DK175594B1 - Tandpasta - Google Patents

Description

i DK 175594 B1

Den foreliggende opfindelse angår en tandpasta, der omfatter en bakteriostatisk effektiv mængde af en bis-biguanidforbindelse, hvilke præparater er nyttige til profylakse og/eller behandling af periodontale sygdomme og caries.

5 bis-Biguanidgruppen af antibakterielle midler er blevet omtalt i US 2 684 924, 2 990 425, 2 830 006 og 2 863 019.

Opmærksomheden har især været rettet mod to bis-biguanider, nemlig 10 chlorhexidin [N, N''-bis(4-chlorphenyl)-3,12-diimino-2,4,11,13-tetraazatetradecandiimidamid eller 1,1’-hexamethylen-bis- I 5- (p-chlorphenyl)biguanid], dvs. forbindelsen med formlen (A): 15 Cl-ZP^NH-C-NH-C-NH- (CH2 ) 6-NH-C-NH-C-NH^jS-Cl ^11 I II w

NH NH NH NH

<A) 20 og den tilsvarende forbindelse alexiden, hvor chlorphenylgrupperne er blevet erstattet af 2-ethylhexylgrupper.

25 Chlorhexidin er et godt indarbejdet antimikrobielt middel, som har fundet anvendelse på en lang række områder som et antiseptisk middel eller et desinficerende middel.

Inden for området mundhygiene er mundvand og en gel, der indeholder 30 chlorhexidin, kommercielt tilgængelige. Yderligere anvendelse af midlet har imidlertid været begrænset på grund af chlorhexidins kendte tendens til at danne uopløselige salte, som fjerner det fra opløsning, og derved gør det utilgængeligt. Yderligere har chlorhexidin en bitter smag og har tendens til at farve plak brunt.

35 Sidstnævnte ulempe kan formindskes ved at anvende en tandpasta i stedet for mundvand, idet det slibemiddel, der er indeholdt i 2 DK 175594 B1 tandpastaen, fjerner plak. Formuleringen af en acceptabel tandpasta er imidlertid en vanskelig opgave på grund af det store antal bestanddele, der er indeholdt deri, der alle hver .især kan være inkompatible med chlorhexidin.

5

Forskellige forslag er blevet fremsat gennem årene for at forsøge at overvinde inkompatibilitetsproblemet ved at undersøge forskellige aspekter af tandpastaen, fx slibemidlet, det overfladeaktive middel, fortykkelsesmidlet og fremgangsmåden til 10 fremstilling af tandpastaen.

Specifikke forslag til egnede slibemidler omfatter anvendelsen af (i) slibemidler, der er belagt med en kationisk vandopløselig polymer, (GB 1 506 045, Procter + Gamble Co.), (ii) silica af en 15 defineret partikelstørrelse (30% mindre end 5 μ (GB 1 249 842, Colgate-Palmolive Co.) og (iii) anvendelsen af enten -aluminiumoxidmonohydrat, (GB 2 037 162, Unilever NV) eller -aluminiumoxidtrihydrat (GB 1 302 019, Colgate-Palmolive Co.).

20 For nylig er der i EP-A-0 315 503 (til Rhone-Poulenc Chimie) (offentliggjort efter den tidligste prioritetsdato for den foreliggende ansøgning) blevet omtalt særlige typer silicaers egnethed, kendetegnet blandt andet ved et lavt anionindhold (<1%). Medens disse silicaers kompatibilitet med chlorhexidin og med andre 25 tandpastabestanddele blev påvist ved en spektrofotometrisk assay, blev chlorhexidins kompatibilitet med de andre bestanddele ikke taget i betragtning.

EP 0 026 252 (Blendex-Werke GmbH t Co.) beskriver anvendelsen af 30 specifikke zinksalte og chlorhexidin i en grundsubstans der omfatter non-ioniske fortykkelsesmidler, et non-.ionisk overfladeaktivt middel, og et silicaslibemiddel. Ansøgningen retter sig mod problemer med den misfarvning af tænder, som forårsages af chlorhexidin. Der er ikke gjort overvejelser omkring kompatibilitet 35 mellem chlorhexidin or andre ingredienser. DE 3 415 147 Al (Blendex-Werke GmbH & Co.) svarer til EP 0 026 252, men anvender i 3 DK 175594 B1 stedet hydrogenperoxid som antimisfarvningsmiddel. Også her er der vist en kombination af et affarvende middel, et silicaslibemiddel, et non-ionisk overfladeaktivt middel, et non-ionisk fortykkelsesmiddel og chlorhexidin, men kompatibilitetsproblemerne 5 med chlorhexidin er ikke diskuteret.

DE 3 541 025 beskriver en tandpasta, som bl.a. indeholder et silicaslibemiddel, chlorhexidin, et non-ionisk fortykkelsesmiddel og et non-ionisk overfladeaktivt middel. Denne reference nævner 10 ikke fordelene ved at anvende silica med lavt anionindhold for at bibevare opløseligheden af chlorhexidin.

FR 2 233 040 beskriver anvendelsen af alexidin dihydrofluorid i et oralt hygiejneprodukt. Der er ingen angivelse af anvendelsen af 15 silica’er med et anionindhold på mindre en 1% i forhold til slibemidlets vægt.

Specifikke forslag til egnede overfladeaktive midler omfatter anvendelsen af enten et amfotert overfladeaktivt middel (i 20 kombination med et non-iont fortykkelsesmiddel såsom hydroxyethylcellulose) (JP 51 051 530, Lion Fat and Oil KK); eller en polyoxyethylen-fedtsyreester for at forstærke et anionisk overfladeaktivt middel (i kombination med et anionisk fortykkelsesmiddel såsom natriumcarboxymethylcellulose) (JP 50 076 25 243, Sunstar Dentifrice KK). Det naturlige carragengummi blev foreslået som et egnet fortykkelsesmiddel (JP 79 011 243, Lion Dentifrice Co.).

Det er også blevet foreslået, at enten ethanol eller et 30 vandopløselig jordalkalimetalsalt (når tandpastaen også omfatter et phosphatsalt) kan tilsættes for at stabilisere chlorhexidin i en tandpasta, som i øvrigt omfatter konventionelle bestanddele (US 3 989 813 og US 4 241 049, begge til Colgate-Palmolive Co.). Det er ligeledes blevet foreslået at anvende en phenol eller en højere 35 alkohol for at stabilisere en tandpasta omfattende chlorhexidin og 4 DK 175594 B1 et non-ionisk overfladeaktivt middel (JP 59 101 417, JP 59 101 418), begge til Lion Corporation).

US 4 273 759 {til Colgate-Palmolive Co.) beskriver en 5 chlorhexidintandpasta omfattende hydratiseret aluminiumoxid, et non-ionisk overfladeaktivt middel og hydroxypropylmethylcellulose.

FR 2 341 302 (til Pierre Fabre SA) beskriver anvendelsen af en mikrobiologisk assay til vurdering af chlorhexidins kompatibilitet 10 med andre typer konventionelle tandpastabestanddele. Anioniske overfladeaktive midler, slibemidlet bentonit og carragen og alginatgummier viste sig at være uegnede.

Den hensigtsmæssige rækkefølge for tilsætning af de forskellige 15 bestanddele er blevet identificeret som havende betydning for bevarelsen af chlorhexidin i en opløselig form i formuleringen (US 3 843 779 og US 3 842 168, begge til Colgate-Palmolive Co., og JP 60 130 511, Lion Corporation).

20 Der er blevet beskrevet adskillige metoder til at overvinde den ubehagelige, bitre smag, der er forbundet med chlorhexidin, herunder anvendelsen i en aluminiumoxid-baseret tandpasta med en overvejende smag af pebermynte modereret ved tilsætning af anissmag. (GB 2 035 084, Unilever).

25

Til trods for alle disse forslag er der, så vidt vi ved, ikke nogen tandpasta, der omfatter en effektiv mængde af chlorhexidin eller et hvilket som helst andet bis-guanid-antibakterielt middel, som for tiden er kommercielt tilgængelig.

30

Det har nu vist sig, at dette inkompatibilitetsproblem kan overvindes eller i det mindste formindskes ved anvendelsen af en særlig tandpastaformulering.

35 Den foreliggende opfindelse angår således en tandpasta omfattende: 5 DK 175594 B1 (a) en bakteriostatisk effektiv mængde af en bis-biguanid-forbindelse med formlen {!): 5 A-(X)Z-N-C-NH -C-NH-{CH2)n-NH -C-NH-C-N-(X R NH NH NH HN r’ (I) 10 hvor A og A1 hver især betegner (i) en phenylgruppe, der eventuelt er 15 substitueret med (C:-4) alkyl, (Cj.^alkoxy, nitro eller halogen, (ii) en (Ca_]2) -alkylgruppe eller (iii) en (C4.52)-alicyklisk gruppe; X og X1 hver især betegner (Ci-3) -al kylen; R og R1 hver især betegner hydrogen, (CW2) -alkyl eller aryl(Ci-6>- alkyl; 20 z og Z3 hver især er 0 eller 1; n er et helt tal fra 2 til 12; og polymethylenkæden {CH2)r. kan eventuelt være afbrudt af oxygen eller svovl eller en aromatisk kerne (fx phenyl eller naphthyl); 25 eller et oralt acceptabelt syreadditionssalt deraf, i vandig opløsning; (b) et non-ionisk fortykkelsesmiddel; 30 (c) et non-ionisk overfladeaktivt middel; og (d) et slibemiddel, hvilken tandpasta er ejendommelig ved, at slibemidlet er én i det 35 væsentlige uopløselig forbindelse, der er valgt blandt silica og zink-orthophosphat eller en blanding deraf, hvor anionindholdet er 6 DK 175594 B1 mindre end 1% af slibemidlets vægt.

Slibemidlet kan yderligere omfatte mindst ét tungtopløseligt salt i kombination med et middel, der undertrykker aniondannelse.

5 bis-Guaniden med formlen (I) er med fordel til stede i intervallet 0,005 til 10 vægtprocent, fortrinsvis 0,005 til 5 vægtprocent, især 0,005 til 2,5 vægtprocent af tandpastaen, beregnet som den fri base.

10

Eksempler på bis-biguanider med formlen (I) er chlorhexidin og alexidin, hvoraf chlorhexidin er særligt foretrukken.

Egnede syreadditionssalte af bis-biguaniderne med formlen (I) 15 omfatter diacetatet, dibydrochloridet og digluconatet.

Egnede syreadditionssalte af chlorhexidin er de salte, der har en vandopløselighed ved 20°C på mindst 0,005 vægt/volumen og omfatter digluconat-, diformiat-, diacetat-, dipropionat-, dihydrochlorid-, 20 dihydroiodid-, dilactat-, dinitrat-, sulfat- og tartratsaltene.

Saltet er fortrinsvis dihydrochlorid-, diacetat- eller digluconatsaltet.

Egnede syreadditionssalte af alexidin omfatter dihydro-25 chloridsaltet.

Egnede non-ioniske fortykkelsesmidler omfatter (C3.6)alkyl-celluloseethere, fx methylcellulose, og {C2-6)-alkylenoxid-modificerede (Cj.fJ alkylcelluloseethere, fx hydroxypropyl-30 methylcellulose, og blandinger deraf.

Det non-ioniske fortykkelsesmiddel er fortrinsvis en letflydende kvalitet af hydroxypropylmethylcellulose, som med fordel kan anvendes i kombination med en tungtflydende kvalitet af 35 hydroxypropylmethylcellulose, idet blandingen afstemmes for at give formuleringen den nødvendige viskositet.

7 DK 175594 B1

Egnede kvaliteter af hydroxypropylmethylcellulose markedsføres under handelsnavnet "Methocel” af Dow Chemical Corporation.

Kvaliteterne ’’Methocel K15M" (tungtflydende) og "Methocel K100LV" 5 har vist sig at være særdeles anvendelige, idet et effektivt forhold mellem dem ligger i området fra 1:50 til 1:1, fortrinsvis 1:20 til 1:2.

Det non-ioniske fortykkelsesmiddel er med fordel til stede i 10 intervallet fra 0,01 til 30 vægtprocent, fortrinsvis 0,1 til 15 vægtprocent, især 1 til 5 vægtprocent af tandpastaen.

Egnede non-ioniske overfladeaktive midler omfatter fx polyethoxylerede sorbitolmonoestere (fx de produkter, der 15 markedsføres under handelsnavnet ’’Tween’' af ICI) , polykondensater af ethylenoxid og propylenoxid (poloxamerer) (fx de produkter, der markedsføres under handelsnavnet "Pluronic" af BASF-Wyandotte), kondensater af propylenglycol og polyethoxyleret hydrogeneret ricinusolie (fx cremoforer).

20

Det overfladeaktive middel er med fordel til stede i intervallet 0,005-20 vægtprocent, fortrinsvis 0,1-10%, især 0,1-5 vægtprocent af tandpastaen.

25 Midlet, der skal undertrykke aniondannelse, kan være et jordalkalimetalsalt, fx calciumchlorid. Midlet er fortrinsvis til stede i fra 0,0001 til 1 vægtprocent, fortrinsvis 0,005 til 0,1 vægtprocent af tandpastaen.

30 Når udtrykket "i det væsentlige uopløselig forbindelse" er anvendt i nærværende beskrivelse og krav, betegner det en forbindelse, som i sig selv er uopløselig i vandig opløsning og omfatter de forbindelser, som er opført som værende "uopløselige" i koldt vand i "Handbook of Chemistry and Physics", 48. udgave, Chemical Rubber 35 Company, afsnit B, "Physical Constants of Inorganic Compounds".

Yderligere skal sådanne forbindelser, når de anvendes som 8 DK 175594 B1 slibemiddel, indeholde få, hvis overhovedet nogen, forurenende anioniske urenheder. Den uopløselige slibende forbindelse indeholder mindre end 1%, fortrinsvis mindre end 0,5% anioniske urenheder, baseret på slibemidlets vægt.

5

Det foretrukne silicaslibemiddel kan være en naturlig, amorf silica, fx diatoméjord; eller en syntetisk, amorf silica, fx præcipiteret silica, eller en silicagel såsom en sil icaxerogel; eller blandinger deraf.

10

De foretrukne kvaliteter af syntetisk amorf silica er de kvaliteter, for hvilke fremstillingsprocessen kontrolleres omhyggeligt, så niveauet af anionurenheder, især sulfat og silicat fra henholdsvis natriumsulfat og natriumsilicat, holdes på et 15 minimum. Alternativt eller derudover kan niveuaet af anionurenheder reduceres til det nødvendige niveau ved omhyggelig vaskning af silica med fx deioniseret eller destilleret vand.

Egnede silicaer omfatter dem, der er beskrevet i EP-A-0 315 503 20 (til Rhone-Poulenc), og som er ejendommelige ved, at de har: (i) mindre end 5 x 10~J, fortrinsvis mindre end 1 x 10-J, især mindre end 0,2 x 10"·5 mol anioner pr. 100 g silica, og især mindre end 0,5, fortrinsvis mindre end 0,1, især mindre end 25 0,2 vægtprocent silica af sulfatanioner; (ii) en Hammett surhedsfunktion Ho på mindst 3,3, som kan bestemmes ifølge den fremgangsmåde, der er beskrevet af Walling, J, Amer.

Chem. Soc-, 1950, 72, 1164; 30 (iii) en overflade, hvor antallet af hydroxylgrupper, udtrykt som OH/nm2 er mindre end 15, især mindre end 12, hvilket antal kan bestemmes ifølge den fremgangsmåde, der er beskrevet i EP-A-0 315 503; og 35 9 DK 175594 B1 (iv) en nulpunktsladning på mindst 3 og fortrinsvis mellem 4 og 6, hvilket nulpunktsladning kan bestemmes ifølge den fremgangsmåde, der er beskrevet i EP-A-0 315 503.

5 Sådanne silicaer kan fremstilles som præcipitater eller geler ud fra silicat og syre ved sædvanlige fremgangsmåder, idet det rå silicaprodukt opsamles og derefter vaskes med vand, fortrinsvis deioniseret vand, indtil vaskningernes ledningsevne er mindre end 200 mikrosiemens cm-1, fortrinsvis mindre end 100 mikrosiemens cm'1, 10 og derefter tørres og, om nødvendigt, formales til opnåelse af de ønskede partikelstørrelser. Alternativt kan en første vaskning af råproduktet med vand, indtil vaskningerne har en effektiv ledningsevne på mindre end 2000 mikrosiemens cm'1, efterfølges af vaskning med en syre eller en vandig syre, fx en mineralsyre såsom 15 salpetersyre, eller en organisk syre såsom eddikesyre eller citronsyre, indtil silicaen har en pH på mindre end 8, fortrinsvis mellem 6 og 7,5.

Egnede silicaxerogeler er beskrevet i US 3 538 230.

20

Egnede kvaliteter af præcipiteret silica har BET-overfladearealer i området 20 til 300, fortrinsvis 20-100 m2/g og gennemsnitlige agglomeratstørrelser i området 2 til 50, fortrinsvis 5 til 30 μ.

25 Foretrukne præcipiterede silicaer er dem, der markedsføres under handelsnavnet "Sident" af Degussa. Foretrukne silicaxerogeler er de, der markedsføres under handelsnavnet "Syloblanc” af W.R. Grace Corporation, Davison Chemical Division.

30 Egnede former for diatoméjord omfatter dem, der markedsføres under navnet "Celite" af Johns-Manvill Products Corporation, fx "Celite Superfine Superfloss".

Silicaslibemidlet omfatter fortrinsvis diatoméjord, som med fordel 35 kan anvendes i kombination med en syntetisk amorf silica, især en præcipiteret silica (som defineret ovenfor), som også sædvanligvis 10 DK 175594 B1 bufrer formuleringens pH og modvirker den offwhite farve og ruhed, der ellers tilføres formuleringen ved anvendelse af diatoméjord alene. Forholdet mellem diatoméjord og syntetisk amorf silica er hensigtsmæssigt fra 5:1 til 1:5, fortrinsvis ca. 1:1.

5

Slibemidlet er med fordel til stede i intervallet 1-80 vægtprocent, fortrinsvis 5-70 vægtprocent, især 5-60 vægtprocent af tandpastaen.

Det har vist sig, at når de uopløselige forbindelser, nemlig silica 10 eller zinkorthophosphat anvendes som slibemiddel, kan et fluoridsalt såsom et alkalimetalfluorid også inkorporeres i formuleringen, til dannelse af mellem 100 og 3000 ppm, fortrinsvis 500 til 2000 ppm fluorid. Fluoridsaltet er fortrinsvis et alkalmetalfluorid, fx natriumfluorid. Andre fluorider, som kan 15 anvendes, omfatter aminfluorider.

Tandpastaer ifølge den foreliggende opfindelse kan også indeholde andre midler, der sædvanligvis anvendes i tandpastaformuleringer, fx smagsgivende midler; farvegivende midler; blegemidler; 20 konserveringsmidler og sødemidler.

Det er klart, at sådanne midler {ved det anvendte niveau) skal være kompatible med bis-biguanidet med formlen {!); det vil sige, at midlet ikke væsentligt vil reducere tilgængeligheden af bis-25 biguanidet med formlen (I). Dette kan bekræftes ved fx at bestemme formuleringens biologiske aktivitet (ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i afsnittet "Biologiske data”) i nærvær eller fravær af midlet. Sædvanligvis vil sådanne midler udgøre en mindre mængde eller andel af formuleringen, der 30 sædvanligvis vil være til stede i intervallet fra 0,001 til 5 vægtprocent af præparatet.

Smag er et vigtigt aspekt af forbrugerens accept af en tandpasta.

Dette gælder især for en tandpasta, der omfatter en bis-biguanid 35 med formlen I, især chlorhexidin, på grund af bis-biguanidet bitre 11 DK 175594 B1 eftersmag. Det har nu overraskende vist sig, at dette kan maskeres effektivt med en anissmag.

Smagsgivende midler med anissmag omfatter anethol, som kan være til 5 stede i en sådan mængde, at det maskerer den bitre eftersmag af bis-biguanidet med formlen (I).

Smagen kan fortrinsvis modificeres ved den yderligere inkorporering af en eller flere smagsgivende midler, som har myntesmag, for at 10 afstemme anissmagen til opnåelse af en smag, som lettere kan accepteres af forbrugeren, men hvor anissmagen stadig er dominerende.

Egnede smagsgivende midler med myntesmag omfatter pebermynte, grøn 15 mynte, menthol og carvon.

Der anvendes fortrinsvis mere end ét smagsgivende middel med myntesmag, hvoraf menthol kan være den primære bestanddel, idet den udgør mellem 20 og 60 vægtprocent, fortrinsvis mellem 25 og 55 20 vægtprocent af de smagsgivende midler med myntesmag.

Tandpastaens smag kan med fordel modificeres yderligere ved inkorporeringen af smagsgivende midler med krydret smag såsom koriander, eugenol og eucalyptol, idet anissmagen stadig er 25 dominerende.

Et yderligere aspekt af den foreliggende opfindelse angår således en tandpasta som beskrevet tidligere omfattende anis- og myntesmag og eventuelt krydret smag, og med en overvejende anissmag.

30 I en sådan tandpasta, der omfatter anis- og myntesmag, udgør de smagsgivende midler med anissmag fortrinsvis 10-30 vægtprocent, især 15-25 vægtprocent af de smagsgivende midlers samlede vægt, medens smagsgivende midler med myntesmag udgør 40-80 vægtprocent, 35 fortrinsvis 40-70 vægtprocent af de smagsgivende midlers samlede 12 DK 175594 B1 vægt. De samlede smagsgivende midler udgør fortrinsvis op til 5 vægtprocent, især op til 2 vægtprocent af tandpastaen.

Egnede sødemidler omfatter saccharin og acceptable vandopløselige 5 salte deraf såsom natriumsaltet og kan være til stede i 0,01-0,5 vægtprocent, fortrinsvis 0,05-0,5 vægtprocent af tandpastaen. Et yderligere sødemiddel såsom thaumatin kan også være omfattet, ved et niveau på fra 0,001 til 0,1, fortrinsvis 0,005 til 0,5 vægtprocent af tandpastaen. En egnet blanding af thaumatiner 10 markedsføres under handelsnavnet "Talin" af Tate and Lyle plc.

Et foretrukkent aspekt af den foreliggende opfindelse angår således en tandpasta som defineret tidligere omfattende anis- og myntesmag i kombination med saccharin eller natriumsaltet deraf og en 15 thaumatin.

Vand, fortrinsvis deioniseret eller destilleret vand, vil også være til stede i området fra 10-80 vægtprocent, fortrinsvis 20-70 vægtprocent af tandpastaen.

20

Tandpastaerne ifølge opfindelsen kan have en pH inden for området pH 4-10, fortrinsvis pH 5-8.

I et særligt foretrukkent aspekt angår opfindelsen en tandpasta 25 bestående af: (i) chlorhexidin eller et syreadditionssalt deraf; {ii) et (C2-6) -alkylenoxid-modificeret (Ci-6) alkylcellulose-fortykkelsesmiddel; 30 (iii) et poloxameroverfladeaktivt middel, og (iv) et slibemiddel, som er enten: (a) en præcipiteret silica, hvor anionindholdet er mindre end 1%, eventuelt i kombination med diatoméjord, 35 eller 13 DK 175594 B1 (b) calciumcarbonat, eventuelt i kombination med dicalciumorthophosphat og omfattende et jordalkalisalt, der skal fungere som et anionundertrykkende middel.

5

Tandpastaerne ifølge opfindelsen fremstilles på sædvanlig måde ved at blande bestanddelene deraf i de fornødne andele og i en hvilken som helst rækkefølge, som er hensigtsmæssig, og derefter, om nødvendigt, indstilling af pH. Det non-ioniske fortykkelsesmiddel 10 og en hygroskopisk substans ("humectant") og en del af vandet rystes kraftigt sammen, om nødvendigt under opvarmning, til dannelse af en hydratiseret gel. Slibemiddel dispergeres derefter i denne hydratiserede gel under anvendelse af en kraftig blandemaskine, hvorpå aktive midler såsom chlorhexidin eller et 15 salt deraf, et fluoridsalt (hvis det er til stede), tilsættes, efterfulgt af et non-ionisk overfladeaktivt middel og smagsgivende midler i det sidste trin; idet endelig blanding udføres under vakuum.

20 Det har vist sig, at i det særlige tilfælde, hvor en tandpasta ifølge opfindelsen omfattende chlorhexidin (eller et syreadditionssalt deraf), et silicaslibemiddel og natriumsaccharin, kan der vindes en mere jævn formulering, som har forbedret lagringsstabilitet, med hensyn til dannelsen af klumper (som menes 25 at være en silicaholdig form for chlorhexidinsaccharinat), hvis chlorhexidin eller et salt deraf tilsættes på et tidligere i stedet for et senere trin i fremstillingsfremgangsmåden.

Et yderligere aspekt af opfindelsen angår således en fremgangsmåde 30 til fremstilling af en tandpasta omfattende chlorhexidin eller et syreadditionssalt deraf, en silicaslibemiddel og saccharin eller et salt deraf, hvilken fremgangsmåde omfatter trinnene; 1 på et tidligere trin i processen, i det væsentlige samtidigt, 35 tilsætning af chlorhexidin eller et syreadditionssalt deraf og saccharin eller et salt deraf, og 14 DK 175594 B1 {i i) på et senere trin i processen tilsætning af silica; og eventuelt som et forudgående trin til ovennævnte trin dannelse af 5 en hydratiseret gel ved blanding med vand, en hygroskopisk substans og et non-ionisk fortykkelsesmiddel.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til profylakse eller behandling af periodontale sygdomme og/e.ller caries, hvilken 10 fremgangsmåde omfatter anvendelsen af en tandpasta ifølge den foreliggende opfindelse til mundhulen.

Følgende eksempler belyser opfindelsen.

15 EKSEMPEL 1

Kridtbaseret tandpasta

Chlorhexidindigluconat 1,00% 20 Glycerin 18,00%

Hydroxypropylmethylcellulose 3,60%

Kridt 32,00%

Dicalciumphosphatdihydrat 3,00%

Calciumchloridopløsning (1%) 1,00% 25 Smagsstof 1,00%

Poloxamer 338 2,00%

Deioniseret vand g.s.

EKSEMPEL 2 30

Silicabaseret tandpasta

Chlorhexidindigluconat 1,00%

Glycerin 18,001 35 Hydroxypropylmethylcellulose 3,60%

Silica1 16,00% 15 DK 175594 B1

Natriumfluorid 0,23¾

Smagsstof 1,00¾

Poloxamer 338 2,00

Deioniseret vand q.s.

5 1 Silicaen blev fremstillet ved at vaske Syloblanc 31 (kan fås fra W.R. Grace Corporation) med deioniseret vand (to gange), efterfulgt af tørring ved 50°C.

10 EKSEMPEL 3

Diatoméjord-baseret tandpasta

Chlorhexidindigluconat 1,00¾ 15 Glycerin 18,00%

Hydroxypropylmethylcellulose 3, 6%

Diatoméjord 16,00%

Natriumfluorid 0,23%

Smagsstof 1,00% 20 Poloxamer 338 2,00%

Deioniseret vand q.s.

EKSEMPEL 4 25 Zinkorthophosphat-baseret tandpasta

Chlorhexidindigluconat 1,00%

Glycerin 24,00%

Hydroxypropylmethylcellulose 5,00% 30 Zinkorthophosphat 16,00%

Natriumfluorid 0,23%

Smagsstof 1,00%

Poloxamer 338 2,00%

Deioniseret vand q.s.

35 16 DK 175594 B1 EKSEMPEL 5

Diatoméjord/silica-baseret tandpasta 5 Chlorhexidindigluconat 1,00%

Glycerin 18,00%

Hydroxypropylmethylcellulose5 3, 60%

Diatoméjord 8,00%

Silica2 8,00% 10 Natriumfluorid 0,23%

Smagsstof-5 1,00%

Natriumsaccharinat 0,10%

Tbaumatin 0,02%

Poloxamer 338 2,00% 15 Deioniseret vand q.s.

1 en blanding af "Methocel K15M" og "Methocel K100LV" i forholdet 1:5, z "Sident 9" kan fås fra Degussa 20 J se eksempel 6.

EKSEMPEL 6

Smagsstof til anvendelse i tandpastaen ifølge eksempel 5 25

Pebermynteolie 16,0%

Anethol 20,0%

Menthol 44,9% L-Carvon 10,7% 30 Methylacetat 1,6%

Eucalyptol 5,3%

Limonen 0,5%

Eugenol 0,5%

Korianderolie 0,5% 35 17 DK 175594 B1

Smagssammensætningen maskerede chlorhexidins bitre eftersmag i tandpastaen og gav tandpastaen en overvejende smag af anis.

EKSEMPEL 7 5

Fremgangsmåde til fremstilling af tandpastaen i eksempel 5

Tandpastaen i eksempel 5 kan fremstilles ved følgende fremgangsmåde: 10 1. Hydroxypropylmethylcellulose blev opslæmmet i glycerin {10% af det samlede volumen).

2. Poloxamer 338 blev opløst i deioniseret vand til opnåelse af en 15 20%’s opløsning.

3- Natriumsaccharin blev opløst i deioniseret vand til opnåelse af en 33%'s opløsning.

20 4. Thaumatin blev opløst i deioniseret vand til opnåelse af en 5%’s opløsning.

5. Deioniseret vand {30% af totalvolumen) blev sat til et kraftigt blandingskar, efterfulgt af hydroxypropylmethylcel- 25 luloseopslæmningen og saccharinopløsningen, og dette blev derefter blandet i 5 minutter under vakuum.

6. Chlorhexidingluconatopløsning blev tilsat, og blandingen blev blandet i yderligere 10 minutter under vakuum.

30 7. Resten af det deioniserede vand og glycerin blev tilsat, efterfulgt af blanding i yderligere 10 minutter under vakuum.

8. Silica og diatoméjord blev suget ind i blandingskarret i løbet 35 af 20 minutter under blanding, idet blandingen blev blandet i yderligere 10 minutter, og idet vakuum blev opretholdt hele tiden.

18 DK 175594 B1 9. De smagsgivende midler og thaumatinopløsningen blev derefter tilsat, efterfulgt af blanding i yderligere 10 minutter under vakuum.

S

10. Poloxamer 338-opløsningen blev tilsat, efterfulgt af blanding i yderligere 10 minutter under vakuum.

11. Natriumfluorid blev tilsat, efterfulgt af blanding i yderligere 10 15 minutter under vakuum.

Biologiske data 15 De data, der er angivet i nedenstående tabel, repræsenterer chlorhexidins styrke i tandpastaformuleringen, sammenlignet med en kontrol indeholdende chlorhexidindigluconat alene i vandig opløsning og i fravær af de andre anførte midler. Analysen er en standard agardiffusionsmetode under anvendelse af M. luteus som 20 assayorganismen.

Styrke %

Eksempel 1 59 25 2 90 3 90

Kontrol 100

Dataene viser, at når chlorhexidin inkorporeres i en tand-30 pastaformulering ifølge den foreliggende opfindelse, bevarer chlorhexidin i det væsentlige sin aktivitet, hvilket gør det muligt for stoffet at udøve sin iboende bakteriostatiske aktivitet i mundhulen.

Claims (13)

1. Tandpasta, der omfatter: 5 (a) en bakteriostatisk effektiv mængde af en bis-biguanid-forbindelse med formlen (I):

2. Tandpasta ifølge krav 1, kendetegnet ved, at bis-biguanidet med formlen (I) er chlorhexidin eller alexidin eller et oralt acceptabelt syresadditionssalt deraf. 10

3. Tandpasta ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det non-ioniske fortykkelsesmiddel er en (0:.6) alkylcelluloseether eller en (C2-6) alkylenoxid-modificeret {Ci-6) alkylcelluloseether eller en blanding deraf. 15

4. Tandpasta ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at slibemidlet omfatter et silicaslibemiddel, som har et anionindhold på mindre end 1% af slibemidlets vægt og er et naturligt, amorft silica eller et 20 syntetiskt, amorft silica eller en blanding deraf.

5. Tandpasta ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det naturlige, amorfe silica omfatter diatoméjord. 25

6. Tandpasta ifølge krav 4, kendetegnet ved, at slibemidlet omfatter diatoméjord og præcipiteret silica.

7. Tandpasta ifølge krav 4, kendetegnet ved, at forholdet mellem diatoméjord og præcipiteret silica er fra 5:1 til 1:5.

8. Tandpasta ifølge et hvilket som helst af kravene 4-7, 35 kendetegnet ved, at anionurenheden er sulfatanioner. DK 175594 B1

9. Tandpasta ifølge et hvilket som helst af kravene 4-8, kendetegnet ved, at det omfatter smagsgivende midler med en anissmag og eventuelt en mintsmag eller en krydret smag, idet tandpastaen overvejende har en anissmag. 5

10. Fremgangsmåde til fremstilling af en tandpasta ifølge krav 1, hvilken tandpasta omfatter chlorhexidin eller et syreadditionssalt deraf, silica og saccharin eller et salt deraf, hvilken fremgangsmåde er 10 kendetegnet ved, at den omfatter trinnene: i) på et tidligere trin i processen, i det væsentlige samtidigt, tilsætning af chlorhexidin eller et syreadditionssalt deraf, 15 ii) på et senere trin i processen tilsætning af silica hvori anionindholdet er mindre end 1%; idet der eventuelt som et forudgående trin til de ovennævnte trin dannes et hydratiseret gel ved blanding med vand, en hygroskopisk 20 substans og et non-ionisk fortykkelsesmiddel.

10 A-{X)Z-N-C-NH -ONH-{CH2)n-NH -C-NH-C^-(X )z,-a’ R NH NH NU HN R (i) 15 hvor A og A1 hver især betegner (i) en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med (Cj.*) alkyl, (C1_4)alkoxy, nitro eller halogen, (ii) 20 en (Cj-12) -alkylgruppe eller (iii) en (C4_l5) -alicyklisk gruppe; X og X3 hver især betegner {Cj-3)-alkylen; R og R1 hver især betegner hydrogen, (C]-]2)-alkyl eller aryl(C]-6)- alkyl; Z og Z1 hver især er 0 eller 1; 25. er et helt tal fra 2 til 12; og polymethylenkæden (CH2)n kan eventuelt være afbrudt af oxygen eller svovl eller en aromatisk kerne; eller et oralt acceptabelt syreadditionssalt deraf i vandig 30 opløsning; (b) et non-ionisk fortykkelsesmiddel; (c) et non-ionisk overfladeaktivt middel; og 35 (d) et slibemiddel, DK 175594 B1 kendetegnet ved, at slibemidlet er en i det væsentlige uopløselig forbindelse valgt blandt silica og zink-orthophosphat eller en blanding deraf, hvor anionindholdet er mindre end 1% af slibemidlets vægt. 5

11. Tandpasta ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den omfatter: 25 (i) chlorhexidin eller et syreadditionssalt deraf; (ii) et (C2-e) alkylenoxid-modificeret (C]-6) alkylcellulose-fortykkelsesmiddel ; (iii) et poloxameroverfladeaktivt middel; og (iv) et slibemiddel, som er et præcipiteret silica, hvor 30 anionindholdet er mindre en 1%, eventuelt i kombination med diatoméjord.

12. Tandpasta som defineret i krav 1 til mundhygiejne.

13. Tandpasta som defineret i krav 1 til profylakse eller behandling af periodontale sygdomme og/eller caries.