PT92916A - Nouveaux derives du benzopyranne leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Description

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MmÓRIÁ DESCRITIVA A presente invenção refere-se a novos derivados de benzo-pirano de fórmula geral:

(I) aos seus sais, à sua preparação e âs composiçSes farmacêuticas que os contêm.

Uo pedido de patente alemã 3 300 004 foram descritos deri vados da 4-aminoetil benzopirano, activos como hipotensores e relaxantes musculares e tendo a fórmula

na qual - A representa, particularmente, uma ligação simples, - R·^, Rg» Kg» ^10’ e E11 podem representar átomos de hidro génio, “ ^3» K^» Kpj alquiloxi, - R12 a h.6 e Rg podem ser átomos de hidrogénio ou radicais podem ser, entre outros, átomos de hidrogénio, ra- -5-

-5- C 70 411 ST 89002 dicais alquiloxi ou 2 destes radicais adjacentes podem formar um radical metilenodioxi, - e -NRy-CRgRg-CR^qR^-X~ pode representar um radical pipera- zinilo.

Yerificou-se que os produtos de fórmula geral I na qual - R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um radical hidroxi, alquiloxi, nitro, amino, alquilsulfonamido ou acilamino, - R representa 1) um radical de fórmula geral:

na qual R^ e R^, idênticos ou diferentes representam átomos de hidrogénio ou de halogêneo ou radicais hidroxi,alquilo, alquiloxi, amino, alquilsulfonamido ou nitro ou então 2) um radical de fórmula geral:

(III) na qual n ê igual a 0 ou 1, ê um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou um radical de estruturai

(iVa) -6- 70 411 SI 89002 na qual e Rg são átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquiloxi e Q representa um radical acilo,alquilsulfo-nilo ou um radical de estrutura: - I -

(1Tb) na qual R^ e R^ são definidos como acima, Y representa um radi cal carbonilo ou sulfonilo e Z representa uma ligação simples ou um radical metileno ou imino, ou então 2) um radical de fórmula geral; \n (V) - GO - ¥ - Ar \Γ~Λ -I X- (0Ho) \_y 2 m na qual n ê igual a 0 ou 1, m é igual a 0 - 2, X é um átomo de carbono ou X pode ser um átomo de azoto se n « 0, ¥ representa uma ligação simples ou um radical imino e Ar representa um radical piridilo, indolilo, quinolilo, 2-alqirLlquinolilo ou Ar representa um radical fenilo, eventualmente substituído por radicais Rr, e R^ tal como definidos anteriormente, com a condição de m ser diferente de 0 quando X é um átomo de azoto, ou então 4) um radical de fórmula geral;

na qual R^ e R^ são definidos como anteriormente e R^ represen ta um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, ou então 70 411 ST 89002

- R e R , idênticos, representam átomos de hidrogénio ou radi cais alquilo, assim como os seus sais, compreendendo particularmente um aumento dos períodos refractários particularmente interessante que corresponde aos efeitos antifibrílhantes dos produtos anti-arrítmicos da classe III de acordo com a classificação de VAU-GHAN WILLIAMS.

Na fórmula geral (i), quando R^ e/ou R2, R^» R^ ou Rg (no símbolo R) representam um átomo de halogéneo, este pode ser escolhido entre o flúor, o cloro, o bromo ou o iodo. Entende--se ainda, que os radicais e porçSes alquilo ou acilo podem ser lineares ou ramificados e contem 1 a 4 átomos de carbono. É também entendido, que os produtos de fórmula geral (I) apresentam formas isómeras e que estes isómeros e as suas misturas entram no âmbito da presente invenção.

De acordo com a invenção, os produtos de fórmula geral (I) podem ser obtidos por reacçâo de um produto de fórmula geral: H - R (VIII) ou do seu sal, na qual R é definido como anteriormente, com a condição de n = 0, com um derivado de benzopirano de fórmula geralí 70 411 ST 89002

na qual R e R são definidos como anteriormente e Y-^ representa um átomo de halogéneo ou um radical alquilsulfoniloxi ou arilsulfoniloxi, seguida eventualmente pela oxidação do pro duto obtido, quando se deseja preparar um produto para o qual n = 1, ou então pela transformação em oxima quando se pretende obter um produto para o qual R é um radical definido anteriormente em 4) e quando se obteve a cetona correspondente para a qual R é um radical definido anteriormente em 3) sendo m igual a 0 e sendo -W-Ar um radical fenilo eventualmente substituído.

Opera-se vantajosamente, em presença de um agente aceita dor de ácido. E igualmente possível operar sem aceitador de ácido, em presença de 2 equivalentes do produto de fórmula ge ral (VIII).

Quando representa um átomo de halogéneo, ele pode ser escolhido de entre os átomos de cloro ou de bromo.

Quando Y^ representa um radical alquil sulfoniloxi, ele representa particularmente o radical metilsulfoniloxi, e quan do ele representa um radical arilsulfoniloxi, ele pode ser en tre outros o radical p.toluenossulfoniloxi.

Gomo aceitador de ácido, utiliza-se, vantajosamente, um hidróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso (soda ou po-tassa por exemplo), um carbonato de metal alcalino (bicarbonato de sódio, carbonato de potássio por exemplo), ou uma ba se orgânica azotada como a trietilamina por exemplo. A reacção efectua-se num solvente inerte tal como uma ce tona (acetona, butanona por exemplo), um éter (tetra-hidrofu-rano ou dioxano por exemplo), um álcool (metanol ou etanol por -9- 70 411 SI 89002 exemplo), um hidrocarboneto (hexano ou tolueno por exemplo), acetonitrilo, dimetilformanida ou dimetilsulfóxido, ou numa mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre 20°0 e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Entende-se que no caso em que R^, e/ou R^ (em R) representam um radical amino, este último I previamente protegido. Do mesmo modo quando R2 e/ou R^ representam um radical hidroxi é preferível proteger este radical antes da reacção. A protecção efectua-se com qualquer grupo compatível e cuja introdução e eliminação não alterem o resto da molécula. Opera-se particularmente de acordo com os métodos descritos por T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley Interscience Publication (1981), ou por Mc Omie, Protec tive Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).

Se for caso disso, a oxidação efectua-se por qualquer mê todo conhecido que não altere o resto da molécula. A reacção efectua-se particularmente por meio de um agente oxidante tal como um perácido orgânico, por exemplo o acido peracêtico ou o ácido monoperftâlico, num solvente orgânico tal como um éter (éter etílico, tetra-hidrofurano por exemplo) ou um solvente clorado (clorofórmio, diclorometano, por exemplo) a uma temperatura compreendida entre 0 e 25°C. A oxidação pode igual mente ser efectuada por meio de água oxigenada, operando em meio aquoso ou em ácido acético ou anidrido acético a uma tem peratura compreendida entre -50 e +25°0.

Entende-se, que no caso em que a molécula contenha subs-tituintes amino, a oxidação é efectuada antes da libertação dos radicais proteetores.

Se for caso disso, a transformação num produto para o qual Ry ê um radical de fórmula geral (VI) na qual R^ é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, efectua-se por acção do clo-ridrato de hidroxilamina ou do O-alquil-hidroxilamina.

Opera-se geralmente em presença duma base (soda por exem- -10- -10- y 70 411 ST 89002 plo) num álcool (etanol absoluto) a uma temperatura compreendida entre 20 e 80° G.

De acordo com a invenção, os produtos de fórmula geral (i) para os quais os radicais R-^, Rg e/ou R^ representam um radical Mdroxi podem igualmente ser obtidos a partir do produto de fór mula geral (I) correspondente para o qual o radical R^, R^ e/°u R^ a transformar representa um radical alquiloxi, por tratamen to em meio ácido concentrado. A reacção efectua-se geralmente por tratamento com ácido bromídrico, ou com uma mistura de ácidos, por exemplo por tratamento com uma mistura de ácido bromídrico - ácido acético, á temperatura de refluxo da mistura reaccional.

De acordo com a invenção, os produtos de fórmula geral (I), para os quais R é definido como anteriormente em 1) e 2) e os símbolos R^, Rr, e/ou representam um radical amino ou alquil-sulfonamido ou para os quais R^ representa um radical a.cilami-no, podem igualmente ser obtidos por bidrogenação catalítica em meio ácido, do derivado correspondente do benzopirano de fbr mula geral (i), para o qual o radial R^, Rg e/ou R^ a transformar representam um radical nitro, e depois quando se pretende obter um produto de fórmula geral (I) para a qual R^, R2 e/ou R^ representam um radical alquilsulfonamido ou para a qual R^ é um radical acilamino, transformar o derivado aminado obtido, respectivamente, por sulfonilaçSo ou por acilação. A bidrogenação efectua-se vantajosamente, a uma temperatura compreendida entre 20 e 50°C, num ácido como, por exemplo, o ácido acético ou o ácido clorídrico, num solvente orgânico tal como um álcool (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol) numa mistura de solvente ou em meio bidroorgânico (álcool-água, por exemplo). É igualmente possível operar direetamente no ácido, sem adição suplementar de um solvente. A título de catalisador, utiliza-se geralmente paládio, óxido de platina ou níquel de Raney. -11- 70 411 ST 89002

Eventualmente, opera-se sob pressão. A sulfonilação ou a aeilação efectuam-se, respectivamente, por acçSo de uma forma activada de um ácido alqSO^H ou alq’C00H (sendo alq e alq1 radicais alquilo), particularmente balo gene to de ácido (por exemplo, cloreto de ácido) ou anidrido e opera-se em presença de um aceitador de ácido tal como uma base orgânica azotada como uma trialquilamina (por exemplo trietilamina) ou como a piridina, num solvente orgânico inerte tal como um solvente clorado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio), um éter (por exemplo, éter etílico, tetra-bidrofurano) ou numa mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre -70 e +40°0.

Eventualmente, opera-se sob azoto.

De acordo com a invenção, os produtos de fórmula geral (I) para os quais R ê definido como anteriormente em 1) e 5) quando X ê um átomo de azoto, também podem ser preparados por reacção de um halogeneto de estrutura:

Hal - S0,

Rr (Xa) ou (Xb)

Hal - (CH2)m - 00 - ¥ - Ar nas quais Rg, W, Ar e m são definidos como anteriormente, e Hal ê um átomo de haiogéneo escolhido de entre cloro ou bro mo, com um derivado de benzopirano de fórmula geral:

-12- 70 411 ST 89002 t it na qual R-^, R e R sao definidos como anteriormente,

Sntende-se que, quando R^, Rg e/ou R^ representam radicais amino ou hidroxi, estes são protegidos antes da reacção. A protecção e eliminação dos radicais protectores efectua -se nas condições descritas anteriormente para o processo que consiste em fazer reagir os produtos de fórmula geral (VIII) e (IX).

Quando se faz reagir um produto de fórmula geral (Xa) ou (Xb) na qual m = 0, opera-se quer em meio orgânico, eventual-mente, em presença de um aceitador de ácido, tal como uma 'base orgânica azotada (por exemplo uma trialquilamina ou uma pi-ridina) num solvente tal como citado acima, ou numa mistura destes solventes a uma temperatura compreendida entre 0 e 20°G, quer em meio bidroorgânico em presença de um agente alcalino de condensação tal como um carbonato ou um bicarbonato de metal alcalino ou alcalino-terroso, a uma temperatura compreendi da entre 5 e 20°G.

Quando se faz reagir um produto de fórmula geral (Xb) para a qual m ê 1 ou 2, opera-se nas condições descritas anteriormente para preparar um produto de fórmula geral (I) a partir de produtos de fórmulas gerais (VIII) e (IX).

Os produtos de fórmula geral (VIII) podem ser preparados: - quando R ê definido como anteriormente em 1) ou 3), sendo X um átomo de azoto: por reacção de um derivado halogenado de fórmula (Xa) ou (iXb) com uma piperazina, nas condições descritas anteriormente para a reacçâo de produtos de fórmula ge ral (VIII) com um derivado de benzopirano de fórmula geral (IX), em presença de um excesso de piperazina, sem adição suplementar de um aceitador de ácidoj - quando R é definido como em 2) : de acordo com o método des crito na patente francesa M 2430, ou de acordo com os métodos mencionados por Anwer Basha, Tet. lett., 29(21), 2525 (1988); -13- 70 411 ST 89002 - guando R é definido como em 3), sendo X um átomo de azoto e W um radical imino: a partir de uma benzilpiperazina, por apli cação dos métodos mencionados por Anwer Basha, Tet. lett., 29(21), 2525 (1988) e depois eliminação do radical proteetor da piperazina; - guando R é definido como em 3) sendo X um átomo de carbono, a) se ¥ é uma ligação: por reacção de Priedel-Crafts entre um cloreto de ácido de fórmula geral: HN \ (CH2)m - 0001 (XII) na gual m é igual a 1 ou 2, e um produto de fórmula geral:

(XIII) na gual R^ e R^ são idênticos ou diferentes e representam áto mos de hidrogénio, de halogéneo ou um radical amino previamen te protegido ou por aplicação do método descrito por P. Rabbe, Ber., 55., 532 (1922) ; b) Se W ê um radical imino: por aplicação do método descri to por l.D. Wise e col., J. Med. Chem., 28, 606 (1985); - guando R ê definido como em 5) : de acordo com o método descrito por A. Quevauviller e col., Ann. Pharm. Pranc., 24, 39 (1966).

Os produtos de fórmula geral (IX) podem ser obtidos por reacção de um agente de halogenação ou de uma forma activada de um ácido alguilsulfónico ou arilsulfónico com um derivado do 4-hidroxialguilbenzopirano de fórmula geral : (XIV) -14- 70 411 SI 89002

ι ti na qual R^, R e R são definidos como anteriormente.

Quando se pretende preparar um produto de fórmula geral (IX) para a qual Y^ é um átomo de halogêneo, os agentes de ha, logenação podem ser escolhidos de entre o cloreto de tionilo ou os derivados halogenados do fósforo, tais como o oxicloreto de fósforo ou o trihrometo de fósforo. E igualmente possível fazer reagir o brometo de alilo em presença de M1-carbonildi-imidazol.

Quando se pretende preparar um produto de fórmula geral (IX) na qual Y^ é alquilsulfoniloxi ou arilsulfoniloxi, faz-se reagir, vantajosamente, o anidrido ou o halogeneto do ácido correspondente. A reacção efectua-se, geralmente, em presença de um base orgânica azotada tal como a trietilamina ou a piridina, num sol vente orgânico tal como um solvente clorado (por exemplo clore to de metileno), um éter (por exemplo tetra-hidrofurano, dioxa no), operando a uma temperatura compreendida entre 0°0 e a tem peratura de refluxo da mistura reaccional.

Os produtos de fórmula geral (IX), na qual R^ é um radical nitro, podem ser obtidos por nitração de um derivado de fórmula geral (IX) para o qual R^ ê um átomo de hidrogénio.

Opera-se, vantajosamente, por meio da mistura de ácido ní trico - ácido acético a uma temperatura compreendida entre 0 e 20°0 .

Os produtos de fórmula geral (IX), na qual R^ ê um radical hidroxi, podem ser igualmente, obtidos a partir de um produto -15- 70 411 ST 89002 de fórmula geral (IX) na qual R^ é um radical alquiloxi, por tratamento em meio ácido concentrado. Opera-se nas condições descritas anteriormente para a obtenção de um produto de fórmula geral (i) para a qual representa um radical hidroxi, a partir do produto correspondente para o qual R^ ê um radical alquiloxi. 0 derivado do 4-Mdroxialquilbenzopirano de fórmula geral (XIV) pode ser preparado por redução do éster correspondente de fórmula geral:

(XV) t n na qual R^, R e R são definidos como anteriormente.

Opera-se geralmente por meio de tetra-Mdreto aluminato de lítio num solvente orgânico tal como um éter (por exemplo tetra-hidrofurano) a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°G. 0 éster de fórmula (XVII) pode ser obtido por redução do derivado de benzopirano de fórmula geral:

t n na qual R^, R e R são definidos como anteriormente.

Opera-se por hidrogenação catalítica, em presença de paládio, num solvente orgânico tal como um álcool (por exemplo metanol, etanol), a uma temperatura compreendida entre 10 e 50°0. -16- 70 411 SI 89002 0 derivado de benzopirano de fórmula geral (XVI) pode ser preparado por reacção de WIITIG, a partir de um derivado da cromanona-4 de fórmula geral:

I tt na qual R^, R e R são definidos como anteriormente.

Opera-se, vantajosamente, por meio de dietilfosfonoaceta-to de etilo, em presença de hidreto de sódio, num solvente orgânico tal como um éter (por exemplo tetra-hidrofurano ou dime toxietano) a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. 0 derivado da cromanona-(4) de fórmula geral (XVII) na qual é diferente de hidrogénio, pode ser preparado por apli cação do método descrito por PEEIBFER e col., Chem. Ber., 58 (1954), ou de acordo com os métodos descritos por G.P. Ellis, Heterocyclic compounds, chromenes, chromanones e chromones,

John Wiley and Sons (1977). 0 derivado da cromanona-(4) de fórmula geral (XVII) na qual é um átomo de flúor, pode ser preparado de acordo com o método descrito no pedido de patente francesa 2 588 860.

Os derivados da cromanona-(4) de fórmula geral (XVII) na qual R-j^ ê um radical amino, alquilsulfonamido ou acilamino, podem ser obtidos a partir do derivado da cromanona-(4) de fór mula geral (XVII) para o qual R^ é um radical nitro, por analo gia com os métodos descritos para a preparação dos produtos de fórmula geral (i), para os quais o radical R^ ê definido como acima. A 2,2-dimetilcromanona~(4) pode ser obtida de acordo com o método descrito na patente belga 844 945. -17- 70 411 ST 89002

Os produtos de fórmula geral (Xb) podem ser preparados - quando W é uma ligação, por reacção de Friedel-Crafts entre um cloreto de ácido de fórmula geral: (XVIII)

Hal(CH0) C0C1 2 m na qual m é igual a 0 ou 1 e um produto de fórmula geral (XIII) ou - quando ¥ é um radical imino, de acordo com o método descrito por L.D. Wise e col., J. Med. Chem., 28, 606 (1985).

Os derivados de benzopirano de fórmula geral (XI) podem ser obtidos por reacção da piperazina com um derivado de ben-zopirano de fórmula geral (IX). A reacção efectua-se nas condições descritas anteriormen te para a reacção dos produtos de fórmula geral (VIII) com os derivados de benzopirano de fórmula geral (IX), em presença de um excesso de piperazina (2 equivalentes), sem adição suplemen tar de um aceitador de ácido.

Os enantiómeros dos produtos de acordo com a invenção podem ser separados de acordo com os métodos conhecidos.

Opera-se, particularmente, por preparação do enantiómero do derivado de hidroxietilbenzopirano de fórmula geral (XIV) que ê transformado em produto de fórmula geral (I) de acordo com o processo descrito anteriormente. 0 derivado opticamente activo de fórmula geral (XIY) é obtido por preparação de uma amida opticamente activa de fórmula geral:

R (XIX) -18- 70 411 ST 89002

dos isómeros por cromatografia, hidrólise do isómero pretendido e em seguida por redução do ácido ohtido. A hidrólise do isómero do produto de fórmula geral (XIX) pode ser efectuada por qualquer método conhecido que não altere o resto da molécula; opera-se vantajosamente em meio ácido (ácido acético, ácido clorídrico em misturas) à temperatura de refluxo da mistura reaccional. A redução do ácido em álcool é realizada de acordo com os métodos habituais. Particularmente utiliza-se diborano como agente redutor e opera-se vantajosamente num éter tal como o tetra-hidrofurano, a temperaturas compreendidas entre 0 e 30°C. 0 produto de fórmula geral (XIX) pode ser preparado a par tir do ácido de fórmula geral:

CH2 - C00H

R n R II (XX) na qual R^, R e R são definidos como anteriormente, por qual quer método conhecido para preparar uma amida a partir de um ácido.

Opera-se, vantajosamente, por meio do cloreto do ácido de fórmula geral (XX) (que pode ser preparado in situ) num sol vente orgânico inerte tal como um solvente clorado (por exemplo diclorometano) em presença de um agente aceitador de ácido como uma base orgânica azotada (por exemplo trietilamina), a uma tem peratura compreendida entre 0 e 30°G. 0 ácido de fórmula geral (XX) pode ser obtido a partir do éster correspondente, por qualquer método conhecido para obter um ácido a partir de um éster, sem tocar no resto da molécula. -19- 70 411 ST 89002

Efectua-se, particularmente, a saponificação do éster de fórmula geral (XIV) com potassa, em metanol, á temperatura de refluxo da mistura reaceional. 0 cloreto de ácido ê preparado por tratamento do ácido correspondente com cloreto de tionilo à temperatura de refluxo da mistura reaceional.

Os novos derivados de benzopirano de acordo com a invenção podem ser purificados, se for caso disso, por métodos físicos tais como a cristalização ou a cromatografia.

Os produtos de acordo com a invenção podem ser transformados em sais de adição com os ácidos. 0 sal formado precipita após concentração eventual da sua solução, é separado por fil tração, decantação ou liofilização. De acordo com o processo da presente invenção, os produtos são geralmente obtidos no estado de oxalato. Estes sais podem ser libertados e transformados em sais de outros ácidos de acordo com os métodos ha bituais.

Gomo exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser eitados, os sais de adição com os ácidos minerais (clori-dratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos) ou orgânicos (succinatos, fumaratos, acetatos, propionatos, maleatos, metanossulfonatos, p.toluenossulfonatos, isetionatos) ou deri vados de substituição destes compostos.

Os produtos de acordo com a invenção manifestam propriedades anti-arrítmicas. Particularmente as suas propriedades anti-fibrilhantes partieularmente interessantes, caraeterísti cas da classe III de YAUGHM WIILIAMS, traduzem-se por um alon gamento dos produtos refractários.

Eles provocam, in vitro no másculo papilar da cobaia, um aumento compreendido entre 5% e valores superiores a 50%, da duração do potencial de acção inicial, de acordo com a técnica de medidas de registo do potencial de acção intracelular descrito por E. 00RAB0EUE e S. WEIDMAM, C.R. Soc. Biol., 145 -20- 70 411 SI 89002 1329 (1949).

Por outro lado, os derivados de benzopirano de acordo com a invenção manifestam uma fraca toxicidade. Eles mostraram-se, geralmente, atóxicos a 300 mg/kg por via oral no ratinho.

Com interesse particular são os produtos de fórmula geral (I) para os quais, R^, R*e Rn são átomos de hidrogénio e R representa um radical tal como definido em 1) para o qual Rg e R^ são átomos de hidrogénio, ou R representa um radical tal como definido em 2) para o qual n é igual a 0, R. ê um átomo de hidrogénio, um ra 4 dieal alquilo ou um radical de estrutura (iYa) na qual R^ e Rg são átomos de hidrogénio ou de halogêneo, ou radicais alqui-loxi e Q representa um radical acetilo, metilsulfonilo ou um radical de fórmula geral (1Tb) na qual X é um radical carboni lo ou sulfonilo e Z é uma ligação ou um radical metileno ou imino e Rg e R^ são átomos de hidrogénio ou de halogêneo ou radicais alquilo ou metilsulfonamido, ou R representa um radical tal como definido em 3) para o qual n é igual a 0, m é igual a 0-2, W é uma ligação ou um radical imino, Ar é piridilo, indolilo ou fenilo, eventualmente, subs tituído por um átomo de halogêneo ou radicais alquilo ou al-quiloxi e X ê um átomo de carbono ou de azoto, ou R representa um radical tal como definido em 4) para o qual R^ represen ta um átomo de hidrogénio. E entre estes produtos são mais especialmente activos, os produtos de fórmula geral (I) apresentados a seguir: - N-[l-/"2“(3,4-di-hidro-2H-benzopirano-(l)-il-(4))etilJ7pipe-ridil-(4)]acetanilida e seus sais; - 1-jT2-(3,4-di-hidro-2H-benzopirano-(l)-il-(4))etil_7-4-nico-tinoilpiperazina e seus sais; - N-^l-£~*2- ( 3»4-di-hidrobenzopirano-(l)-il-(4)) etil_7piperi-dil-(4)j-I-fenil-4-fluorobenzamida e seus sais; -21- 70 411 ST 89002 - 4-benzoil-l- Γ2 -(3,4-di-hidro-2H-benzopirano-(l)-il-(4)) etil_7~ piperidina e seus sais; - [l-f 2- ( 3,4-di-hidro-2H-benzopirano-(l)-il-(4)) e til__7piperi-dil-(4)} fenilmetanoxima e seus sais;

Os exemplos que se seguem dados a título não limitativo ilustram a presente invenção.

Nos exemplos que se seguem, salvo menção especial, as cro matografias são realizadas em sílica-gel (60-200/0-). EXEMPLO 1

Aquece-se ao refluxo durante 6 horas, 1,56 g de 4-(2-bro-moetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, 2 g de N-(piperidil-(4))--3,4-dimetoxiacetanilida, 1,6 g de carbonato de potássio seco e 1,07 g de iodeto de potássio em 50 cnr de butanona-(2).

Eiltra-se a mistura reaccional em frita de vidro e depois, após evaporação do solvente, sob pressão reduzida (5,2 kPa), retoma-se o óleo obtido em 10 cnr de uma solução (5N) de carbo 3 nato de potássio e adicionam-se 40 cm de água e depois extrai- 3 -se com duas vezes 75 cm de acetato de etilo. A fase orgânica ê em seguida seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada até â secura sob pressão reduzida. 0 resíduo de evaporação é cromatografado numa coluna de 2,8 cm de diâmetro contendo 25 g de silica-gel, eluíndo com 210 cm^ de uma mistura de diclorometano-isopropanol (90-10 em

Z volumes), recolhendo fracçães de 30 cm . As fracções compre-endidas entre 60 e 210 cm são concentradas até a secura.

Retoma-se o óleo obtido num mínimo de acetona e adiciona--se 0,39 g de ácido oxálico dissolvido em acetona e depois con centra-se até à secura e cristaliza-se em butanona-(2).

Obtém-se, assim, 1,6 g de oxalato ácido de N-[l-/~2-(3,4--di-hidro-2H-benzopirano-(l)-il-(4)) etil_7piperidil-(4)} -3,4--dimetoxiacetanilida sob a forma de um sólido branco fundindo a 174°C. -22- 70 411 ST 89002 A U-(piperidil-(4))-3,4-dimetoxiacetanilida pode ser pre parada por aplicação do método descrito na patente francesa M 2430, mas a partir de 8,4 g de íí-(l-benzilpiperidil-(4))--3,4-dimetoxiacetanilida, de 0,85 g de paládio sobre carvão (5%) em 100 cm^ de uma mistura de ácido acético - água (70-30 em volume) e efectuando a hidrogenação a 60°C.

Obtém-se assim 6,3 g de N-(piperidil-(4))-3,4-dimetoxiace tanilida sob a forma de um pé esbranquiçado fundindo a 210°C, A N-(l-benzilpiperidil-(4))-3,4-dimetoxiacetanilida pode ser preparada de acordo com o método descrito na patente fran cesa M 2430, mas a partir de 10 g de H-benzil-4-(3,4-dimetoxi •z -z ~ -anilino) piperidina e 20 cnr de anidrido acético em 30 cnr de ácido acético.

Obtém-se, assim, 10,9 g de N-(l-benzilpiperidil-(4))-3,4--dimetoxiacetanilida sob a forma de um sólido esbranquiçado fundindo a 117°C, A N-benzil-4-(3,4-dimetoxi-anilino) piperidina pode ser preparada de acordo com o método descrito na patente francesa M 2430, mas a partir de 37,8 g de H-benzilpiperidona, de 19,2 g de 3,4-dimetoxi-anilina em 200 cm de tolueno adicionados com 0,017 g de ácido para-toluenossulfénico e de 1,4 g de tetra- 3 -hidretoaluminato de lítio em 200 cm de éter etílico.

Obtém-se assim 15 g de N-benzil-4-(3,4-dimetoxi-anilino) piperidina sob a forma de um sólido esbranquiçado fundindo a 66°0. 0 2-bromo-4-etil~3,4-di-hidro-2H-benzopirano pode ser pre parado da seguinte maneira: A 115 cm de acetonitrilo adicionam-se, sob agitação, 13,8 g de 2-(3,4-di-hidro-2H-benzopirano-(l)-il-(4)) etanol, e depois 91,2 g de brometo de alilo e finalmente 12,6 g de M --carbonildiimidazol.

Agita-se 3 horas e 10 minutos a cerca de 20°C e depois -23- 70 411 ST 89002 2 horas ao refluxo. A mistura reaccional é, em seguida, concentrada sob pressão reduzida (5,2 kPa) e o resíduo obtido é cromatografado numa coluna de 5,5 cm de diâmetro contendo 200 g de sílica-gel, •2 eluíndo com 550 cnr de diclorometano e recolhendo fracções de 100 cm^. As fracções compreendidas entre 350 e 550 cm^ são concentradas até à secura.

Obtem-se, assim, 17,7 g de 4-(2-bromoetil)-3,4-di-hidro--2H-benzopirano sob a forma de um óleo castanho-claro.

Espectro de BM do protão (250 MHz, CDOl^, 6 em ppm) i 6.8 a 7,2 (mt, 4H aromáticos) 4,21 (mt, -0-CH2-) 3,55 (mt, -0H2-Br) 3.08 (mt, -0H-) 1,92 e 2,92 (mt, -CH2- em 3) 2.08 e 2,34 (mt, -OÍ^CH^r) 0 2-(3,4-di-hidro-2H-benzopirano-(l)-il-(4)) etanol pode ser preparado da seguinte maneira: A 5,96 g de tetra-hidretoaluminato de lítio, adicionam-se 3 o 500 cm de tetra-hidrof urano e arrefece-se a 0 C. Adicionam- -se, então, sob agitação, 17,25 g de 2-(3,4-di-hidro-2H-benzo- z pirano-(l) il-(4)) etanoato de etilo em 60 cm de tetra-hidro-furano.

Após 1 hora de agitação a 20°C, hidrolisa-se sob agitação, por adição de sulfato de sódio hidratado (10 H20) até â precipitação e depois deixa-se repousar a mistura reaccional durante 15 horas.

Após filtração do precipitado formado e evaporação do sol vente sob pressão reduzida, isolam-se 13,8 g de 2-(3,4-di-hidro· -2H-benzopirano-(l)-il-(4)) etanol, sob a forma de um óleo castanho-escuro.

Espectro de RM (250 MHz, CDOl^, & em ppm) i -24- 70 411 ST 89002 6,8 a 7,2 (mt, 4H aromáticos) 4,22 (mt, -0-CH2-) 3.83 (mt, -CH2-0H) 3,04 (mt, -CH-) 1.83 e 2,90 (mt, -CH2- em 3 e -O^-OfígOH) 1,62 (s, -OH) 0 2-(3,4-di-hidro-2H-benzopirano-(l)-il-(4)) etanoato de etilo pode ser preparado da seguinte maneira: 50,6 g de (3,4-di-hidro-2H-benzopirano-(l)-ilideno-(4)) acetato de etilo (E,Z) em 1 litro de metanol, são hidrogenados a 20°C sob pressão atmosférica, em presença de 5,06 g de paládio em carvão (10%).

Após filtração em KIESELG-UHR e concentração até à secura sob pressão reduzida (5,2 kPa), obtêm-se 43,8 g de 2-(3,4-di--hidro-2H-benzopirano-(l)-11-(4)) etanoato de etilo sob a for ma de um óleo amarelo pálido.

Espectro de EMN (250 Mz, ODCl^, 6 em ppm) ; 6,75 a 7,2 (mt, 4H aromáticos) 4,98 (q + mt, -O-OHg- + -00-0CH2-CH3) 3,57 (mt, -CH-) 2,53 e 2,82 (dd, -CH2-C0-) 1,87 e 2,18 (mt, -CHg- em 3) 1,30 (t, -000-0H2-0H5) 0 (3,4-di-hidro-2H-benzopirano-(l)-ilideno-(4)) acetato de etilo (E,Z) pode ser preparado da seguinte maneira: A 1 litro de tetra-hidrofurano anidro, adicionam-se, sob agitação, 20,4 g de hidreto de sódio (80%) e depois, em peque nas porções, 153 g de dietil fosfonoacetato de etilo, mantendo a temperatura da mistura reaccional na vizinhança de 20°C. Depois a solução amarela-clara, assim, obtida é adicionada com rz 45 g de cromanona-(4) em 100 em de tetra-hidrofurano anidro, mantendo a temperatura abaixo de 0°C. Após 22 horas a 20°0, concentra-se sob pressão reduzida, a mistura reaccional, e de- 3 -25- 70 411 ST 89002 pois extrai-se o óleo obtido com 2 vezes 700 cm de diclorome-tano, A fase orgânica é lavada com água e depois seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até â secura sob pressão reduzida. 0 resíduo da evaporação é cromatografado numa coluna de 9 cm de diâmetro, contendo 1,6 kg de sílica-gel, eluíndo com 6,3 litros de uma mistura de eielo-hexano - acetato de eti —i lo (90-10 em volume) e recolhendo fracçSes de 250 cm. As frac ç5es compreendidas entre 2,8 e 6,3 litros são concentradas até à secura.

Obtem-se assim 50,6 g de uma mistura de isómeros E e Z de (3,4-di-Mdro-2H-benzopirano-(l)-ilideno-(4)) acetato de etilo sob a forma de um óleo amarelo pálido.

Espectro de EM (400 MHz, 01)01^,6 em ppm) :

Isómero E (75 %) : 6.8 a 7,61 (mt, 4H aromáticos) 6,36 (s, =0H-Q0-) 4.23 (mt, -0-0H2-) 4.23 (mt, -00-00H2-0H3) 3,41 (mt, -CH2- em 3) 1.32 (mt, -CO-OOH2-CH5)

Isómero Z (25 96) : 6.8 a 7,83 (mt, 4H aromáticos) 5,61 (s, =GH-C0-) 4,38 (t, -0-CH2-) 4.23 (mt, -C0-0CH2-0H3) 2,65 (t, -0H2- em 3) 1.32 (mt, -GO-OOH2-OH5) EXEMPLO 2

Opera-se como no exemplo 1, mas a partir de 2 g de 4-(2--bromoetil)-3,4-di-Mdro-2H-benzopirano, de 2 g de N-(piperi-dil-(4)) acetanilida, de 2 g de carbonato de potássio seco e de 1,38 g de iodeto de potássio em 50 cm de butanona-(2).

Retoma-se o óleo obtido em 10 cm^ de uma solução (5N) de x -26- 70 411 ST 89002 carbonato de potássio e adicionam-se 100 cm de água e depois

X extrai-se com duas vezes 75 cm de éter etílico. As fases or gânicas reunidas são em seguida, secas sobre sulfato de magné sio e depois concentradas até â secura sob pressão reduzida (5,2 kPa). 0 óleo obtido é cromatografado numa coluna de 2,8 cm de diâmetro contendo 25 g de sílica-gel, eluíndo com uma mistura de diclorometano - isopropanol (90-10 em volume) e recolhendo x fracçães de 50 cm . As fracçdes compreendidas entre 60 e 240

x N cm sSo concentradas até a secura.

Dissolve-se o óleo obtido num mínimo de acetona a 40°C e adiciona-se uma solução de 0,71 g de ácido oxálico em 10 cm^ de acetona.

Obtem-se assim 5,05 g de oxalato ácido de N-{l-/~2-(5,4~ -di-hidro-2H-benzopirano-(l)-il-(4))etil_7piperidil-(4)} ace-tanilida sob a forma de um sólido branco fundindo a 185°G. A N-(piperidil-(4)) acetanilida pode ser preparada de acor do com o método descrito na patente francesa M 2450. EXEMPLO 5

Aquece-se ao refluxo durante 18 horas, 1,47 g de 4-(2-bro moetil)-5,4-di-hidro-2H-benzopirano, 1,85 g de cloridrato de l-(3,4-dimetoxifenil)-5-(piperidil-(4)) propanona-(l), 1,51 g de carbonato de potássio seco e 1 g de iodeto de potássio em 50 cm de butanona-(2).

Piltra-se a mistura reaccional em frita de vidro e depois, após evaporação do solvente sob pressão reduzida (5,2 kPa), re x toma-se a mistura reaccional com 20 em de água destilada e ex trai-se com tres vezes 70 cm de acetato de etilo. A fase orga nica ê, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (5,2 kPa). 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia numa colu na de 5,5 cm de diâmetro, contendo 200 g de sílica-gel (52-65 /0, -27- 70 411 ST 89002 eluindo com 1,6 litro de uma mistura de diclorometano - etanol (95-5 em volume) e em seguida com 4,4 litros de uma mistura de diclorometano - etanol (90-10 em volume), recolhendo fracçSes de 200 cm . As fracçoes compreendidas entre 2,6 e 4,4 litros são concentradas até á secura.

Dissolve-se o produto obtido num mínimo de acetona a 40°0 e adiciona-se uma solução de 0,6 g de ácido oxáiico em acetona. 0 precipitado branco formado é filtrado em frita de vidro e dje 3 "" pois ê, recristalizado uma primeira vez em 250 cm de etanol e 3 uma segunda vez em 100 cm de uma mistura de etanol e de buta-nona-(2) (75-25 em volume).

Obtêm-se assim 2,65 g de oxalato ácido de 3-{l-/~2“(3,4--di-hidro-2H-benzopirano-(l)-il-(4))etil7piperidil-(4)} -1-(3,4--dimetoxifenil)propanona sob a forma de um sólido branco fundindo a 175°C. A l-(3,4-dimetoxifenil)-3-(piperidil-(4))propanona-(l) po de ser preparada da seguinte maneira: 3 A uma solução de 140 cm de 1,2-dimetoxibenzeno em 200 3 cm de diclorometano e de 75 g de cloreto de ácido 1-benzoil-pi-peridil-(4)-propio'nico são adicionadas, pouco a pouco, em fraç ções de 5-6 g, 47 g de cloreto de alumínio.

Aquece-se, em seguida, 9 horas à ebulição e depois abando na-se a mistura reaccional uma noite à temperatura ambiente. Verte-se, então a mistura reaccional em gelo e após decantação e lavagens com água destilada, a fase orgânica é concentrada até secura.

Retoma-se o óleo obtido com 200 cm de uma solução 3H de soda e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica ê separada e depois, após lavagem com água destilada, ê concentra da até à secura e o óleo obtido é levado ao refluxo durante 48 horas em 1,2 litro de uma solução 3,25N de ácido clorídrico.

Após arrefecimento, filtram-se os cristais de ácido ben- —28— 70 411 ST 89002 zôico e alcaliniza-se o filtrado com uma solução de soda concentrada. Após tres extracções com diclorometano, a fase orgânica ê lavada com água e depois seca sobre sulfato de magné sio. Concentra-se até â secura e o óleo obtido é retomado com uma solução 4N de ácido clorídrico em etanol,

Obtem-se, assim, 8,49 g de cloridrato da l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(piperidil-(4)) propanona sob a forma de cristais bran cos fundindo a 193°C. 0 cloreto do ácido l-benzoil-piperidil--(4)-propiónico pode ser preparado da seguinte maneira:

Aquecem-se ao refluxo, durante 2 horas, 75,4 g de ácido 3 l-benzoil-piperidil-(4)-propiónico com 84 cm de cloreto de tio- rz * nilo em 400 cnr de clorofórmio. Após concentração até a secu ra sob pressão reduzida, obtem-se 75 g de cloreto do ácido 1--benzoil-piperidil-(4)-propiónico sob a forma de um sólido casta nho-escuro, que é utilizado tal e qual na etapa seguinte. 0 ácido 1-benzo il-piperiãil-(4)-pro pi ónico pode ser prepara do de acordo com os métodos descritos em Beil., 22 (III/IV), 161 e por C.F. Koelschr, J. Am. Chem, Soc., 65, 2460 (1945). EXEMPLO 4

Opera-se como no exemplo 3, mas a partir de 1,60 g de 4--(2-bromoetil)-3»4-di-hidro-2H-benzopirano, 2,30 g de cloridrato de N-(4-fluorofenil)-jN-piperidil-(4)-4-fluorobenzamida, 1,80 g de carbonato de potássio seco e 0,80 g de iodeto de po tássio em 50 cnr de butanona-(2).

Após 18 horas de refluxo, filtra-se a mistura reaccional em frita de vidro e depois após evaporação do solvente sob pres, são reduzida (5,2 kPa) retoma-se o óleo amarelo obtido em 100 rz cnr de diclorometano e lava-se com uma solução amoniacal a 20%. Após lavagem com água, a fase orgânica é, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (5,2 kPa). O óleo amarelo obtido é purifica- -29- 70 411 SÍ 89002 do por cromatografia em coluna de 5,5 cm de diâmetro contendo 100 g de sílica-gel (63-200 ,ίΟ, eluíndo com 810 cn? de uma mis tura de diclorometano - etanol (95-5 em volume), recolhendo fracçães de 50 cu?. As fracçSes compreendidas entre 200 e 810 cnr são concentradas até a secura.

Retoma-se o 6leo amarelo obtido num mínimo de acetona e adiciona-se 0,90 g de ácido oxálico dissolvidos em acetona. 0 precipitado branco formado é filtrado em frita de vidro, e 3 depois é recristalizado em 50 cm de etanol.

Obtem-se, assim, 2 g de oxalato ácido de 1-(1-^2-(3,4--di-hidro-2H-benzopirano-(l) -il- ( 4 ))et ilj^piperidil- (4)} -N- ( 4--fluorofenil)-4-fluorobenzaniida sob a forma de um pó branco fundindo a 150°0. 0 cloridrato de H- (4-fluorofenil)-R-piperidil-(4)-4-flu-orobenzamida pode ser preparada da seguinte maneira; 3.2 g de cloridrato de R-(l-benzilpiperidil-(4))-N-(4-fluoro-fenil) -4-fluorobenzamida em 50 cn? de etanol a 95% são hidro-genados a 60°0, sob pressão atmosférica em presença de 0,5 g de hidróxido de paládio. Após filtração em ICieselguhr e concentração até à secura sob pressão reduzida (5,2 kPa) obtem-se 2.3 g de cloridrato de I-(4-fluorofenil)-I-(piperidil-(4))-4--fluorobenzamida sob a forma de um pó branco fundindo a 170°0. 0 cloridrato de M-(l-benzilpiperidil-(4))-R-(4-fluorofe-nil)-4-fluorobenzamida pode ser preparado da seguinte maneira: 2,8 g de H-benzil-4-(4-fluoroanilino)piperidina dissolvi-dos em 30 cm de triclorometano são agitados durante 18 horas com 2 cm de cloreto do ácido 4-fluorobenzóico e em presença de 5 cn? de trietilaraina. A mistura reaecionai é, em seguida, lavada com duas retomas em 30 cnr de uma solução (3N) de soda e depois com 30 cm de água. A fase organica é então seca so. bre sulfato de magnésio e depois concentrada sob pressão redu zida (5,2 kPa). Por adição de 5 em? de uma solução 3,4 Π de ácido clorídrico em isopropanol e recristalização em 100 cn? -30- 70 411 ST 89002 de iima mistura de acetona-etanol (50-50 em volume), obtêm-se 3,2 g de cloridrato de N-(l-benzilpiperidil-(4))-N-(4-*fluoro fenil)-4-fluorobenzamida sob a forma de um pó branco fundindo a 210°C. A N-benzil-4-(4-fluoroanilino)piperidina pode ser preparada da seguinte maneira: 3 2 g de benzilpiperidona em solução em 10 em de tolueno são agitados, sob árgon, durante 48 horas á temperatura ambiente em presença de 1,4 g de 4-fluoroaniliiia e de 4 g de pe-neiro molecular 5 A. Após filtração e concentração até a secura sob pressão reduzida (5,2 kPa), obtêm-se cristais amare- 3 los que são então dissolvidos em 30 enr de metanol. Esta solução ê, em seguida adicionada a uma solução arrefecida a 0-5°C de 1,34 g de cianoboro-hidreto de sódio e de 1,4 g de cloreto de zinco em 20 cm de metanol. Após 20 horas a temperatura 3 ambiente, retoma-se em 5 cm de uma solução 10N de soda e em 3 20 cm de água e aquece-se ao refluxo durante 1 hora. Piltra -se em frita de vidro e o filtrado é extraído com duas retomas de 100 cm de diclorometano. A fase organica é, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (5,2 kPa). Obtêm-se assim 2,8 g de N-benzil-4-(4-fluoroanilino)piperidina sob a forma de um pó esbranquiçado fundindo a 84°C. EXEMPLO 5

Opera-se como no exemplo 4, mas a partir de 1,6 g de 4--(2-bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, 2,21 g de cloridra to de N-fenil-N-(piperidil-(4))-4-fluorobenzamida, 1,8 g de carbonato de potássio seco e de 0,8 g de iodeto de potássio em •z 50 cnr de butanona -(2). Retoma-se o óleo obtido num mínimo de acetona e adiciona-se 0,6 g de ácido oxálico dissolvido em acetona. 0 precipitado branco formado é filtrado em frita de

3 A vidro e depois recristalizado em 50 cmr de etanol. Obtem-se, assim, 2,7 g de oxaiato ácido de Ν-{ΐ-/~2-(3,4-di-hidro-2H- -31- 70 411 S2 89002 -benzopirano-(l)-il-(4)) e til__7piperidil-( 4)} -N-fenil-4-fluoro-benzamida sob a forma de um sólido branco fundindo a l6l°C. 0 cloridrato de R-fenil-E-(piperidil-(4))-4-fluorobenzami da é preparado como se descreve no exemplo 4 para a N-(4-fluoro f enil) -ΪΤ- (piperidil- ( 4 ))-4-fluorobenzamida. EXEMPLO 6

Opera-se como no exemplo 4, mas a partir de 1,6 g de 4—(2— -bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, 2,1 g de cloridrato de N-fenil-I-(piperidil-(4)) benzamida, 1,8 g de carbonato de potássio seco e 0,8 g de iodeto de potássio em 50 csP de buta nona-(2). Retoma-se o óleo num mínimo de acetona e adiciona--se 0,6 g de ácido oxálico dissolvido em acetona. 0 precipita do branco formado é filtrado em frita de vidro e depois recris, talizado em 45 em de etanol.

Obtem-se assim 2,7 g de oxalato ácido de Ι-£ΐ-7~2-(3,4-άί--Mdro-2H-benzopirano-(l)-il-(4))etil_7piperidil-(4)}-N-fenil-benzamida sob a forma de um sólido branco fundindo a 155°C. 0 cloridrato de N-fenil-N-(piperidil-(4))benzamida é pre parado como se descreve no exemplo 4 para a N-(4-fluorofenil)--R- (piperidil-(4))-4-fluorobenzamida. EXEMPLO 7

Opera-se como no exemplo 1, mas a partir de 2,5 g de 4--(2-bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 3,26 g de N--(2,6-dimetilfenil)-R-(piperidil-(4))-4-fluorobenzamida, de 2,76 g de carbonato de potássio seco e de 1,66 g de iodeto de potássio em 25 cm de butanona-(2), aquecendo durante 3 horas. A butanona-(2) é evaporada sob pressão reduzida (5,2 kPa), 3 3 o resíduo é retomado em 50 em de água e extraído com 100 cm 3 Λ e depois duas vezes 50 cm de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio e depois concentradas até à secura sob pressão reduzida (5,2 kPa). O óleo obtido é crornatografado numa coluna de 4 cm de diâmetro eonten- -32- 70 411 ST 89002 do 150 g de sílica-gel, eluíndo com uma mistura de dielorome-tano-etanol (98-2 em volume), recolhendo fracçães de 25 cm^. 3

As fracçães compreendidas entre 125 e 1100 cm são concentradas até à secura. 0 óleo obtido é dissolvido em 45 cm^ de eta nol absoluto e adicionado com 0,83 g de ácido oxálico a quente. Deixa-se cristalizar a +5°C.

Obtêm-se assim 3,75 g de oxaiato ácido de Ν-(ΐ-/~2-(3,4--di-hidro-2H-benzopirano-(1)-il-(4))etilJTpiperidil-(4)}-H--(2,6-dimetilfenil)-4-fluorobenzamida, sob a forma de um sólido branco fundindo a 205°0. A H-(2,6-dimetilfenil)-H-piperidil-(4)-4-fluorobenzamida pode ser preparada da seguinte maneira:

Uma solução de 8,57 g de U-(l-benzilpiperidil-(4))-U-(2,6--dimetilfenil)-4-fluorobenzamida em 100 cm^ de etanol é adicio nada com 2 cm de uma solução aquosa de ácido clorídrico 12N e com 1 g de paládio em carvão a 10%. Esta suspensão é submetida à aeção de hidrogénio sob pressão atmosférica a 55°C. Após 4 horas, o volume teórico foi absorvido. Arrefece-se e filtra * 3 "* -se o catalisador que é lavado tres vezes com 20 cm de etanol. 0 etanol é evaporado sob pressão reduzida (5,2 kPa). 0 sólido obtido é retomado em 50 cm^ de água, adicionado com 2,5 3 3 cm de soda 101 e extraído 7 vezes com 50 cm de diclorometano.

As fases organicas juntas são concentradas até à secura sob pressão reduzida (5,2 kPa).

Obtêm-se 6,6 g de N-(2,6-dimetilfenil)-M-(piperidil-(4))--4-fluorobenzamida sob a forma de um óleo castanho-escuro.

Espectro de KM (300 MHz, CDOl^, 5 em ppm, J em Hz) - 6,65 a 7,3 (Mt, 7H aromáticos) - 4,1 (Mt, 1H, -H-CH- da piperidina) - 3,06 (D largo, J =12,5, 2H equatoriais de -N-CHg- da piperidina) - 2,65 (T larga, J = 12,5 + S, 3H axiais de -N-OHg- da piperidina + -BH-) -33- 70 411 SE 89002 - 2,17 (S, 6H : Ar-OHj) - 1,88 (D larga, J =12,5, 2H : H equatoriais de -GH,,- da pipe ridina) -1,66 (Mt, 2H, H axiais de -CH2- da piperidlna). A N-(2,6-dimetilfenil)-N-(1-benzilpiperidil-(4))-4-fluoro benzamida pode ser preparada da seguinte maneira: A uma solução de 6,5 g de U-(2,6-dimetilfenil)-N-(l-ben-

•Z zilpiperidil-(4))amina em 100 cnr de triclorometano, adicionam 3 *5 -se 4,5 cm de trietilamina e depois 3,1 cm de cloreto do áci do 4-fluorobenz6ico, mantendo a +25°C. Após 30 minutos, ver-tem-se 100 cm de água e depois após 16 horas, decanta-se e re-extrai-se a fase aquosa duas vezes com 50 cm de triclorometano. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de mag nésio e depois concentradas até à secura sob pressão reduzida (5,2 kPa). 0 óleo obtido ê cromatografado numa coluna de 6 cm de diâ metro contendo 500 g de sílica-gel, eluíndo primeiro com 2750 cnr de mistura de diclorometano-etanol (98-2 em volumes) e depois com a mesma mistura de solventes (95-5 em volume). Reco-lhem-se fracçSes de 125 cm . As fracçSes compreendidas entre z 3500 e 4500 cnr são concentradas até â secura. Obtem-se 8,7 g de N-(l-benzilpiperidil-(4))-lí-(2,6-dimetilfenil)-4-fluoroben-zamida sob a forma de uma laca castanha-escura.

Espectro de RM (300 MHz, DMSO d6, g em ppm, J em Hz) - 6,95 a 7,4 (Mt, 12H aromáticos) - 3,9 (Mt, 1H : da piperidina) - 3,47 (S, 2H : ^N-CJHg- exo) - 2,86 (D larga, J= 12,5, 2H, H equatoriais de -H-CHg- da pipe ridina) - 2,23 (S, 6H, Ar-CH^) - 2,03 (Dl, J = 12,5 e 3, 2H:H axiais de -I-0H2- da piperidina) - 1,7 a 1,9 (Mt, 4H, -0H2- da piperidina). A H-(2,6-dimetilfenil)-N-(l-benzilpiperidil-(4)) amina po -34- 70 411 ST 89002 de ser preparada da seguinte maneirai A uma solução de 18,9 g de I-benzilpiperidona-(4) em 100 3 3 cht de tolueno, adicionam-se 14,8 cm de 2,6-dimetilanilina durante 2 horas, recolhendo a água formada com o auxílio de uma ratoeira "Bean-Stark”. Evapora-se o tolueno soh pressão reduzida (5,2 kPa). 3 0 óleo obtido ê dissolvido em 100 em de metanol e adicio nado com uma mistura de 12,65 g de cianoboro-hidreto de sódio e 13,6 g de cloreto de zinco em 150 cm de metanol a uma temperatura inferior a 20°C. Após 2 horas a 20°C, vertem-se 50 •z Ύ cnr de uma solução de soda 10U, adicionam-se 100 cur de água e aquece-se ao refluxo durante 30 minutos. Arrefece-se à tem 3 "** peratura ambiente durante 16 horas e adicionam-se 200 cm de diclorometano. A fase aquosa é decantada e reextraída duas 3 * vezes com 100 cm de diclorometano. As fases organieas são reunidas e secas sobre sulfato de magnésio e depois concentra das até â secura (5,2 kPa). 0 óleo obtido é cromatografado numa coluna de 7 cm de diâmetro contendo 900 g de sílica-gel, 3 eluíndo primeiro com 2500 cm de diclorometano puro e depois com uma mistura de diclorometano-etanol (97-3 em volume), re- 3 colhendo fracções de 250 em . As fracções compreendidas entre 7250 cm e 10500 cm reunidas são concentradas até a secura pa ra dar 6,5 g de N-(2,6-dimetilfenil)-$T-(l-benzilpiperidil-(4)) amina sob a forma de um óleo castanho-escuro.

Espectro de M (250 MHz, CBOl^, 6 ppm e J em Hz) - 6,75 a 7,45 (Mt, 8H aromáticos) - 3,54 (S, 2H, -N-CH2- exo) - 3,02 (Mt, 1H, -ΕΓ-OH- da piperidina) - 2,92 (D larga, J =12,5, 2H, H equatoriais -N-CHg- da piperi-dina) - 2,77 (Mf, 1H, -HH-) - 2,3 (S, βΗ, Ar-0H3) - 2,03 (BT, J = 12,5 e 2, 2H : H axiais de -íí-CHg- da piperidina) - 1,93 (B larga, J « 12,5, 2H:H equatoriais da piperidina) -35- 70 411 ST 89002 -1,5 (Mt, 2Ξ : H axiais de -OH,,- da piperidina). EXEMPLO 8

Opera-se como no exemplo 4, mas a partir de 1,6 g de 4-(2--bromoetil)-3,4-di-itidro-2H-benzopirano, 2,95 g de cloridrato de I-(4-clorofenil)-E-Cpiperidil-(4) )-4-metanossulfonamidoben-zamida, 0,9 g de carbonato de potássio seco e 0,8 g de iodeto de potássio em 50 cm de butanona-(2). 0 resíduo obtido ê re-tomado em 100 cur de etanol e 6,6 cmr de uma solução 1H de á-cido clorídrico e depois concentrado até ao final da cristalização. O precipitado branco formado é filtrado em frita de vi 5 — dro e depois é recristalizado em 100 cm de metanol.

Obtêm-se, assim, 2,1 g de cloridrato de I- {1-/”2-(3,4-di--hidro-2H-benzopirano-(l)-il-(4))etilJ^piperidil-C 4)j-N-(4-clo rofenil)-4-metanossulfonamidobenzamida fundindo a cerca de 260°0. EXEMPLO 9

Opera-se como no exemplo 4, mas a partir de 1,6 g de 4--(2-bromoetil)-3,4-di-bidro-2H-benzopirano, 2,42 g de cloridrato de ÍT-(4-clorofenil)-I-piperidil-(4)-fenilacetamida, 1,80 g de carbonato de potássio seco e 0,80 g de iodeto de potássio z em 50 cm de butanona-(2).

Retoma-se 0 óleo obtido num mínimo de acetona e adiciona--se 0,6 g de ácido oxálico dissolvido em acetona. 0 precipitado branco formado é filtrado em frita de vidro e depois recris talizado em 50 cm de etanol.

Obtêm-se, assim, 2,3 g de oxalato ácido de M--di-hidro-2H-beiizopirano-(l )-11-(4))61:11^7515^1111-(4))-11-(4--clorofenil)fenilacetamida sob a forma de um sólido branco fun dindo a 185°C. 0 cloridrato de E-(4-elorofenil)-N-(piperidil-(4))fenila-cetamida foi preparado por analogia com a E-(3-elorofenil)-E--(piperidil-(4)) fenilacetamida Chem. Abstr., 93 132380, -36- 70 411 SI 89002 EXEMPLO 10

Opera-se como no exemplo 1, mas a partir de 1,94 g de 4--(2-bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 2,21 g de clo-ridrato de lT-isopropil-M-(piperidil-(4) )-4-fluorobenzamida, de 3,05 g de carbonato de potássio seco e de 1,22 g de iodeto de potássio em 20 cu? de butanona-(2), agitando durante 4 horas e 30 minutos. Evapora-se a butanona sob pressão reduzida (5,2 3 kPa) e retoma-se o resíduo em 50 cm de água que se extrai com *2 *2 50 cnr e depois duas vezes 25 cnr de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio seco e depois concentradas até â secura sob pressão reduzida (5,2 kPa). 0 óleo obtido é cromat o grafado numa coluna de 3 cm de diâmetro contendo 100 g de sílica-gel, eluíndo com uma mistura de diclo rometano-etanol (95-5 em volumes), recolhendo fracçães de 25 1z «z cm. As fracçóes compreendidas entre 150 e 950 cnr são concen ' 3 "" tradas até a secura. 0 óleo obtido é dissolvido em 30 cm de 3 acetato de etilo e adicionado com 1,5 cm de uma solução de á-cido clorídrico 5N em isopropanol.

Obtem-se, assim, 3 g de cloridrato de H-[l-/~2-(3,4-di--hidro-2H-benzopirano-(l)-il-(4))etilJ/rpipe3?idil-(4)}-N-iso-propil-4--fluorobenzamida, sob a forma de um sólido branco fun dindo a 165°C. 0 cloridrato de h-isopropil-h-(piperidil-(4))-4-fluoroben zarnida pode ser preparado da seguinte maneira: A uma solução de 3,35 g de IT-(l-benzilpiperidil-(4))-lí“ 3 -isopropil-4-fluorobenzamida em 100 cm de etanol absoluto, 3 adicionam-se 20 cm de ácido clorídrico aquoso 3N e depois 1,5 g de paládio em carvão a 10%. Esta suspensão é submetida à ac ção de hidrogénio, sob pressão atmosférica a uma temperatura de 55°C. ApÓs 4 horas, o volume teórico foi absorvido. Arrefece-se e filtra-se o catalisador que ê lavado com etanol e de pois com água. Evapora-se o etanol sob pressão reduzida (5,2 kPa). 0 sólido obtido é recristalizado em 20 em? de etanol -37- 70 411 ST 89002 absoluto.

Obtem-se, assim, 2,6 g de cloridrato de H-isopropil-N-(pi-peridil-(4))-4-fluorobenzamida sob a forma de um sólido branco fundindo acima de 260°0.

Espectro de BMN (200 MHz, DMSO d6, 6 em ppm e J em Hz) í -1,2 (Mf, 6H, -OH^ do isopropilo) -1,7 (D larga, J = 16, 2H, - H equatoriais de -CH^- da pipe-ridina) - 2,65 a 3,20 (Mt, 4H, H axiais de -CHg- e de -N-OHg- da pipe ridina) - 3,28 (D larga, J = 16, H equatoriais de -ÍT-CHg- da piperidina) - 3,4 a 3,8 (Mt, 2H, -CH-H- da piperidina e -CH-isopropilo) - 7,2 a 7,5 (Mt, aromáticos) A H-(l-benzilpiperidil-(4))-H-isopropil-4-fluorobenzamida pode ser preparada da seguinte maneira: A uma solução de 3,83 g de dicloridrato Hidratado de 1-ben 3 """ zil-4-isopropilaminopiperidina e de 15 cm de trietilamina em 50 cm^ de diclorometano, adicionam-se 3,7 cm^ de cloreto do á- cido 4-fluorobenzóico. Após 6 horas de agitação a 20°G, vertem 3 “ -se 50 cm de água e deixa-se repousar durante 16 horas. Decan 3 "~ ta-se e extrai-se a fase aquosa com 50 cm de triclorometano.

«Z

As fases orgânicas são lavadas com 50 cnr de água e depois secas sobre sulfato de magnésio e concentradas até â secura sob pressão reduzida (5,2 kPa). 0 Óleo obtido é cromatografado numa coluna de 4 cm de diâmetro contendo 200 g de sílica-gel, 3 eluindo primeiro com 1400 em de uma mistura de diclorometano- *5 -etanol (95-5 em volumes) e recolhendo fracçães de 60 cm . 3

As fracções compreendidas entre 480 e 1980 cm são concentradas até â secura para dar um sólido ocre que se recristaliza numa mistura de éter diisopropílico-etanol (95-5 em volume) para se obter 1,2 g de N-(l-benzilpiperidil-(4))-H-isopropil--4-fluorobenzamida, sob a forma de um sólido branco fundindo a 98°C. -38- 70 411 ST 89002 0 dicloridrato de l-benzil-4-isopropilaminopiperidina pode ser preparado da seguinte maneira: A uma solução de 6,8 g de cloridrato de H-benzilpiperido-

•Z na-(4) em 100 cnr de etanol, adicionam-se 14,3 g de cloridrato de isopropilamina e arrefece-se a +10°0. Adiciona-se então 1,9 g de cianoboro-hidreto de sódio e depois agita-se 16 horas a 20°C.

•A

Yertem-se 50 cm de soda 10N e agita-se durante 22 horas a 20°C. Evapora-se o etanol sob pressão reduzida (5,2 kPa) e extrai-se o óleo residual tres vezes com 50 cm de diclorome-tano. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas até à secura. 0 óleo residual ê dis-

•Z *Z solvido em 50 cnr de etanol absoluto e adicionado com 11,5 cnr de uma solução 5H de ácido clorídrico em isopropanol. Obtem--se assim 4,24 g de dicloridrato hidratado de l-benzil-4-iso-propilaminopiperidina sob a forma de um sólido branco fundindo acima de 260°0.

Espectro de RM (200MHz, DMSO d6, 6 em ppm e J em Hz) (À temperatura ordinária observa-se uma mistura de dois conformeros nas proporções de 85/15) - 7,30 a 7,80 (Mt : 5H aromáticos) - 4,26 e 4,46 (D e AB limite : 2H na totalidade e numa relação de 85/15 respectivamente; -Η-0Η2- exo) - 2,80 a 3,50 (Mt, 6H : -H-CHg- e -N-OH- da piperidina e -OH- do isopropilo) - 1,90 a 2,30 (Mt, 4H : -GH^- da piperidina) - 1,28 e 1,32 (2D, J = 7, 6H na totalidade e numa relação de 85/15 respectivamente, -OH^ do isopropilo). EXEMPLO 11

Opera-se como no exemplo 4, mas a partir de 1,6 g de 4-(2--bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, 2,4 g de cloridrato de l-fenil-l-(piperidil-(4))-3-(2,6-dimetilfenil)ureia, 1,8 g de carbonato de potássio seco e 0,8 g de iodeto de potássio •2 -39- 70 411 ST 89002 em 50 cnr de butanona-(2).

Retoma-se o resíduo sólido obtido num mínimo de acetona e adiciona-se 0,6 g de ácido oxâlico dissolvido em acetona. 0 precipitado branco formado ê filtrado em frita de vidro •z e depois recristalizado em 150 cm de etanol aquoso a 95%.

Obtem-se assim 2,1 g de oxalato ácido de l-£l -ZX3. 4-di--hidro-2II-benzopirano-(l)-il-(4))etilj^piperidil-(4)}-1-fenil--3-(2,6-dimetilfenil)ureia sob a forma de um pó branco fundindo com decomposição a 190°0. 0 cloridrato de l-fenil-l-(piperidil-(4))-3-(2,6-dimetil-fenil)ureia é preparado por analogia com o método descrito no Ghem. Abstr. 88, 022640. EXEMPLO 12

Opera-se como no exemplo 1, mas a partir de 2,65 g de 4--(2-bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 2,46 g de N-(2,6--dimetilfenil)-4-piperidina-acetamida, de 2,76 g de carbonato de potássio seco, de 1,66 g de iodeto de potássio em 25 cm de dimetilformamida seca, aquecendo durante 4 horas a 60°C. Evapora-se a dimetilformamida sob pressão reduzida (1 kPa) e retoma-se o resíduo em 50 cm de água que se extrai tres vezes com 50 cm de diclorometano. As fases organicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio e depois concentradas até à secura sob pressão reduzida (5 kPa). 0 sólido obtido é croma tografado numa coluna de 4 cm de diâmetro, contendo 120 g de sílica-gel, eluíndo com uma mistura de tolueno-dietilamina (95- * -5 em volume), recolhendo fracções de 25 cm . As fracçSes com 3 Λ. preendidas entre 175 e 1000 cm são concentrados até a secura. 0 sólido obtido é recristalizado em 20 cm de acetona.

Obtem-se, assim, 2,55 g de 1-/^2-(3,4-di-hidro-2H-benzo-pirano-(l)-il-(4) )etilJ^“N-(2,6-dimetilfenil )-4-piperidina-ace tamida, sob a forma de um sólido branco fundindo a 136°0. A N-(2,6-dimetilfenil)-4-piperidina-acetamida ê preparada -40- 70 411 ST 89002 como se descreve em Chem. Abstr., 76, 152718x. EXEMPLO 13

Opera-se como no exemplo 1, mas a partir de 2,41 g de 4--(2-bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 2,64 g de diclo ridrato de E-(nicotinoil)piperazina, de 4,15 g de carbonato de

X potássio seco e de 1,66 g de iodeto de potássio em 25 cm de butanona-(2), aquecendo durante 3 horas e 30 minutos.

Evapora-se a butanona sob pressão reduzida (5,2 kPa) e retoma-se o óleo obtido em 50 cnr de água que se extrai com 3 3 50 cm e depois duas vezes 25 cm de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio e depois concentradas até à secura sob pressão reduzida (5,2 kPa). 0 óleo obtido é cromatografado numa coluna de 4 cm de dia metro contendo 200 g de sílica-gel, eluíndo com uma mistura de tolueno-dietilamina (95-5 em volumes), recolhendo fracções de 3 3 60 cm . As fracçóes compreendidas entre 1140 e 1500 cm são concentradas até â secura. 3 0 óleo obtido é dissolvido em 20 em de etanol absoluto e

X adicionado com 2,5 cm de uma solução 5N de ácido clorídrico em isopropanol.

Obtem-se, assim, 2,35 g de dicloridrato de 1-^2-(3,4^1--hidro-2H-benzopirano- (l )-il-( 4) )etil_7-4-nieotinoilpiperazina mono-hidratado, sob a forma de cristais brancos fundindo a 190°0, decompondo-se. A N-(nicotinoil)piperazina pode ser preparada como se des creve em Ohem. Ábstr., 42, 6002g (1948). EXEMPLO 14

Opera-se como no exemplo 1, mas a partir de 2,9 g de 4-(2--bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 2,05 g de 4-benzoil-piperidina, de 3 g de carbonato de potássio seco, de 1,8 g de iodeto de potássio, em 25 cm de butanona-(2), aquecendo duran -41- 70 411 ST 89002 te 1 hora e 30 minutos. Evapora-se a butanona sob pressão re- 3 duzida (5,2 kPa) e retoma-se o óleo obtido em 50 cm de água •z que se extrai com 50 cnr e depois duas vezes 25 cnr de dicloro metano. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio e depois concentradas até à secura sob pressão reduzida (5,2 kPa). 0 6leo obtido ê cromatografado numa coluna de 4 cm de diâmetro contendo 200 g de sílica-gel, eluíndo com uma mistura de diclorometano-metanol (95-5 em volume), recolhen 3 “ do fracçães de 60 cm . As fracçães compreendidas entre 360 e 1560 em^ são concentradas até i secura (5,2 kPa), 0 óleo obti 3 3” do é dissolvido em 40 cm de acetona e adicionado com 2,2 cm de uma solução 5E de ácido clorídrico em isopropanol.

Obtem-se assim 2,65 g de cloridrato de 4-benzoíl-l-/~2--(3,4-di-hidro-2H-benzopirano-(l)-il-(4) )etilJ7piperidina, sob a forma de um sólido branco fundindo a 210°C decompondo-se. EXEMPLO 15

Opera-se como no exemplo 1, mas a partir de 2,41 g de 4--(2-bromoeti3)-3,4-di-h.idro-2H-benzopirano, de 3,8 g de parato-luenossulfonato dfe 4-(4-fluorobenzoil)piperidina, de 2,75 g de carbonato de potássio seco, de 1,66 g de iodeto de potássio, em 25 cm de butanona-(2), aquecendo durante 2 horas. Evapo-ra-se a butanona sob pressão reduzida (5,2 kPa) e retoma-se o

Z *Z óleo obtido em 50 cnr de água que se extrai com 50 cnr e depois 3 * duas vezes 25 cm de diclorometano. As fases organicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio e depois concentradas até à secura sob pressão reduzida (5,2 kPa). 0 sólido obtido 3 é dissolvido em 70 cm de acetona morna e adicionados com 2,1 3 cm de uma solução 5N de ácido elorídrico em isopropanol.

Obtem-se assim 3 g de cloridrato de l-/~"2-(3,4-di-hidro-benzopirano- (1 )-il-( 4 ) ) etil>Jr-4- ( 4-f luorobenzoil )piperidina sob a forma de um sólido branco fundindo a 220°0 decompondo-se. EXEMPLO 16

Opera-se como no exemplo 4, mas a partir de 1,5 g de 4- ~42" 70 411 SI 89002 -(2-bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, 2,16 g de oxalato ácido de (piperidil-(4))-3~earbonil-indol, 1,71 g de carbonato •z de potássio seco e 1,085 g de iodeto de potássio em 50 cm de butanona. 0 resíduo obtido é retomado a quente em 20 cm de 2 etanol e 6,2 cm de uma solução II de ácido clorídrico e depois concentrado até ao fim da cristalização. 0 precipitado formado ê filtrado em frita de vidro e depois é recristalizado em 50 cm de etanol a 95%. Obtém-se assim 0,68 g de cloridrato

de 1-(1-/7 2-(3,4-di-hidro-2H-benzopirano-(l)-il-(4))etil_7pipQ ridil-(4)]“3-carbonil-indol sob a forma de um pó branco fundin do a 240°C. 0 (piperidil-(4))-3-earbonil-indol ê preparado de acordo com a técnica descrita em Cliem. Abstr., 64, 14161Í. EXEMPLO 17 A uma solução de 0,63 g de cloridrato de 4-benzol-l-/T"2--(3,4-di-hidro-2H-benzopirano-(l)-il-(4))etil /piperidina e de 3,3 cmr de uma solução de soda I em 20 cnr de etanol absoluto, adiciona-se 0,3 g de cloridrato de hidroxilamina e agita-se a +20°C durante 16 horas. Os solventes são evaporados sob pres •z são reduzida (5,2 kPa) e o resíduo é retomado em 25 cm de água

A 'Z que se extrai tres vezes com 25 cm de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio e depois concentradas até à secura sob pressão reduzida. 0 sólido obti-do é dissolvido em 10 em de acetona em ebulição e adicionado com 0,12 g de ácido oxáiico que se dissolve à ebulição.

Obtem-se assim 0,37 g de oxalato ácido de (1-/ 2-(3,4-di--hi dro-2H-benzopirano-(l)-il-(4))e t il_7piperidil-(4)}fenil-me-tanoxina (Z + E) sob a forma de um sólido branco fundindo a par tir de 130°0. EXEMPLO 18 A uma solução arrefecida entre 0 e 5°C de 1,64 g de l-/~"2--(3,4-di-hidro-2H-benzopirano-(1)-il-(4))etil_7piperazina em 25 cn7 de diclorometano, adiciona-se 1,03 cm^ de trietilamina -43- 70 411 SI 89002 •z e depois introduz-se, gota a gota, 0,85 cm de cloreto do ácido benzenossulfónico.

Após 2 horas a 20°C, dilui-se com 10 cm^ de água destilada e adiciona-se uma quantidade idêntica de uma solução IN de soda e depois extrai-se com duas retomas em 10 cm de dicloro

«HM metano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e depois concentra-se até â secura sob pressão reduzida (5,2 kPa). 0 resíduo obtido é cromatografado numa coluna de 3 cm de diâmetro contendo 60 g de sílica-gel, eluíndo com uma mistura de diclorometano-acetona (70-30 em volume), recolhendo frac-3 -z ções de 30 cm . As fracçães compreendidas entre 90 e 210 cnr são concentradas até à secura sob pressão reduzida (5,2 kPa).

Retoma-se o óleo obtido em 20 cm^ de etanol e adieionam--se 3 em de uma solução 5N de ácido clorídrico em isopropanol, concentra-se até à secura e recristaliza-se em 40 cm^ de buta-nona-(2). Obtêm-se assim 1,45 g de cloridrato de -di-hidro-2H-benzopirano-(l)-il-(4))etilJ7-4-(fenilsulfonil)-piperazina sob a forma de um sólido branco fundindo a 164°0, A 1-Γ2-(3,4-di-hidro-2H-benzopirano-(l)-il-(4))etil<J7- piperazina pode ser preparada da seguinte maneira:

Opera-se como no exemplo 1, a partir de 9,7 g de 4-(2-bro moetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 10,4 g de piperazina e depois de 13,4 g de iodeto de potássio em 300 cm de butanona--(2) mas sem se juntar carbonato de potássio. 0 óleo obtido ê cromatografado numa coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de sílica-gel, utilizando como eluente uma mistura de diclorometano -etanol-dietilamina (80-18-2 em volume). As fracçães compreendidas entre 200 e 500 cnr são concentradas até à secura.

Obtem-se assim 7,1 g de l-/~2-(3,4-di-hidro-2H-benzopira-no-(l)-il-(4))etil^7pip®^azitta sob a forma de um óleo que ê uti lizado tal qual na etapa seguinte. EXEMPLO 19 70 411 ST 89002

Aquecem-se ao refluxo, durante 12 horas, 2,85 g de i-Z> -(3,4-di-hidro-2H-benzopirano-(l)-il-(4))etil-7piperazina, 2 g de N-(2,6-dimetilfenil)-3-cloropropionamida, 1,23 g de carbo-nato de potássio seco e 1,48 g de iodeto de potássio em 70 cm de butanona-(2).

Eiltra-se a mistura reaccional em frita de vidro e depois evapora-se o solvente sob pressão reduzida (5,2 kPa). Retoma- -se o óleo obtido em 15 cnr de uma solução IN de soda e depois x extrai-se com duas retomas em 150 cm de diclorometano. A fase orgânica é, em seguida, lavada com água e depois seca sobre sul fato de magnésio.

Após evaporação, obtém-se um óleo que é purificado por cromatografia numa coluna de 4»4 cm de diâmetro, contendo 100 g de sílica-gel, eluíndo com uma mistura de dielorometano-iso-

•Z propanol (80-20 em volume), recolhendo fracçães de 50 cm .

As fracções compreendidas entre 1,3 e 2 litros são concentradas até â secura.

Após recristalização em acetato de isopropilo, obtém-se 1 g de {l-/~2-(3,4-di-hidro-2H-benzopirano-(l)-il-(4))etil_7-piperazinil-( 4)} -N-(2,6-dimetilfenil )propanamida sob a forma de um sólido branco fundindo a 130°0. A N-(2,6-dimetilfenil)-3-cloropropanamida pode ser prepa rada de acordo com o método descrito em Beil, 12 III, 2464. EXEMPLO 20

Opera-se como no exemplo 19, mas a partir de 2 g de 1-/ 2--(3»4-di-hidro-2H-benzopirano-(2)-il-(4))etil__7piperazina, de 1,6 g de N-(2,6-dimetilf enil )cloroacetamida, 1,12 g de carbona to de potássio seco e 1,34 g de iodeto de potássio em 80 cmf de butanona-(2).

Após 2 horas e 30 minutos de refluxo, obtêm-se um resíduo que ê cr ornato grafado numa coluna de 4,4 cm de diâmetro contenr do 100 g de sílica-gel, utilizando uma mistura de acetato de -45- 70 411 SS 89002 etilo-etanol (90-10 em volume), como eluente, recolhendo frac- 3 3 ções de 25 cm . As fracções compreendidas entre 475 e 1000 cm são concentradas até à secura sob pressão reduzida (5,2 kPa). 3

Retoma-se o óleo obtido com 30 cm de etanol e adiciona-se 3 1,3 cm de uma solução 5,5N de ácido clorídrico em isopropanòl.

Após cristalização, obtém-se 1 g de cloridrato de {l-/”2--(3,4-di-hidro-2H-benzopirano-(l)-il-(4))etilJ7piperazinil-(4)}' -R-(2,6-dimetilfenil)acetamida sob a forma de um sólido branco fundindo a eerca de 230°0. A R- (2, β-dime tilf enil) cloro acet amida pode ser preparada de acordo com o método descrito em Beil., 12 III, 2464. EXEMPLO 21

Opera-se como no exemplo 4, mas a partir de 1,9 g de 4--(2-bromoetil)-3»4-di-hidro-2H-benzopirano, de 2 g de cloridra to de N-(piperidil-(4))-4-fluorobenzamida, 2,15 g de carbonato de potássio seco e 0,95 g de iodeto de potássio em 6o cm? de butanona-(2). 0 óleo amarelo obtido é purificado por cromato grafia em coluna de 4 cm de diâmetro contendo 110 g de sílica--gel, eluíndo com 300 cm de uma mistura de tolueno-dietilami-na-etanol (60-20-20 em volume), recolhendo fracções de 30 em*5. 3

As fracções compreendidas entre 330 e 900 cm são concentradas até à secura. Os cristais amarelos obtidos são dissolvidos em 7 7 25 cnf de acetona e adicionados com 3 cnr de uma solução 3,4N de ácido clorídrico em isopropanol. 0 precipitado formado ê 3 filtrado em frita de vidro e depois recristalizado em 80 cm de uma mistura de etanol-acetona (20-60 em volume). Após adi- z Ção de 10 cm de éter etílico obtém-se 2,05 g de cloridrato de E-(l-/~ 2 - ( 3,4-di -hi dro-2H-benzopirano - ( 4 ) -il- ( 4)) e til__7pipcri -dil-(4)}-4-fluorobenzamida sob a forma de um sólido branco cris talizado fundindo a 240°C. 0 cloridrato de I-(piperidil-(4))-4-fluorobenzamida pode ser preparada da seguinte maneira: 2,70 g de cloridrato de E-(l-benzilpiperidil-(4))-4-fluoro- •“46"· 70 411 S2 89002

3 Q benzamida em 50 cnr de etanol a 95% são hidrogenados a 60 0, sob pressão atmosférica, em presença de 0,6 g de hidróxido de paládio. Após filtração em Kieselguhr e concentração até â secura sob pressão reduzida (5,2 kPa), obtêm-se cristais brancos que são utilizados tal qual na etapa seguinte. 0 cloridrato de N-(1-benzilpiperidil-(4))-4-fluorobenza-mida pode ser preparado da maneira seguinte: 3 2 g de 4-aminobenzilpiperidina dissolvido em 20 em de o 5 diclorometano são agitados durante 2 horas a 0 G com 1,30 cm 3 de cloreto de ácido 4-fluorobenzóico em presença de 1,5 cm de trietilamina. Após 18 horas à temperatura ambiente, a mistura reaceional é lavada com uma solução amoniacal a 30% e depois com água até pH neutro. A fase orgânica é, em seguida seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada sob pressão re duzida (5,2 kPa),

Os cristais amarelos obtidos são purificados por croma-tografia em coluna de 4 cm de diâmetro contendo 70 g de sílica- 3 -gel, eluíndo com 480 cm de uma mistura de tolueno-dietilami-na-etanol (80-10-10 em volume), recolhendo fracçães de 30 em^. •z

As fracçães compreendidas entre 120 cnr e 4800 cnr são concentradas até â secura. 3

Os cristais brancos obtidos são retomados em 20 cm de di-3 clorometano e 3 cm de uma solução 3,5N de ácido clorídrico em isopropanol. Obtêm-se assim 2,70 g de cloridrato de ET-(l-ben-zil piperidil-(4))-4-fluorobenzamida fundindo a 236°C. EXEMPLO 22

Opera-se como no exemplo 4, mas a partir de 0,70 g de 4--(2-bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, 0,75 g de eloridra to de N-fenil-N-(piperidil-(4))metanossulfonamida, 0,75 g de carbonato de potássio seco e 0,35 g de iodeto de potássio em 45 cm^ de butanona-(2). 0 óleo amarelo obtido ê purificado por cromatografia numa coluna de 4 cm de diâmetro contendo 60 g de sílica-gel, eluíndo com 660 cnr* de uma mistura de dicloro- -47- 70 411 ST 89002 rz metano-etanol (95-5 em volumes), recolhendo fracçães de 30 cm . 3 3

As fracçSes compreendidas entre 120 cm e 660 cm são concen- ' 3 tradas até a secura. Retoma-se o 6leo obtido em 10 cm de eta — nol e adiciona-se 0,35 g de ácido fumárieo dissolvido em 10 cm de etanol. Goncentra-se até â secura, lavam-se os cristais com 3 acetona e recristaliza-se em 20 enr de isopropanol.

Obtêm-se assim 0,310 g de fumarato ácido de (l-/~2-(3,4--di-hidro-2H-benzopirano- (1) -il-( 4 ) ) etilJ7piperidil- (4)} -H-f e-nilmetanossulfonamida sob a forma de um sólido branco fundindo a 186°C. 0 cloridrato de N-fenil-H-(piperidil-(4))metanossulfona-mida pode ser preparado da seguinte maneira: 1,16 g de cloridrato de N-(l-benzilpiperidil-(4))-R-fenil- 3 metanossulfonamida em 50 cm de etanol a 95/o são hidrogenados a 60°G, sob pressão atmosférica, em presença de 0,3 g de hidró xido de paládio.

Após filtração em Eieselguhr e concentração até à secura sob pressão reduzida (5,2 kPa), obtém-se 0,758 g de cristais brancos que se utilizam tal qual na etapa seguinte. A I-(l-benzilpiperidil-(4))-N-fenilmetanossulfonamida pode ser preparada da seguinte maneira: 5,8 g de l-benzil-4-anilinopiperidina dissolvidos em 40 3 cm de diclorometano são agitados sob árgon durante 7 horas a o 3 0 G com 2 cm de cloreto de ácido metanossulfónico e em pre- •z sença de 3 cm de trietilamina. Após tratamento como descrito no exemplo 21, isola-se um óleo que é crornatografado por CLHP (em Waters Prep. 500 com uma coluna Prep. PAK de 5 cm de diâmetro e 30 cm de altura contendo sílica 55-105/*), utilizando como eluente a mistura diclorometano-acetato de isopropilo (5- 3 -1 em volume), recolhendo fracções compreendidas entre 1500 cm e 2350 cm^.

Obtêm-se assim 1,05 g de N-(l-benzilpiperidil-(4))-N-fe-nilmetanossulfonamida sob a forma de um sólido branco fundin- -48- 70 411 ST 89002 do a 125°0. A 1-benzil-4-anilinopiperidina foi preparada de acordo com o método descrito no pedido de patente holandesa 65 06 574. BXMP10 25

Opera-se como no exemplo 4, mas a partir de 1,6 g de 4--(2-bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, 2,34 g de clori-drato de N-fenil-N-(piperidil-(4))benzenossulfonamida, 1,8 g de carbonato de potássio seco e 0,8 g de iodeto de potássio em

*Z 50 cnr de butanona-(2).

Retoma-se o 6leo obtido num mínimo de etanol e adiciona--se 1 g de ácido benzenossulfónico dissolvido em etanol. 0 precipitado branco formado é filtrado em frita de vidro e de- 3 pois reeristalizado em 80 cm de uma mistura de etanol-metanol (50-50 em volumes).

Obtém-se assim 2,45 g de benzenossulfonato de H-|l-/~2-- ( 3,4-di -hi dro -2H-benzopirano - (1) -il -(4)) etilJTpiperidil- (4)]--N-fenilbenzenossulfonamida sob a forma de um sólido branco fundindo a 150°C. 0 cloridrato de N-fenil-N-(piperidil-(4))benzenossulfona-mida pode ser preparado como se descreveu no exemplo 22 para a N-fenil-N-(piperidil-(4))metanossulfonamida. A presente invenção refere-se igualmente âs composições farmacêuticas constituídas por um produto de fórmula geral (I) sob a forma livre ou sob a forma de sal de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, no estado puro ou sob a forma de uma associação com qualquer outro produto farmaceuticamente com patível, podendo ser inerte ou fisiologicamente activo. As com posições de acordo com a invenção podem ser utilizadas por via oral ou parentérica.

Gomo composições sólidas para administração oral podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós ou grânulos. Nestas composições, o produto activo de acordo com a invenção (even- -49- 70 411 SÍE 89002 tualmente associado a outro produto farmaceuticamente compatível) é misturado com um ou vários diluentes ou adjuvantes iner tes, tais como sacarose, lactose ou amido. Estas composições podem igualmente compreender outras substancias diferentes dos diluentes, por exemplo um lubrificante tal como o estearato de magnésio.

Oomo composições líquidas para administração oral, podem utilizar-se emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes tais como água ou óleo de parafina. Estas composições podem igualmente compreender além dos diluentes, por exemplo produtos mo-lhantes, edulcorantes ou aromatizantes.

As composições estéreis para administração parentérica po dem ser de preferência soluções aquosas ou não aquosas, suspen sões ou emulsões. Oomo solvente ou veículo, pode empregar-se a água, o propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular o óleo de oliva, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo o oleato de etilo ou outros solventes orgânicos convenientes. Estas composições podem igualmente conter adju vantes, em particular agentes molhantes, isotonizantes, emul-sionantes, dispersantes e estabilizantes. A esterilização po de-se fazer de várias formas, por exemplo por filtração assep-tizante, incorporando na composição agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Elas podem igualmente ser preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas no momento de utilização num meio estéril in-jectável.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção que reduzem as perturbações do ritmo cardíaco devidas a fenómenos de reentrada , tratadas ou não, são particularmente úteis em terapêutica humana em tratamentos consecutivos no ènfarte do miocárdio assim como nos estados anginosos crónicos e as cardio patias do tipo isquémico.

De uma forma geral, o médico determinará a posilogia que 70 411 ST 89002 -50- ele estima mais apropriada em função da idade, do peso e de outros factores próprios do sujeito a tratar.

Geralmente, as doses estão compreendidas entre 0,25 e 1,5 g por dia, de produto activo por via oral ou intravenosa para um adulto.

Os exemplos seguintes dados a título não limitativo, ilus tram uma composição de acordo com a invenção.

EXEMPLO A

Preparam-se comprimidos possuindo a seguinte composição:

-(4))etil_7piperidil-(4)}acetanilidâ............... 161 mg - lactose.......................................... 50 mg - excipiente.................................q,.s.p. 250 mg EXEMPLO B - oxalato ácido de |ΐ-£™2-(3,4-άί-Μάηο-2Η-ΐ>θηζορίΓ8ηο-(ΐ)-ϋ-

Preparam-se comprimidos possuindo a composição seguinte; - cloridrato de 4-benzoil-l-/~2-(3»4-di-Mdro-2H-'benzopirano- -(l)-il-(4))etil_7pip®£iáina................. 165,6 mg - lactose...................................... 50 mg - excipiente........................... ç.s.p.. 250 mg

Claims (1)

1. -51- 70 411 ST 89002 REITIOIQiÇ 5 E S Processo de preparação de um novo derivado de benzopirano de fórmula geral:

   ti R na qual - R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical hidroxi, alquiloxi, nitro, amino, alquilsulfonamido ou acilamino, - R representa 1) um radical de fórmula geral:

   na qual e R^ idênticos ou diferentes representam átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou radicais hidroxi, alquilo, alqui loxi, amino, alquilsulfonamido ou nitro, ou então 2) um radical de fórmula geral: 4 Q -52- 70 411 ST 89002 na qual n é igual a 0 ou 1, R^ ê um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou um radical de estrutura: R,

   na qual R^ e Rg são átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquiloxi e Q representa um radical acilo, alquilsulfo nilo ou um radical de estrutura:

   na qual Rg e R^ são definidos como acima, Y representa um radical carbonilo ou sulfonilo e Z representa uma ligação simples ou um radical metileno ou imino, ou então 3) um radical de fórmula geral:

   - Έ \_y X- (0Ho) - 00 - ¥ - Ar / 2 m na qual n é igual a 0 ou 1, m é igual a 0 a 2, X é um átomo de carbono ou X pode ser um átomo de azoto se n = 0, ¥ representa uma ligação simples ou um radical iminò e Ar representa um radical piridilo, indolilo, quinolilo, 2-alquilquinolilo ou feni lo eventualmente substituído por radicais R£ e R^ tais como os definidos acima, com a condição de m ser diferente de 0 quando X é um átomo de azoto, ou então Μ 70 411 ST 89002 -53- 4) um radical de fórmula geral: ΛΛ _/ V_/ II S. R, (VI) I0R7 R, na qual R2 e R^ são definidos como anteriormente e R^ ê um áto mo de hidrogénio ou um radical alquilo, ou então 5) um radical de fórmulai

   (oh2)2 - 00 CRr

   OCH, - R* e R" são idênticos e representam átomos de hidrogénio ou radicais alquilo, estando entendido que os radicais e porçães alquilo e acilo ci tados acima contêm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, sob as suas formas isômeras e suas misturas, assim como dos seus sais de adição com os ácidos, caracterizado por se fazer reagir um produto de fórmula geral: H - R ou o seu sal, na qual R é definido como anteriormente, com a condição de n ser igual a 0, e estando os radicais amino e/ou hidroxi contidos em R protegidos, se for caso disso, com um derivado de benzopirano de fórmula geral: -54- 70 411 ST 89002

   *1' Rr cais sob as suas formas isómeras ou suas misturas, na qual R^, R’ e R” são definidos como anteriormente, estando protegido, se for caso disso, e representa um átomo de balogêneo ou um radical alquilsulfoniloxi ou arilsulfoniloxi, eventualmen te, se oxidar o produto obtido para preparar um produto para o qual η = 1 ou então, eventualmente, se transformar o produ to obtido em oxima, para preparar um derivado de benzopirano de fórmula (I) para o qual R é definido em 4), quando se obfe ve a cetona correspondente para a qual R é um radical definido em 3) anteriormente (para o qual m = 0 e -W-Ar é um radical fenilo eventualmente substituído), e depois eliminar os radicais protectores, se for caso disso, ou então quando os radi-e/ou R^ representam um radical hidroxi, tratar, em meio ácido concentrado o derivado correspondente de benzopirano de fórmula (i) para o qual o radical R^, R^ e/ou a transformar representa um radical alquiloxi, ou então quando R é definido como anteriormente em 1) ou 2) e os radicais R^, R2 e/ou R^ representam radicais amino ou alquilsulfonamido ou quando o radical R^ representa um radical acilamino, se efectuar a hldrogenação catalítica do derivado correspondente de benzopi rano de fórmula (I) para o qual o símbolo R^, R^ e/ou R^ a transformar representa um radical nitro, e depois, quando se pretende obter um derivado de benzopirano para o qual os radicais R-^, R£ e/ou R^ são definidos como acima com exeepção de representarem o radical amino, transformar o derivado aminado de benzopirano obtido por sulfonilação ou por acilação, respec tivamente, ou então quando R é definido como anteriormente em 1) e 3), sendo X um -55- À. 70 411 S£ 89002 átomo de azoto, se fazer reagir um iialogeneto de fórmula geral:

   na qual R^, R^, W, ir e m s&o definidos como anteriormente e Ha! representa um átomo de balogêneo, com um derivado de ben-zopirano de fórmula geral: /

   - Έ •R» \ λ m J na qual R^, R* e R" sSto definidos como anteriormente, e depois transformar, eventualmente, o produto obtido num sal de adição com um ácido. Lisboa, 19. 1990 Por RH^IE-POULBIC SMTÉ - QAimm opiciâl -