KR0157623B1 - 3-엑소메틸렌세팜 술폭시드 유도체 및 그것의 중간체의 제조방법 - Google Patents

3-엑소메틸렌세팜 술폭시드 유도체 및 그것의 중간체의 제조방법

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안스 월터 라벤
기스트 브로카데스 나암로제 베노오트하프
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Abstract

내용 없음.

Description

3-엑소메틸렌세팜 술폭시드 유도체 및 그것의 중간체의 제조방법
본 발명은 3-엑소메틸렌세팜(3-exomethylenecepham) 술폭시드 유도체 및 그것의 중간체인 2-클로로술피닐아제티딘-4-온(2-chlorosulfinylazetidin-4-ones)을 제조하는 개량된 방법에 관한 것이다.
3-엑소메틸렌기(이하, 3-메틸렌기로 약기함)를 함유하는 세팔로스포린은 항균활성을 가지는 세팔로스포린 합성의 가치있는 중간체이다.
예컨대 3-메틸렌세팜 술폭시드(또한 3-메틸렌-1-옥소-세팜으로 명명함)는 3-할로-3-세펨 항생물질로 전환될 수 있다.
그러한 것의 하나인 3-클로로-3-세펨 화합물은 상품으로서 세파클로르라고 알려져 있다.
다시, 2-클로로술피닐아제티딘-4-온은 가치있는 중간체 3-메틸렌술폭시드 유도체로 전환될 수 있다.
3-메틸렌세팜 화합물의 합성을 위한 여러 경로가 공지되어 있다. 이들 경로는 세펨으로부터 출발하는 그룹과 페남 화합물로부터 출발하는 그룹으로 나누어질 수 있다.
첫번째 그룹은 거의 전적으로 3-메틸렌세팜 술피드의 제조에 제한된다.
한편, 3-치환 메틸세펨 술폭시드의 환원을 위한 두가지 방법이 다음 문헌에 기재되어 있다.
a) 첫번째는 환원제로서 낮은 산화수를 가지는 금속을 사용하는 것에 관한 것이다. 예컨대 문헌(Synth. Comm. 16, 649-652(1986))은 활성화 아연 더스트 및 염화암모늄으로 대응 3-아세톡시메틸렌세펨 화합물의 환원에 의해 3-메틸렌-1-옥소-세팜 화합물을 제조하는 것을 기술하고 있다.
수율은 50∼80%이고 순도에 대해서는 언급이 없다.
b)두번째는 3-포스포니오메틸-3-세펨 유도체를 통해 수행하는 것이다. 예컨대 EP-A-0299587은 3-포스포니오메틸-3-세펨 유도체를 통하여 대응 술폭시드를 포함하는 3-메틸렌세팜 유도체를 제조하는 방법(수율: 50∼95%)을 개시하고 있으며, 이들은 다시 3-할로메틸-3-세펨 유도체로부터 제조될 수 있다.
두번째 그룹으로부터의 방법의 예는 2-클로로술피닐아제티딘-4-온을 통한 페니실린 술폭시드 에스테르의 고리 확장이다.
이것의 두단계 공정을 다음의 일반화된 반응도로 표시한다.
Figure kpo00001
BE-A-879211에 따르면 이 방법은 N-클로로 할로겐화제와 함께, 염화수소 결합제로서 불용성의 폴리-(4-비닐피리딘)-디비닐벤젠 교차결합 공중합체를 사용하여 최적화될 수 있다.
US-A-4,190,724는 루이스산 및 옥소 화합물의 첨가후에 형성된 금속 2-클로로술피닐아제티딘-4-온 옥소 착체를 적절한 분해 히드록시 화합물로 분해함으로써 이 방법이 유리하게 수행될 수 있다는 것을 개시하고 있다.
그런데 놀랍게도 BE-A-879211에 기재된 공중합체 대신에 분자시브(molecular sieve)를 사용함으로써 실질적으로 고수율, 고순도의 3-메틸렌세팜 술폭시드가 얻어질 수 있다는 것을 알게 되었다.
따라서, 본 발명은 일반식(Ⅲ):
Figure kpo00002
의 대응 페남술폭시드 에스테르를 분자시브의 존재하에 N-클로로 할로겐화제와 반응시킴으로써 식(Ⅱ):
Figure kpo00003
의 2-클로로술피닐아제티딘-4-온의 제조방법을 제공하는 것이다.
단, 상기 두식에서 A는 보호된 아미노기이고 B는 보호된 카르복실기이다.
식(Ⅰ) 및/또는 식(Ⅱ)에서 기 A 및 B의 양자 또는 어느 하나는 결국 탈보호된 아미노기 또는 탈보호된 카르복실기로 전환될 수 있다. 그러한 전환을 일으키는 어떠한 종래의 방법도 사용될 수 있다.
분자 시브는 활성화되거나 활성화되지 않을 수도 있지만 바람직하게는 활성화된다. 이들 분자 시브는 공칭(nominal) 기공 직경이 약 2×10-4내지 약 12×10-4㎛, 전형적으로는 3×10-4㎛ 또는 약 4×10-4㎛ 또는 약 5×10-4㎛ 또는 약 10×10-4㎛, 바람직하게는 4×10-4㎛를 가지는 분말형상으로서 사용된다.
사용되는 분자 시브의 양은 출발물질인 페남술폭시드 에스테르에 대해서 약 2.5-40%(w/w), 바람직하게는 약 5-25%(w/w), 더 바람직하게는 약 7-8%(w/w)이다.
상술한 바와 같이 분자 시브는 물로 포화되는 것이 바람직하다. 또한 부분적으로 물로 포화된 분자 시브도 사용될 수 있다. 이것은 종래기술에 있어서 과정의 건조의 중요성이 강조되었기 때문에 더욱 놀라운 것이다. 본 발명의 다른 양상으로서 식(Ⅱ)의 화합물은 식(Ⅰ):
Figure kpo00004
의 3-메틸렌세팜 유도체로 전환될 수 있다. 또 상기식에서 A,B는 상기 정의와 같다. 그러한 전환을 실행하는 어떠한 종래의 방법도 이용될 수 있다.
더욱이, 놀랍게도 분자 시브의 존재하의 이들 제조는 하나의 포트(pot)에서 상기 분자시브 및 다른 불용성 물질의 제거없이 유리하게 수행될 수 있다는 것을 알게 되었다. 그러한 단일-포트 방법은 BE-A-879211에 개시된 상술된 방법에서는 기재되어 있지 않은 것이다.
따라서 본 발명의 다른 양상으로서, 식(Ⅰ):
Figure kpo00005
의 3-메틸렌세팜 유도체 및 그것의 약학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 단일-포트방법이 제공되며, 이 방법은 일반식(Ⅲ):
Figure kpo00006
의 대응 페남 술폭시드를 분자 시브의 존재하에 N-클로로 할로겐화제와 반응시키는 단계, 적절한 옥소 화합물 및 적절한 루이스산을 첨가하는 단계, 얻어진 착제를 분리시키는 단계, 그리고 이 착제를 적절한 알코올을 첨가하여 분해시키는 단계로 이루어진다.
상기 식에서 A 및 B는 상기 정의와 같다.
바람직한 실시예에서 식(Ⅲ)의 화합물은 4-니트로벤질2, 2-디메틸-1-옥소-6-페녹시아세트아미도페남-4-카르복실레이트 또는 4-니트로벤질2, 2-디메틸-1-옥소-6-페닐아세트아미도페남-4-카르복실레이트이며, 이것은 4-니트로벤질-3-메틸렌-1-옥소-7-페녹시아세트아미도세팜-4-카르복실레이트 및 4-니트로벤질-3-메틸렌-1-옥소-7-페녹시아세트아미도세팜-4-카르복실레이트를 각각 야기하고 이들은 US-A-4190724에 개시된 바로 최고수율은 71.7%(순도는 97.3%) 또는 76.2%(순도에 관한 언급이 없음) 및 59.3%(순도에 관한 언급이 없음)이다.
그러나 본발명에 따른 분자 시브를 사용함으로써 4-니트로벤질-3-메틸렌-1-옥소-7-페녹시아세트아미도세팜-4-카르복실레이트 및 4-니트로벤질-3-메틸렌-1-옥소-7-페녹시아세트아미도세팜-4-카르복실레이트가 83.9%이 수율(순도; 98.2%) 및 70.9%의 수율(순도; 97.5%)로 각각 제조될 수 있다.
본발명에 따른 부분적 또는 완전히 물로 포화된 분자 시브를 사용함으로써 4-니트로벤질-3-메틸렌-1-옥소-7-페녹시아세트아미도세팜-4-카르복실레이트 및 4-니트로벤질-3-메틸렌-1-옥소-7-페녹시아세트아미도세팜-4-카르복실레이트가 각각 85.0%의 수율(순도; 98.5%) 및 76.7%의 수율(순도;97.0%)로 제조될 수 있다.
분자시브를 사용한 이들 제조는 단일-포트 방법으로서 종래기술에서 공지된 방법보다 더 고수율로 수행될 수 있다.
본발명에 따르면 4-니트로벤질-3-메틸렌-1-옥소-7-페녹시아세트아미도세팜-4-카르복실레이트가 79.9%의 수율(순도; 97.0%)로 얻어질 수 있고 4-니트로벤질-3-메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트가 73.0%(순도;94.5%)의 수율로 얻어질 수 있다.
이들의 제조에서 분자시브를 사용하지 않으면 훨씬 낮은 수율의 비재현적 결과가 얻어졌다.
본발명에 따른 방법의 다른 이점은 폴리비닐 피리딘 공중합체 보다 분자 시브의 값이 훨씬 저렴하고 환경에 덜 해롭다는 것이다.
더욱이 페남 술폭시드 에스테르에 대해서 분자 시브를 약 7.5%(w/w)의 양으로 사용하면 충분하다.
이것은 BE-A-879211에서 페남 술폭시드 에스테르에 대하여 폴리비닐피리딘 공중합체를 약50%(w/w)의 양으로 사용하는 것에 비해 훨씬 적은 것이다. 물론 부분적으로 또는 완전히 포화된 분자 시브를 사용함으로써 공정에서 분자 시브를 재순환시키기 위해 건조시킬 필요가 없이 분자 시브를 용이하게 회수하는 추가적인 장점을 제공한다.
식(Ⅱ)의 화합물로부터 식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 종래의 방법으로는 예컨대, 식(Ⅱ)의 화합물을 건조한 비활성 유기용매중에서 루이스산형 프리델-크라프트 촉매, 브뢴스테드 프론톤산형 프리델-크라프트 촉매 또는 복분해 양이온 형성제와 반응시키거나 또는 그러한 화합물을 브뢴스테드산에 용해시키는 방법이 있다. 그러한 예에는 US-A-4052387에 언급된 루이스산 및 브뢴스테드산이 포함된다.
식(Ⅰ) 및/또는 식(Ⅱ)에서 기 A 및 B를 탈보호하는 종래의 방법은 예컨대 산성 또는 염기성 가수분해 또는 수소화 분해이다.
기 A에 대한 적절한 보호된 아미노기에는 각각 7 및 6위치에서 보호기로 치환된 아미노기가 있다. 그 예에는 아실아미노, 페닐(저급)알킬아미노, (시클로)알킬아미노 및 (시클로) 알킬리덴 아미노기 등이 있다.
적절한 아실아미노기에는 지방족, 방향족 및 복소환식(heterocyclic)아실아미노기가 있고 아실기의 예에는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 헥사노일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 페녹시카르보닐, 벤조일, 톨루일, 페닐프로피오닐, 특히 페닐아세틸, 및 페곡시아세틸이 있다.
기본적으로 US-A-4090724에서 언급된 기와 같은 기와, 세팔로스포린 및 페니실린 화학의 분야에서 숙지된 전문가에게 공지된 기타의 기가 적당하다. 기 B에 대한 적절한 보호 카르복실기에는 각각 4 및 3 위치에서 세팔로스포린 및 페니실린화학에 통상 사용되는 적절한 보호기로 치환된 카르복실기가 있다.
그러한 보호된 카르복실기의 적절한 예에는 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 벤질 에스테르, 그리고 선택적으로 치환된 에스테르, 예컨대 디페닐메틸 에스테르와 특히 4-니트로벤질 에스테르가 있다. 상기 언급된 US-A-4190724는 적절한 예를 개시하고 있다.
N-클로로 할로겐화제는 전형적으로는 N-클로로프탈이미드 또는 N-클로로숙신이미드와 같은 N-그리하여 로이미드이다.
적절한 루이스산에는 주석, 알루미늄, 아연, 안티모니, 티탄, 철, 칼륨, 지르코늄, 수은 또는 크롬의 할로겐화물과 이들의 조합이 있다. 그 예에는 US-A-4052387에서 언급된 루이스산이 포함된다.
적절한 옥소 화합물에는 예컨대 에테르, 특히 디에틸 에테르 및 케톤이 있다. 그 예는 US-A-4052387에서 언급된 루이스산이 포함된다.
적절한 옥소 화합물에는 예컨대 에테르, 특히 디에틸 에테르 및 케톤이 있다. 그 예에는 US-A-4190724에서 언급된 옥소 화합물이 포함된다.
적절한 분해 화합물은 히드록시- 함유화합물, 예컨대 메탄올과 같은 저급 알코올이다. US-A-4190724에서 언급된 어떠한 분해 화합물도 사용될 수 있다.
식(Ⅰ),(Ⅱ)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 예에는 통상의 비독성염, 예컨대 알칼리 금속염(예컨대 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(예컨대 칼슘염, 마그네슘염등), 암모늄염, 유기염기성염(예컨대, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N, N-디벤질에틸렌디아민염), 유기산염(예컨대, 아세테이트, 말레이트, 타르타레이트, 메탄술포네이트, 신나메이트, p-클로로신나메이트, 벤젠술포네이트, 포르메이트, 톨루엔숫포네이트), 무기산염(예컨대 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염) 또는 아미노산(예컨대, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산)과의 염등이 있다.
반응조건이 매우 엄격한 것은 아니고 실험적으로 최적화될 수 있다. 바람직하게는 페남 술폭시드 에스테르와 N-클로로 할로겐화제의 반응은 분자 시브의 존재하에 유기용매중에서 환류온도로 바람직하게는 40-120분, 더바람직하게는 약 80 내지 약 100분동안 수행된다. 얻어진 현탁액은 약 0℃ 내지 약 20℃, 바람직하게는 약 10℃로 냉각되고 선택적으로 여과하여 분자 시브 및 N-클로로 할로겐화제로서 N-클로로프탈이미드를 사용한 경우 예컨대 프탈이미드와 같은 다른 불용성 물질을 제거한다.
냉각된 여액을 디에틸 에테르와 같은 적절한 옥소제 및 루이스산과 반응시키고 약 -25℃ 내지 약 45℃ 사이의 온도에서 약 2 내지 약 24시간동안 교반한다. 금속 착체로부터 예컨대 원심분리 및/또는 디캔테이션(decantation)과 세척에 의해 유기용매를 제거한 후에 예컨대 메탄올과 분해반응을 시행한다.
[일반적인 방법]
a. 내부표준을 이용한 NMR스펙트로스코피/HPLC 분석을 통하여 β-락탐생성물의 순도를 구하였다.
b. HPLC(High Performanec Liquid Chromatrography)
컬럼 : CHROMPACK 10cm 카트리지 cat. No. 28267, 입경 5㎛, 역상 c 18.
컬럼용매 : 570㎖ 인산 완충액 pH6=430㎖ 아세토니트릴.
속도 : 0.8㎖/min
시료 : 아세토니트릴 25㎖ 당 ±10mg
c. Perkin-Elmer 스펙트로포토메터상에서 적외선 스펙트럼을 구하였다. Brucker AM 360MHz 스펙트로포토메터상에서1H-NMR 및13C-NMR 스펙트럼을 측정하였다. Varian MAT 311A 스펙트로포토메터상에서 질량 스펙트럼을 기록하였다.
d. 사용된 분자 시브의 성질은 유기합성을 위한 시약(Reagents for Organic Synthesis, Fieser 및 Fieser, Vol. I, John Wiley 및 Sons, Inc., Nes York, 제1판, 1968, pages 703-705)에 언급되어 있다.
[실시예 1]
4-니트로벤질-3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트의 제조
4-니트로벤질 2, 2-디메틸-1-옥소-6-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트(1.936g; HPLC에 의한 순도=98.5%), N-클로로프탈이미드(0.761g) 및 분자 시브(4A, 활성분말, 입자경 50㎛; 0.147g, Janssen Chimica)를 건조한 톨루엔(37㎖) 중에서 신속히 가열하여 약 100분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 약 10℃까지 냉각시키고 같은 온도에서 10분간 더 교반하였다. 냉각된 현탁액을 여과하고 잔사를 건조한 톨루엔으로 세척하였다. 합한 여액을 약 -5 내지 -8℃까지 냉각시키고 건조한 에테르(2㎖)로 처리한 후 염화 제 2주석(1㎖)을 천천히 첨가하였다. 이렇게 형성된 착체를 -5 내지 -8℃에서 약30분간, 그후 실온에서 약 16시간동안 교반하였다.
착체를 원심분리하고 건조한 톨루엔(10㎖)으로 세척하고 그후 시약급 n-헥산(10㎖)으로 세척하였다.
이어서 착체를 교반하에 천천히 메탄올(약 25㎖)에 가하여 4-니트로벤질-3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트를 형성하였다. 상기 현탄액을 빙욕으로 냉각시키면서 약 4시간 동안 교반하고, 여과하고, 메탄올 및 에테르로 각각 세척하고 진공으로 항중(constant weight)까지 건조시켰다. HPLC로 측정한 순도 97.5%인 4-니트로벤질-3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트 1.38g을 분리하였다. 따라서 수율은 70.9%
Figure kpo00007
Figure kpo00008
[실시예 2]
4-니트로벤질-3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페녹시아세트아미도세팜-4-카르복실레이트의 제조
4-니트로벤질 2, 2-디메틸-1-옥소-6-페녹시아세트아미도페남-4-카르복실레이트(2.0g; HPLC에 의한 순도=99.3%), N-클로로프탈이미드(0.772g) 및 분자 시브(4A, 활성분말, 최대 입자경 50㎛; 0.150g, Janssen Chimica)를 건조한 톨루엔(37㎖) 중에서 신속히 가열하여 약 100분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 약 10℃까지 냉각시키고 같은 온도에서 10분간 더 교반하였다. 냉각된 현탁액을 여과하고 잔사를 건조한 톨루엔으로 세척하였다. 합한 여액을 약 -5 내지 -8℃까지 냉각하고 건조한 에테르(2㎖)로 처리한 후 염화 제 2주석(1㎖)을 천천히 첨가하였다. 이렇게 형성된 엷은 오렌지-노난색의 착체를 약 -5 내지 -8℃에서 약30분간, 그후 실온에서 약 16시간동안 교반하였다.
착체로부터 톨루엔을 디캔테이션하고 착체를 톨구엔(10㎖)과 시약급n-헥산(10㎖)으로 각각 세척하였다. 상기 냉각 및 교반된 착체에 냉각된 메탄올(약 20㎖)을 천천히 가하여 4-니트로벤질 3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페녹시아세트아미도세팜-4-카르복실레이트를 형성하였다. 상기 현탄액을 빙욕으로 냉각하면서 약 4시간 동안 교반하고, 여과한 후 메탄올, 에테르로 각각 세척하고 진공으로 항중까지 건조시켰다. 4-니트로벤질-3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페녹시아세트아미도세팜-4-카르복실레이트 1.69g이 HPLC에 의한 순도 98.2%로 분리되었다. 따라서 수율은 83.9%였다.
Figure kpo00009
[실시예 3]
여러 양의 분자 시브의 존재하에 4-니트로벤질-3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트의 제조
상이한 양의 분자 시브(4A, 활성분만, 최대 입자경 50㎛)의 존재하에 4-니트로벤질 2, 2-디메틸-1-옥소-6-페닐아세트아미도페남-4-카르복실레이트(HPLC에 의한 순도=99%) 1.936g, N-클로로프탈이미드(0.765g), 톨루엔(35㎖), 염화 제2주석(1㎖) 및 에테르(2㎖)를 사용하여 실시예1에 기재된 것과 같은 반응을 수행하였다. 결과를 표1에 표시한다.
Figure kpo00010
[실시예 4]
여러 양의 분자 시브의 존재하에 4-니트로벤질-3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페녹시아세트아미도세팜-4-카르복실레이트의 제조
상이한 양의 분자 시브(4A, 활성분만, 최대 입자경 50㎛)의 존재하에 4-니트로벤질 2, 2-디메틸-1-옥소-6-페녹시아세트아미도페남-4-카르복실레이트(HPLC에 의한 순도=99%) 2.0g과 N-클로로프탈이미드(0.765g), 톨루엔(35㎖), 염화 제2주석(1㎖) 및 에테르(2㎖)를 사용하여 실시예 2에 기재된 것과 같은 반응을 수행하였다. 결과를 표2에 표시한다.
Figure kpo00011
[실시예 5]
여러 종류의 분자 시브의 존재하에 4-니트로벤질-3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트의 제조
여러 종류의 분자 시브의 존재하에 4-니트로벤질 2, 2-디메틸-1-옥소-6-페닐아세트아미도페남-4-카르복실레이트(HPLC에 의한 순도=98%) 1.936g, N-클로로프탈이미드(0.766g), 톨루엔(36㎖), 염화 제2주석(1㎖) 및 에테르(2㎖)를 사용하여 실시예1에 기재된 것과 같은 반응을 수행하였다. 결과를 표3에 표시한다.
Figure kpo00012
[실시예 6]
여러 종류의 분자 시브의 존재하에 4-니트로벤질-3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페녹시아세트아미도세팜-4-카르복실레이트의 제조
여러 종류의 분자 시브의 존재하에 4-니트로벤질 2, 2-디메틸-1-옥소-6-페녹시아세트아미도페남-4-카르복실레이트(HPLC에 의한 순도=99%) 2.0g, N-클로로프탈이미드(0.765g), 톨루엔(36㎖), 염화 제2주석(1㎖) 및 에테르(2㎖)를 사용하여 실시예2에 기재된 것과 같은 반응을 수행하였다. 결과를 표4에 표시한다.
Figure kpo00013
[실시예 7]
환류시간을 달리하여 4-니트로벤질-3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트의 제조
여러 환류시간에서, 4-니트로벤질 2, 2-디메틸-1-옥소-6-페닐아세트아미도페남-4-카르복실레이트(HPLC에 의한 순도=99%) 1.936g, N-클로로프탈이미드(0.765g), 분자 시브( 4A, 활성분말, 최대 입자경 50㎛;0.153g), 톨루엔(35㎖), 염화 제2주석(1㎖) 및 에테르(2㎖)를 사용하여 실시예1에 기재된 것과 같은 반응을 수행하였다. 결과를 표5에 표시한다.
Figure kpo00014
[실시예 8]
4-니트로벤질 3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트(단일-포트방법)
4-니트로벤질 2, 2-디메틸-1-옥소-6-페닐아세트아미도페남-4-카르복실레이트(1.936g; HPLC에 의한 순도=96%), 분자 시브(4A, 활성분말, 최대 입자경 50㎛; 0.152g) 및 N-클로로프탈이미드(0.765g)를 건조한 톨루엔(36㎖)에서 신속히 가열하여 약 100분간 환류시켰다. 반응혼합물을 약 10℃까지 냉각하고 같은 온도에서 약 10분간 더 교반하였다. 그후 반응혼합물을 약 -10℃까지 냉각하고 건조한 에테르(2㎖)로 처리한 후, 염화 제2주석(1㎖)을 천천히 가하였다.
내용물을 약 -5℃ 내지 -8℃에서 30분간 교반한 후 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다.
반응혼합물을 원심분리하고 건조한 톨루엔으로 세척한 후 시약급 n-헥산으로 세척하였다. 위에서 젖은 고형물을 교반하에 냉각된 메탄올(약 25㎖)에 천천히 가하고 빙욕 냉각하에 4시간 동안 더 교반하였다. 반응물을 여과하고 메탄올 및 에테르로 각각 세척하였다. 고형물을 아세토니트릴로 교반하고 여과하여 분자 시브를 제거하고 여액을 감액하에 증발시켰다. 생성물을 냉각된 메탄올(25㎖)로 처리하고 실온에서 4시간 동안 더 교반하였다. 그후 반응혼합물을 여과하고 메탄올, 메틸이소부틸케톤: 디이소프로필에테르(1:1)의 혼합물 및 에테르로 각각 세척하고 진공하에 항중까지 건조시켰다. HPLC에 의한 순도 94.5%의 4-니트로벤질 3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트 1.43g을 분리하였다. 따라서 수율은 73.0%였다.
[실시예 9]
4-니트로벤질 3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페녹시아세트아미도세팜-4-카르복실레이트(단일-포트방법)
4-니트로벤질 2, 2-디메틸-1-옥소-6-페녹시아세트아미도페남-4-카르복실레이트(2.00g; HPLC에 의한 순도=99.9%), 분자 시브(4A, 활성분말, 최대 입자경 50㎛; 0.154g, Janssen Chimica) 및 N-클로로프탈이미드(0.767g)를 건조한 톨루엔(36㎖)에서 실시예 8과 같이 반응시켰다.
HPLC에 의한 순도 97.0%의 4-니트로벤질 3-엑소메틸렌-1-옥소-7페녹시아세트아미도세팜-4-카르복실레이트 1.64g을 분리하였다. 따라서 수율은 79.9%였다.
[실시예 10]
물로 완전히 포화된 분자 시브의 존재하에서 4-니트로벤질 3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트 제조
톨루엔(77㎖)중의 분자 시브(4A, 활성분말, 입자경 50㎛; 물로 더 포화시킴)(0.184g)의 현탁액으로부터 약 18㎖의 톨루엔을 증류·제거하였다. 이어서 4-니트로벤질 2, 2-디메틸-1-옥소-6-페닐아세트아미도페남-4-카르복실레이트(1.936g; HPLC에 의한 순도=98%), N-클로로프탈이미드(0.766g) 및 톨루엔(18㎖)을 첨가하고 반응물을 신속히 가열하여 약 100분간 환류시켰다. 반응혼합물을 약 10℃로 냉각하고 같은 온도에서 약 10분간 더 교반하였다. 냉각된 현탁액을 여과하고 잔사를 건조한 톨루엔으로 세척하였다. 합한 여액을 약 -10℃까지 냉각하고 건조한 에테르(2㎖)로 처리한 후, 염화 제2주석(1㎖)을 천천히 가하였다. 반응혼합물을 약 -10℃에서 30분, 그후 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다.
반응혼합물을 원심분리하고 건조한 톨루엔으로 세척한 후 시약급 n-헥산으로 세척하였다. 위에서 얻어진 젖은 고형물을 교반하에 냉각된 메탄올(약 25㎖)에 천천히 가한 후 빙욕 냉각하에 4시간 동안 더 교반 여과하였다. 생성물을 메탄올 및 에테르로 각각 세척하고 진공으로 항중까지 건조하였다.
HPLC에 의한 순도 97.0%의 4-니트로벤질 3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트 1.49g을 분리하였다. 따라서 수율은 76.7%였다.
[실시예 11]
물로 완전히 또는 부분적으로 포화된 여러 양의 분자 시브의 존재하에서 4-니트로벤질 3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트 제조
상이한 양의 분자 시브(4A, 활성분말, 입자경 50㎛; 물로 더 포화시킴)의 존재하에 4-니트로벤질 2, 2-디메틸-1-옥소-6-페닐아세트아미도페남-4-카르복실레이트(HPLC에 의한 순도=98%) 1.936g, N-클로로프탈이미드(0.766g), 톨루엔(77㎖), 염화 제2주석(1㎖) 및 에테르(2㎖)를 사용하여 실시예 10에 기재된 것과 같은 반응을 수행하였다. 물로 완전히 포화된 분자 시브 0.184, 0.240, 0.495 및 0.738g(각각 실시예 10, 11c, 11b 및 11a)은 각각 물로 처리되지 않은 분자 시브 0.150, 0.195, 0.402 및 0.600g에 해당한다. 물로 부분적으로 포화된 분자 시브 0.1543g(실시예 11d)은 물로 처리되지 않은 분자 시브 0.1512g에 해당한다. 결과를 표 6에 표시한다.
Figure kpo00015
[실시예 12]
물로 포화된 분자 시브의 존재하에서 4-니트로벤질 3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페녹시아세트아미도세팜-4-카르복실레이트 제조
톨루엔(77㎖)중의 분자 시브(4A, 활성분말, 입자경 50㎛; 물로 더 포화됨)(0.184g)의 현탁액으로부터 약 18㎖의 톨루엔을 증류·제거하였다. 이어서 4-니트로벤질 2, 2-디메틸-1-옥소-6-페녹시아세트아미도페남-4-카르복실레이트(2.0g; HPLC에 의한 순도=99.9%), N-클로로프탈이미드(0.765g)를 건조한 톨루엔(18㎖)을 실시예10에 기재된 것과 같이 반응시켰다.
HPLC에 의한 순도 98.5%의 4-니트로벤질 3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페녹시아세트아미도세팜-4-카르복실레이트 1.72g을 분리하였다. 따라서 수율은 85.0%였다.
[실시예 13]
2,2,2-트로클로로에틸 3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트의 제조
2,2,2-트로클로로에틸 2, 2-디메틸-1-옥소-6-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트(1.92g; NMR에 의한 순도=97%), 분자 시브(4A, 활성분말, 최대 입자경 50㎛; 0.152g) 및 N-클로로프탈이미드(0.765g)을 톨루엔(36㎖) 중에서 신속히 가열하여 약 100분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 약 10℃까지 냉각시키고 같은 온도에서 10분간 더 교반하였다. 냉각된 현탁액을 여과하고 잔사를 건조한 톨루엔으로 세척하였다. 합한 여액을 약 -10℃까지 냉각시키고 건조한 에테르(2㎖)로 처리한 후 염화 제 2주석(1㎖)을 천천히 첨가하였다. 반응혼합물을 약 -10℃에서 약30분간, 그후 실온에서 약 16시간동안 교반하였다.
그후, 톨루엔을 착체로부터 디캔테이션하고 착체를 톨루엔(10㎖) 및 시약급 n-헥산(10㎖)으로 세척하였다. 위의 냉각되고 교반된 착체에 냉각된 메탄올(약 25㎖)을 천천히 첨가하여 트리클로로에틸 3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트의 현탁액이 형성되었다. 상기 현탁액을 빙욕 냉각하에서 4 시간동안 교반하고 여과하였다. 생성물을 메탄올 및 에테르로 각각 세척하고 진공으로 항중까지 건조하였다. NMR에 의한 순도 94.0%인 2,2,2-트리클로로에틸 3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트 1.097g을 분리하였다. 따라서 수율은 55.1%였다.
Figure kpo00016
[실시예 14]
2,2,2-트로클로로에틸 3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페녹시아세트아미도세팜-4-카르복실레이트의 제조
2,2,2-트로클로로에틸 2, 2-디메틸-1-옥소-6-페녹시아세트아미도세팜-4-카르복실레이트(1.92g; NMR에 의한 순도=97%), 분자 시브(4A, 활성분말, 최대 입자경 50㎛; 0.158g) 및 N-클로로프탈이미드(0.766g)을 톨루엔(36㎖) 중에서 신속하게 가열하여 약 100분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 약 10℃까지 냉각시키고 같은 온도에서 10분간 더 교반하였다. 냉각된 현탁액을 여과하고 잔사를 건조한 톨루엔으로 세척하였다. 합한 여액을 약 -10℃까지 냉각하고 건조한 에테르(2㎖)로 처리한 후 염화 제 2주석(1㎖)을 천천히 가하였다. 반응혼합물을 약 -10℃에서 약30분간 교반한 후 실온에서 약 16시간동안 교반하였다.
그후, 착체로부터 톨루엔을 디캔테이션하고 착체를 톨루엔(10㎖) 및 시약급 n-헥산(10㎖)으로 세척하였다. 그 다음의 상기 반응생성물을 교반하면서 메탄올(25㎖)을 첨가한 후 빙욕 냉각하에 4시간 동안 더 교반하였다. 냉각된 메탄올을 천천히 첨가한 결과 생성물이 분리되지 않았다. 이어서 감압하에 대부분의 메탄올을 제거하고 반응물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 아세트산에틸 추출물을 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 2회 세척하고 무수황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 건조된 용액을 감압하에 증발시키고 진공하에 항중까지 더 건조시킴으로써, 1.79g의 2,2,2-트리클로로에틸 3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페녹시아세트아미도세팜-4-카르복실레이트(NMR에 의한 순도 = 75.0%)를 얻었다. 따라서 수율은 69.0%였다.
Figure kpo00017
[분자 시브가 없는 실험]
4-니트로벤질-3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트의 제조
a. 4-니트로벤질 2, 2-디메틸-1-옥소-6-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트(HPLC에 의한 순도=99%) 1.936g, N-클로로프탈이미드(0.761g), 톨루엔(35㎖), 제 2염화주석(1㎖) 및 에테르(2㎖)를 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 같은 반응을 수행하였다. 차이점은 분자 시브를 사용하지 않은 것 뿐이었다.
4-니트로벤질 3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트가 분리되지 않았다.
반응혼합물을 HPLC로 측정한 결과 4-니트로벤질 3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트 0.7% 형성된 것으로 나타났다.
b. 4-니트로벤질 2, 2-디메틸-1-옥소-6-페닐아세트아미도페남-4-카르복실레이트(HPLC에 의한 순도=97.5%) 1.936g, N-클로로프탈이미드(0.760g), 톨루엔(35㎖), 제 2염화주석(1㎖) 및 에테르(2㎖)를 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 같은 반응을 수행하였다. 차이점은 분자 시브를 사용하지 않는 것 뿐이었다.
4-니트로벤질 3-엑소메틸렌-1-옥소-7-페닐아세트아미도세팜-4-카르복실레이트가 분리량은 0.778%, HPLC에 의한 순도는 94%이고 수율은 39.9%였다.

Claims (14)

  1. 일반식(Ⅲ):
    Figure kpo00018
    의 대응 페남술폭시드 에테르를 분자 시브의 존재하에 N-클로로할로겐화제와 반응시키고, 선택적으로 하기식(Ⅱ)의 화합물을 그것의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것으로 이루어지는 식(Ⅱ):
    Figure kpo00019
    의 2-클로로술피닐아제티딘-4-온 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법. 단, 상기 두 식에서 A는 보호된 아미노기이고 B는 보호된 카르복실기이다.
  2. 제1항에 있어서, 분자 시브가 활성 분자 시브인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 분자 시브가 분말 형상인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 분자 시브의 공칭 기공직경이 약 2×10-4내지 약 12×10-4㎛인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 분자 시브의 공칭 기공직경이 약 3×10-4㎛ , 또는 약 4×10-4, 또는 약 5×10-4, 또는 약 10×10-4㎛인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 분자 시브의 사용량이 페남술폭시드 에스테르를 기준으로 약 2.5-40%(w/w)인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 분자 시브의 사용량이 페남술폭시드 에스테르를 기준으로 약 5-25%(w/w)인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 분자 시브가 부분적으로 또한 완전히 물로 포화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, N-클로로할로겐화제가 N-클로로프탈이미드 또는 N-클로로숙신이미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 일반식(Ⅲ) :
    Figure kpo00020
    의 대응 페남술폭시드 제1항에 따른 분자 시브의 존재하에 N-클로로 할로겐화제와 반응시키는 단계, 제1항에서 정의한 바와 같은 식(Ⅱ)의 화합물을 분리하는 단계, 분리된 화합물을 하기식(Ⅰ)의 3-메틸렌세팜 유도체로 전환하는 단계, 그리고 선택적으로 그것의 약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 단계로 이루어진 식(Ⅰ):
    Figure kpo00021
    의 3-메틸렌세팜 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법. 단. 상기 두식에서 A및 B는 제1항에서 정의한 것과 같다.
  11. 일반식(Ⅲ):
    Figure kpo00022
    의 대응 페남술폭시드를 분자 시브의 존재하에 N-클로로 할로겐화제와 반응시키는 단계, 옥소 화합물 및 루이스산을 첨가하는 단계, 얻어진 착체를 분리하는 단계 그리고 분리된 착체를 알코올을 첨가하여 분해하는 단계로 이루어진 제10항에 따른 식(Ⅰ):
    Figure kpo00023
    의 3-메틸렌세팜 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단일-포트 방법. 단, 상기 두식에서 A및 B는 제1항에서 정의한 것과 같다.
  12. 제1항에 있어서, 기 A 및 기 B를 탈보호된 아미노기 및 탈보호된 카르복실기로 각각 전환시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 식(Ⅲ)의 화합물이 4-니트로벤질2, 2-디메틸-1-옥소-6-페녹시아세트아미도페남-4-카르복실레이트 또는 4-니트로벤질2, 2-디메틸-1-옥소-6-페닐아세트아미도페남-4-카르복실레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 기 A 또는 기 B를 탈보호된 아미노기 및 탈보호된 카르복실기로 각각 전환시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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