PT797426E

PT797426E - Formacao de solucoes aquosas estaveis de compostos estanosos

Info

Publication number: PT797426E
Application number: PT95943411T
Authority: PT
Inventors: Michael R Burke; Nagaraj Dixit; Gary Durga; Michael Prencipe; Suryakant Patel
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1994-12-15
Filing date: 1995-12-13
Publication date: 2000-06-30
Also published as: DK0797426T3; EP0797426B1; DE69514387T2; EP0797426A1; ES2143670T3; GR3033158T3; ATE188373T1; DE69514387D1; US5487906A; CA2207798A1; WO1996018377A1; MX9704415A; BR9510010A

Description

DESCRIÇÃO "FORMAÇÃO DE SOLUÇÕES AQUOSAS ESTÁVEIS DE COMPOSTOS ESTANOSOS"

Este invento refere-se a um método de formação de soluções aquosas contendo compostos de libertação de ião estanoso contendo maior estabilidade de ião estanoso. As soluções aquosas preparadas de acordo com o invento são particularmente úteis na formação de composições aquosas de pasta de dentes, de composições aquosas de lavagem de boca e composições aquosas de gel contendo compostos estanosos estáveis exibindo actividade melhorada de anti-tártaro e anti-placa bacteriana. Técnica Anterior Têm existido muitas propostas anteriormente para incorporar compostos estanosos tais como fluoreto estanoso nos produtos de cuidados de saúde oral para o fim de alcançar benefícios clínicos particulares tais como prevenção de cáries, controle de placa e a redução de gengivites. Por associação com água ou saliva, estes compostos estanosos libertam iões estanosos que são activos contra as bactérias de via oral e providenciam os benefícios desejados.

As composições de higiene oral que contêm compostos de libertação de ião estanoso tais como fluoreto estanoso revelam excelentes benefícios clínicos, em particular na redução de gengivites mas não têm sido usados grandemente em composições de higiene oral devido a problemas de estabilidade -2- com o ião estanoso, por ser instável e tender a reagir com outros ingredientes da composição de higiene oral para formar compostos estanosos inactivos insolúveis, originando assim a redução da quantidade eficaz de ião estanoso disponível na composição. Presentemente as composições de higiene oral disponíveis comercialmente contêm fluoreto em geles na forma anidra devido à instabilidade do ião estanoso em meios aquosos. Por exemplo a Patente dos Estados Unidos da América 4 418 057 e a Patente dos Estados Unidos da América 4 533 544 revelam uma composição de fluoreto estanoso de higiene oral formulada sob a forma de uma mistura de gel não-aquoso incluindo glicerina anidra e um agente gelificante de hidroxietilcelulose. É necessário a exclusão total de humidade a partir de gel para proteger o ião estanoso. A Patente dos Estados Unidos da América 5578293 revela uma composição aquosa para higiene oral, contendo um composto estanoso tal como fluoreto estanoso, e uma combinação de um sal pirofosfato solúvel em água e um composto de ácido orgânico que estão presentes na composição de uma quantidade suficiente para estabilizar eficazmente a concentração do ião estanoso. Verificou-se que a composição contendo o composto estanoso estabilizado revelou actividade melhorada anti-tártaro (anticálculos), anti-placa e anti-gengivites. A Patente WO-A-9307850 revela um método para a preparação de um dentífrico em que é usado uma mistura de cloreto estanoso com citrato de sódio.

Durante a manufactura comercial de composições orais aquosas tal como pasta de dentes de acordo com o invento da aplicação da patente atrás identificada, é prática formar uma "pré-mistura" do líquido e porções de pasta solúvel em água para facilitar a produção semi-contínua nos reservatórios de -3-

mistura do produto final. Na manufactura da composição oral aquosa, verificou-se que a solução da pré-mistura aquosa que é usada não tem estabilidade adequada depois da sua preparação para evitar a deterioração durante o período de armazenamento necessário antes do seu uso na produção comercial da composição oral, formando o ião estanososo os precipitados insolúveis dentro de 5-10 minutos de formação da pré-mistura. O presente invento produz uma solução de pré-mistura que é estável tal como o seu conteúdo de ião estanoso durante períodos de tempo prolongados e que podem ser sub-divididos e usados na preparação de composições de higiene oral em que o ião estanoso é estabilizado eficazmente.

Sumário do Invento

De acordo com o presente invento, é providenciado um método de formação de uma pré-mistura de um composto estanoso aquoso estável contendo estabilidade suficiente para facilitar o seu uso sem deterioração durante o período de armazenamento no fabrico comercial de composições orais tais como pastas de dentes em que a pré-mistura é preparada pela mistura juntamente de (a) de um composto de libertação de ião estanoso numa quantidade eficaz para operar como um agente anti-placa quando combinado subsequentemente com os outros ingredientes da composição oral (b) ácido cítrico ou o seu metal alcalino numa quantidade eficaz para estabilizar o ião estanoso na pré-mistura e (c) o equilíbrio de água, sendo o pH da pré-mistura mantido entre cerca de 1,5 e cerca de 7,0 e de preferência entre cerca de 1,5 e 2,5. A pré-mistura é preparada de acordo com o método do presente invento seguindo a sequência de dissolução do composto de libertação do ião estanoso numa solução aquosa de ácido cítrico ou de um seu sal de metal alcalino solúvel em água. -4- A solução pré-mistura contendo o composto de libertação do ião estanoso ficará estável e não se irá deteriorar durante pelo menos um período de tempo de pelo menos três horas. A pré-mistura pode então ser usada na formulação de composições de higiene oral revelando actividade anti-placa e anti-gengivite, sendo a composição oral estabilizada eficazmente durante o armazenamento sob condições normais em relação a deterioração para níveis abaixo dos necessários no uso da composição para a prevenção de placa dentária e gengivite.

Como aqui posteriormente será demonstrado, é um facto essencial e crítico do presente invento que a solução aquosa emque o composto de libertação do ião estanoso seja primeiro dissolvido numa solução aquosa contendo ácido cítrico ou o seu sal de metal alcalino A pré-mistura preparada de acordo com o método do presente invento terá normalmente três componentes essenciais. Estes componentes são (1) um composto de libertação de ião estanoso (2) ácido cítrico ou o seu sal de metal alcalino e (3) o equilíbrio hídrico.

Em geral, a quantidade do composto de libertação do ião estanoso presente na pré-mistura irá variar da gama de cerca de 2 a cerca de 25%, em peso, da pré-mistura e de preferência de cerca de 3 a cerca de 20%, em peso.

Em relação ao produto acabado que é, a composição oral em que a pré-mistura é incorporada, a quantidade do composto estanoso presente no produto irá variar entre cerca de 0,25 e cerca de 3,0%, em peso, e a quantidade de ácido cítrico ou do seu sal de metal alcalino no produto acabado irá variar de cerca de 1 a cerca de 5%, em peso, e de preferência 2 a 4% em peso. -5-

A água é um outro componente da pré-mistura e do produto acabado. As concentrações de quaisquer dos referidos anteriormente irá variar de cerca de 20 a cerca de 80%, em peso e de preferência cerca de 30% a cerca de 50%, em peso.

Na prática do método do presente invento, um reactor é carregado primeiro com água seguido pela adição de quantidades eficazes de ácido cítrico ou do seu metal alcalino que é misturado e aí dissolvido e depois o composto de libertação de ião é adicionado à solução. Estes ingredientes são misturados juntamente a uma temperatura não superior a 38-49°C(160°F) e de preferência cerca de 31°C (100° a 120°F) e o pH é ajustado entre 1,5 e 7,0. A pré-mistura assim preparada é depois selada em caixas esperando pela mistura com o veículo e com os outros ingredientes da composição de higiene oral.

Na preparação de uma composição oral, a pré-mistura é misturada com um veículo de composição oral adequada para preparar uma composição em que o ião estanoso fique estabilizado eficazmente e cuja composição irá revelar actividade anti-placa e anti-gengivite.

Os ingredientes veículo usados para a preparação de uma composição oral à qual a pré-mistura é adicionada irão incluir em geral água, hidratante, surfactante e agente de polimento. A água e o hidratante compreende a porção de líquido da composição oral. O componente hidratante compreenderá de preferência uma mistura de hidratantes, tal como glicerina, sorbitol e um polietilenoglicol com um peso molecular na gama de 200-8000, mas também são utilizados outras misturas de hidratantes e hidratantes simples. O conteúdo hidratante nas composições orais está em geral na gama de cerca de 10% até cerca de 80%, em peso, e de preferência na gama de cerca de 40 até cerca de 50% em peso. O conteúdo de água nas composições orais -6- encontra-se na gama de cerca de 3 até cerca de 40% em peso e de preferência 5 a 30%, em peso.

Os compostos de libertação de ião estanoso adequados úteis na prática do presente invento incluem fluoreto estanoso e cloreto estanoso. O fluoreto estanoso está presente nas composições orais preparadas usando as soluções de pré-mistura de ião estanoso estável do presente invento a uma concentração de cerca de 0,05 a cerca de 2%, em peso e de preferência cerca de 0,2 a cerca de 1%, em peso.

Quando o cloreto estanoso está presente nas composições orais do presente invento, o sal está presente com uma concentração de cerca de 0,25 a cerca de 5,0% em peso e de preferência 0,5% a cerca de 2%, em peso.

Pode ser usado na composição oral um sal pirofosfato solúvel em água para lhe conferir actividade anti-tártaro. Os sais pirofosfato podem ser qualquer um dos pirofosfatos de metal alcalino solúveis em água incluindo pirofosfatos de di-metal alcalino e pirofosfatos de tetra-metal alcalino, tal como pirofosfato dissódico, pirofosfato dipotássico, pirofosfato tetrapotássico e pirofosfato tetrassódico. A quantidade do sal pirofosfato incorporado nas composições do presente invento varia de cerca de 0,5 a cerca de 5%, em peso e de preferência cerca de 0,5 a cerca de 2,0%, em peso.

Podem ser incorporados espessantes inorgânicos nas composições do presente invento, e são especialmente úteis na prática do presente invento as sílicas tais como Sylox disponível a partir de W.R. Grace Corporation, isto é, sílica finamente dividida contendo uma densidade de cerca de 0,10-0,20g/cc, um tamanho de partícula médio inferior a cerca de 10μ (mícrons) e de preferência cerca de 2μ (mícrons) ou inferior. O espessante inorgânico é incorporado na composição oral a uma concentração de cerca de 0,5 a cerca de 10%, em peso, e -7-

de preferência cerca de 1 a cerca de 5%, em peso.

Os espessantes orgânicos de gomas naturais e sintéticas como colóides também podem ser incorporados na composição oral.. De entre estes podem ser referidos o carragenano (musgo da Irlanda), goma de xantano e carboximetilcelulose, que são preferidos, e também amido, polivinilpirrolidona, hidroxietilpropilcelulose, hidroxibutilmetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, e suas combinações. O espessante orgânico pode ser incorporado nas composições do presente invento com uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 3%, em peso, e de preferência cerca de 0,2 a cerca de 2%, em peso.

Os agentes tensioactivos podem ser incorporados na composição oral para providenciar propriedades de espuma e também ajudar na produção de uma composição uniforme em que os ingredientes da composição são distribuídos igualmente. O material de superfície activa é de preferência de natureza aniónica, não-iónica ou anfolítica, e é mais preferencialmente aniónica. Os exemplos adequados de surfactantes aniónicos são alquil superior-sulfatos tais como laurilsulfato de sódio ou de potássio, laurilsulfoacetato de sódio, monossulfatos de monoglicéridos de ácidos gordos superiores, tais como o sal de potássio do monoglicérido monossulfatado de ácidos gordos de óleo de côco hidrogenado, alquilarilsulfonatos tais como dodecilbenzenosssulfonato de potássio, sulfoacetatos gordos superiores, ésteres de ácidos gordos superiores de 1,2-di-hidroxipropanossulfonato, e acilamidas alifáticas superiores substancialmente saturadas de compostos de ácido aminocarboxílico alifático inferior, tais como os que contêm 12 a 16 carbonos no ácido gordo, radicais alquilo ou acilo, e semelhantes. Exemplos das amidas por último referidas são N-lauroílsarcosina, e os sais de potássio de N-lauroíl, N-miristoíl, ou N-palmitoílsarcosina.

Exemplos de surfactantes não iónicos solúveis em água são os produtos de condensação de óxido de etileno com vários compostos contendo -8- hidrogénio que são reactivos com eles e têm cadeias hidrofóbicas longas (por exemplo, cadeias alifáticas de cerca de 12 a 20 átomos de carbono), cujos produtos de condensação ("etoxâmeros") contêm grupos de polioxietileno hidrofílicos, tais como produtos de condensação de poli(óxido de etileno) com ácidos gordos, álcoois gordos, amidas gordas e outros grupos gordos, e com óxido de propileno e óxidos de polipropileno (por exemplo, materiais Pluronic). O agente tensioactivo está geralmente presente na composição oral com uma concentração entre cerca de 0,5 e cerca de 5,0%, em peso e de preferência cerca de 0,75 a cerca de 2,0%, em peso.

Podem ser incorporados abrasivos na composição oral e os abrasivos preferidos são os materiais siliciosos, tais como sílica, e de preferência um precipitado amorfo de sílica hidratada, tal como Zeodent 115, comercializado por Huber Corporation, mas também podem ser utilizados outros abrasivos, incluindo metafosfato de sódio insolúvel em água, metafosfato de potássio, tri-hidrato de alumina anidra, silicato de alumínio, silicato de zircónio, alumina calcinada e bentonite. O abrasivo está geralmente presente nas composições do presente invento com uma concentração de cerca de 10 a cerca de 40%, em peso e de preferência cerca de 15 a cerca de 30%, em peso.

Outros componentes que podem ser incorporados no dentíffico do presente invento, incluem corantes, pigmentos, edulcorante, aromatizante e conservante. Em formulações de creme dentário branco o pigmento é de preferência dióxido de titânio, e a sua proporção estará geralmente na gama de 0,2 a 3% , em peso, de preferência 0,5 a 1,0%, em peso. O conteúdo edulcorante será em geral o de um edulcorante artificial ou sintético e a sua proporção normal estará na gama de 0,1 a 1% em peso, de preferência 0,3 a 0,7%, em peso. O conteúdo aromatizante, que é de preferência de um sabor misto de hortelã pimenta/mentol, será geralmente na gama de 0,5 a 2% em peso, de preferência -9- 0,5 a 1,5%, em peso. Os corantes F.D.& C podem ser usados em quantidades apropriadas para providenciar as cores desejadas. Os conteúdos de outros componentes ou adjuvantes da fórmula de pasta de dentes não irão exceder em geral 10%, em peso, serão muitas vezes menor do que 5% em peso, e podem ser tão baixos como 0%. Exemplos destes adjuvantes são os agentes anti-bacterianos que incluem éteres difenílicos halogenados tais como Triclosan e cloro-hexideno e sais de potássio tais como nitrato de potássio e citrato de potássio para o tratamento de hipersensibilidade da dentina.

Para preparar as composições orais tais como os dentífricos usando a pré-mistura de acordo com o presente invento, a pré-mistura preparada de acordo com o método do presente invento está dispersa nos ingredientes veículo água e humectante, juntamente com um espessante orgânico, edulcorante, sal pirofosfato, corante ou pigmento num misturador convencional até se formar uma mistura que é macia na sua aparência. A mistura é aquecida até 38-49°C(100-120°F) durante 10-30 minutos para produzir uma fase de gel homogénea. A fase de gel é transferida para um misturador de vácuo e são adicionados espessante inorgânico, abrasivo, aromatizante e surfactante e misturados durante 10-30 minutos a alta velocidade sob vácuo na gama de 5 a 100 milímetros de pressão de mercúrio, (mm Hg) de preferência 5 a 50 mm Hg para providenciar uma pasta homogénea. O produto resultante é um dentífrico estável contendo uma textura de pasta de dentes ou gel com um pH na gama de 3 a 7, de preferência 4,5 a 6,5, e de sabor satisfatório.

Como para outros exemplos do invento, as composições de higiene oral do presente invento podem ser preparadas substancialmente da mesma forma, com ajustamentos normais da fórmula dos componentes e proporções conhecidos de pessoas experientes no domínio da formulação da higiene oral. Para obter preparações de lavagem de boca ou outras preparações líquidas, os ingredientes activos principais podem ser dissolvidos ou dispersos num meio - 10- líquido apropriado, geralmente um meio alcoólico aquoso, e os materiais insolúveis serão normalmente omitidos. Podem ser preparados outros tipos de composições orais e preparações por processos convencionais apropriados, com adições apropriadas dos ingredientes activos usuais e dos suplementos usuais e adjuvantes apropriados durante o processo de manufactura.

Os exemplos seguintes são também ilustrativos do presente invento, mas deve compreender-se que o invento não lhe está limitado. Todas as quantidades e proporções referidas aqui e nas reivindicações apensas são em peso.

Exemplo 1

Foi preparada uma pré-mistura contendo os ingredientes listados na Tabela I por dissolução de fluoreto estanoso e di-hidrato de cloreto estanoso em água aquecida até 49-71°C (120-160°F) contendo quer ácido cítrico quer citrato de sódio. As soluções designadas por Composições A e B, respectivamente, foram arrefecidas até à temperatura ambiente e depois observadas pelo aparecimento de um precipitado durante um período de três horas. O aparecimento de um precipitado foi indicativo de instabilidade dos compostos estanosos dissolvidos originalmente na solução. Os resultados observados são registados na Tabela seguinte.

Para o fim de comparação foi repetido o processo do Exemplo 1 excepto que ou não estava presente nenhum ingrediente acídico na solução aquosa de pré-mistura ou um outro ingrediente diferente de ácido cítrico ou citrato de sódio foi substituído por ácido cítrico ou citrato de sódio. Os ingredientes destas soluções comparativas designadas por Composições C, D, E, F e G e a sua estabilidade também são registados na Tabela I.

Tabela I

Composição da Solução Pré-mistura

Ingredientes A B C D E F G Água 40,00* 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 Fluoreto Estanoso 3,656 3,656 3,656 3,656 3,656 3,656 3,656 Cloreto Estanoso»2H20 12,00 12,00 12,00 12,00 12,00 12,00 12,00 Ingrediente Acídico • Ácido Cítrico Anidro 8,80 • Di-hidrato de Citrato Trissódico 8,80 • Pirofosfato Ácido de Sódio 8,80 • Ácido Poliacrílico 6,0 • Ácido Acético 8,0 • Gantrez S97 Forma Ácida** 4,0 • Nenhum 0,00 pH 1,70 6,9 5,70 4,4 4,8 4,9 5,4 Resultados límpido sl.ppt.** *** ppt. ppt. ppt. ppt. ppt. ‘Composições expressas em gramas **Poli(éter vinil metílico/anidrido maleico) ppt.=precipitado observado, sl.ppt.=ligeira quantidade de precipitado observado

Os resultados registados na Tabela I indicam que apenas as soluções de pré-mistura aquosas de fluoreto estanoso e cloreto estanoso contendo 8% em peso de ácido cítrico ou citrato de sódio (Composições A e B) revelaram estabilidade aceitável. Foi observada formação de precipitação não aceitável nas Soluções de Pré-mistura C-G.

Exemplo II

Foi preparada uma série de pastas de dentes designadas por pastas - 12- de dentes Η, I, J e K usando uma pré-mistura preparada de acordo com o Exemplo I e seguindo o processo para a preparação de pasta de dentes anteriormente descrito. As composições destas pastas de dentes são registadas na seguinte Tabela II.

Uma composição de higiene oral aquosa contendo um composto de libertação de ião estanoso que é "estabilizado eficazmente" significa que a concentração do ião estanoso na composição após 12 semanas de armazenamento a 41°C (105°F) permanece com um nível terapêutico aceitável, isto é, a concentração de ião estanoso que fica na composição de higiene oral depois destas condições de armazenamento é equivalente a cerca de 70 por cento ou mais da concentração original de ião estanoso no momento da formulação da composição. A estabilidade do produto após 12 semanas a 41°C é comparável à estabilidade do produto após 2-3 anos à temperatura ambiente.

Para determinar a estabilidade das pastas de dentes do Exemplo II, as pastas de dentes depois de preparadas foram analizadas para determinar a quantidade de ião estanoso presente. Esta análise é registada na Tabela II. As pastas de dentes foram depois guardadas em tubos laminados de plástico e aquecidas ao ar durante 12 semanas a 41°C (105°F). Foi feita a análise de ião estanoso presente nas pastas de dentes após as 12 semanas de período de armazenamento e é também registado na Tabela II que se segue.

Para fins de comparação, o processo foi repetido excepto que o ácido cítrico não foi incluído na pré-mistura mas foi adicionado ao veículo da pasta de dentes. Os ingredientes desta composição comparativa designada por Composição L e os resultados da análise do ião estanoso são também registados na Tabela II que se segue.

Tabela II

Composições de Pasta de Dentes

Ingredientes H I J K L PRÉ-MISTURA* Agua Desionizada 7,5** 7,5 7,5 7,5 5,0 Acido Cítrico Anidro U 1,1 0,6 0,6 0 Fluoreto Estanoso 0,454 0,454 0,454 0,454 0,454 Cloreto Estanoso*2H20 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 PASTA DE DENTES Glicerina 25,346 25,346 25,346 25,346 25,346 Carboximetilcelulose 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 Sacarina Sódica 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 Dióxido de Titânio 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Pirofosfato Tetrassódico 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Tripolifosfato de Sódio 3,0 0 0 3,0 3,0 Di-hidrato de Citrato Trissódico 0 3,0 3,0 0 0 Sorbitol 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 Água Desionizada 10,5 10,5 10,5 10,5 13,0 Ácido Cítrico 0 0 0 0 U Zeodent115 22,0 24,0 22,0 24,0 22,0 Sylox 15 3,0 0 3,0 0 3,0 Aroma 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Laurilsulfato de Sódio 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 % Inicial de Sn++ 1,10 1,02 0,997 1,0 0,6 % de Sn** @ 4 semanas 105°F 1,01 1,0 0,967 0,98 0,4 % de Sn^íSjlZ semanas 105°F 0,97 0,82 — — — pH (como fica) 5,2 5,5 5,4 5,3 5,2

Ingredientes na pasta de dentes como fonte a partir da pré-mistura. * Composições expressas em % em peso. - 14-

Os resultados registados na Tabela II indicam que durante o armazenamento de 4 a 12 semanas a 41°C (105°F) que não existia substancialmente perda de ião estanoso nas Composições H-K enquanto que houve uma redução superior a 305 da concentração de ião estanoso na Composição L da pasta de dentes comparativa após 4 semanas de armazenamento a 41°C (105°F).

Lisboa, 31 de Março de 2000

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Método para a preparação de uma composição de higiene oral aquosa contendo ião estanoso estável que compreende primeiro a dissolução de uma mistura de compostos de fluoreto estanoso e cloreto estanoso numa solição aquosa de ácido cítrico ou do seu sal de metal alcalino para preparar uma pré-mistura e depois adição da pré-mistura ao veículo da composição de higiene oral.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que os compostos estanosos estão presentes na pré-mistura numa concentração de cerca de 2 até cerca de 25%, em peso.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o fluoreto estanoso está presente na composição de higiene oral numa concentração de cerca de 0,05 até cerca de 3%, em peso.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o cloreto estanoso está presente na composição de higiene oral numa concentração de cerca de 0,25 até cerca de 5%, em peso.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o sal de metal alcalino é citrato de sódio.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido cítrico ou o seu sal de metal alcalino está presente na pré-mistura com uma concentração de cerca de 1 até cerca de 15%, em peso. -2- 1
7. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido cítrico ou o seu sal de metal alcalino está presente na composição com uma concentração de cerca de 1 até cerca de 5%, em peso.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a solução pré-mistura tem um pH entre cerca de 1,5 e cerca de 7,0.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a solução de pré-mistura tem um pH entre cerca de 1,5 e cerca de 2,5. Lisboa, 31 de Março de 2000

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA