JPH02233675A - ベンゾピラン誘導体類、それらの調製およびそれらを含有する製剤学的組成物 - Google Patents

ベンゾピラン誘導体類、それらの調製およびそれらを含有する製剤学的組成物

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JPH02233675A
JPH02233675A JP2011666A JP1166690A JPH02233675A JP H02233675 A JPH02233675 A JP H02233675A JP 2011666 A JP2011666 A JP 2011666A JP 1166690 A JP1166690 A JP 1166690A JP H02233675 A JPH02233675 A JP H02233675A
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dihydro
acid
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JP2011666A
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Michel Barrault
ミシエル・バロー
Jean-Claude Hardy
ジヤン―クロード・アルデイ
Jean-Paul Martin
ジヤン―ポール・マルタン
Christian Renault
クリスチヤン・ルノー
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Rhone Poulenc Sante SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ペンゾビラン誘導体類、それらの調製および
それらを含有する製剤学的組成物に関する。
本発明は、要約すれば、次の通りである：式：Ｋ 式中、 Ｒｌは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、
ニトロ、アミノ、アルキルスルホンアミドまたはアシル
アミノであり、 Ｒは、 ｌ）式： 式中、Ｒ２およびＲ，は、同一もしくは異なることがで
き、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、ア
ミノ、アルキルスルホンアミドまたはニトロである、 の基、 ２）式： 一 式中、ｎは０またはｌであり、Ｒ４は水素、アルキル、
フエニルまたは置換フエニル、そしてＱはアシル、アル
キルスルホニルまたは式： の基であり、ここでＲ２およびＲ３は上に定義した通り
であり、Ｙはカルボニルまたはスルホニルであり、モし
てＺは単一結合、メチレンまたはイミノである、 の基、 ３）式： 式中、ｎはＯまたはｌであり、ｍは０、ｌまたは２であ
り、ＸはＣＨであるか、あるいはＸはｎ−０の場合Ｎで
あることができ、そしてＡｒはピリジル、インドリル、
キノリル、２−アルキルキノリル、フエニルまたは上に
定義した基Ｒ，およびＲ３により置換されたフェニルで
あり、ただしＸがＮであるときｍはｌまたは２である、 ４）式： 式中、Ｒ，およびＲ３は上に定義した通りであり、モし
てＲ７は水素またはアルキルである、 の基、または ５）式： の形態、およびその酸付加塩は、抗不整脈剤および抗線
維（ａｎｔｉｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｎｇ）化剤として有
用である。
ドイツ国特許出願第３．３００．００４号において、低
血圧剤および筋肉緩和剤として活性である、次の式に相
当する４−（アミノメチル）ペンゾピラン誘導体が記載
されている： の基であり、そして Ｒ″およびＲ＃は、同一であり、水素またはアルキルで
あり、前述のアルキルおよびアシル基および部分の各々
は１〜４個の炭素原子を有し、直鎖状もしくは分校鎖状
、その異性体の形態またはそれらの混合物である、 のベンゾピラン誘導体類、およびそれらの異性体式中、 Ａは、とくに、単一結合であり、 Ｒ．．Ｒ．、Ｒ．、Ｒ，、Ｒ，。およびＲｌｌは水素で
あり、 Ｒ，、ＲいＲ，およびＲ．は水素またはアルキルオキシ
であり、 Ｒ．！７Ｒ，，は、なかでも、水素またはアルキルオキ
シであるか、あるいはこれらの隣接する基はメチレンオ
キシ基であり、そして Ｎ　Ｒ　ｙ　　Ｃ　Ｒ　ｍ　Ｒ　＊　　Ｃ　Ｒ　＋　Ｏ
　Ｒ　ｌｌはビペラジニル基であることができる。
本発明は、新規な化合物として、式： アミドまたはニトロである、 の基、 ２）式： 式中、 Ｒ，は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、
ニトロ、アミノ、アルキルスルホンアミドまたはアシル
アミノであり、 Ｒは、 ｌ）式： 一 式中、ｎは０またはｌであり、Ｒ４は水素、アルキルま
たは式： の基であり、ここでＲ．およびＲ．は水素、ハロゲンま
たはアルキルオキシであり、そしてＱｌｉ７シル、アル
キ・ルスルホニルまたは式：式中、Ｒ，およびＲ．は、
同一もしくは異なることができ、水素、ヒドロキシ、ア
ルキル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルスルホンの
基であり、ここでＲ！およびＲｓは上に定義した通りで
あり、Ｙはカルボニルまたはスルホニルであり、そして
Ｚは単一結合、メチレンまたはイミノである、 の基、 ３）式： あり、そしてＲ，は水素またはアルキルである、 の基、または ５）式： 式中、ｎはＯまたはｌであり、ｍはＯ％　ｌまたは２で
あり、ＸはＣＨであるか、あるいはＸはｎ−０の場合Ｎ
であることができ、そしてＡｒはビリジル、インドリル
、キノリル、２−アルキルキノリル、フエニルまたは上
に定義した基Ｒ，およびＲ，により置換されたフェニル
であり、ただしＸがＮであるときｍはｌまたは２である
、 ４）式： 式中，Ｒｊ８よびＲ，は上に定義した通りでの基であり
、そして Ｒ″およびＲ”は、同一であり、水素またはアルキルで
あり、前述のアルキルおよびアシル基および部分の各々
はｌ〜４個の炭素原子を有し、直鎖状もしくは分枝鎖状
、その異性体の形態またはそれらの混合物である、 のペンゾピラン誘導体、およびその階付加塩を提供する
。
式（１）の化合物およびそれらの塩類は、心臓筋肉の無
反応性の期間を有利に増加し、結局バクグハン・ウィリ
アムス（ＶＡＵＧＨＡＮ　　ＷＩＬＬＩＡＭＳ）の分類
に従いクラスＩＩＩの抗不整脈性生成物の抗線維作用を
生成することができる。
一般式（１）において、Ｒｌおよび／またはＲ２、Ｒ．
，Ｒ．またはＲ．（記号Ｒにおいて）がハロゲンである
とき、後者はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であるこ
とができる。さらに、アルキルまたはアリール基および
部分の各々は直鎖状もしくは分枝鎖状であり、そして１
〜４個の炭素原子を有する。
式（１）の化合物は異性体の形態で存在し、そしてこれ
らの異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に入
る。
本発明の１つの面によれば、式（１）の化合物は、式： ｝｛−Ｒ 式中、Ｒは上において定義した通りであり、モしてｎは
Ｏであり、そしてＲ中に存在するアミノおよび／または
ヒドロキシ基は保護されている、 の化合物またはその塩を、式： 式中、Ｒｌ、Ｒ’およびＲ”は上に定義した通りであり
、モしてＲ１は保護されており、モしてＹ．はハロゲン
、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニル
オキシである、のべンゾピラン誘導体またはその異性体
またはそれらの混合物に作用させ、そして得られた生成
物を必要に応じて酸化して口が１である生成物を生成し
、そして得られた生成物を、Ｒが基３）であり、ここで
ｍ−０でありかつ−Ｗ−Ａｒが非置換もしくは置換のフ
エニルであるとき、必要に応じてオキシムに転化して、
Ｒが４）において定義した通りである生成物を生成し、
そして適当ならば、保護基を除去し、そして得られた生
成物を必要に応じて酸付加塩に転化することによって調
製された。
酸受容体の存在下に反応を実施することは有利である。
また、酸受容体を使用しないで、２当量の式（Ｖｌｌｌ
）の化合物の存在下に反応を実施することは有利である
。
Ｙ．はハロゲン原子であるとき、それは塩素または臭素
であることができる。
Ｙ，がアルキルスルホニルオキシ基であるとき、それは
、とくに、メチルスルホニルオキシであることができ、
そしてそれがアリールスルホニルオキシであるとき、そ
れは、なかでも、ｐ’−Ｆルエンスルホニルオキシであ
ることができる。
酸受容体として、アルカリ金属ヒドロキシドまたはアル
カリ土類金属ヒドロキシド（例えば、水酸化ナトリウム
または水酸化カリウム）、アルカリ金属カーボネート（
例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）まｔ；は窒
素の有機塩基、例えば、トリエチルアミンを有利に使用
することができる。
この反応は不活性溶媒、例えば、ケトン（例えば、アセ
トン、プタノン）、エーテル（例えば、テトラヒド口７
ランまたはジオキサン）、、アルコール（例えば、メタ
ノールまたはエタノール）、炭化水素（例えば、ヘキサ
ンまたはトルエン）、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミドまたはジメチルスルホキシド中で、あるいはこの
ような溶媒の混合物中で、２０℃〜反応混合物の還流温
度において実施する。
理解されるようにｓＲｌ１　Ｒ２および／またはＲ．（
Ｒ中の）がアミノ基であるとき、後者は前以て保護する
。Ｒ，および／またはＲ，がヒドロキシであるとき、こ
の基は反応の前に保護することが好ましい。
保護は、その使用および除去が分子の残部に影響を及ぼ
さない、任意の適合性の基を使用して達成することがで
きる。それは、とくに、次の文献に記載されている方法
に従って実施する：Ｔ．Ｗ．グリー（Ｇｒｅｅｎ）、有
機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒ
ｏｕｐｓ　　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　　
Ｐｕｂ１ｉｃａｔ　ｉｏｎ　（１９８１）、またはマク
オミ−　（ＭｃＯｍ　ｉ　ｅ）％有機化学における保護
基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　　Ｇｒｏｕｐｓ　　　ｉ
ｎＯｒｇａｎｉｃ　　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　Ｐｉ
ｅｎｕｍ　　　Ｐｒｅｓｓ　　（１９７３）　。
適当ならば、酸化は分子の残部に悪影響を及ぼさない任
意の既知の方法で実施する。この反応は、とくに、酸化
剤、例えば、有機過酸、例えば、過酢酸またはモノ過フ
タル酸により、有機溶媒、例えば、エーテル（例えば、
エチルエーテル、テトラヒド口フラン）または塩素化溶
媒（例えば、クロロホルム、ジクロ口メタン）中で０〜
２５゜０の温度において達成する。酸化は、また、過酸
化水素により、水性媒質または酢酸まＩ；は酢酸無水物
中で−５０〜＋２５℃の温度において達成することがで
きる。
理解されるように、分子がアミノ置換基を有するとき、
酸化は保護基の遊離前に実施する。
適当ならば、ＲがＲ７が水素原子またはアルキル基であ
る一般式（ＶＩ）の基である生成物への転化は、ヒドロ
キシルアミンまたはＯ−アルキルヒドロキシルアミンの
作用により実施する。
この反応は一般に塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の
存在下に、アルコール（無水エタノール）中で２０〜８
０℃の温度において実施する。
本発明に従い、Ｒ１、Ｒ，および／またはＲ，がヒドロ
キシ基である一般式（１）の生成物は、また、転化すべ
き基Ｒ，、Ｒ，および／またはＲ，がアルキルオキシで
ある、対応するペンゾピラン誘導体を濃酸媒質中で処理
することによって得ることができる。
この反応は、一般に、反応混合物の還流温度において、
臭化水素酸、または酸の混合物で処理することにより、
例えば、臭化水素酸／酢酸混合物で処理することにより
実施する。
本発明に従い、Ｒは上において１）または２）に定義し
た通りであり、そしてＲ，、Ｒ，およびＲ３の少なくと
も１つがアミノまたはアルキルスルホンアミドであるか
、あるいはＲ．がアシルアミノである上のペンゾピラン
誘導体を調製する方法であって、転化すべき基Ｒ，、Ｒ
，および／またはＲ，がニトロである、対応するペンゾ
ビラン誘導体を接触水素化し、次いで、Ｒ，、Ｒ２また
はＲ３がアノレキノレスノレホンアミドまたはアシノレ
アミノであるペンゾピラン誘導体を得ようとするとき、
得られるペンゾピランのアミノ誘導体を、それぞれ、ス
ルホニル化またはアシル化することによって得ることが
できる。
水素化は有利には２０〜５０°Ｃの温度において、酸、
例えば、酢酸または塩酸中で、有機溶媒、例エハ、アル
コール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール）中で、溶媒の混合物中で、あるいは水性有機媒
質（例えば、アルコール／水）中で実施する。また、溶
媒をそれ以上添加しないで、酸中で直接作業することが
できる。
触媒として、パラジウム、白金またはラネーニッケルを
一般に使用する。
この反応は必要に応じて圧力下に実施する。
スルホニル化またはアシル化は、それぞれ、酸の活性化
形態アルキルＳＯｓＨまたはアノレキノレＣＯＯＨ，と
くに酸ノ−ライド（例えば、酸クロライド）または無水
物を作用させることによって達成され、そしてこの反応
は酸受容体、例えば、窒素の有機塩基、例えば、トリア
ルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）またはピリ
ジンの存在下に、不活性有機溶媒、例えば、塩素化溶媒
（例えば、ジクロ口メタン、クロロホルム）またはエー
テル（例えば、エチルエーテル、テトラヒド口７ラン）
、またはこれらの溶媒の混合物中で−７０〜＋４０℃の
温度において実施する。
この反応は必要に応じて窒素下に実施する。
本発明に従い、Ｒが上においてｌ）または３）に定義し
た通りであり、モしてＸがＮである、上のペンゾビラン
誘導体を調製する方法であって、式： または Ｈａ　１　−　（ＣＨ．）　．　一Ｇｏ−Ｗ−Ａｒ式中
、Ｒ！、Ｒ，、Ｗ，Ａｒおよびｍは上に定義した通りで
あり、そしてＨａｌはハロゲンである、 のハライドを、式： Ｋ 式中、Ｒ．、Ｒ″およびＲ″′は上に定義した通りであ
る、 のペンゾピラン誘導体と反応させることによって調製す
ることができる。
保護および保護基の除去は、一般式（Ｖｌｌｌ）および
（ＩＸ）の生成物を反応させることからなる方法につい
て前述した条件下に実施する。
ｍ＝０の一般式（Ｘａ）または（ｘｂ）の生成物を反応
させるとき、この反応は有機媒質中で、必要に応じて酸
受容体、例えば、窒素の有機塩基（例えば、トリアルキ
ルアミンまたはビリジン）の存在下に、前述の溶媒また
はこれらの溶媒の混合物中で、０〜２０°Ｃの温度にお
いて、または水性有機媒質中でアルカリ性縮合剤、例え
ば、アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩またはアルカ
リ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩の存在下に、５〜２
０゜Ｃの温度において実施する。
ｍが１または２である一般式（ｘｂ）の生成物を反応さ
せるとき、この反応は一般式（Ｖｌｌｌ）および（！Ｘ
）の生成物からの一般式（１）の生成物の調製について
前述した条件下に実施する。
一般式（Ｖｌｌｌ）の生成物を調製することができる： Ｒが１）または３）において上に定義した通りであり、
Ｘが窒素原子であるとき：式（Ｘａ）または（ｘｂ）の
ハロゲン化誘導体をピベラジンに一般式（ＶＩＩ［）の
生成物と一般式（ＩＸ）のペンゾビラン誘導体との反応
について前述した条件下に過剰のビペラジンの存在下に
、酸受容体をそれ以上添加しないで、作用させる；Ｒが
２）において定義した通りであるとき：フランス国特許
Ｍ２４３０号に記載されている方法に従うか、あるいは
アンワー・バシャ（Ａｎｗｅｒ　　Ｂａｓｈａ），テト
ラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ）、且（２Ｉ）、２５２５　（１９８８）
に述べられている方法に従う。
Ｒが３において定義した通りであり、Ｘが窒素原子であ
りそしてＷがイミノ基であるとき：アンワー・バシａｔ
　（Ａｎｗｅｒ　　Ｂａｓｈａ）、テトラヘドロンｅレ
ターズ（Ｔｅ　ｔ　ｒａｈｅｄ　ｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ）、２９（２１）％　　２５２５（１９８８）に述
べられている方法に従い、次いでビペラジンを保護する
基を除去する。
Ｒが３）において定義した通りであり、Ｘが炭素原子で
あるとき、 ａ）Ｗが単一結合であるとき：一般式：式中、ｍはｌま
たは２である、 酸クロライドおよび一般式： 式中、Ｒ，およびＲ３は同一もしくは異なり、そして水
素またはハロゲン原子または前以て保護されたアミノ基
である、 の生成物のフリーデル・クラフツ反応によるか、あるい
はＰ．ラッペ（Ｒａｂｂｅ）、Ｂｅｒ．５５、５３２　
（１９２２）に記載されている方法による、 ｂ）Ｗがイミノ基であるとき：Ｌ．Ｄ．ワイズ（Ｗｉｓ
ｅ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ−
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）　、２８、６０６　（１９
８５）に記載されている方法による。
一般式（［Ｘ）の生成物は、ハロゲン化剤または活性化
された形態のアルキルスルホン酸またはアリールスルホ
ン酸を、一般式 Ｋ 式中、Ｒ，、Ｒ′およびＲ”は上に定義した通りである
、 の４−（ヒドロキシアルキル）ペンゾビランに作用させ
ることによって得ることができる。
Ｙ．がハロゲン原子である、一般式（ＩＸ）の生成物を
調製しようとするとき、ハロゲン化剤を塩化チオニルま
たはハロゲン化リン誘導体、例えば、オキシ塩化リンま
たは三臭化リンから選択することができる。また、臭化
アリルをＮ，Ｎ″カルポニルジイミダゾールの存在下に
反応させることができる。
Ｙ，がアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホ
ニルオキシである、一般式（！Ｘ）の生成物を調製しよ
うとするとき、対応する酸の無水物またはハライドを有
利には反応させる。
この反応は一般に窒素の有機塩基、例えば、トリエチル
アミンまたはビリジンの存在下に、有機溶媒、例えば、
塩素化溶媒（例えば、塩化メチレン）またはエーテル（
例えば、テトラヒド口フラン、ジオキサン）中で、０℃
〜反応混合物の還流温度において実施する。
Ｒ．がニトロ基である一般式（！Ｘ）の生成物を、ＲＩ
が水素である一般式（ＩＸ）の誘導体の消化により得る
ことができる。
硝酸／酢酸混合物を使用して作業することは有利である
。
Ｒ．がヒドロキシ基である一般式（ＩＸ）の生成物は、
また、Ｒｌがアルキルオキシ基である一般式（！Ｘ）の
生成物から、濃い酸媒質中で旭理することによって得る
ことができる。この反応は、Ｒ，がアルキルオキシ基で
ある対応する生成物からのＲ，がヒドロキシである一般
式（！）の生成物の生成について前述した条件下に実施
する。
一般式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の４−（ヒドロキシアルキル）ペ
ンゾピラン誘導体は、一般式： Ｋ 式中、Ｒ，，Ｒ’およびＲ″は上に定義した通りである
、 の対応するエステルの還元により調製することができる
。
この反応は一般に水素化リチウムアルミニウムを使用し
て゛有機溶媒、例えば、エーテル（例えば、テトラヒド
口７ラン）中で０〜３０℃の温度において実施する。
一般式（ＸＶＩＩ）のエステルは、一般式：式中、Ｒｌ
、Ｒ゜およびＲ′は上に定義した通りである、 のベンゾピラン誘導体の還元により調製することができ
る。
この反応は接触水素化によりパラジウムの存在下に、有
機溶媒、例えば、アルコール（例えば、メタノール、エ
タノール）中でｌθ〜５０℃の温度において実施する。
−ｆｉ式（ＸＶ　Ｉ　）のべ冫ゾピラン誘導体は、ウイ
ッティヒ（ＷＩＴＴＩＧ）反応により、一般式：式中、
Ｒ，，Ｒ″およびＲ″は上に定義した通りである、 の４−クロマノン誘導体から調製することができる。
この反応は有利にはエチルジエチルホスホノアセテート
を使用して水素化ナトリウムの存在下に、有機溶媒、例
えば、エーテル（例えば、テトラヒド口フランまたはテ
トラヒド口７ランまたはジメトキシエタン）中で０℃〜
反応混合物の還流温度において実施する。
Ｒ．が水素以外において一般式（ＸＶＩＩ）の４−クロ
マノン誘導体は、フエイファ一（ＰＦＥＩＦＦＥＲ）ら
、Ｃｈｅｍ．Ｂｅ　ｒ．　、５８　（１９５４）の方法
の適用によるか、あるいはＧ．Ｐ．エリス（Ｅｌｌｉａ
）、複素環族化合物、クロメン類、クロマノン類、およ
びクロモン類（Ｈａｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｏｍｐ
ｏｕｎｄｓ，ｃｈｒｏｍｅｎｅｓ，ｃｈｒｏｍａｎｏｎ
ｅｓ，ａｎｄ　　ｃｈｒｏｍｏｎｅｓ）、Ｊｏｈｎ　　
Ｗｉｌｅｙ　　ａｎｄ　　Ｓｏｎｓ　（１９７７）に記
載されている方法に従い調製することができる。
Ｒ．がフッ素原子である、一般式（ＸＶＩＩ）の４−ク
ｑマノン誘導体は、フランス国特許出願第２，５８８，
８６０号に記載されている方法に従い調製することがで
きる。
Ｒｌはアミノ、アルキルスルホンアミドまたはアシルア
ミノ基である、一般式（ＸＶＩＩＩ）の４−クロマノン
誘導体は％Ｒ１がニトロ基である一般式（ＸＶＩＩ）の
４−クロマノン誘導体から、基Ｒ，が上に定義した通り
である一般式（夏）の生成物の調製について記載されて
いる方法に類似する手順により得ることができる。
２．２−ジメチル−４−クロマノンはベルギー国特許第
８４４．９４３号に記載されている方法に従い得ること
ができる。
一般式（Ｘｂ）の生成物は調製することができる： Ｗが単一結合であるとき、一般式： Ｈ　ａ　１　（Ｃ　Ｈ！）　．Ｇ　Ｏ　Ｃ　Ｉ式中、ｍ
はＯまたはｌである、 の酸クロライドおよび一般式（Ｘｌｌｌ）の生成物の間
の７リーデルクラフツ反応によるか、あるいは Ｗがイミノ基であるとき、Ｌ．Ｄ．ワイズ（Ｗｉｓｅ）
ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ−（
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、一劃』，、６０６　（１　
９８５）に記載されている方法に従う。
一般式（ＸＩ）のペンゾピラン誘導体は、一般式（！Ｘ
）のペンゾビラン誘導体にピペラジンを作用させること
によって得ることができる。
この反応は、一般式（Ｖｌｌｌ）の生成物と一般式（Ｉ
Ｘ）のペンゾピラン誘導体との反応について前述した条
゛件下に、過剰のピペラジン（２当量）の存在下に、酸
受容体をそれ以上添加しないで、実施する。
本発明による生成物の対掌体は既知の方法に従い分離す
ることができる。
この手順は、とくに、一般式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）のヒドロキ
シエチルベンゾピラン誘導体の対掌体の調製により実施
し、後者を前述の方法に従い一般式（１）の生成物に転
化する。
一般式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の光学的に活性な誘導体は、一般
式： Ｃ＠Ｍ｛− 田 式中、ＲＩ、Ｒ′およびＲ”は上に定義した通りである
、 の光学的に活性なアミドを調製し、クロマトグラフィー
により異性体を分割し、所望の異性体を分離し、次いで
得られる酸を還元することによって得られる。
一般式（ＸＩＸ）の生成物の異゛性体の加水分解は、分
子の残部に悪影響を及ぼさない任意の既知の方法で実施
することができる。酸媒質（酢酸および塩酸の混合物）
中の反応混合物の還流温度において実施することは有利
である。
酸のアルコールへの還元は通常の方法で実施する。とく
に、ジボランを還元剤として使用し、そしてエーテル、
例えば、テトラヒドロフラン中でＯ〜３０℃の温度にお
いて実施することは有利である。
一般式（Ｘ　Ｉ　Ｘ）の生成物は、一般式：式中，Ｒ．
、Ｒ″およびＲ″′は上に定義した通りである、 の酸から、酸からのアミドの調製について既知の方法に
より調製することができる。
この反応は一般式（Ｘ　Ｘ）の酸クロライド（これはそ
の場で調製できる）の酸クロライドを使用して、不活性
有機溶媒、例えば、塩素化溶媒（例えば、ジクロ口メタ
ン）中で、酸受容体、例えば、窒素の塩基（例えば、ト
リエチルアミン）の存在下に、０〜３０℃の温度におい
て有利には実施する。
一般式（Ｘ　Ｘ）の酸は、対応するエステルから、エス
テルから酸を得る既知の方法により、分子の残部に悪影
響を及ぼさないで得ることができる。
一般式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の銀化は、とくに、水酸化カリウ
ムを使用して１メタノール中で反応混合物の還流温度に
おいて実施する。
酸クロライドは、対応する酸を反応混合物の還流温度に
おいて処理することによって調製する。
本発明による新規なペンゾビラン誘導体は、適当ならば
、物理学的方法、例えば、結晶化またはクロマトグラ７
イーにより精製することができる。
本発明による生成物は、酸との付加塩に転化することが
できる。適当ならば、溶液の濃縮後、形成した塩を沈澱
させ、そして濾過、デカンテーションまたは凍結乾燥に
より分離する。本発明による方法に従い、生成物は一般
にオキサレートの状態で得られる。これらの塩は、通常
の方法に従い、遊離し、そして他の酸の塩に転化するこ
とができる。
製剤学的に許容されうる塩の例として、次のものを述べ
ることがでさる：無機酸との付加塩（塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫崎塩、硝酸塩、リン酸塩）または有機酸との付
加塩（コハク酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、グロピオン酸
塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、イセチオン酸塩）またはこれらの化合物の
置換誘導体。
本発明による生成物は、抗不整脈性質を示す。
とくに、バクグハン・ウィリアムス（ＶＡＵＧＨＡＮ　
　ＷＩＬＬＩＡＭＳ）の分類に従うクラス！ＩＩに特徴
ある、それらのことに有利な抗線維性質は、無反応期間
（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ　　ｐｅｒｉｏｄｓ）を延長す
る。
それらは、モルモット乳頭筋について生体外で、Ｅ．コ
ラポ７フ（ＣＯＲＡＢＯＥＦＵ）およびＳ．ウェイドマ
ン（ＷＥ　ＩＤＭＡＮＮ）　、Ｃ．Ｒ．、Ｓｏｃ．Ｂｉ
ｏ１−、１４３、１３２９　（１９４９）に記載されて
いる細胞内作用電位の記録測定技術に従い、初期の作用
電位の期間を５％〜３０％の以上の値の増加を生成する
。
本発明の化合物を、次の試験に付した。
モルモット（雄または雌．４００〜５００ｇの体重）を
頭の一撃により気絶させ、そしてモルモットの心臓を急
速に切除し、そして冷たい酸素化されたタイロード溶液
（ＮａＣｌ、１３６ミリモル，ＫＣＩ、５ミリモル；Ｃ
ａＣｌ１、１．８ミリモル；ＭｇＣ＋，、０．８ミリモ
ル；Ｎａ．ＣＯ，、ｌ２ミリモル；ＮａＨ，ＰＯ．、０
．３０ミリモル：グルコース、１）．１ミリモル）に移
した。左心室の乳頭筋を切離し、そして潅流室（２ｒｒ
ｌ）の床上に固定した。組織をタイロード溶液（１５ｍ
ｌ２／分、３６゜Ｃ１酸素圧５００ｍｍＨｇ，ｐＨ−７
．３５）で潅流し、そして二極電極を経て切断端におい
て電気的に刺激することができた（長方形のパルス、ｌ
Ｈｚ；１ミリ秒の期間；２×限界電圧）。ＡＧ．ＡｇＣ
ｌ針金と結合した３モルのＫＣＩを充填した、標準ガラ
スマイクロ電極（１５〜２０ｍ）で、トランスメンブレ
ン電位を細胞内で記録した。試験張力を１時間の安定化
期間にわたって０．２ｇに調節した。
記録した作用電位を監視し、そして電子的に微分して作
用電位の最大速度（　Ｖ　ｍ　ａ　ｘ　）を生成した。
これらのデータをオッシロスコープの示差プリアンプで
監視し、そして貯蔵および分析のｔ；めにコンピュータ
ーに記憶させた（ＡＤＰＡＣ　　ＹＳＴＥＭＳ）。次い
で、計算は振幅（Ａ　Ｐ　Ａ）、作用電位の再分極相（
Ａ　Ｐ　Ｄ）の２５、５０および９０％における期間、
Ｖ　ｍ　ａ　ｘおよび制止電位（Ｅｍ）および収縮力を
生成した。
少なくとも９０分（ｍｎ）においてタイロード溶液中の
安定化後、ＤＭＳＯ単独（０．１３％）または化合物を
各３０ｎｍについて０．０３μモル〜３０Ｐモルの累積
手順に従い過溶解（ｓｕｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）に添加し
た。調製物を３０分間各濃度に暴露した。
結果をミリ秒（ｍｓｅｃ）で対照（化合物を添加せず）
からのパーセント（Ａ　Ｐ　Ｄ）としておよび対照から
のバーセント（張力）として表した。
本発明の化合物を使用して、次の結果が得られた： ÷１５ ＋２８ ＋　８ ＋１８ ＋１６ ＋９ ＋５ ＋９ ＋１３ ＋１６ ＋９ ＋５ ＋１５ ＋２２ ＋２０ ＋６ ＋１９ ＋２５ ＋２１ ＋１８ ＋ＩＯ ＋６ 各記号が次の意味を有する一般式（１）の生成物は、こ
とに重要である： Ｒ．、Ｒ″およびＲ″゜は水素であり、そしてＲは基ｌ
）式中Ｒ２およびＲ３は水素である；基２）式中ｎは０
であり、Ｒ４は水素、アルキル、式（＋Ｖａ）の基であ
り、ここでＲ，およびＲ．は水素、ハロゲンまたはアル
キルオキシであり、そしてＱはアセチルまたはメチルス
ルホニルまたは式（ＩＶｂ）の基であり、ここでＹはカ
ノレポニノレまたはスルホニルであり、そしてＺは単一
結合、メチレンまたはイミノであり、そしてＲ２および
Ｒ，は水素、ハロゲン、アルキルまたはメチルスルホン
アミドである；基３）式中ｎはＯであり、ｍは０、ｌま
たは２であり、Ｗは単一結合またはイミノであり、Ａｒ
はピリジル、インドリル、フエニルまたはフエニル（ハ
ロゲン、アルキルまたはアルキルオキシである）であり
、そしてＸはＣＨまたはＮである：または基４）式中Ｒ
，は水素である。
次の意味を有する一般式（１）の生成物は、よりことに
重要である： Ｎ−　　（１−　（２−　（３．４−ジヒドロ−２Ｈ−
ｌ−ペンゾピラン−４−イル）エチル１−４−ピペリジ
ル）アセト二トリルおよびその塩；１−　［２−　（３
．４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ペンソヒラン−４−イル）
エチル］−４−ニコチノイルビペラジンおよびその塩； Ｎ−　　（１−　［２−　（３．４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ペンゾビラン−４−イノレ）エチノレ］−４−ピペ
リジル｝−Ｎ−７エニルー４−７ルオロペンズアミドお
よびその塩； ４−べ冫ゾイノレ−１−　［２−　（３．４−ジヒドロ
−２Ｈ−　１−ペンゾピラン−４−イノレ）エチノレ］
ピペラジンおよびその塩； ［１−　［２−　（３．４−ジヒドロー２８−１−ペン
ゾビラン−４−イル）エチル１−４−ピペリジル｝フェ
ニルメタンオキシムおよびその塩。
次の実施例によって、本発明をさらに説明する。
実施例に．おいて、特記しない限り、クロマトグラフィ
ーはシリカゲル（６０〜２００ｓ，）を使用して実施す
る。
実施例ｌ ２−ブタノン（５　０　ｃ　ｃ）中で４−（２−プロモ
エチル）　−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．５
６ｇ）　、Ｎ−　（４−ピペリジル）−３．４−ジメト
キシアセトアニリド（２ｇ）、乾燥炭酸カリウム（１．
６ｇ）およびヨウ化カリウム（１．０７ｇ）を６時間還
流加熱する。
反応混合物を焼結ガラスで濾過し、次いで溶媒を減圧（
５．２ｋＰａ）下に蒸発させた後、得られる油を炭酸カ
リウム溶液（５Ｎ）（ｌｏｃｃ）で−に取り、そしてこ
の混合物を酢酸エチル（２×７５ｃｃ）で抽出する。
次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減
圧下に濃縮乾固する。
蒸発残留物をシリカゲル（２　５　ｇ）を含有する直径
２．８ｃｍのカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジク
ロロメタン／イソプロパノール（９０：ｌＯ容量）（２
１０ｃｃ）で溶離し、そして３００ｃｃの分画を集める
。分画６０〜２１０を濃縮乾固する。
得られる油を最小量のアセトン中に取り、アセトン中に
溶解したシュウ酸（０．３９ｇ）を添加し、次いでこの
混合物を濃縮乾固し、そして生成物を２−ブタノンから
結晶化する。
これにより、Ｎ−　１）−　［２−　（３．４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ペンゾビラン−４−イノレ）エチル］−
４−ビペリジル）−３．４−ジメトキシアセトアニリド
酸オキサレー｝　（１．６ｇ）が、白色固体の形態で得
れる、融点１７４℃。
Ｎ−（４−ビベリジル）−３．４−ジメトキシアセトア
ニリドは、フランス国特許Ｍ２４３０号に記載されてい
る方法の適用によるが、酢酸／水混合物（７．：３０容
量）中のＮ−（１−ベンジルー４−ビペリジル）−３．
４−ジメトキシアセトアニリド（８．４ｇ）、炭素担持
パラジウム（５％）（０．８５ｇ）から出発しそして水
素化を６０℃において実施することによって調製するこ
とができる。
これにより、Ｎ−（４−ピペリジル）　−３．　　４−
ジメトキシアセトアニリドは、白みかかった色の固体の
形態で得れる、融点２１０℃。
Ｎ−（！−ベンジル−４−ビペリジル）−３．４−ジメ
トキシアセトアニリドは、フランス国特許Ｍ２４３０号
に記載されている方法の適用によるが、酢酸（３　０　
ｃ　ｃ）中のＮ−べ冫ジルー４一（３．４−ジメトキシ
アセトアニリノ）ピペリジン（ｌｏｇ）および酢酸無水
物（２０ｃｃ）から出発して調製することができる。
これにより、Ｎ−　（１−べ冫ジノレ−４−ピペリジル
）−３．４−ジメトキシアセトアニリドは、白みかかっ
た色の固体の形態で得れる、融点１）７℃。
Ｎ−ベンジル−４−（３．４−ジメトキシアセトアニリ
ノ）ピペリジンは、７ランス国特許Ｍ２４３０号に記載
されている方法の適用によるが、エチルエーテル（２０
０ｃｃ）中の９−トルエンｘルホンｌｌ　（０　．　０
　１　７　ｇ）　ｉ；ヨＵ水素化’）　ｆ’ｙムアルミ
ニウム（１．４ｇ）を添加したトルエン（２００ｃｃ）
中のＮ−ペンジルピペリドン（３７．８ｇ）および３．
４−ジメトキシアセトアニン（１９．２ｇ）から出発し
て調製することができる。
Ｎ−ベンジル−４−（３．４−ジメトキシアセトアニリ
ノ）ビペリジンは、白みかかった色の固体の形態で得れ
る、融点６６℃。
４−（２−プロモエチル）−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−
ペンゾピランは、次の方法で調製することができる： ２−　（３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ペンゾピラン−
４−イル）エタノーノレ（１３．８ｇ））、次いで臭化
アリル（９１．２ｇ）およびＮ，Ｎ″一カルポニルジイ
ミダゾール（１２．６ｇ）を撹拌しながらアセトニトリ
ル（ｌｌ５ｃｃ）に添加する。
この混合物をほぼ２０℃において３時間１０分間撹拌し
、次いで還流下に２時間撹拌する。
次いで、反応混合物を減圧（５．２Ｐａ）下に濃縮し、
得られる残留物をシリカゲル（２　０　０　ｇ）を含有
する直径５．５ｃｍのカラムのクロマトグラフィーにか
け、ジクロ口メタン（５５０ｃｃ）で溶離し、そして１
００ｃｃの分画を集める。３５０〜５５０ｃｃの分画を
濃縮乾固する。
４−（２−ブロモエチル）−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−
ペンゾピランは、これにより淡褐色油の形態で得られる
。
プロトンＮＭＲスペクトノレ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＩ３
、δ、ｐｐｍ）： ６．８〜７．２　（ｍ１４Ｈ芳香族） ４．２１　　（ｍ，　　　Ｏ　　ＣＨｘ　　）３．５５
　（ｍ，−ＣＨｔ−Ｂｒ） ３．０８　（ｍ，−ＣＨ−） １．９２および２．９２　（ｍ，　　ＣＨ＊−　３−位
置） ２，０８および２　．　３　４　（ｍ，　＋　Ｃ　Ｈ　
ｘｃ　Ｈ　！Ｂｒ） ２−（３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ペンゾピラン−４
−イル）エタノールは、次の方法で調製することができ
る： テトラヒドロフラン（５　０　０　ｃ　ｃ）を水素化リ
チウムアルミニウム（５．９６ｇ）に添加し、そしてこ
の混合物を０℃に冷却する。次いで、テトラヒド口フラ
ン（６　０　ｃ　ｃ）中のエチル２−（３．４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ペンゾビラン−４−イル）エタノエート
（１７．２５ｇ）を撹拌しながら添加する。
２０℃において１時間撹拌した後、この混合物を撹拌し
ながら水利硫酸ナトリウム（ＩＯＨ，Ｏ）を沈澱が起こ
るまで、添加し、次いで反応混合物を１５時間放置する
。
形成した沈澱の濾過および溶媒の減圧下に蒸発後、２−
（３．４−ジヒドロー２Ｈ−１−ペンゾピラン−４−イ
ル）エタノール（１３．８ｇ）は、褐色油の形態で単離
される。
ＮＭＲスペクトル（２　５　０ＭＨ　ｚ，　ＣＤ　Ｉ　
ｎ、ａ％ｐｐｍ）： ６．８〜７．２　（ｍ，４Ｈ芳香族） ４．２２　（ｍ，−０−ＣＨ，−） ３．８３　（ｍ，　　ＣＨｓ−ＯＨ） ３．０４　（ｍ，＝ＣＨ−） １．８３および２　−　９　０　（ｍ１Ｃ　Ｈ　ｚ　　
　３ー位置およびーＣＨＩ−ＣＨ，ＯＨ） １．６２　　（ｍ，−ＯＨ） エチル（３．４−ジヒドロー２８−１−ペンゾピラン−
４−イル）エタノエートは、次の方法で調製することが
できる： メタノール（ｌｌ）中のエチル（Ｅ，Ｚ）−（３．４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ペンゾビラン−４−イリデン）ア
セテート（５０．６ｇ）を、２０℃において大気圧にお
いて炭素担持パラジウム（５．０６）（１０％）の存在
下に水素化する。
キーゼルグール（ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ）で濾過しそし
て減圧（５．２Ｐａ）下に濃縮した後、エチル（３．４
−ジヒドロー２Ｈ−１−べ冫ゾピラン−４−イル）エタ
ノエート（４８．８ｇ）が、淡黄色油の形態で得られる
。
ＮＭＲスペクトル（２　５　０ＭＨ　ｚ，　ＣＤ　ｌ　
ｓ，ａ．ｐｐｍ）： ６．７５−７．２　（ｍ，４Ｈ芳香族）４−　９８　（
ｑ＋ｍ１−０−ＣＨ！−＋−ＣｏｏＣＨ！一ＣＨ３） ３．　３７（ｍ、一〇Ｈ一） ２．５３および２．８２　（ａｄ，−ＣＨ！ＣＯ−） １．８７および２　．　１　８　（ｒｎ−　　Ｃ　Ｈ　
！　　　３一位置） １　．３　０　（ｔ，　　ｃｏｏ　　ＣＨ！−ＣＨ．）
ｘｆル（Ｅ，Ｚ）−　（３．４−ジヒドＣｌ−２Ｈ−１
−べ冫ゾビラン−４−イリデン）アセテートは、次の方
法で調製することができる：撹拌しながら、水素化ナト
リウム（８０％）（２０．４ｇ）を無水テトラヒドロフ
ラン（ｌ２）およびエチルジエチルホスホノアセテート
（１５３ｇ）を少しずつ添加し、その間反応混合物の温
度を約２０℃に維持する。これにより得られた淡黄色溶
液を無水テトラヒドロフラン（１００ｃｃ）中の４−ク
ロマノン（４　５　ｇ）で処理し、その間温度をθ℃以
下に維持する。２０℃において２２時陣後、反応混合物
を減圧下に濃縮し、次いで得られる油をジクａ口メタン
（２Ｘ７００ｃｃ）で抽出する。有機相を水で洗浄し、
次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮
乾固する．蒸発残留物をシリカゲル（ｉ　６ｋｇ）を含
有する直径９ｃｍのカラムのクロマトグラフィーにかけ
、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９０：ｌＯ容量
）（６．３１）で溶離し、そして２５０ｃｃの分画を集
める。２．６〜６．３１の分画を濃縮乾固する。
これにより、エチル（Ｅ．Ｚ）　−（３．４−ジヒドロ
−２Ｈ−１−ペンゾビラン−４−イリデン）アセテート
は、淡黄色油の形態で得られる。
ＮＭＲスペクトル（　２　５　０　Ｍ　Ｈ　ｚ　％Ｃ　
Ｄ　Ｉ　ｓ、δ，　　ｐｐｍ）　　： Ｅ異性体（７５％）： ６．８〜７．６　１　（ｍ，４Ｈ芳香族）６−　　３　
６　　（ｓ，−ＣＨ−ＣＯ　−）４　．　　２　３　　
（ｒｎ，　　−０−ＣＨｚ　　）４．２３　　（ｍ，−
Ｇｏ−ＯＣＲ！−ＣＨ３）３．４　１　（ｍ，−ＣＨｔ
−　　３−位置）１．３２　　（　（ｍ，−Ｇｏ−ＯＣ
Ｈ，−ＣＨ．）・Ｚ異性体（２５％）： ６．８　〜７．８３　（ｍ，４Ｈ芳香族）５．６　　１
　　（ｓ，−ＣＨ−Ｃｏ−）４．３８　　（ｍ，−０−
ＣＨ２−） ４．２３　　（ｍ，−Ｃｏ−ＯＣＨ，−ＣＨ３）２．６
５　（ｍ，　　ＣＨｘ−　　３−位置）１　．　３２　
　（１（ｍ，　　　Ｃｏ　　　ＯＣＨｚ　　ＣＨｓ）火
！［又 手順は実施例ｌにおけるようであるが、２−ブタノン（
５　０　ｃ　ｃ）中の４−（２−プロモエチル）−３．
４−ジヒドロ−２Ｈ−ペンゾビラン（２ｇ）、Ｎ−（４
−ピペリジル）アセトニトリル、乾燥炭酸カリウム（２
ｇ）およびヨウ化カリウム（１．３８ｇ）を使用して出
発する。
得られる油を炭酸カリウム溶液（５Ｎ）（１０ｃｃ）で
取りそして水（１００ｃｃ）を添加し、次いでこの混合
物をエチルエーテル（２Ｘ７５ｃｃ）で抽出する。一緒
にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧
（５．２ｋＰａ）下に濃縮乾固する。
得られる油をシリカゲル（２　５　ｇ）を含有する直径
２．８ｃｍのカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジク
ロ口メタン／イソグロパノール混合物（９０：１０容量
）で溶離し、そしてっｃｃの分画を集める。６０〜２４
０ｃｃの分画を濃縮乾固する。
得られλ油を４０℃において最小量のア七ト゜冫中に溶
解し、そしてシュウ酸のアセトン溶液（ｌＯｃｃ）を添
加する。
Ｎ−　（１−　［２−　（３．４−ジヒドロー２８−１
−べ冫ゾビラン−４−イル）エチノレ］−４−ビベリジ
ル）アセトニトリル酸オキサレートが、白色固体の形態
で得れる、融点１８３℃。
Ｎ−（４−ビペリジル）アセトニトリルは、フランス国
特許Ｍ２４３０号に記載されている方法により調製する
ことができる。
実施例３ ２−ブタノン（５　０　ｃ　ｃ）中の４−（２−プロモ
エチル）−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ペンゾピラン（１
．４７ｇ）、ｌ−（３．４塾ジメトキシフェニル）−３
−　（４−ビペリジル）−１−プロパノン塩酸塩（１．
８３ｇ）、乾燥炭酸カリウム（１．５１ｇ）およびヨウ
化力・リウム（Ｉｇ）を１８時間還流加熱する。
反応混合物を焼結ガラスで濾過し、次いで、溶媒を減圧
（５．２ｋＰａ）下に蒸発させた後、反応混合物を脱イ
オン水（２　０　ｃ　ｃ）で取り、そして酢酸エチル（
３Ｘ７０ｃｃ）で抽出する。
油状残留物をシリカゲル（３２〜６３μ）（２００ｇ）
を含有する直径５．５ｃｍのカラムのクロマトグラフィ
ーにかけ、ジクロ口メタン／エタノール混合物（９５：
５容量）（１．６Ｎ！）で溶離し、次いでジクロ口メタ
ン／エタノール混合物（９０：１０容量）（４．４４！
）で溶離し、そして２００ｃｃの分画を集める。２．６
〜４．４１の分画を濃縮乾固する。
得られる生成物を４０℃において最小量のアセトン中に
溶解し、そしてアセトン中のシュウ酸（０．６ｇ）の溶
液を添加する。形成する白色沈澱を焼結ガラスで濾過し
、次いで最初にエタノール（２５０ｃｃ）中でそして次
いでエタノールおよび２−ブタノン（７５：２５容量）
の混合物中で再結晶化する。
３−　　（１　−　［２−　（３．−４−ジヒドロ−２
Ｈ−ｌ−ペンゾビラン−４−イル）エチル］−４−ビペ
リジル）　一（３．４−ジメトキシフェニル）プロパノ
ン酸オキサレート（２．６５ｇｌが、白色固体の形態で
得れる、融点１７５℃。
１−（３．４−ジメトキシフェニル）　−３−　（４−
ピペリジル）−１−プロパノンは、次の方法で調製する
ことができる： 塩化アルミニウム（４　７　ｇ）を、ジクロロメタン（
２００ｃｃ）中の１．２−ジメトキシベンゼン（１４０
ｃｃ）およびｌ−ペンゾイノレ−４−ピベラジンプロピ
オン酸クロライド（７５ｇ）の溶液に、少しずつ（５〜
６ｇ）徐々に添加する。
次いで、反応混合物を９時間沸騰加熱し、次いで室温に
おいて一夜放置する。次いで、反応混合物を水中に注ぎ
、沈降が起こった後、蒸留水で洗浄し、有機相を濃縮乾
固する。
得られる油を３Ｎ水酸化ナトリウム溶液で取り、そして
この混合物を酢酸エチルで抽出する．有機相を分離し、
次いで蒸留水で洗浄した後、濃縮乾固し、そして得られ
る油を３．２５Ｎ塩酸溶液（１．２４！）中で４８時間
還流する。
冷却後、安息香酸結晶を濾過し、そして濾液を濃水酸化
ナトリウム溶液でアルカリ性にする。ジクロロメタンで
３回抽出した後、有機相を水で洗浄し、次いで硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。それを濃縮乾固し、そして得られ
る油をエタノール中の塩酸の４Ｎ溶液で取る。
１−（３．４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ビペ
リジル）−１−プロバノン（８．４９ｇ）が、白色結晶
の形態で得れる、融点１９３℃。
ｌ−ペンゾイノレ−４−ピペラジンプロピオン酸クロラ
イドは、次の方法で調製することができる：ｌ−ペンゾ
イルー４−ビペラジンプロピオン酸（７５．４ｇ）を、
クｏロホルム（４　０　０　ｃ　ｃ）中の塩化チオニル
（８　４　ｃ　ｃ）とともに２時間遠流加熱する。減圧
下に濃縮乾固した後、ｌ−ペンゾイル−４−ビベラジン
プロピオン酸クロライド（７５ｇ）が褐色固体の形態で
得れ、これをそれ以上精製しないで次の工程において使
用する。
ｌ−ペンゾイルー４−ピペラジンプロビオン酸ｈａ，ベ
イル（Ｂｅｉｌ．）、２２　（Ｉ　Ｉ　Ｉ／ＩＶ）、１
６１およびＣ．Ｆ．ケルシュル（ＫｏｅＩｓｃｈｒ），
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ
ィ−　（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、６５１２４
６０　（１９８３）に記載されている方法に従い調製す
ることができる。
実施例４ 手順は実施例３におけるようであるが、２−ブタノン（
５　０　ｃ　ｃ）中の４−（２−プロモエチノレ）−３
．４−ジヒドロ−２Ｈ−べ冫ゾピラン（１．６０ｇ）　
、Ｎ−　（４−７ルオロフェニル）一Ｎ−（４−ビペリ
ジル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩（０．８０ｇ
）、乾燥炭酸カリウム（１．８０ｇ）およびヨウ化カリ
ウム（０．８０ｇ）を使用して出発する。
１８時間還流した後、反応混合物を焼結ガラスで濾過し
、次いで溶媒を減圧（５．２ｋＰａ）下に蒸発させた後
、黄色の得られる油をジクロロメタン（１００ｃｃ）で
取り、そして２０％強度のアンモニア溶液で洗浄する。
水で洗浄した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
次いで減圧（５．２ｋＰａ）下に濃縮乾固する。黄色の
得られる油をシリカゲル（６３〜２００μ）（１００ｇ
）を含有する直径５．５ｃｍのカラムのクロマトグラフ
ィーにかけ、ジクロ口メタン／エタノール混合物（９５
：５容量）（８１０ｃｃ）で溶離し、そして３０ｃｃの
分画を集める。２００〜８１０ｃｃの分画を濃縮乾固す
る。
黄色の得られる油を最小量のア七トン中に取り、アセト
ン中に溶解しＩ；シュウ酸（０．９０ｇ）を添加する。
形成した白色沈澱を焼結ガラスで濾過し、次いでエタノ
ール（５０ｃｃ）中で再結晶化する。
凍−　（Ｉ−　　［２−　（３．４−ジヒドＣｌ−２Ｈ
−１−ペンゾピラン−４−イル）エチル］　−４−ｔ：
’ペリジル｝　−Ｎ−　（４−フルオロフェニル）−４
−フルオロベンズアミドが、白色粉末の形態で得れる、
融点１５０℃。
Ｎ−　（４−７ルオロ７エニル）−Ｎ−　（４−ピベリ
ジル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩は、次の方法
で調製することができる： ９５％強度のエタノール（５　０　ｃ　ｃ）中のＮ−（
ｌ−ベンジル−４−ピペリジル）−４−フルオロベンズ
アミド塩酸塩（３．２ｇ）を、パラジウムヒドロキシド
（０．５ｇ）の存在下に大気圧において６０℃において
水素化する。キーゼルグールで濾過しそして減圧（５．
２ｋＰａ）下に濃縮乾固Ｌ？＝ｉ＆、Ｎ−　（４−フル
オロフエニル）一Ｎ−（４−ピペリジル）−４−フル才
ロペンズアミド塩酸塩（２．３ｇ）が、白色粉末の形態
で得れる、融点１７０℃。
Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−４−７ルオロ
ベンズアミド塩酸塩は、次の方法で調製することができ
る： トリクロロメタン（３　０　ｃ　ｃ）中に溶解した、Ｎ
−ベンジル−４−（４−ピペリジノ）アセトニトリル（
２．８ｇ）を、４−フル才口安息香酸クロライド（３　
０　ｃ　ｃ）とともにトリエチノレアミン（５　ｃ　ｃ
）の存在下に１８時間撹拌する。次いで、反応混合物を
２回水酸化ナトリウム溶液（３Ｎ）（３０ｃｃ）で洗浄
し、次いで水（３　０　ｃ　ｃ）で洗浄する。次いで、
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧（５−
　２Ｐａ）下に濃縮する。
インプロパノール中の塩酸の３．４Ｎ溶液（　５　ｃｃ
）を添加し、そしてアセトン／エタノール混合物（５０
：５０容量）（１００ｃｃ）中で再結晶化しｔ：後、Ｎ
−Ｃｌ−ベンジルー４−ビペリジル）−４−フルオロペ
ンズアミド塩酸塩（３．２ｇ）が、白色粉末の形態で得
れる、融点２１０℃。
Ｎ−ベンジル−４−（４−ビペリジノ）アセトニトリル
は、次の方法で調製することができる：トルエン（１０
ｃｃ）中に溶解したペンジルビペリジノン（２　ｇ）を
、４−フルオロアニリン（１．４ｇ）および５０　：　
５０オングストロームのモレキュラシーブ（４ｇ）の存
在下に、室温においてアルゴン雰囲気下に４８時間撹拌
する。濾過および減圧（５．２ｋＰ＆）下に濃縮乾固後
、黄色結晶が得られ、次いでメタノール（３　０　ｃ　
ｃ）中に溶解する。次いで、この溶液をメタノール（２
０ｃｃ）中のシアノホウ水素化ナトリウム（１．３４ｇ
）および塩化亜鉛（１．４ｇ）のθ〜５℃に冷却した溶
液に添加す・る。室温において２０時間後、生成物をＩ
ＯＮ水酸化ナトリウム溶液（５ｃｃ）で取り、そしてこ
の混合物を１時間還流加熱する．この混合物を焼結ガラ
スで濾過し、そして濾液を２回ジクロロメタン（１００
ｃｃ）で抽出する。次いで、有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、次いで減圧（５．２ｋＰａ）下に濃縮乾固す
る。Ｎ−ベンジル−４−（４−ピペリジノ）アセトニト
リル（２．８ｇ）が、白色がかった粉末の形態で得れる
、融点８４℃。
実施例５ 手順は実施例４におけるようであるが、２−ブタノン（
５０ｃｃ）中の４−（２−プロモエチル）−　３　．．
４−ジヒドロ−２Ｈ−ペンゾピラン（１．６　ｇ）　、
Ｎ　　ｙエニルーＮ−（４−ピペリジル）４−フルオロ
ペンズアミド塩酸塩（２．２１ｇ）、乾燥炭酸カリウム
（１．８ｇ）およびヨウ化カリウム（０．８ｇ）を使用
して出発する。得られる油を最小量のアセトン中に取り
、そしてアセトン中に溶解したシュウ酸（０．６ｇ）を
添加する。
形成した白色沈澱を焼結ガラスで濾過し、次いでエタノ
ール（５　０　ｃ　ｃ）中で再結晶化する。Ｎ−｛１−
　［２−　（３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ペンゾピラ
ン−４−イル）エチル］一４−ビペリジル）一Ｎ−７ェ
ニルー４−７ルオロ安息香酸オキサレート（２．７ｇ）
が、白色固体の形態で得れる、融点１　６　１　’Ｏ。
Ｎ−７エニルーＮ−（４−ピペリジル）４−フル才口ペ
ンズアミド塩酸塩は、Ｎ−　（４−フルオロ７エニル）
−Ｎ−（４−ピペリジル）−４−フルオロペンズイミド
について実施例４に記載するようにして調製する。
実施例６ 手順は実施例４におけるようであるが、２−プタノン（
５　０　ｃ　ｃ）中の４−（２−プロモエチル）−３．
４−ジヒドロ−２Ｈ−ペンゾビラン（１．６ｇ）、Ｎ−
フェニルーＮ−（４−ピペリジル）−４−フル才口ペン
ズアミド塩酸塩（２．１ｇ）、乾燥炭酸カリウム（１．
８ｇ）およびヨウ化カリウム（０．８ｇ）を使用して出
発する。得られる油を最小量のアセトン中に取り、そし
てアセトン中に溶解したシュウ酸（０．６ｇ）を添加す
る。
形成した白色沈澱を焼結ガラスで濾過し、次いでエタノ
ール（４　５　ｃ　ｃ）中で再結晶化する。
Ｎ−　（１−　［２−　（３．４−ジヒドロ−２８−１
−ペンゾピラン−４−イル）エチル］　−４−ピペリジ
ル｝−Ｎ−７エニルー４−フルオロ安息香酸オキサレー
ト（２．７ｇ）が、白色固体の形態で得れる、融点１３
５１”ｃ。
Ｎ−フエニルーＮ一（４−ピペリジル）４−７ルオロベ
ンズアミド塩酸塩は、Ｎ−　（４−フル才ロフェニル）
　一Ｎ−　（４−ビペリジル）−４−フルオロベンズイ
ミドについて実施例４に記載するようにして調製する。
実施例７ 手順は実施例ｌにおけるようであるが、２−ブタノン（
２　５　ｃ　ｃ）中の４−（２−プロモエチル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ペンゾビラン（２．５ｇ）　、Ｎ
−　（２．６−ジメチルフエニル）−Ｎ一（４−ビペリ
ジル）−４−フル才口ペンズアミド（３．２６ｇ）、乾
燥炭酸カリウム（２．７６ｇ）およびヨウ化カリウム（
１．６６ｇ）を使用して出発する。
２−プタノンを減圧（５　．　２　ｋ　Ｐ　ａ）下に蒸
発させ、残留物を水（５　０　ｃ　ｃ）中に取り、そし
てジクロ口メタン（ｌｏｏｃｃ，２Ｘ５０ｃｃ）で抽出
する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
次いで減圧（５、２ｋＰａ）下に濃縮乾固する。得られ
る油をシリカゲル（１５０ｇ）を含有する直径４ｃｍの
カラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロ口メタン／
エタノール混合物（９８：２容量）で溶離し、そして２
５ｃｃの分画を集める。１２５〜ｌ　ｌ００ｃｃの分画
を濃縮乾固する。得られる油を無水エタノール（４　５
　ｃ　ｃ）中に溶解し、そしてシュウ酸（０．８３ｇ）
で加熱した状態で処理する。生成物は放置すると＋５℃
において結晶化する。
Ｎ−　｛１−　［２−　（３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ペンゾピラン−４−イル）エチル］　−Ｎ−（２．６
−ジメチルフエニル）−Ｎ−　（４−ピペリジル）−４
−フル才口ペンズアミド酸オキサレ−１（３．７５ｇ）
が、白色固体の形態で得れる、融点２０５℃。
Ｎ−　（２．６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−　（４一
ビペリジル）−４−フルオロペンズアミドは、次の方法
で調製することができる： エタノール（１００ｃｃ）中のＮ−　（１−ベンジルー
Ｎ−　（４−ピペリジル）４−フル才口ペンズアミド（
８．５７ｇ）の溶液を、１２Ｎの水性塩酸溶液（２　ｃ
　ｃ）および炭素担持パラジウム（１）（１０％のパラ
ジウム）で旭理する。この懸濁液を５５℃で大気圧にお
いて水素を作用させる。４時間後、理論体積が吸収され
た後、混合物を冷却し、そして触媒を濾過し、モしてエ
タノール（２Ｘ２０ｃｃ）で洗浄する。
エタノールを減圧（５．２ｋＰａ）下に蒸発させる。得
られる固体を水（５　０　ｃ　ｃ）中に取り、ＩＯＮの
水酸化ナトリウム（２．５ｃｃ）で処理し、そしてジク
ロ口メタン（７　Ｘ　５　０　ｃ　ｃ）で抽出する。゛
一緒にした有機相を減圧（５．２ｋＰａ）下に濃縮乾固
する。
Ｎ−　（２．６−ジメチルフェニル’）　−Ｎ−　（４
−ピベリジル）−４−フルオロベンズアミド（６．６ｇ
）が、褐色油の形態で得られる。
ＮＭＲスペクトル（２　５　０ＭＨ　ｚ，　ＣＤ　Ｉ　
ｓ、ａ　％ｐｐｍｓ　Ｊ、Ｈｚ）： ６．６５−７．３　（ｍ、７Ｈ芳香族）４．ｌ　（ｍ，
ＩＨ，ピペリジン−Ｎ−ＣＨ−）３．０６　（広いｄ，
Ｊ−１２．５、２Ｈ，赤道のピペリジン−Ｎ−ＣＨ，一
基） ２．６５（広いｔ％　Ｊ−１　２−　５＋５％　３Ｈ，
軸のピベリジンーＮ−ＣＨ，一基＋−ＮＨ寓）２．１　
７　（ｓ，６Ｈ　：　Ａｒ−ＣＨｓ）１．８８　（広い
ｄ，Ｊ−１２．５、２Ｈ１赤道のピペリジンーＮ−ＣＨ
，一基） １．６６　（ｍ１　２Ｈ：ビペリジンーＣＨ，一基の軸
のＨ）。
トリエチルアミン（４．５ｃｃ）、次いで４一７ルオロ
安息香酸クロライド（３．１ｃｃ）を、トリクロロメタ
ン（１００ｃｃ）中のＮ−（２．６−ジメチル７エニル
）−Ｎ−　（１−ベンジルーＮ−（４−ピペリジル）ア
ミン（６．５ｇ）の溶液に添加し、その間温度を＋２５
℃に維持する。
３０分後．水（１００ｃｃ）を注ぎ入れ、次いで１６時
間後、沈降させ、そして水性相をトリクロロメタン（２
Ｘ５０ｃｃ）で再抽出する。一緒にした有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、次いで減圧（５．２ｋＰａ）下に
濃縮乾固する。
得られる油をシリカゲル（５　０　０　ｇ）を含有スる
直径６ｃｍのカラムのクロマトグラ７イーにかけ、まず
ジクロロメタン／エタノール混合物（９８：２容量）　
　（２　７　５　０　ｃ　ｃ）で溶離し、次いで同一混
合物（９５：５容量）で溶離し、そして１２５ｃｃの分
画を集める。３５００〜４５００ｃｃの分画を濃縮乾固
する。Ｎ−（１−ベンジルーＮ一（４−ピペリジル）−
Ｎ−　（２．６−ジメチルフェニル）−４−フル才口ベ
ンズアミＦ（８．７ｇ）が、褐色樹脂の形態で得られる
。
ＮＭＲスペクトル（　２　５　０　Ｍ　Ｈ　ｚ　％Ｃ　
Ｄ　ｌ　ｓ、δ％ｐｐｍ％Ｊ％Ｈｚ）： ６．９５〜７．４　（ｍ％　１２Ｈ芳香族）３．９　（
ｍ％　ｌ｝Ｉ，ピベリジンーＮ−ＣＨ−）３．４７　（
ｓ．２Ｈ，ｅｘｏ−Ｎ−ＣＨ！−）２．８６　（広いｄ
，Ｊ−１２．５、２Ｈ．ピペリジン−Ｎ−ＣＨ．一基の
赤道のＨ） ２−　２　３　（ｓ−　６Ｈ　：　Ａ　ｒ　　ＣＨｓ）
２．０３　（ｄｔ１　Ｊ−１２．５、２Ｈ；ビペリジン
ーＮ−ＣＨ！一基の軸のＨ） １．７〜１．９　（ｍ，４Ｈ　：ピペリジンーＣＨ！一
基の軸のＨ）。
Ｎ−　（２．６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−　（１一
ベンジルーＮ一（４−ビベリジル）アミンは、次の方法
で調製することができる： ２．６−ジメチルアニリン（１４．８ｃｃ）を２時間か
けてトルエン（１００ｃｃ）中のＮ−ベンジル−４−ピ
ペリドン（１８．９ｇ）の溶液に添加し、形成する水を
ディーンースタークトラップ装置で集める。トルエンを
減圧（５．２ｋＰａ）下に蒸発させる。
得られる油をメタノール（１００ｃｃ）中に溶解し、メ
タノール（１５０ｃｃ）中のシアノホウ水素化ナトリウ
ム（１２．６５ｇ）および塩化亜鉛（１３．６ｇ）の混
合物に２０℃以下の温度において添加する。２０℃にお
いて２時間後、ｌＯＮの水酸化ナトリウム溶液（５０ｃ
ｃ）を添加し、水（ｌｏｏｃｃ）を添加し、そしてこの
混合物を３０分間還流する。それを室温に１６時間冷却
し、そしてジクロ口メタンを添加する。水性相を沈降が
起こった後分離し、そしてジクロロメタン（２Ｘｌ００
ｃｃ）で再抽出する。有機相を一緒にし、次いで減圧（
５．２ｋＰａ）下に濃縮乾固する。
得られる油をシリカゲル（９　０　０　ｇ）を含有する
直径７ｃｍのカラムのクロマトグラフイーにかけ、まず
純粋なジクロロメタン（２５００ｃｃ）で、次いでジク
ロ口メタン／エタノール混合物（９７：３容量）で溶離
し、そして２５０ｃｃの分画を集める。７２５０ｃｃお
よび１０．５００ｃｃの分画を濃縮乾固すると，Ｎ−（
２．６−ジメチル７エニル）−Ｎ−　（１−ベンジルー
Ｎ−（４−ビペリジル）アミン（６．５ｇ）が、褐色油
の形態で得られる。
ＮＭＲスペクトル（２　５　０ＭＨ　ｚ％ＣＤ　ｌ　ｓ
、δ、ｐｐｍ１　Ｊ％　Ｈｚ）： ６．７５＝７．４５　（ｍ，８Ｈ芳香族）３．５　４　
　（５％　　２Ｈ％　ｅｘｏ−Ｎ　　ＣＨ＠　　）３．
０２　（ｍ，ＩＨ，ピペリジンーＮ−ＣＨ−）２．９２
　（広いｄ，Ｊ−１２．５、２Ｈ，ビペリジンーＮ−Ｃ
Ｈ．一基の赤道のＨ） ２．７７　（ｃｘ，ＩＨ，−ＮＨ−） ２．３　（ｓ，６｝１：Ａｒ−ＣＨｓ）２．０３（ｄｉ
％　Ｊ−１２．５、２Ｈ；ピペリジンーＮ−ＣＨ，一基
の軸のＨ） １．９３　（広いｄ．Ｊ＝１２．５、２Ｈ，ピペリジン
−ＣＨ２一基の赤道のＨ） １．５（ｍ，２Ｈ：ビペリジン−ＣＨ，一基の軸のＨ）
。
実施例８ 手順は実施例４におけるようであるが、２−プタノン（
５０ｃｃ）中の４−（２−プロモエチル）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ペンゾビラン（１．６ｇ）、Ｎ−（４−
クロロフエニル）　−Ｎ−　（４ーピペリジノレ）−４
−メタンスノレホンアミドペンズアミド塩酸塩（２．９
５ｇ）、乾燥炭酸カリウム（０．９ｇ）およびヨウ化カ
リウム（０．８ｇ）を使用して出発する。得られる油を
エタノール（１００ｃｃ）およびＩＮ塩酸溶液（６．６
ｃｃ）中に取り、次いで結晶化が始まるまで濃縮する。
形成した白色沈澱を焼結ガラスで濾過し、次いでメタノ
ール（１００ｃｃ）中で再結晶化する。
Ｎ−　（１−　［２−　（３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ペンゾピラン−４−イル）エチル］−４−ビペリジル
｝　一Ｎ−　（４−ク．ロロ７エニル）−４−メタンス
ルホンアミドベンズアミド塩酸塩（２．１）が得られる
、融点やく２６０℃。
実施例９ 手順は実施例４におけるようであるが、２−ブタノン（
５　０　ｃ　ｃ）中の４−（２−プロモエチル）−３．
４−ジヒドロ−２Ｈ−べ冫ゾビラン（１．６ｇ）、Ｎ−
（４−クロロ７エニル）　−Ｎ−　（４一ビペリジル）
−４−７ェニルアセトアミド塩酸塩（２．４２ｇ），乾
燥炭酸カリウム（１．８０ｇ）およびヨウ化カリウム（
０．８０ｇ）を使用して出発する。
得られる油を最小量のアセトン中に取り、そしてアセト
ン中に溶解したシュウ酸（０．６ｇ）　を添加する。形
成した白色沈澱を焼結ガラスで濾過し、次いでエタノー
ル（５　０　ｃ　ｃ）中で再結晶化する。
Ｎ−　（１−　［２−　（３．４−ジヒドロ−２８−ｌ
−ぺ冫ゾピラン−４−イノレ）エチノレ］−４−ビペリ
ジル｝　−Ｎ−　（４−クロロフェニル）７工二ルアセ
トアミド酸オキサレート（２．３ｇ）が、白色固体の形
態で得れる、融点１８５℃。
Ｎ一（４−クロロ７エニル）−Ｎ−　（４−ピぺリジル
）−４−７エニルアセトアミド塩酸塩は、Ｎ一（３−ク
ロロフェニル）−Ｎ−　（４−ピペリジル）−４−７ェ
ニルアセトアミドに類似する方法で調製した、ケミカル
・アプスッラクッ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ａｂｓｔｒａ
ｃｔｓ）、９３　　１３２３８０。
実施例１０ 手順は実施例ｌにおけるようであるが、２−プタノン（
２　０　ｃ　ｃ）中の４−（２−プロモエチル）−３．
４−ジヒドロ−２Ｈ−ペンゾビラン（１．９４ｇ）、Ｎ
−イソプロビルーＮ−（４−ピベリジノレ）−４−７ノ
レオロペンズアミド（２．２　１　ｇ）、乾燥炭酸カリ
ウム（３．０５ｇ）およびヨウ化カリウム（１．２２ｇ
）を使用して出発し、４時間゜３０分間撹拌する。プタ
ノシ減圧（５．２ｋＰａ）下に蒸発させ、残留物を水（
５　０　ｃ　ｃ）中に取り、これをジクロ口メタン（５
０ＣＣ％　２Ｘ２５ＣＣ）で抽出する。一緒にした有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧（５．２ｋ
Ｐａ）下に濃縮乾固する。得られる油をシリカゲル（ｌ
ｏｏｇ）を含有する直径３ｃｍのカラムのクロマトグラ
７イーにかけ、ジクロ口メタン／エタノール混合物（９
５：５容量）で溶離し、そして２５ｃｃｃ７）分画を集
める。１５０〜９５０ｃｃの分画を濃縮乾固する。得ら
れる油を酢酸エチル（３　０　ｃ　ｃ）中に溶解し、そ
してイソグロパノール中の塩酸の５Ｎ溶液（１．５ｃｃ
）で処理する。
Ｎ−　｛１−　［２−　（３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ｌ
−ペンゾピラン−４−イル）エチル］−４−ビヘリシル
｝−Ｎ−イングロビル−４−フルオロベンズアミド塩酸
塩（３ｇ）が、白色固体の形態で得れる、融点１６５℃
。
Ｎ−インブロピルーＮ−（４−ピペリジル）一４−フル
オロベンズアミド塩酸塩は、次の方法で調製することが
できる： ３Ｎ水性塩酸（２０ｃｃ）、次いで炭素担持パラジウム
（１．５ｇ）（１０％のパラジウム）を、無水エタノー
ル（１００ｃｃ）中のＮ−　（１−べ冫ジルーＮ−　（
４−ピペリジノレ）一Ｎ−イソプロビル−４〜フル才口
ペンズアミド（３．３５ｇ）の溶液に添加する。この懸
濁液を５５℃の温度において大気圧において水素を作用
させる。４時間後、理論量の体積が吸収された。この混
合物を冷却し、エタノールで洗浄し、次いで水で洗浄す
る。
エタノールを減圧（５．２ｋＰａ）下に蒸発させる。得
られる固体を無水エタノール（２　０　ｃ　ｃ）中で再
結晶化する。
Ｎ−イソプロビルーＮ−（４−ビペリジル）４−フルオ
ロペンズアミド塩酸塩（２．６ｇ）が、白色固体の形態
で得れる、融点２６０以上℃。
ＮＭＲスペクトル（２　５　０ＭＨ　ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
＠、δ、ｐｐｍ，Ｊ，Ｈｚ）： ２．７７　（ｃｘ，６Ｈ，イソプロピルＣＨ３）２．９
２　（広いｄ１　Ｊ−１６、２Ｈ，　ピペリジン−ＣＨ
，一基の赤道のＨ） ２．　６５　〜３．　２０　（ｍ，　４Ｈ，　Ｊ＝１６
、ピペリジンーＣＨ！一基の軸のＨ） ３．２８　（広いｄ，Ｊ−１６、ピペリジンーＮ−ＣＨ
．一基の赤道のＨ） ３．４〜３．８　（ｍ，２｝｛，ピペリジン−〇Ｈ一Ｎ
一およびイソプロピルーＣ　Ｈ　−　）７．２〜７．５
（ｍ，芳香族） Ｎ一（１−ベンジルーＮ−（４−ビペリジル）一Ｎ−イ
ングロピノレー４−フルオロベンズアミドは、次の方法
で調製することができる：４−フルオロ安息香酸クロラ
イド（３．７ｃｃ）を、トリクロロメタン（５０ｃｃ）
中の１−ベンジルー４−イソプロビルアミノピペリジン
ニ塩酸塩（３．８３ｇ）の溶液に添加する。２０℃にお
いて６時間撹拌した後、水（５　０　ｃ　ｃ）を注入し
、そして混合物を１６時間放置した。沈降が起こさせ、
そして水性相をトリクロ口メタン（５　０　ｃ　ｃ）で
抽出する。有機相を水（５　０　ｃ　ｃ）で洗浄し、次
いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（５．２ｋ
Ｐａ）下に濃縮乾固する。得られる油をシリカゲル（２
　０　０　ｇ）を含有する直径４ｃｍのカラムのクロマ
トグラ７イーにかけ、ジクロ口メタン／エタノール混合
物（９５：５容量）　　（１４００ｃｃ）で溶離し、そ
して６０ｃｃの分画を集める。４８０〜１９８０ｃｃの
分画を濃縮乾固すると、オーカ一色の固体が得られ、こ
れをジイソク口ピルエーテル／エタノール混合物（９　
５　：５容量）中で再結晶化すると、Ｎ−（１−ベンジ
ルーＮ−（４−ピペリジル）−Ｎ−イソプロビル−４−
フルオロペンズアミド（１．２ｇ）が、白色固体の形態
で得れる、融点９８゜０。
ｌ−ペンジル−４−イソプロビルアミノビペリジンニ塩
酸塩は、次の方法で調製することができる： イングロビルアミン塩酸塩（１４．３ｇ）をエタノール
（１００ｃｃ）中のＮ−ベンジルー４−ピペリドン塩酸
塩の溶液に添加し、そしてこの混合物を＋ｌθ℃に冷却
する。次いで、シアノホウ水素化ナトリウム（１．９ｇ
）を添加し、次いでこの混合物を２０℃において１６時
間撹拌する。
ＩＯＮの水酸化ナトリウム（５　０　ｃ　ｃ）を注入し
、そしてこの混合物を２０℃において２２時間撹拌する
。エタノールを減圧（５．２ｋＰａ）下に蒸発させ、そ
して残留油をジクロロメタン（３×５０・ｃｃ）で抽出
する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして濃縮乾固する。
残留油を無水エタノール（５　０　ｃ　ｃ）中に溶解し
、そしてイソプロパノール中の塩酸の５Ｎ溶液（１）．
５ｃｃ）で魁理する。ｌ−ベンジルー４−イソプロピル
アミノピペリジン二塩酸塩水和物（４．２４ｇ）が、白
色固体の形態で得れる、融点２６０以上０Ｃ０ ＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄいδ、
ｐｐｍ％　Ｊ％Ｈｚ）：　（室温において、比率８５：
１５の２つの一致体（ｃｏｎｆｏｒｍｅｒｓ）の混合物
が観測される） ７．３０〜７．８０　（ｍ，５Ｈ　　芳香族）４．２６
および４．４６（ｄおよび制限ａｂ：２Ｈ合計およびそ
れぞれの比８５：１５；ｅｘｏ一Ｎ−ＣＨ．−） ２−　８０　〜３．５０　（ｍ，６Ｈ，ピベリジンーＮ
−ＣＨ−および一Ｎ−ＣＨ−およびイソプロビルーＣＨ
−） １．９０〜２、３０：ｍ１　４Ｈ，ピペリジン−ＣＨ．
−） １．２８および１．３２　（２ａ，Ｊ−７、６Ｈ合計お
よび比８５：１５それぞれ、イソプロビル−　Ｃ　Ｈ　
ｓ） 実施例ｌ１ 手順は実施例４におけるようであるが、２−ブタノン（
５　０　ｃ　ｃ）中の４−（２−プロモエチル）一３．
４−ジヒドロ−２Ｈ−ペンゾビラン（１６ｇ）、ｌ−フ
エニル−ｌ一（４−ピペリジル）−３−　（２．６−ジ
メチル７エニル）尿素塩酸塩（２．４ｇ）、乾燥炭酸カ
リウム（１．８ｇ）およびヨウ化カリウム（０．８ｇ）
を使用して出発する。
固体の得られる残留物を最小量のアセトン中に取り、そ
してアセトン中に溶解したシュウ酸（０．６ｇ）を添加
する。
形成した白色沈澱を焼結ガラスで濾過し、次いで９５％
強度の水性エタノール（１５０ｃｃ）中で再結晶化する
。
１−　｛１−　［２−　（３．４−ジヒドロー２Ｈ一１
−ペンゾビラン−４−イル）エチル］−４−ピペリジル
）−１−フェニル−３−　（２．６−ジメチルフエニル
）尿素酸オキサレート（２．１ｇ）が、白色粉末の形態
で得れる、融点１９０℃（分解）。
ｌ−７エニルーｌ−（４−ビペリジル）−３−（２．６
−ジメチルフェニル）尿素塩酸塩は、ケミカル・アブス
ツラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）
、８８，０２２６４０に記載されている方法に類似する
方法により調製される。
実施例ｌ２ 手順は実施倒ｌにおけるようであるが、乾燥ジメチルホ
ルムアミド（２５ｃｃ）中の４−（２−ブロモエチル）
−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ペンゾピラン（２．６５ｇ
）　、Ｎ−　（２．６−ジメチルフェニル）−４−ビベ
リジンアセトアミド（２．４６ｇ）、乾燥炭酸カリウム
（２．７６ｇ）およびヨウ化カリウム（１．６６ｇ）を
使用して出発し、６０℃に４時間加熱する。ジメチルホ
ルムアミドを減圧（ｌｋＰａ）下に蒸発させ、残留物を
水（５　０　ｃ　ｃ）中・に取り、これをジクロ口メタ
ン（３Ｘ５０ｃｃ）で抽出する。一緒にした有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧（５ｋＰａ）下に
濃縮乾固する。得られる固体をシリカゲル（１２０ｇ）
を含有する直径４ｃｍのカラムのクロマトグラフィーに
かけ、トルエン／ジエチルアミン混合物（９５：５容量
）で溶離し、そして２５ｃｃの分画を集める。１　７　
５　〜１　０　０　０　ｃｃの分画を濃縮乾固する。得
られる固体をアセトン（２　０　ｃ　ｃ）中で再結晶化
する。
１−［２−（３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ペンゾビラ
ン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２．６−ジメチル７エ
ニル）−４−ピペリジンアセトアミドが、白色固体の形
態で得れる、融点１３６℃。
Ｎ−（２．６−ジメチルフェニル）−４−ビペリジンア
セトアミドは、ケミカノレ・アブスツラクツ（Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）、７６，１５２７１
８ｘに記載されているようにして調製される。
実施例ｌ３ 手順は実施例ｌにおけるようであるが、２−ブ゜タノン
（２　５　ｃ　ｃ）中の４−（２−プロモエチノレ）一
３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ペンゾピラン（２．４１ｇ）
、Ｎ−（ニコチノイル）ビペリジンニ塩酸塩（２．６４
ｇ）、乾燥炭酸カリウム（４．１５ｇ）およびヨウ化カ
リウム（１．６６ｇ）を使用して出発し、３時間３０分
間加熱する。
プタノンを減圧（５−　２ｋＰａ）下に蒸発させ、得ら
れる油を水（５　０　ｃ　ｃ）中に取り、これをジクロ
口メタン（５０ｃｃ，２ｘ２５ｃｃ）で抽出する。一緒
にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧
（５．２ｋＰａ）下に濃縮乾固する。
得られる油をシリカゲル（２　０　０　ｇ）を含有する
直径４ｃｍのカラムのクロマトグラフィーにかケ、トル
エン／ジエチ゛ルアミン混合物（９５：５容量）で溶離
し、そして６０ｃｃの分画を集める。
１）４０〜１５００ｃｃの分画を濃縮乾固する。
得られる油を無水エタノール（２　０　ｃ　ｃ）中に溶
解し、そしてインプロパノール中の塩酸の５Ｎ溶液で処
理する。
１−　［２−　（３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ペンゾ
ピラン−４−イル）エチル１−Ｎ−ニコチノイルピペラ
ジン二塩酸塩（２．３５ｇ）が、白色結晶の形態で得れ
る、融点１９０℃（分解）。
Ｎ−（ニコチノイル）ピペリジンは、ケミカル・アブス
ツラクッ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）
，土２，６００２　（１９８４）に記載されているよう
にして調製される。
東ｍｆｌｌ４ 実施例ｌの方法と同様にして、２−ブタノン（２５ｃｃ
）中の４−（２−プロモエチル）−３．４−ジヒドロ−
２Ｈ−ペンゾピラン（２．９ｇ）、４−ペンゾイルビベ
リジン（２．０５ｇ）、乾燥炭酸カリウム（３ｇ）及び
ヨウ化カリウム（１．８ｇ）から出発して、１時間３６
０分間加熱する。ブタノンを減圧下に（５．２ｋＰａ）
蒸発させ、得られる油を水（５０ｃｃ）に取り込み、こ
れをジクロ口メタン（５０　ｃｃ，次いで２Ｘ２５ｃｃ
）で抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、次いで減圧下（５．２ｋＰａ）に濃縮乾固する
。得られる油を、シリカゲル（２００ｇ）が入っている
直径４ｃｍのカラムでクロマトグラフィーにかけ、ジク
ロ口メタン／エタノール混合物（９５：５容量）で溶離
し、６０ｃｃの両分を集める。３６０ｃｃと１５６０ｃ
ｃの間の両分を濃縮乾固する（５−　２ｋＰａ）。得ら
れる油をアセトン（４０ｃｃ）に溶解し、インプロバノ
ール中の塩酸の５Ｎ溶液（２．２ｃｃ）で処理する。
それにより４−ペンゾイルー１−［２−（３．４−ジヒ
ドロ−２８−１−ペンゾピラン−４−イル）エチル】ピ
ペリジン塩酸塩（−２．６５ｇ）が白色固体、融点２１
０℃（分解）、の形態で得られる。
実施例ｌ５ 実施例ｌの方法と同様にして、２−ブタノン（２５　ｃ
ｃ）中の４−（２−プロモエチル）−３．４−ジヒドロ
−２Ｈ−ペンゾビラン（２．４１ｇ）、４−（４ーフル
オロペンゾイル）ピペリジンパラートルエンスルホネー
ト（３．８ｇ）、乾燥炭酸カリウム（２．７５ｇ）及び
ヨウ化カリウム（１．６６ｇ）から出発して、２時間加
熱する。ブタノンを減圧下に（５．２ｋＰａ）蒸発させ
、得られる油を水（５０ｃｃ）に取り込み、これをジク
ロ口メタン（５０ｃｃ，次いで２Ｘ２５ｃｃ）で抽出す
る。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次
いで減圧下（５．２ｋＰａ）に濃縮乾固する。得られる
油を微温のアセトン（７０ｃｃ）に溶解し、インプロパ
ノール中の塩酸の５Ｎ溶液（２．１ｃｃ）で処理する。
それによりｌ−［２−（３．４−ジヒドロー２Ｈ一ｌ−
ペンゾピラン−４−イル）エチル］−４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩（３ｇ）が白色の固体
、融点２２０℃（分解）、の形態で得られる。
実施例ｌ６ ブタノン（５０ｃｃ）中の４−（２−プロモエチル）−
３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ペンゾピラン（１．５ｇ），
　３−［（４−ピベリジル）カルポニル］インドール酸
オキサレート（２．　　１　６ｇ）、乾燥炭酸カリウム
（１．７１ｇ）及びヨウ化カリウム（１．０８５ｇ）で
出発して実施例４と同様にして行う。得られる残留物を
エタノール（２０ｃｃ）及びＩＮ塩酸溶液（６．２ｃｃ
）に加熱状態で吸収させ、次いで結晶化が始まるまで濃
縮する。形成された沈でんを焼結ガラスで枦過し、次い
で９５％濃度のエタノール（５０ｃｃ）中で再結晶する
。それにより３−Ｎ−（１−［２−（３．４−ジヒドロ
−２８−１−ペンゾビラン−４−イル）エチル］−４−
ピペリジル｝カルポニルインドール塩酸塩（０．６８ｇ
）が、白色粉末、融点２４０℃、の形態で得られる。３
−［（４−ピペリジル）カルボニル］インドールは、ケ
ミカル・アブストラクト、６４、１４１６１ｆに記載の
方法に従って製造される。
実施例ｌ７ ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３ｇ）を、４一べ冫ゾ
イノレ−１−［２−（３．４−ジヒドロ−２Ｈ一１−ペ
ンゾピラン−４−イル）エチル］ピベリジン塩酸塩（０
．６３ｇ）及び無水エタノール（２０ｃｃ）中の水酸化
ナトリウムのＮ溶液（３．３ｃｃ）の溶液に加え、混合
物を＋２０℃でｌ６時間撹拌する。
溶媒を減圧下（５．２ｋＰａ）に蒸発させ、残留物を水
（２５ｃｃ）に取り込み、これをジクロロメタン（３Ｘ
　２５　ｃｃ）で抽出する。一緒にした有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮乾固する。得
られる固体を沸騰しているアセトン（ｌＯ　ｃｃ）に溶
解し、沸騰状態で溶解しているシュウ酸（０．１２ｇ）
で剋理する。
それにより、（Ｚ＋Ｅ）−（１−［２−（３．４−ジヒ
ドロ−２８−１−ペンゾピラン−４−イル）エチル】−
４−ビペリジル｝フエニルメタノキシン酸オキサレー｝
（０．３７ｇ）が白色固体、融点１３０℃、の形態で得
られる。
実施例ｌ８ ０℃乃至５℃に冷却したジクロ口メタン（２５ｃｃ）中
の１−［２−（３．４−ジヒドＯ−２８−１−ペンゾピ
ラン−４−イル）エチルＪピペラジン（１．６４ｇ）の
溶液にトリエチルアミン（１．０３ｃｃ）を加え、次い
でべ冫ゼンスルホン酸クロライド（０．８５ｃｃ）を滴
下により導入する。
２０℃で２時間の後、混合物を蒸留水（　１　０　ｃｃ
）で希釈し、同量のＩＮ水酸化ナトリウム溶液を加え、
次いで混合物をジクロロメタン（１０ｃｃ）で２回抽出
する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧
下（５、２ｋＰａ）に濃縮乾固する。
得られる残留物をシリカゲル６０ｇが入っている直径３
ｃ＋ｓのカラムでクロマトグラ７イーにかけ、ジクロ口
メタン／アセトン混合物（７　０　：３　０容量）で溶
離し、３０ｃｃの両分を集める。９０ｃｃと２ｌＯｃｃ
の間の両分を減圧下（５．２ｋＰａ）に濃縮乾固する。
得られる油をエタノール（２０ｃｃ）に取り込み、イソ
プロバノール中の塩酸の５Ｎ溶液（３ｃｃ）を加え、混
合物を濃縮乾固し、生成物を２−ブタノン（４０ｃｃ）
中で再結晶する。それによりｌ−［２−（３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ペンゾピラン−４−イル）エチル］−
４−（フェニルスルホニル）ビペラジン塩酸塩（１．４
５ｇ）が白色固体、融点１６４℃、の形態で得られる。
１−［２−（３．４−ジヒドロ−２８−１−ペンゾピラ
ン−４−イル）エチル】ビペラジンは下記の方法で得ら
れる。
２−ブタノン（３００ｃｃ）中の４−（２−プロモエチ
ル）−３．４−ジヒドＣｌ−２Ｈ−ペンゾピラン（９．
７ｇ）、ビペラジン（ｌｏ．４ｇ）、次いでヨウ化カリ
ウム（１３．４ｇ）で出発して、炭酸カリウムを添加し
ないで実施例ｌと同じようにして行う。
得覧れる油を、溶離剤としてジクロロメタン／エタノー
ル／ジエチルアミン混合物（８０：１８：２容量）を使
用して、シリカゲル（１００ｇ）が入っている直径４．
４ｃｏ＋のカラムでクロマトグラ７イーにかける。２０
０ｃｃと５００ｃｃの間の両分を濃縮乾固する。
それによりｌ−［２−（３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ペンゾピラン−４−イル）エチル】ピベラジン（７．１
ｇ）が油の形態で得られ、これを更に処理しないで次の
工程で使用する。
実施例１９ ２−プタノン（７０ｃｃ）中の１−［２−（３．４一ジ
ヒドロ−２８−１−ペンゾピラン−４−イル）エチル１
ビペラジン（２．８５ｇ）、Ｎ−（２．６−ジメチル７
エニル）−３−クロロプロピオンアミド（２ｇ）、乾燥
炭酸カリウム（１．２３ｇ）及びヨウ化カリウム（１．
４８ｇ）を１２時間加熱還流する。
反応混合物を焼結ガラスで枦過し、次いで溶媒を減圧下
（５．２ｋＰａ）に蒸発させる。得られる油をＩＮ水酸
化ナトリウム溶液（１５ｃｃ）で取り込み、次いでジク
ロ口メタン（１５０ｃｃ）で２回抽出する。
次いで有機相を水で洗浄し、その後硫酸マグネシウムで
乾燥する。
蒸発の後油が得られるこれをシリカゲル（１００ｇ）が
入っている直径４．４ｃｍのカラムでのクロマトグラフ
ィーにかけ、ジクロ口メタン／イソプロパノール混合物
（８　０　：２　０容量）で溶離し、５０ｃｃの画分を
集める。１．３リットルと２リットルの間の画分を濃縮
乾固する。
酢酸イソプロビル中で再結晶した後，（１−［２−（３
．４−ジヒドロー２Ｈ−１−ペンゾピランー４−イル）
エチル】−４−ビペラジニル）−Ｎ−（２．６−ジメチ
ル７エニル）プロパンアミド（Ｉｇ）が白色固体、融点
１３０℃、の形態で得られる。
Ｎ−（２．６−ジメチル７エニル）−３−クロロプロパ
ンアミドは、ベイル（Ｂａｉｔ）、上２，　ＩＩＩ、２
４６４に記載の方法により製造することができる。
実施例２０ ２−プタノン（８０ｃｃ）中の１−［２−（３．４−ジ
ヒドロ−２８−１−べ冫ゾピラン−４−イル）エチル］
ピペラジン（２ｇ）、Ｎ−（２．６−ジメチルフェニル
）一クロロアセタミド（１．６ｇ）、乾燥炭酸カリウム
（１．１２ｇ）及びヨウ化カリウム（１．３４ｇ）で出
発して、実施例ｌ９と同様に行う。
還流下に２時間３０分の後、残留物が得られ、これを溶
離剤として酢酸エチル／エタノール混合物（９０：１０
容量）を使用してシリカゲル（１００ｇ）が入っている
直径４．４ｃｍのカラムでクロマトグラフィーにかけ、
２５ｃｃの両分を集める。４７５ｃｃとＩＯ００ｃｃの
間の両分を減圧下（５．２ｋＰａ）に濃縮乾固する。
得られる油をエタノール（３０ｃｃ）で吸収させ、イン
プロバノール中の塩酸の５．５Ｎ溶液（１．３　ｃｃ）
を加える。
結晶化の後、｛ｌ−［２−（３．４−ジヒドロー２８−
１−ペンゾピラン−４−イル）エチル］−４−ピベラジ
ニルｌ−Ｎ−（２．６−ジメチル７エニル）ーアセタミ
ド塩酸塩（　ｌ　ｇ）が白色固体、融点約２３０℃、の
形態で得られる。
Ｎ（２．６−ジメチル７エニル）一クロロアセタミドは
ベイル（Ｂｅｉｌ）、上２，ｍ、２４６４に記載の方法
により製造することができる。
実施例２ｌ ２−プタノン（６０ｃｃ）中の４−（２−プロモエチル
）−３．４−ジヒドロ−２８−ペンゾビラン（１．９ｇ
）、Ｎ−（４−ピペリジル）−４−フル才ロベンザミド
塩酸塩（２ｇ）、乾燥炭酸カリウム（２．１５ｇ）及び
ヨウ化カリウム（０．９５ｇ）で出発して、実施例４と
同様にして行った。得られる黄色油をシリカゲル（１）
０ｇ）が入っている直径４ｃｍ＋のカラムでクロマトグ
ラフィーにかけて、トルエン／ジエチルアミン／エタノ
ールｆｉ合物（６　０　：２０＝２０容量）で溶離しそ
して３０ｃｃの両分を集めることにより精製する。３３
０ｃｃと９００ｃｃの間の両分を濃縮乾固する。得られ
る黄色の結晶をア七トン（２５ｃｃ）に溶解し、イング
ロバノール中の塩化水素酸の３．４Ｎ溶液（３ｃｃ）で
処理する。形成された沈でんを焼結ガラスで枦過し、次
いで工タノール／アセトン混合物（２０：６０容量）中
で再結晶する。エチルエーテル（１０ｃｃ）の添加の後
、Ｎ−（１　−［２−（３．４−ジヒドロ−２８−１−
ペンゾビラン−４−イル）エチル］−４−ピペリジル｝
一４−フルオロベンザミド塩酸塩（２　．０　５　ｇ）
カ結晶性白色固体、融点２４０℃、の形態で得られる。
Ｎ−（４−ピペリジル）−４−フルオロベンザミド塩酸
塩は下記の方法で得られる。
９５％濃度のエタノール（５０ｃｃ）中のＮ−（１一ベ
ンジル−４−ピペリジル）−４−フルオロペンザミド塩
酸塩（２．７０ｇ）を水酸化パラジウム（０．６ｇ）の
存在下に大気圧で６０℃で水素化する。ケイソウ出で枦
過し、減圧下（５．２ｋＰａ）に濃縮乾固した後、白色
固体が得られ、これを更に処理しないで次の工程に使用
する。
Ｎ−（１−べ冫ジノレ−４−ピペリジノレ）−４−フル
オロベンザミド塩酸塩は下記の方法で製造することがで
きる。
ジクロ口メタン（２０ｃｃ）に溶解した４−アミノベン
ジルビペリジン（２ｇ）をトリエチルアミン（１．５　
ｃｃ）の存在下に４−フルオロ安息香酸クロライド（１
．３０ｃｃ）と共にＯ℃で２時間撹拌する。室温で１８
時間の後、反応混合物を３０％濃度のアンモニアで洗浄
し、次いでｐＨが中性となるまで水で洗浄する。次いで
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、然る後゜減圧下（
５．２ｋＰａ）に濃縮する。
得られる黄色結晶をシリカゲル（７０ｇ）が入っている
直径４ｃ＋ｍのカラムでクロマトグラフィーにかけ、ト
ノレエン／シエチノレアミン／エタノーノレ混合物（８
０：１０：１０容量）（４　８　０ｃｃ）で溶離し、３
０ｃｃの画分を集める。１２０ｃｃと４８００ｃｃの間
の両分を濃縮乾固する。
得られる白色固体をジクロ口メタン（２０ｃｃ）及びイ
ンプロパノール中の塩化水素酸の３．５Ｎ溶液（３　ｃ
ｃ）で吸収させる。それによりＮ−（１−ペンジルー４
−ピペリジル）−４−フルオロベンザミド塩酸塩（２．
７０ｇ）、融点２３６℃、が得られる。
実施例２２ ２−ブタノン（４５ｃｃ）中の４−（２−プロモエチル
）−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ペンゾビラン（０．７０
ｇ）、Ｎ−７エニルーＮ一（４−ピペリジル）メタンス
ルホンアミド塩酸塩（０．７５ｇ）、乾燥炭酸カリウム
（０．７５ｇ）及びヨウ化カリウム（０．３５ｇ）で出
発して実施例４と同じようにして行う。得られる黄色油
をシリカゲル（６０ｇ）が入っている直径４ＣＯ＋のカ
ラムでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／エ
タノール混合物（９５：５容量０６　６　０　ｃｃ）で
溶離し、３０ｃｃの両分を集める。１２０ｃｃと６６０
ｃｃの間の両分を濃縮乾固する。得られる油をエタノー
ル（ＩＯｃｃ）で吸収させ、エタノール（１０ｃｃ）に
溶解したフマル酸（０．３５ｇ）を加える。混合物を濃
縮乾固し、結晶をアセトンで洗浄し、インプロバノール
（２００Ｃ）中で再結晶する。
それにより（１　−　［２　−（３　．４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ペンゾピラン−４−イル）エチル］一４−ピ
ペリジノレ｝一Ｎ−７エニノレーメタンスノレホンアミ
ド酸フマレート（０．３１０ｇ）が白色固体、融点１８
６℃、の形態で得られる。
Ｎ−フエニルーＮ−（４−ピベリジル）メタンスルホン
アミド塩酸塩は下記の方法で製造することができる。
９５％濃度のエタノール（５０ｃｃ）中のＮ−（１一ベ
ンジル−４−ビペリジル）−Ｎ−フェニルメタンスルホ
ンアミド塩酸塩（１．１６ｇ）を水酸化パラジウム（０
．３ｇ）の存在下に大気圧で６０℃で水素化する。
ケイソウ土で枦過し、減圧下（５−　２ｋＰａ）に濃縮
乾固した後、白色の結晶（０．７５８ｇ）が得られ、こ
れを更に精製しないで次の工程に使用する。
Ｎ−（１−べ冫ジノレー４−ピペリジＪレ）　−　Ｎ　
−　７エニルメタンスルホンアミドは下記の方法で製造
することができる。
ジクロ口メタン（４０ｃｃ）に溶解したｌ−ベンジルー
４−アニリノビペリジン（５．８ｍ）をトリエチルアミ
ン（３ｃｃ）の存在下にメタンスルホン酸クロライド（
２ｃｃ）と共に０℃で７時間アルゴン下に撹拌する。突
施例２ｌに記載の如くして処理して、油を単離し、これ
を溶離剤としてジクロ口メタン／酢酸イソプロビル混合
物（５：ｌ容量）を使用して｝ＩＰＬＣ（５５−１０５
μシリカの入っている直径５　ｃｍ，長さ３０ｃａ＋の
プレプ・バク・カラム（Ｐｒｅｐ．ＰＡＫ　ｃｏｌｕｍ
ｎ）を持ったウォーターズ・プレプ（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐ
ｒｅｐ）．　５　０　０で）によりクロマトグラフィー
にかけ、１５００ｃｃと２３５０ｃｃの間の両分を集め
る。
それによりＮ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）一Ｎ
−フェニルメタンスルホンアミ｝’（１．０５ｇ）が白
色固体、融点１２５℃、の形態で得られる。
ｌ−ベンジル−４−アニリノビペリジンはオランダ特許
出願第６５０６５７４号に記載の方法により製造するこ
とができる。
！簾亘ｌ１ ２−ブタノン（５０ｃｃ）中の４−（２−プロモエチノ
レ）−３．４−ジヒドロー２Ｈ−ペンゾビラン（ｌ．．
６ｇ）、Ｎ−７エニルーＮ−（４−ピペリジル）べ冫ゼ
ンスルホンアミド塩酸塩（２　．　３　４ｇ）、乾燥炭
酸カリウム（１．８ｇ）及びヨウ化カリウム（０．８ｇ
）で出発して実施例４と同じようにして行う。
得られる油を最少量のエタノールに吸収させ、エタノー
ルに溶解したベンゼンスルホン＃（Ｉｇ）を加える。形
成した白色沈でんを焼結ガラスで枦過し、次いでエタノ
ール／メタノール混合物（５０：５０容量０８０ｃｃ）
中で再結晶する。
それによりＮ−［１−［２−（３．４−ジヒドロ−２８
−１−ペンゾピラン−４−イル）エチル】−４−ピペリ
ジル｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミドベンゼン
スルホネート（２．４５ｇ）が白色固体、融点１５０℃
、の形態で得られる。
Ｎ−７ェニルーＮ−（４−ピペリジル）ベンゼンスルホ
ンアミド塩酸塩は、Ｎ−フェニルーＮ−（４−ビベリジ
ル）メタンスルホンアミドについて実施例２２で説明し
た如くして製造することができる。
本発明は、その範囲内に、活性成分として、少なくとも
ｌ種の一般式（１）の化合物を遊離塩基の形態で、ある
いは製剤学的に許容されうる酸との付加塩の形態で、純
粋な状態で、あるいは不活性であるか、あるいは薬理学
的に活性であることができる、他の製剤学的に適合性の
生成物と組み合わせｌ；形態で、含んでなる製剤学的組
成物を、また、提供する。本発明による組成物は、経口
的または非経口的に使用することができる。
経口的投与のための組成物として、錠剤、丸剤、散剤お
よび顆粒を使用することができる。これらの組成物にお
いて、本発明による活性化合物を１種または２種以上の
不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたは
澱粉と混合する。これらの組成物は、また、希釈剤以外
の物質、例えば、滑剤、例えば、ステアリ酸マグネシウ
ムを含有することができる。
経口的投与のための液状組成物として、不活性希釈剤、
例えば、水およびパラフィンを含有する、製剤学的に許
容されうる性質の乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよ
びエリキシルである。これら・の組成物は、また、希釈
剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤または
香料を含有することができる。
非経口的投与のための無菌の組成物は、好ましくは、水
性または非水性の溶液、懸濁液または乳濁液であること
ができる。溶媒または賦形剤として、フロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、植物性油、とくにオリ
ーブ油、および注射可能な有機エステル、例えば、オレ
イン酸エチル、または他の適当な有機溶媒を使用するこ
とができる。これらの組成物は、また、アジュバント、
とくに湿潤剤、張度調節剤、乳化剤、分散剤および安定
剤を含有することができる。滅菌は、いくつかの方法に
おいて、例えば、細菌学的フィルターによる濾過によっ
て、組成物中の滅菌剤の混入によって、照射によって、
あるいは加熱によって実施することができる。それらは
、また、使用時に、無菌の水または他の無菌の注射可能
な媒質中に溶解できる、無菌の固体組成物の形態で調製
することができる。
本発明の製剤学的組成物は、処置または未処置の再入現
象のための心臓リズムの疾患を減少し、ヒトの治療にお
いて、心筋梗塞後の処置、ならびに慢性の狭心症の状態
および虚血型心臓障害においてことに有用である。
一般に、投与量は、医師によって決定され、そして鬼置
すべき患者に関する年令、体重および他の因子に従い最
も適当であると医師が考える量である。一般に、投与量
は、大人について経口的または非経口的投与の経路によ
り、０．２５〜１．５ｇの活性生成物／日である。
次の実施例は、本発明による製剤学的組成物を例示する
。
実施例Ａ 次の組成を有する錠剤を調製する： （１−　［２−　（３．４−ジヒドロー２Ｈ−１一ペン
ゾビラン−４−イル）エチル１−４−ピペリジル｝アセ
トアニリド酸オキサレート １６１ｍｇ ラクトース　　　　　　　　　　　５　０ｍｇ賦形剤　
　　　　　十分量　　　２　５　０ｍｇ実施例Ｂ 次の組成を有する錠剤を調製する： ４−ペンゾイル−１−　［２−　（３．４−ジヒドロー
２１４−１−べ冫ゾピラン−４−イノレ）エチノレ１−
４−ピペリジン塩厳塩　　　　１６５．６ｍｇラクトー
ス　　　　　　　　　　５　０ｍｇ賦形剤　　　　　　
十分量　　２　５　０　ｍ　ｇ本発明の主な特徴および
態様は、次の通りである。
１、式： 式中、 Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、
ニトロ、アミノ、アルキルスルホンアミドまたはアシル
アミノであり、 Ｒは、 １）式： Ｑはアシル、アルキルスルホニルまたは式：式中、Ｒ，
およびＲ，は、同一もしくは異なることができ、水素、
ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アミノ、アル
キルスルホンアミドまたはニトロである、 の基、 ２）式： の基であり、ここでＲ！およびＲ３は上に定義した通り
であり、Ｙはカルポニルまたはスルホニルであり、モし
てＺは単一結合、メチレンまたはイミノである、 の基、 ３）式： 一 式中、ｎは０またはｌであり、Ｒ４は水素、アルキルま
たは式： の基であり、ここでＲｓおよびＲ．は水素、ハロゲンま
たはアルキルオキシであり、そして式中、ｎは０または
ｌであり、ｍは０、ｌまたは２であり、ＸはＣＨである
か、あるいはＸはｎ＝０の場合Ｎであることができ、そ
してＡ『はビリジル、インドリル、キノリル、２−アル
キルキノリル、フェニルまたは上に定義した基Ｒ，およ
びＲ，により置換されたフェニルであり、ただしＸがＮ
であるときｍはｌまたは２である、 ４）式： 式中、Ｒ２およびＲ，は上に定義した通りであり、モし
てＲ，は水素またはアルキルである、 の基、または ５）式： の基であり、そして Ｒ″およびＲ”は、同一であり、水素またはアおよび部
分の各々は１〜４個の炭素原子を有し、直鎖状もしくは
分枝鎖状、その異性体の形態またはそれらの混合物であ
る、 のベンゾピラン誘導体、およびその酸付加塩。
２、式中、Ｒ．、Ｒ″およびＲ“は水素であり、モして
Ｒは基ｌ）式中Ｒ２およびＲ，は水素である；基２）式
中ｎはＯであり％Ｒ４は水素、アルキル、式（ＩＶａ）
の基であり、ここでＲ，およびＲ，は水素、ハロゲンま
たはアルキルオキシであり、モしてＱはアセチルまたは
メチルスルホニルまたは式（ＩＶｂ）の基であり、ここ
でＹはカルボニルまたはスルホニルであり、モしてＺは
単一結合、メチレンまたはイミノであり、そしてＲ，お
よびＲ，は水素、ハロゲン、アルキルまたはメチルスル
ホンアミドである；基−３）式中ｎは０であり、ｍは０
、ｌまたは２であり、Ｗは単一結合またはイミノであり
、Ａｒはピリジノレ、インドリノレ、フェニルまたは７
エニル（ハロゲン、アルキルまたはアルキルオキシであ
る）であり、そしてＸはＣＨまたはＮである；または基
４）式中Ｒ７は水素である、上記第１項記載のペンゾピ
ラン誘導体。
３、Ｎ−　　（１−　　［２−　（３．４−ジヒドロー
２｝ｆ−１−ペンゾピラン−４−イル）エチル】−４−
ピペリジル）アセトニトリルおよびその塩である、上記
第１項記載のペンゾビラン誘導体。
４、ｌ−　　［２−　（３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
べ冫ゾビラン−４−イル）エチル］−４−ニコチノイル
ピペラジンおよびその塩である、上記第ｌ項記載のペン
ゾビラン誘導体。
５、Ｎ−　（１−　［２−　（３．４−ジヒドロー２｝
１−１−ペンゾピラン−４−イル）エチル】−４−ピペ
リジル｝−Ｎ−ｙエニルー４−７ルオロベンズアミドお
よびその塩である、上記第１項記載のペンゾピラン誘導
体。
６、４−べ冫ゾイノレ−１−　［２−　（３．４−ジヒ
ドロ−２８−１−ペンゾビラン−４−イル）エチル１ピ
ペラジンおよびその塩である、上記第１項記載のペンゾ
ビラン誘導体。
７、　（１−　［２−　（３．４−ジヒドロー２Ｈ−１
−べ冫ゾビラン−４−イノレ）エチノレ］　−４−ｔ’
ペリジル｝フェニルメタンオキシムおよびその塩である
、上記第ｌ項記載のペンゾビラン誘導体。
８、．式： Ｈ−Ｒ 式中、Ｒは上記第１項において定義した通りであり、モ
してｎはＯであり、そしてＲ中に存在するアミノおよび
／またはヒドロキシ基は保護されている、 の化合物またはその塩を、式： Ｋ 式中、Ｒ．，Ｒ’およびＲ”は上記第１項において定義
した通りであり、そしてＲ，は保護されており、モして
Ｙ，はハロゲン、アルキルスノレホニＪレオキシまＩ二
はアリーノレスノレホニノレオキシである、 のべ冫ゾビラン誘導体またはその異性体またはそれらの
泥金物と反応させ、そして得られた生成物を必要に応じ
て酸化してｎが１である上記第１項記載の生成物を生成
し、そして得られた生成物を、Ｒが基３）であり、ここ
でｍ＝ｏでありかつ−Ｗ−Ａｒが非置換もしくは置換の
７エニルであるとき、必要に応じてオキシムに転化して
、Ｒが４）において定義した通りである生成物を生成し
、そして適当ならば、保護基を除去し、そして得られた
生成物を必要に応じて酸付加塩に転化する、ことを特徴
とする、上記第１項記載のべ冫ゾピラン誘導体を調製す
る方法。
９、式： 式中％Ｒｌ％Ｒ′およびＲ”は上記第８項において定義
した通りであり、モしてＹ，は臭素、塩素、メチルスル
ホニルオキシまたはＩ）−トルエンスルホニルオキシで
ある、 のベンゾビラン誘導体またはその異性体の形態またはそ
れらの混合物を使用する、上記第８項記載の方法． １０，Ｒｌ、Ｒ，およびＲｓの少なくとも１つはヒドロ
キシである、上記第１項記載のペンゾピラン誘導体を調
製する方法であって、転化すべき基Ｒ，，Ｒ！および／
またはＲ，がアルキルオキシである、上記第１項記載の
対応するペンゾピラン誘導体を濃酸媒質中で処理し、次
いで得られる生成物を必要に応じて酸付加塩に転化する
方法。
１），Ｒは上記第１項においてｌ）または２）に定義し
た通りであり、そしてＲｒ、ＲｘおよびＲ，の少なくと
も１つがアミノまたはアルキルスルホンアミドであるか
、あるいはＲ．がアシルアミノである上記第１項記載の
べ冫ゾビラン誘導体を調製する方法であって、転化すべ
き基Ｒ，％Ｒ，および／またはＲ，がニトロである、対
応するペンゾビラン誘導体を接触水素化し、次いで、Ｒ
Ｉ、Ｒ２またはＲ，がアルキルスルホンアミドまたはア
シルアミノであるべ冫ゾピラン誘導体を得ようとすると
き、得られるペンゾピランのアミノ誘導体をスルホニル
化またはアシル化し、そして必要に応じて得られる生成
物を酸付加塩に転化する方法。
１２、Ｒが上記第１項においてｌ）または３）に定義し
た通りであり、そしてＸがＮである、上記第ＩｘＸ記載
のペンゾビラン誘導体を調製する方法であって、式： Ｈ　ａ　　Ｉ　−　　（ＣＨ．）−−ＣＯ　　　Ｗ−Ａ
　ｒ式中、Ｒ，、Ｒｓ，Ｗ，Ａｒおよびｍは上記第１項
において定義した通りであり、モしてＨａｌはハロゲン
である、 のハライドを、式： １３、上記第１項において定義したペンゾピラン誘導体
を、純粋な状態でまたはｌまたは２以上の適合性の製剤
学的に許容されうるアジュバントまたは希釈剤と組み合
わせて含むことを特徴とする、製剤学的組成物。
特許出願人　口−ンープーラン・サンド式中、ＲＩ％Ｒ
″およびＲ″は上記第ｌ項において定義した通りである
、

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＿１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ
    、ニトロ、アミノ、アルキルスルホンアミドまたはアシ
    ルアミノであり、 Ｒは、 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は、同一もしくは異なること
    ができ、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ
    、アミノ、アルキルスルホンアミドまたはニトロである
    、 の基、 ２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｎは０または１であり、Ｒ＿４は水素、アルキル
    または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、ここでＲ＿５およびＲ＿６は水素、ハロゲ
    ンまたはアルキルオキシであり、そしてＱはアシル、ア
    ルキルスルホニルまたは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、ここでＲ＿２およびＲ＿３は上に定義した
    通りであり、Ｙはカルボニルまたはスルホニルであり、
    そしてＺは単一結合、メチレンまたはイミノである、 の基、 ３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｎは０または１であり、ｍは０、１または２であ
    り、ＸはＣＨであるか、あるいはＸはｎ＝０の場合Ｎで
    あることができ、そしてＡｒはピリジル、インドリル、
    キノリル、２−アルキルキノリル、フェニルまたは上に
    定義した基Ｒ＿２およびＲ＿３により置換されたフェニ
    ルであり、ただしＸがＮであるときｍは１または２であ
    る、 ４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は上に定義した通りであり、
    そしてＲ＿７は水素またはアルキルである、 の基、または ５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、そして Ｒ′およびＲ″は、同一であり、水素またはアルキルで
    あり、前述のアルキルおよびアシル基および部分の各々
    は１〜４個の炭素原子を有し、直鎖状もしくは分枝鎖状
    、その異性体の形態またはそれらの混合物である、 のベンゾピラン誘導体、およびその酸付加塩。 ２、式： Ｈ−Ｒ 式中、Ｒは特許請求の範囲第１項において定義した通り
    であり、そしてｎは０で、あり、そしてＲ中に存在する
    アミノおよび／またはヒドロキシ基は保護されている、 の化合物またはその塩を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１、Ｒ′およびＲ″は特許請求の範囲第１項
    において定義した通りであり、そしてＲ＿１は保護され
    ており、そしてＹ＿１はハロゲン、アルキルスルホニル
    オキシまたはアリールスルホニルオキシである、 のベンゾピラン誘導体またはその異性体またはそれらの
    混合物と反応させ、そして得られた生成物を必要に応じ
    て酸化してｎが１である特許請求の範囲第１項記載の生
    成物を生成し、そして得られた生成物を、Ｒが基３）で
    あり、ここでｍ＝０でありかつ−Ｗ−Ａｒが非置換もし
    くは置換のフェニルであるとき、必要に応じてオキシム
    に転化して、Ｒが４）において定義した通りである生成
    物を生成し、そして適当ならば、保護基を除去し、そし
    て得られた生成物を必要に応じて酸付加塩に転化する、
    ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載のベンゾ
    ピラン誘導体を調製する方法。 ３、特許請求の範囲第１項において定義したベンゾピラ
    ン誘導体を、純粋な状態でまたは１または２以上の適合
    性の製剤学的に許容されうるアジュバントまたは希釈剤
    と組み合わせて含むことを特徴とする、製剤学的組成物
    。
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