PT95606A - Processo para a preparacao de derivados de 5 -{2-{{2-amino-2-oxoetil}-metilamino}-etil}-2,3-di-hidro-3-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1,5-(5h)-benzotiazepina-4-ona e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de 5 -{2-{{2-amino-2-oxoetil}-metilamino}-etil}-2,3-di-hidro-3-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1,5-(5h)-benzotiazepina-4-ona e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Jean-Claude Muller
Gilbert Lassalle
Colombe Denys
Alistair Lochead
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Description

SYNTHÉLABO
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 5-f 2-£ ΖΓ 2-amino--2-0X0ETIL7 -METILAMINO J-ETIL 7-2,3-DI-HIDRO 3 - HIDROXI-2--(4-MET0XIFENIL)-1,5-((H)-BENZ0TIAZEPINA-4-0NA E DE C0MP05I-ÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de 5-/Γ 2-£ ΖΓ 2-amino-2-oxoeti 1 _7--metilamino J-etil_7-2,3-di-hidro-3-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1,5 (5JH)-benzotiazepina-4-ona e de composições farmacêuticas que os contêm.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção correspondem à fórmula geral I dada no es_ quema reaccional a seguir, na qual o símbolo representa um Sto mo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
W o símbolo n representa um número inteiro de 0 a 3 e o símbolo R3 representa quer um grupo fenilo comportando 1 a 3 substituintes escolhidos entre os átomos de halogéneo e os grupos trifluorometilo, metilo, alcoxi ou alquiltio C^-C^, nitro, ciano, carbamoílo,acetamido, metanol-sulfonamido, metoxicarbonilo ou fe-nilcarbonilo, quer um grupo heterocíclico aromático tal como um grupo piridinilo ou imidazolilo.
Os compostos de fórmula geral I podem apresentar--se no estado de bases livres ou de sais de adição com ácidos.
Os átomos de carbono nas posições 2 e 3 sendo assimétricos, podem, igualmente, existir sob diversas formas diaste-reoisoméricas ou racémicas ou ser opticamente puros. Estas diversas formas fazem parte da presente invenção.
De acordo com a presente invenção pode-se prep_a rar os compostos de fórmula geral I de acordo com o esquema reac-cional representado a seguir.
Um primeiro método consiste em fazer reagir uma benzotiazepinona de fórmula geral V ( na qual o símbolo R1 tem o significado definido antes ) com uma amina halogenada de fórmula geral IV ( na qual os símbolos R2 e R3 têm os significados definj_ dos antes e o símbolo Y representa um átomo de halogéneo tal como o cloro ou o bromo). -3-
ESQUEMA REACCIONAL .¾ γ
R3
-4- 0 segundo método consiste em fazer reagir uma be_n zotiazepinona de fórmula geral VI ( na qual o símbolo temo signif_i_ cado definido antes) com um derivado halogenado de fórmula geral II ( na qual os símbolos R£ e Rg têm os significados definidos antes e o símbolo Y representa um átomo de halogéneo tal como o cloro ou o bromo).
Estas duas reacções, entre quer uma benzotiazepino-na de fórmula geral V quer uma amina de fórmula geral VI ( sob a forma de base livre ou de sal de adição ) e um derivado halogenado, são clássicas e desenrolam-se, por conseguinte, em condições bem conhecidas dos especialistas na matéria, quer dizer, por exemplo, no seio de um dissolvente aprótico, tal como a acetona, a 2-butan£ na ou o acetato de etilo, à temperatura de refluxo, na presença de uma base destinada a fixar o ácido libertado ( e, eventualmente,p_a ra libertar a base do composto inicial ), por exemplo o carbonato de potássio, e eventualmente na presença de um catalisdor de tran£ ferência de fase tal como o iodeto de tetra-n-butilamónio ou o cl£ j reto de benziltrietilamónio. E evidente que se pode transformar um composto de fórmula geral I na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio em um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R^ repre senta um grupo alcanoílo mediante uma acetilação de tipo conhecido e que é possível a transformação inversa mediante hidrólise. -5-
As benzotiazepinonas de fórmula geral V estão de_s critas na patente de invenção norte-americana ns 3562257; as de fórmula geral VI estão descritas nos pedidos de patente de invenção europeia n9 158339 e 158340.
Pode preparar-se a amina halogenada de fórmula geral IV por exemplo a partir do álcool de fórmula geral III, mediante acção de um agente de halogenação tal como o cloreto de tionilo. 0 aminoálcool de fórmula geral III pode preparar-se por sua vez de acordo com qualquer método conhecido, por exemplo a partir de um derivado halogenado de fórmula geral II e do 2-metilamino-etanol.
Os compostos de fórmula geral II são acessíveis a partir do cloreto de cloroacetilo e de aminas de fórmula geral R2-NH-(CH2)n-R3 ( na qual os símbolos R2> π e R^ têm os signific_a dos defin.idos antes ), que estão descritos na literatura.
Os exemplos que se seguem ilustram pormenorizadamente a preparação de alguns compostos de acordo com a presente in_ venção. As microanálises elementares e os espectros IV e de RMN confirmam as estruturas dos compostos obtidos. Os números indicados entre parêntesis para cada exemplo correspondem aos do quadro a seguir que ilustra as estruturas e as propriedades físicas de aj_ guns compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção. -6- /
Exemplo 1 ( Composto ns 1 ) (+)-cis-(2S, 3S)-3-Acetiloxi-2,3-di-hidro-5-£‘2--£C 2 -(3,4-dimetoxifenil )-amino-2-oxoeti1 ./-metilaminoJ-QtilJ--2-(4-metoxifenil)-1,5 (5H)-benzotiazepina-4-ona.
Aquece-se a refluxo durante 9 horas uma mistura de 4 g ( 9,15 mmoles) de cloridrato de (+)-cis- (2S, 3S)-3-aceti-loxi-2,3-di-hidro-2-(4-metoxifeni 1)- 5-(2-meti 1 aminoeti 1 )-1,5 (5_H)--benzotiazepina-4-ona, 2,4 g ( 10 mmoles ) de 1-cloro-fi-(3,4-dim£ toxifeni1)-acetamida e 9,9 g de carbonato de potássio em 50 ml de 2-butanona.
Filtra-se a mistura reaccional, evapora-se o fil_ trado e purifica-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de sílica. Obtêm-se deste modo 5,3 g de õleo que se retoma com 60 ml de etanol e se trata com 0,81 g de ácido oxálico. Filtra-se o pre_ cipitado obtido mediante adição de éter e recristaliza-se em etanol. Obtêm-se deste modo 4 g de oxalato. ΛΛ -
Ponto de fusão : 144° C C&J = +59,4 ( C=0,5; MeOH).
D -7-
Exemplo 2 (Composto ns 11 ) (+)-cis-(2S, 3S)-3-Acetiloxi-2,3-di-hidro-5-r 2--£ £ 2-ΖΓ (4-metilfeni1)-metil_7-metilamino-2-oxo-eti1J-metilamino J-etilJ-2- (4-metoxifeni 1)-1,5-(5H)-benzotiazepina-4-ona.
Aquece-se a refluxo durante 9 horas uma mistura de 4 g ( 9,15 mmoles ) de cloridrato de ( + )-cis-( 23,. 3S )-3-ace-tiloxi-2,3-di-hidro-2-(4-metoxifeni1)-5-(2-metilaminoeti1)-1,5 (5H)-benzotiazepina-4-ona, 1,85 g ( 8,73 mmoles) de 1-cloro-N-me-ti l-N_-£ (4-meti lfeni 1 )-meti 1 J7-acetamida e 5,05 g de carbonato de potássio em 50 ml de 2-butanona.
Filtra-se a mistura reaccional, evapora-se o fU trado e purifica-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de sílica. Obtêm-se deste modo 3,5 g de óleo que se retoma em etanol e que se trata com 1 equivalente de ácido oxálico. Filtra-se o precipitado obtido mediante adição de éter e recristaliza-se em etanol.Obtêm-se deste modo 2,5 g de oxalato.
Ponto de fusão: 108,3 - 109,2° C f<<7p0 = +71,4° ( C=0,3, MeOH) -8 / •r 9,
Exemplo 3 (Composto nQ 18) ( + )-cis-(2S,35)-3-Acetiloxi-2,3-di-hidro-5-£2-C[2r[2-(3s4-dimetoxifenil )-etil J-metilamino-2-oxoeti1 _7-meti lam_i_ no J-etilJ-2-(4-metoxifeni1)-1,5-(5H)-benzotiazepina-4-ona.
Aquece-se a refluxo durante 8 horas uma mistura de 3g ( 6,7 mmoles) de cloridrato de (+)-cis-(2S,3S)-3-acetiloxi--2,3-di-hidro-2-(4-metoxifenil )-5-(2-metilaminoetil )-1,5 (5_H)-ben_ zotiazepina-4-ona, 2,4 g ( 8,9- mmoles) de 1-cloro-N_-metil-N_-if2--(3,4-dimetoxifenil )-etil 7-acetamida e 7 g de carbonato de potá_s sio em 50 ml de 2-butanona.
Filtra-se a mistura reaccional, evapora-se o fij_ trado e purifica-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de sílica. Obtêm-se deste modo um óleo que se retoma em etanol e se trata com 1 equivalento de ãcido oxálico. Filtra-se o precipitado obtido mediante adição de éter e recristaliza-se em etanol. Obtêm--se deste modo 2 g de oxalato.
Ponto de fusão: 90° C = +52,8° (C=0,5; MeOH)
D
Exemplo 4 (Composto n9 20) (+)-cis-( 2S, 3S )-3-Acetiloxi-2,3-di-hidro-5-£2--£ C 2-Γ3-(1-imidazoli1)-propi1 J-amino-2-oxoeti1,7-meti laminoJ- ?v 9.-
Vs- -etil J7-2-(4-metoxifeni1)-1,5 (5H)-benzotiazepina-4-ona.
Aquece-se a refluxo durante 10 horas uma mistura de 4 g ( 9,15 mmoles ) de cloridrato de (+)-cis-( 2S, 3S)-3-acetj_ loxi-2,3-di-hidro-2-(4-metoxifeni 1 )-5-(2-meti lamino etil )-1,5 (5_H)--benzotiazepina-4-ona, 4 g (19,8 mmoles) de 1 -c 1 oro-_N-3-( 1 -1 mida_ zoli 1 )-propi1 7-acetamida e 3,6 g de carbonato de potássio em 60 ml de 2-butanona.
Filtra-se a mistura reaccional, evapora-se o filtrado e purifica-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de sílica. Obtêm-se deste modo 2 g de óleo que se retoma com 12 ml de etanol e se trata com 0,32 g de ácido oxálico. Filtra-se o pre_ cipitado obtido mediante adição de éter e recristaliza-se em etanol. Obtêm-se deste modo 1,1 g de oxalato.
Ponto de fusão: 55° C £<*720 = +51,3° (c=0,5 ; MeOH ).
D -10 / f %
QUADRO <r
N° R1 R2 n • R3 Sal r_i 20 Cc]D c (%),MeOH P.P. (°C) 1 COCH3 H 0 C5H3-3,4-(OCH3)2 ox. +59,4 (0,5) 144 2 coch3 H 0 C5H4-2-COC6Hs ox. +90,12 (0/5) 85 3 COCH3 ch3 0 CsH3-3,4-(OCH3)2 ox. +54 (0,1) 120 4 COCH3 H 1 C6H3-3,4-{OCH3)2 ox. +84,12 (0,5) 190 5 COCH3 ch3 1 CsH4-3-OCH3 ox. +75,3 (0,3) 106 6 COCH3 ch3 1 CgH3-3-Cl ox. +73 (0,5) 95 7 COCH3 ch3 1 CgH3-3 / 4-{OCH3)2 +69,4 (0,5) 115 -11- * QUADRO (Continuação ) N° R1 R2 n R3 Sal r 1 20 [a]D c(%),MeOH P.F. (°C) 8 C0CH3 ch3 1 C6H3-3,4-Cl2 ox. +71,6 (0,5) 125 9 coch3 ch3 1 C6H3-3,4-(CH3)2 ox. +69,8 (0,5) 92-95,5 10 COCH3 ch3 1 C6H2-3,4,5-(OCH3)3 ox. +67,6 (0,4) 143,4-144,6 11 COCH3 ch3 1 C6H4-4-CH3 ox. +71,4 (0,3) ' 108,3-109,2 12 COCH3 ch3 1 CsH4-4-CF3 ox. +69,0 (0,2) 126,2-128,3 13 COCH3 ck3 1 Csh4-4-f ox. +72,8 (0,1) 86-88 14 COCH3 ch3, _ 1 C6H4-4-OnC4Hg ox. +54,9 (0,2) 87,5-91,5 15 COCH3 ch3 1 CsH4-4-SCH3 ox. +65 (0,2) 128,5-129,5 16 COCH3 ch3 2 CsH4-3-OCH3 ox. +80,4 (0,5) 85 17 COCH3 ch3 2 2-piridinilo ox. +70,9 (0,5) 85 18 COCH3 ch3 2 CsH3-3,4-(0CH3)2 .ox. +52,890 (0,5) 90 -12 -12
QUADRO (Continuação)
Ne R1 R2 n R3 Sal 20 [o]D c (%),HeOH P.'F. (°C) 19 C0CH3 ch3 2 C5H2-3f4,5-(0CH3)3 ox. +65,4 (0,5) 100 20 COCH3 H 3 1-imidazolilo ox. + 51,3 (0,5) 55 21 COCH3 ch3 1 C6H4-4-OCH3 ox. +68,4 (0,2) 90,5 22 COCH3 CH(CH3)2 1 C6H4-4-CH3 fum +91,8 (0,22) 121-123 23 COCH3 ch3 1 C6H4-4-C02CH3 fum +72,5 (0,2) 129-131 24 COCH3 ch3 1 C6 H4-4-Cl fum +85 (0,2) 129-130 25 COCH3 ch3 1 C6H4-3-Br-4-CH3 ox. +61 (0,2) 119-1.22 26 coch3 ch3 1 CgH4-4-CN fum +75,5 (0,2) 96 27 COCH3 ch3 1 C6H4-4-N02 fum +76,2 (0,2) 110-112
Legenda na coluna "sal", ox. designa um oxalato e fum designa um fumarato. f- •*~-rf**
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram submetidos a uma série de ensaios farmacológicos que demonstraram o seu interesse como substâncias terapêuticas do sistema cardiovascular. A sua actividade como antagonistas do cálcio foi demonstrada graças a um ensaio sobre a aorta isolada do coelho. 0 protocolo experimental utilizado é uma variante do utilizado por Godfraind e Kaba ( 1986 ), ( "Blockade or reversal of the contra£ tion induced by calcium and adrenaline in depolarized arterial smooth muscle", " Br. J. Pharmac.", 36_, 549-560 ). 0 ensaio pormenorizado está descrito na patente de invenção europeia ns 0103500.
Calcula-se a concentração molar que provoca 50% de descontracção da resposta ao cálcio (CE50), ou então o seu an-ti-logarítmo (pCE5Q).
Os pCEcn dos compostos preparados pelo processo 5U de acordo com a presente invenção estão compreendidos entre 4,5 e 6,6.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram submetidos a um ensaio de ligação r 3 (binding) da £ HJ nitrendipina sobre o córtex total de rato. 0 ensaio está descrito pormenorizadamente no ped£ do de patente de invenção europeia ne 0300865.
As concentrações CI5Q dos compostos de acordo com a presente invenção ( concentrações que inibem 50% da ligação es-3 pecífica da £4J nitrendipina) estão compreendidas entre 0,001 e 10yuM.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram ainda submetidos ao ensaio de inibição da ligação específica do "PAF" factor de activação das plaquetas do sangue, ensaio cujo 0 protocolo está descrito no pedido de patente de invenção europeia n2 0320362.
As CIcn ( concentrações que inibem 50% da ligação
5U específica ) dos compostos de acordo com a presente invenção, neste ensaio, estão compreendidas entre 0,5 e 5 ijM.
Final.mente, os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente inevnção foram submetidas a um ensaio de inibição da agregação das plaquetas do sangue induzida pelo "PAF- -aceter" £ 1-0-(C,c-C..-alquil)-2-acetil-sn-gliceril-3-fosforilco I 0 1 o — lina£, ensaio cujo protocolo está igualmente descrito no pedido de patente de invenção europeia n2 0320362. -15-
A acção anti-agregante dos compostos exprime-se pela concentração CI5Q, concentração que inibe 50¾ da agregação provocada pelo PAF-aceter.
As CIcn dos compostos de acordo com a presente 5U invenção, neste ensaio, estão compreendidas entre 2 e 20yjM.
Os resultados dos ensaios demonstram que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são antagonistas do cálcio e podem, como tal, ser utilizados para o tratamento de diversas afecções para as quais este tipo de ageji te está indicado. E assim que, em particular, se podem utilizar em medicina cardiovascular para o tratamento de afecções que nece£ sitem de moduladores dos movimentos transmembranares e intracelul^ res do cálcio, muito em especial a hipertensão, o angor e a arritmia cardíaca. São, além disso, susceptíveis de apresentar efeitos anti-aterogenicos,. anti-isquémicos cardíacos, anti-isquémicos cerebrais, anti-enxaquecas, anti-epilépticos, anti-asmáticos e an-ti-ulcerosos.
No domínio cardiovascular podem ser utilizados sós ou em associação com outras substâncias activas conhecidas tais como os diuréticos, os ^-bloqueadores, os inibidores da enzi_ ma de conversão da angiotensina, os antagonistas dos receptores^.· -16- /
Podem ser, igualmente, indicados para potenciar o efeito ou diminuir a toxicidade de agentes utilizados no tratamento do cancro ou nas transplantações de orgãos.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção podem apresentar-se sob quaisquer formas apropriadas para a administração oral ou parenteral, em associação com excipientes conhecidos, por exemplo sob a forma de comprj^ midos, gélulas, drageias, cápsulas, soluções ou suspensões bebíveis ou injectáveis. A posologia diária pode estar compreendida entre 30 e 300 mg por via oral e entre 25 e 100 mg por via parenteral.

Claims (2)

  1. -17- REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    H2 na cual: R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alca noílo ^2~04/ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^, n representa um número inteiro de 0 a 3, e R^ representa quer um grupo fenilo comportando 1 a 3 substituintes escolhidos.entre os átomos de halogéneo e os grupos trifluorometilo, metilo, alcoxi ou alquil-tio C^-C^, nitro, ciano, carbamoílo, acetamido, metano- sul fonami do , metoxicarbonilo ou fenilcarbonilo, quer um grupo heteroclclico.aromático tal como um gru po piridinilo ou imidazolilo, sob a forma de diastereoisómeros puros ou. das suas misturas, assim como dos seus sais de adição com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado. pelo facto de se fazer reagir uma benzotiazepinona de fórmula geral ocs,
    ir,: ‘T- na qual tem o significado definido antes, com um composto de fõrmula geral 0 (II) I ?«2 na qual R2 e R^ os significados definidos antes e Y representa um ãtomo de halogêneo.
  2. 2,- Processo para a preparação de.uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto' de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fõrmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um excipiente aceitável sob o. ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 16 de Outubro de 1990 O íV-Ídfiií Oricl&i da Propriedade Inaosfriq} cíN-' 1 1 í! L<-·'·—
PT95606A 1989-10-17 1990-10-16 Processo para a preparacao de derivados de 5 -{2-{{2-amino-2-oxoetil}-metilamino}-etil}-2,3-di-hidro-3-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1,5-(5h)-benzotiazepina-4-ona e de composicoes farmaceuticas que os contem PT95606A (pt)

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