PT944579E - Amino-hidrogenofluoretos e a sua utilizacao como composicoes higienicas orais - Google Patents

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DESCRIÇÃO “AMINO-HIDROGENOFLUORETOS E A SUA UTILIZAÇÃO COMO COMPOSIÇÕES HIGIÉNICAS ORAIS” A presente invenção refere-se a amino-hidrogenofluoretos e misturas destes amino-hidrogenofluoretos assim como a um processo para a preparação destes amino-hidrogenofluoretos e à sua utilização em composições higiénicas orais.

Como se sabe, as composições higiénicas orais em virtude da sua acção de limpeza, servem para realizar uma contribuição para a higiene da cavidade bucal e, por consequência, para a conservação da saúde de dentes e gengivas. A acção de limpeza destas composições de higiene bucal é correntemente completada por mistura de substâncias activas que evitam ou combatem os fenómenos ligados com a doença na cavidade bucal especialmente também a formação de camadas bacterianas de tártaro dos dentes (placa). Estas camadas consistem em polissacáridos, principalmente em dextranos. Estes polissacáridos formam, juntamente com os açúcares de baixo peso molecular, uma fonte de alimentos da placa bacteriana (principalmente estreptococos e lactobaciláceos). As bactérias da placa dentária degradam os polissacáridos gradualmente com formação de produtos de degradação ácidos (por exemplo, ácido pirúvico, ácido láctico, etc.). A diminuição do pH resultante desse facto realiza então a degradação do cimento dos dentes conhecida como cárie.

Por consequência, já se ensaiaram composições higiénicas da boca que contêm diferentes substâncias orais que actuam antibacterianamente (por exemplo, pastas de dentes, soluções de lavagem ou geleias dentárias) para contrariar a formação de fenómenos ligados com doenças na cavidade bucal. São substâncias activas previamente conhecidas no estado da técnica hidrogenofluoreto de N-octa-deca-9-enilamina (Nome Internacional “Dectaflur”) e especialmente di-hidrogeno-fluoreto de N’-octadeciI-N,,N,N-tris(2-hidroxietil)-l,3-propanodiamina (Nome Internacional “Olaflur”), ambos descritos na DE—OS-1 198 493. Estas substâncias activas na utilização oral das composições higiénicas da boca formam sobre o esmalte dos dentes uma fma película hidrófoba, em que os grupos amino-hidro-genofluoreto entram em contacto com o esmalte dos dentes. Assim, por um lado, a massa fundida dos dentes, por causa da camada de cobertura de CaF2 formada resistente contra ataque ácido é provado formam os radicais hidrocarbonados de cadeia comprimida uma camada hidrófoba que evita a formação de deposições e o ataque dos produtos de degradação ácidos sobre o esmalte do dentes. A síntese de Olaflur parte de sebo de vitela, uma gordura com elevado teor em ácido esteárico. Os grupos éster são saponificados, os ácidos gordos livres são transformados com amoníaco nas correspondentes amidas e estas são desidratadas com obtenção de nitrilo. A sua redução catalítica origina uma mistura de aminas gordas primárias com octadecilamina como componente principal. A reacção com acrilonitrilo e a nova redução catalítica originam N-octadecil-1,3--propanodiamina que é hidroxietilada com óxido de etileno. Nesta reacção obtêm-se proporções de produtos secundários porque os grupos amino podem ser parcialmente, inferior ou superiormente substituídos. Podem também eterificar-se os

grupos hidroxietilo introduzidos por posterior quantidade de óxido de etileno A dupla hidrogenofluoretação que se segue origina o produto final Olaflur com pureza técnica, em que como componente principal aparece di-hidrogenofluoreto de N’-octadecil-N’,N,N-tris(2-hidroxietil)-l,3-propanodiamina. Por razões de custo, renunciou-se a purificação dos produtos secundários. A presença destes produtos secundários foi até agora considerada como não perturbadora porque têm importância de segunda ordem em relação com a formação de película sobre o esmalte.

Por consequência é no entanto de calcular que, em virtude do agravamento global do processo de aprovação pelas autoridades de substâncias activas farmacêuticas, seja mais difícil de obter para substâncias activas impunificadas. A presente invenção tem como objectivo proporcionar substâncias activas que possuem uma actividade comparável à do Olaflur embora contenham menos produtos secundários e sejam mais fáceis de preparar. O objectivo proposto é, de acordo com a presente invenção, atingido por amino-hidrogenofluoretos da fórmula geral (I) :

R-N(CH2CH2OH)2 HF na qual R significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear com 10 a 20 átomos de carbono.

Foi nomeadamente descoberto que estes amino-hidrogenofluoretos e as misturas de dois ou mais deles possuem uma actividade antibacteriana que é muito semelhante à do di-hidrogenofluoreto de N’ -octadeci 1-N’ ,N,N-tns(2-hidroxieti 1)-1,3--propanodiamina muito semelhante ao Olaflur previamente conhecido. A acção antibacteriana manifesta-se pela inibição do crescimento de um grande número de microrganismos, como por exemplo Aspergillus niger, Candida albicans, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis e Enterobacter cloacae. Os amino-hidrogenofluoretos de acordo com a invenção inibem especialmente a degradação de açúcar em bactérias da placa que produzem ácido e aumentam pela formação de películas hidrófobas a resistência a ácidos da substância dura dos dentes e têm assim actividade profiláctica contra a cárie. Eles favorecem também a remineralização de lesões iniciais de cárie.

Os amino-hidrogenofluoretos de acordo com a presente invenção contêm radicais hidrocarboneto de cadeia linear (isto é, não ramificada). Eles podem possuir radicais de hidrocarbonetos tanto de cadeia linear como de cadeia não linear. Em relação com incompatibilidade fisiológica preferem-se radicais com comprimento da cadeia linear. Os radicais podem preferivelmente ser completamente saturados ou ser insaturados uma vez, duas vezes ou várias vezes. Exemplos de radicais hidrocarboneto saturados com cadeia linear são decilo, dodecilo (laurilo), tetradecilo (miristilo), hexadecilo (cetilo, palmitilo), octadecilo (estearilo) e eicosanilo. São exemplos de radicais insaturados com cadeia linear 9-cis-octadecenilo (oleílo), 9-trans-octadecinilo (elaidilo), cis,cis-9,12-octadecadienilo (Linolilo), cis,cis,cis-9,12,15-octatrienilo (linolenilo) ou 9-cis-eicosaenilo (gadolilo). São preferidos radicais laurilo, miristilo, cetilo, oleilo e estearilo.

Os amino-hidrogenofluoretos são preparados de acordo com a presente invenção fazendo reagir uma amina da fórmula geral (II) (II) R-N(CH2CH2OH); na qual R significa um radical hidrocarbonado com 10 a 20 átomos de carbono, com fluoreto de hidrogénio. A reacção pode realizar-se em todos os dissolventes que tenham uma solubilidade suficiente da amina livre da fórmula (Π) e não sejam atacados pelo fluoreto de hidrogénio. Exemplos de dissolventes apropriados são Ci-C4-álcoois e sulfóxido de dimetilo; é especialmente preferido etanol. Prefere-se a adição do fluoreto de hidrogénio como solução aquosa, isto é como ácido fluorídrico. O fluoreto de hidrogénio é de preferência adicionado numa quantidade de 1 a 5, especialmente preferido de 1,0 a 1,1 equivalentes relativamente à amina. A temperatura da reacção não é crítica e pode em geral estar compreendida entre -10 e +100°C, em que o limite superior pode ser determinado pelo ponto de ebulição do dissolvente ou o limite inferior pelo ponto de fusão do dissolvente. A temperatura reaccional preferida está compreendida entre 25°C e 40°C. Depois de terminar a adição do fluoreto de hidrogénio, a mistura reaccional é vaporizada e seca por meio do que se obtém o amino-hidrogenofluoreto de acordo com a presente invenção. Uma pequena perda de fluoreto de hidrogénio em todos os casos verificada durante a vaporização e a secagem pode ser equilibrada por posterior adição duma quantidade correspondente ao ácido fluorídrico na preparação das formulações de acordo com a presente invenção.

A amina da fórmula (TT) pode preparar-se de maneira conhecida ou em si conhecida por hidroxietilação de uma amina primária R-NH2, em que R tem a significação mencionada antes, com óxido de etileno (oxirano) em que a etoxilação se realiza de maneira praticamente quantitativa apenas no átomo de azoto. A amina primária R-NH2 pode obter-se de maneira conhecida a partir de um ácido gordo da fórmula R-COOH, em que R tem a significação mencionada antes, por meio das operações de síntese formação de amida/desidratação/redução catalítica como também se utiliza na síntese do Olaflur previamente conhecido. Ácidos gordos apropriados ou misturas de ácidos gordos da fórmula R-COOH e aminas ou misturas de aminas apropriadas da fórmula R-NH2 são conhecidos e parcialmente obteníveis no comércio.

De acordo com uma segunda variante, a amina da fórmula (II) pode preparar-se por alquilação de dietanolamina numa substituição nucleófila Sn2 :

R-X+HN(CH2CH2OH)2 R-N(CH2CH2OH)2 HX na qual R-X significa o agente de alquilação, R tem a mesma significação que na fórmula (II) e X significa por exemplo cloro, bromo ou iodo.

Obtém-se neste caso a amina da fórmula (II) primeiramente sob a forma de sal de amónio. Este sal de amónio é desprotonizado com uma base, por exemplo NaOH aquosa, e depois feito reagir com fluoreto de hidrogénio. O meio de alquilação R-X pode obter-se a partir de um correspondente álcool gordo existente no comércio por introdução de um grupo de saída .

R-OH + HX R-X + H30, em que R-OH significa o álcool gordo e RX significa cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, iodeto de hidrogénio, por exemplo. A partir do álcool gordo pode, por exemplo realizar-se por destilação fraccionada e/ou recristalização, a separação de homólogos e/ou isómeros das ligações duplas em todos os casos, de modo que se obtenha um álcool gordo puro (relativamente aos dados físicos necessários veja-se por exemplo Rõmpp, Chemielexikon, 9a Edição, Volume 2, Página 1337).

Os amino-hidrogenofluoretos de acordo com a presente invenção são preferivelmente essencialmente isentos de diamino-hidrogenofluoretos e poliamino--hidrogeno fluoretos como é típico para o conhecido Olaflur. Eles são, especialmente se é escolhida a via de preparação através da alquilação de dietanolamina de elevada pureza, isentos de produtos em que os grupos amino estão sobre-hidroxietilados ou sub-hidroxietilados (isto é, se a amina depois da hidroxietilação for quaternária ou respectivamente secundária) ou os grupos hidroxietilo forem eterificados. Os amino-hidrogenofluoretos de acordo com a invenção possuem, se for escolhida a via de passagem de alquilação por dietanolamina, um grau de hidroxietilação exactamente igual a 2.

De acordo com a presente invenção atinge-se também o objectivo de se obter uma mistura de amino-hidrogenofluoretos que contêm dois ou mais compostos da fórmula (Π).

As misturas de amino-hidrogenofluoreto de acordo com a presente invenção podem ser misturas em qualquer proporção de dois ou mais amino--hidrogenofluoretos preparáveis de acordo com um dos processos mencionados antes. São preferidas misturas de amino-hidrogenofluoretos que se obtiveram a partir de uma mistura de ácidos gordos de uma gordura ou óleo de origem animal ou de origem vegetal e os seus radicais hidrocarboneto R por consequência por fim uma distribuição da frequência que depende do comprimento da cadeia que reflectem a distribuição da frequência dos correspondentes homólogos de ácidos gordos nesta mistura de ácidos gordos. Estes misturas podem ser obtidas por hidrogenofluoração de misturas de aminas da fórmula (Π). As misturas de aminas são nesse caso preparadas a partir de um óleo ou gordura de origem animal ou vegetal com a utilização das operações de síntese hidrólise/formação de amida/desidratação/redução catalítica/hidroetilação em analogia com as operações de síntese correspondentes do Olaflur previamente conhecido. São exemplos de óleos ou de gorduras de origem vegetal apropriados para a mistura de aminas da fórmula (II) óleo de amêndoa, óleo de pêra Avolcado, óleo de gérmen de milho, óleo de semente de algodão, óleo de semente de colza, óleo de linhaça, azeite, óleo de amendoim, óleo de semente de abóbora, óleo de farelo de arroz, óleo de açafrão bastardo, óleo de sésamo, óleo de soja, óleo de semente de girassol, óleo de gemen de trigo, óleo de babaçu, óleo de coco, óleo de palmiste, óleo de colza e óleo de palma. Exemplos de gorduras ou óleos animais são sebo de vaca, gordura de galinha, gordura de cabra, banha de porco, sebo de carneiro, diversos óleos de peixe e óleo de baleia. Uma gordura de origem animal

conhecida é sebo de vaca; óleos de origem vegetal preferidos são óleo de soja, óleo de colza ou misturas de óleo de soja/óleo de colza. Uma tabela pormenorizada com as composições destas misturas de ácidos gordos que se obtêm a partir destes óleos ou gorduras de origem animal ou vegetal encontra-se por exemplo em UHmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry 5a Edição, volume AIO, página 176f. A proporção de ácidos gordos saturados pode, sempre que se pretenda, ser aumentado por hidrogenação catalítica.

Misturas de aminas da fórmula (Π) que foram obtidas a partir de uma gordura ou de um óleo de origem vegetal ou animal, podem-se obter no comércio. São exemplos os produtos comercializados pela Firma AKZO NOBEL Ethomeen S/12 (que se obtém a partir da mistura de ácidos gordos de óleo de soja), Ethomeen T/12 e Ethomeen HT/12 (ambos se obtêm a partir da mistura de gordura de sebo de vaca, fmalmente hidrogenada). O componente principal de S/12 e T/12 é N-oleil-dietanolamina. A requerente pôde adquirir à Firma WITCO também uma mistura de aminas da fórmula (II) cujo componente principal é N-estearildietanolamina. Esta mistura é obtida pela mistura de ácidos gordos do sebo de vaca, em que o radical oleílo foi hidrogenado para obtenção de radicais estearilo.

Uma mistura de acordo com a presente invenção de amino-hidrogeno-fluoretos pode também obter-se quando uma mistura de amino-hidrogenofluoretos que foi obtida a partir da mistura de ácidos gordos de uma gordura ou óleo vegetal ou animal é misturada com um ou mais amino-hidrogenofluoretos puros. E também possível misturar duas ou mais misturas de amino-hidrogenofluoretos que foram obtidos respectivamente de gorduras ou óleos diferentes. £- ro

Pode-se também reduzir uma gordura a uma mistura de álcoois gordos, como se sabe na técnica, e processar esta mistura de álcoois gordos, como acima para a síntese de amino-hidrogenofluoretos sob a forma pura a partir de álcoois gordos puros de maneira a obter-se uma mistura correspondente de amino-hidro-genofluoretos. A invenção refere-se igualmente a composições higiénicas orais que contêm pelo menos um dos amino-hidrogenofluoretos de acordo com a presente invenção em quantidade activa Elas podem-se preparar em analogia com as composições higiénicas orais tradicionais e com a utilização das substâncias auxiliares e aditivos usuais.

De preferência as composições higiénicas orais de acordo com a presente invenção podem também conter um óleo ou uma gordura de origem vegetal ou origem animal, especialmente de sebo de vaca, óleo de soja, óleo de colza ou misturas óleo de soja/óleo de colza de amino-hidrogenofluoretos.

As composições higiénicas orais de acordo com a presente invenção podem preferivelmente além de um amino-hidrogenofluoreto ou uma mistura de amino-hidrogenofluoretos conter também fluoreto de estanho (II). Estas composições higiénicas orais que contêm estanho são activas contra gengivite, paradontite ou estomatite, em que por meio do teor de amino-hidrogenofluoretos igualmente são activas profilacticamente contra a cárie. O ou os amino-hidrogenofluoretos de acordo com a presente invenção exercem nessas composições higiénicas orais uma estabilização galénica do Sn(II) contra precipitação com obtenção de óxido de estanho (IV) insolúvel.

O limite inferior para a proporção em peso do on dos amino-hidrogeno-fluoretos na composição higiénica oral é determinado pela acção ainda significativa profiláctica, isto é especialmente a acção antimicrobiana ou profiláctica da cárie. O limite superior para a proporção em peso do ou dos amino-hidrogenofluoretos não é crítica no entanto não deve ser de tal maneira alta que origine acções secundárias tóxicas possíveis.

No caso de uma composição higiénica oral com a forma de pasta de dentes os amino-hidrogenofluoretos de acordo com a presente invenção podem de preferência ser contidos em quantidades de 0,02 a 5 % em peso, de maneira especialmente preferida 2 a 3 % em peso.

As substâncias aditivas e auxiliares para as pastas de dentes de acordo com a presente invenção são agentes abrasivos, agentes ligantes, agentes plastificantes, agentes de conservação da humidade assim como agentes apaladantes e aromatizantes. Exemplos de agentes abrasivos são fosfatos de metais alcalino-terrosos (por exemplo, fosfato de dicálcio di-hidratado, fosfato de dicálcio anidro, fosfato de tricálcio), metafosfatos de metais alcalino-terrosos insolúveis, dióxido de silício finamente moído ou coloidal, hidróxido de alumínio hidratado, silicato de alumínio, silicatos de alumínio-magnésio e carbonatos de metais alcalino-terrosos. Podem também utilizar-se plásticos apropriados, por exemplo polietileno. Estes agentes abrasivos são usualmente utilizados em proporções de 20 a 60 % em peso. Os agentes ligantes são agentes gelificantes de origem natural ou sintética São exemplos alginatos insolúveis em água, carraginatos, goma de guar, tragacanto, éteres de celulose solúveis em água (por exemplo, metilcelulose. hidroxialquilcelulose, carboximetilcelulose), sais solúveis em água de ácidos poliacrílicos (carbopóis), aerosil e bentonite. Em geral o teor destes agentes ligantes monta a 0,5 a 10 % em peso. São exemplos de plastificantes e agentes de conservação de humidade álcoois polifúncionais como glicerina, propilenoglicol, sorbite, manite, xarope de glucose, polietilenoglicóis, polipropilenoglicóis e polivinilpirrolidona. Eles são geralmente utilizados em quantidades de 10 a 40 % em peso. Exemplos de agentes apaladantes são sacarina, sacarinato de amónio quaternário, ciclamatos, cumarina, baunilha. Substâncias aromatizantes são usualmente óleos etéreos, por exemplo óleo de pimenta, óleo de hortelã, óleo de aniz, mentol, ametol, óleo de limão, etc. ou outros aromas como aroma de maçã, aroma de eucalipto ou aroma de hortelã-pimenta.

Soluções de lavagem de acordo com a presente invenção são de preferência soluções aquosas, alcoólicas ou mistas aquoso-alcoólicas com um ou mais amino-hidrogenofluoretos de acordo com a presente invenção. O ou os amino-hidrogenofluoretos de acordo com a presente invenção podem ser tipicamente utilizados em quantidades de 0,02 a 2 % em peso, preferivelmente 0,2 a 0,3 % em peso. Substâncias aditivas e auxiliares para as soluções de lavagem são por exemplo os antes mencionados agentes apaladantes e aromatizantes mas também agentes emulsionantes, agentes molhantes, sorbite, xilite e diversos extractos de drogas.

As geleias dentífricas de acordo com a presente invenção contêm, como massa de suporte, um hidrocolóide natural ou sintético de inchamento. São exemplos metilcelulose, hidroxialquilcelulose, carboximetilcelulose, sais solúveis e incháveis em água dos ácidos poliacrílicos, alginatos, carraginatos e goma de giiar Na respectiva base de gel podem também ser misturadas as substâncias apaladantes e aromatizantes e agentes de conservação da humidade e eventualmente também pigmentos em pequenas quantidades. Podem ser contidos um ou mais dos amino-hidrogenofluoretos de acordo com a presente invenção em quantidades de 0,02 a 10 % em peso, preferivelmente 4,9 a 5,0 % em peso. Para revestimento apaladante e/ou como fonte adicional de fluoreto pode também adicionar-se fluoreto de sódio em quantidades de até 5 % em peso.

Outros exemplos de composições higiénicas orais de acordo com a presente invenção são soluções de bochechar e tabletes de mascar. O teor de amino-hidrogenofluoretos no caso das soluções de bochechar caso se pretenda podem ser maiores do que nas soluções de lavagem. Nas soluções de bochechar tipicamente ele pode montar a 5 até 25 % em peso, preferivelmente 15 a 25 % em peso. Nas soluções de bocejar podem utilizar-se as mesmas substâncias que nas soluções de lavagem. Nas tabletes de mascar podem existir proporções de amino-hidrogenofluoreto tipicamente compreendidas entre 0,3 e 12 % em peso, preferivelmente 2 a 7 % em peso. Aditivos para tabletes de mascar podem por exemplo ser agentes ligantes e sacarose, glucose, lactose ou preferivelmente os tipos de açúcar não cariogénicos como xilite, manite ou sorbite. Eles podem ser melhorados relativamente ao paladar por adição de substâncias aromatizantes. Para a preparação de tabletes de mascar de acordo com a presente invenção podem-se utilizar os processos conhecidos para a preparação de tabletes de mascar e prensas para tabletes.

Em todas as composições de higiene oral de acordo com a presente invenção podem também estar compreendidas quantidades de fluoreto de estanho (II) em geral de 0,001 a 2 % em peso, como sólido ou como por exemplo solução aquosa. Podem-se utilizar as mesmas substâncias aditivas e auxiliares que são utilizadas nas composições higiénicas orais isentas de fluoreto de estanho. Porque as soluções de fluoreto de estanho (II) são estabilizadas por adição dos amino-hidrogenofluoretos de acordo com a presente invenção, estas soluções mantêm-se transparentes durante um intervalo de tempo mais longo e não se verifica a formação de turvação. Combinações dos amino-hidrogenofluoretos de acordo com a presente invenção e fluoreto de estanho (II) são portanto especialmente apropriadas para a utilização em composições higiénicas orais sob a forma de soluções de lavagem. Soluções de lavagem que contêm quantidades activas de um ou mais amino-hidrogenofluoretos e fluoreto de estanho (II) representam uma forma de realização preferida das composições higiénicas orais de acordo com a presente invenção. A presente invenção é agora esclarecida mais completamente por meio dos seguintes exemplos. Todas as indicações de quantidades em por cento, ppm e partes referem-se a peso, sempre que não se indique de outra maneira.

Exemplo 1 : Preparação de amino-hidrogenofluoretos

Num vaso reaccional apropriado dotado de agitador, homogeneizador, regulador da temperatura com indicação da temperatura, dispositivo de vácuo assim

15 ί como um dispositivo de dosagem resistente a HF, colocou-se uma quantidade pesada de uma mistura de aminas da fórmula (II) (Ethormeen T/12 da AKZO NOBEL, distribuição típica do comprimento da cadeia de R : 1 % Cn, 4 % Ci4, 31 % Ci c, 64 % C18), em que a sua quantidade foi escolhida de modo que o enchimento do reactor fosse no máximo igual a 10 a 20 % em volume. Dissolveu-se a mistura em duas partes de etanol à temperatura ambiente. A partir do dispositivo de doseamento adicionaram-se 1,015 equivalentes de fluoreto de hidrogénio sob a forma de ácido fluorídrico aquoso a 40 %. Durante esta adição, teve-se o cuidado de a temperatura da mistura não ultrapassar 40°C. Em seguida, lavou-se o dispositivo de doseamento com o mesmo volume de água destilada. A mistura foi evaporada sob cuidadosa aplicação de vácuo (formação de espuma) e evaporou-se até à secura sob uma temperatura máxima da mistura de 65°C. A mistura preparada de fluoretos de amino-hidrogenofluoreto é designada como “oleil-aminofluoreto”.

Exemplo 2 : Preparação de amino-hidrogenofluoretos

Procedeu-se como no Exemplo 1 a não ser que se partiu de uma outra mistura de aminas da fórmula (II) (Ethomeen HT/12 da AKZO NOBEL, distribuição típica dos comprimentos da cadeia de R : 1 % Cn, 4 % Cl4, 31 % C16, 64 % Ci8; essencialmente saturada por hidrogenação em vez de Ethomeen T/12.

Para a mistura de amino-hidrogenofluoretos assim preparada utiliza-se em seguida a expressão “Estearil-aminofluoreto”. 7>} 16 P i !)

Exemplo 3 : Pasta de dentes

Como vaso reaccional utilizou-se um misturador com homogeneizador. No misturador colocaram-se 62 g de fluoreto de estearilamina do Exemplo 2 (correspondendo a 2,48 % da pasta de dentes pronta) e a 55°C dissolve-se em 1,097 kg de água. Em seguida, adicionaram-se 600 g de sorbite a 70 %, 37,5 g de aroma de hortelã-pimenta, 625 g de gel de sílica, 50 g de hidroxietilcelulose (Tylose H 10 000 P, Hoechst), 25 g de dióxido de titânio e 3,75 g de sacarina. A mistura foi agitada com 100 rotações/minuto e ponto 1 do homogeneizador durante 50 minutos a 35°C e a uma pressão de 0,5 bar, depois outros 15 minutos à temperatura ambiente e uma pressão de 0,1 bar.

Exemplo 4 : Pasta de dentes

Como vaso reaccional utilizou-se um misturador com homogeneizador. No misturador colocaram-se 61,63 g de fluoreto de oleilamina do Exemplo 1 (que corresponde a 2,465 % da pasta de dentes pronta) e à temperatura ambiente dissolveu-se em 0,5 kg de água. Em seguida, adicionaram-se 1,22 g de ácido fluorídrico a 42,21 %, 600 g de sorbite a 70 %, 37,5 g de aroma de hortelã-pimenta, 596 g de água, 625 g de gel de sílica, 50 g de hidroxietilcelulose (Tylose H 10 000 P, Hoechst), 25 g de dióxido de titânio e 3,75 g de sacarina. Agitou-se a mistura com 100 rotações/minuto e ponto 1 do homogeneizador durante 60 minutos a 35°C e a

uma pressão de 0,5 bar e depois 15 outros minutos à temperatura ambiente e uma pressão de 0,1 bar.

Exemnlo 5 : Pasta de dentes

Como vaso reaccional utilizou-se um misturador com homogeneizador. No misturador adicionaram-se 69,5 g de fluoreto de estearilamina do Exemplo 2 (que corresponde a 2,48 % da pasta de dentes pronta) e a 55°C dissolve-se em 1,014 kg de água. Em seguida, adicionaram-se 750 g de sorbite a 70 %, 30 g de aroma de eucalipto, 325 g de polietileno, 175 g de gel de sílica, 10 g de sacarina, 47,5 g de hidroxietilcelulose (Tylose H 10 000 P, Hoechst), 25 g de dióxido de titânio e uma solução de 3,75gdeNaOHem50gdeágua Agrtouse a mistura com 100 rotações/minuto e ponto 1 do homogeneizador durante 60 minutos a 32°C e a uma pressão de 0,6 bar, depois mais 15 minutos à temperatura ambiente e uma pressão de 0,1 bar.

Exemplo 6 : Pasta de dentes

Como vaso reaccional utilizou-se um misturador com homogeneizador. No misturador adicionaram-se 69,0 g de fluoreto de oleilamina do Exemplo 1 (que corresponde a 2,761 % da pasta de dentes pronta) e à temperatura ambiente dissolve-se em 0,5 kg de água. Em seguida, adicionaram-se 1,36 g de ácido fluorídrico a 42,21 %, 750 g de sorbite a 70 %, 30 g de aroma de eucalipto, 513 g de água, 325 g de polietileno, 175 g de gel de sílica, 10 g de sacarina, 47,5 g de 0 ο hidroxietilcelulose (Tylose Η 10 000 P, Hoechst), 25 g de dióxido de titânio e uma solução de 3,75 g de NaOH em 50 g de água. Agitou-se a mistura com 100 rotações/minuto e ponto 1 do homogeneizador durante 65 minutos a 38°C e a uma pressão de 0,6 bar, e depois mais 15 minutos a 25°C e uma pressão de 0,1 bar

Exemplo 7 : Solução de enxaguamento A preparação realizou-se sob atmosfera de protecção de azoto. Num vaso reaccional dissolveram-se em 918 g de água 2,48 g de fluoreto de estearilamina do Exemplo 2 (que corresponde a 0,248 % da solução de enxaguamento pronta) em 918 g de água a 50°C. Em seguida, adicionaram-se 2 g de PEG-40/óleo de ricino hidrogenado (Cremophor RH 410, BASF), 50 g de etanol, 1 gdehortelã--pimenta/aroma de hortelã-pimenta, 25 g de xilite, 250 mg de Acesulfam K, 0,5 g de solução de pigmento de Ariavit Blau 3,85 Cl 41051 a 0,4 % e dissolveu-se.

Exemplo 8 : Solução de enxaguamento A uma solução de enxaguamneto preparada de acordo com a receita do Exemplo 7 adicionaram-se 0,575 g de fluoreto de estanho (II) e dissolveu-se.

Exemplo 9 : Solução de enxaguamento A preparação realizou-se sob atmosfera de gás de protecção de azoto.

Num vaso reaccional dissolveram-se 25 g de xilite e 0,5 g de solução de pigmento a 0,4 % de Ariavit Blau 3,85 Cl 42051 em 918 g de água. Em seguida, adicionaram-se 2,47 g de fluoreto de oleilamina do Exemplo 1 (que correspondem a 0,247 % da solução de enxaguamento pronta), 2 g de PEG-40-óleo de rícino hidrogenado (Cremophor RH 410, BASF), 50 g de etanol, 1 g de hortelã-pimenta/aroma de hortelã-pimenta, 250 mg de Acesulfam e 0,048 g de ácido fluorídrico a 42,2 % e dissolveu-se.

Exemplo 10 : Solução de enxaguamento A uma solução de enxaguamento preparada de acordo com a receita do Exemplo 9 adicionou-se 0,556 g de fluoreto de estanho (II) e dissolveu-se.

Exemplo 11 : Geleia para dentes

Como recipiente reaccional utilizou-se um misturador com homogeneizador. No misturador colocaram-se 124 g de fluoreto de estearilamina do Exemplo 2 (que correspondem a 4,96 % da geleia para os dentes pronta) e a 90°C dissolveu-se em 1,969 kg de água. Em seguida, adicionaram-se 45 g de hortelã--pimenta/aroma de maçã, 55,5 g de fluoreto de sódio, 10 g de sacarina, 250 g de propilenoglicol e 46 g de hidroxietilcelulose (Tylose H 10 000 P, Hoechst). A mistura foi agitada com 100 rotações/minuto e o ponto 1 do homogeneizador durante 40 minutos a 30°C e a uma pressão de 0,4 bar, e em seguida durante mais 25 minutos à temperatura ambiente e uma pressão de 0,1 bar.

Exemplo 12 : Geleia para dentes

Como vaso reaccional utilizou-se um misturador com homogeneizador. No misturador foram colocados 123 g de fluoreto de oleilamina do Exemplo 1 (que correspondem a 4,93 % da geleia para dentes pronta) e dissolveu-se em 1,000 kg de água. Em seguida, adicionaram-se 2,4 g de ácido fluorídrico a 42,21 %, 45 g de hortelã-pimenta/aroma de maçã, 55,5 g de fluoreto de sódio, 10 g de sacarina, 250 g de propilenoglicol e 46 g de hidroxietilcelulose (Tylose H 10 000 P, Hoechst). Diluiu-se com mais 968 g de água. Agitou-se a mistura com 100 rotações/minuto e no ponto 1 do homogeneizador durante 50 minutos a 30°C e a uma pressão de 0,4 bar, depois durante mais 75 minutos a 25°C e a uma pressão de 0,1 bar.

Exemplo 13 : Pastilha para mascar

Suspenderam-se 15 partes de fluoreto de oleilamina em cerca de 20 partes de água e em seguida granulou-se por secagem em secador de pulverização (granulado de substância activa). Foi igualmente regulada por secagem de pulverização (granulado da substância auxiliar) uma mistura constituída por 0,6 parte de sacarina, 3 partes de Plasdon (polivinilpirrolidona reticulada transversalmente), 7,5 partes de Avicel (celulose natural), 5 partes de talco, 48 partes de amido de arroz, 0,9 parte de óleo de hortelã-pimenta e 220 partes de sorbite.

Misturou-se o granulado da substância activa com o granulado da substância auxiliar num mistura de queda livre e transformou-se em comprimidos numa prensa de excêntricos usual no comércio de maneira a obter-se uma carga de pastilhas de mascar. O peso médio por comprimido montou a 300 mg.

Exemplo 14 : Solução para bochechar

Misturaram-se 19,85 partes de fluoreto de oleilamina, que corresponde a 19,85 % da solução para bocejar pronta, 0,15 parte de sacarina, 2,5 partes de mistura de aromáticos (que consiste por sua vez em 30 partes de óleo de aniz, 7,5 partes de mentol, 1,0 parte de baunilha, 6,0 partes de óleo de hortelã-pimenta e 55,5 partes de óleo de hortelã-pimenta) assim como 77,5 partes de água. Obteve-se uma solução para bochechar pronta para consumo.

Exemplo 15 : Medição do teor total de flúor de misturas de amino-hidrogenofluoreto

Dissolveu-se em água uma quantidade pesada de oleilaminofluoreto do Exemplo 1 e determinou-se o teor de fluoreto por titulação alcalimétrica com solução aquosa 0,1 N de hidróxido de tetrabutilamónio (utilização de quantidades equimolares de fluoreto e grupos amónio). A medição indicou um teor de fluoreto igual a 4,28 %. De maneira análoga, determinou-se para o estearil-aminofluoreto do Exemplo 2 um teor de fluoreto de 5,04 %.

Exemplo 16 : Medição do teor total de fluoreto de pastas de dentes e de geleias de dentes

Fez-se a medição com um eléctrodo de fluoretos e um aparelho de medição 610 da Firma METROHM. A calibração do eléctrodo realizou-se com uma solução de afinação contendo 45,24 ppm de fluoreto, que tinha a seguinte composição: a) 20 ml de solução padrão de fluoreto em água (contendo 200 mg de NaF/litro de solução), b) 20 ml de solução de tampão TISAB de pH 5,0 a 5,5.

Preparou-se o tampão TISAB da seguinte maneira :

Solução 1: 5 g de complexona IV, 57 g de ácido acético glacial e 53 g de cloreto de sódio em 500 g de água;

Solução II : 32 g de NaOH em 350 g de água.

Misturaram-se as soluções I e II e diluíram-se em água até perfazer 1000 ml.

Preparou-se a solução de medição da amostra, para o que uma quantidade pesada exactamente da amostra de cerca de 1 g se misturou com água até 20 g e com 20 g de tampão de TISAB. A solução de medição foi ensaiada nas mesmas condições que a solução de afinação. O cálculo do teor de fluoreto da amostra realizou-se por meio da fórmula geral: 40 g Peso da amostra (g) ^ . _ Valor medido da solução da amostra ppmF =45,24---

Valor medido da solução de aferição

Encontraram-se os teores globais indicados no Quadro 1.

Quadro 1

Pasta de dentes do Exemplo 3 1243 ppm F' Pasta de dentes do Exemplo 4 1170 ppm F' Pasta de dentes do Exemplo 5 1432 ppm F" Pasta de dentes do Exemplo 6 1390 ppm F" Pasta de dentes do Exemplo 11 1,25 %F Pasta de dentes do Exemplo 12 1,32 %F

Exemplo 17 : Medição do teor global de fluoreto de soluções de enxaguamento

Mediu-se com eléctrodo de fluoreto e um aparelho de medição 610 da Firma METROHM. A calibração do eléctrodo realizou-se com uma solução de calibração de 125 ppm de fluoreto, que tinha a seguinte composição : a) 20 ml de solução padrão de fluoreto (250 ppm de fluoreto) em solução de enxaguamento isento de fluoreto b) 20 ml de tampão TISAB (veja-se Exemplo 16).

Preparou-se a solução de medição da amostra, para o que se misturaram 20 ml de amostra da solução de enxaguamento e 20 ml de tampão TISAB Ensaiou--se a solução de medição sob as mesmas condições que a solução de aferição. O cálculo do teor de fluoreto da amostra realizou-se por meio da fórmula geral:

Valor medido da solução da amostra

Valor medido da solução de aferição ppmF = 250

Encontraram-se os teores globais indicados no Quadro 2.

Quadro 2 do Exemplo 9 250 ppm F‘ do Exemplo 10 250 ppm F"

Exemplo 18 : Determinação da actividade microbiológica de amino-hidrogeno-fluoretos contra Staphylococcus aureus (ATCC 6538) e Streptococcus faecalis (ATCC 10541) no ensaio para a determinação da concentração de inibição mínima (ensaio MHK)

Escolheram-se estes dois microrganismos porque eles são importantes como cocos em substituição dos cocos da cavidade bocal. Prepararam-se três soluções de base a partir das quais por cada parte em peso de um meio que contém bactérias consistindo numa assim chamada cultura de sacudimento à base de caldo de Caso se regula para 100000 células de bactérias / μΐ e de uma parte em peso de três soluções de sal das cozinhas fisiológicas, que continham o oleilamino-fluoreto do Exemplo 1 (para a solução de base A) ou estearil-aminofluoreto do Exemplo 2 (para a solução de base B) ou o já conhecido Olaflur (para a solução de base C). A concentração dos amino-hidrogenofluoretos nas soluções fisiológicas de cloreto de sódio foi escolhida de modo que nas soluções de base prontas se obteve uma concentração de fluoreto de 3000 ppm de F / 100 g de solução de base. De cada mistura de solução de base formou-se uma série de diluições geométricas por 25 diluição com solução fisiológica de cloreto de sódio (factor de diluição 2) Identificou-se qual as diluições a partir das quais não se observa uma inibição significativa dos microrganismos. No Quadro 3 estão indicadas as máximas concentrações de diluição em relação às misturas de base em que numa experiência concreta as bactérias não foram mortas.

Quadro 3

Contra a mistura de Contra a mistura de Contra a mistura de base A base B base C Staph. aureus 1 : 8192 1 : 2048 1 :4096 Str. faecalis 1 : 8192 1 : 2048 1 : 8192

Tendo em consideração a variabilidade biológica da vitalidade das bactérias, os três valores da substância activa devem ser considerados como aproximadamente igualmente activos.

Exemplo 19 : Determinação da actividade microbiológica de formulações de pastas de dentes contra Staphylococcus aureus (ATCC 6538) e Streptococcus faecalis (ATCC 10541) no ensaio de MHK

Prepararam-se três misturas de bases a partir de uma parte em peso de um meio que contém bactérias, consistindo numa cultura por sacudimento à base de Caldo Nutritivo de Caso regulado para. 100000 células de bactérias / μΐ e uma parte 26 em peso de uma pasta de dentes (mistura de base A : pasta dentrífíca do F.xemplo 3; mistura de base B : pasta de dentes do Exemplo 4; mistura de base C : pasta de dentes tradicional com o conhecido Olaflur). A proporção de fluoreto em massa foi igual em todas as três misturas de bases. A partir de cada mistura de base formou-se uma série de diluições geométrica por eluição com solução de cloreto de sódio fisiológica (factor de diluição 2). Investigou-se quais as diluições às quais se deixou de observar uma inibição significativa dos microrganismos. No quadro 4 estão indicadas as diluições mais altas em presença das quais as misturas de base não provocaram a morte das bactérias numa experiência concreta.

Quadro 4

Contra a mistura de Contra a mistura de Contra a mistura de base A base B base C Staph. aureus 1 : 512 1 :4096 1 :4096 Str. faecalis 1 : 256 1 :4096 1 : 1024

Atendendo à variabilidade biológica da vitalidade dos microrganismos, as duas pastas de dentes à base de oleilaminofluoreto ou Olaflur possuem actividade comparável.

Lisboa, 10 de Dezembro de 2001 7 ff jJi O Açjeeíe Oficiai da Propriedade Indusrriai

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Claims (19)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Amino-hidrogenofluoreto de fórmula geral (I) : R-N(CH2CH2OH)2 HF (I) na qual R significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear que compreende de 10 a 20 átomos de carbono.
2. 2. Amino-hidrogenofluoreto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o radical hidrocarboneto R possuir um número par de átomos de carbono.
3. 3. Amino-hidrogenofluoreto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o radical hidrocarboneto R ser um radical laurilo, miristilo, cetilo, oleilo, linoleico, linolénico, estearilo, eicosanilo ou eicosaenilo.
4. 4. Amino-hidrogenofluoreto de fórmula geral (I) : R-N(CH2CH2OH)2 HF (I) na qual R significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear com 10 a 20 átomos de carbono, como composição antibacteriana.
5. 5. Mistura de amino-hidrogenofluoretos que contém dois ou mais compostos da fórmula geral (I) : R-N(CH2CH2OH)2 HF (1) na qual R significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear com 10 a 20 átomos de carbono.
6. 6. Mistura de acordo com a reivindicação 5, obtida a partir da mistura de ácidos gordos de uma gordura ou de um óleo de origem vegetal ou animal.
7. 7. Mistura de acordo com a reivindicação 5 ou 6, obtida a partir de cebo de vaca, óleo de soja, óleo de colza ou de uma mistura de óleo de soja/óleo de colza.
8. 8. Processo para a preparação de um amino-hidrogenofluoreto da fórmula geral (I) R-N(CH2CH2OH)2 HF (I) na qual R significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear com 10 a 20 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma amina da fórmula geral (II): (Π) R-N(CH2CH2OH)2 na qual R tem a significação mencionada antes, com fluoreto de hidrogénio
9. 9. Composição para a higiene oral, que compreende pelo menos um arruno-hidrogenofluoreto da fórmula geral (I) : R-N(CH2CH2OH)2 HF (I) na qual R significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear com 10 a 20 átomos de carbono, numa quantidade eficaz.
10. 10. Composição higiénica oral de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo facto de compreender uma mistura de amino-hidrogenofluoretos da fórmula (I) obtida a partir de cebo de vaca, óleo de soja, óleo de colza ou uma mistura de óleo de soja/óleo de colza.
11. 11. Composição higiénica oral de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo facto de se apresentar sob a forma de uma pasta de dentes e compreender um ou vários amino-hidrogenofluoretos da fórmula (I) numa quantidade compreendida entre 0,02 e 5, de preferência 2 e 3 % em peso.
12. 12. Composição higiénica oral de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo facto de se apresentar sob a forma de uma solução de lavagem e compreender um ou vários amino-hidrogenofluoretos da fórmula (I) numa quantidade compreendida entre 0,02 e 2, de preferência 0,2 e 0,3 % em peso
13. 13. Composição higiénica oral de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo facto de se apresentar sob a forma de uma geleia para dentes e compreender um ou vários amino-hidrogenofluoretos da fórmula (I) numa quantidade compreendida entre 0,02 e 10, de preferência 4,9 e 5,0 % em peso.
14. 14. Composição higiénica oral de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo facto de se apresentar sob a forma de uma solução para bocejar e compreender um ou vários amino-hidrogenofluoretos da fórmula (I) numa quantidade compreendida entre 5 e 25, preferivelmente 15 e 25 % em peso.
15. 15. Composição higiénica oral de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo facto de se apresentar sob a forma de uma pastilha para mascar e compreender um ou vários amino-hidrogenofluoretos da fórmula (I) numa quantidade compreendida entre 0,3 e 12, preferivelmente 2 e 7 % em peso.
16. 16. Composição para a higiene bocal de acordo com uma das reivindicação 9 a 15, caracterizada pelo facto de compreender fluoreto de estanho (II) numa quantidade de até 2 %.
17. 17. Utilização de um amino-hidrogenofluoreto da fórmula geral (I) : 5 R-N(CH2CH2OH)2 HF (T) na qual R significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear com 10 a 20 átomos de carbono, para a preparação de uma composição higiénica oral.
18. 18. Utilização de um amino-hidrogenofluoreto de acordo com a reivindicação 17, para a preparação de uma composição para a higiene da boca com acção profiláctica contra a cárie.
19. 19. Utilização de um amino-hidrogenofluoreto de acordo com a reivindicação 17 em combinação com fluoreto de estanho (II) para a preparação de uma composição de higiene da boca com eficácia contra gengivite, paradontite e estomatite. Lisboa, 10 de Dezembro de 2001