PT93529B - Processo para a preparacao de derivados de 3-exometileno cefam-sulfoxido e de 2-clorossulfinilazetidin-4-onas - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de 3-exometileno cefam-sulfoxido e de 2-clorossulfinilazetidin-4-onas Download PDF

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Jan Jacobus De Koning
Roland Pieter Bezemer
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Gist Brocades Nv
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Description

DESCRIÇÃO
A invenção refere-se a um processo aperfeiçoa do para a preparação de derivados de 3-exometileno cefam-sulfõxido e de seus intermediários, por exemplo 2-clorossulfinilazepidin-4-onas.
As cefalosporinas contendo um grupo 3-exometi leno (também referido em seguida como um grupo 3-metileno) são intermediários valioso na síntese das cefalosporinas gue possuem actividade antibacteriana. Por exemplo o 3-metileno cefam-sulfóxido (também designado por 3-metileno-l-oxo-cefam) pode ser convertido em antibióticos do tipo 3-halo-3-cefem. Um destes compostos de 3-cloro-3-cefem ê conhecido comercialmente como cefaclor.
As 2-clorossulfinilazetidin-4-onas podem por sua vez ser convertidas nos valiosos intermediários de sulfóxido de 3-metileno.
São conhecidas várias vias para a síntese de
compostos âe 3-metileno cefam. Estas vias podem ser divididas em dois grupos, um partindo do composto de cefem e o outro partindo do composto de penam.
O primeiro grupo é praticamente limitado à preparação do sulfureto de 3-metileno cefam. Contudo, foram des critos dois processos para a redução de 3-substituido-metilcefem-sulfóxidos, na literatura:
a) 0 primeiro processo envolve a utilização de metais com uma baixa valência de oxidação como agentes redutores. Por exemplo em Synth. Comm. 16, 649-652 (1986) descreve-se a preparação de compostos de 3-metileno-l-oxo-cefam pela redução dos compostos correspondentes de 3-acetoximetil-cefem com pó de zinco activado e cloreto de amõnio, com um rendimento de 50-80% (não se men cionando a pureza).
b) O segundo processo ê efectuado através de derivados de 3-fosfõniometil-3-cefem. Por exemplo a Patente EP-A-02299587 refere um processo para a preparação de derivados de 3-metileno cefam, incluindo os sulfóxidos correspondentes (com um rendimen to de 50-95%), através de derivados de 3-fosfõniometil-3-cefem; estes, por sua vez, podem ser preparados a partir de derivados de 3-halometil-3-cefem.
Um exemplo de um processo do segundo grupo é a expansão em anel de um éster de sulfóxido de penicilina através de uma 2-clorossulfiniazetidin-4-ona. Este processo em duas fases é ilustrado pelo seguinte esquema de reacção generalizada
O
Agente halogenante de N-cloro S^C1
N.
Acido de Lewis
CH,
------------------------>
Composto de oxo adequado
CH.
Complexo
Metálico
Composto
------------>
de decomposição
De acordo com a patente BE-A-879211 este processo pode ser optimizado utilizando um co-polímero de poli-(4-vinilpiridinoj-divinilbenzeno insolúvel recticulado e com cloreto de hidrogénio como agente ligante, juntamente com o agente halogenante de N-cloro. A patente D.S.-A-4,190,74 refere que este processo pode ser vantajosamente conduzido por decomposição com um composto de hidroxi adequado ao complexo de metal-2clorossulfinilazetidin-4-ona oxo, formado pela adição de ácido Lewis e um composto oxo.
Verificou-se agora com surpresa que se consegue um rendimento e uma pureza bastante mais elevados dos derivados de 3-metileno-cefam-sulfóxido se, em vez do polímero descrito em BE-A-879211, se utilizarem peneiros moleculares.
Deste modo, a invenção proporciona um processo para a preparação de uma 2-clorossulfinilazetidin-4-ona com a fórmula II
- 3 na gual A é um grupo amino protegido e B é um grupo carboxi pro tegido, fazendo reagir um éster de sulfõxido de penam correspon dente com a fórmula geral III
II
na gual A e B são como acima definidos, com um agente halogenan te de N-cloro, na presença de peneiros moleculares.
Dm ou ambos os grupos A e B das fórmulas I e/ /ou II pode ser convertido posteriormente para um grupo amino desprotegido ou para um grupo carboxi desprotegido. Pode utilizar-se gualguer processo convencional para efectuar esta conver são.
Os peneiros moleculares podem ser ou não activados, mas são preferivelmente activados. Eles são t4p4namente utilizados sob a forma de um pó, possuindo geralmente um diâ· -4 -4 metro nominal cb poros de cerca de 2x10 a cerca de 12x10 ;um, -4 -4 tipicamente cerca de 3x10 jim ou cerca de 4x10 ou cerca de -4 -4
5x10 yum ou cerca de 10x10 pm, preferivelmente cerca de 4x -4 xlO jum.
A quantidade de peneiros moleculares utilizados ê geralmente de cerca de 2,5-40% (p/p), preferivelmente de cerca de 5-25%(p/p), e mais preferivelmente de cerca de 7-8% (p/p) em relação ao material de partida de éster de sulfõxido de penam.
Os peneiros moleculares acima indicados são preferivelmente saturados com ãgua. Podem utilizar-se também pe neiros moleculares parcialmente saturados com ãgua. Isto é mais surpreendente porque na técnica anterior a importância da secura do processo foi muito realçada. Num aspecto adicional da invenção, o composto com a fórmula II ê convertido num derivado de 2-metileno cefam com a formula I
na qual A e B são como acima definidos. Qualquer processo convencional para efectuar esta conversão pode ser utilizado.
Além disso, verificou-se também com surpresa que estas composições na presença de peneiros moleculares podem ser vantajosamente preparadas de uma só vez, sem remover os referidos peneiros moleculares e outro material insolúvel. Este processo a uma fase não foi descrito no processo acima indicado referido na patente BE-A-879211.
Assim, noutro aspecto da invenção, proporciona-se um processo a uma fase para a preparação de um derivado de 3-metileno cefam com a fórmula I ou de um seu sal farmaceuti camente aceitável
O
II
k,
na qual A e B são como acima definidos, que compreende fazer-se reagir um sulfõxldo de penam correspondente com a fórmula geral III í!
na qual A e B sao como acima definidos, com um agente halogenante de N-cloro, na presença de peneiros moleculares, adicionar-se um composto de oxo e um ãcido de Lewis adequados, isolar-se o complexo resultante, e em seguida decompor-se esse complexo adicionando um ãlcool adequado.
Numa realização preferida, o composto com a fórmula III é o 2,2-dimetil-l-oxo-6-fenoxiacetamidopenara-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo ou 2,2-dimetil-l-oxo-6-fenilacetamidopenam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo, que dã origem ao 3-metileno-l-oxo-7-fenoxiacetamidocefam-4-carboxilato de 4-nitroben zllo e 3-metileno-l-oxo-7-fenilacetamidocefam-4-carboxilato de
4-nitrobenzilo, respectivamente.
Os mais altos rendimentos conhecidos da técnica anterior para a preparação de 3-metileno-l-oxo-7-fenoaceta midocefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 3-metileno-l-oxo-7fenilacetamidocefam-4- carboxilato de 4-nitrobenzllo, referidos na Patente US-A-4190724, eram de 71,1% (e uma pureza de 97,3%) ou 76,2% (não se menciona a pureza) e 59,3% (não se menciona a pureza).
Com a utilização de peneiros moleculares de acordo com esta invenção, podem preparar-se contudo, 3-metileno
-l-oxo-7-fenoxiacetomidocefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo e
3-raetileno-l-oxo-7-fenilacetamidocefam-4-carboxilato de 4-nitro benzilo com um rendimento de 83,9% (e uma pureza de 98,2%) e
com um rendimento de 70,9% (e uma pureza de 97,5%), respectivamente.
Com a utilização de peneiros moleculares parcialmente ou totalmente saturados com ãgua de acordo com esta invenção, podem preparar-se o 3-metileno-l-oxo-7-fenoxiacetam±docefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo e o 3-metileno-l-oxo-7-fenilacetomidocefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo com um ren dimento de 85,0% (e uma pureza de 98,5%) e com um rendimento de 76,7% (uma pureza de 97,0%), respectivamente.
Estas preparações com peneiros moleculares podem ser efectuadas num processo a uma fase, com também mais elevados rendimentos de gue os processos conhecidos anteriormen te. De acordo com a presente invenção, pode obter-se o 3-metile no-l-oxo-7-fenoxiactomidocefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo com um rendimento de 79,9% (e uma pureza de 97,0%) e o composto 3-metileno-l-oxo-7-fenilacetomidocefam-4-carboxilato de 4-nitro benzilo com um rendimento de 73,0% (e uma pureza de 94,5%).
Sem utilizar peneiros moleculares nestas preparações obtiveram-se resultados não-reprodutíveis com um rendi mento muito inferior.
Outra vantagem do processo de acordo com esta invenção é gue os peneiros moleculares são muito mais baratos e menos prejudiciais ao ambiente do gue os copolímeros de polivinil piridina. Além disso é suficiente utilizar peneiros moleculares numa quantidade de cerca de 7,5% (p/p) em relação ao és ter de sulfóxido de penam. Isto é muito inferior ao do copolímero de polivinil piridina, que é descrito na Patente BE-A-879 211 em que ele é utilizado na quantidade de 50% (p/p) em relação ao éster de sulfóxido de penam. A utilização de peneiros moleculares parcialmente ou totalmente saturados com ãgua dã a vantagem extra de recuperação mais fácil dos peneiros moleculares, sem necessidade de seca-los para reciclagem no processo.
Os processos convencionais para efectuar a conversão de um composto com a fórmula III para um composto com a fórmula I são por exemplo: fazer-se reagir um composto com a fórmula II com um ácido de Lewis do tipo catalisador de Friedel
-Crafts do tipo ãcido protõnico de Bronsted ou um agente formador de um catião metatêtico num solvente orgânico inerte seco, ou dissolver-se este composto num ãcido de Bronsted. Os exemples incluem os ãcidos de Lewis e os ãcidos de Bronsted mencionados na Patente US-A-4,052,387.
Os processos convencionais para efectuar a desprotecção dos grupos A e B nas formulas I e/ou II são, por exemplo, hidrólise ou hidrogenólise ácida ou bãsica.
Os grupos amino adequadamente protegidos para o grupo a incluem os grupos amino substituídos com um grupo pro tector nas posições 7 e 6, respectivamente. Os exemplos incluem os grupos acilamlno, fenilalquil(inferior)amino, (ciclo)alquila mino e (ciclo)alquilidenoamino, e grupos semelhantes.
Os grupos acilamlno adequados incluem grupos acilamino alifãticos, aromáticos e heterocíclicos, sendo o grupo acilo por exemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, va lerilo, hexanoilo, metoxlcarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicar bonilo, fenoxicarbonilo, benzoilo, toluilo, fenilpropionilo, em particular fenilacetilo e fenoxiacetilo. são adequados basicamente os mesmos grupos mencionados na patente US-A-4,190,724, e outros grupos conhecidos dos especialistas da química das cefalosforinas e penicilinas.
Os grupos carboxi adequados protegidos para o grupo B incluem grupos carboxi substituídos ou um grupo protector adequado utilizado convencionalmente na química das cefaiosfoiinas e penicilinas nas posições 4 e 3, respectivamente.
Os exemplos adequados desses grupos carboxi protegidos incluem ésteres, como por exemplo, o éster metílico, o éster etílico, o éster ptopílico, o éster butílico, o éster benzílico, e os ésteres opcionalmente substituídos como por exemplo o éster difenilmetílico e em particular o éster 4-nitrobenzílico. A patente acima referida US-A-4.190,724 refere exemplos adequados.
O grupo halogenante de N-cloro é tipicamente uma N-haloimida como por exemplo N-cloroftalimida ou N-clorosuc cinimida.
Os ácidos de Lewis adequados incluem o halogeneto estânico, de alumínio, zinco, antimõnio, titânio, férrΙσο, gálio, zircõnio, mercúrio e crómio, e as suas combinações. Os exemplos incluem os ácidos de Lewis mencionados na Patente US-A-4,052,387.
Os compostos de oxo adequados incluem, por exemplo, éteres, em particular o éter dietílico e cetonas. Exem pios incluem os compostos de oxo mencionados na Patente US-A-4,190,724.
Os compostos de decomposição adequados são os compostos contendo hidroxi, por exemplo álcoois inferiores como por exemplo o metanol. Pode utilizar-se qualquer dos compostos de decomposição mencionados na Patente US-A-4,190,724.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula I e II incluem sais não tóxicos con vencionais como por exemplo sais de metais alcalinos (por exemplo sal de sódio, sal de potássio, etc.), sais de metais alcali^ no-terrosos (por exemplo sal de cálcio, sal de magnésio, etc.), sais de amónio,sais obtidos com bases orgânicas (por exemplo sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamlna, sal de Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina), sais de ácidos orgânicos (por exemplo acetato, maleato, tartarato, metanossulfonato, cinamato, p-cloroclnamato, benzenossulfonato, formato, toluenossulfonato), sais de ácidos inorgânicos (por exemplo clorldrato, bromidrato, iodidrato, sul fato, fosfato) ou um sal obtido com um amino ácido (por exemplo arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico), e produtos semelhai, tes.
As condições de reacção não são muito criticas e podem ser optimizadas experimentalmente. A reacção do éster de sulfóxido de penam com o grupo halogenante de N-cloro na presença de peneiros moleculares ê preferivelmente efectuada às temperaturas de refluxo, preferivelmente durante 40-120 minutos mais preferivelmente durante cerca de 80 a cerca de 100 minutos num solvente orgânico. A suspensão resultante é arrefecida para uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 20°C, preferivelmente a cerca de 10°C e opcionalmente filtrada para remover os
peneiros moleculares e outro material insolúvel tal como, por exemplo, ftalimida, se se utilizar a N-cloroftalimida como agen te halogenante de N-cloro. O filtrado frio é feito reagir com um agente adequado, como por exemplo éter dietílico e um ácido de Lewis, seguido de agitação durante cerca de 2 a cerca de 24 horas, a uma temperatura entre cerca de -25°C e cerca de 45°C após se remover o solvente orgânico do complexo metálico por exemplo por centrifugação e/ou decantação e lavagem, efectua-se a reacção de decomposição com por exemplo metanol.
Os seguintes exemplos ilustram ainda a invenção.
Procedimentos Gerais
a. As purezas dos produtos de P-lactama foram determinadas por espectroscopia RMN/anãlise por HPLC utilizando um padrão interno.
b. Cromatografia Liquida de Alto Rendimento
Coluna: CHROMPACK cartucho de 10 cm cat. N9 28267, tamanho de partícula 5 jam, fase inversa c 18.
Solvente de Coluna: 570 ml de tampão de fosfato pH 6 + 430 ml de acetonitrilo.
Caudal: 0,8 ml/minuto.
Amostra: - 10 mg por 25 ml de acetonitrilo.
c. Os espectros de infravermelhos foram determinados num espectrofotómetro de Parkln-Elmer. Os espectros
13 de H-RMN e C-RMN foram medidos num espectrómetro Brucker AM 360 MHz,. Os espectros de massa foram registados num espectrofotõmetro Varian ΜΑΤ 311A.
d. As propriedades dos peneiros moleculares utilizados foram mencionadas em Reagents for Organic Synthesis, Pieser and Fieser, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., Nova Yorque, primeira edição, 1968, páginas 703-705.
Exemplo 1
Preparação de 3-exometlleno-l-oxo-7-fenilacetamidocefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzllo
Aqueceram-se rapidamente sob refluxo durante cerca de 100 minutos o 2,2-dimetil-l-oxo-6-fenilacetamidopenam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo (1,936 g; pureza por HPLC «
98,5%), N-cloroftalimida 0,761 g)e peneiros moleculares (4A, põ activado, tamanho mãximo de grão 50 um; 0,147 g, Janesen Chimica) em tolueno anidro (37 ml). Arrefeceu-se a mistura reac cional para cerca de 10°C e agitou-se adicionalmente à mesma temperatura durante 10 minutos. Filtrou-se a suspensão fria e lavou-se o resíduo com tolueno anidro. Arrefeceu-se o filtrado combinado para cerca de -5 a -8°C, tratou-se com éter anidro (2 ml), seguido de uma adição lenta de cloreto estãnico (1 ml). Agitou-se o complexo assim formado durante cerca de 30 minutos entre cerca de -5 e -8°C e em seguida durante cerca de 16 horas à temperatura ambiente.
Centrifugou-se o complexo, lavou-se com tolue no anidro (10 ml) e em seguida com N-hexano de qualidade reagen te (10 ml). Adicionou-se em seguida o complexo lentamente a metanol agitado (cerca de 25 ml) o que provocou a formação de 3-exometileno-l-oxo-7-fenilacetamidocefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo. Agitou-se a suspensão acima referida durante cerca de 4 horas com arrefecimento em banho de gelo, filtrou-se, lavou-se com metanol e éter, respectivamente, e secou-se em vazio até um peso constante. Separaram-se 1,38 g de 3-exometileno-l-oxo-7-fenilacetamidocefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzil com uma pureza determinada por HPLC de 97,5%. O rendimento obtido foi portanto de 70,9%.
Espectro IV (KBr): 3320, 1765, 1740, 1640, 1610, 1520, 1350, 1200, 1030, 740, 725 cm1.
10 RMN (360 MHz, DMSO-dg, valores $ em ppm, TMS): 3.65, 3.78 (AB , 2H, CH-, C-H-); 3.82, 4.00 (AB, 2H, C2H,); 5.13 (d, q —ζ o o q
1H, C H); 5.47 (s,2H, CHjCg^NO- (ρ)) ; 5.53, 5.63, 5.88 (3s, 3H, «CH2 + C4H; 5.76 (dd, lH, C*H); 7.42 (m, 5H, CgHg);
- 11 7.78, 8.37 (ABg, 4H, CH2C6H4NO2(p); 8.29 (d, IH, NH) .
13c RMN (90 MHz; DMSO-dg; ppm) í 42.0 (-Ç^Ar) ; 49.2 55.3, 59.0 (C7, C4); 66.0 (OCH~); 66.1 (C®); 125,7 Espectro de massa: CI(NH3) deu MH = 484 e M(NH4) « 501 (C2);
(=çh2).
Exemplo 2
Preparação de 3-exometlleno-l-oxo-7-fenoxlacetamidocefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzllo
Aqueceram-se rapidamente sob refluxo durante cerca de 100 minutos 2,2-dimetil-l-oxo-6-fenoxiacetamidopenam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo (2,0 g; pureza determinada por HPLC · 99,3%), N-cloroftallralda (0,772 g) e peneiros moleculares (4A, pó activado, tamanho máximo de grão 50 pm; 0,150 g, Janssen Chimica) em tolueno anidro (37 ml).
Arrefeceu-se a mistura reaccional para cerca de lo°C e agitou-se ainda S mesma temperatura durante 10 minutos. Filtrou-se a suspensão fria e lavou-se o resíduo com tolue no anidro. Arrefeceu-se o filtrado combinado para cerca de -5 a -8°C, tratou-se com éter anidro (2 ml), seguido da adição len ta de cloreto estãnico (1 ml). O complexo côr de laranja-amarelo claro assim obtido foi agitado durante cerca de 30 minutos entre cerca de -5 -8°C e em seguida durante cerca de 16 horas ã temperatura ambiente.
Separou-se o tolueno por decantação do comple xo, lavou-se o complexo com tolueno anidro (10 ml) e N-hexano de qualidade reagente (10 ml), respectivamente. A adição lenta de metanol frio (cerca de 20 ml) ao complexo frio e agitado acima referido resultou na formação de uma suspensão de 3-exometileno-1-oxo-7-fenoxiacetamidocefam-4-carboxi4ato de 4-nitroben zilo. Agitou-se a suspensão acima referida durante cerca de 4 horas com arrefecimento em banho de gelo, filtrou-se, lavou-se com metanol e éter, respectivamente, e secou-se em vazio até um peso constante. Separaram-se 1,69 g de 3-exometileno-l-oxo-7fenoxiacetamidocefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo com uma pu reza determinada por HPLC de 98,2%. O rendimento obtido foi por tanto de 83,9%.
Espectro IR (KBr): 3380, 1795, 1750, 1695, 1600, 1520, 1350, 1490, 1245, 1195, 1030, 760, 735 cm1.
1H NMR (360 MHz, DMSO-dg,§ -valores em ppm, TMS): 3.86, 4.08 (ABq, 2H, C2H2); 4.74 (s, 2H, C^OCgHj); 5.19 (d, ÍH, C6H) ,· 5.44 (s, 2H, OCH2CgH4NO2(p)); 5.33, 5.64, 5.86 (3s, 3H, »CH2 + C4H); 5.90 (dd, ÍH, C*H); 7.06, 7.41 (2m, 5H, OCgHg); 7.75, 8.34 (ABq» 4H, -Cgl^NC^ (p)) ; 8.38 (d, ÍH, NH)
ΤΊννίν13c nmr (90 MH^, DMSO-dg, ppm): 49.0 (C2); 55.4, 58.3 (C7, C4)? 65.7 (C6); 65.8, 66.7 (2 OÇH ) ,· 126.0 (-ÇHp .
500.
Espectro de massa: CI(NHg) deu MH
Exemplo 3
Preparação de 3-exometileno-l-oxo-7-fenllacetamldocefam-4-carbo xllato de 4-nltrobenzllo na presença de várias quantidades de peneiros moleculares
Conduziram-se as reacções da forma descrita no Exemplo 1 utilizando 1,936 g (pureza determinada por HPLC = - 99%) do 2,2-dimetil-l-oxo-6-fenilacetamidopenam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo, N-cloroftalimida (0,765 g), tolueno (35 ml), cloreto estãnico (1 ml) e éter (2 ml), na presença de várias quantidades de peneiros moleculares (4A, pó activado, tamanho máximo de grão 50 um). Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 1
Tabela 1
Exemplo Peneiros Moleculares (g) 3-exometileno-l-oxo-7-fenilacetamidocefam-4-carboxilato de 4-nitro
benzilo Rendimento (%)
Massa isolada (g) Pureza (%)
3a 0.988
3b 0.395 0.035 85.5 1.6
3c 0.208 1.1 98.0 56.6
3d 0.100 1.34 98.0 69.0
3e 0.048 0.85 96.0 43.0
1 0.147 1.38 97.5 70.9
Preparação de 3-exometlleno-l-oxo-7-fenoxlacetamidocefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo na presença de várias quantidades de peneiros moleculares
As reacções foram conduzidas como descrito no Exemplo 2 utilizando 2,0 g (pureza determinada por HPLC =99%) de 2,2 dimetil-l-oxo-6-fenoxiacetamidopenam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo, N-cloroftalimida (0,765 g), tolueno (37 ml), cloreto estãnico (1 ml) e éter (2 ml), na presença de várias quantidades de peneiros moleculares (4A, põ activado, tamanho mãximc de grão um). Os resultados são apresentados na Tabela 2.
Tabela 2
Exemplo Peneiros Moleculares (g) 3-exometileno-l-oxo-7-fenoxiacetamidocefam-4-carboxilato de 4-nitro
benzilo Rendimento (%)
Massa isolada (g) Pureza (%)
4a 0.400 1.59 97.0 78.0
4b 0.200 1.66 97.5 82.0
4c 0.100 1.69 96.5 83.0
2 0.150 1.69 98.2 83.9
Exemplo 5
Preparação de 3-exometlleno-l-oxo-7-fenllacetamldocefam-4-carboxllato de 4-nltrobenzllo na presença de vários tipos de peneiros moleculares
A reacção foi conduzida como descrita no Exem pio 1 utilizando 1,936 g (pureza determinada por HPLC « 98%) de
2,2-dimetil-l-oxo-6-fenilacetamidopenam-4-carboxilato de 4-nitre benzilo, N-cloroftalimida (o,766 g), tolueno (36 ml), cloreto estãnico (1 ml) e éter (2 ml), na presença de vários tipos de peneiros moleculares. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 3.
- 14 Tabela 3
Exemplo Peneiros Moleculares (g) 3-exometileno-l-oxo-7-fenilacetamidocefam-4-carboxilato de 4-nitro
benzil Rendimento (%)
Massa isolada (g) Pureza (%)
5a 3A* 1.07 96.5 54.8
5b 13 X** 1.20 97.0 61.3
1 4A 1.38 97.5 70.9
* Em pó, tamanho médio de grão 3-5 um (Janssen Chimica), seco ainda a 320°C durante 6 horas, 0,150 g.
** Em pó, 325 malhas (Aldrich), seco ainda a 320°C durante 6 horas, 0,155 g.
Exemplo 6
Preparação de 3-exometileno-l-oxo-7-fenoxiacetamidocefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo na presença de vários tipos de penei roe moleculares
As reacções foram conduzidas como descrito no Exemplo 2 utilizando 2,0 g (pureza determinada por HPLC = 99%) de 2,2-dimetil-l-oxo-6-fenoxiacetamldopenam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo, N-cloroftalimida (0,765 g), tolueno (36 ml), cio reto estãnico (1 ml) e éter (2 ml), na presença de vãrios tipos de peneiros moleculares. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 4.
Tabela 4
Exemplo Peneiros Moleculares 3-exometileno-l-oxo-7-fenoxiacetamidocefam-4-carboxilato de 4-nitro
benzilo Rendimento (%)
Massa isolada (g) Pureza (%)
6a 5A* 1.70 97.0 82.9
Cont.
Cont. pãg.15 1.71 98.0 84.4
6b 3A*
6c 13X** 1.68 97.0 81.7
2 4A 1.69 98.2 83.9
* Em pó, tamanho médio de grão 3-5 pm (Janssen Chlmica) , seco ainda a 320°C durante 6 horas, 0,152 g.
** Em pó, 325 malhas (Aldrich), seco ainda a 320°C durante 6 horas, 0,151 g
Exemplo 7
Preparação de 3-exometlleno-l-oxo-7-fenllacetamidocefcun-4-carbo xilato de 4-nitrobenzllo com vários tempos de refluxo
A reacção foi conduzida como descrito no Exemplo 1 utilizando 1,936 g (pureza determinada por HPLC - 99%) de 2,2-dimetil-l-oxo-6-fenilacetamidopenam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo, N-cloroftalimida (0,765 g), peneiros moleculares (4A, pô activado, tamanho máximo de grão de 50 pm; 0,153 g), tolueno (35 ml), cloreto estãnico (1 ml) e éter (2 ml) com vãrios tempos de refluxo. Os resultados são apresentados na Tabela 5.
Tabela 5
Exemplo Tempos de Refluxos 3-exometileno—l-oxo-7-fenilaceta midocefam-4-carboxilato de 4-ni-
trobenzilo Rendimento (%)
Massa Isolada (g) Pureza (%)
7a 45 1.24 96.5 63.0
7b 60 1.33 96.5 67.0
7c 80 1.40 97.0 69.0
2 100 1.38 97.5 70.9
- 16 -
Preparação de 3-exometlleno-l-oxo-7-fenilacetamidocefam-4-carbo xilato de 4-nitrobenzllo (processo a uma fase)
Aqueceram-se sob refluxo .rapidamente durante cerca de 100 minutos o 2,2-dimetil-l-oxo-6-fenilacetamidopenam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo (1,936 g) pureza determinada por HPLC » 96%), peneiros moleculares (4A, pó activado, tamanho máximo de grão 50 um; 0.152 g) e N-cloroftalimida (0,765 g) em tolueno anidro (36 ml). Arrefeceu-se a mistura reaccional para cerca de 10°C, e agitou-se ainda â mesma temperatura durante 10 minutos. Em seguida, arrefeceu-se a mistura reaccional para cerca de -10°C, tratou-se com éter anidro (2 ml), seguido da adição lenta de cloreto estânico (1 ml). Agitou-se o conteúdo durante 30 minutos a cerca de -5°C a -8°C e em seguida durante 16 horas à temperatura ambiente.
Centrifugou-se a mistura reaccional, lavou-se com tolueno anidro, e em seguida com n-hexano de qualidade reagente. O conteúdo sólido húmido, obtido como acima, foi lentamente adicionado a metanol agitado frio (cerca de 25 ml) e agi tado ainda com arrefecimento com gelo durante 4 horas. Secaramse os produtos da reacção, lavaram-se com metanol e éter, respectivamente. Os sólidos foram agitados com acetonitrilo, filtrados para remover os peneiros moleculares e o filtrado foi evaporado a pressão reduzida. Tratou-se o produto com metanol frio (25 ml) e agitou-se ainda à temperatura ambiente durante 4 horas. Em seguida, filtrou-se a mistura reaccional, lavou-se com metanol, com uma mistura de metil isobutil cetona: éter diisopropílico (1:1) e éter respectivamente, e secou-se em vazio atê um peso constante. Isolaram-se 1,43 g de 3-exometileno-l-oxo-7-fenilcetamidocefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo com uma pureza determinada por HPLC de 94,5%. O rendimento foi assim de 73,0%.
Exemplo 9
Preparação de 3-exometlleno-l-oxo-7-fenoxiacetamldocefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo (processo a uma fase)
Fizeram-se reagir da forma descrita no Exem pio 8 o 2,2-dimetil-l-oxo-6-fenoxiacetamidopenam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo (2,00 g); pureza determinada por HPLC = 99,9%) peneiros moleculares (4A, pó activado, tamanho máximo de grão de 50 um; 0,154 g, Janssen Chimica) e N-cloroftalimida (0,767 g) tolueno anidro (36 ml).
Isolaram-se 1,64 g de 3-e.xometileno-l-oxo-7-fenoxiacetamidocefom-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo com uma pureza determinada por HPLC de 97,0%. O rendimento foi assim de 79,9%.
Exemplo 10
Preparação de 3-exometileno-l-oxo-7-fenilacetamidocefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo na presença de peneiros moleculares totalmente saturados com agua
Separaram-se por destilação cerca de 18 ml âe tolueno e desprezaram-se de uma suspensão de peneiros moleculares (4A, pó activado, tamanho máximo de grão de 50 um; saturados ainda com água) (0,184 g) em tolueno (77 ml). Em seguida adicionaram-se 2,2-dimetil-l-oxo-6-fenilacetamidopenam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo (1,946 g); pureza determinada por HPLC = « 98%), N-cloroftalimida (0,766 g) e tolueno (18 ml) e aqueceu-se rapidamente o conteúdo da mistura reaccional sob refluxo durante cerca de 100 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional para cerca de 10°C e agitou-se ainda â mesma temperatura durante 10 minutos. Filtrou-se a suspensão fria e lavou-se o resíduo com tolueno seco. Arrefeceu-se o filtrado combinado para cerca de -10°C, tratou-se com éter anidro (2 ml), seguido da adição lenta de cloreto estânico (1 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos a cerca de -10°C e em seguida durante cerca de 16 horas à temperatura ambiente.
Centrifugou-se a mistura reaccional, lavou-se com tolueno anidro e em seguida com N-hexano de qualidade reagente. Os sólidos húmidos, obtidos como anteriormente, foram lentamente adicionados a metanol frio agitado (cerca de 25 ml) e ainda agitados com arrefecimento com banho de gelo durante 4
horas e filtrados. Lavou-se o produto com metanol e éter respec tivamente, e secou-se em vazio até um peso constante. Isolaram-se 1,49 g de 3-exometileno-l-oxo-7-fenilacetamidocefam-4-carbo xilato de 4-nitrobenzilo com uma pureza determinada por HPLC de 97,0%. 0 rendimento foi assim de 76,7%.
Exemplo 11
Preparação de 3-exometileno-l-oxo-7-fenllacetamldocefam-4-carbo xilato de 4-nitrobenzilo na presença de várias quantidades de peneiros moleculares parcialmente ou totalmente saturados com ãgua
Conduziram-se as reacções da forma descrita no Exemplo 10 utilizando 1,936 g (pureza determinada por HPLC « 98%) de 2,2-dimetil-l-oxo-6-fenilacetamidopenam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo, N-cloro-ftalimida (0,766 g) , tolueno (77 ml), cloreto estânico (1 ml) e êter (2 ml) na presença de várias quan tidades de peneiros moleculares (4A, põ activado, tamanho máximo de grão de 50 jum, saturados ainda com ãgua), 0,184; 0,240; 0,495 e 0,738 g de peneiros moleculares totalmente saturados com ãgua (ex. 10, 11c, 11b e 11a, respectivamente) correspondentes a 0,150, 0,195, 0,402 e 0,600 g respectivamente, de peneiros moleculares não tratados com ãgua. 0,1543 g de peneiros moleculares parcialmente saturados com ãgua (ex. lld) correspondem a 0,1512 g de peneiros moleculares não tratados com ãgua. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 6.
Tabela 6
Exemplo Peneiros moleculares satura dos com água (g) 3-exometileno-l-oxo-7-fenilacetaraidocefam-4-carboxilato de 4-nitro benzilo
Massa isolada (g) Pureza (%) Rendimento <%)
11a 0.738 0.56 95.5 28.2
11b 0.495 1.46 97.5 75.4 Cont.
23.
Cont. pág. 19 1.45 96.5 74.0
11c 0.240
lld 0.1543 1.46 96.0 74.2
10 0.134 1.49 , 97.0 76.7
Exemplo 12
Preparação de 3-exometileno-l-oxo-7-fenoxlacetamidocefam-4-carboxllato de 4-nitrobenzllo na presença de peneiros moleculares saturados com água
Separaram-se por destilação cerca de 18 ml de tolueno e desprezaram-se, de uma suspensão de peneiros moleculares (4A, pó activado, tamanho máximo de grão de 50 um; totalmente saturados com ãgua) (0,184 g) em tolueno (77 ml). Em seguida fizeram-se reagir o 2,2-dimetil-l-oxo-6-fenoxiacetamidopenam-4carboxilato de 4-nitrobenzilo (2,0 gj pureza determinada por HPLC » 99,9%), N-cloroftalimida (0,765 g) e tolueno (18 ml) da forma descrita no Exemplo 10.
Isolaram-se 1,72 g de 3-exometileno-l-oxo-7-fenoxiacetamidocefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo com uma pureza determinada por HPLC de 98,5%. O rendimento foi assim de 85,0%.
Exemplo 13
Preparação de 3-exometileno-l-oxo-7-fenllacetamldocefam-4-carboxilato de 2,2,2-trlcloroetllo
Aqueceram-se rapidamente ~sob refluxo durante cerca de 100 minutos o 2,2-diraetil-l-oxo-6-fenilacetamidopenam-4-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo (1,92 g; pureza determinada por RMN « 97%), peneiros moleculares (4A, põ activado, tamanho máximo de grão de 50 um; 0,152 g) e N-cloroftalimida (0,765 g) em tolueno (36 ml). Arrefeceu-se a mistura reaccional para cerca de 10°C e agitou-se ainda à mesma temperatura durante 10 minutoa Filtrou-se a suspensão fria e lavou-se o resíduo com tolueno a- 20 -
nidro. Arrefeceu-se o filtrado combinado para cerca de -10°C, filtrou-se cora éter seco (2 ml) seguido de adição lenta de cloreto estânico (1 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos a cerca de -10°C e em seguida durante cerca de 16 horas â temperatura ambiente.
Em seguida, separou-se o tolueno por decantação do complexo e em seguida lavou-se o complexo com tolueno (10 ml) e N-hexano de qualidade reagente (10 ml) respectivamente A adição lenta de metanol frio (25 ml) ao complexo frio e agitado acima referido resultou na formação de uma suspensão de 3-exo metileno-l-oxo-7-fenilacetamidocefam-4-carboxilato de trlcloroetilo. Agitou-se a suspensão acima referida durante 4 horas num banho de gelo e filtrou-se. Lavou-se o produto com metanol e éter respectivamente, e secou-se em vazio até um volume constante Isolaram-se 1,097 g de 3-exometileno-l-oxo-7-fenilacetamidocefam -4-carbonilato de 2,2,2-tricloroetilo com uma pureza determinada por RMN de 94,0%. O rendimento foi assim de 55,1%.
Espectro IR (KBr): 3350, 1770, 1748, 1670, 1513, 1200, 1048, 780;
725_1. cm lgNMR (360 MHz, CDCl^r S -valores em ppm, TMS): 3.57, 3.76 (AB , 2H, C2Ho); 3.60, 3.65 (AB , 2H, CH-C-HJ; 4.76, 4.86 (ABg, 2H, CH2CC13); 5.48, 5.80 (2s, 2H, -0¾) en 5.35 (s, ÍH, C4H); 4.86 (d, ÍH, C6H) ; 5.98 (dd, ÍH, C7H); 6.93 (d, ÍH, NH) ;
7.3 (m, 5H, -C,H5).
® 2 13-NMR (90 MHz, CDC13): 43.5 (ArCH^); 49.6 (C ); 55.4, 59.8 (C7, C4); 66.9 (C6); 74.5 (Ç^CCip; 123.1 (-ÇH2) ; 127.5,
129.0, 129.3, 133.8 (aromático); 165.6, 166.2, 171.5 (3 CO). Espectro de massa: CI(NH3) deu MH+ » 479.
Exemplo 14
Preparação de 3-exometlleno-l-oxo-7-fenoxlacetamldocefam-4-carboxilato de 2,2,2-trlcloroetllo
Aqueceram-se rapidamente sob refluxo durante cerca de 100 minutos o 2,2-dimetil-l-oxo-6-fenoxiacetamidopenam-4-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo (1,92 g; pureza determinada por RMN » 97%), peneiros moleculares (4A, põ activado, tama- 21 -
nho máximo de grão de 50 um; 0,158 g) e N-cloroftalimida (0,766 g) em tolueno (36 ml). Arrefeceu-se a mistura reaccional para cerca de 10°C e agitou-se ainda â mesma temperatura durante 10 minutos. Filtrou-se a suspensão fria e lavou-se o residuo com tolueno anidro. Aqueceu-se o filtrado combinado para cerca de -10°C, tratou-se com éter seco (2 ml) seguido de adição lenta de cloreto estãnico (1 ml). Agitou-se a mistura reaccional duran te 30 minutos cerca de -10°C e em seguida durante cerca de 16 ho ras â temperatura ambiente.
Em seguida, separou-se o tolueno por decantação do complexo e em seguida lavou-se o complexo com tolueno (10 ml) e N-hexano de qualidade reagente (10 ml), respectivamente. Em seguida com agitação, adicionou-se metanol (25 ml) ao pro duto da reacção acima referido e agitou-se ainda durante 4 horas arrefecendo num banho de gelo. A adição lenta de metanol frio não resultou na separação de produto. Em seguida removeu-se a maior parte do metanol a pressão reduzida e extraíram-se os produtos da reacção com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos combinados de acetato de etilo por duas vezes com solução aquosa a 5% de bicarbonato de sodio, ãgua e secaram-se em sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se a solução seca a pressão reduzida e secou-se ainda em vazio atê um peso constante para se obterem
1.79 g de 3-exometileno-l-oxo-7-fenox±acetamidocefam-4-carboxila to de 2,2,2-tricloroetilo com uma pureza determinada por RMN de 75,0%. O rendimento foi assim de 69,0%.
Espectro IR (KBr): 3385, 3340, 1782, 1750, 1698, 1249, 1060, 1040, 1027, 775, 755, 726 cm1.
1„NMR Espectro (360 MHz; CDC1-, S -valores em ppm, TMS): 3.61, H 2 3
3.79 (ABg, 2H, C H2); 4.54 (s, 2H, CgHgOCHp j 4.75, 4.87 (ABq' 2H' °^2ΟΟ13); 4.93 (d, ÍH, C6H) ; 5.37, 5.82 (2s, 2H,
-CH2); 5.51 (s, ÍH, C4H) ; 6.03 (dd, ÍH C7H) ; 6.8-7.3 (m, 5H,
Ar); 8.15 (d,lH, NH) .
NMR (90 MHz; CDC13; ppm): 49.6 (C2) ; 55.5, 58.9 (C4, C2) ;
66.7 (C6); 66.8 (CgHgOÇ); 74.5 (©ÇH2CC13); 94.2 (ÇDCl3);
127.2 (-ÇHj).
Espectro de massa: CI(NH3) deu MH+ = 495, MNH^+ « 512.
Experiencias sem peneiros moleculares
Preparação de 3-exometlleno-l-oxo-7-fenllacetamldocefam-4-carboxilato de 4-nltrobenzilo
a. Conduziu-se a reacção da forma descrita no Exemplo 1 utilizando 1,936 g (pureza determinada por HPLC - 99%) de 2,2-dimetil -l-oxo-6-fenilacetamidopenam-4-carboxilato de 4-nItrobeazilo, N-cloroftaímida (0,761 g), tolueno (35 ml), cloreto estânico (1 ml) de éter (2 ml). A única diferença foi de que não se utili zaram peneiros moleculares. Não se isolou o 3-exometileno-1-oxo-7-fenilacetamidocefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo. A análise estimada por HTLC da mistura reaccional revelou a formação de 0,7% de 3-exometileno-l-oxo-7-fenilacetaraidocefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo.
b. Conduziu-se a reacção da forma descrita no Exemplo 1 utilizando 1,936 g (pureza determinada por HPLC « 97,5%) de 2,2-dimetil-l-oxo-6-fenilacetamidopenam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo, N-cloroftalimida (0,760 g), tolueno (35 ml), cloreto estâmico (1 ml) e éter (2 ml). A única diferença foi de que não se utilizaram peneiros moleculares. O rendimento de 3-exometileno-l-oxo-7-fenilacetamidocefam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo isolado foi de 0,778 g com uma pureza determinada por HPLC de 94% dando um rendimento de 39,9%.

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - Ia Processo par*a a preparação de uma
  2. 2-clorossulfinilazetidin-4-ona com a fórmula II ou de um seu sal farmaceuticamente aaBitável:
    Ρ na qual A é um grupo amino protegido e B é um grupo carboxi protegido, caracterizado por se fazer reagir um éster de sulfóxido de penam correspondente com a fórmula geral III
    CH
    CH.
    III na qual A e B sao como acima definidos, com um agente halogenante de N-cloro na presença de peneiros moleculares, e, opcionalmente converteu-se o composto com a fórmula II num seu sal farmaceuticamente aceitável.
    - 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os peneiros moleculares serem peneiros moleculares activos.
    - 3a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por os peneiros moleculares terem a forma de um pó.
    - 4a Processo de acordo com qualquer das reivindica ções anteriores, caracterizado por os peneiros moleculares terem
    - 24 um diâmetro nominal de poros de cerca de 2 x 10 4 a cerca de
    12 x lo 4 jum.
    - 5a Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por os peneiros moleculares terem um diâmetro nominal de poros de cerca de 3 x lo-4, ou cerca
    -4 —4 —4 de 4 x 10 , ou cerca de 5 x 10 , ou cerca de 10 x 10 pm.
    - 6a Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por os peneiros moleculares serem utilizados numa proporção de cerca de 2,5-40% (p/p)t com base no éster dessulfõxido de penam.
    - 7a Processo de acordo com a .reivindicação 6, caracterizado por os peneiros moleculares serem utilizados numa proporção de 5-25% (p/p), com base no éster de sulfoxido de penam.
    - 8a Processo de acordo com qualquer das reivindica ções anteriores, caracterizado por os peneiros moleculares acima referidos serem parcialmente ou totalmente saturados com ãgua.
    - 9A Processo de acordo com qualquer das reivindica ções anteriores, caracterizado por o agente halogenante de N-clo ro ser a N-cloro-ftalimida ou a N-cloro-succinimida.
    - 10a Processo para a preparação de um derivado de
  3. 3-metilenoce£am com a fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamen te aceitável θ na qual A e B são como anteriormente definidos, caracterizado por se fazer reagir um sulfóxido de penam correspondente com a fórmula geral III
    O
    II
    E na qual A e B são como anteriormente definidos, com um agente halogenante de N-cloro, ha presença de peneiros moleculares de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, isolar-se um composto com a fórmula II como definida na reivindicação 1 e converter-se o mesmo composto num derivado de 3-metilenocefam com a fórmula I e, opcionalmente, num seu sal farmaceuticamente aceitável.
    - 11a Processo de passo único para a preparação de um derivado de 3-metilenocefam com a fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável,
    O na qual A e B sao como anteriormente definidos, caracterizado por se fazer reagir um sulfóxido de penam correspondente com a fórmula geral III na qual A e B são como anteriormente definidos, com um agente halogenante de N-cloro, na presença de peneiros moleculares, adicionar-se um composto oxo adequado e um ácido de Lewis adequado, isolar-se e complexo resultante e decompor-se o mesmo comple xo por adição de um ãlcool adequado.
    - 12a Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se incluir o passo de se converter o grupo A e/ou o grupo B num grupo amino desprotegido e num grupo carboxi desprotegido, respectivamente.
    - 13a Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o composto com a fórmula III ser o 2,2-dimetil-l-oxo-6-fenoxiacetamidopenam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo ou o 2,2-dlmetil-l-oxo-6-fenilacetamidopenam-4-carboxilato de 4-nitrobenzilo.
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