobě 1-acyl·AP-DKP sloučenin se nejprve nechá L-aspartová kyselina rea- govat s ch1oracety 1 chloridem v rozpouštědle, jako ethylace-tátu, za vzniku cnloracetylaspartové kyseliny, iiůže se použiti jiných ruzpouštědel, jako metnylacetátu, prupylacetátu apoa.Ch1oracety 1 aspartová kyselina ss potom může nechat reagovats amoniakem, obvykle vodným amoniakem, za vzniku Gly.Asp,což je dipeptiu , kxerý obsahuje dvě karboxylové skupinya j e o n u při í.í á r n i a m i n o s k u p i n u . Reakce s amoniakem může p r o - dínat oři teplotě místnosti, ale vyžaduje to poměrně dlouhoureakčhí dobu, tj. 12 hodin i více. jestliže se reakce s amonia-kem provádí při vyšších teplotách, muže se reakční doba zkrá-Reakční teplota může ležet v rozmezí od asi 50 do asičemuž oooovídá reakční duba od asi XI l 2 5 0 jedné sekundy. hodin do asi Při dalším stupni postupu se cyklizační reakcí vytváříi r u n a . j e p x i c o v a vazba, b i y . Λ s o je .i u ž π u c y .·< 1 i z o v a i na 3,0 — -dioxodiperazin-2<0>-uctovuu kyselinu (cyklický Gly.Asp).
Alternativně je možno jednu (nebo přednostně obě) karboxy- lové skupiny Gly.Asp esterifikovat nižším alkanorem obsahují- 9 C χ ι.] i d Z 5 3 ύ ϋ i-i' 4 d J i 1 .< d v ΠΰΟΓ i < taC M C t Π 3 Π d x S Π , 2ΓύβοιΊΰ1ΰί.1 5 1ΰϋ3ϋΪ3Γι'ό Líjí.I SpCC. } Z 3 I? 1 ΐ U ί'ΙΠ d S ΐ 1 .< y 5 O 1 ί Π V - v · i g J i_ X X x g u X y '□ v i i i i y w, í í u L L v xo> . \ v G 3 \ ý c 3 -L x > v’ G x Z x V d i i íj j u
Kysslč prysxyriCG/ xgg cyklizaci. uúzvlásxni jcoldusl sgO 3 V 3 i .1 Ο X O 3 i~i O i Li 3 V X;ď i. ΰ X’ i J ž J J V Z Π i .\ Π 2 J Γ 2 L 3 V ř\ i i Z c C i3 O 1 H 3 5 i 2 '3 Li * i 3 i 3 O 31 3 Z i 3 3 3 O O k X 3 ÍiiiCGG H„HHO/ ? s kyselinou. K cyklizaci na DKP ss může používat i jiných výchozíchlátek, včetně beta-hietnylesteru Gly.Asp. Odborníci v tentooboru snadno určí, kterých dalších sloučenin so nuže použítjako prekursorů pro výrobu DKP.
Cyklizace Gly.Asp se obvykle provádí zahřívánín tétosloučeniny. Při zahřívání Gly.Asp za vzniku prvního Ji keto;?) (cyklického Gly.Asp) se oipeptic zahřívá _ . í' aSi i ... u OU £31 z 1. O 00 u O O U O O 851 i ύ i ,1 i i 10 t oo asi 5 nooin. Stupeň zahřívaní se obzvláště výhoone, ni- seliny, jako je kyselina octová, propiunová nebo pivalová. Při zahřívání v nižší a i k a n o v ú kyselině se nuže teplota z a -or
hřívání snížit asi na loď až 13C a ouoa zanrsvani se nu- že snížit na asi 1 sž asi boomy. o a k o zanrivacmo -pro- vne použit 11ny cn rozpouštědel Λ u j S d d d ,1 i u V G G 1 .< y , ύ I..1C tHy í. i ú í? i Τ3.·ι11 C HUSU C i ..Ί C ί Π V L S ÍJ 1 I ϋ X 1 C . kyselé soli alxylestoru Gly.Asp se provádí neutralizací dd Z 1 . J SX o Já Z O SG Π’d Z C □ u U Ž í X ϋ Γ Π 3 Π i 2 '< □ d d Z 2 anorganické baze nebe oazicxe pryskyřice. 13
k cyklickému pruduktu Gly.Aso nebo jenu alkyl esteru sJ υΐ L.l 3 ? ± 3 O d U u i)2Jú V I C C 3 C '/ 1 3d Π i C ,1 2 i Ω d 2 X 23 V Z h i < U C U V y 2 h i i u J 2 2 i i *3 i . · - - ^ 1 U 2 y x - C , υ — U i 'x X O O i p 2 r 3 Z i 11 - ( U — u 2 X či - v e k y s e 1 i n y a b ί κ y i i, -r - u i a o y i — 3 , 3 — u i o x o c i p o z a z i n - 2 o > — □ 2 e 1.íC/iskupina p z 2 u s x a v u 3 2 2 k u p i n u · o o 2 c n 2 n o vzorce : o . - , — ,λ ue k přodstavuje vccík necu organický zbytek 2 2 ř í n ý n neoro zvě1venýn řetězcem nebo cyklický ns 00 aromatický zbytek, xery ob:
d.lU n 1 n m onou x a c y1 o v 2 z e y t k y stejne něco různá. o a κ o příklady a c y 1 s k u ρ i n je nužnu uvést f o r m y 1 - , a c 21 y 1 - , prupiony-,ber^zoylskupnu a pud. 3aku obzvláště výhodné acyluve skupiny2 možno označit formy 1- a acetylskuoinu. Pod označením alkyl se rozumějí alkyluvé zbytky s přímým, rozvětveným cyklickýmnebu aromatickým řetězcem, které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku. C_i· ha ječen ekvivalent 3KP je nutno použít alespoň dvouekvivalentu acylskupiri. V přednostním provedení :se jata acylač-ní ho činidla používá acetanhydridu (takže vzniká 1,4-oiacety1-s ubs t i t uo v a ná sloučenina) nebo formy lacetar^řiydr idu (směsné-mu annydriuu) , < i, a κ z 2 vzniká i , 4 — dl formylsuosxituuváná slouče-nina). iiůže se použít i jiných acylačních činidel, která jsoudobře známá v tomto oboru, jako je acstylchlurid a keton, 1x s x o ac el a πnyo r1uu nebo s m2 s η o no annycricu kyseliny mravenci 3 u C u J V <3 . HuílCij 5 O ΐϋΛ3πi η ϋ□y fial η Π2 ju gct s G Γ i d a V 3 T r\ 3 ΐ 3 1 y Z a L G í’ V , j a X U j G ti i ίϊ!ΰ til y ]_ —sodný. Λo y1s o ηí o in i o i o s 2 odvyklo ρ u i — ca v a pri zvýšené teplotě v rozmezí od asi 25 do asi 133 C.Acylace muže probíhat v jakémkoliv inertnímxrozpouštoule, ja-ko v exíiylacstátu, toluenu, isopropylaestátu, xylenu, kyseli-ně octové apoc. Alternativně se múza jako reakčnínu rozpouš-tědla použit přeoyxku acylačníiio činidla, jako příklad je muž —nu uvést použití přebytku acetananhydridu. o cyxiícxunu uiy.ksp, muže oyt zauuuci přec acyiaci na-nraOxX axon vouiku karuuxyiove skupiny karboxymetnylovenoz o y X u , v e z a η e n o k a l u m u u η 11 k u v poloze z, o n r á n í o i s k u p i naoy se zabránilo interferenci tohoto vodíkového atomu v průbě-hu acylační reakce. 3ako příklady chránících skupin je možno 11 uvést trimetny lsi 1y1- , terč.butyl- a tore.botyldimctnyi-S i 1 y 1 3 X O P i i"! U . 03 X ~0 ΟΟΟΟΓΠΙΧοη V ΐϋίΊΐϋ 000 TU Z P C j í.1 ΰ . hOŽ;sa coužít i ή i i*, vez. cnrání cícn sxucin. j následujícím 3ΐujπ kom 32xvens2 52 na .. , - u 13 cy i
? L L· λ 0 < V O x. J Γ :71 '3 V O i h c ·\ V S 3 i 1 Π V - ; , v-Ci uxcj ;paraz i nu v y í.iczipr o unebo alxylesteru) aduj a eenzaloenyo, v pří temnos ti báze, zav z n i x u I-acyi-5-be n z y i i o e n - 3 , é - d i o x o p i p e r a z i n - 2 ( S) - o e t o v ý c; ίxyselin hsjů alkyl l-acyl-5-benzylicen-3,6-dioxupiperazin--2(S)-acetátu (1-acetyl nebo 1-formy 1 sloučeninám se dáváobzvláštní přednost). Jako báze jsou při shora uvedené reakciobzvláště vhodné alkoxidy. Jako specifické příklady alkoxioůje nužno uvést terc.butoXid sodný, terc.butuxid draselný aterc.amyloxid sočný. Jenzaloonyd se obvykle aduje v přítomnost:inertnímu rozpoosteoia, j a x o retranycroiuranu n e o o xorc . juty i-alkonelu, přednostně při teplotě od asi - 4 o co asi 10C ΰo. Při výrobo l~acyl-5-b2nzyliden-3,b-diuxopiperazin-2(S)-acetátú vzniká i n t e r m e d i á r n ě , alkyl l-acyl-5-(acyloxybenzyl)-•3,6-dioxopiperazin-2(5)-acetát (kde acyl přednostně přeesta-V praXi sb tento meziprodukt nemusí voje acetyl nebo furmyl)izolovat, nýbrž £ -2(S)-acetát přímo převádí na alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,ó-dioxopipsrazin-2(S)-acetát přes alkyl l-scy.l-5-(acyloxyben spíše alkyl l,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin- z v. 3,6-dioxupiperazift^2(S)-acetátový meziprodukt. I když se přímo neizoluje, předpokládá se, že přednostní formyl-sluučeninou je methyl N-formyl-5-(formyloxybenzyl)-3 ,.6-di-oxopiperazin-2(S)-acetát. Pokud se izoluje, provádí se k o n -k m e z i - :rze 5-<acyloxydenzyl)slouceniny tak, se produktu přioá báze, směs se zanřeje a potom se sloučeninarozloží kyselinou. Adice se opvykle provádí v inertním roz-pouštědle, jako je cyklonexan. Přestože se konkrétní i cent i -fixace neprovádí, předpokládá se také, že při adici benzyli-o e n u na v ulncu x y s e i i π o v z π i x a 5 _ \ a c y i o x y o e n z y 1 , m e z i ρ r o o o x r ,t j . i - a e y i - 5 - ( a c y i o x y o e n z y 1) - 3 , á - d i o x o o i ρ e r a z i n - 2 ( 5 ) - o c t o v ákyselina. 12 V případe interπediárπícn volných kyselin, jestliže jev o c í κ o v y a x c;3 κ a r o o x y s .k u ρ i π y Karboxymernyloveno z o y t < u s u j -síituuvans.iu na a ion □ u η 11 x u v ρ u i o z o z , n a n r a z e n c.irsniCiskupinou jinou než nižší alkylskupina,měla by být tátu čurá-ní cí skupina nan razena bud atomem vodíku nebo alky 1 skupinou a o y ss ΐΞζ D P v r a t
i OJ (přednostně metnýisxopinouKyseliny ostuvu nebo a 1κy1 acetaxu. Jan razeni c n z a n i c i sku-piny se provádí po adici benzaldehydu. Při alternativním provedení se l-acyl-5-cenzyliden-3,6--dioxopiperazin-2(S)-octová kyselina nebo alkyl l-acyl-5--benzyliden-3,ó-diuxupiperazin-2(S)-acetát deacyluje 'pří-davkem metnanolu nebo jiného vhodného rozpouštědla, jakovody. Po dokončení reakce se získají nové sloučeniny 5-ben-zylicen-3,ó-dioxupiperazin-2(S)-octcvá kyselina a alkyl 5--benzyiide.n- 3, á-diuxupiperazin-2(S)-acetát.
Meziprodukty vzniklé při shora uváděných·'reakcích jsouz části nenasycené. Tyto meziprodukty je možno hydrogenovatna požadované sloučeniny, tj. 1-acy1- AP-DKP, i-acyi alkyl--ΛΡ-ϋΚΡ, AP-DKP a alkyl-AP-DKP podle systematického názvoslo-ví, l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopuperazin-2(S)-octovou kyse-linu, alkyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-diuxapiperazin-2(S)-acetát5(S)-benzyl-3,ó-dioxopiperazin-.2(S)-octo'vou kyselinu a alkyl5(S)-benzyl-3,ó- dioxopiperazin-2(3)-acetát. Konverze se mužepřivádět působením vodíku nebo plynu uvolňující no vodík, vpřítomnosti hydrunenačniho katalyzátoru. Jako příklady kata-lyzátorů, kterých je možno použít, je možno uvést palladiumna nosiči, jako je uhlík, uhličitan barnstý, síran ba maty,oxio Hlinitý, uhličitan vápenatý apod., platina na nosiči,niklové katalyzátory, měděné katalyzátory, r h o d i o v č katalyzá-tory a rozpustné κ o v o v é katalyzátory, i i y d r o g e n a c e obvykleprooíha při teplotě od -20 co asi 15 D d0. Hyerogenační r e -axci je možno uskutečňovat ve velkém počtu i nertnícn roz-pouštědel, xterýoh se obvykle používá při hytJrogenačriíchroakcícn, přičemž volba rozpouštědla je, jak je známo v tom-to oboru, ve značném rozsahu závislá na zvoleném katalyzáto-ru. Při přednostnícn provedeních se vyrábí l-formyl AP-DKP,l-formyl alkyl ΛΡ-DKP, 1-acetyl AP-DKP nebo 1-acetyl alkylAP-DKP. 13
Siouč 3 n i n y AP-OKP, alkyl-AP-DKP, i-acy1 AP-DKP a i-acy1 a i ,<yl Λ p '"iΜ i — Li 2? A úložno s na ono převádět na alf S — M Pb. / c i , \ ϋ n ~ v θ- rzi k 12 r á k cli v z u2? sloučenin, uvol e n ý c n sne ra , -13 Sú± 1 α i C — AP; i s kyše linou se nooruváoí nic ji 1 i 2 íl ϋ n 5 1 ‘ ež ž a 32 pří- s i JŠfi á DKP S i 0 u 0 e n iua částečně n y d r ci ý Z 0 * o l J se 0 3 v y x i e j r 0 v 3 0 í Xď <, ze se .< 2 2 2 sloučeni n ě 0 ř i 0 á n c \ n 3 n 0 i s kyše- i i na , 0 b v y k i 0 .< y s 5 i 1 n a cnloruvouíxova Ϊ při z v v seně t 3 31 u t ě . í: d 3 .l 3.; i. u d η 1 S m c 3 i j. O ι i S X 3 ·\ 01 liuh U , d 0 < U C Π 0 V Z Π 1 k Π 3nydrochlund a1fa-Λ P; i. Vzniklý hydrochiorid se převede naa 1 f a - A P ’ I konvenčními způsoby, jako je neutralizace. Nakonecse alfa-APii izoluje ze zbytku matečného louhu. Částečná hydrolýza DKP sloučenin na alfa-APM je podrobněji popsána v již ci-tovaných US patentech č. 4 634 790 a 4 397 507. Při alternativním provedení se hydrolýza DKP sloučeninna alfa-AP.-ι neprovádí za kyselých podmínek, nýbrž za bázickýcnebo neutrálních podmínek. Při tomto provedení se přidáváalkohol s přímým, cyklickým aromatickým nebo rozvětveným ře-tězcem obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, přednostně methanu! Xalkyl l-acyl-5(S)-benzyl, 3,6-dioxopiperazin-2(S)-acotátu zabazických nebo neutrálních podmínek, přičemž vzniká dislkyl·--□ster ii-acyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylslaninu, přednostnětíimethylester il-acetyl-alfa-L-asoartyl-L-fenylalaninu nebouimetnylester u-formyl-slfa-L-aspartyl-L-fenylalaninu.Aikylová skupiny-těchto dialkylsloučenin nohou být stejnénebo různé a z a n r n u j í přímé nebo rozvětvené a i k y1s k u p i n y si až 7 atomy uhlíku. Tyto ti-acylsloučeniny jsou považoványza nové. V praxi se hydrolýza provádí při pIí od asi 6,5 do asi14, s výhodou 00 asi / , j 00 asi o,5, ρ r i c e n z tato nocno lSpo se udržuje přidáváním oáze s alkoholem při teplotě odasi —zj co asi 12o , s vynodou co asi 20 zu asi ou — pcooou 00 asi i minuty co asi 24 houm. jsko přednostní oáze,xíeru je možno pricavat, js možno uvést oc tan sečny, un lícit;sočný, nyeronenuniičitan sodný, nyuruxid sočný, hydroxid lit·nný, amoniak, organické aminy a báze odvozené od draslíku.Uspokojivých výsledků se například dosánne při přidání 0,25ekvivalentu octanu sodného k jednomu ekvivalentu alkyl li l-5(S)-benz/l-3,»-dicxopip2rszin-2(5)-ac8tátu. V J l 3 X i V Z i i i X <-i A a_ L· ! 3- aSpa L'Xy 1“L“ I Síly i 2 i αΠι nu f i; > •o Γ Li u-3Cyi“3i_G“L" 5(£y-ú2rízyl-3;á- -dioxo pipč raz iíi- z \ o) - scaxa τ v ·'; z 3 j znný 3úí.iú r ojccvzniklých s1oučan 1n je od 5 3 : 53 co 67 : 3 3, o ř i ú o m žskutečně se dosáhlo ponoru 65 : 35. Vysoký relaxivní vý-těžek dialkylesteru í!-sqyl-34.ra-L-3spsrtyl-:.-fonylaiahii":oe považován za překvapující, ρ c n š v a o ž k rozštěpení i n i d o v ifunkční skupiny muže dojít na kterémkol i v z karbonylú, cožmůže mít za následek' deacylaci na HDKP nebo otevření kruhuza vzniku dialkylesteru ll-acyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylala-ninu. Za kyselých podmínek je deacylaca výlučnou reakcí.Pozorovaná sele x t i víra za o a z i cx y e n něco neutranok je překvapující, poněvadž se stařičkého hlediskilo vyplývat, žo přednostním postupem bude ueacylace. ii;klade elektronových efektů by bylo možno předvídat jen malérozdíly mezi- oběma karoonyly. reakcí. f -~· η η n r i ·· -> τ' 1^1. VJ 0. * ‘1 3 << c 3 y ře- C 3 . i i 3 zá- at jen na 1 é η o 1 u , kyseliny, př vede ke vzniku smě met n ylesteru (A i A P ii n y i a 1 a n i n - L - a s p a r t
Další hydrulýza těchto dvou sloučenin za použití meths-postně chlorovodíku a popřípadě vody, -í?,ethyl alfa-aseartyl-L-fenylalaninožadovaný precukt) a methyl aifa-L-fe-methylesteru (ΡΛΊΙϊ -—nežádoucí produkt)/ při vysokém poměru požadovaného a nežádoucího produktu. Taknapříklad je možno za použití shora uvedených reakoníchstupňů dosáhnout konečného poměru 90 ·. 1C MAPM : PAřii-J.iíAPi! je možno snadno známými technologiemi převést na alfa--APM, totiž přidáním přídavnému metnanolu, vody a kyselinyX i ÍM Pi i. bnur2 uvecenymi ρ o s x u ρ y το m o z n o uosannour až asi uu Av y x o z k u a t j. a — P m , v z x a z e π o na rzi n o ž s x v i na pucsiKLi syntaxi —z o váného 3KP. Po izolaci sila- A Pil z ma řečněno Icunu zoyteimatečného louhu obsahuje určitá množství Asp, Pne,
Asp.Pne, Phe.Asp a jejich methyiesterů (jakož i určité množ-ství neizolovaného hydrochloridu A Pii), konverze těchto látek 15 na ΛΡ-ΑΑΡ η3ύϋ ,·'ΛΡ-3ΚΡ (mexhylester ΑΡ-3ΚΡ), aby bylo možnoo r í o 3 v i i y aí£3- 5 3 provádí opravou p,i naxou- ‘ i. x x -j V c; louhu, obvykl,v- α Για X □ J X J X U:,Ί .JOtily Í3Star;i u I Ϊ i ΐ Γ 2 3 í . g o .fbe . i , ? s _ o . J , n a c o ?. 5 -ř „ i j η □ n f š - > , . ··« G Z_ fl b i i í J O , L U Λ Li Li :a ’ i . ϋkP látky se i z idtioy oipeptiJú x d -J i i u Ό ij í \ i i Oj u í i η d jí\ í s o y ,\ 1 i z a u c.· muže ρ r o v s o a v p ο í r o í λ í i o s —ti případného pomocného rozpouštědla. Jako jedno vhodné po-mocné rozpouštědlo j3 možno jmenovat kyselinu octovou. Ja-ko jma pomocná rozpouštědla je možno uvést kyselinu mravenčí,.<y seli nu propanovou, jiné karboxylové kyseliny, a jiná inert-ní rozpouštědla. Když se používá pomocného rozpouštědla, mu-že se při izolaci JKP pomocná rozpouštědlo ze směsi edennst,a oorom se matečný louh ochladí a přefiltruje.
Po izolaci sc AP-DKP a/nebo MAP-DKP převede na alfa-APiíčástečnou nydrolýzou a neutralizací způsobem uvedeným shora.Rekonverze matečného louhu se může tímto postupem opakovattak často, jak je to žádoucí. V důsledku přídavného množstvíalfa-APi-i získaného z matečného louhu se může dosáhnout celko-v tí í i o v y L e ž x u a 11 s — n P .-i až 9 o -s.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladechproveuení. Příklady mají výhradně ilustrativní charakter arozsah vynálezu v žádném ohledu neoraezují. Příklady provedení vynálezu 16 > J , 4. τ < - .3 l u c <2 χ 8 : .Ί ι 3 ί Ί 3 Γί i V G U Γ 1 ίΊ Γ «J ϊ ;
Raa.<č-n.í s.;i ’ ..li 3 i Ί i. J Z 3 C 2 l y l 3 . Ί 1 3 i? i u U :c -r u -< ί 1 j i Ί V Ieíí puL zpjtnýf.i ε.Ί iscibar,} v jačnoiitr5 k j 1 s t ý /a dne u v y bavená z p á t n ý □ c n 1 a d i b e ci . ,d.S3C π juspanz□ sa ochladí na 25
3 d (3 i i i LiiJ láč se promyje 5 0 í.i 1 ethylacetátu. Koláč se vysuší a ethyl-acetáx se odstraní vakuovou destilací při 40 až 5 3 ' u C . Kpevněnu Koláči sc přidá 35 ni vody a roztek se zamíchá a ne- ociilxrUj3 sc, opiaρ r o o u λ τ. Oj ususeníasparéově kyseliny, X Λ 5 2 r o z m í 3 i’ 1 o v b u :J m i e t n y ie tne t ·.» f hn ,-5 a v y s u s 1 - » -·» .-1 X 3 3Ι.ΊΣ e Ϊ 1 S k 3 kon na vzcuchu c; OO x zí 3 ks ó z — O , ; 5 o c ni ur a vý X L ěžek je 8 0 c„ Ό T eori e. Příklad 2 Příprava Gly.Asp z chloracetylaspartové kyseliny iOOí
O Přidá se 20 mi vody, za vzni- 5,0 j chloracetylaspartové kyseliny se míchá ve 23¾ vodněm amoniaku ve formě čirého roztoku při teplotě místnostipo ooou 2 -v πo o in . Po t e x o o o o e se amoniak s voda ocstzaniz a n ř í v á η í m za vakua při 50 ku čiřeno roztoko a potom se přidá 23 ml kyseliny octové,koz tok se za míchání zředí 130 ml methanolu, přičemž vzniknekrystalická sraženina 3i y.A sp. Výtěžek p r o o o k t o vysušenéhona vzducnu, vztažený na výtěžek teoretický, je téměř kvan-titativní. obsah přítomného iontu ilH^ je 3,12 ?á. HPLC anaiý -t za potvrzuje vznik produktu 31y-Asp. P ř í p r a v a 3 i y .- Λ s ρ za p o u ž i t í vysokoteplotní a m o n a č η í r e a k; 17
Suspenze 35,9 g L-Asp v 300 ml isoproeylacetátu se va-poc refluxem a porom se při dá 9,6 nl cnloracctylcnioriou. 2Ρ2ΠΖ2 SG Γΰχί11Χΐ!"]Ο Z 3 3 Γ G I G .< G V 2 ΓΊ I CUSiXGi3 JJ Cj G G U G 3 u C i u 23 π C Γ X a 5 G J Γ 2I1 í ΐ Γ J’2 u za sníženého tisku. Získátetu látky se r u z p u s z i v c□řidá se 17. činy va v tlakové n a d o o a 1 _ _ ! Ί „ . i. i a i, 1 O 7 Γ x > , o ztav; tex; bílé sevrnωο>-, rez sek sí látky .mícná uzen 10 t2 ná- . j-n v sune nu amoniaku. mez rek se za nr ί-ο. Π ϊ ΠU t na 1 u y o ; GX3ΠZ i tG S G uu;bC-UG a S i i GΠ G UbV J ti 3 V□h1 G3 i G 3Π ί a U ± 32 45 "d. Roztok se zkoncontruje za sníženého tlaku a přidá sevoda až do celkuvé hmotnosti 30 g. Hodnota clí roztoku se na-staví 12iJ kyselinou chlorovodíkovou na 3,0 a roztok se v prů-běhu 30 minut přidá k refluxujícímu methanolu.Po chlazenípřes noc se produkt odfiltruje a vysuší. Výtěžek C1y.A s p , I .U,
3' p □ X ϋ Π S G vztažený na cnl oracetylchlurid je 57 h. Příklad 23 Příprava Gly.Aso z kyseliny chloracetylaspartové
Suspenze 213 g kyseliny L-aspartové v 300 ml isopropyl-acetátu se vaří pod refluxem a přidá se k ní 63 ml chlor-acetylchloridu. Suspenze se 3,5 hodiny vaří pod zpětným.čem, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženéno :n1 tlaku. Ke zbytku se přidá 200 nl isopropylacptátu a 04 nlvody, snos se míchá až do rozpuštění a vodná vrstva se od-straní. Organická vrstva se extrahuje 4x vždy 42 nl vody aspojené vodné vrstvy se smíchají s 2,00 1 23¾ vodného amoniakuSnos se nechá stát přes noc, roztok se zbaví těkavých látek za sníženém.o tlaku iřidá se k němu 12íl kyselina chlorovo- díková až do pH 3,45. Ha krystalizaci se použije přibližněpoloviny teto xaxky. Vodný koncentrát se přikaps benen >0minut 1,3 i methanolu, snes se mícná 65 hooin, ochladí na10 G a procukt se odfiltruje. Výtěžek Gly.Aso, vztažený na ο η 1 o r a c a t v i c n 1 o r i d ; U O G ·) . 18 r. c y .<-13 λ ý <j i y . <s ρ i · í G Z G O 3 3 ) 1, ju z g ± y . λ s ρ e z g μ i .·< y s e i i π y ρ r g ρ i g n o v s s g r.i i g g a ρ g grefluxcia (125 UC) po dobu 2 hodin, přičemž se roztok vyčeří.Rozpouštědlo se odpaří, přičemž vznikne cyklický produkt31y.Asρ (c-Bly.Asp). Výtěžek je 33 sí . řietoda b) o,10 n Gly.Asp se z a n ř í v a ve z .< u n a v c e na 15 o a z i o j oza vakua 133,3 Pa po dobu 30 minut. Výtěžek o-Gly.Asp je5 7 %. metoca c) 1,0 2 Gly.Asp a 10 ml dinethylsulfoxidu se 3 hodinyzahřívá na 120 °3. V průběnu této doby se původně bezbarvý
; VG . ZGZ JGUSTGClO iUSiXli Ξ G V 3 í< LI 3 C 1 Ji'GS Π G C Z3 11 3 K U i>jP P 3ý je polokrystslický, se získá ve výtěžku 53 i v orba oimetnylasteru Gly.Asp
Roztok 3,5 3 Gly.Asp v 13h'kyseliny chlorovodíkové v:?i e x n a η o 1 u se 13 m o o r η : ί i c n a p r i x e ρ 1 ο x o o κ o 1 í . η o z ρ o u s t e c i ose uuúčb .i íu J2 za sn±zen—no i, 1 a x u a z i s \ á se v p o o s u a l e vkvantitativním výtěžku nycrucnlorid dlnethyles toru Oly. A se.· -19- orava
í\ □ Z 3 X 5 U I? 2 V 2 Γΐ 2 ύ l· ;.i 0 ; h V i 0 S t 3 Γ J j i y 4 Λ5 3 5 3 3 Γ i 3 Γ α V 1 Z ; 5 Q · Λ S p . 0 Li 2 u V y 5 2 2 2 2 X Z 5 3 335 351 Z 5 5 n 1 Z 3 33 2 3 0 X i a X ; ZHúVU Γ 3 z. 3 Lí S L 1 V i p jí jO v jch5 j 2 Z Z Z 33U J 2 ; pryskyřicí na pH 2,4. Roztok se přefiltruje,t e o 1 o t e n i s x n o s x i 2 -r n o c ϊ n a ccssr i 2 zisk a s. 1 ř 3,ó-dioxopiperazin-2(S)-aceíáíu. ecns sxat přis. 31 a nexnyi
Příklad 5 A Příprava hiethyl.3,6-dioxopiperszin-2(S)-acetátu Γ! Z 1 /3 il i owex
-J ! U S i η o 1 e n v e 200 ra 1 n 3 hodiny vaří ooc ní se te ρ 1 o t a sní a i η o n i a k až du pH řiče odfiltru je, >sρ a snás se u se prysky tlaku. Získá se netnyl 3 , 6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.Výtěžek je 93 -i. Příklad 53 Příprava netnyl 3 , ó-dioxopiperszin-2(5)acetátu
Roztok 5,0 o G1 y . Λ s p a 3,1 g kyseliny sírové se 100 n 1ηetnandu se 5,5 hodiny zahřívá na· 60 u0. Roztok se ochladína teplotu oxoli a ne co a projix ni sloupceui slade bazickéa přenývací tekuti-5 2 Π 35 t3 V1 Γ. 3 o 3 Zi n u d i π u v 2: j z a n r í v a 2; i« S j U c- 5 2 ΓΟΖ lUK UCni 3 dl Π 2 o 2 3 i 2 u 3 3X321 3 ZU5 V 1 Z 3 5 Π 1 Z 2 ·né no tlaku těkavým složek. Získá se bílá pevná látka oosahu;jící 4,41 g netnyl 3,6 -cioxopiperazin-2(5)-acetátu . VýtěžekAe 90 %. ec se- přeny je íl'2 23 chO i Ξf 1 men. i i u tí η e t a 3 ί ί 2 3 Z X O X 3 i i Ci\U' to a η o n i g X Li . Z 3 7j - j o 20 Příklad ó ymiiexeno jiy..tso se su5.;jí 2 3 i. i U C ni j. s 171 i 2 ~ Π V í 8 3 2 T 3 w Li . . \ S U b · snnydriuu a 4 mg dimetnylaminopyridinu (OíiAr) , jaí<o kataiy-Z3 Toru , směs se z o n o u i n v s z i p o u z ρ ο τ n y n o n z c a i .. ~ m c .> o l x .ίse ochladí na teplotu místnosti. Směs se pronyje vocuu, vystší síranem horečnatým a za vakua zkoncentrujs. Získá se121 mg 1,4-diacetyl-3,o-dioxopiperazin-2(S)-cctuve'kyselinyVýtěžek je 47 -í . i 1 L· . Příklad 7 1 ř ί ρ r a v a methyl l,4-diacetyl-3,6-diuxopiperazin-2(S;-s
Suspenzi 372 mg (2 mmol) methyl 3, ó-oioxopipeí -2(S)-acotátu v 10 ml ace tanhydřidu se z a h ř e j o nad 50 iX S 8 k C Π í 5 iTi á S S 2 m í c n á př i této teplotě tak dlouho, dok reakce- skoncona a prou ukt se zkoncentru je . V téměř k v a 'an ti ts-* tivním výtěžku se získá methyl l,4-diacetyl-3,6-dioxopipera zin-2(S)-a
íklad 7A Příprava methyl l,4-diacetyl-3,o-dioxopiperazin-2<5)-ac3tátu
Poztok 100 g methyl 3,ó-Gioxopiperazin-2(S)-3cetátu v1300 ml acetanhycridu se po Jodu 7 hodin zahřívá na 100 w ca potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v mr ? 5 . 1 2 .< U . L i S '< Ú 5 2 h12 t.iy.i C O X g t V 2 ί O Γ Γ.Ί 2 ϋ 1 2 J 2 ’ U Z t ϋ K 52 2 l 2 ί 1 i 1Γ »unyíh 2 Zibj..4-dis23'xyl-c,.5·V v t a ž s k c2 56 · $. 21 Příklad 8 Přípravě methyl l-acetyl-5-benzyliden-3.6-dicxcpiperazin2(5)-acetátu K roztoku 2,15 g methyl 1,4-diacetyl-3,6-dioxopiperazin-2(S) acetátu a 0,845 g benzaldehydu ve 20 ml THF se při 5 °Cpřidá 0,964 g natrium terc-pentoxidu. Suspenze se 15 minutmíchá při 5 C, nechá se ohřát na teplotu místnosti a mícháse dalších 7 hodin. Směs se rozloží kyselinou octovou, vlijese do vody a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstvase vysuší a zkoncentruje. Získá se 80 % methyl l-acetyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S) acetátu.
Příklad 8 A Příprava methyl l-acetyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin 2(S)-acetštu K roztoku 2,90 g (10 mmol) methyl 1,4-diacetyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu v 15 ml butylacetátu se přidá1,06 g (10 mmol) benzaldehydu. Reakční směs se ochladí na-20 °C a přidá se 1,05 g (11 mmol) natrium terc-butoxidu roz-puštěného v 10 ml cyklohexanu. Po přidání báze se reakčnísměs míchá při -20 GC po dobu 1 hodiny a potom se přidá0,630 ml (11 mmol) kyseliny octové. Reakční směs se 10 hodinzahřívá na 70 °C, ochladí se na teplotu místnosti a promyjevodou. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se90 % methyl 1-acety1-5-benzy1iden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu.
Příklad 8 B Příprava methyl 1-acety1-5-(acetoxybenzy1)-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu 22 K roztoku 4 8,64 g (0,180 mol) methyl l,4-diacetyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu ve 250 ml butylacetátu se přidá19,10 g (0,180 mol) benzaldehydu. Reakční směs se ochladí na-20 °C a přidá se 19,03 g (0,198 mol) natrium terc-butoxidurozpuštěného ve 200 ml cyklohexanu při 7 °C. Po přidaní bázese reakční směs další 1 minutu míchá při -20 °C a potom serozloží přídavkem 11,3 ml (0,198 mol) kyseliny octové. Reakč-ní směs se zahřeje na teplotu místnosti a zkoncentruje . Získáse 56 % surového methyl l-acetyl-5-(acetoxybenzyl)-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu . Po chrcmatografii na silikageluse získá čistá látka ve formě sklovité pevné látky.
Příklad 8 C Příprava methyl l-acetyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu z methyl 1-acetyl-5-(acetoxybenzyl)-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu K roztoku 1,50 g (4 mmol) methyl l-acetyl-5-(acetoxybenzyl)-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu ve směsi 5,5 ml butylacetátu a 4,5 ml cyklohexanu se přidá 0,328 g(4 mmol) octanu sodného. Směs se 24 hodin zahřívá na 70 °C.
Ze surové reakční směsi se po ochlazení na teplotu místnostia odstranění rozpouštědel získá 74,5 % methyl l-acetyl-5-benzylidin-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu. Příklad 9 Příprava methyl 1-acetyl-5(S)-benzy1-3,6-dioxopiperazin- 2(S)-acetátu K roztoku 3,16 g methyl l-acetyl-5-benzyliden-3,6- dioxopiperazin-2 (S )~acetátu v 95 ml methanolu se přidá 1,2 g. 4 % Pd/C smočeného vodou na obsah vlhkosti 50 %. Reakční směs se na 1 hodinu umístí pod vodíkovou atmosféru (tlak vodíku 23 G , ku 4i i-iPa). Kalalyz.étor se odfiltruje pres filtrační podlož-z celitu a výsledný filtrát se zkoncentruje. Získá se :h v 1 i-acetyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S) acetátu. Příklad 10(spekulativní) Příprava 5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(5) octovékyseliny
Požadovaný deacylovaný produkt se může získat tak, žese roztok l-acetyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)octové kyseliny míchá ve vodném methanolu při pH 8 při teplo-tě místnosti tak dlouho, dokud není hydrolýza skončena.Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Příklad 11(spekulativní) Příprava methyl 5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetstu
Požadovaný surový deacetylovaný produkt se získá tak,že se roztok methyl l-acetyl-5-benzyliden-3 , 6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu ve vodném methanolu při pH 8 a teplotě místno-sti míchá tak dlouho, dokud není hydrolýza skončena, načežse rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Příklad 12 Příprava &amp;-'.PM(HCl) z methyl 5(S)-benzy 1-3.6-dioxopiperazin-2(S)- acetátu 24
Roztok 40 ml 12N kyseliny chlorovodíkové a 121 ml metha g nolu se zahřeje na 60 C. V průběhu 10 minut se za míchanípřidá 16 g MAP-DKP. Směs se míchá dalších 15 minut při 60 °Ca po této době je pevná látka úplně rozpuštěna. Roztok sezbaví těkavých látek v rotačním cdpařováku. Zbytek má hmot-nost 33,3 g. Po analýze na HC1, methsnol a vedu se složenísměsi upraví na následující koncentrace: methanol - 3.0 %,HC1 - 13,5 % a veda 36,5 ?ó. Směs se sedm dnů třepe při teplotě místnosti a potom se pevný hydrochlorid APM odfiltruje.Výtěžek A P Μ ( H C1) je 47 %. Příklad 13
Konverze Ac-MDKP na MAPM(HCl)
Roztok 2,16 mg/ml Ac-MDKP v 10 % chlorovodíku v methanelu (hmotnostně) se 60 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se analýzuje HPLC, pokud se týče konverze na MAPM.HC1.Výtěžek MAPM je 86 %, vztaženo na původní násadu Ac-MDKP. Příklad 14
Konverze matečného louhu na AP-DKP nebo MAP-DKP a) Roztoku spojeného matečného louhu a promývací kapaliny z konverze AP-DKP na APM.HC1 se použije na rekonverzi nasměsí DKP/MDKP. Tento louh obsahuje 0,577 mM peptidu na gramroztoku. Směs obsahuje Asp, Phe, Asp.Phe, Phe.Asp a jejichmethylestery (0 složek). Ke vzorku 15,4 g louhu se přidá4,32 g 30 % Vodného amoniaku a 15 ml vody, čímž se získá reztok o pH 4.9. Tento roztok se 6.5 hodiny vaří pod refluxem,míchá přes noc při teplotě místnosti a potem znovu 4 hodinyrefluxuje. Směs se ochladí na 15 °C a pevná látka se odfil-truje. Výtěžek DKP/MDKP v koláči (pevná látka) je 49 %, 25 zatímco celkový výtěžek (množství přítomné v pevné látce ikapalině) DKP/MDKP je 53 % . b) Vzorek 15,39 g louhu popsaného v příkladu 6a) sesmíchá s 4,5 ml 30 % vodného amoniaku za vzniku roztoku opH 5,2. Na roztok se působí 35 ml kyseliny octové a směs se5 hodin vaří pod refluxem. Směs se zkoncentruje za snížené-ho tlaku, resuspenduje se v 15 ml vody, přefiltruje a vysuší.Výtěžek DKP/MDKP v koláči (pevná látka) je 51 %, zatímcocelkový výtěžek (množství přítomné jak v pevné látce, takkapalině) DKP/MDKP je 59 %. Příklad 15 Příprava dimethylesteru N-acetyl-cx -L-aspartyl-L-fenylalaninu z methyl 1-acetyl-5(S)-benzy1-3,6-dioxcpiperazin2(S)-acetátu
Hodnota pH roztoku 1 mmol methyl l-acetyl-5(S)-benzyl- 3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu v 10 ml methanolu se octanemsodným nastaví na pH 7,5. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na60 °C a potom se ochladí na teplotu místnosti. Směs se zkon-centruje za sníženého tlaku, přičemž se získá dimstnylesterN-acetyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylalaninu a MDKP v poměru64:36. Příklad 16
Konverze methyl 1-acety1-5(S)-benzy1-3,6-dioxopipera zin-2(S)-acetstu na MAPM K roztoku 2,50 g methyl l-acetyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu v 75 ml methanolu se přidá0,163 g octanu sodného a směs se zahřeje na 60 °C. Pc 1,5 ho-dině se roztok odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá 26 bílá pevná látka obsahující v poměru 70/30 dimethylesterN-acetyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylalaninu a methyl 5(5)-benzy1-3,6-dioxopiperazin~2(S)-scetát. Surová pevná látkase rozpustí v 11,5 g 12 h roztoku chlorovodíku v methanolua směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Přidá se dal-ších 2,3 o methanolického roztoku chlorovodíku a směs se za-hřívá ještě dalších 10 hodin. Podle analýzy HPlu obsahujesměs MAPM a PAMM v poměru 8,4/1,0. Příklad 17 Příprava methyl 1,4-diformyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu
Roztok 15,0 g methyl 3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátuv 50 ml formylacetanhydridu (směsný anhydrid) se 12 hodinzahřívá na 55 °C a potom se zbaví těkavých složek za sníže-ného tlaku. Zbytek se znovu rozpustí v 50 ml směsného anhy-dridu a znovu 12 hodin zahřívá na 55 °C. Po odpaření těka-vých složek za sníženého tlaku se získá methyl 1,4-diformyl- 3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát ve formě oleje. Výtěžek podleHPLC je 5 0 % . Příklad 18 Příprava methyl 1-formyl-5-benzyliden-3 , 6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu K roztoku 2,42 g methyl 1 , 4-diformyl-3,6-dicxopiperazin2(S)-acetátu a 1,06 g benzaldehydu v 15 ml iscprcpylacetátuse při -20 °C přidá- 1.06 g natrium terc-butoxidu rozpuštěné-ho v 10 mi iscprcpylacetátu. Po přidání báze se reakční směsmíchá 1 hodinu při -20 °C a potom se přidá 114 pl kyselinyoctové. Reakční směs se potom 1 hodinu zahřívá na 70 °C, 27 ochladí se na teploto místnosti a promyje vodou. Organickávrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 50 % methvll-formyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu (po-dle HPLC) . Pří k 1 ad 19 Příprava methyl 1-formy1-5(S)-benzy1-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu K roztoku 100 mg methyl 1-formyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 35 mg 5% paladia na uhlí, jako katalyzátoru. Reakčnísměs se tři hodiny hydrogenuje za tlaku vodíku 0,343 MPa.Katalyzátor se odfiltruje přes filtrační podložku z celitua výsledný filtrát se zkoncentruje. Získá se 87 % methyll-formyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu (po-dle HPLC) . Příklad 20 Příprava dimethylesteru N-formyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylalanin z methyl 1-formy1-5(S)-benzy1-3,6-dicxopiperazin2(S)-acetátu
Hodnota pH roztoku 5 mg methyl l-formyl-5(S)-benzyl- 3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu v 0,5 ml methanolu se nastaví na pH 8,0 pomocí 10 % vodného uhličitanu sodného a směsse 3 hodiny zahřívá na 60 °C. Směs se zkoncentruje za sníženěho tlaku, přičemž se získá dimethylester N-formyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylalaninu a MDKP v poměru 1:2,3.

Claims (82)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    i. Sloučeniny 1,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octové kyseliny, kde každá z acylových skupin, které mohou být stejné neborozdílné, představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíku.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kterou3,6-dioxopiperazin-2(S)-octová kyselina. je 1,4-diacetyl
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je3,6-dioxopiperazin-2(S)-octová kyselina. 1,4-diformyl
  4. 4. Způsob přípravy sloučenin 1,4-diacyl-3,6-dioxo-piperazin-2(S)-octové kyseliny, kde každá z acylových skupin, které mohou být stejné neborozdílné, představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíku,vyznačující se tím, že se k 3,6-dioxopipe-razin-2(S)-octové kyselině přidá jedno nebo více acylačních činidel tak, aby bylyk dispozici dva ekvivalenty acylových skupin na jedenekvivalent 3,6-doxopiperazin-2(S)-octové kyseliny.
  5. 5. Způsob podle nároku 4,vyznačuj ícíse tím, že se směs 3,6-dioxopiperazin-2(S)-octovékyseliny a acylačního činidla zahřívá na 25 až 130 °C. -II
  6. 6. Způsob podle nároku 4,vyznačuj ícíse t í m , že se acylová činidla přidávají v přítomnostiinertního rozpouštědla.
  7. 7. Způsob podle nároku 5,vyznačuj ící se t í m , že se jako acylčního činidla použije acetanhydri-du a jako sloučeniny 1,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octovékyseliny se použije 1,4-diacetyl-3,6-dioxopiperazin-2 (S) -octové kyseliny.
  8. 8. Způsob podle nároku 4,vyznačuj ícíse t í m, že se jako acylačního činidla použije formyl-acetanhydridu a jako sloučeniny 1,4-diacyl3,6-dioxopiperazin- 2(S)-octové kyseliny se použije 1,4-diformyl-3,6-dioxopipera-zin-2(S)-octové kyseliny.
  9. 9. Sloučeniny l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopipera-zin-2(S)-octové kyseliny kde každá z acylových skupin, které mohou být stejné neborozdílné, představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíku.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, kterou je 1-acetyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octová kyselina.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 9, kterou je l-formyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octová kyselina.
  12. 12. Sloučeniny alkyl 1,4-diacy1-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu kde každá z acylových skupin, které mohou být stejné neborozdílné, představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-, III kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíkua kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, kterou je methyl 1.4- diacetyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 12, kterou je methyl 1.4- diformyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
  15. 15. Způsob přípravy sloučenin 1,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu kde každá z acylových skupin, které mohou být stejné neborozdílné, představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíkua kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku, vyznačuj ícíse t í m , že se k alkyl 3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetáto-vé sloučenině přidá jedno nebo více acylačních činidel tak, aby bylyk dispozici dva ekvivalenty acylových skupin na jedenekvivalent alkyl 3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátu.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačuj ícíse t í m , že se směs alkyl 3,6- dioxopiperazin-2(S)-acetátu a acylačního činidla zahřívá na teplotu v rozmezíéd asi 25 do asi 130 °C.
  17. 17. Způsob podle nároku 15, vyznačuj ící IV se t í m , že se acylová činidla přidávají v přítomnostiinertního rozpouštědla.
  18. 18. Způsob podle nároku 16, vyznačuj ícíse t í m , že se jako acylčního činidla požije acetanhy-dridu a jako alkyl 1,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetá-tové sloučeniny se použije methyl 1,4-diacetyl-3,6-dioxopipera-zin-2(S)-acetátu.
  19. 19. Způsob podle nároku 15, vyznačuj ícíse t í m , že se jako acylačního činidla použije formyl-acetanhydridu a jako alkyl 1,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátové sloučeniny se použije methyl 1,4-diformy1-3,6-dioxo-piperazin-2(S)-acetátu.
  20. 20. Alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátové sloučeniny, kde acylová skupina představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíkua kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 20, kterou je methyll-acetyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
  22. 22. Způsob přípravy alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátových sloučenin, kde acylová skupina představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíku v a kde alkylový zbytek zahrnuje alkvlové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku, vyznačující se tím, že se v přítomnostibáze a inertního rozpouštědla přidá benzaldehyd k 1,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátové sloučenině.
  23. 23. Způsob podle nároku 22, vyznačuj í cí se tím, že se reakční prostředí udržuje při teplotěv rozmezí od asi -40 do asi 100 °C.
  24. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ícíse t í m, že se jako báze použije alkoxidové sloučeniny.
  25. 25. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ícíse t í m, že připravovanou sloučeninou je methyl 1-acetyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
  26. 26. Alkyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopioperazin-2(S)acetátové sloučeniny, kde acylová skupina představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíkua kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným' řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku.
  27. 27. Sloučenina podle nároku 26, kterou je methyll-acetyl-5(S)-benzyl-3,6-diosxopiperazin-2(S) -acetát.
  28. 28. Způsob přípravy alkyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátových sloučenin, kde acylováskupina představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-, kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíku VI a kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku, vyznačuj ícíse t í m , že se hydrogenuje alkyl 1-acy1-5-benzyliden- 3.6- dioxopiperazin-2(S)-acetátová sloučenina v inertním roz-pouštědle.
  29. 29. Způsob podle nároku 28, vyznačuj ícíse t í m , že se pro přípravu mrthyl l-acetyl-5(S)-benzyl- 3.6- dioxopiperazin-2(S)-acetátu použije jako výchozí sloučeninyalkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-3(S)-acetátu.
  30. 30. Způsob podle nároku 28, vyznačuj ícíse t í m, že se při hydrogenaci uvádí alkyl l-acyl-5-benzy-liden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátová sloučenina do styku s plynným vodíkem nebou látkou uvolňující vodík, v přítomnostihydrogenačního katalyzátoru, zvoleného ze souboru zahrnujícíhopalladium, platinu, nikl, rhodium a měd a rozpustné kovovékatalyzátory.
  31. 31. 5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octová kyselina.
  32. 32. Alkyl 5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátové sloučeniny ; kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku.
  33. 33. l-acyl-5(acyloxybenzyl)-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octové kyseliny, kde acylová skupina představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíku . VII
  34. 34. Sloučenina podle nároku 33, kterou je 1-acetyl-5-(acetoxybenzyl)-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octová kyselina.
  35. 35. Alkyl l-acyl-5-(acyloxybenzyl)-3,6-dioxopipe-razin-2(S)-acetátové sloučeniny, kde acylová skupina představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíkua kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku.
  36. 36. Sloučenina podle nároku 35, kterou je methyll-acetyl-5-(acetoxybenzyl)-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
  37. 37. Způsob přípravy alkyl l-acyl-5-(acyloxybenzyl)- 3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátových sloučenin, kde acylováskupina představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-, kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíkua kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku, vyznačuj ícís e t í m , že se a) přidá benzaldehyd k alkyl 1,4-acyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátové sloučenině, v přítomnosti báze a inert-ního rozpouštědla; b) vzniklá sloučenina se rozloží kyselinou; atakto vyrobená sloučenina se c) izoluje.
  38. 38. Způsob podle nároku 37, vyznačuj íc í s e t í m, že se dále d) ke sloučenině vyrobené ve stupni c) přidá VIII báze, za účelem přípravy alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátové sloučeniny.
  39. 39. Způsob podle nároku 37, vyznačuj ícíse t í m , že se jako báze použije alkoxidové sloučeniny.
  40. 40. Způsob podle nároku 37, vyznačuj ícíse t í m , že připravovanou sloučeninou je methyl 1-acetyl-5-(acetoxybenzyl)-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
  41. 41. Způsob podle nároku 38, vyznačuj ícíse t í m , že sloučeninou připravovanou ve stupni d) jemethyl l-acetyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
  42. 42. Dialkylestery N-acyl-alfa-L-aspartyl-L-fenyl-alaninu, kde acylová skupina představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíkua kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku, přičemž dvě přítomnéalkylskupiny mohou být stejné nebo rozdílné.
  43. 43. Sloučenina podle nároku 42, kterou je N-acetyl-alfa--L-aspartyl-L-fenylalanin dimethýlester.
  44. 44. Způsob přípravy dialkylesterů N-acyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylalaninu, vyznačující setím, že se a) k alkyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-adetátu přidá alkohol s přímým řetězcem, cyklickým,aromatickým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 7atomů uhlíku, za bázických nebo neutrálních podmínek a b) izoluje se dialkylester N-acyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylalaninu, přičemž acylová skupina IX představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíkua kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku, přičemž dvě přítomnéalkylové skupiny eialkylesterového zbytku mohou být stejnénebo různé.
  45. 45. Způsob podle nároku 44, vyznačuj í cí se tím, že alkoholem je methanol, alkyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátem je methyl 1-acetyl-5(S) -benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát a N-acyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylalanin dialkylesterem je dimethylesterN-acetyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylalaninu.
  46. 46. Způsob podle nároku 45, vyznačuj íc í se t í m, že se stupeň a) provádí při teplotě vrozmezí od asi 20 do asi 60 °C, po dobu od asi 15 minutdo asi 24 hodin.
  47. 47. Způsob podle nároku 45, vyznačuj íc í se t í m, že se stupeň a) provádí při hodnotě pHv rozm,ezí od asi 7,0 do asi 8,5.
  48. 48. Způsob podle nároku 47, vyznačuj íc í se t í m, že bázické nebo neutrální podmínky vestupni a) se zajištují přídavkem báze zvolené ze souboruzahrnujícího octan sodný, uhličitan sodný, hvdrogenuhličitansodný, hydroxid sodný, hydroxid lithný, amoniak, báze typuorganických aminů a příslušné draselné báze spolu s methanolem
  49. 49. Způsob podle nároku 45, vyznačuj ící se tím, že se dále c) připraví aspartam (alfa-APM) nebo jeho sůl X přídavkem chlorovodíku, vody a methanolu k produktu připra-venému ve stupni b).
  50. 50. Způsob výroby aspartamu (alfa-APM) nebo jehosoli, vyznačující se tím, že se v dáleuvedeném pořadí a) k alkyl 3,6-dioxopipperazin-2(S)-acetátovésloučenině přidá jedno nebo více acylačních činidel, zavzniku alkyl 1,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátovésloučeniny; b) k alkyl 1,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetá-tové sloučenině se přidá benzaldehyd v přítomnosti báze, za vzniku alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátové sloučeniny; c) alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátová sloučenina se hydrogenuje na alkyl 1-acyl- 5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acdetátovou sloučeninu; a d) alkyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin- 2(S)-acetátová sloučenina se převede na alfa-APM nebo jehosůl kde každá z acylových skupin, které mohou být stejné neborozdílné, představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)-,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíkua kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku.
  51. 51. Způsob podle nároku 50, vyznačuj íc í se t í m, že se dále e) zbytek matečného louhu vyrobeného ve stupni d) převede na 5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octovoukyselinu nebo methyl 5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát; a XI f) 5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octovákyselina nebo methyl 5(S)-benzy1-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát se částečně hydrolýzuje na alfa-APM nebo jeho sůl.
  52. 52. Způsob podle nároku 51, vyznačuj í c í se t í m , že se ve stupni e) hodnota pH matečnéholouihu nastaví na asi 1,5. až 6,0 a matečný louh se zahřívána teplotu v rozmezí od asi 40 do asi 110 °C.
  53. 53. Způsob podle nároku 51, vyznačuj í c í se tím, žese k matečnému louhu před jeho konverzína 5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octovou kyselinunebo methyl 5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátupřidá pomocné rozpouštědlo.
  54. 54. Způsob podle nároku 53, vyznačuj í c í se t í m, že se pomocné rozpouštědlo volí ze souboruzahrnujícího kyselinu octovou, kyselinu mravenčí a kyselinupropanovou.
  55. 55. Způsob podle nároku 50, vyznačuj íc í se t í m, že 1,4-diacyl a 1-acylsubstituovanýmisloučeninami jsou 1,4-diacetyl a 1-acetylsubstitiovanésloučeniny a alkylestery jsou methylestery.
  56. 56. Způsob podle nároku 50, vyznačuj ící se tím, že se methyl 3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát připraví cyklizací sloučeniny obecného vzorce ch2cooch3 chco2r nhcoch2nh2 kde R představuje atom vodíku nebo methylskupinu.
  57. 57. Způsob podle nároku 56, vyznačuj ící setím, že se sloučenina obecného vzorce XII CH2COOCH3 CHCO2R NHCOCH2NH2 kde R představuje atom vodíku nebo methylskupinu, připravírekcí Gly.Asp s methanolem v přítomnosti kyseliny.
  58. 58. Způsob podle nároku 57, vyznačuj í c í se t í m, že se Gly.Asp připraví reakcí L-aspartovékyseliny s chloracetylchloridem za vzniku chloracetylaspartovékyseliny, načež se chloracetylaspartová kyselina necháreagovat s amoniakem.
  59. 59. Způsob podle nároku 55, vyznačuj íc í se t í m, že se jako acylačního činidla použijeacetanhydridu.
  60. 60. Způsob podle nároku 50, vyznačuj íc í se t í m, že 1,4-diacyl a 1-acylsubstituovanýmisloučeninami jsou 1,4-diformyl a 1-formylsubstituovanésloučeniny a alkytestery zahrnují methylestery.
  61. 61. Způsob podle nároku 60, vyznačuj ící se tím, že se jako acylačního činidla použijeřormylacetanhydridu.
  62. 62. Způsob podle nároku 50, vyznačuj ící se tím, že se hydrogenační stupeň provádí tak,že se alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátová sloučenina uvádá do styku s plynným vodíkem nebolátkou uvolňující vodík, v přítomnosti ine-rtního rozpouštědlaa hydrogenačního katalyzátoru, zvoleného ze souboru zahrnující-ho palladium, platinu, nikl, měa, rhodium a rozpustmé kovovékatalyzátory.
  63. 63. Způsob podle nároku 50, vyznačuj í c í se t í m, že alkyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopipera- XIII- zin-2(S)-acetátovou sloučeninou je methyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát a ve stupn i d) se částečněhydrolýzuje methyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát na alfa-APM nebo jeho sůl.
  64. 64. Způson podle nároku 50, vyznačuj íc í se t í m , že se ve stupni d) i) k alkyl l-acyl-5(S)-bvenzyl-3,6-dioxopiperazin- 2(S)-acetátové sloučenině přidá za bázických nebo neutrálníchpodmínek alkohol s přímým řetězcem,, cyklickým, aromatickýmnebo rozvětvenýnm řetězcem, který obsahuje 1 až 7 atomůuhlíku, za vzniku směsi obsahující N-acyl-alfa-L-aspartyl-L-řenylalanin dialkylester a ii) ke směsi vyrobené ve stupni i) se přidá chloro-vodík, voda a methanol.
  65. 65. Způsob podle nároku 64, vyznačuj íc í se tím, že se stupeň i) provádí při teplotě vrozmezí od asi 20 do asi 60 °C, po dobu od asi 15 minutdo asi 24 hodin.
  66. 66. Způsob podle nároku 65, vyznačuj ící se tím, že se stupeň i) provádí při pH v rozmezíod asi 7,0 do asi 8,5.
  67. 67. Způsob podle nároku 66, vyznačuj íc í se t í m, že se bázické nebo neutrální podmínkyve stupni d§ zajištují přídavkem báze zvolené ze souboruzahrnujícího octan sodný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitansodný, hydroxid sodný, hydroxid lithný, amoniak, báze napodkladě organických aminů a příslušné draselné báze ,spolu s methanolem.
  68. 68. Způsob přípravy alkyl l-acyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátových sloučenin, v y z n a č u- j í cí se t í m, že se - XIV a) k alkyl 1,4-diacyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátové sloučenině přidá bezaldehyd v přítomnosti báze, zavzniku alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetá-tové sloučeniny a potom se b) alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátová sloučenina hydrogenuje na alkyl l-acyl-5(S)-benzyl- 3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátovou sloučeninu, přičemž kde každá z acylových skupin, které mohou být stejné neborozdílné, představuje skupinu obecného vzorce RC(=O)~,kde R představuje atom vodíku nebo organický zbytek spřímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklický neboaromatický zbytek obsahující vždy 1 až 8 atomů uhlíkua kde alkylový zbytek zahrnuje alkylové skupiny s přímýmřetězcem, cyklickým, aromatickým nebo rozvětveným řetězcem,které obsahují 1 až 5 atomů uhlíku.
  69. 69. Způsob podle nároku 68, vyznačuj ící se tím, že 1,4-diacyl a 1-acylsubstituované slou-čeniny zahrnují 1,4-diacetyl a 1-acetylsubstituované sloučeninya alkylestery zahrnují methylestery.
  70. 70. Způsob podle nároku 69, vyznačuj í c í se t í m, že hydrogenační stupeň zahrnuje kontaktováníalkyl 1-acetyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S) -acetátovésloučeniny s plynným vodíkem nebo látkou uvolňující vodík,v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru zvolenmého zesouboru zahrnujícího palladium, platinu, nikl, měd, rhodiuma rozpustné kovové katalyzátory.
  71. 71. Způsob podle nároku 68, vy značu j íc í se t í m, že 1,4-diacyl a 1-acylsubstituovanésloučeniny zahrnují 1,4-diformyl a 1-formyisubstituovanésloučeniny a alkylestery zahrnují methylestery.
  72. 72. Způsob přípravy Gly.L-Asp, v y z n a č ující se t í m, že se - XV a) chloracetylchlorid přidá k L-aspartové kyseliněza vzniku reakční směsi obsahující chloracetyl-L-aspartovoukyselinu; b) k chloracetyl-L-aspartové kyselině se přidá amoniak; a c) reakční směs vyrobená ve stupni b) se zahřívá na teplotu v rozmezí od asi 50 do asi 250°C po dobu postačujícípro vytvoření Gly.L-Asp.
  73. 73. Způsob podle nároku 72, vyznačuj íc í se t í m, že reakční doba ve stupni c) kolísá vrozmezí od asi 1 sekundy do asi 3 hodin.
  74. 74. Sloučenina podle nároku 20, kterou je methyll-formyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S) -acetát.
  75. 75. Způsob podle nároku 22, vyznačuj í c í se t í m, že připravovanou sloučeninou je l-formyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
  76. 76. Sloučenina podle nároku 26, kterou je methyll-formyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
  77. 77. Způsob podle nároku 28, vy znač u jí c í se t í m, že alkyl l-acyl-5-benzyliden-3,6-dioxo-piperazin-2(S)-acetátovou sloučeninou je methyl 1-formyl-5-benzyliden-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát a připravovanousloučeninou je methyl l-formyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
  78. 78. Sloučenina podle nároku 42, kterou je N-formyl-alfa-L-asparty1-L-fenylalanin dimethylester.
  79. 79. Způsob podle nároku 44, vyznačuj ící se tím, že alkoholem je methanol, alkyl 1-acyl-5(S(-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetátem je methyl XVI- l-formyl-5(S)-benzyl-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát a N-acy1-alfa-L-aspartyl-L-fenylalanin dialkylesférovou sloučeninouje N-formyl-alfa-L-aspartyl-L-fenylalanin dimethylester.
  80. 80. Sloučenina podle nároku 33, kterou je N-formyl-5-(formyloxybenzyl)-3,6-dioxopiperazin-2(S)-octová kyselina. . . M
  81. 81. Sloučenina podle nároku 35. kterou je methylN-formyl-5-(formyloxybenzyl)-3,6-dioxopiperazin-2(S)-acetát.
  82. 82. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že připravovanou sloučeninou je methylN-formyl-5-(formyloxybenzyl)-3,6-diketopiperazin-2(S)-acetát. MP-318-91-HO
CS91700A 1990-03-15 1991-03-15 Method of aspartame production CS70091A2 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49824390A 1990-03-15 1990-03-15
US60665690A 1990-10-31 1990-10-31
US65878491A 1991-02-26 1991-02-26
US66480691A 1991-03-08 1991-03-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS70091A2 true CS70091A2 (en) 1991-10-15

Family

ID=27504394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS91700A CS70091A2 (en) 1990-03-15 1991-03-15 Method of aspartame production

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0478729B1 (cs)
CN (1) CN1057835A (cs)
AT (1) ATE141613T1 (cs)
AU (1) AU628257B2 (cs)
CA (1) CA2060515A1 (cs)
CS (1) CS70091A2 (cs)
DE (1) DE69121502T2 (cs)
DK (1) DK0478729T3 (cs)
ES (1) ES2091324T3 (cs)
GR (1) GR3020839T3 (cs)
HU (1) HUT60712A (cs)
IE (1) IE910896A1 (cs)
NO (1) NO920193L (cs)
NZ (1) NZ237469A (cs)
PT (1) PT97049B (cs)
WO (1) WO1991014378A1 (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04234374A (ja) * 1990-12-27 1992-08-24 Ajinomoto Co Inc ジケトピペラジン誘導体の製造方法
JPH04234375A (ja) * 1990-12-27 1992-08-24 Ajinomoto Co Inc 新規２，５−ジオキソピペラジン化合物及びその製造法
JPH05117246A (ja) * 1991-10-23 1993-05-14 Ajinomoto Co Inc 新規２，５−ジオキソピペラジン化合物とその製造法及びα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル誘導体の製造法
US6465677B1 (en) 1998-11-19 2002-10-15 The Nutrasweet Company Method for the preparation of N-neohexyl-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates
DE10019879A1 (de) * 2000-04-20 2001-10-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diketopiperazinen, neue 2,5-Diketopiperazine und deren Verwendung
AU2001279313B2 (en) 2000-08-04 2007-03-01 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Method of using diketopiperazines and composition containing them
US6967202B2 (en) 2000-08-04 2005-11-22 Dmi Biosciences, Inc. Method of synthesizing diketopiperazines
DK1571970T3 (da) 2002-10-02 2011-11-28 Dmi Biosciences Inc Diagnose og monitorering af sygdomme
NZ576931A (en) 2003-05-15 2010-12-24 Dmi Biosciences Inc Treatment of T-cell mediated diseases
US8217047B2 (en) 2008-05-27 2012-07-10 Dmi Acquisition Corp. Therapeutic methods and compounds
WO2012033792A2 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Dmi Acquisition Corp. Treatment of diseases
CN104958752B (zh) 2011-10-10 2019-01-18 安皮奥制药股份有限公司 退行性关节病的治疗
CA2846464A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting
AU2012328605B9 (en) 2011-10-28 2017-08-03 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rhinitis
MX2015010937A (es) 2013-03-15 2015-10-29 Ampio Pharmaceuticals Inc Composiciones para la movilizacion, autodireccion, expansion y diferenciacion de celulas madre y metodos para usar las mismas.
WO2016028790A1 (en) 2014-08-18 2016-02-25 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of joint conditions
HK1246669A1 (zh) 2015-06-22 2018-09-14 Ampio Pharmaceuticals, Inc. 人血清白蛋白低分子量组分在疾病治疗中的应用
EP3560345B1 (en) * 2016-12-21 2023-08-09 Suntory Holdings Limited Food and beverages containing cyclo(aspartyl-glycine), glucose, and maltose
WO2024075813A1 (ja) * 2022-10-07 2024-04-11 学校法人中部大学 ジケトピペラジン化合物を用いるポリペプチド合成

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2038106A1 (de) * 1970-07-31 1972-02-10 Henkel & Cie Gmbh Aktivatoren fuer Perverbindungen
JPS58185545A (ja) * 1982-04-22 1983-10-29 Ajinomoto Co Inc α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法
IT1197461B (it) * 1983-05-13 1988-11-30 Debi Derivati Biologici Procedimento per la preparazione dell'estere metilico di alfa-l-aspartil-l-fenil-alanina
JPS60174799A (ja) * 1984-02-21 1985-09-09 Ajinomoto Co Inc α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法
AU586669B2 (en) * 1985-03-29 1989-07-20 Mitsui Toatsu Chemicals Inc. Preparation process of ```-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof
JPH0647600B2 (ja) * 1985-06-04 1994-06-22 味の素株式会社 β−アスパルチルフエニルアラニン誘導体のα−アスパルチルフエニルアラニン誘導体への変換法
US4677220A (en) * 1985-10-31 1987-06-30 Monsanto Company Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester
DE3600731A1 (de) * 1986-01-13 1987-07-16 Green Cross Korea Verfahren zur herstellung von (alpha)-l-aspartyl-l-phenylalaninmethylester
US4992552A (en) * 1988-08-31 1991-02-12 Eastman Kodak Company Process for preparation of amino acids

Also Published As

Publication number Publication date
DK0478729T3 (da) 1996-09-16
NO920193D0 (no) 1992-01-15
PT97049B (pt) 1998-07-31
WO1991014378A1 (en) 1991-10-03
ES2091324T3 (es) 1996-11-01
ATE141613T1 (de) 1996-09-15
PT97049A (pt) 1991-12-31
AU628257B2 (en) 1992-09-10
NZ237469A (en) 1993-08-26
AU7564891A (en) 1991-10-21
EP0478729A4 (en) 1993-06-16
HUT60712A (en) 1992-10-28
CA2060515A1 (en) 1991-09-16
DE69121502D1 (de) 1996-09-26
EP0478729B1 (en) 1996-08-21
EP0478729A1 (en) 1992-04-08
IE910896A1 (en) 1991-09-25
CN1057835A (zh) 1992-01-15
NO920193L (no) 1992-01-15
GR3020839T3 (en) 1996-11-30
DE69121502T2 (de) 1997-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS70091A2 (en) Method of aspartame production
KR910000234B1 (ko) 시스, 엔도-2-아자비사이클로[5.3.0]데칸-3-카복실산 유도체의 제조방법
HU198445B (en) Process for production of derivatives of 5-amin-4-hydroxi-valeric acid
HU190486B (en) Process for producing spiro /4./3+n// -2-azaalkane-3-carboxylic acid-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP2003171365A (ja) モナティン類及びその製造中間体の製造方法並びに新規中間体
HRP20040935A2 (en) Method for preparing combretastatins
EP1603558B1 (en) Process for preparation of perindopril and salts thereof
HUT74935A (en) Novel high enantio-selective process for producing pure enantiomeric cyclopentane and cyclopentene-beta-amino acids
JP3247696B2 (ja) 〔１ｓ−（１ｒ＊，２ｓ＊，３ｒ＊）〕−ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−ｌ−フェニルアラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−ｎ−〔（１−シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−ｌ−アラニンアミドの改良された製法
HU191120B (en) Process for raceme separation of optically active byciclic imino-alpha-carbonic acid esthers
US5420283A (en) Resolution of (R)-2-benzylsuccinic acid 4-[4-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-piperidine] amide
KR100563894B1 (ko) 가바펜틴 동족체의 신규 입체선택적 제조 방법
HU198452B (en) Process for production of derivatives of oktahydroindole
US6759555B2 (en) Process for the preparation of combretastatins
IE47073B1 (en) Alpha amino-acids, compositions and process for preparing said compounds
JPH02256655A (ja) 光学活性なスレオージヒドロキシフェニルセリン誘導体の製造方法
JPH06184069A (ja) α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸の製造方法
Shin et al. Dehydrooligopeptides. VIII. Convenient syntheses of various dehydrotyrosine derivatives protected with useful N, O-protecting groups via N-carboxy dehydrotyrosine anhydrides.
JP2730135B2 (ja) 酸アミド誘導体
NO172940B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bisykliske aminosyrer
WO2007085933A2 (en) Process for the preparation of n-[1-(s)-ethoxycarbonyl-1-butyl]-(s)-alanine-dmt complex and its use in the preparation of perindopril
EP1724260B1 (en) Process for the synthesis of (2S, 3aR, 7aS)octahydroindole-2-carboxylic acid and its conversion to trandolapril
CA1275348C (en) Method and intermediates for producing -l-aspartyl- l-phenylalanine
JPH06340623A (ja) ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
EP1513868A1 (en) Process for the production of lisinopril