PT91957B

PT91957B - Processo para a preparacao de um dentifrico, compativel com um agente anti- -bacteriano de bis-biguanida

Info

Publication number: PT91957B
Application number: PT91957A
Authority: PT
Inventors: Stephen Edward Alexander; Geoffrey Royston Doel; Peter John Edwards
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1988-10-13
Filing date: 1989-10-11
Publication date: 1995-05-31
Also published as: BR8905283A; NO894062L; EP0364245A2; ES2062028T3; IN170282B; EP0568160B1; FI894847A0; AU625241B2; ATE154232T1; JP3160717B2; HK1004528A1; DE364245T1; DE68913417D1; DE68928128T2; CA2000464C; PT91957A; ES2106264T3; CA2000464A1; EP0364245B1; IE63409B1

Description

BEECHAM GROUP P.l.C.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM DENTIFRICO COMPATÍVEL COM UM AGENTE ANTI-BACTERIANO DE BIS-BIGUANIDA

Preferencialmente, a composição tem um sabor que ê essencialmente de anis, em equilíbrio com hortelã. Preferencialmente, durante a preparação do dentifr co que contém a silica, a cloro-hexidina e a sacarina são adicionadas em conjunto num estágio primário, antes da adição da silica, para evitar a formação de massas informes.

Estes dentifricos são uteis na profil xia e/ou tratamento de doenças periodontárias e de cáries.

presente invento relaciona-se com uma composição dentifrica, que compreende um agente anti-bacteriano , em particular um agente seleccionado a partir do grupo de bis-biguanida de antibacteriológicos, cujas composições são uteis na prolifaxia e/ou no tratamento de doenças periodontárias e de cáries.

grupo de bis-biguanida dos agentes antibacterianos foi descrito em E.U.A. 2 684 924,

990 425, 2 830 006 e 2 863 0 19.

Em particular, a atenção foi focada em duas bis-biguanidas viz cloro-hexidina /^_2£,

-clorofenil )-3,12-diinino-2 ,4,11,13 , tetra-aza-tetradecanodiimidamida ou a 1,1¹-hexametileno bis-/^-5-(p-clorofenil) biguanida7 no composto de fórmula (A):

y>-ci

CX^^NH-C-NH-C-NH- (CH₂) ₆-NH-C-MH-C-NH-<(^

NH NH

NH NH (A) e no composto alexideno correspondente , no qual os grupos de clorofenilo foram substituídos pelo grupos 2-etil-hexilo .

A cloro-hexidina é um agente antimicrobiano bem estudado, que foi descoberto como tendo utilização numa larga variedade de aplicações , como um antiséptico ou um desinfectante. Na área da higiene oral, em lavagens da boca e em gel, que compreendem a cloro-4-

-hexidina estão comercialmente disponíveis. Outra utilização do agente tem, contudo, sido limitado através da tendência conhecida da cloro-hexidina para formar sais insolúveis que a removem da solução e por conseguinte a tornam não disponível. Em adição, a clorohexidina, tem um gosto amargo e tende a manchar a placa de castanho. Este último efeito pode ser minimizado pela utilização de um den tifrico, em vez de um lavador de boca, como o abrasivo incorporado que remove a placa. Contudo, a formulação de um dentifrico aceitável fornece um desafio severo,devido à multitude dos componentes incorporados no dentifrico, cada um dos quais podem ser incompatíveis com a cloro-hexidina.

Várias propostas têm sido feitas ao longo dos anos para tentar e ultrapassar o problema da incompatibilidade através de vários aspectos do dentifrico por exemplo, o abrasivo, o surfactante, o agente de espessamento e o processo para a preparação do dentifrico.

Sugestões especificas para abrasivos adequados incluem a utilização de (i) abrasivos revesti dos com um polímero solúvel em água catiónico (GB 1506 045 de Procter-h Gamble Co.) (ii) silica com uma dimensão de partoicula definida (80% menor do que 5 mç) (GB 1 249 842 de Colgate-Palmolive Co.), e (iii) a utilização de ou

Oó-alumina mono-hidratada (GB 2 0 37 162, de Unilever NV ) ou (Xj-alumina tri-hidratada (GB 1302 019) de Colgate-Palmolive Co.).

Recentemente, a PE-A-0 315 503 (de Rhone-Poulenc Chimie) (publicada depois da primeira data de prioridade da publicação presente) descreveu a conformidade de tipos particulares de silicas , caracterizado por inter alia, um baixo teor em anião (K 1%). Enquanto que a compatibilidade dessas silicas com a cloro-hexidina

,>·*» e com outros ingredientes dentifricos foi estabelecida através de um ensaio espectrofotométrico, nenhuma consideração foi dada para a compatibilidade da cloro-hexidina com os outros ingredientes.

Sugestões especificas para surfactan tes adequados incluem a utilização de ou um surfactante anfotérico (em combinação com um agente de espessamento não iónico, como a hidroxietil-celulose) (PJ 51 051 530, de Lion Fat e de Oil kk ) ; ou um éster gordo de polioxietileno, para aumentar um surfactante aniónico (em combinação com um agente de espessamento, como o carboximetil-celulose- de sódio) (P J 50 0 76 243, de Sunstar dentifrice KK). A goma de carragenano natural foi sugerida para ser um agente de espessamento adequado (PJ /9011243, Lion Dentifrice Co . ) .

Foi também sugerido que tanto etanol ou um sal de metal, um alcalino terroso solúvel em água (quando o dentifrico também inclui um sal de fosfato) pode ser adicionado, para estabilizar um dentifrico que compreende , por sua vez os componentes convencionais (E.U.A. 3 989 813 e E.U.A. 4 241 049 , ambos de ColgatePalmolive Co. ) Identicamente, a utilização de um fenol ou d um álcool superior foi proposto, para estabilizar um dentifrico, que compreende a clorc-hexidina e um surfactante não iónico (PJ 59 101 417, PJ 59 101 418, ambos de Lion Corporation).

O E.U.A. 4 2 73 759 (de Colgate-Palmolive Co. ) descreve um dentifrico de cloro-hexidina, que compreende alumina hidratada, um surfactante não iónico e a hidroxipropilmetilcelulose. O FR 2 341 302 (de Pierre Fabre SA) descreve a utilização de um ensaio microbiológico para testar a comaptibilidade da cloro-hexidina com os vários tipos de ingredientes dentifricos convencionais.

Dos surfactantes aniónicos, a benton.i ta abrasiva e as gomas de carragenano e de alginato foram encontrados como sendo os não adequados.

A sequência apropriada de foi identificada como sendo cloro-hexidina numa forma

843 779 e E.U.A. 3 842 168 . , e PJ 60 130 511, de Lion adição de imporsolúvel, , ambos Corpodos vários componentes tância na manutenção da na formulação (E.U.A. 3 de Colgate-Palmolive Co ration ) .

gosto amargo desagradáve foram descobertos, inclu à base de alumina, de um telã e pimenta, moderada de anis (GB 2 035 084 de

Vários métodos para ultrapassar o 1 associado com a cloro-hexidina indo a utilização, num dentifrico gosto predominantemente de horpela adição de um gosto de grão Unilever ) .

Apesar de todas estas propostas , tanto quanto nós sabemos, nenhum dentifrico que compreenda uma quantidade eficaz de cloro-hexidina ou qualquer outro agente antibacteriano de bis-biguanida está comercialmente correntemente disponível.

Descobriu-se agora, que este problema de incompatibilidade pode ser ultrapassado ou pelo menos suavizado pela utilização de uma formulação particular de dentifrico.

De acordo, o presente invento fornece um dentifrico, que compreende:

(a) uma quantidade bacteriostaticamente eficaz da um composto de bis-biguanida de fórmula (I):

-Ί-

Α-(X)_Z-N-C-NH-C-NH-(CH₂)_n-NH-C-NH-C-N-(X¹)zl-A¹

R NH

NH

NH HN R¹ (I) em que: A e ά cada um representa (i) um grupo fenilo opcionalmente substituído por alquilo (C^ ^), alcoxi (C^_^) nitro, ou halogénio, (ii) um grupo alquilo ^ou (iii) um grupo aliciclico (C^^);

X e χΐ cada um representa alquileno (C.-.);

- ^{χ J}R e R cada um representa hidrogénio, alquilo ' ^ou aril-alquilo (^c1__&);

Z e são cada um 0 ou 1 ;

n é um inteiro desde 2 a 12;

e a cadeia de polimetileno (Cf-^ ) pode opcionalmente ser interrompida por oxigénio ou enxofre ou um núcleo aromático (por exemplo fenilo ou naftilo);

ou um seu sal por adição ácida oralmente aceitável , em soluç|o aquos a;

(b) um agente de espessamento não iónico;

(c) um surfactante não iónico; e (d) um abrasivo que compreende, ou:

(i) pelo menos um sal escassamente solúvel, em combinação com um agente para suprimir a formação do anião; ou

(ii) pelo menos um composto essencialmente solúvel ou uma sua mistura; com a condição de que o abrasivo não consista essencialmente de pirofosfato de cálcio, fosfato de trimagnésio, um silicato de alumina ou uma sua mistura.

Vantajosamente, a bis-biguanida de fórmula (I) está presente na gama de 0 ,005 a 10%, preferenc_i almente de 0 ,005 a 5%, mais preferencialmente de 0 ,005 a 2,5% em peso do dentifrico, calculado como a base livre.

Exemplos de bis-biguanidas de fórmula (I) são clorohexidina e alexidina, das quais a cloro-hexidina é a particularmente preferida.

Sais por adição ácida adequados das bis-biguanidas de fórmula (I) incluem, o diacetato, o dicloreto e o digluconato.

Sais por adição ácida adequados da cloro-hexidina são aqueles que têm uma solubilidade em água aos 20°C, de pelo menos 0 ,005% p/v e incluem os sais de digluconato, do diformato, do diacetato, de dipropionato de dicloreto, de diiodeto, de dilactato, de dinitrato, de sulfato e os sais de tartarato. Preferencialmente, o sal é o sal de dicloreto, de diacetato ou o sal de digluconato.

Sais por adição ácida adequados incluem o sal de dicloreto.

Os agentes de espessamento não iónicos adequados incluem éteres de alquil(C. ,)-celuloχ —Ό se, por exemplo metil-celulose, e éteres de alquil (C. ,) celulose modificado por óxido de alquileno (C£ g), por exemplo, hidroxipropil-metilcelulose, e suas misturas.

Preferencialmente, o agente de espessamento não iónico é um grau de viscosidade baixo, de hidroxipropilmetilcelulose, que pode vantajosamente ser usado em combinação com um grau de viscosidade elevado de hidroxipropil-metilcelulose, sendo a mistura balançada para dar a formulação da viscosidade necessária.

Graus adequados de hidroxipropilmetilcelulose são marcados sob o nome de Methocel por Dow Chemical Corporation, Os graus de methocel K15 M (viscosidade elevada e Methocel klOOLV são encontrados como sendo particularmente úteis, sendo uma razão eficaz na gama desde de 1:50 a 1:1, preferencialmente de 1:20 a 1:2 .

Vantajosamente, o agente de espessamento não iónico está presente na gama de 0,01 a 30%, preferencialmente de 0,1a 15%, mais preferencialmente de 1 a 5 do peso do dentifrico.

Surfactantes não iónicos adequados incluem, por exemplo mono-esteres de sorbitol polietoxilados (por exemplo, os produtos marcados sob o nome comercial Tween por ICI), policondensados de óxido de etileno e de óxido de propileno (poloxameros) (por exemplo, os produtos marcados sob o nome comercial Pluronic por BASF-Wyandotte) condensados de propileno-glicol e de óleo de castor hidrogenado polietoxilado (por exemplo, cremoforos).

Vantajosamente, o surfactante está presente na gama de 0,005 a 20%, preferencialmente de 0,1a 10%, mais preferencialmente de 0,1a 5% do peso do den tif rico .

Os sais escassamente solúveis adequados, que podem ser usados com um abrasivo, incluem carbonato de cálcio, fosfatos de cálcio, carbonatos de magnésio e suas misturas adequadas. 0 agente para suprimir a formação do anião tipicamente compreende um sal solúvel em água, que contém um catião que pode ser o mesmo do catião do abrasivo e que forma um sal essencialmente insolúvel ou escassamente solúvel com o aniao do abrasivo.

Preferencialmente o sal escassamente solúvel usado como um abrasivo é o carbonato de cálcio, vantajosamente usado em combinação com o fosfato de dicálcio que são também tampões úteis do pH da formulação. Tipos adequados de carbonatos de cálcio incluem ambos gizes naturais e sintéticos.

agente para suprimir a formação do anião pode ser um sal de um metal alcalino terroso, por exemplo, cloreto de cálcio. 0 agente está preferencialmente presente desde de 0,0001 a 1%, mais preferencialmente de 0,005 a 0,1% do peso do dent íf rico.

termo composto essencialmente insolúvel como usado nesta memória, refere-se a um composto que é intrinsicamente insolúvel em solução aquosa e inclui aqueles compostos que estão listados como sendo insolúveis em água fria em Handbook of Chemistry and Physies 48th Edition, Chemical Ruber Company, Section B, Physical Constants of Inorganic Compounds. Além disso, estes compostos quando um é usado como um abrasivo deve conter poucas ou mesmo nenhumas impurezas aniónicas contaminadoras. Preferencialmente, o composto abrasivo insolúvel contém menos do que 1%, mais preferencialmente menos do que 0,5%, de impurezas aniónicas, baseadas no peso do abrasivo.

Compostos essencialmente insolúveis adequados para serem utilizados como abrasivos, incluem silica, ortofosfato de zinco, partículas plásticas ou suas misturas; das quais a silica é a preferida.

abrasivo de silica preferido pode ser silica natural ou amorfa, por exemplo terra de diatomáceas, ou uma silica amorfa sintética, por exemplo uma silica precipitada, ou um gel de silica, como um xerogel de silica; ou suas misturas.

Os graus prefoidos da silica amorfa sintética são aqueles para os quais o processo de manufacturação é cuidadosamente controlada de modo que o nível das impurezas aniònicas, particularmente de sulfato é do silicato do sulfato de sódio e do silicato de sódio, respectivamente, é deixado a um minimo. Em alternativa, ou em adição , o nivel das impurezas aniònicas podem ser reduzidas ao nivel necessário, através da lavagem cuidadosa da silica com, por exemplo, água destilada ou desionizada.

Sílicas adequadas incluem aquelas descritas em PE-A-0 315 503 (de Rhone-Poulenc) que são caracterizadas por terem:

(i) menos do que 5 χ 10 , preferencialmente menos do que

-3 -3 χ 10 , mais preferencialmente menos do que 0,2 x 10 moles de aniões por 100 g de silica, e em particular menos do que 0,5%, preferencialmente menos do que 0,1%, mais preferencialmente menos do que 0 ,02% do peso da silica dos aniões, sulfato;

(ii) uma função da acidez de Hammett , Ho, de pelo menos 3,3 que pode ser determinada de acordo como método de

Walling, J. Amer. Chem. Soc. , 19 50, 72 , 1164;

(iii) uma superfície na qual o número dos grupos hidroxilo 2 .

expresso como OH/nm e menor do que 15, mais particularmente menor do que 12, cujo numero pode ser determinado de acordo com o método descrito em PE-A-0315 503; e (iv) uma carga do ponto zero de pelo menos de 3 e preferencialmente entre 4 e 6 , cuja carga do ponto zero pode ser determinada de acordo com o método descrito em PE-A-0 315 50

Estas silicas podem ser preparadas como precipitados ou geles, a partir de silicato e de ácido, através de meios convencionais, sendo o produto de silica em bruto recuperado e depois lavado com água, preferencialmente com água desionizada, até que a condutividade das águas de lavagens seja menor do que 20 microsiemens cm^-''' , preferencialmente menor do que 100 microsiemens cm ¹, e depois seco e, se necessário, moido, para originar as dimensões desejadas das partículas. Em alternativa, uma lavagem inicial do produto em bruto com água , até que as águas de lavagem tenham uma conductividade menor do que 200 microsiemens cm^-1; pode ser seguida por lavagem com um ácido ou um ácido aquoso, por exemplo, um ácido mineral como o ácido nítrico, ou um ácido orgânico como o ácido acético ou o ácido cítrico, até que a silica tenha um pH menor do que 8, preferencialmente entre 6 e 7,5.

Xerogeles de silica adequados estão descritos em E.U.A. 3 538 230.

Graus adequados de silica precipitada têm áreas de superfície de BET na gama entre 20 a 300 preferencialmente de 20—100 m^/g θ dimensões do aglomerado

médios na gama de 2 a 50, preferencialmente de 5 a 30 μ.

Silicas precipitadas preferidas são aquelas marcadas sob o nome comercial de sident por Degussa, Xerogeles de silica preferidos são aqueles marcados sob o nome comercial de Syloblanc por W.R. Grace Corporation, Davison Chemical Division.

Formas adequadas de terras de diatomáceas incluem aquelas marcadas sob o nome comercial de Celite por Johns-Manville Products Corporation, por exemplo Celite Superfine Superfloss.

Preferencialmente, os abrasivos de silica compreendem terra de diatomáceas, que podem, vantajosamente ser usadas em combinação com uma silica amorfa sintética, em particular um precipitado de silica (como definido nesta memória descritiva), que são também tampões úteis do pH da formulação e avalia de outro modo a cor esbranquiçada e a rogosidade conferida na formulação através da utilização da terra de diatomáceas sozinha. Adequadamente, a relação entre a terra de diatomáceas e a silica amorfa sintética é desde de 5:1 a 1:5, preferencialmente de cerca de 1:1.

O abrasivo está vantajosamente prese te na gama de 1-80%, preferencialmente de 5-70% mais preferencialmente de 5-60% do peso do dentifrico.

Num outro aspecto deste invento, descobriu-se que quando alguns compostos insolúveis , por exemplo, silica, ortofosfato de zinco ou partículas plásticas são usadas como o abrasivo, um sal de fluoreto, como um fluoreto de metal alcalino pode também ser incorporado na formulação, para fornecer uma concentração entre 100 a 3000 ppm, preferencialmente de 500 a 2000 ppm em fluoreto.

Preferencialmente o sal de fluoreto é um fluoreto de um metal alcalino, por exemplo, fluoreto de sódio. Outros fluoretos que podem estar presentes que podem ser usados, incluem fluoretos de amina.

Dentifricos de acordo com o invento, podem também conter um agente de humidificação , como a glicerina, o sorbitol, o propilenoglicol ou o polietileno-glicol, ou suas misturas; cujo agente de humidificação pode estar presente na gama de 5 a 30%, preferencialmente de 10 a 30% do peso do dentifrico. Preferencialmente, o agentecfe humidificação é a glicerina.

Dentifricos de acordo com o invento podem também conter outros agentes convencionalmente usados nas formulações dentifricas, por exemplo, agentes de gosto; agentes de cor, agentes de brangueamento; conservantes e agentes adoçantes. È também de apreciar gue estes agentes (ao nivel empregue) devem ser compatíveis com a bis-biguanida de fórmula (I); isto é, o agente não substancialmente reduzirá a viabilidade da bis-biguanida da fórmula (I).

Isto pode ser confirmado por, por exemplo, determinado pela actividade biológica da formulação (seguindo o método fornecido na secção de Biological Data) em presença e na ausência do agente. Em geral, estes agentes estarão numa quantidade ou numa proporção menor da formulação, normalmente presente desde 0,001 a 5% do peso da composição .

O gosto é um aspecto importante na aceptibilidade pelo consumidor de um dentifrico. Isto é particularmente importante no caso de um dentifrico, que compreende uma bis-biguanida de fórmula (I), especialmente a ctro-hexidina, devido ao sabor posterior amargo da bis-biguanida. Surpreendentemente, foi agora descoberto que

isto pode ser eficazmente disfarçado por um sabor de grão d anis .

De acordo, num outro aspecto, o presente invento fornece um dentifrico, como foi aqui anteriormente definido, que ainda compreenda um agente de gosto tendo um sabor de grão de anis.

Agentes de gosto tendo um sabor de grão de anis incluem o anetole , que pode estar presente numa quantidade tal, de modo a disfarçar o gosto posterior amargo da bis-biguanida de fórmula (I).

Preferencialmente o gosto pode ser modificado por a incorporação adicional de um ou mais agentes de gosto, tendo um sabor a hortelã, para balançar o sabor a grão de anis , para dar um gosto que tem uma aceitabilidade no consumidor geral, mas no qual o sabor a grão de anis é ainda o dominante.

Agentes de gosto adequados tendo um sabor a hortelã incluem sabores a hortelã e pimenta, a hortelã, a mentol e a carvona.

Preferencialmente mais do que um agente de gosto a hortelã, é usado, dos quais o mentol pode ser o componente principal, estando entre 20 a 60 % preferencialmente entre 25 e 55% do peso dos agentes de gosto que têm um sabor a hortelã.

Vantajosamente, o sabor do dentifrico pode ser ainda modificado através da incorporação de agentes de gosto tendo sabores aromáticos como a coentro, a eugenol e a eucalipto, sendo ainda o sabor a grão de anis o dominante.

-16De acordo, num outro aspecto, o invento fornece um dentifrico, como aqui anteriormente definido, que compreende sabores a grão de anis e a hortelã, e, opcionalmente gostos aromáticos, e tendo um sabor a grão de anis predominante.

Preferencialmente, nesse dentifrico que compreende sabores de grão de anis e de hortelã, estando os agentes de gosto de um sabor a grão de anis compreendidos desde de 10 a 30%, mais preferencialmente de 15 a 25%, dos pesos combinados dos agentes de gosto , ensuanto que os agentes de gosto tendo um sabor a hortelã estão compreendidos desde de 40 a 80 , preferencialmente de 40 a 70% do peso combinado dos agentes de gosto. Preferencialmente os agentes de gosto combinados compreendem até 5%, mais preferencialmente até 2% de peso do dentifrico.

Agentes adoçantes adequados incluem a sacarina e seus sais solúveis em água aceitáveis , como o sal de sódio, e podem estar presentes desde de 0 ,01 a 0 ,5%, preferencialmente de 0,05 a 0,5% do peso do dentifrico. Um agente adoçante auxiliar como a taumatina pode também ser incluída, a um nivel desde de 0 ,001 a 0 ,1, preferencialmente de 0,005 a 0,05% do peso do dentifrico.

Uma mistura adequada das taumatinas está marcada sob o nome comercial de Talin por Tate e Lyle plc.

De acordo, num aspecto preferido, o invento fornece um dentifrico, como aqui anteriormente definido, que compreende sabores a grão de anis e a hortelã, em combinação com a sacarina, ou o seu sal de sódio e uma taumatina.

Agua, preferencialmente água destilada ou desionizada, também estará presente, na gama desde de 10 a 80%, preferencialmente de 20 a 70% do peso

-17do dentifrico.

dentifrico de acordo com o invento pode ter um pH na gama de pH de 4 a 10, preferencial mente de pH 5 a 8.

Num aspecto especialmente preferid o invento fornece um dentifrico que compreende:

(i) cloro-hexidina ou um seu sal por adição ácida;

(ii) um agente de espessamento de alquil (C^_g) celulose modificada com óxido de alquileno (^C2-6^' (iii) um surfactante de poloxamero; e (iv) um abrasivo que é, ou:

(a) uma silica precipitada, na qual o teor em anião é menor do que 1%, opcionalmente em combinação com terra de diatomáceas, ou (b) carbonato de cálcio, opcionalmente em combinação com ortofosfato de dicálcio e que compreende um sal alcalino terroso para actuar como um agente supressor do anião.

Os dentifricos de acordo com o invento são preparados numa maneira convencional através da mistura dos seus ingredientes nas proporções necessárias e em qualquer ordem que ê conveniente, e, depois, se neces sário, o ajuste do pH. Por exemplo, o agente de espessamento não aniónico e o agente de humidificação e parte da água são vigorosamente agitados em conjunto, com calor,

se necessário, para dar um gel hidratado. 0 abrasivo é depois dispersado neste gel hidratado, usando uma máquina misturadora para trabalho pesado, com o agente activo , como a clorohexidina , ou um seu sal, um sal de fluoreto (se estiver presente), écfepois adicionado, seguido pelos agentes de gosto e dos surfactantes no estágio final; com a mistura final realizada sob vácuo.

Descobriu-se que num momento particular da preparação de um dentifrico, de acordo com o invento que compreende a cloro-hexidina (ou um seu sal por adição ácida) um abrasivo de silica e sacarina de sódio, uma formulação mais macia, que tem uma estabilidade em armazenagem melhorada, em relação à formulação de massas informes (que se acredita que seja uma forma que contenha silica de sacarinato de cloro-hexidina) , pode ser obtida se a cloro-hexidina, ou um seu sal, for adicionado num estágio primário, em vez de um estágio posterior, do processo de manufacturação.

De acordo , num outro aspecto do invento fornece-se um processo para a preparação de um dentifrico que compreende a cloro-hexidina, ou um seu sal por adição ácida, um abrasivo de silica, e sacarina, ou um seu sal, cujo processo compreende os passos de:

(i) num estágio primário do processo, a adição substancialmente simultânea da cloro-hexidina, ou um sal por adição ácida, e sacarina, ou um seu sal, e (ii) num estágio posterior do processo, a adição da silica; e opcionalmente como um estágio primário dos passos acima mencionados, formação de um gel hidratado através da adição de água, do agente de humidificação e do agente

de espessamento não iónico.

invento também fornece um método para a profilaxia ou o tratamento de doença periodontal e/ou de caries, cujo método compreende a aplicação de um dentifrico de acordo com o invento, na cavidade oral.

Os Exemplos seguintes ilustram o invento.

-20 EXEMPLO 1

Pasta dos dentes à base de giz

DágLuconato de cloro-hexidina 1,00%

Glicerina 18 ,00

Hidroxipropil-metilcelulose 3,60

Giz 32 ,00

Fosfato de dicálcio di-hidratado 3 ,00

Solução de cloreto de cálcio (1%) 1 ,00

Agente de Gosto 1,00

Poloxamero 338 2 ,00

Âgua desionizada q.b.

EXEMPLO 2

Pasta dos dentes à base de sílica

Digluconato de cloro-hexidina

Glicerina

Hidroxipropil-metilcelulose

Sílica^

Fluoreto de sódio

Agente de Gosto ,00% 18 ,00

3,60 16 ,00 ,23

1,00

Poloxamero 338 2 ,00

Ãgua desionizada q.b.

A silica foi preparada através de lavagem com Syloblanc 31 (disponível em W.R. Grace Corporation) com agua desionizada (duas vezes) seguido por secagem aos 50°C.

EXEMPLO 3

Pasta dos dentes à base de terra de diatomáceas

Digluconato de cloro-hexidina 1,00% Glicerina 18,00

Hidroxipropil-metilcelulose 3,60 Terra de diatomáceas 16 ,00 Fluoreto de sódio 0 ,23 Agente de Gosto 1 ,00 Poloxamero 338 2 ,00 Agua desionizada q.b.

EXEMPLO 4

Pasta de dentes à base de ortofosfato de zinco

Digluconato de cloro-hexidina 1,00%

Glicerina 24 ,00

Hidroxipropil-metilcelulose 5 ,00

Ortofosfato de zinco 16,00

Fluoreto de zinco 0,23

Agente de Gosto 1 ,00

Poloxamero 338 2,00

Agua desionizada q.b.

EXEMPLO 5

Pasta dos dates à base de silica/Terra de diatomáceas

Digluconato de cloro-hexidina 1,00%

Glicerina 18 ,00 Hidroxipropil-metilcelulose'’' 3,60 Terra de diatomáceas 8 ,00 Silica² 8,00 Fluoreto de sódio 0 ,23 Agente de Gosto² 1 ,00 Sacarinato de sódio 0 ,10

Taumatina ,02

Poloxamero 338 2 ,00

Agua desionizada q.b.

Uma mistura de Methocel K15M e Methocel K100 LV numa razão 1:5,

Sident 9 disponível em Degussa ver Exemplo 6.

EXEMPLO 6

Agente de Gosto para utilização no dentifrico do Exemplo 5

Õleo de	hortelã e pimenta	16 ,0%
Anatole		20 ,0
mentol		44 ,9
Carbona	L	10 ,7
Acetato	de metilo	1,6
Eucalipto	5,3
Limoneno	0 ,5
Eugenol		0 ,5
Õleo de	coentro	0 ,5

-24A composição do agente gosto encobre o gosto posterior amargo da cloro-hexidina no dentifrico e confere um gosto predominantemente de grão de anis ao dentifrico.

EXEMPLO 7

Processo para a preparação do dentifrico do Exemplo 5 dentifrico do Exemplo 5 pode ser preparado através do processo seguinte:

1. Hidroxipropil-celulose foi misturada até formar uma lama em glicerina (10% do volume total).

2. Poloxamero 338 foi dissolvido em água desionizada para dar uma solução a 20%

3. Sacarina de sódio foi dissolvida em água desionizada para dar uma solução a 33%.

4. Taumatina foi dissolvida em água desionizada para dar uma solução a 5%

5. Agua desionizada (30% do volume total) foi adicionado a um vaso misturador para trabalho pesado, seguido por a lama de hidroxipropil-metilcelulose e a solução de sacarina e isto foi depois misturado durante 5 minutos sob vácuo.

6. Solução de gluconato de cloro-hexidina foi adicionado e a mistura agitada durante mais uns outros 10 minutos sob vácuo.

7. O restante da água desionizada e da glicerina foi adicionada, seguida por mistura durante mais uns outros 10 minutos, sob vácuo.

8. Silica e terra de diatomáceas foram deitados por sucção no vaso misturador, durante 20 minutos, com agitação, sendo a mistura agitada durante mais uns outros 10 minutos , com vácuo mantido durante todo o processo.

. Os agentes de gosto e a solução de taumatina foram depois adicionados , seguido por mistura durante mais uns outros 10 minutos sob vácuo.

10. A solução de poloxamero 338 foi adicionada, seguido por mistura durante mais uns outros 10 minutos sob vácuo.

11. Fluoreto de sódio foi adicionado, seguido por mistura durante mais uns outros 10 minutos sob vácuo.

Dados Biológicos

Os dados no quadro seguinte representam a potência da cloro-hexidina na formulação de dentifricos, comparada com um controle, que contém o digluconato de cloro-hexidina isolado, numa solução aquosa e na ausência dos outros agentes listados. 0 ensaio é um método de difusão de agar padrão, usando M. Luteus como o organismo de ensaio.

Potência %

Exemplo 1 2

Controle

100

Os dados mostram que quando a cloro -hexidina está incorporada numa formulação do dentifrico de acordo com o presente invento, a cloro-hexidina substancialmente retém a sua potência, por conseguinte permitindo exercer a sua actividade bacteriostática intrinsica na cavidade oral .

Claims

REIVINDICAÇÕES:

la. - Processo para a preparação de um dentifrico caracterizado por se incluir:

a) ujna quantidade bacteriostaticamente efectiva de um composto de bis-biguanida de fórmula (I):

A-(X)_Z-N-C-NH-C-NH-(CH₂)_n-NH-C-NH-C-N-(X¹)_z1-A¹

I ll II II II I

R NH NH NH HN R¹ (I) em que:

A e A^ cada um representa (i) um grupo fenilo opcionalmente substituído por alquilo (^c1~₄), alcoxi (C₁_₄), nitro, ou halogénio, (ii) um grupo alquilo (C^_^2), ou (Iii) um grupo aliciclico (C₄_₁₂); ^{x e χ1} cada um representa alquileno (C. .. ) ; R e r! cada um representa hidrogénio, alquilo ι-o (C^-.^), ou aril-alquilo Ι^_θ); Z e Z são cada um 0 ou 1; n é um inteiro desde 2 a 12; e a cadeia de polimetileno (CH₂)_n pode opcionalmente ser interrompido por oxigénio ou enxofre ou um núcleo aromático; ou um seu sal por adição ácida, oralmente aceitável, numa solução aquosa;

b) um agente de espessamento não iónico;

c) um surfactante nao iónico; e

d) um abrasivo que compreende ou (i) pelo menos um sal escassamente solúvel, em combinação com um agente para suprimir a formação de anião; ou (ii) pelo menos um composto essencialmente insolúvel ou uma sua mistura, com a condição de que o abrasivo não consiste essencialmente de pirofosfato de cálcio, fosfato de trimagnésio, alumina, alumina hidratada, um silicato de alumínio, metafosfato de sódio insolúvel ou uma sua mistura.
2È. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por a bis-biguanida de fórmula (I) ser cloro-hexidina ou alexidina, ou um seu sal por adição ácida oralmente aceitável.
3Ê. - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o agente de espessamento não iónico ser um éter de alquil (C. J-celulose, ou um éter de 1 — b alquil (C. „)-celulose modificado por óxido de alquileno (C_o „) 1 - b 2 - b ou uma sua mistura.
4Ê. - Processo de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por o agente de espessamento não iónico ser hidroxi-propil-met ilcelulose.
5É. - Processo de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por o agente de espessamento não iónico ser de um grau de viscosidade baixo de hidroxi-propi1-meti1-celulose, usado em combinação com um grau de viscosidade, elevada de hidroxipropilmetilcelulose.

-296â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o surfactante não iónico ser um poli-condensado de óxido de etileno e de óxido de propileno.
7â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o abrasivo compreender um sal escassamente solúvel que é o carbonato de cálcio , opcionalmente usado em combinação com ortofosfato dicálcio.
8â. - Processo de acordo de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por, quando o abrasivo compreender um sal escassamente solúvel , o agente para suprimir a formação de anião compreender um sal solúvel em água que contenha um catião que é opcionalmente o mesmo do catião do abrasivo e que forma um sal essencialmente insolúvel ou escassamente solúvel , com o anião do abrasivo.
9â. - Processo de acordo com a reivindicação 8 , caracterizado por o agente para suprimir a formação do anião ser um metal alcalino terroso.
10â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o abrasivo , quando for um composto essencialmente insolúvel , ser seleccionado a partir do grupo que consiste em silica, ortofosfato de zinco, partículas plásticas ou suas misturas
11^. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a silica ser uma silica amorfa natural, ou uma silica amorfa sintética, ou uma sua mistura.

-3012â. - Processo de vindicação 11, caracterizado por a silica compreeder terra diatomácea.

acordo com a rei amorfa natural quer uma abrasivo
13â. - Processo de acordo com qualdas reivindicações 10 a 12, caracterizado por o compreender terra diatomácea e silica precipitada
14â. - Processo de acordo com a rei vindicação 13 , caracterizado por a relação entre a terra diatomácea e a silica precipitada ser desde 5:1 a 1:5.
15θ. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, caracterizado por o nivel de impurezas aniónicas estar a baixo de 1% de peso de abrasivo.
16â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, caracterizado por o nivel de aniões sulfato estar abaixo de 1% do peso do abrasivo.
17â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 16, caracterizado por se incluir um sal fluoreto.
18θ. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o sal fluoreto ser incorporado para proporcionar entre 100 e 3000 ppm em fluo reto .
19 â. - Processo de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado por o sal fluoreto ser um fluoreto de um metal alcalino.
20â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19 , caracterizado por se incluir um agente de gosto tendo um sabor de anis.
21ã. - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por compreender ainda um ou mais agentes de gosto tendo um sabor a hortelã.
22â. - Processo de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado por ainda compreender pelo menos um agente de gosto, tendo um sabor aromático
23â. - Processo de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado por os agentes de gosto tendo um sabor a anis compreenderem desde 10 a 30% dos pesos combinados dos agentes de gosto, e os agentes de gosto tendo um sabor a hortelã compreenderem desde 40 a 80% do peso combinado dos agentes de gosto.
24ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizado por se incluir sacarina, ou um seu sal de sódio, e uma taumatina.
25â. - Processo para a preparação de um dentifrico que compreende cloro-hexidina, ou um seu sal por adição ácida, silica e sacarina, ou um seu sal, caracterizado por compreender os passos de:

(i) num primeiro estágio do processo, a adição mente simultaneamente de cloro-hexidina, ou de por adição ácida; e sacarina, ou um seu sal,e substancialum seu sal (ii) com , num estágio posterior opcionalmente como um do processo, a adição de silica; passo preliminar aos passos acima mencionados, a formação de um gel hidratado, através da adição e mistura de água, um agente de humidificação e de um agente de espessamento não iónico.
26§. - Método para a profiláxia ou o tratamento de doença periodontária e/ou de cáries, caracterizado por compreender a aplicação de um dentifrico como definido na reivindicação 1, na cavidade oral, numa quantidade que varia desde 0,1 a 10 g por aplicação.
27â. - Processo para a preparação de um dentifrico, caracterizado por se incluir:

(i) cloro-hexidina ou um seu sal por adição ácida;

(ii) um agente de espessamento de alquil (C^ g) celulose modificada com óxido de alquileno gH (iii) um surfactante de poloxamero; e (iv) um abrasivo que é ou:

(a) uma sílica precipitada em que o teor em anião é menor do que 1%, opcionalmente em combinação com terra de diatomáceas, ou (b) carbonato de cálcio, opcionalmente em combinação com ortofosfato dicálcio e que compreende um sal alcalino terroso para actuar como um agente supressor de anião.
28â. - Dentifrico caracterizado por compreender:

-33a) uma quantidade bacteriostaticamente efectiva de um composto de bis-biguanida de fórmula (I):

A-(X)_Z-N-C-NH-C-NH-(CH₂)_n-NH-C-NH-C-N-(X¹)zl-A¹ a ii ii a

R NH NH NH HN R¹ (I) em que:

A e A¹ cada um representa (i) um grupo fenilo opcionalmente substituido por alquilo (C^-C^), alcoxi (Cj^), nitro, ou halogónio, (ii) um grupo alquilo (C^ )< ou (iii) um grupo aliciclico ^{X e} cada um representa alquileno (^c1_₃); R e R¹ cada um representa hidrogénio, alquilo -12), ou aril-alquilo (0^_θ); Z e Z^ são cada um 0 ou 1; n é um inteiro desde 2 a 12; e a cadeia de polimetileno (Ch^) pode opcionalmente ser interrompida por oxigénio ou enxofre ou um núcleo aromático; ou um seu sal por adição ácida, oralmente aceitável, numa solução aquosa;

b) um agente de espessamento não iònico;

c) um surfactante não iònico; e

d) um abrasivo que compreende ou (i) pelo menos um sal escassamente solúvel, em combinação com um agente para suprimir a formação de anião; ou (ii) pelo menos um composto essencialmente insolúvel ou uma sua mistura, com a condição de que o abrasivo não consiste essencialmente de pirofosfato de cálcio, fosfato de trimagnésio, alumina, alumina hidratada, um silicato de alumínio ou uma sua mistura.
29 â. - Dentifrico de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por a bis-biguanida de fórmula (I) ser cloro-hexidina ou alexidina, ou um seu sal por adição ácida oralmente aceitável.
30θ. - Dentifrico de acordo com a reivindicação 28 ou 29 , caracterizado por o agente de espessamento não iónico ser um éter de alquil (C^_g)-celulo se, ou um éter de alquil ()-celulose modificado por óxido de alquileno ^2-6^ ^{OU uma sua m;}‘-^s'^turareivindicação 30, to não iónico ser
31â. - Dentifrico de acordo com a caracterizado por o agente de espessamenhidroxi-propil-metilcelulose.
32â. - Dentifrico de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por o agente de espessamento não iónico ser de um grau de viscosidade baixo de hidroxipropil-metil-celulose, usado em combinação com um grau de viscosidade, elevada de hidroxipropil-metilcelulose.
33â. - Dentifrico de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 32, caracterizado por o surfactante não iónico ser um poli-condensado de óxido de etileno e de óxido de propileno.
34ã. - Datifrico de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 33, caracterizado por o abrasivo compreender um sal escassamente solúvel que ê o carbonato de cálcio, opcionalmente usado em combinação com ortofosfato dicálcio.
35â. - Dentifrico de acordo de qualquer uma das reivindicações 28 a 34, caracterizado por, quando o abrasivo compreender um sal escassamente solúvel , o agente para suprimir a formação do anião compreender um sal solúvel em água que contenha um catião que é opcionalmente o mesmo do catião do abrasivo e que forma um sal essencialmente insolúvel ou escassamente solúvel com o anião do abrasivo.

reivindicação a formação do
36θ. - Dentifrico de acordo com a 35, caracterizado por o agente para suprimir anião ser um metal alcalino terroso.
37â. - Dentifrico de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 33, caracterizado por o abrasivo, quando for um composto essencialmente insolúvel ser seleccionado a partir do grupo que consiste em silica, ortofosfato de zinco, partículas plásticas ou suas misturas .
38â. - Dentifrico de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por a silica ser uma silica amorfa natural, ou uma silica amorfa sintética, ou uma sua mistura.
39 5. - Dentifrico de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por a silica amorfa natural compreender terra diatomácea.
40 3. - Dentifrico de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 39 , caracterizado por o abrasivo compreender terra diatomácea e silica precipitada .

413. _ Dentifrico de acordo com a reivindicação 40 , caracterizado por a relação entre a terra diatomácea e a silica precipitada ser desde 5:1 a 1:5.

423. - Dentifrico de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 41, caracterizado por o nivel de impurezas aniònicas estar abaixo de 1% do peso de abresivo.

433. - Dentifrico de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 41, caracterizado por o nivel de aniões sulfato estar abaixo de 1% do peso do abra sivo.

443. - Dentifrico de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 43, caracterizado por se incluir um sal fluoreto.

453. - Dentifrico de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por o sal fluoreto ser incorporado para proporcionar entre 100 e 3000 ppm em fluoreto.

463. - Dentifrico de reivindicação 44 ou 45, caracterizado por o ser um fluoreto de um metal alcalino.

acordo com a sal fluoreto

473. - Dentifrico de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 46, caracterizado por se incluir um agente de gosto tendo um sabor de anis.

48â. - Dentifrico de acordo com a reivindicação 47, caracterizado por compreender ainda um ou mais agentes de gosto tendo um sabor a hortelã.

49 â. - Dentifrico de acordo com a reivindicação 47 ou 48, caracterizado por ainda compreender pelo menos um agente de gosto, tendo um sabor aromático

50â. - Dentifrico de acordo com a reivindicação 48 ou 49 , caracterizado por os agentes de gosto tendo um sabor a anis compreenderem desde 10 a 30% dos pesos combinados dos agentes de gosto, e os agentes de gosto tendo um sabor a hortelã compreenderem desde 40 a 80% do peso combinado dos agentes de gosto.

51ã. - Dentifrico de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 50, caracterizado por compreender sacarina, ou um seu sal de sódio, e uma taumatina.

52â. - Dentifrico que compreende cloro-hexidina, ou um seu sal por adição ácida, silica e sacarina, ou um seu sal, caracterizado por compreender os passos de:

(i) num primeiro estágio do processo, a adição substancialmente simultaneamente de cloro-hexidina, ou de um seu sal por adição ácida; e sacarina, ou um seu sal, e (ii) num estágio posterior do processo, a adição de silica; com, opcionalmente como um passo preliminar aos passos acima mencionados, a formaçãocte um gel hidratado, através da adição e mistura de água, um agente de humidificação e de um agente de espessamento não iónico.

-3853â. - Dentifrico, caracterizado por compreender:

(i) cloro-hexidina ou um seu sal por adição ácida;

(ii) um agente de espessamento de alquil (0^_θ) celulose modificada com óxido de alquileno ^2-6^' (iii) um surfactante de poloxamero; e (iv) um abrasivo que é ou:

(a) uma silica precipitada em que o teor em anião é menor do que 1%, opcionalmente em combinação com terra de diatomáceas, ou (b) carbonato de cálcio, opcionalmente em combinação com ortofosfato dicálcio e que compreende um sal alcalino terroso para actuar como um agente supressor de anião .