NO904470L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepinderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepinderivater.Info
- Publication number
- NO904470L NO904470L NO90904470A NO904470A NO904470L NO 904470 L NO904470 L NO 904470L NO 90904470 A NO90904470 A NO 90904470A NO 904470 A NO904470 A NO 904470A NO 904470 L NO904470 L NO 904470L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- stands
- general formula
- derivatives
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- PSYYHKIRDZMRAC-UHFFFAOYSA-N 1$l^{4},2-benzothiazepine 1-oxide Chemical compound O=S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 PSYYHKIRDZMRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- -1 nitro, cyano, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 claims 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- NAGQFZCSSPZDGA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-5-yl]ethyl-methylamino]acetamide Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1C1C(O)C(=O)N(CCN(C)CC(N)=O)C2=CC=CC=C2S1 NAGQFZCSSPZDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører et fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-{2-[[2-amino-2-oksoetyl]-metylamino]etyl}-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksy-fenyl)-1,5(5H)benzotiazepin-4-onderivater.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser svarer til den generelle formel (I)
hvori RI står for et hydrogenatom eller en C2- C4alkanoylgruppe
R2 står for et hydrogenatom eller en c^- C4alkylgruppe
n står for et helt tall 0-3, og
R3 står for enten en fenylgruppe inneholdende 1-3 substituenter valgt blant halogenatomer og trifluormetyl, metyl,
cl~~ c4alkoksy eller C^- C4alkyltio, nitro, cyano, karbamoyl, acetamido, metansulfonamido, metoksykarbonyl eller fenylkarbonyl, eller en aromatisk heterosyklisk gruppe som f.eks. en pyridinylgruppe eller imidazolylgruppe.
Forbindelsene med en generell formel (I) kan foreligge i form av fri baser eller addisjonssalter med syrer. Ved at karbon-atomene i 2-stillingen og 3-stillingen er asymmetriske kan forbindelsen også forekomme i forskjellige diastereoisomere, racemiske eller optisk rene former. Fremstilling av disse former utgjør en del av oppfinnelsen.
I samsvar med oppfinnelsen kan man fremstille forbindelsene med den generelle formel (I) i henhold til det etterfølgende reaksj onsskj erna.
En første metode består i å omsette et benzotiazepinon med formel (V) (hvori RI er som angitt i det foregående) med et halogenert amin med generelle formel (IV) (hvori R2 og R3 har den ovennevnte betydning og Y er et halogenatom som klor eller brom).
Den annen metode består i å omsette et benzotiazepinon med generell formel (VI) (hvori RI har den ovennevnte betydning) med et halogenert derivat med generell formel (II) (hvori R2 og R3 har den ovennevnte betydning og Y er et halogenatom som klor eller brom).
Disse to reaksjoner, enten mellom et benzotiazepinon (V) eller et amin (VI) (i form av fri base eller syreaddisjonssalt) og et halogenert derivat er av klassisk type og foregår følgelig under betingelser velkjente for den fagkyndige, det vil si for eksempel i et aprotisk løsningsmiddel, som aceton, butanon-2 eller etylacetat, ved tilbakeløpstemperaturen, i nærvær av en base for å binde den frigitte syre (og i det enkelte tilfelle å frigi basen i utgangsforbindelsen), for eksempel kaliumkarbonat, og eventuelt i nærvær av en faseoverføringskataly-sator som tetra-n-butylammoniumjodid eller benzyltrietyl-ammoniumklorid.
Det følger at man kan omdanne en forbindelse med formel (I) hvori RI står for et hydrogenatom til en forbindelse med formel (I) hvori RI står for en alkanoylgruppe ved hjelp av en acylering av kjent type, idet også den omvendte omdannelse er mulig ved hydrolyse. Benzotiaazepinonene med formel (V) er beskrevet i US patent-skrift 3.562.257. Forbindelsene med formel (VI) er beskrevet i europeiske patentansøkninger 158.339 og 158.340.
Det halogenerte amin med formel (IV) kan fremstilles for eksempel fra alkoholen med formel (III) ved innvirkning av et halogenerende middel som for eksempel tionylklorid. Amino-alkoholen med formel (III) kan selv fremstilles ved hjelp av en hvilken som helst kjent metode, for eksempel fra et halogenert derivat med forme (II) og 2-metylaminoetanol. Forbindelsene med formel (II) kan fås fra kloroacetylklorid og aminer med generell formel R2-HN-(CH2)-R3 (hvori R2, n og R3 er som angitt i det foregående) som er beskrevet i lit-teraturen.
De etterfølgende eksempler illustrerer detaljert fremstilling-en av noen forbindelser i samsvar med oppfinnelsen. Elementær-mikroanalyser og spektra IR og NMR bekrefter strukturene av de oppnådde produkter. Tallangivelsene i paranteser for hvert eksempel tilsvarer tallangivelsen i den etterfølgende tabell som illustrerer strukturer og fysiske egenskaper av noen av de ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser.
Eksempel 1 ( forbindelse nr 1)
(+)-cis-(2S,3S)-3-acetyloksy-2,3-dihydro-5-{2-[[2-(3,4-di-metoksyfenyl)amino-2-oksoetyl]metylamino]etyl}-2-(4-metoksy-fenyl)-1,5(5H)-benzotiazepin-4-on.
Under tilbakeløp oppvarmes i 9 timer en blanding av 4 g (9,15 mmol) (+)-cis-(2S,3S)-3-acetyloksy-2,3-dihydro-2-(4-metoksy-fenyl)-5-(2-metylaminoetyl)-1,5(5H)-benzotiazepin-4-on-hydro-klorid, 2,4 g (10 mmol) 1-kloro-N-(3,4-dimetoksyfenyl)acetamid og 9,9 g kaliumkarbonat i 50 ml butanon-2. Blandingen filtreres og filtratet inndampes og resten renses ved kromatografering på silikakolonne. Man oppnår på denne måte 5,3 g olje som opptas i 60 ml etanol og som behandles med 0,81 g oksalsyre. Bunnfallet oppnådd ved tilsetning av eter frafUtreres og omkrystalliseres fra etanol. Man isolerer 4 g oksalat.
Smp: 144°C [a]D<20>=+59,5° (c=0,5; MeOH).
Eksempel 2 ( forbindelse nr 11)
(+)-cis-(2S,3S)-3-acetyloksy-2,3-dihydro-5-{2-[[2-(4-metyl-fenyl)metyl]metylamino-2-oksoetyl]metylamino]etyl}-2-(4-metoksy-fenyl)-1,5(5H)-benzotiazepin-4-on.
I 9 timer oppvarmes under tilbakeløp en blanding av 4 g (9,15 mmol) (+)-cis-(2S,3S)-3-acetyloksy-2,3-dihydro-2-(4-metoksy-fenyl)-5-(2-metylaminoetyl)-1,5(5H)-benzotiazepin-4-on-hydro-klorid, 1,85 g (8,73 mmol) 1-kloro-N-metyl-N-(4-metylfenyl)-metyl]acetamid og 6,05 g kaliumkarbonat i 50 ml butanon-2. Blandingen filtreres, filtratet inndampes og resten renses ved kromatografering på silikakolonne. Man oppnår på denne måte 3,5 g olje som opptas i etanol og som behandles med 1 ekvivalent oksalsyre. Bunnfallet oppnådd ved tilsetning av eter frafUtreres og omkrystalliseres fra etanol. Man isolerer 2,5 g oksalat.
Smp: 108,3 - 109,2°C [a]D<20>=+71,4° (c=0,3; MeOH).
Eksempel 3 ( forbindelse nr 18)
(_+) -cis- (2S, 3S) -3-acetyloksy-2, 3-dihydro-5-{2- [ [2- (2- (3 , 4-di-metoksyfenyl)etyl]metylamino-2-oksoetyl]metylamino]etyl}-2-(4-metoksyfenyl)-1,5(5H)-benzotiazepin-4-on.
Under tilbakeløp oppvarmes i 8 timer en blanding av 3 g (6,7 mmol) (+)-cis-(2S,3S)-3-acetyloksy-2,3-dihydro-2-(4-metoksy-fenyl)-5-(2-metylaminoetyl)-1,5(5H)-benzotiazepin-4-on-hydro-klorid, 2,4 g (8,9 mmol) 1-kloro-N-metyl-N-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)etylacetamis og 7 g kaliumkarbonat i 50 ml butanon-2. Blandingen filtreres, filtratet inndampes og resten renses ved hjelp av kromatografering på silikakolonne. Man oppnår en olje som opptas i etanol og som behandles med 1 ekvivalent oksalsyre. Bunnfallet oppnådd ved tilsetning av eter fra filtreres og omkrystalliseres fra etanol. Man isolerer 2 g oksalat.
Smp: 90°C [a]D<20>=+52,8° (c=0,5; MeOH).
Eksempel 4 ( forbindelse nr 20)
(+)-cis-(2S,3S)-3-acetyloksy-2,3-dihydro-5-{2-[[2-[3-(1-imi-dazolyl)propyl]amino-2-oksoetyl]metylamino]etyl}-2-(4metoksy-fenyl)-1,5(5H)-benzotiazepin-4-on.
Under tilbakeløp oppvarmes i 10 timer en blanding av 4 g (9,15 mmol) (+)-cis-(2S,3S)-3-acetyloksy-2,3-dihydro-2-(4-metoksy-fenyl)-5-(2-metylaminoetyl)-1,5(5H)-benzotiazepin-4-on-hydro-klorid, 4 g (19,8 mmol) 1-kloro-N-[3-(1-imidazolyl)propyl]-acetamid og 3,6 g kaliumkarbonat i 60 ml butanon-2. Blandingen filtreres, filtratet inndampes og resten renses ved hjelp av kromatografering på silikakolonne. Man oppnår på denne måte 2 g olje som opptas i 12 ml etanol og som behandles med 0,32 g oksalsyre. Bunnfallet oppnådd ved tilsetning av eter frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol. Man isolerer 1,1 g oksalat.
Smp: 55°C [a]D20=+51, 3° (c=0,5; MeOH).
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble underkastet en rekke farmakologiske forsøk som viser deres interesse som terapeutiske substanser i det ka.rdiovaskulære system.
Deres aktivitet som kalsiumantagonister påvises ved hjelp av en prøve med isolert kaninaorta. Førsøksprotokollen som anvendes er en variant av den som ble anvendt av Godfraind og Kaba (1969), (Blockade or reversal of the contraction induced by calsium and adrenaline in depolarized arterial smooth muscle, Br. J. Pharmac; 36, 549-560). Man beregner den molare konsentrasjon som frembringer 50 % dekontraksjon av responsen overfor kalsium (CE50) eller bedre dens antilogaritme (pCE50).
pCE50av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er fra 4,5 til 6,6.
Bemerk: I kolonnen for "salt" betegner oks. et oksalat og fum. betegner et fumarat.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble også underkastet et forsøk med binding av [<3>H]nitrendipin på total rottecortex.
Detaljene ved forsøket er beskrevet i europeisk patentan-søkning 0300865.
De konsentrasjonerPCE50av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser (konsentrasjoner som inhiberer den spesifikke binding av [-^H] nitrendipenet med 50 % er mellom 0,001 og 10 um.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble ytterligere underkastet et forsøk med inhibering av den spesifikke binding av "PAF", aktiveringsfaktor for blodplater, med forsøksproto-koll beskrevet i europeisk patentansøkning 0320362.
CI50(de konsentrasjoner som inhiberer den spesifikke binding med 50 %) av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ved dette forsøk er mellom 0,5 og 5 um.
Endelig ble de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser underkastet et forsøk med inhibering av aggregasjon av blodplater indusert med "PAF-aceter" (1-0- (c^-Cig-alkyl) _2-acetyl-sn-glyceryl-3-fosforylcholin) med forsøksprotokoll også beskrevet i europeisk patentansøkning 0320362.
Anti-aggregasjonsvirkningen av forbindelsene uttrykkes som konsentrasjon IC50, som den konsentrasjon som inhiberer aggregasjonen frembragt av PAF-aceter med 5 0 %.
CI50av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er ved dette forsøk mellom 2 og 20 um.
Resultatene fra forsøkene viser at de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er kalsiumantagonister og kan for dette anvendes for behandling av forskjellige lidelser som denne type midler er indikert for. De kan derfor spesielt anvendes innenfor den kardiovaskulære medesin for behandling av lidelser som nødvendiggjør modulatorer for transmembrane og intracellulære bevegelser av kalsium, spesielt hypertensjon, hjertesmerte og hjertearytmi. De kan videre fremvise anti-atrogene, hjerte-antiischemi-, hjerne-antiischemi-, anti-migrene-, antiepileptiske-, antiastmatiske- og antiulcer-virkninger.
På det kardiovaskulære område kan de anvendes alene eller assosiert med kjente aktive andre substanser som deuretiske midler, [3-blokkerende midler, inhibitorer for enzymet for omdannelse av angiotensin, og antagonister overfor a-^-reseptorer.
De er likeledes indikert for å potensialisere virkningen eller å nedsette giftigheten av midler anvendt ved behandling av cancer eller ved organtransplantasjoner.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan foreligge i alle passende former for oral eller parenteral tilførsel, i assosiasjon med kjente hjelpestoffer, for eksempel i form av tabletter, geler, drageer, kapsler, eller drikkbare eller injiserbare oppløsninger eller suspensjoner.
Daglig dose kan være for eksempel fra 30 ti 300 mg ved oral tilførsel og 25 til 100 mg ved parenteral tilførsel.
Claims (2)
1. Benzotiazepinderivater i form av rene diastereoisomerer eller deres blandinger,
karakterisert ved at de har den generelle formel (I)
hvori RI står for et hydrogenatom eller en C2 - C4 alkanoylgruppe
R2 står for et hydrogenatom eller en - C4 alkylgruppe n står for et helt tall 0-3, og
R3 står for en fenylgruppe som bærer 1-3 substituenter valgt blant halogenatomer og trifluormetyl-, C] _ - C4 alkoksy- eller alkyltio-gruppe, nitro, cyano, karbamoyl, acetamido, metansulfonamido, metoksykarbonyl eller fenylkarbonyl-gruppe, eller en aromatisk heterosyklisk gruppe som en pyridinylgruppe eller imidazolylgruppe,
såvel som deres addisjonssalter med farmakologisk tålbare syrer.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av de derivater som er angitt i krav 1,
karakterisert ved at et benzotiazepinon med generell formel (VI)
(hvori RI har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med generell formel (II)
(hvori R2 og R3 har den ovennevnte betydning og Y står for et halogenatom.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8913540A FR2653122B1 (fr) | 1989-10-17 | 1989-10-17 | Derives de 5-[2-[[2-amino-2-oxoethyl]methylamino]ethyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5(5h)-benzothiazepine-4-one, leur preparation et leur application en therapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO904470D0 NO904470D0 (no) | 1990-10-16 |
| NO904470L true NO904470L (no) | 1991-04-18 |
Family
ID=9386468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO90904470A NO904470L (no) | 1989-10-17 | 1990-10-16 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepinderivater. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0424214A1 (no) |
| JP (1) | JPH03133970A (no) |
| KR (1) | KR910007901A (no) |
| AU (1) | AU6479690A (no) |
| CA (1) | CA2027738A1 (no) |
| FI (1) | FI905089A0 (no) |
| FR (1) | FR2653122B1 (no) |
| HU (1) | HUT57754A (no) |
| IE (1) | IE903720A1 (no) |
| IL (1) | IL95931A0 (no) |
| NO (1) | NO904470L (no) |
| NZ (1) | NZ235717A (no) |
| PT (1) | PT95606A (no) |
| ZA (1) | ZA908267B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0702009B1 (en) * | 1994-09-16 | 1998-07-01 | Orion Corporation Fermion | Method for the preparation of pharmaceutically active benzothiazepine derivatives |
| WO2005035505A2 (en) * | 2003-09-30 | 2005-04-21 | Artesian Therapeutics, Inc. | Compounds with phosphodiesterase inhibiting and calcium channel blocking activities |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH538492A (de) * | 1970-10-07 | 1973-06-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
| FR2624117B1 (fr) * | 1987-12-08 | 1991-02-22 | Synthelabo | Derives de hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 (methylamino-2 ethyl)-5 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2630109B1 (fr) * | 1988-04-19 | 1991-11-29 | Synthelabo | Derives de ((n-(amino-2 oxo-2 ethyl)methylamino)-2 ethyl)-5 hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1989
- 1989-10-17 FR FR8913540A patent/FR2653122B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-10-10 EP EP90402820A patent/EP0424214A1/fr not_active Withdrawn
- 1990-10-16 HU HU906466A patent/HUT57754A/hu unknown
- 1990-10-16 IE IE372090A patent/IE903720A1/en unknown
- 1990-10-16 KR KR1019900016471A patent/KR910007901A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-10-16 FI FI905089A patent/FI905089A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-10-16 CA CA002027738A patent/CA2027738A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-16 NO NO90904470A patent/NO904470L/no unknown
- 1990-10-16 PT PT95606A patent/PT95606A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-10-16 JP JP2278828A patent/JPH03133970A/ja active Pending
- 1990-10-16 NZ NZ235717A patent/NZ235717A/xx unknown
- 1990-10-16 AU AU64796/90A patent/AU6479690A/en not_active Abandoned
- 1990-10-16 ZA ZA908267A patent/ZA908267B/xx unknown
- 1990-10-16 IL IL95931A patent/IL95931A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE903720A1 (en) | 1991-04-24 |
| FI905089A0 (fi) | 1990-10-16 |
| ZA908267B (en) | 1991-08-28 |
| JPH03133970A (ja) | 1991-06-07 |
| FR2653122A1 (fr) | 1991-04-19 |
| IL95931A0 (en) | 1991-07-18 |
| HU906466D0 (en) | 1991-04-29 |
| HUT57754A (en) | 1991-12-30 |
| KR910007901A (ko) | 1991-05-30 |
| CA2027738A1 (en) | 1991-04-18 |
| EP0424214A1 (fr) | 1991-04-24 |
| AU6479690A (en) | 1991-07-11 |
| NZ235717A (en) | 1991-12-23 |
| NO904470D0 (no) | 1990-10-16 |
| PT95606A (pt) | 1991-09-13 |
| FR2653122B1 (fr) | 1994-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2185381C2 (ru) | Амидное производное и фармацевтическая композиция | |
| EP1786773A1 (en) | Isoindolin-1-one derivatives | |
| GB2146333A (en) | Piperazine derivatives | |
| NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
| JPH02108679A (ja) | １，３，４―チアジアゾール誘導体、その製法および医薬組成物 | |
| JPS59175466A (ja) | ジヒドロピリジン抗虚血および降圧剤 | |
| EP0017484A1 (en) | 2-Imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same | |
| IE882179L (en) | N,n-disubstituted arylamides | |
| JPH04234860A (ja) | チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| RU2193554C2 (ru) | Производные ароматических аминов, обладающих подавляющим оас действием, способ их получения и ингибитор ноас | |
| US5223508A (en) | Pyridyl carboximidamide compounds useful in treating blood pressure | |
| GB2243832A (en) | 2-substituted 4-acetamido-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamide derivative | |
| FR2556720A1 (fr) | Derives de l'amidine et tonicardiaques les contenant | |
| JP2959598B2 (ja) | 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物 | |
| NO904470L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepinderivater. | |
| KR870001362B1 (ko) | 테트라하이드로 이미다조퀴나졸리논 유도체의 제조방법 | |
| SU1731044A3 (ru) | Способ получени тризамещенных аминов или их фармакологически-приемлемых солей в виде рацемата или оптически активных изомеров | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| CA1100958A (fr) | Aminoalcoxybenzofurannes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US4914092A (en) | Benzothiazepin-4-one derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| JPH05271208A (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| RU2126801C1 (ru) | Алкильные производные тразодона, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция | |
| EP0668275A1 (en) | Pyrrolidinone derivatives | |
| JPH01190632A (ja) | ベンゾチアゼピン誘導体の医薬への応用 | |
| TW498073B (en) | 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, their preparation and their therapeutic application |