SK63099A3

SK63099A3 - Aminohydrofluorides and their use as oral hygiene preparations

Info

Publication number: SK63099A3
Application number: SK630-99A
Authority: SK
Inventors: Rene Heckendorn; Jacques Gosteli
Original assignee: Gaba International Ag
Priority date: 1996-11-18
Filing date: 1997-11-17
Publication date: 1999-11-08
Also published as: CA2272106C; PL333377A1; DE59705220D1; CZ165999A3; EP0944579A1; JP2000511930A; BG103406A; PT944579E; NO992308L; HRP970622A2; HUP0000377A2; TR199901089T2; DK0944579T3; WO1998022427A1; US6464962B2; CA2272106A1; ES2165029T3; ATE207873T1; EP0944579B1; NO992308D0

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka aminohydrofluoridov a zmesí týchto aminohydrofluoridov ako tiež spôsobu výroby týchto aminohydrofluoridov a ich použitia ako prostriedkov pre hygienu ústnej dutiny.

Doterajší stav techniky !

Prostriedky pre hygienu ústnej dutiny slúžia ako je známe na to, aby sa ich čistiacim účinkom prispelo k hygiene ústnej dutiny a tým k udržaniu zdravia zubov a dfasien. Čistiaci účinok týchto prostriedkov pre hygienu ústnej dutiny sa zvyčajne doplňuje primiešaním účinných látok, ktoré zabraňujú alebo potierajú javy ochorenia ústnej dutiny, najmä tiež tvorbu bakteriálnych povlakov zubov. Tieto povlaky sú z polysacharidov, v prvom rade dextránov. Tieto polysacharidy tvoria popri nízkomolekulárnych cukroch zdroj živín pre baktérie povlakov (hlavne streptokoky a laktobacily). Baktérie povlakov premieňajú pomaly polysacharidy na kyslé produkty odbúrania (napríklad kyselinu pyrohroznovú, kyselinu mliečnu apod.). Z toho rezultujúce zníženie hodnoty pH vyvoláva odbúranie skloviny, známe ako karies.

Preto sa už skúšalo pomocou rôznych orálnych, antibakteriálne pôsobiacich látok, ktoré sú obsiahnuté v prostriedkoch pre hygienu ústnej dutiny (napríklad v zubných pastách, vyplachovacích roztokoch alebo zubných želé) zabraňovať tvorbe prejavov ochorenia ústnej dutiny. Účinnými látkami, známymi už skôr zo stavu techniky, sú N-oktadeka-

9-enylaminohydrofluorid (medzinárodne označovaný ako dectaflur a osobitne potom N'-oktadecyl-N',N,N-tris(2-hydroxy etyl)-l,3-propándiamíndihydrofluorid (medzinárodne známy pod označením olaflur). Tieto účinné látky tvoria pri orálnom použití prostriedku pre hygienu ústnej dutiny na sklovine tenký hydrofóbny film, pričom sa aminohydrofluoridové skupiny dostanú do styku so sklovinou. Tým sa sklovina stane na základe vytvorenej krycej vrstvy CaF₂ jednak odolnejšia voči ataku kyselinami, a jednak tvoria zvyšky uhľovodíkov s dlhým reťazcom hydrofóbnu vrstvu, ktorá zabráni tvorbe povlakov a pôsobí proti ataku kyslých produktov odbúrania na sklovinu.

Syntéza olafluru vychádza z hovädzieho loja, tuku s vysokým obsahom kyseliny stearovej. Esterové skupiny sa zmydelnia, voľné mastné kyseliny sa pomocou amoniaku prevedú na zodpovedajúce amidy a tieto sa dehydratujú na nitril. Ich katalytická redukcia poskytne zmes primárnych vyšších alifatických amínov s hlavným podielom oktadecylamínu. Reakciou s akrylonitrilom a opakovanou katalytickou redukciou sa z toho získa N-oktadecyl-l,3-propándiamín, ktorý sa hydroxyetyluje etylénoxidom. Tu vzniknú podiely vedľajších produktov, pretože aminoskupiny sa sčasti menej alebo viacej substituujú. Rovnako sa môžu zavedené hydroxyetylové skupiny éterifikovať ďalším etylénoxidom. Nasledujúca dvojnásobná hydrofluoridizácia poskytne konečný produkt olaflur v technickej čistote, v ktorom je ako hlavná zložka prítomný N'oktadecyl-N',N,N-tris(2-hydroxyetyl)-1,3-propándiamíndihydrofluorid. Čistenie za účelom odstránenia vedľajších produktov sa z dôvodov nákladov nevykonáva.

Na prítomnosť týchto vedľajších produktov sa až doteraz nepozeralo ako na rušivú, pretože tieto produkty majú s ohľadom na tvorbu filmu na sklovine podradný význam. Do budúcna je však nutné rátať s tým, že v dôsledku globálneho sprísnenia úradného povoľovania farmaceutický účinných látok bude stále ťažšie získať povolenie pre používanie znečistených účinných látok.

Predložený vynález si kladie za základnú úlohu pripraviť účinné látky, ktoré majú porovnatelnú účinnosť s olaflurom, ale obsahujú menej vedľajších produktov a dajú sa jednoduchšie vyrobiť.

Podstata vynálezu

Zadaná úloha je podľa vynálezu vyriešená aminohydrofluoridmi všeobecného vzorca I

R-N(CH₂CH₂OH)₂.HF (I) pričom R znamená lineárny uhľovodíkový zvyšok s 10 až 20 atómami uhlíka.

Bolo totiž zistené, že tieto aminohydrofluoridy a zmesi dvoch alebo niekoľkých aminohydrofluoridov majú antibakteriálnu účinnosť, ktorá je veľmi podobná účinnosti N¹-oktadecyl-N',N,N-tris(2-hydroxyetyl)-l,3-propándiaminofluoridu, skôr známemu olafluru. Antibakteriálny účinok sa prejavuje zábranou rastu veľkého počtu mikroorganizmov tak napríklad Aspergillus niger, Candida albicans, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis a Enterobacter cloace. Aminohydrofluoridy podľa vynálezu zabraňujú najmä odbúravaniu cukrov u baktérií povlaku, ktoré produkujú kyseliny a tvorbou hydrofóbneho filmu zvyšujú rezistenciu zuboviny, čiže majú profylaktický účinok voči karies. Majú priaznivý vplyv tiež na remineralizáciu počiatočných kariéznych lézií.

Aminohydrofluoridy podľa vynálezu obsahujú lineárne (to znamená nerozvetvené) uhľovodíkové zvyšky. Môžu mať uhľovodíkové zvyšky ako s párnym tak aj nepárnym počtom uhlíka v reťazci. S ohľadom na fyziologickú nezávadnosť sú výhodné zvyšky s párnym počtom členov. Zvyšky môžu byť s výhodou úplne nasýtené alebo jednoducho, dvojnásobne alebo niekoľkonásobne nenasýtené. Príklady nasýtených uhľovodíkových zvyškov s párnym počtom uhlíkov v reťazci sú decyl, dodecyl (lauryl), tetradecyl (myristyl), hexadecyl (cetyl, palmityl), oktadecyl (stearyl) a eikosanyl. Príklady nenasýtených uhľovodíkových zvyškov s párnym počtom uhlíkov v reťazci sú 9-cis-oktadecenyl (oleyl), 9-trans-oktadecenyl (elaidyl), cis,cis-9,12-oktadekadienyl (linolyl), cis,cis9,12,15-oktadekatrienyl (linolenyl) alebo 9-cis-eikosaenyl (gadolyl). Výhodné sú zvyšky lauryl, myristyl, cetyl, oleyl a stearyl.

Aminohydrofluoridy sa podľa vynálezu vyrobia tým, že sa amín všeobecného vzorca II r-h(ch₂ch₂oh)₂ (II), pričom R znamená lineárny uhľovodíkový zvyšok s 10 až 20 atómami uhlíka, nechá zreagovať s fluorovodíkom. Reakcia sa môže vykonávať vo všetkých rozpúšťadlách, v ktorých je amín všeobecného vzorca II dostatočne rozpustný a nie je atakovaný fluorovodíkom. Príklady vhodných rozpúšťadiel sú alkoholy a dimetylsulfoxid; osobitne výhodný je etanol. Výhodný je prídavok fluorovodíka vo forme vodného roztoku, to znamená ako kyselina fluorovodíková. Fluorovodík sa s výhodou pridáva v množstve 1 až 5, najmä potom s výhodou 1,0 až 1,1 ekvivalentov, vztiahnuté na amín. Teplota reakcie nie je kritická a môže byť všeobecne medzi -10’C až +100’C, pričom horná medzná hodnota môže byť určená teplotou varu rozpúšťadla alebo dolná medzná hodnota môže byť určená te plotou topenia rozpúšťadla. Výhodná teplota reakcie je medzi 25‘C a 40’C. Po ukončení pridávania fluorovodíka sa reakčná zmes môže odpariť a usušiť, čím sa získa aminohydrofluorid podlá vynálezu. Možná nepatrná strata fluorovodíka počas odparovania a sušenia sa môže vyrovnať dodatočným zodpovedajúcim množstvom kyseliny fluorovodíkovej pri výrobe formulácií podlá vynálezu.

Amín všeobecného vzorca II sa môže vyrobiť známym spôsobom hyroxyetyláciou primárneho amínu R-NH₂, kde R má hore uvedený význam, s etylénoxidom (oxiránom), pričom etoxylácia prebehne prakticky kvantitatívne len na atómu dusíka.

Primárny amín všeobecného vzorca R-NH₂ sa môže získať známym spôsobom z mastnej kyseliny všeobecného vzorca R-COOH, kde R má hore uvedený význam, pomocou syntéznych krokov (tvorby amidu/dehydratácie) katalytickej redukcie, ktoré sa tiež používajú pri syntéze skôr známeho olafluru. Vhodné mastné kyseliny prípadne zmesi mastných kyselín všeobecného vzorca R-COOH a vhodné amíny prípadne zmesi amínov všeobecného vzorca R-NH₂ sú známe a sčasti sa môžu kúpiť.

Podlá ďalšieho variantu sa môže amín všeobecného vzorca II vyrobiť alkyláciou dietanolamínu pri nukleofilnej Sjj2-substitúcii

R-X + hn(ch₂ch₂oh)₂ -----> r-n(ch₂ch₂oh)₂.hx, pričom R-X znamená alkylačné činidlo, R má rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci II a X je napríklad chlór, bróm alebo jód.

Amín všeobecného vzorca II sa najskôr získa ako amónna soľ. Táto amónna soľ sa deprotónuje bázou, napríklad vodným NaOH a potom sa nechá podľa vynálezu zreagovať s fluorovodíkom.

Alkylačné činidlo R-X sa môže získať zo zodpovedajúceho predávaného mastného alkoholu zavedením skupiny donoru:

R-OH + HX -----> R-X + H₂0, pričom R-OH znamená mastný alkohol a HX je napríklad chlorovodík, bromovodík, jodovodík.

Na stupni mastných alkoholov sa môžu, napríklad frakčnou destiláciou a/alebo prekryštalizovaním oddeliť prípadné homológy a/alebo izoméry s dvojnou väzbou, takže sa získa čistý mastný alkohol (pre potrebné fyzikálne údaje porovnaj napríklad Rompp, Chemielexikon, 9. Auflage, Bd. 2, strana 1337).

Aminohydrofluoridy podľa vynálezu sú s výhodou v podstate bez di- alebo polyaminohydrofluoridov, ktoré sú typické pre skôr známy olaflur. Najmä v prípade, že sa na výrobu zvolí cesta cez alkyláciu vysoko čistého dietanolamínu, neobsahujú produkty, v ktorých sú aminoskupiny nadhydroxylované alebo podhydroxylované (to znamená, že amíny sú po hydroxyetylácii kvartérne resp. sekundárne) alebo hydroxyetylové skupiny sú éterifikované. Aminohydrofluoridy podľa vynálezu majú, v prípade, že sa volí cesta cez dietanolamín, hydroxyetylačný stupeň presne dve.

Podľa vynálezu je úloha vyriešená tiež zmesou aminohydrofluoridov, ktorá obsahuje dve alebo niekoľko zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zmesi podľa vynálezu, skladajúce sa z aminohydrofluoridov, môžu byť tiež zmesi dvoch alebo niekoľkých aminohydrofluoridov, vyrobiteľných podľa jedného z hore uvedených spôsobov a to v ľubovoľnom pomere.

Výhodné sú zmesi aminohydrofluoridov, ktoré boli získané zo zmesi vyšších alifatických kyselín zvieracieho alebo rastlinného tuku alebo oleja, pri ktorých je početnosť rozdelenia uhľovodíkových zvyškov R závislá od dĺžky reťazca, ktorá odráža početnosť rozdelení zodpovedajúcich homológov vyšších alifatických kyselín v tejto zmesi vyšších alifatických kyselín. Takéto zmesi sa môžu získať hydrofluoridizáciou zmesí amínov všeobecného vzorca II. Zmesi amínov sa vyrobia, keď sa vyjde od zvieracieho alebo rastlinného tuku alebo oleja, pri použití krokov syntézy hydrolýzy/tvorby amidu/dehydratácie/katalytickej redukcie/hydroxyetylácie analogicky ako je to pri krokoch syntézy skôr známeho olafluru.

Príklady vhodných rastlinných olejov, hodiacich sa pre tieto zmesi amínov všeobecného vzorca II sú: mandľový olej, olej z avokádových hrušiek, olej z kukuričných klíčkov, olej z bavlníkových semien, olej z repkových semien, olej z ľanových semien, olivový olej, arašídový olej, olej zo semien kurbisu, olej z ryžových otrúb, safrolový olej, sezamový olej, sójový olej, slnečnicový olej, olej pšeničných klíčkov, babasový tuk, kokosový tuk, olej z palmových jadier, repkový olej a palmový tuk. Príklady zvieracích tukov alebo olejov sú: hovädzí loj, slepačí tuk, kozí tuk, bravčové sadlo, ovčí loj, rôzne rybie oleje a veľrybí tuk. Výhodný zvierací tuk je hovädzí loj; výhodné rastlinné oleje sú: sójový olej, repkový olej alebo zmes sójového a repkového oleja. Obšírna tabuľka uvádzajúca zloženie zmesí vyšších alifatických kyselín získaných z týchto zvieracích alebo rastlinných tukov alebo olejov je uvedená napríklad v Ullmannovej encyklopédii: Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry 5th Edition, Vol. A10, strana 176f. Podiel vyšších alifatických kyselín sa môže, ked je to žiadúce, zvýšiť katalytickou hydrogenáciou.

Zmesi amínov všeobecného vzorca II, ktoré sa získali z rastlinného alebo zvieracieho tuku alebo oleja, sa dajú kúpiť. Príkladmi sú firmou AKZO NOBEL predávané produkty Ethomeen S/12 (získaný zo zmesi vyšších alifatických kyselín sójového oleja), Ethomeen T/12 a Ethomeen HT/12 (obidva získané zo zmesi vyšších alifatických kyselín hovädzieho loja, posledný je hydrogenovaný). Hlavnou zložkou S/12 a T/12 je N-oleyldietanolamín. Prihlasovatelka mohla od firmy WITCO tiež odoberať zmes amínov všeobecného vzorca II, ktorej hlavnou zložkou je N-stearyldietanolamín. Táto zmes sa získa zo zmesi vyšších alifatických kyselín hovädzieho loja, pričom oleylové zvyšky boli hydrogenované na zvyšky stearylu.

Zmes aminohydrofluoridov podlá vynálezu sa môže tiež získať, kedf sa zmes aminohydrofluoridov, ktorá bola získaná zo zmesi vyšších mastných kyselín rastlinného alebo zvieracieho tuku alebo oleja, zmieša s jedným alebo niekolkými aminohydrofluoridmi. Je tiež možné zmiešať dve alebo niekolko zmesí aminohydrofluoridov, ktoré boli získané z rôznych tukov alebo olejov.

Tiež je možné, ako je známe zo stavu techniky, redukovať tuk na zmes vyšších alifatických alkoholov a túto zmes vyšších alifatických alkoholov, ako je uvedené hore pre syntézu aminohydrofluoridov, vyrábaných v čistej forme z mastných alkoholov, spracovať na zodpovedajúcu zmes aminohydrof luoridov.

Vynález sa rovnako týka prostriedku pre hygienu úst, ktorý obsahuje najmenej jeden z aminohydrofluoridov podlá vynálezu v účinnom množstve. Tieto prostriedky sa môžu vyrábať analogicky ako bežné prostriedky pre hygienu úst a pri použití zvyčajných pomocných látok a prísad.

Prostriedky pre hygienu ústnej dutiny podlá vynálezu môžu tiež obsahovať zmes aminohydrofluoridov, získanú z jedného rastlinného alebo zvieracieho tuku alebo oleja, najmä z hovädzieho loja, sójového oleja, repkového oleja alebo zmesí sójového oleja/repkového oleja.

Prostriedky pre hygienu ústnej dutiny podlá vynálezu môžu s výhodou popri aminohydrofluoride alebo zmesiach aminohydrof luoridov obsahovať aj fluorid cínatý. Tieto prostriedky pre hygienu ústnej dutiny, obsahujúce fluorid cínatý, sú účinné voči gingivitíde, parodoncii a stomatitíde, pričom rovnako pôsobia na základe obsahu aminohydrofluoridov profylaktický voči karies. Aminohydrofluorid alebo aminohydrofluoridy podlá vynálezu vyvolávajú v takýchto prostriedkoch pre hygienu ústnej dutiny galenickú stabilizáciu dvojmocného cínu voči precipitácii na nerozpustný oxid ciničitý.

Dolná medza hmotnostného podielu aminohydrofluoridu alebo aminohydrofluoridov v prostriedku pre hygienu ústnej dutiny je určovaná ešte signifikantným profylaktickým, to znamená najmä antibakteriálnym účinkom alebo profylaktickým účinkom voči karies. Horná medza hmotnostného podielu aminohydrof luoridu alebo aminohydrofluoridov nie je kritická, nemala by ale byť s ohľadom na možné toxické vedľajšie účinky príliš vysoká.

V prípade, že prostriedok pre hygienu úst má formu zubnej pasty môžu byť aminohydrofluoridy podlá vynálezu pri tomné s výhodou v množstvách 0,02 až 5 hmotnostných percent, najvýhodnejšie 2 až 3 hmotnostná percentá.

Prísady a pomocné prostriedky pre zubné pasty podlá vynálezu sú čistiace prostriedky, spojivá, zmäkčovadlá, prostriedky na udržovanie vlhkosti, rovnako ako látky na korigovanie chuti a aromatické látky. Príklady čistiacich prostriedkov sú fosforečnany alkalických zemín (napríklad fosforečnan divápenatý dihydrát, fosforečnan divápenatý anhydrid, fosforečnan trivápenatý), nerozpustné metafosforečnany alkalických kovov, jemne mleté alebo koloidné dioxidy kremičité, dihydroxidhydráty hlinité, kremičitany hlinité, kremičitany hlinitohorečnaté a uhličitany alkalických zemín. Rovnako sa môžu používať vhodné plasty, ako napríklad polyetylén. Tieto čistiace prostriedky sa zvyčajne používajú v podieloch 20 až 60 hmotnostných percent. Spojivá sú želatinižujúce látky prírodného a syntetického pôvodu. Ich príkladmi sú vo vode nerozpustné algináty, karagenáty, guarová guma, tragant, vo vode rozpustné étery celulózy (napríklad metylcelulóza, hydroxyalkylcelulózy karboxymetylcelulózy, vo vode rozpustné soli polyakrylových kyselín (karbopoly), aerosily a bentonity. Obsah týchto spojív je všeobecne 0,5 až 10 % hmotnostných. Príklady zmäkčovadiel a prostriedkov udržujúcich vlhkosť sú viacmocné alkoholy ako glycerín, propylénglykol, sorbit, manit, glukózový sirup, polyetylénglykoly, polypropylénglykoly a polyvinylpyrolidón. Tieto látky sa zvyčajne používajú v množstve 10 až 40 percent hmotnostných. Príkladmi látok korigujúcich chuť sú sacharín, kvartérne sacharináty amónne, cyklamáty, kumarín, vanilín. Aromatické látky sú zvyčajne éterické silice, napríklad silica z mäty piepornej, spearmintová silica, anízová silica, mentol, anetol, citrusová silica alebo iné aromatické látky ako j ablčná aróma, aróma mäty kučeravej.

Vyplachovacie roztoky podlá vynálezu sú s výhodou vodné, alkoholické roztoky alebo roztoky obsahujúce zmes vody a alkoholu s jedným alebo niekolkými aminofluoridmi podlá vynálezu. Aminohydrofluorid alebo aminohydrofluoridy môžu byť obsiahnuté typicky v množstvách 0,02 až 2 percent hmotnostných, s výhodou 0,2 až 0,3 percent hmotnostných. Prísady a pomocné látky pre vyplachovacie roztoky sú napríklad hore uvedené látky na korigovanie chuti a aromatické látky, ale tiež emulgátory, sitovacie látky, sorbit, xylit a rôzne výluhy drôg.

Zubné želé podlá vynálezu obsahujú ako nosič prírodné alebo syntetické hydrokoloidy. Ich príkladmi sú metylcelulóza, hydroxyalkylcelulóza, karboxymetylcelulóza, vo vode rozpustné a napúčajúce soli polyakrylových kyselín, algináty, karagenáty a guarová guma. Do základnej hmoty gélu sa môžu premiešavať v malých množstvách aj hore uvedené látky na korigovanie chuti a aromatické látky a prostriedky udržujúce vlhkosť a eventuálne pigmenty. Môžu obsahovať jeden alebo niekolko aminohydrofluoridov podlá vynálezu v množstve 0,02 až 10 % hmotnostných, s výhodou 4,9 až 5,0 % hmotnostných. Na prekrytie chuti a/alebo ako dodatočný zdroj fluoridu sa môže pridať tiež fluorid sodný v množstve až do 5 % hmotnostných .

Ďalšie príklady prostriedkov pre hygienu ústnej dutiny podlá vynálezu sú roztoky na potieranie a žuvacie tablety. Obsah aminohydrofluoridov môže byť pri roztokoch na potieranie volitelne vyšší ako pri vyplachovacích roztokoch. Pri roztokoch na potieranie môže byť typicky 5 až 25 % hmotnostných, s výhodou 15 až 25 % hmotnostných. Ako prísady sa pri roztokoch na potieranie môžu používať rovnaké látky ako pri vyplachovacích roztokoch. Pri žuvacích tabletách môžu byť podiely aminohydrofluoridov prítomné v množstve 0,3 až 12 % hmotnostných, s výhodou 2 až 7 % hmotno stných. Prísady pre žuvacie tablety môžu byť spojivá a sacharóza, glukóza, mliečny cukor alebo s výhodou nekariogénne druhy cukrov ako xylit, manit alebo sorbit. Žuvacie tablety sa môžu vyrobiť chutnejšie pomocou prísady aromatických látok. Na výrobu žuvacích tabliet podlá vynálezu sa používajú známe spôsoby a tabletovanie lisovaním.

K všetkým prostriedkom pre hygienu ústnej dutiny podlá vynálezu sa môže primiešať aj fluorid cínatý v množstvách spravidla 0,001 až 2 % hmotnostných ako pevná látka alebo ako napríklad vodný roztok. Pridávať sa môžu tiež rovnaké prísady a pomocné látky ako pri prostriedkoch na hygienu úst, ktoré neobsahujú fluorid cínatý. S ohladom na to, že sa roztoky fluoridu cínatého stabilizujú prísadou aminohydrofluoridov podlá vynálezu, zostanú takéto roztoky dlhší čas číre a nedôjde k ich zakaleniu. Kombinácia aminohydrofluoridov podlá vynálezu a fluorid cínatý sa preto hodia najmä na použitie v prostriedkoch pre hygienu ústnej dutiny vo forme vyplachovacích roztokov. Vyplachovacie roztoky, ktoré obsahujú účinné množstvá jedného alebo niekoľkých aminohydrofluoridov a fluoridu cínatého, predstavujú výhodnú formu realizácie prostriedku pre hygienu ústnej dutiny podlá vynálezu.

Príklady rozpracovania vynálezu

Predložený vynález je ďalej objasnený nasledujúcimi príkladmi. Všetky údaje množstiev sú vyjadrené v percentách, ppm a dieloch hmotnostných, pokiaľ to nie je uvedené inak.

Príklad 1

Výroba aminohydrofluoridov

Vo vhodnom reakčnom kotle s miešadlom, homogenizátorom, regulátorom teploty s indikáciou teploty, vákuovým zariadením ako tiež dávkovacím zariadením odolným voči HF, sa predloží odvážené množstvo zmesi amínov vzorca II (Ethomeen T/12 AKZO NOBEL, typické rozdelenie dĺžky reťazca R: ¹ * ^c12^{z 4} * ^ci4/ 31 % ^c16' ⁶⁴ * C₁₈), pričom toto množstvo sa zvolí tak, aby náplň kotla bola maximálne 10 až 20 % objemových. Zmes sa rozpustila v dvoch dieloch etanolu pri teplote izby. Z dávkovacieho zariadenia sa pridalo 0,15 ekvivalentu fluorovodíka vo forme 40% vodného roztoku kyseliny fluorovodíkovej. Pritom sa dbalo na to, aby teplota zmesi nepresiahla 40“C. Potom sa dávkovacie zariadenie prepláchlo rovnakým objemom destilovanej vody. Zmes sa opatrne evakuovala (tvorba peny) a odparila pri maximálnej teplote zmesi 65°C do sucha.

Vyrobená zmes aminohydrofluoridov sa ďalej označuje ako oleylaminofluorid.

Príklad 2

Výroba aminohydrofluoridov

Postupovalo sa ako v príklade 1, s výnimkou toho, že sa vyšlo od inej zmesi amínov všeobecného vzorca II (Ethomeen HT/12 AKZO NOBEL, typické rozdelenie dĺžky reťazca R: 1 % C₁₂, 4 % C₁₄, 31 % C₁₆, 64 % C_lg: v podstate nasýtený hydrogenáciou) miesto od Ethomeenu T/12.

Pre tu vyrobenú zmes aminohydrofluoridov sa ďalej používa pojem stearylminofluorid.

Príklad 3

Zubná pasta

Ako reakčná nádrž sa použila miešačka s homgenizátorom. Do miešačky sa vložilo 62 g stearylaminofluoridu z príkladu 2 (zodpovedajúce 2,48 % hotovej zubnej pasty) a ten sa pri 55’C rozpustil v 1,097 kg vody. Potom sa pridalo 600 g sorbitu (70%), 37,5 g arómy mäty piepornej, 625 g silikagélu, 50 g hydroxyetylcelulózy (Tylose H 10 000 P, Hoechst), 25 g dioxidu titaničitého a 3,75 g sacharínu. Zmes sa miešala pri 100 ot/min a stupni 1 homogenizátoru počas 50 minút pri 35*C a pri tlaku 0,5 baru, potom ďalších 15 minút pri teplote izby a pri tlaku 0,1 baru.

Príklad 4

Zubná pasta

Ako reakčná nádrž sa použila miešačka s homgenizátorom. Do miešačky sa vložilo 61,63 g oleylaminofluoridu z príkladu 1 (zodpovedajúce 2,465 % hotovej zubnej pasty) a pri teplote izby sa rozpustil v 0,5 kg vody. Potom sa pridalo

1,22 g 42,21% kyseliny fluorovodíkovej, 600 g sorbitu (70%),

37,5 g arómy mäty piepornej, 596 g vody, 625 g silikagélu, 50 g hydroxyetylcelulózy (Tylose H 10 000 P, Hoechst), 25 g dioxidu titaničitého a 3,75 g sacharínu. Zmes sa miešala pri 100 ot/min a stupni 1 homogenizátoru počas 60 minút pri 35°C a pri tlaku 0,5 baru, potom ďalších 15 minút pri teplote izby a pri tlaku 0,1 baru.

Príklad 5

Zubná pasta

Ako reakčná nádrž sa použila miešačka s homogenizátorom. Do miešačky sa vložilo 69,5 g stearylaminofluoridu z príkladu 2 (zodpovedajúce 2,78 % hotovej zubnej pasty) a pri 55°C sa rozpustil v 1,014 kg vody. Potom sa pridalo 750 g sorbitu (70%), 30 g eukalyptovej arómy, 325 g polyetylénu, 175 g silikagélu, 10 g sacharínu, 47,5 g hydroxyetylcelulózy (Tylose H 10 000 P, Hoechst), 25 g dioxidu titaničitého a roztok 3,75 g hydroxidu sodného v 50 g vody. Zmes sa miešala pri 100 ot/min a stupni 1 homogenizátoru počas 60 minút pri 32^eC a pri tlaku 0,6 baru, potom ďalších 15 minút pri teplote izby a pri tlaku 0,1 baru.

Príklad 6

Zubná pasta

Ako reakčná nádrž sa použila miešačka s homogenizátorom. Do miešačky sa vložilo 69,0 g oleylaminofluoridu z príkladu 1 (zodpovedajúce 2,761 % hotovej zubnej pasty) a pri teplote izby sa rozpustil v 0,5 kg vody. Potom sa pridalo 1,36 g 42,21% kyseliny fluorovodíkovej, 750 g sorbitu (70%), 30 g eukalyptovej arómy, 513 g vody, 325 g polyetylénu, 175 g silikagélu, 10 g sacharínu, 47,5 g hydroxyetylcelulózy (Tylose H 10 000 P, Hoechst), 25 g dioxidu titaničitého a roztok 3,75 g hydroxidu sodného v 50 g vody. Zmes sa miešala pri 100 ot/min a stupni 1 homogenizátoru počas 65 minút pri 38“C a pri tlaku 0,6 baru, potom ďalších 15 minút pri 25°C a pri tlaku 0,1 baru.

Príklad 7

Vyplachovací roztok

Výroba sa uskutočnila pod ochranným plynom dusíkom.

V reakčnom kotle sa rozpustilo pri 50’C 2,48 g stearylaminofluoridu z príkladu 2 (zodpovedá 0,248 % hotového vyplachovacieho roztoku) v 918 g vody. Potom sa pridali 2 g PEG-40 hydrogenovaného ricínového oleja (Cremophor BH 410, BASF), 50 g etanolu, 1 g silice mäty piepornej/aróma mäty kučeravej, 25 g xylitu, 250 mg acesulfamu K, 0,5 g 0,4% roztoku pigmentu Ariavit Blau 3,85 CI 42051 a rozpustilo sa.

Príklad 8

Vyplachovací roztok . K vyplachovaciemu roztoku, ktorý bol vyrobený podlá príkladu 7, sa dodatočne pridalo 0,575 g fluoridu cínatého a rozpustilo sa.

Príklad 9

Vyplachovací roztok

Výroba sa uskutočnila pod ochranným plynom dusíkom.

V reakčnom kotle sa rozpustilo 25 g xylitu s 0,5 g 0,4% roztoku pigmentu Ariavit Blau 3,65 CI 42051 v 918 g vody. Potom sa pridalo 2,47 g oleylaminofluoridu z príkladu 1 (zodpovedá 0,247 % hotového vyplachovacieho roztoku), 2 g PEG-40 hydrogenovaného ricínového oleja (Cremophor BH 410, BASF), 50 g etanolu, 1 g silice mäty piepornej/aróma z mäty kučeravej, 250 mg acesulfamu K a 0,048 g 42,2% kyseliny fluorovodíkovej a rozpustilo sa.

Príklad 10

Vyplachovací roztok

K vyplachovaciemu roztoku, ktorý sa vyrobil podlá receptúry príkladu 9, sa dodatočne pridalo 0,556 g fluoridu cínatého a rozpustilo sa.

Príklad 11

Zubné želé

Ako reakčná nádrž sa použila miešačka s hogenizátorom. Do miešačky sa vložilo 124 g stearylaminofluoridu z príkladu 2 (zodpovedá 4,96% hotovému želé) a pri 90C sa rozpustilo v 1,969 kg vody. Potom sa pridalo 45 g silice mäty piepornej/jablčnej arómy, 55,5 g fluoridu sodného, 10 g sacharínu, 250 g propylénglykolu a 46 g hydroxyetylcelulózy (Tylose H 10 000 F, Hoechst). Zmes sa miešala pri 100 ot/min a pri stupni 1 homogenizátoru počas 40 minút pri 30’C a pri tlaku 0,4 baru, potom ďalších 25 minút pri teplote izby a pri tlaku 0,1 baru.

Príklad 12

Zubné želé

Ako reakčná nádrž sa použila miešačka s hogenizátorom. Do miešačky sa vložilo 123 g oleylaminofluoridu z príkladu 1 (zodpovedá 4,93 % hotového želé) a rozpustilo sa v 1,0 kg vody. Potom sa pridalo 2,4 g 42,21% kyseliny fluorovodíkovej, 45 g silice mäty piepornej/jablčnej arómy,

55,5 g fluoridu sodného, 10 g sacharínu, 250 g propylénglykolu a 46 g hydroxyetylcelulózy (Tylose H 10 000 P,

Hoechst). Zriedilo sa ďalšími 968 g vody. Zmes sa miešala počas 50 minút pri 100 ot/min a pri stupni 1 homogenizátoru a pri 30’C za tlaku 0,4 baru. Potom sa miešalo ďalších 75 minút pri 25’C a pri tlaku 0,1 baru.

Príklad 13

Žuvacie tablety dielov oleylaminofluoridu sa suspendovalo asi v 20 dieloch vody a potom sa granulovalo sušením postrekom (granulát s účinnou látkou). Zmes skladajúca sa z 0,6 dielu sacharínu, 1 dielu Plasdonu (priečne sitovaný polyvinylpyrolidón). 7,5 dielov Avicelu (natívna celulóza), 5 dielov silice mäty piepornej a 220 dielov sorbitu sa rovnako granulovalo sušením postrekom (granulát pomocnej látky). Granulát účinnej látky sa zmiešal v miešačke s volným pádom s granulátom pomocnej látky a na výstredníkovom lise, ktorý sa bežne predáva, sa tabletoval na šaržu žuvacích tabliet. Priemerná hmotnosť bola 300 mg.

Príklad 14

Roztok na potieranie vklepávaním

19,86 dielov oleylaminofluoridu, zodpovedajúcich 19,85% hotovému roztoku na potieranie vklepávaním, 0,15 dielov sacharínu, 2,5 dielov zmesi aromatických látok (skladajúcej sa z 30 dielov anízovej silice, 7,5 dielov mentolu, 1,0 diel vanilínu, 6,0 dielov silice mäty kučeravej a 55,5 dielov silice mäty piepornej) ako tiež 77,5 dielov vody sa zmieša. Získa sa hotový roztok na potieranie vklepávaním.

Príklad 15

Meranie celkového obsahu fluoridu zmesí aminofluoridov

Odvážené množstvo oleylaminofluoridu z príkladu 1 sa rozpustilo vo vode a obsah fluoridu sa určoval alkalimetrickou titráciou s 0,1 N roztokom tetrabutylhydroxidu amónneho (prijatie ekvimolárnych množstiev fluoridu a amínových skupín). Meranie preukázalo obsah fluoridu 4,28 %. Analogicky bol pri stearylaminofluoride z príkladu 2 nájdený obsah fluoridu 5,04 %.

Príklad 16

Meranie obsahu celkového fluoridu zubných pást a zubného želé

Meranie sa uskutočňovalo fluoridovou elektródou a meracím prístrojom 610 firmy METROHM. Kalibrácia elektródy sa vykonávala kalibračným roztokom 45,24 ppm fluoridu, ktorý bol zostavený nasledovne:

a) 20 ml štandardného roztoku fluoridu vo vode (obsahujúceho 200 mg NaF/liter roztoku),

b) 20 ml TISAB tlmivého roztoku pH 5,0 až 5,5. TISAB - tlmivý roztok bol pritom vyrobený nasledovne:

roztok I: 5 g komplexónu IV, 57 g ladovej kyseliny octovej a 50 g chloridu sodného v 500 g vody;

roztok II: 32 g NaOH v 350 ml vody.

Roztoky I a II sa zmiešali a zriedili vodou na 1000 ml.

Merací roztok pre vzorku bol pripravený tak, že sa presne odvážené množstvo vzorky asi 1 g doplnilo vodou na 20 g a pridal sa TISAB - tlmivý roztok v množstve 20 g. Merací roztok bol meraný za rovnakých podmienok ako kalibračný roztok. Výpočet obsahu fluoridu vo vzorke sa vykonal pomocou všeobecného vzorca:

nameraná hodnota roztoku vzorky ppm F“ = 45,24 . ---------------------------------------nameraná hodnota kalibračného roztoku g hmotnosť vzorky

Boli nájdené celkové obsahy, ktoré sú uvedené v tabulke 1.

Tabuíka 1 zubná pasta z príkladu 3 zubná pasta z príkladu 4 zubná pasta z príkladu 5 zubná pasta z príkladu 6 zubné želé z príkladu 11 zubné želé z príkladu 12

1243	ppm F“
1170	ppm F“
1432	ppm F”
1390	ppm F“
1,25	% F“
1,32	% F

Príklad 17

Meranie celkového obsahu fluoridu vyplachovacích roztokov

Merilo sa fluoridovou elektródou a meracím prístrojom 610 firmy METROHM. Kalibrácia elektródy sa vykonávala kalibračným roztokom 125 ppm fluoridu, ktorý bol zostavený nasledovne:

a) 20 ml štandardného roztoku (1250 ppm fluoridu) vo vyplachovacom roztoku, ktorý neobsahoval fluorid,

b) 20 ml TISAB tlmivého roztoku (por. príklad 16).

Merací roztok pre vzorku bol pripravený tak, že sa zmiešalo 20 ml vzorky vyplachovacieho roztoku a 20 ml TISAB - tlmivého roztoku. Merací roztok sa meral za rovnakých podmienok ako kalibračný roztok. Výpočet obsahu fluoridu vo vzorke sa vykonal pomocou všeobecného vzorca:

nameraná hodnota roztoku vzorky ppm F“ = 250 . ------------------------------------------nameraná hodnota kalibračného roztoku

Boli zistené celkové obsahy, ktoré sú uvedené v tabulke 2.

Tabulka 2 z príkladu 9 z príkladu 10

250 ppm F

Príklad 18

Stanovenie mikrobiálnej účinnosti aminohydrofluoridov voči Staphylococcus aureus (ATCC 6538) a Streptococcus faecalis (ATCC 10541) pri teste zistenia minimálnej koncentrácie inhibitoru (MHK-test)

Tieto obidva mikroorganizmy boli vybrané, pretože majú ako koky význam ako zástupcovia kokov vyskytujúcich sa v ústnej dutine. Boli pripravené tri roztoky kmeňov, ktoré obsahovali po jednom hmotnostnom diele média obsahujúceho baktérie, skladajúceho sa z takzvanej vytrepávacej kultúry na báze Caso-bouillonu, nastavenej na 100000 buniek baktérií/μΐ, a po jednom hmotnostnom diele z troch fyziologických roztokov kuchynskej soli, ktoré obsahovali oleylaminofluorid z príkladu 1 (pre kmeňový roztok A) prípadne stearylaminofluorid z príkladu 2 (pre kmeňový roztok B) prípadne skôr známy olaflur (pre kmeňový roztok C). Koncentrácia aminohydrofluoridov vo fyziologických roztokoch kuchynskej soli bola upravená tak, aby v hotových kmeňových roztokoch bola koncentrácia fluoridu po 3000 ppm F“/100 g kmeňového roztoku. Z každého kmeňového roztoku bola vytvorená geometrická rada riedení pomocou zriedenia fyziologickým roztokom kuchynskej soli (faktor zriedenia po 2). Bolo zisťované pri ktorých zriedeniach sa nepozorovala už žiadna významná inhibícia mikroorganizmov. V tabuľke 3 sú uvedené najvyššie stupne zriedenia voči zmesiam kmeňov, pri ktorých boli ešte pri konkrétnom pokuse usmrtené baktérie.

Tabuľka 3

	voči kmeňovej zmesi A	voči kmeňovej zmesi B	voči kmeňovej zmesi C
Staph. aureus Str. faecalis	1 : 8192 1 : 8192	1 : 2048 1 : 2048	1 : 4096 1 : 8192

S ohľadom na biologickú variabilitu vitality baktérií je potrebné na tieto tri účinné látky pozerať ako na rovnako účinné.

Príklad 19

Stanovenie mikrobiologickej účinnosti formulácií zubných pást voči Staphylococcus aureus (ATCC 6538) a Streptococcus faecalis (ATCC 10541) pri MHK-teste

Boli pripravené tri zmesi kmeňov z média obsahujúceho baktérie po jednom hmotnostnom diele, skladajúceho sa z vytrepávacej kultúry na báze Caso-bouillonu, nastavenej na 100000 buniek baktérií/μΐ a jedného hmotnostného dielu zubnej pasty (zmes kmeňov A: zubná pasta z príkladu 3; zmes kmeňov B: zubná pasta z príkladu 4; zmes kmeňov C: bežné zubné pasty so známym olaflurom). Hmotnostný podiel fluoridov bol vo všetkých troch kmeňových zmesiach rovnaký. Z každej kmeňovej zmesi bola vyrobená geometrická rada riedení pomocou zriedenia fyziologickým roztokom kuchynskej soli (zriečíovací faktor po 2). Bolo zisťované pri ktorých zriedeniach sa už nepozorovala žiadna významná inhibícia mikroorganizmov. V tabuľke 4 sú uvedené najvyššie stupne zriedenia voči zmesiam kmeňov, pri ktorých boli ešte pri konkrétnom pokuse usmrtené baktérie.

Tabuľka 4

	voči kmeňovej zmesi A	voči kmeňovej zmesi B	voči kmeňovej zmesi C
Staph. aureus Str. faecalis	1 : 512 1 : 256	1 : 4096 1 : 4096	1 : 4096 1 : 1024

S ohľadom na biologickú variabilitu vitality mikroorganizmov vykazujú obidve zubné pasty na báze oleylaminofluoridu prípadne olafluru porovnateľnú účinnosť.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Aminohydrofluorid všeobecného vzorca I r-n(ch₂ch₂oh)₂.hf (I), kde R znamená lineárny uhlovodíkový zvyšok s 10 až 20 atómami uhlíka.
2. Aminohydrofluorid podlá nároku 1, v y z nečuj ú c i sa tým, že uhlovodíkový zvyšok R má párny počet atómov uhlíka.
3. Aminohydrofluorid podlá nároku 1 alebo 2, v y značujúci sa tým, že uhlovodíkový zvyšok R je laurylový, myristylový, cetylový, oleylový, linolylový, linolenylový, stearylový, eikosanylový alebo eikosaenylový zvyšok.
4. Aminohydrofluorid všeobecného vzorca I r-n(ch₂ch₂oh)₂.hf (I), kde R znamená lineárny uhlovodíkový zvyšok s 10 až 20 atómami uhlíka, ako antibakteriálny prostriedok.
5. Zmes aminohydrofluoridov obsahujúca dve alebo niekoľko zlúčenín všeobecného vzorca I r-n(ch₂ch₂oh)₂.hf (i), kde R je lineárny uhlovodíkový zvyšok s 10 až 20 atómami uhlíka.
6. Zmes podlá nároku 5, získaná zo zmesi mastných kyselín rastlinných alebo zvieracích tukov alebo olejov.
7. Zmes podlá nároku 5 alebo 6, získaná z hovädzieho loja, sójového oleja, repkového oleja alebo zmesi sójového oleja/repkového oleja.
8. Spôsob výroby aminohydrofluoridu všeobecného vzorca I

R-N(CH₂CH₂OH)₂.HF (I), kde R znamená lineárny uhľovodíkový zvyšok s 10 až 20 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa amín všeobecného vzorca II r-n(ch₂ch₂oh)₂ (II), kde R má hore uvedený význam, nechá zreagovať s fluorovodíkom.
9. Prostriedok pre hygienu ústnej dutiny, zahŕňajúci minimálne jeden aminohydrofluorid všeobecného vzorca I r-n(ch₂ch₂oh)₂.hf (I), kde R znamená lineárny uhľovodíkový zvyšok s 10 až 20 atómami uhlíka, v účinnom množstve.
10. Prostriedok pre hygienu ústnej dutiny podlá nároku 9,vyznačujúci sa tým, že obsahuje aminohydrofluoridy všeobecného vzorca I, získané zo zmesi z hovädzieho loja, sójového oleja, repkového oleja alebo zo zmesi sójového oleja/repkového oleja.
11. Prostriedok pre hygienu ústnej dutiny podľa nároku 9 alebo 10, vyznačujúci sa tým, že má formu zubnej pasty a obsahuje jeden alebo niekoľko aminohydrofluoridov všeobecného vzorca I v množstve 0,02 až 5, s výhodou 2 až 3 percentá hmotnostné.
12. Prostriedok pre hygienu ústnej dutiny podľa nároku 9 alebo 10,vyznačujúci sa tým, že je vo forme vyplachovacieho roztoku a obsahuje jeden alebo niekoľko aminohydrofluoridov všeobecného vzorca

I v množstve 0,02 až 2, s výhodou 0,2 až 0,3 percent hmotnostných.
13. Prostriedok pre hygienu ústnej dutiny podľa nároku 9 alebo 10,vyznačujúci sa tým, že je vo forme zubného želé a obsahuje jeden alebo niekoľko aminohydrofluoridov všeobecného vzorca I v množstve 0,02 až 10, s výhodou 4,9 až 5,0 percent hmotnostných.
14. Prostriedok pre hygienu ústnej dutiny podľa nároku 9 alebo 10,vyznačujúci sa tým, že je vo forme potieracieho roztoku na vklepávanie a obsahuje jeden alebo niekoľko aminohydrofluoridov všeobecného vzorca I v množstve 5 až 25, s výhodou 15 až 25 percent hmotnost§ ných.
15. Prostriedok pre hygienu ústnej dutiny podľa nároku 9 alebo 10,vyznačujúci sa tým, že je vo forme žuvacích tabliet a obsahuje jeden alebo niekoľko aminohydrofluoridov všeobecného vzorca I v množstve 0,3 až 12, s výhodou 2 až 7 percent hmotnostných.
16. Prostriedok pre hygienu ústnej dutiny podľa nároku 9 až 15, vyznačujúci sa tým, že obsahuje fluorid cínatý v množstve až do 2 %.
17. Použitie aminohydrofluoridu všeobecného vzorca I r-n(ch₂ch₂oh)₂.hf (I), , kde R znamená lineárny uhľovodíkový zvyšok s 10 až 20 atómami uhlíka na výrobu prostriedku pre hygienu ústnej • dutiny.
18. Použitie aminohydrofluoridu podľa nároku 17 na výrobu prostriedku pre hygienu ústnej dutiny s profylaktickým účinkom voči karies.
19. Použitie aminohydrofluoridu podľa nároku 17 v kombinácii s fluoridom cínatým na výrobu prostriedku pre hygienu ústnej dutiny pôsobiaceho voči gingivitíde, parodontitíde a stomatitíde.