HUT58078A - Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

A találmány tárgya (I) általános képletű benzopirán-származékok, sóik, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.

A 3 300 004 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás (B) általános képletű 4-amino-metil-benzopirán-származékokat ismertet, amelyek vérnyomáscsökkentő és izomrelaxáló hatásúak. A képletben

A jelentése egyszeres kötés, , R^r Rg, Rg, Rjq és R·^ jelenthet hidrogénatomot,

R^, R₄, Rg és Rg jelenthet hidrogénatomot vagy alkil-oxi-csoportot, ^R12 ' ^R13^{z R}14' ^R15 θ^{δ R}16 3^el^enté^se lehet többek között hidrogénatom, vagy alkil-oxi-csoport, vagy ezek közül két szubsztituens együttesen metilén-dioxi-csoportot képez,

-NRg-CRgRg-CR^gR^^-X- általános képletű csoport jelenthet piperaziniljcsoportot.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű benzopirán-származékokban, ahol a képletben jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, alkil-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, alkil-szulfonamido-csoport vagy acil-amino-csoport,

R jelentése

1) (II) általános képletű csoport, ahol R₂ és R^ jelen- tése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, alkil-oxi-csoport, aminocsoport, alkil-szulfonamido-csoport vagy nitrocsoport, vagy

2) (III) általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy egy (IVa) általános képletű csoport, ahol Rg és Rg jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy alkil-oxi-csoport és Q jelentése acilcsoport, alkil-szulfonil- • . · ···»··*· · ··· ··· · · ··

- 3 -csoport vagy egy (IVb) általános képletű csoport, ahol R₂ és Rg jelentése a fentiek szerinti, Y jelentése karbonil^csoport vagy szulfonilcsoport, és Z egyszeres kötést vagy metiléncsoportot vagy iminocsoportot jelent, vagy

3) (V) általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, m értéke 0, 1 vagy 2, X jelentése szénatom, nitrogénatom, ha n értéke 0, W jelentése egyszeres kötés vagy iminocsoport, Ar jelentése piridilcsoport, indolilcsoport, kinolil-csoport, 2-alkil-kinolil-csoport vagy Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben R₂ és R^ szubsztituenssel lehet helyettesítve, R₂ és R^ jelentése a fentiek szerinti, azzal a megkötéssel, hogy ha

X jelentése nitrogénatom, akkor m értéke nem lehet 0, vagy

4) (VI) általános képletű csoport, ahol R₂ és R^ jelentése a fentiek szerinti, R? jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy

5) (VII) képletű csoport,

R' és R jelentése azonos, hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy sóik a refraktér periódus növekedését idézik elő, amely a Vaughan Williams szerinti besorolás III. osztályába tartoznak, antifibrilláns és antiarritmiás hatással rendelkeznek.

Az (I) általános képletű vegyületben ha R^ és/vagy R₂, R3, R5 vagy Rg (R szubsztituensben) jelentése halogénatom, akkor ez lehet fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom.

Alkilcsoport vagy az acilcsoport, vagy a csoportokban az alkilrész vagy az acilrész egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos csoportok.

A találmány tárgyát képezik a (I) általános képletű vegyületek tiszta izomerjeinek, valamint az izomerek keverékének előállítása is.

A találmány szerinti eljárással a (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletü vegyületet vagy sóját, ahol a képletben R jelentése a fentiek szerinti, azzal a megkötéssel, hogy n értéke 0, egy (IX) általános képletű benzopirán-származékkal reagáltatunk, ahol a képletben , R' és R jelentése a fentiek szerinti, és jelentése halogénatom, alkilszulfoni]oxicsoport vagy arilszulfonil-oxi-csoport, és kívánt esetben olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol n értéke 1, egy kapott terméket oxidálunk, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése a fenti 4) meghatározás szerinti, egy kapott terméket oximmá alakítunk, vagy egy megfelelő ke.előállítására. , ton-származék v^- ahol R jelentése a fenti 3) szerinti, ahol n értéke 0 és -W-Ar- általános csoport jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport.

Előnyösen savakceptor jelenlétében dolgozunk. Azonban savakceptor alkalmazása nélkül is dolgozhatunk, ha a (VIII) általános képletű vegyület két ekvivalens mennyiségét alkalmazzuk a reakció során.

• · · • · · · · • · · · · • · ·

Amennyiben Y jelentése halogénatom, akkor az lehet klóratom vagy brómatom.

Ha Y jelentése alkilszulfonil-oxi-csoport, általában metilszulfonil-oxi-csoport és ha arilszulfonil-oxi-csoportot jelent, akkor az többek között p-toluolszulfonil-oxi-csoportot is jelenthet.

Savakceptorként előnyösen alkálifém-hidroxidot vagy alkáliföldfém-hidroxidot (nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot) , vagy alkálifém-karbonátot (nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot) vagy nitrogéntartalmú szerves bázist, mint trietil-amint alkalmazunk.

A reakciót inért szerves oldószerben, ketonban (acetonban, butanonban), éterben (mint tetrahidrofuránban vagy dioxánban), alkoholban (mint metanolban vagy etanolban) szénhidrogénben (hexánban vagy toluolban), acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük, vagy ezen oldószerek elegyében, 20°C és a reakció forráspontja közötti hőmérsékleten.

Abban az esetben, ha R^, R₂ és/vagy R₃ (R általános képletü csoportban) jelentése aminocsoport, akkor ezt előzetesen védőcsoporttal kell ellátni. Amennyiben R₂ és/vagy R^ jelentése hidroxilcsoport, a reakciót megelőzően védőcsoporttal kell ellátni.

Védőcsoportként bármely kompatibilis csoportot alkalmazhatjuk, amelynek bevitele és eltávolítása a molekula többi részét nem változtatja meg. Az alábbi irodalmi helyeken ismer• · · · · • · · · · · • ·· · ··· • ·······« · • · · · · · · tetett módszereket alkalmazhatjuk:

Green, T.W.: Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, A.: Interscience Publication (1981), vagy McOmie: Protective Groups in Organic Chemistry [Plenum Press (1973)].

Az oxidálást bármely ismert módszerrel elvégezhetjük, amely a molekula többi részét nem változtatja meg. A reakciót általában oxidálószerrel végezzük, mint szerves peroxisavval, mint peroxiecetsavval, vagy monoperoxiftálsavval, szerves oldószerben, éterben (mint etil-éterben vagy tetrahidrofuránban) vagy klórozott oldószerben (mint kloroformban vagy diklór-metánban), 0°C és 25°C hőmérsékleten. Az oxidálást elvégezhetjük hidrogén-peroxid-oldattal vizes közegben vagy ecetsavban vagy ecetsavanhidridben -50°C és +25°C közötti hőmérsékleten.

Abban az esetben, ha molekula aminocsoporttal szubsztituált, akkor az oxidálást a védőcsoportok eltávolítása előtt kell elvégezni.

Adott esetben egy kapott terméket hidroxil-amin-hidrokloriddal vagy O-alkil-hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatva alakíthatjuk át olyan (I) általános képletü vegyületté, ahol a képletben R jelentése (VI) általános képletü csoport, melyben R^ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.

A reagenseket általában bázis jelenlétében (mint nátrium-hidroxid) alkoholban (vízmentes etanolban) 20 és 80°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.

A találmány szerinti eljárással az olyan (I) általános képletü vegyületeké^ ahol R^, Rg és/vagy R^ jelentése hidroxilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, ahol az átalakítandó R^, R₂ és/vagy R₃ jelentése alkil-oxi-csoport, tömény savas közegből'kezel jük.

A reakciót általában hidrogén-bromiddal vagy savak elegyével, például hidrogén-bromid és ecetsav elegyével kezeljük a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén.

A találmány szerinti eljárással az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése a fenti 1) és 2) szerinti és R^, R₂ és/vagy R^ jelentése aminocsoport vagy alkil-szulfonamido-csoport, vagy ahol R^ jelentése acil-amino-csoport, egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, ahol az átalakítandó R^, R₂ és/vagy R^ jelentése nitrocsoport, kata^avas. közegben,!

litikusan hidrogénezünk^ és kívánt esetben az olyan (I) altalános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben , R₂ és/vagy R₃ jelentése alkil-szulfonamido-csoport vagy ahol R₁ jelentése acil-aminocsoport, egy megfelelő kapott aminszármazékot szulfonilezünk illetve acilezünk.

A hidrogénezést előnyösen 20°C és 50°C közötti hőmérsékleten, savban, mint ecetsavban vagy hidrogén-kloridban, szerves oldószerben, alkoholban (mint metanol, etanolban, izopropanolban), vagy ezen oldószerek elegyében, vagy vizes szerves közegben (alkohol-viz) végezzük. A hidrogénezést közvetlenül a savban is elvégezhetjük, anélkül, hogy oldószert adnánk hozzá.

Katalizátorként általában palládiumot, platina-oxidot vagy Raney-nikkelt alkalmazunk.

A reagensek reagáltatását adott esetben nyomás alatt végezzük.

A szulfonilezést vagy az acilezést alkSO^H vagy alk'COOH általános képletű reakcióképes csoportot tartalmazó savval végezzük (alk és alk' jelentése alkilcsoport), mint savhalogeniddel (sav-kloriddal) vagy savanhidriddel, savakceptor, mint nitrogéntartalmú szerves bázis, mint trialkil-amin (például trietil-amin) vagy piridin jelenlétében dolgozunk,inért szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben (például diklórmetánban vagy kloroformban), éterben (etil-éterben, tetrahidrofuránban) vagy ezen oldószerek elegyében, -70°C és +40°C közötti hőmérsékleten.

Adott esetben nitrogénatmoszférában végezzük a reakciót.

A találmány szerinti eljárással az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése a fenti 1) és 3) szerinti, ha X jelentése nitrogénatom, akkor egy (Xa) általános képletű halogenidet vagy egy (Xb) általános képletű halogenidet, ahol a képletben R₂, R^, W, Ar és m jelentése a fentiek szerinti és Hal jelentése halogénatom, mint klóratom vagy brómatom, reagáltatunk egy (XI) általános képletű benzopirán-származékkal, ahol R-^, R' és R jelentése a fentiek szerinti.

Amennyiben R^, R₂ és/vagy R^ jelentése aminocsoport vagy hidroxilcsoport, ezeket a reakciót megelőzően védőcsoporttal kell ellátni.

A védőcsoportok bevitelét és eltávolítását a fentiek szerint, a (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek reagáltatása során ismertetett módszerek szerint végezhetjük.

Ha dyan (Xa) vagy (Xb) általános képletű halogenideket reagáltatunk, aholfn értéke 0, akkor vagy szerves közegben dolgozunk, adott esetben savakceptor, mint nitrogéntartalmú szerves bázis (például trialkil-amin vagy piridin) jelenlétében, a fentiek szerinti oldószerben vagy ezen oldószerek elegyében^ 0°C és 20°C közötti hőmérsékleten, vagy vizes szerves közegben végezzük kondenzálószer jelenlétében mint alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében, 5°C és 20°C közötti hőmérsékleten.

Ha egy olyan (Xb) általános képletű vegyületet reagáltatunk, ahol m értéke 1 vagy 2, akkor a reakció feltételei megegyeznek az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításának feltételeivel, ahol kiindulási anyagként (VIII) és (IX) általános képletű vegyületeket alkalmaztunk.

A (VIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy:

- ha R jelentése a fentiek 1) vagy 3) szerinti, és X jelentése nitrogénatom, egy (Xa) vagy egy (Xb) általános képletű halogénedét reagáltatunk piperazinnal, a fentiek szerint a (VIII) általános képletű vegyület és a (IX) általános képletű benzopirán-származék reagáltatása során megadottakkal, piperazin felesleg jelenlétében, savakceptor hozzáadása nélkül;

- ha.R jelentése a fenti 2) szerinti: akkor a M 2430 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint, vagy Anwer Basha, által a Tét. Lett.- ben [29(21), 2525 (1988)] em- • · · · ···· · · ·· litett módszer szerint állíthatjuk elő;

- ha R jelentése a fenti 3) szerinti, X jelentése nitrogénatom és W jelentése iminocsoport: benzil-piperazinból indulunk ki és Anwer Basha által a Tét. Lett.-ben [29(21),

2525 (1988)] említett módszer alkalmazásával dolgozunk, ezt követően a védőcsoportokat eltávolítjuk a piperazinról;

- ha R jelentése a fenti 3) szerinti, X jelentése szénatom,

a) W kötést jelent: egy (XII) általános képletű sav-kloridot, ahol a képletben n értéke 1 vagy 2, Friedel és Crafts reakció szerint reagáltatunk egy (XIII) általános képletű vegyülettel, ahol R₂ és R^ jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, halogénatom vagy a reakció előtt védőcsoporttal ellátott aminocsoport, vagy Rabbe, P. által a Chem. Bér.-ben [55, 532 (1922)] ismertetett módszer alkalmazásával;

b) ha W jelentése iminocsoport: Wise, L.D. és munkatársai által a J.Med. Chem.-ben [28, 606 (1985)] ismertetett módszer alkalmazásával állíthatjuk elő ;

- ha R jelentése az 5) szerinti: akkor Quevauviller, A. és munkatársai az Ann. Pharm. Franc.-bán [24, 39 (1966)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

A (IX) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű hidroxi-alkil-benzopirán-származékot, ahol a képletben R^, R' és R jelentése a fentiek szerinti, reagáltatunk egy halogénezőszerrel, vagy egy alkilszulfonsav vagy aril^szulfonsav reakcióképes származékával.

·· · · · · • · · · . · ··« • ········ · • ·· · · ··

Olyan (IX) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y^ jelentése halogénatom, halogénezőszerként tionil-kloridot, vagy halogénezett foszfor-származékot, mint foszfor-triklorid-oxidot, vagy foszfor-tribromidot alkalmazunk. Reagensként allil-bromidot is alkalmazhatunk N,N'-karbonil-diimidazol jelenlétében.

Olyan (IX) általános képletű vegyületek előállításához ahol a képletben Y^ jelentése alkilszulfonil-oxi-csoport, vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, előnyösen a megfelelő sav anhidrid jét, vagy savhalogenidjét alkalmazzuk.

A reakciót általában nitrogéntartalmú, szerves bázis, mint trietil-amin vagy piridin jelenlétében végezzük, szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben (például diklór-metánban), éterben (például tetrahidrofuránban vagy dioxánban) 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

Az olyan (IX) általános képletű vegyületeket, ahol jelentése nitrocsoport, olyan (IX) általános képletű vegyületek nitrálásával állíthatjuk elő, ahol R^ jelentése hidrogénatom.

Előnyösen salétromsav és ecetsav elegyében dolgozunk, 0°C és 20°C közötti hőmérsékleten.

Az olyan (IX) általános képletű vegyületeket, ahol R^ jelentése hidroxilcsoport, olyan (IX) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő, ahol R^ jelentése alkil-oxi-csoport, savas közegben való kezeléssel. A reagenseket • · · · a fentiekben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása során ismertettük, ahol a képletben R^ jelentése hidroxilcsoport és olyan vegyületből indultunk ki, ahol R₁ jelentése alkil-oxi-csoport.

A (XIV) általános képletű 4-hidroxi-alkil-benzopirán-származékokat a megfelelő (XV) általános képletű észterből kiindulva állíthatjuk elő, ahol , R' és R jelentése fentiek szerinti.

A reakciót általában lítium-[tetrahidrido-aluminát] szerves oldószerrel, mint éterrel (tetrahidrofuránnal) készített oldatával végezzük 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten.

A (XVII) általános képletű észtereket egy (XVI) általános képletű benzopirán-származék redukálásával állíthatjuk elő, ahol R^, R' és R jelentése a fentiek szerinti.

Általában katalitikusán hidrogénezzük, palládium jellenlétében, szerves oldószerben, mint alkoholban (metanolban vagy etanolban) 10°C és 50°C körüli hőmérsékleten.

A (XVI) általános képletű benzopirán-származékokat

Wittig reakcióval állíthatjuk elő egy (XVII) általános képletü 4-krcxnanon-származékból kiindulva, ahol R^, R' és R jelentése a fentiek szerinti.

Előnyösen etil-dietil-foszfono-acetát segítségével végezzük a reakciót nátrium-hidrid jelenlétében, szerves oldószerben, mint éterben (például tetrahidrofuránban \agy dimetoxi-etánban) 0°C és a reakcióelegy forráspntja közötti hőmérsékleten.

A (XVII) általános képletű 4-kromanon-származékokat, ahol R^ jelentése hidrogénatomtól eltérő, Pfeiffer és munkatársai által a Chem. Bér.-ben [58 (1954)] ismertetett módszer szerint, vagy Ellis, G.P. a Heterocyclic compounds, chromenes, chromanones and chromones -ben [John Wiley and Sons, (1977)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

A (XVII) általános képletű 4-kromanon-származékokat, ahol R^ jelentése fluoratom, a 2 588 860 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

Az olyan (XVII) általános képletű 4-kromanon-származékokat, ahol R^ jelentése aminocsoport, alkil-szulfonamido-csoport vagy acil-amino-csoport, olyan (XVII) általános képletű 4-kromanon-származékokból kiindulva állíthatjuk elő, ahol R^ jelentése nitrocsoport, és az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása során a fentiek szerint ismertetett eljárással állíthatjuk elő, ahol R^ jelentése a fentiek szerinti.

A 2,2-dimetil-4-kromanont a 844 943 számú belga szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő.

A (Xb) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, ha W kötést jelent, egy (XVIII) általános képletű savkloridot, ahol m értéke 0 vagy 1, egy (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy ha W jelentése iminocsoport, akkor Wise, L.D. és munkatársai által a J.Med. Chem.-ben [28, 606 (1985)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

• · ·

A (XI) általános képletű benzopirán-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy piperazint reagáltatunk egy (IX) általános képletű benzopirán-származékkal.

A reagenseket a fentiek során a (VIII) általános képletü vegyületek és a (IX) általános képletű benzopirán-származékok reagáltatása során ismertettük piperazin feleslegben (két ekvivalens mennyiségű) savakceptor hozzáadása nélkül.

A találmány szerinti eljárással előállított enantiomereket ismert módszerekkel bonthatjuk.

Általában egy (XIV) általános képletű hidroxi-etil-benzopirán-származék enantiomerjét állítjuk elő, amelyet a fentiek szerinti eljárással alakítunk át (I) általános képletű vegyületté.

A (XIV) általános képletű vegyületek optikailag aktív származékait úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XlX)általános képletű vegyületet optikailag aktív amiddá alakítunk, ahol R^, R' és R jelentése a fentiek szerinti, izomerek keverékét kromatográfiás eljárással bontjuk, a szükséges izomert hidrolizáljuk és ezt követően a kapott savat redukáljuk.

• ·

A (XIX) általános képletű vegyület izomerjének hidrolízisét bármely ismert módszerrel elvégezhetjük, amely a molekula egyéb részeit nem változtatja meg; előnyösen savas közegben végezzük (ecetsav és hidrogén-klorid elegyében), a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén.

A sav redukálását alkoholban a szokásos módszerekkel végezzük^általában diboránt használatunk redukálószerként, éterben, mint tetrahidrofuránban 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten.

A (XIX) általános képletű savat, ahol a képletben ,

R' és R jelentése a fentiek szerinti, bármely ismert módszerrel elvégezhetjük, amikor savból kiindulva amidot állítunk elő.

Előnyösen (XX) általános képletű sárjkloriddal (amelyet in situ állítunk elő) inért szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben (például diklór-metánban), savakceptor, mint nitrogéntartalmú szerves bázis (például trietil-amin) jelenlétében, 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

A (XX) általános képletű savakat a megfelelő észterből kiindulva állíthatjuk elő, bármely ismert módszerrel, amelynek segítségével észterből kiindulva savat állítunk elő, anélkül, hogy a molekula egyéb részeit megtámadná.

A (XIV) általános képletű észter elszappanositását kálium-hidroxiddal végezhetjük el metanolban, a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén.

A sav-kloridot a megfelelő savttionil-kloriddal való kezelésével állíthatjuk elő, a reakcióelegy forráspontjának

A találmány szerinti eljárással előállított uj benzopirán-származékok tisztithatók adott esetben, fizikai módszerekkel, mint kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással.

A találmány szerinti éLjárással előállított vegyületek savaddiciós sókká alakíthatók. A keletkezett só kiválik az oldat betoményitése után, a sót szűréssel, leöntéssel vagy liofilezeléssel különíthetjük el.A találmány szerinti eljárással a vegyületet általában oxalátsó alakjában kapjuk. Ezt a sót szabaddá tehetjük és más savval sóvá alakíthatjuk a szokásos módszerek segítségével.

Gyógyászatban alkalmazható sókként megemlíthetjük a következő ásványi savak sóit: hidroklorid, hidrobromid, szulfát, nitrát, foszfát vagy szerves savak sói, mint szukcinát, fumarát, acetát, propionát, maleát, metánszulfonát, p-toluol-szulfonát, izetionat> vagy ezen vegyületek helyettesített származékait.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antianitmiás hatásúak^ jelentős'antifibrilláns hatásuk, amely a Vaughan Williams szerinti besorolás III. osztályába tartoznak, ami annyit jelent, hogy a refraktér periódust meghosszabbítják.

Tengerimalac papilláris izmaira in vitro gyakorolt kezdeti hatás és a potenciális (későbbi) hatás időtartamát 5% és 30% fölötti értékkel növelték, a meghatározást Coraboeuf, E. és Weidmann, S. által a C.R.Soc. Bioi.-ben/j43 , 1329 (1949)7 ismertetett módszeré szerint vég'eztühk el, amelyet az intracelluláris potenciális hatás mérési eljárása regisztrálására Írtak le.

A találmány szerinti eljárással előállított benzopirán-származékok toxicitása csekély. Általában egereknek orálisan adagolva 300 mg/kg nem toxikus.

Különösen értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek , ahol

Rp R' és R jelentése hidrogénatom és R jelentése az 1) szerint meghatározott, ahol R₂ és R^ jelentése hidrogénatom, vagy R jelentése a 2) szerint meghatározott, ahol n értéke 0, R₄ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, vagy (IVa) általános képletű csoport, ahol és Rg jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkil-oxi-csöpört és Q jelentése acetilcsoport, metil-szulfonil-csoort, vagy egy (IVd) általános képletű csoport, ahol Y jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport és Z kötést jelent, vagy metiléncsoportot vagy iminocsoportot és R₂ és R^ jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy alkilcsoport vagy metil-szulfonamido-csöpört vagy

R jelentése a 3) szerint meghatározott, ahol n értéke 0, m értéke 0, 1 vagy 2, W kötést jelent vagy iminocsoportot,

Ar jelentése piridilcsöpört, indolilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, alkilcsoporttal vagy alkil-oxi-csoporttal van helyettesítve, és X jelentése szénatom vagy nitrogénatom, vagy

R jelentése a 4) szerint meghatározott, ahol R? jelentése hidrogénatom.

Az uj vegyületek közül különösen hatásosak az alábbi (I) általános képletű vegyületek:

-N-/j-£2- ( 3,4-dihidro- (1) 2H-benzopirán-4-il) -etil_/-piperid-4-il/-acetanilid és sói;

-1-/2- (3,4-dihidro- (1) 2H-benzopirán-4-il) -etilj-izonikotinoil-piperazin és sói;

-Ν-/Ί-/2- ( 3,4-dihidro- (1) 2H-benzopirán-4-il) -etil_7-piperid-4-il7-N-fenil-4-fluor-benzoesav-amid és sói;

-4-benzoií-1 -/2- ( 3,4-dihidro- (1) 2H-benzopirán-4-il) -etil_7-piperidin és sói;

-ΖΊ-/2- (3,4-dihidro- (1) 2H-benzopirán-4-il) -etil_/-piperid-4-il7~benzaldoxim és sói.

A következő példák a találmány szerinti eljárást mutatják be, azonban minden korlátozó jelleg nélkül.

A példákban, hacsak más említés nem történik, a kromatográfiás eljárás során szilikagélt (60-200 /1) alkalmazunk.

1. példa

1,56 g 4-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán, 2 g

N-(piperid-4-il)-3,4-dimetoxi-acetanilid, 1,6 g vízmentes

kálium-karbonát és 1,07 g kálium-jodid.50 ml 2-butanonnal készített elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk 6 órán keresztül.

A reakcióelegyet fritt üvegen át szűrjük, bepároljuk az oldószert csökkentett nyomáson (5,2 kPa)_; olajat kapunk, amelyet 10 ml 5n kálium-karbonát-oldattal felveszünk, és 40 ml vizet adunk hozzá, majd kétszer 75-75 ml etil-acetáttal extraháljuk.

Ezt követően a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményitjük.

Bepárlás után kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk 2,8 cm átmérőjű oszlopon, amely 25 g szilikagélt tartalmaz, eluensként 210 ml diklór-metán és izopropanol 90:10 tf. arányú elegyét használjuk, 30 ml-es frakciókat szedünk. A 60 ml és 210 ml közötti frakciót szárazra betöményitjük.

A kapott olajat minimális mennyiségű acetonnal felveszszük és acetonban oldott 0,39 g oxálsavat adunk hozzá, majd betöményitjük szárazra és 2-butanonban átkristályositjuk.

így 1,6 g Ν-/Ί-/2-( 3,4-dihidro- (1) 2H-benzopirán-4-il) -etil_7-piperid-4-il_7-3 ,4-dimetoxí-acetanilid savanyu oxálsavas sóját kapjuk, fehér szilárd anyagként, amely 174°C-on olvad.

Az N-(piperid-4-il)-3,4-dimetoxi-acetanilidet a M 2430 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszer alkalmazásával állíthatjuk elő, azonban 8,4 g N-(1-benzil-piperid-4-il)-3,4-dimetoxi-acetanilidból, 0,85 g 5%-os szénre felvitt • ·

palládiumból, és 100 ml ecetsav és viz 70:30 tf. arányú elegyéből indulunk ki, a hidrogénezést 60°C-on végezzük.

. így 6,3 g N-(piperid-4-il)-3,4-dimetoxi-acetanilidet kapunk fehéres porként, amely 210°C-on olvad.

A N-(l-benzil-piperid-4-il)-3,4-dimetoxi-acetanilidet a M 2430 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő, azonban 10 g N-benzil-4-(3,4-dimetoxi-anilino)-piperidin, 20 ml ecetsavanhidrid 30 ml ecetsavval készített elegyéből indulunk ki.

így 9,10 g N-(l-benzil-piperid-4-il)-3,4-dimetoxi-acetanilidet kapunk fehér szinü, szilárd anyagként, amely 117°C-on olvad.

A N-benzil-4-(3,4-dimetoxi-anilino)-piperidint a

M 2430 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő, azonban 37,8 g N-benzil-piperidon, 19,2 g 3,4-dimetoxi-anilin 200 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki, amelyhez 0,017 g para-toluolszulfonsav és 1,4 g lítium-[tetrahidrido-aluminát] 200 ml etil-éterrel készített elegyét adjuk.

így 15 g N-benzil-4-(3,4-dimetoxi-anilino)-piperidint kapunk fehéres szilárd anyagként, amely 66°C-on olvad.

A 2-bróm-4-etil-3,4-dihidro-2H-benzopiránt a következőképpen állíthatjuk elő:

115 ml acetonitrilhez 13,8 g 2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etanolt adunk keverés közben, majd 9,1 g alkil-bromidot és végül 12,6 g N,N'-karbonil-diimidazolt.

I • *

óra és 10 percen keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk keverés közben. A reakcióelegyet ezt követően csökkentett nyomáson (5,2 kPa) betöményitjük és a kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5,5 cm átmérőjű oszt lopon, amely 200 g szilikagélt tartalmaz. Eluensként 550 ml diklór-metánt használunk 100 ml-es frakciókat szedünk. A 350-550 ml-es frakciót szárazra betöményitjük.

így 17,7 g 4-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-2H-benzopiránt kapunk világos barna olajként.

^Η-NMR-spektrum (250 MHz, CDC,lg, <5 ppm-ben) :

6,8-7,2 (mt, 4H aromás)

4,21 (mt, -O-CH₂-)

3,55 (mt, -CHg-Br)

3,08 (mt, >CH-)

1,92 és 2,92 (mt, 3-as helyzetben -CHg^-)

2,08 és 2,34 (mt, -CHgCHgBr)

A 2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etanolt a következőképpen állíthatjuk elő:

5,96 g lítium-[tetrahidrido-aluminát]-hoz 500 ml tetrahidrofuránt adunk és 0°C hőmérsékletre lehűtjük. Ezt követően keverés közben 17,25 g etil-2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-acetát 60 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét adjuk.

órán keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, a keverést tovább folytatjuk és nátrium-szulfát.lOHgO hozzáadásával hid22 rolizáljuk, amíg a csapadék ki nem válik, majd 15 órán keresztül állni hagyjuk a reakcióelegyet.

A keletkezett csapadékot kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. így 13,8 g 2-£3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etanolt kapunk barna olajként.

NMR-spektrum (250 MHz, CDC1₃, <é>ppm-ben):

6,8-7,2 (mt, 4H aromás),

4,22 (mt, -O-CH₂-)

3.83 (mt, -CH₂-OH)

3,04 (mt, >CH-)

1.83 és 2,90 (mt, 3-as helyzetben -CH₂- és -CH₂-CH₂OH)

1,62 (s, -OH).

Az éti1-2- [3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-ilJ -acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:

50,6 g (E,Z)-etil-2-£3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-ilidérQ-acetát 1 liter metanollal készített elegyét 20°C hőmérsékleten, légköri nyomáson, 5,06 g szénre felvitt palládium jelenlétében (10%-os) hidrogénezünk.

Kovasavgélen szűrjük és csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük, igy 48,8 g etil-2-£3,4-dihidro-(1)2H~benzopirán-4-il3-acetátot kapunk halványsárga olajként.

NMR-spektrum (250 HZ, CDC1₃, Ó ppm-ben).

6,75-7,2 (mt, 4H aromás)

4,98 (q+mt, -O-CH₂~ + -CO-OCH₂-CH₃)

3,37 (mt, >CH-) • · • ·· ·

2,53 és 2,82 (dd, -CH₂-CO~)

1,87 és 2,18 (mt, 3-as helyzetben -CH₂~)

1,30 (t, -COO-CH₂~CH₃).

Az (E, Z ) -éti 1-2- C3,4-dihidro- (1) 2H-benzopirán-4-i 1.idén^-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:

liter vízmentes tetrahidrofuránhoz keverés közben

20,4 g 80%-os nátrium-hidridet adunk, majd kis részletekben 153,0 g etil-dietil-foszfono-acetátot, és a reakcióelegy hőmérsékletét 20°C körüli hőmérsékleten tartjuk. A keletkezett világossárga oldatot 45 g 4-kromanon 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez adjuk és a hőmérsékletet 0°C alatt tartjuk 22 órán keresztül. Ezt követően 20°C-on, csökkentett nyomáson betöményitjük a reakcióelegyet és a kapott olajat kétszer 700-700 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk 9 cm átmérőjű oszlopon, amely 1,6 g kovasavgélt tartalmaz, eluensként 6,3 liter ciklohexán és etil-acetát 90:10 tf. arányú elegyét használjuk, 250 ml-es frakciókat szedünk. A 2,8 liter és 6,3 liter közötti frakciót szárazra betöményitjük.

így 50,6 g etil-2-Í3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-ilidénf-acetát E és Z izomerjeinek keverékét kapjuk halványsárgaszinü olajként.

NMR-spektrum (400 MHz, CDCl^ , <Ó'-ppm-ben) :

E izomer (75 %):

6.8- 7,61 (mt, 4H aromás)

6,36 (s, =CH-CO~)

4,23 (mt, -0-CH₂-)

4,23 (mt, -CO-OCH₂-CH₃)

3,41 (mt, 3-as helyzetben -CH₂~)

1,32 (mt, -CO-OCH₂-CH₃)

Z izomer(25%):

6.8- 7,83 (mt, 4H aromás)

5,61 (s, =CH-CO-)

4,38 (t, -O-CH₂-)

4,23 (mt, -CO-OCH₂-CH₃)

2,65 (t, 3-as helyzetben -CH₂-)

1,32 (mt, -CO-OCH₂-CH₃)

2. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban g 4-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán, 2 g N-(piperid-4-il)-acetanilid, 2 g vízmentes kálium-karbonát és

1,38 g kálium-jodid 50 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki.

A kapott olajat lOml 5n kálium-karbonát-oldattal felvesszük és 100 ml vizet adunk hozzá, majd kétszer 75-75 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, ezt követően csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük.

• · · • ·

A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2,8 cm átmérőjű oszlopon, amely 25 g szilikagélt tartalmaz. Eluensként diklór-metán és izopropanol 90:10 tf. arányú elegyét használjuk. 30 ml-es frakciókat szedünk. A 60-240 mles frakciót szárazra betöményitjük.

A kapott olajat 40°C hőmérsékletű minimális mennyiségű acetonban oldjuk, majd 0,71 g oxálsav 10 ml acetonnal készített oldatát adjuk hozzá.

így 3,05 g N-[1-[2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il) -etil ]--piperid-4-il ]-acetanilid savanyu oxalátj'só ját kapjuk, fehér szilárd anyagként, amely 183° C-on olvad.

A N-(piperid-4-il)-acetanilidet a M 2430 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

3. példa

1,47 g 4-( 2-bróm-eti j)-3,4-dihidro-2H-benzopirán, 1,83 g

1-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(piperid-4-il)-1-propanon-hidroklórid, 1,51 g vízmentes kálium-karbonát és 1 g kálium-jodid ml 2-butanonnal készített elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk 18 órán keresztül.

A reakcióelegyet ezt követően fritt üvegen át szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson (5,2 kPa) bepároljuk, a reakcióelegyet 20 ml desztillált vízzel felvesszük és háromszor 70-70 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük.

• · ·

A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5,5 cm átmérőjű oszlopon, amely 200 g szilikagélt (32-63u) tartalmaz. Eluensként 1,6 liter diklór-metán és etanol 95 r5 tf. arányú elegyét használjuk, majd 4 liter diklór-metán és etanol 90:10 tf. arányú elegyét, 200 ml-es frakciókat szedünk. A 2,6-4,4 literes frakciót szárazra betöményitjük.

A kapott terméket minimális mennyiségű, 40°C hőmérsékletű acetonban oldjuk és 0,6 g oxálsav acetonnal készített oldatát adjuk hozzá. Fehér csapadék keletkezik, ezt fritt üvegen át szűrjük, majd először 250 ml etanolban átkristályositjuk, és másodszor 100 ml etanol és 2-butanon 75:25 tf.arányú elegyében.

így 2,65 g 3-[1-/2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etil7-piperid-4-ilj-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-propanont kapunk szilárd fehér anyagként, amely 175°C-on olvad.

Az 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(piperid-4-il)-propán-l-ont a következőképpen állíthatjuk elő:

Az oldathoz, amely 140 ml 1,2-dimetoxi-benzolt 200 ml diklór-metánt és 75 g l-benzoil-piperid-4-il-propionsav-kloridot tartalmaz apránként 5-6 g-os részletekben 47 g aluminium-kloridot adunk.

A reakcióelegyet 9 órán keresztül forraljuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Ekkor a reakcióelegyet jégre öntjük, és a szerves fázis leöntjük, desztillált vízzel mossuk, majd szárazra betöményitjük.

A kapott olajat 200 ml 3n nátrium-hidroxid-oldattal felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist • ·

- 27 elkülönítjük, desztillált vízzel mossuk, majd szárazra betöményitjük. A kapott olajat visszafolyató alkalmazásával forraljuk 48 órán keresztül 1,2 liter 3,25n hidrogén-klorid-oldatban.

Lehűtés után a keletkezett benzoesav kristályokat kiszűrjük, a szürletet lúgossá tesszük tömény nátrium-hidroxid-oldattal. Diklór-metánnal extraháljuk a szerves fázist, vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szárazra betöményitjük és a kapott olajat etanolos, 4n hidrogén-klorid-oldattal felvesszük.

így 8,49 g 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(piperid-4-il)-propanon-hidrokloridot kapunk fehér kristályként, amely 193°C-on olvad.

Az l-benzoil-piperid-4-il-propionsav-kloridot a következőképpen állíthatjuk elő:

75,4 g l-benzoil-piperid-4-il-propionsav 84 ml tionil-klorid 400 ml kloroformmal készített elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk 2 órán keresztül. Ezt követően szárazra betöményitjük csökkentett nyomáson, igy 75 g l-benzoil-piperid-4-il-propionsav-kloridot kapunk szilárd barna anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a következő művelet során.

Az l-benzoil-piperid-4-il-propionsavat a Beil [22, (III/IV), 161] irodalmi helyen és Koelschr., C.F. által a J. Am. Chem. Soc.-ban [65, 2460 (1943)] ismertetett módszere szerint állíthatjuk elő.

• · · “ 28

4. példa

A 3. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,60 g 4-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán, 2,30 g N-(4 —flüor-fenil)-N-piperid-4-il)-4-fluor-benzoesav-amid-hidroklorid, 1,80 g vízmentes káliun^karbonát és 0,80 g kálium-jodid 50 ml 2-butanonnal készített elegyébőlindulunk ki.

órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, a reakcióelegyet fritt üvegen át szűrjük és ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük, a kapott sárga olajat 100 ml diklór-metánnal felvesszük és 20%-os ammónium-hidroxid-oldattal mossuk. Szerves, fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott sárga olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk,

5,5 cm átmérőjű oszlopon, amely 100 g szilikagélt (63-200 u) tartalmaz, eluensként 810 ml diklór-metán és etanol 95:5 tf. arányú elegyét használjuk. 30 ml-es frakciókat szedünk, a 200-810 ml-es frakciót szárazra betöményitjük.

A kapott sárga olajat minimális mennyiségű acetonnal oldjuk és acetonban oldott 0,90 g oxálsavat adunk hozzá. A keletkezett fehér csapadékot fritt üvegen át kiszűrjük és 50 ml etanolban átkristályositjuk.

így 2 g N-£í*-/2-(3,4-dihidro- (1) 2H-benzopirán-4-il) -etil/-piperid-4-il^-N-(4-fluor-fenil)-4-fluor-benzoesav-amid savanyu oxalátsóját kapjuk, fehér porként, amely 150°C-on olvad.

A N-(4-fluor-fenil)-N-piperid-4-il-4-fluor-benzoesav-amidot a következőképpen állíthatjuk elő:

3,2 g N-(1-benzil-piperid-4-il)-N-(4-fluor-fenil)-4- t -hidroklórid J '

-fluor-benzoesav-amia>bO ml 75%-os etanollal készített elegyét 60°C hőmérsékleten hidrogénezzük, légköri nyomáson, 0,5 g palládium-hidroxid jelenlétében. Kovasavgélen át szűrjük és csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük. így 2,3 g N-(4-fluor-fenil)-N-(piperid-4-il)-4-fluor-benzoesav-amid-hidrokloridot kapunk fehér porként, amely 170°C-on olvad.

A N-(1-benzil-piperid-4-il)-N-(4-fluor-fenil)-4-fluor-benzoesav-amid-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:

2,8 g N-benzil-4-(4-fluor-anilino)-piperidin 30 ml triklór-metánnal készített oldatát 18 órán keresztül keverjük, 2 ml 4-fluor-benzoesav-kloriddal 5 ml trietil-amin jelenlétében. A reakcióelegyet ezt követően kétszer 30-30 ml 3n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd 30 ml vizzel. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (5,2 kPa) betöményitjük. 5 ml izopropanolos, 3,4n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és 100 ml aceton és etanol 50:50 tf. arányú elegyében átkristályositjuk. így 3,2 g N- (1-benzil-piperid-4-il)-N-(4-fluor-fenil) -4-fluor-benzoesav-amid-hidrokloridot kapunk fehér porként, amely 210°C-on olvad.

A N-benzil-4-(4-fluor-anilino)-piperidint a következőképpen állíthatjuk elő:

g benzil-piperidon 10 ml toluollal készített oldatát argoríTatmoszférában keverjük 48 órán keresztül szobahőmérsékleten 1,4 g 4-fluor-anilin és 4 g molekulaszűrű jelenlétében. Szűrjük,majd csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük, sárga kristályokat kapunk és ezeket 30 ml metanol bán oldjuk. Az oldatot ezt követően 1,34 g nátrium-ciano-bór- hidrid és 1,4 g cink-klorid 20 ml metanollal készített, és 0-5°C hőmérsékletre lehűtött oldatához adjuk.

órán keresztül hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd 5 ml 10n nátrium-hidroxid-oldatot és 20 ml vizet adunk hozzá és visszafolyató alkalmazásával forraljuk 1 órán keresztül. A keletkezett csapadékot fritt üvegen át szűrjük és a szűrletet kétszer 100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük. így 2,8 g N-benzil-4-(4-fluor-anilino)-piperidint kapunk fehéres porként, amely 84°C-on olvad.

5. példa

A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,6 g

4-(2-bróm-etil.)-3,4-dihidro-2H-benzopirán , 2,21 g N-fenil-N-(piperid-4-il)-4-fluor-benzoesav-amid, 1,8 g vízmentes kálium-karbonát és 0,8 g kálium-jodid 50 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki. A kapott olajat minimális mennyiségű acetonban oldjuk és acetonban oldott 0,6 g oxálsavat adunk hozzá. A keletkezett fehér csapadékot fritt üvegen át szűrjük, majd 50 ml etanolban átkristályositjuk. így 2,7 g

Ν-^ΐ-/^- (3,4-dihidro- (1) 2H-benzopirán-4-il) -etil7-piperid-4-11/-N-fenil-4-fluor-benzoesav-amid savanyu oxalátsóját kapjuk fehér szilárd anyagként, amely 161°C-on olvad.

A N-fenil-N-(pipérid-4-il)-4-fluor-benzoesav-amid-hidrokloridot a 4. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyet a N-(4-fluor-fenil)-N-(piperid-4-il)-4-fluor-benzoesav-amid előállítása során ismertetünk.

6. példa

A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,6 g

4-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán, 2,1 g N-fenil-N-(piperid-4-il)-benzoesav-amid-hidroklorid, 1,8 g vízmentes kálium-karbonát és 0,8 g kálium-jodid 50 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki. A kapott olajat minimális menynyiségű acetonnal felvesszük és acetonban oldott 0,6 g oxálsavat adunk hozzá. A keletkezett fehér csapadékot fritt üvegen át szűrjük, és 45 ml etanolban átkristályositjuk.

így 2,7 g Ν-£Ί-/2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etil_7~piperid-4-il/-N-fenil-benzoesav-amid savanyu oxalátsóját kapjuk, fehér szilárd anyagként, amely 135°C-on olvad.

A N-fenil-N-(piperid-4-il)-benzoesav-amid-hidrokloridot a 4. példa szerinti eljárással állítjuk elő, amelyet a N-(4-fluor-fenil)-N-(piperid-4-il)-4-fluor-benzoesav-amid előállítása során ismertetünk.

7. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,5 g

4-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán, 3,26 g N-(2,6-di• · ♦ • · · · · • · · · · • · ·

-32metil-fenil)-N-(piperid-4-il)-4-fluor-benzoesav-amid, 2,76 g vízmentes kálium-karbonát és 1,66 g kálium-jodid 25 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki, amelyet 3 órán keresztül hevítünk.

A 2-butanont csökkentett nyomáson (5,2 kPa) bepároljuk, a kapott maradékot 50 ml vízzel felvesszük és 100 ml dfklór-metánnal, majd kétszer 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 4 cm átmérőjű oszlopon, amely 150 g szilikagélt tartalmaz, eluensként diklór-metán és etanol 98:2 tf. arányú elegyét használjuk. 25 ml-es frakciókat szedünk, a 125-1100 ml-es frakciót szárazra betöményitjük. A kapott olajat 45 ml vízmentes etanolban oldjuk, majd 0,83 g oxálsavat adunk hozzá melegen. Hagyjuk kikristályosodni +5°C hőmérsékleten.

IGY 3,75 g N-£l-,/2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzoOirán-4-il)-etil7-piperid-4-ilJ'-N- ( 2,6-dimetil-f enil) -4-fluor-benzoesav-amid savanyu oxalátsóját kapjuk₍ fehér szilárd anyagként, amely 205°C-on olvad.

A N-(2,6-dimetil-fenil)-N-piperid-4-il~4-fluor-benzoesav-amidot a következőképpen állíthatjuk elő:

8,57 g N-(1-benzil-piperid-4-il)-N-(2,6-dimetil-fenil)-4-fluor-benzoesav-amid 100 ml etanollal készített oldatát 2 ml vizes, 12n hidrogén-klorid-oldathoz és 1 g 10%-os szénre felvitt palládiumhoz adjuk. A szuszpenziót légköri nyomáson • · · és 55°C hőmérsékleten hidrogénezzük. 4 óra elteltével az elméleti térfogatot felveszi. Lehűtjük, a katalizátort kiszűrjük és háromszor 20-20 ml etanollal mossuk.

Az etanolt csökkentett nyomáson (5,2 kPa) bepároljuk.

A kapott szilárd anyagot 50 ml vizzel felvesszük, 2,5 ml

TOn nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és hétszer 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, szárazra betöményitjük csökkentett nyomáson (5,2 kPa).

így 6,6 g N-(2,6-dimetil-fenil)-N-(piperid-4-il)-4-fluor-benzoesav-amidot kapunk barna olajként.

NMR-spektrum (300 MHz, CDCl^, ppm-ben, J Hz-ben) :

6,65-7,3 (Mt, 7H aromás)

4,1 (Mt, 1H, a piperidin >N-CH- csoportja)

3,06 (ds zéles, J=12,5, a piperidin -N-CH₂~csöpörtjainak ekvatoriális 2H-je)

2.65 (‘t széles, J=12,5 + S, a piperidin ^N-CH₂~csoportjainak axiális 3H-ja)

2,17 (S, 6H : Ar-CH₃)

1,88 (c4 széles, J=12,5, 2H : a piperidin -CH₂~csoportjainak ekvatoriális H-je)

1.66 (Mt, 2H, a piperidin -CH₂~csoportjainak axiális

2H-je).

A N-(2,6-dimetil-fenil)-N-(1-benzil-piperid-4-il)-4-fluor-benzoesav-amidot a következőképpen állíthatjuk elő:

6,5 g N-(2,6-dimetil-fenil)-(1-benzil-piperid-4-il-

-amin 100 ml triklór-metánnal készített oldatához 4,5 ml tri• * · · ··· ········ ·

-amin, majd 3,1 ml 4-fluor-benzoesav-kloridot adunk, és a hőmérsékletét +25°C ~on tartjuk. 30 perc elteltével 100 ml desztillált vizet adunk hozzá és 16 óra múlva a vizes fázist leöntjük és kétszer 50-50 ml triklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük (5,2 kPa).

A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, cm átmérőjű oszlopon, amely 500 g szilikagélt. tartalmaz, eluensként először 2750 ml diklór-metán és etanol 98:2 tf.

arányú elegyét, majd diklór-metán és etanol 95:5 tf. arányú elegyét használjuk. 125 ml-es frakciókat szedünk. A 3500-4500 ml-es frakciót szárazra betöményitjük. így 8,7 g N-(1-benzil-piperid-4-il)-N-(2,6-dimetil-fenil)-4-fluor-benzoesav-amidot kapunk barna lakkszerű anyagként.

NMR-spektrum (300 MHz, DMSO d6, ppm-ben) , J Hz-ben)

6,95-7,4 (Mt, 12H aromás)

3,9 fwit, 1H: a piperidin ^CH-N-csöpörtja)

3,47 (S, 2H: exo^N-CH2~ csoport)

2,86 széles, J=12,5, 2H, a piperidin N-CH₂~csoport jainak ekvatoriális H-je)

2,23 (S, 6H, Ar-CH₃)

2,03 Ml, J=12,5 és 3, 2H: a piperidin ^N-CH2^-csoportjának axiális H-je)

1,7-1,9 (nt, 4H, a piperidin -CH2^-csoport ja.

·· ··· · ·* • ··»·· · · · • · ········ · ··· ··· · ··

A N-(2,6-dimetil-fenil)-N-(1-benzil-piperid-4 —il) -amint a következőképpen állíthatjuk elő:

18,9 g N-benzil-piperid-4-on 100 ml toluollal készített oldatához két óra alatt 14,8 ml 2,6-dimetil-anilint adunk, a keletkező vizet Dean-Stark csapdával szedjük. A toluolt csökkentett nyomáson (5,2 kPa) bepároljuk.

A kapott olajat 100 ml metanolban oldjuk és 12,65 g nátrium-ciano-bór-hidrid és 13,6 g cink-klorid 150 ml metanollal készített elegyéhez adjuk, 20°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten. 2 órán keresztül 20°C-on tartjuk, majd 50 ml 10n nátrium-hidroxid-oldatra öntjük, 100 ml vizet adunk hozzá és visszafolyató alkalmazásával forraljuk 30 percen keresztül. 16 óra alatt lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 200 ml diklór-metánt adunk hozzá. A vizes fázist leöntjük és kétszer 100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 7 cm átmérőjű oszlopon, amely 900 g szilikagélt tartalmaz. Eluensként először 2500 ml diklór-metánt, majd diklór-metán és etanol 97:3 tf. arányú elegyét használjuk. 250 ml-es frakciókat szedünk. A 7250 ml-10 500 ml frakciót egyesítjük és szárazra betöményitjük. így 6,5 g N-(2,6-dimetil-fenil)-N-(1-benzil-piperid-4-il)-amint kapunk₍ barna olajként.

• ·

NMR-spektrum (250 ΜΗ, CDCl^, <5 ppm-ben és J Hz-ben)

6,75-7,4 5 (tnt, 8H aromás)

3,54 (6, 2H, exo _/>N-CH2~ csoport)

3,02 (ynt, 1H, a piperidin -N-CH-c söpört ja)

2.92 széles, J=12,5, 2H a piperidin -N-CH₂-csoportjainak ekvatoriális H-je)

2,77 (mf, 1H, -NH-)

2,3 (45, 6H, Ar-CH₃)

2,03 (dt, J=12,5 és 2, 2H: a piperidin N-CH2^-csöpörtjainak axiális J-je),

1.93 (d széles, J=12,5, 2H: a piperidin -CH2~csoportjai- ₍ nak ekvatoriális H-je)

1,5 (>nt, 2H: a piperidin -CH2^_csoportja inak axiális H-je)

8. példa

A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1 ,6 g

4-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán, 2,95 g N-(4-klór-fenil)-N-(piperid-4-il)-4-metánszulfonamido-benzoesav-amid-hidroklorid, 0,9 g vízmentes kálium-karbonát és 0,8 g kálium-jodid 50 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki. A kapott maradékot 100 ml etanollal és 6,6 ml 1n hidrogén-klorid-oldattal felvesszük, majd betöményitjük, a kristályosodás megjelenéséig. A keletkezett fehér csapadékot fritt üvegen át szűrjük, majd 100 ml metanolban átkristályositjuk.

2,1 g N-^í-/2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etiXy-piperid-4-il7-N-(4-klór-fenil) -4-metánszulfonamido-benzoesav-amid-hidrokloridot kapunk, amely 260°C körüli hőmérsékleten olvad.

9. példa

A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,6 g

4-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán, 2,42 g N-(4-klór-fenil)-N-piperid-4-il-fenil-acetamid-hidroklorid, 1,80 g vízmentes kálium-karbonát és 0,80 g kálium-jodid 50 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki.

A kapott olajat minimális mennyiségű acetonnal felveszszük és acetonban oldott 0,6 g oxálsavat adunk hozzá. A keletkezett fehér csapadékot fritt üvegen át szűrjük, majd 50 ml etanolban átkristályositjuk. így 2,3 q N-£l-/2-(3,4-dihidro- (1) 2H-benzopirán-4-il) -etil_7-piperid-4-il^-N- (4-klór-f enil) -fenil-acetamid savanyu oxalátsóját kapjuk,fehér szilárd anyagként, amely 185°C-on olvad.

A N-(4-klór-fenil)-N-(piperid-4-il)-fenil-acetamid-hidrokloridot a Chem. Abstr.-ben /93, 132380/ a N-(3-klór-fenil)-N-(piperid-4-il)-fenil-acetamid előállítását ismertetik, és ezzel analóg módon állíthatjuk elő.

10. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,94 g 4-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán, 2,25 g N-izopropil-N-(piperid-4-il)-4-fluor-benzoesav-amid, 3,05 g vízmentes kálium-karbonát és 1,22 g kálium-jodid 20 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki, 4 óra 30 percen keresztül keverjük az elegyet. A butanont csökkentett nyomáson (5,2 kPa) bepároljuk és a maradékot 50 ml vízzel felvesszük, majd először 50 ml, majd kétszer 25-25 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, magnézium-szül- fát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott olajat kromatográfiás eltátmérő jű j járással tisztítjuk, 3 cmToszTopon, amely 100 g szilikagélt tartalmaz, eluensként diklór-metán és etanol 95:5 tf. arányú elegyét használjuk, 25 ml-es frakciókat szedünk. A 150-950 ml közötti frakciót szárazra betöményitjük. A kapott olajat 30 ml etil-acetátban oldjuk és 1,5 ml 5n izopropanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá.

így 3 g N-^1-/2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etil7-piperid-4-il^-N-izopropil-4-fluor-benzoesav-amin-hidrokloridot kapunk, fehér szilárd anyagként, amely 165°C-on olvad.

A N-izopropil-N-(piperid-4-il)-4-fluor-benzoesav-amidot a következőképpen állíthatjuk elő:

3,35 g N-(1-benzil-piperid-4-il)-N-izopropil-4-fluor-benzoesav-amid 100 ml vízmentes etanollal készített oldatához 20 ml vizes, 3n hidrogén-klorid-oldatot adunk, majd 1,5 g 10%-os szénre felvitt palládiumot. A kapott szuszpenziőt hidrogénezésnek vetjük alá, légköri nyomáson, és 55°C hőmérsékleten. 4 óra múlva az elméleti térfogatot abszorbeálta.

Lehűtjük, és a katalizátort kiszűrjük, etanollal majd vízzel mossuk. Az etanolt csökkentett nyomáson (5,2 kPa) bepároljuk.

A kapott szilárd anyagot 20 ml vízmentes etanolban átkristályositjuk. így 2,6 g N-izopropil-N-(piperid-4-il)-4-fluor-benzoesav-amid-hidrokloridot kapunk fehér sziláid anyagként, amely 260°C fölötti hőmérsékleten olvad.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO d6 , <6 ppm-ben és J Hz-ben) :

1,2 (mf, 6H, az izopropil -CH^ csoportja)

1,7 (d széles, J=16, 2H, a piperidin CH_?-csoportjainak ekvatoriális H atomjai)

2,65-3,20 (rőt, 4H, a piperidin -CH2^- és -N-CH2^_csoportjainak axiális H-je)

3,28 (¢1 széles, J= 16, a piperidin -N-CH₂“Csöpörtjainak ekvatoriális H atomjai)

3,4-3,8 O^it, 2H, a piperidin -CH-N^-c söpört ja és az izopropil -CH-csoportja)

7,2-7,5 (mt, aromás)

A N-(1-benzil-piperid-4-il)-N-izopropi.1-4-f luor-benzoesav-amidot a következőképpen állíthatjuk elő:

3,83 g 1-benzil-4-izopropil-amino-piperidin-dihidro κίοrid.H₂O és 15 ml triet.il-amin 50 ml triklór-metánnal készített oldatához 3,7 ml 4-fluor-benzoesav-kloridőt adunk. 6 órán keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, majd 50 ml vízbe öntjük és 16 órán keresztül hagyjuk állni. A vizes fázist leöntjük és 50 ml triklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat 50 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 4 cm átmérőjű oszlopon, amely 200 g szilikagélt tartalmaz, eluensként 1400 ml diklór-metán és etanol 95:5 tf. arányú elegyét használjuk, 60 ml-es frakciókat szedünk. A 480-1980 ml-es frakciót betöményitjük szárazra és igy okkersárga^szinű szilárd anyagot kapunk, amely diizopropil-éter és etanol 95:5 tf. arányú elegyében átkristályositunk, igy 1,2 g N—(1— -benzil-piperid-4-il)-N-izopropil-4-fluor-benzoesav-amidot kapunk fehér szilárd anyagként, amely 98°C-on olvad.

Az 1-benzil-4-izopropil-amino-piperidin-dihidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:

6,8 g N-benzil-piperid-4-on 100 ml etanollal készített oldatához 14,3 g izopropil-amin-hidrokloridot adunk és az elegyet +10°C hőmérsékletűre lehűtjük. Ezt követően 1,9 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá és 16 órán keresztül keverjük 20°C-on.

ml 10n nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és 22 órán keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten. Az etanolt csökkentett nyomáson (5,2 kPa) bepároljuk és a kapott olajat háromszor 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra betöményitjük. A kapott olajat 50 ml vízmentes etanolban oldjuk, és 11 ,5 ml izopropanolos, 5n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. így 4,24 g 1-benzil-4-izopropil-amino-piperidin-dihidroklorid.II₂0-t kapunk fehér szilárd anyagként, amely 260°C fölötti hőmérsékleten olvad.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO d6, ppm-ben és J Hz-ben):

(Szobahőmérsékleten a két izomer keverékének aránya 85/15.) '7,30-7,80 (mt:5H aromás)

4,26 és 4,46 (d és AB limit: összesen 2H a 85/15 arányú keverékben; exo —N-CHg-csoport)

2,80-3,50 (mt, 6H: a piperidin =N-CH₂- és =N-CH csoportja, és az izopropil CH-csoportja),

1,90-2,30 (mt, 4H: a piperidin -Cl^-csoportja)

1,28 és 1,32 (2d, J=7, összesen 6H a 85/15 arányú keverékben, az izopropil CH^-csoportja).

11. példa

A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,6 g

4-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-2H-benzopírán, 2,4 g 1-fenil-l-(piperid-4-il)-3-(2,6-dimetil-fenil)-karbamid-hidroklórid,

1,8 g vízmentes káliumkarbonát és 0,8 g kálium-jodid 50 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki. A kapott szilárd maradékot minimális mennyiségű acetonnal felvesszük és acetonban oldott 0,6 g oxálsavat adunk hozzá.

A keletkezett fehér csapadékot fritt üvegen át szűrjük és 150 ml 95%-os etanolban átkristályositjuk.

így 2,1 g 1-[1-[1-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etil]-piperid-4-il]-1-fenil-3-(2,6-dimetil-fenil)-karbamid savanyu oxalátsóját kapjuk fehér porként, amely 190°C-on olvad bomlás közben.

Az 1-fenil-1-(piperid-4-il-3-(2,6-dimetil-fenil)-karbamidot a Chem. Abstr.-ben [88, 022640] ismertetett módszerrel analóg módon állíthatjuk elő.

12. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban •2,65 g 4-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán, 2,46 g N-(2,6-dimetil-fenil)-4-piperiain-acetamid, 2,76 g vízmentes kálium-karbonát, 1,66 g kálium-jodid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki, 4 órán keresztül hevítjük 60°C hőmérsékleten. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson (1 kPa) bepároljuk és a maradékot 50 ml vízzel felvesszük, majd háromszor 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (5 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott szilárd anyagot kromatográfiás eljárással tisztitjuk_r4 cm átmérőjű oszlopon, amely 120 g szilikagélt tartalmaz. Eluensként toluol és dietil-amin 95:5 tf. arányú elegyét használjuk, 25 ml-es frakciókat szedünk. A 175-1000 ml-es frakciót szárazra betöményitjük. A kapott szilárd anyagot 20 ml acetonban átkristályositjuk.

így 2,55 g 1-/2-(3 ,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etil/-N-(2,6-dimetil-fenil)-4-piperidin-acetamidot kapunk fehér szilárd anyagként, amely 136°C-on olvad.

Az N-(2,6-dimetil-fenil)-4-piperidin-acetamidot a i-bani

Chem. Abstr .v/76 , 152718x/ ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

13. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

2,41 g 4-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán, 2,64 g

N-(nikotinoil)-piperazin-dihidroklorid, 4,15 g vízmentes kálium-karbonát és 1,66 g kálium-jodid 25 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki és areakcióelegyet 3 óra 30 percen keresztül hevítjük.

Ezt követően a butanont csökkentett nyomáson (5,2 kPa) bepároljuk és a kapott olajat 50 ml vízzel felvesszük, majd először 50 ml, majd kétszer 25-25 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük.

A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk cm átmérőjű oszlopon, amely 200 g szilikagélt tartalmaz. Eluensként toluol és dietil-amin 95:5 tf. arányú elegyét használjuk, 60 ml-es frakciókat szedünk. Az 1140-1500 ml-es frakciót szárazra betöményitjük.

A kapott olajat 20 ml vízmentes etanolban oldjuk és

2,5 ml izopropanolos, 5n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, k-dimetil;

így 2,35 g 1-/2-(3,4-'(1) 2H-benzopirán-4-il) -etilJ-4-nikotinoil-piperazin-dihidroklorid.I^O-t kapunk fehér kristályként, amely 190°C-on olvad bomlás közben.

Az N-nikotinoil-piperazint a Chem. Abstr.-ben /42, b002g (1948)_7 ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

14. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

2,9 g 4-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán, 2,05 g 4-benzoil-piperidin, 3 g vízmentes kálium-karbonát, 1,8 g • » kálium-jodid 25 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki, az elegyet 1 óra és 30 percen keresztül hevítjük. A butanont csökkentett nyomáson (5,2 kPa) bepároljuk és a kapott olajat 50 ml vízzel felvesszük, amelyet először 50 ml, majd kétszer 25-25 ml diklór-metánnal extrahálunk. A szerves fázisokat egyesitjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 4 cm átmérőjű oszlopon, amely 200 g szilikagélt tartalmaz. Eluensként diklór-metán és etanol 95:5 tf. arányú elegyét használjuk, 60 ml-es frakciókat szedünk. A 360-1560 ml-es frakciót szárazra betöményitjük (5,2 kPa). A kapott olajat 40 ml acetonban oldjuk, és 2,2 ml izopropanolos, 5n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá.

így 2,65 g 4-benzoil-1-/”2-(3,4-dihidro- (1) 2H-benzopirán—4—il)-etil7-piperidin-hidrokloridot kapunk, fehér szilárd anyagként, amely 210°C-on olvad bomlás közben.

15. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,41 g 4-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán, 3,8 g 4-(4-fluor-benzoil-piperidin-para-toluolszulfonát, 2,75 g vízmentes kálium-karbonát és 1,66 g kálium-jodid 25 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki, amelyet 2 órán keresztül hevítünk. Ezt követően a butanont csökkentett nyomáson (5,2 kPa) bepároljuk és a kapott olajat 50 ml vízzel felvesszük, először 50 ml, majd kétszer 25-25 ml diklór-metánnal extraháljuk.

• · · · • · ·· · · · ·* ” ······ • · ·«······ · ··· ··· · · · · _

A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük. A kapott szilárd anyagot 70 ml langyos acetonban oldjuk, majd

2,1 ml izopropanolos, 5n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá.

így 3 g 1-/2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etil/-4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyagként, amely 220°C-on olvad bomlás közben.

16. példa

A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,5 g

4-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán, 2,16 g piperid-4-il-3-karbonil-indol savanyu oxalátsó,.1,71 g vízmentes kálium-karbonát és 1,085 g kálium-jodid 50 ml butanonnal készített elegyéből indulunk ki. A kapott maradékot 20 ml meleg etanollal és 6,2 ml 1n hidrogén-klorid-oldattal felvesszük, majd a kristályosodás megjelenéséig betöményitjük. A keletkezett csapadékot fritt üvegen át szűrjük, ezt követően 50 ml 95%-os etanolban átkristályositjuk. így 0,68 g N-/1-/2-( 3,4-dihidro- (1) 2H-benzopirán-4-il) -etil_7-piperid-4-il7-3-karbonil-indol-hidrokloridot kapunk fehér porként, amely 240°C-on olvad.

A piperid-4-il-3-karbonil-indolt a Chem. Abstr.-ben /64, 14161f/ ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

17. példa

0,63 g 4-benzoil-1-/2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-eti!7-piperidin-hidroklorid és 3,3 ml In nátrium-hidroxid-oldat 20 ml vízmentes etanollal készített oldatához 0,3 g hidroxil-amin-hidrokloridőt adunk és +20°C hőmérsékleten keverjük 16 órán keresztül. Az oldószereket csökkentett nyomáson • · · · ··· ······«· Μ • · · · (5,2 kPa) bepároljuk, és a maradékot 25 ml vízzel felveszszük, majd háromszor 25-25 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük.

A kapott szilárd anyagot 10 ml forrásban lévő acetonban oldjuk, majd 0,12 g oxálsavat adunk hozzá, amely forraláskor oldódik.

így 0,37 g (Z,Ε)-/Ί-/2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etil7-piperid-4-il7-benzaldoxim savanyu oxalátsóját kapjuk, fehér szilárd anyagként, amely 130°C-nál kezd olvadni.

18. példa

1,64 g 1-/2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etil7-piperazin 25 ml diklór-metánnal készített és 0 és 5°C közötti hőmérsékletre lehűtött oldatához 1,03 ml trietil-amint adunk, majd cseppenként 0,85 ml benzolszulfonsav-kloridot vezetünk hozzá.

órán keresztül 20°C hőmérsékleten tartjuk, majd 10 ml desztillált vízzel hígítjuk és ugyanilyen mennyiségű 1n nátrium-hidroxid'oldatot adunk hozzá és kétszer 10-10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük.

A kapott maradékot kromatográfiás.eljárással tisztítjuk, 3 cm átmérőjű oszlopon, amely 60 g szilikagélt tartalmaz. Eluensként diklór-metán és aceton 70 :30 tf. arányú elegyét • · * ··«·«· ··· • · ···» ···· · • * e ·· · · 4 · · használjuk, 30 ml-es frakciókat szedünk. A 90-210 ml-es frakciót szárazra betöményitjük csökkentett nyomáson (5,2kPa).

A kapott olajat 20 ml etanollal felvesszük és 3 ml izopropanolos, 5n hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá, majd szárazra betöményitjük és 40 ml 2-butanonban átkristályositjuk. így 1,45 g 1-/2-(3,4-dihidro-(1) 2H-benzopirán-4-il)-etilj-4-(fenil-szulfonil)-piperazin-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyagként, amely 164°C-on olvad.

Az 1-/7- ( 3,4-dihidro- (1) 2H-benzopirán-4-il) -etil_7~piperazint a következőképpen állíthatjuk elő:

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

9,7 g 4-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán, 10,4 g piperazin és 13,4 g kálium-jodid 300 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki, azonban kálium-karbonátot nem adunk hozzá.

A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk 4,4 cm átmérőjű oszlopon, amely 100 g szilikagélt tartalmaz. Eluensként diklór-metán , etanol és dietil-amin 80:18:2 tf. arányú elegyét használjuk. A 200-500 ml-es frakciót szárazra betöményitjük.

így 7,1 g 1-[2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etil]-piperazint kapunk olajként, amelyet a következő műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.

19. példa

2,85 g 1-[2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etil]-piperazin, 2 g N- (2,6-dimetil-f enil)-3-klór-propiort-sav-amid,

1,23 g vízmentes kálium-karbonát és 1,48 g kálium-jodid 70 ml

2-butanonnal készített elegyét visszafolyató alkalmazásával • · forraljuk 12 órán keresztül.

A reakcióelegyet fritt üvegen át szűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson (5,2 kPa) bepároljuk. A kapott olajat 15 ml In nátrium-hidroxid-oldattal felvesszük, majd kétszer 150-150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vizzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk .

Bepárlás után olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, 4,4 cm átmérőjű oszlopon, amely 100 g szilikagélt tartalmaz. Eluensként diklór-metán és izopropanol 80:20 tf. arányú elegyét használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk. Az 1,3-2,0 literes frakciókat szárazra betöményitjük.

Izopropil-acetátban átkristályositjuk és igy 1 g [1-/2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etil7~piperazin-4-il]-N-(2,6-dimetil-fenil)-propán-amidot kapunk fehér szilárd anyagként, amely 130°C-on olvad.

A N-(2,6-dimetil-fenil)-3-klór-propán-amidot Beil-ben [ 12, III. 2464] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

20. példa

A 19. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban g 1-[2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etil]-piperazin, 1,6 g N-(2,6-dimetil-fenil)-klór-acetamid, 1,12 g vízmentes kálium-karbonát és 1,34 g kálium-jodid 80 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki.

óra és 30 percen keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, a kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 4,4 cm átmérőjű • · oszlopon, amely 100 g szilikagélt tartalmaz. Eluensként etil-acetát és etanol 90:10 tf. arányú elegyét használjuk, 25 ml-es frakciókat szedünk. A 475-1000 ml-es frakciókat csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük.

A kapott olajat 30 ml etanollal felvesszük és 1,3 ml izopropanolos, 5,5n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá.

Átkristályositás után 1 g [1-/2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etil/-piperazin-4-il]-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamid-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyagként^ amely 230°C körüli hőmérsékleten olvad.

A N-(2,5-dimetil-fenil)-klór-acetamidot Beil-ben [ 12, III. 2464] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

21.példa

A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,9 g 4-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán, 2 g N-(piperid-4, -il)-4-fluor-benzoesav-amid-hidroklorid, 2,15 g vízmentes kálium-karbonát és 0,95 g kálium-jodid 60 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki. Sárga^szinü olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk, 4 cm átmérőjű oszlopon, amely 110 g szilikagélt tartalmaz. Eluensként 300 ml toluol és dietil-amin, valamint etanol 60:20:20 tf. arányú elegyét használjuk, 30 ml-es frakciókat szedünk. A 330-900 mles frakciókat szárazra betöményitjük. A kapott sárga kristályokat 25 ml acetonban oldjuk és 3 ml izopropanolos, 3,4n hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot fritt üvegen át -szűrjük, majd 80 ml etanol és aceton 20:60 tf.arányú elegyében átkristályositjuk. 10 ml etil-étert adunk hozzá és igy 2,05 g N-[1-/2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etil/-piperid-4-il]-4-fluor-benzoesav-amid-hidrokloridot kapunk kristályos fehér szilárd anyagként, amely 240°C-on olvad.

A N-(piperid-4-il)-4-fluor-benzoesav-amid-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő.

2,70 g N-(l-benzil-piperid-4-il)-4-fluor-benzoesav-amid-hidroklorid 50 ml 95%-os etanollal készített elegyét 60°C-on hidrogénezzük, légköri nyomáson 0,6 g palládium-hidroxid jelenlétében, kbvasavgélen átszűrjük és csökkentett nyomáson(5,2 kPa) szárazra betöményitjük. így fehér kristályokat kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő művelet során.

A N-(l-benzil-piperid-4-il)-4-fluor-benzoesav-amid-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő:

g 4-amino-benzil-piperidint 20 ml diklór-metánban oldunk és 2 órán keresztül 0°C hőmérsékleten 1,30 ml 4-fluor-benzoesav-kloriddal keverünk, 1,5 ml trietil-amin jelenlétében. 18 órán keresztül hagyjuk szobahőmérsékleten állni a reakcióelegyet, ezt követően 30 %-os ammónium-hidroxid-oldattal mossuk, majd vizzeíVsemleges pH eléréséig. A szerves fázist ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (5,2 kPa) betöményitjük.

A kapott sárga kristályokat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 4 cm átmérőjű oszlopon, amely 70 g szilikagélt • · tartalmaz. Eluensként 480 ml toluol, dietil-amin és etanol 80:10:10 tf. arányú elegyét használjuk, 30 ml-es frakciókat szedünk. A 120-4800 ml-es frakciókat szárazra betöményitjük.

. A kapott fehér kristályokat 20 ml diklór-metánnal és 3 ml izopropanolos, 3,5n hidrogén-klorid-oldattal felvesszük, így 2,70 g N-(l-benzil-piperid-4-il)-4-fluor-benzoesav-amid-hidrokloridot kapunk, amely 236°C-on olvad.

22. példa

A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,70 g 4-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán, 0,75 g N-fenil-N-(piperid-4-il)-metánszulfonamid-hidroklorid, 0,75 g vízmentes kálium-karbonát és 0,35 g kálium-jodid 45 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki. A kapott sárga olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk 4 cm átmérőjű oszlopon, amely 60 g szilikagélt tartalmaz. Eluensként 660 ml diklór-metán és etanol 95:5 tf. arányú elegyét használjuk, 30 ml-es frakciókat szedünk. A 120-660 ml-es frakciókat szárazra betöményit jük. A kapott olajat 10 ml etanollal felvesszük és 10 ml etanolban oldott 0,35 g fumársavat adunk hozzá. Szárazra betöményitjük, a kristályokat acetonnal mossuk és 20 ml izopropanolban átkristályositjuk.

így 0,310 g [l-/’2-(3,4-dihidro-(l)2H-benzopirán-4-il)-etil7-piperid-4-il]-N-fenil-metánszulfonamid savanyu fumarátsóját kapjuk szilárd fehér anyagként, amely 186°C-on olvad.

A N-fenil-N-(piperid-4-il)-metánszulfonamidot a következőképpen állíthatjuk elő:

• · · ·

1,16 g N-(l-benzil—piperid-4-il)-N-fenil-metánszulfonamid-hidroklorid 50 ml 95%-os etanollal készített oldatát 60°C-on, légköri nyomáson, 0,3 g palládium-hidroxid jelenlétében hidrogénezzük.

Kovasavgélen át szűrjük, és szárazra betöményitjük, csökkentett nyomáson (5,2 kPa) és igy 0,758 g fehér kristályt kapunk ,amelyet a következő művelet során tisztítás nélkül felhasználhatunk.

A N-(l-benzil-piperid-4-il)-N-fenil-metánszulfonamidot a következőképpen állíthatjuk elő:

5,8 g l-benzil-4-anilino-piperidint 40 ml diklór-metánban oldunk, 0°C hőmérsékleten 2 ml metánszulfonsav-kloriddal keverjük argonatmoszférában 7 órán keresztül 3 ml trietil-amin jelenlétében. Ezt követően a 21. példában leirt eljárás szerint kezeljük és az elkülönített olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk (Waters Prep. PÁK oszlopon, amelynek átmérője 5 cm és hosszúsága 30 cm, szilikagélt tartalmaz, 55-105 /i), eluensként diklór-metán és izopropil-acetát 5:1 tf. arányú elegyét használjuk, az 1500-2350 ml-es frakciót szedjük.

így 1,05 g N-(l-benzil-piperid-4-il)-N-fenil-metánszulf onamidot kapunk fehér szilárd anyagként, amely 125°C-on olvad.

Az l-benzil-4-anilino-piperidint a 65 06 574 számú holland szabadalmi bejelentésben ismertetett módszer szerint állítottuk elő.

23. példa

A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,6 g

4-(2-bróm-etil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán, 2,34 g N-fenil-N-(piperid-4-il)-benzolszulfonamid-hidroklorid, 1,8 g vízmentes kálium-karbonát és 0,8 g kálium-jodid 50 ml 2-butanonnal készített oldatából indulunk ki. A kapott olajat minimális mennyiségű etanollal felvesszük és etanolban oldott 1 g benzolszulfonsavat adunk hozzá. A keletkezett fehér csapadékot fritt üvegen át szűrjük, majd 80 ml etanol és metanol 50:50 tf. arányú elegyében átkristályositjuk.

így 2,45 g N-[l-/2-(3,4-dihidro-(l)2H-benzopirán-4-il)-etil/-piperid-4-il]-N-fenil-benzonszulfonamid-benzolszulf onátot kapunk, fehér szilárd anyagként ,amely 150°C-on olvad.

A N-fenil-N- (piperid-4-il)-benzolszulf onamidot a 22.

példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, ahol a N-fenil-N-(piperid-4-il)-metánszulfonamid előállítását irtuk le.

A találmány a (I) általános képletű vegyületeket szabad alakjukban, vagy gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sóik alakjában egyedül, vagy más, a gyógyászatban alkalmazható inért vagy fiziológiásán aktív anyagokkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk.

Szilárd orális készítmények a tabletták, a pilulák, a porok és a granulumok. A készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot (adott esetben más, gyógyászatban alkalmazható anyaggal együtt) egy vagy több vivőanyaggal vagy segédanyaggal, mint szaharózzal, laktózzal vagy keményítővel összekeverjük. A készítmények a higitószereken kívül tartalmazhatnak még lubrifikánst, mint magnézium-sztearátot.

Folyékony orális készítményként a gyógyászatban alkalmazható emulziókat, oldatokat, szuszpenziókat, szirupokat és elixireket említhetjük meg, amelyek inért higitószereket, mint vizet vagy paraffinolajat tartalmaznak. A készítmények higitószeren kívül más segédanyagokat is tartalmazhatnak, például nedvesitőszereket, édesítőszereket vagy izjavitó anyagokat.

Steril parenterális készítmények a vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Vivőanyagként alkalmazhatunk vizet, propilén-glikolt, vagy poli(etilén-glikol)-t, növényi olajokat, elsősorban olívaolajat, ennek befecskendezhető szerves észtereit, mint etil-oleátot, vagy más megfelelő szerves oldószereket. A készítmények tartalmazhatnak segédanyagot, elsősorban nedvesitőszereket, izotonizálószert, emulgeálószert, diszpergálószert, és stabilizálószert. A sterilezést többféleképpen elvégezhetjük, például aszeptikus szűréssel a sterilezőanyagot bevive a készítménybe, besugárzással vagy hőhatással. Parenterális készítmények lehetnek szilárd steril készítmények, amelyeket az alkalmazás előtt oldunk közvetlenül steril befecskendezhető közegben.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket kezelt vagy nem-kezeit visszatérő szívritmuszavarok kezelésére alkalmazhatjuk, elsősorban a humán terápiában, a szivizom^infarktust követő kezelések során, valamint

krónikus anginás állapotban és isémiás tipusu szivmegbetegedésekben.

Az adagolást az orvos határozza meg a kezelendő személy korától, testsúlyától és egyéb tulajdonságaitól függően.

A napi adagok orálisan vagy intravénásán felnőtteknek általában 0,25 és 1,5 g.

A következő példák a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények bemutatására szolgálnak, azonban korlátozó jelleg nélkül.

A példa

A következő összetételű¹ tablettákat állítjuk elő:

[1-/2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etil7-piperid-4-il]-acetanilid

savanyu oxalátsója		161 mg
laktóz		50 mg
vivőanyag	q. s . a	250 mg

súly eléréséhez

B példa

A következő összetételű tablettákat állítjuk elő:

165,6

250

4-benzoil-l-£2-(3,4-dihidro-(1)2H-benzopirán-4-il)-etil7-piperidin-hidroklorid laktóz zz mg mg mg súly eléréséhez

Claims (5)

1. Eljárás a (I) általános képletű benzopirán-származékok, savaddiciós sóik, izomer keverékeik és tiszta izomerjeik előállítására, ahol a képletben jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, alkil-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, alkilszulfonamidocsoport, vagy acil-amino-csoport,

R jelentése

1) (II) általános képletű csoport, ahol

R₂ és R^ jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, alkil-oxi-csoport, aminocsoport, alkil-szulfonamido-csoport vagy nitrocsoport, vagy

2) (III) általános képletű csoport, ahol a n értéke 0 vagy 1,

R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy egy (IVa) általános képletű csoport, ahol

R,- és Rg jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy alkil-oxi-csoport,

Q jelentése acilcsoport, alkil-szulfonil-csoport vagy egy (IVb) általános képletű csoport, ahol

R₂ és jelentése a fentiek szerinti,

Y jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport,

Z egyszeres kötést vagy metiléncsoportot vagy iminocsoportot jelent, vagy

3) (V) általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, m értéke 0, 1 vagy 2,

X jelentése szénatom vagy amennyiben n értéke 0, nitrogénatomot jelenthet,

W jelentése egyszeres kötés vagy iminocsoport,

Ar jelentése piridilcsoport, indolilcsoport, kinolilcsoport, vagy 2-alkil-kinolil-csoport, vagy adott esetben Rg és R^ szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport,

Rg és R^ jelentése a fentiek szerinti, azzal a megkötéssel, hogy X jelentése nitrogénatom, ha m értéke 0-tól eltér, vagy

4) (VI) általános képletű csoport, ahol

Rg és R^ jelentése a fentiek szerinti,

R^ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy

5) (VII) képletű csoport,

R' és R jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy alkilcsoport, a fentiekben említett alkil-, acilcsoportok és az alkil-, acilrészek egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoportok, azzal jellemezve, hogy

a) egy (VIII) általános képletű vegyületet vagy egy sóját, ahol

R jelentése a tárgyi kör szerinti, azzal a megkötéssel, hogy n értéke 0, az R általános képletű csoportban jelenlévő

•............· amino- és/vagy hidroxilcsoportokat adott esetben védőcsoportr tál látjuk el, egy (IX) általános képletü benzopirán-származék tiszta izomerjevel vagy az izomerjeinek a keverékével reagáltatunk, ahol R', R és R jelentése a fentiek szerinti, adott esetben R^ általános képletü csoportot védőcsoporttal látjuk el és jelentése halogénatom vagy alkil-szulfonil-oxi-csoport, vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, és kívánt esetben olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol n értéke 1, egy kapott terméket oxidálunk, olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R jelentése a 4) szerinti, egy kapott terméket oximmá alakítunk, vagy egy megfelelő ketonszármazékot kapunk, ahol a képletben R jelentése a tárgyi kör 3) szerinti, (ahol m érté/ ke 0 és -W-Ar- általános képletü csoport jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport) és kívánt esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R^, R₂ és/vagy R^jelentése hidroxilcsoport, egy megfelelő (I) általános képletü benzopirán-származékot, ahol az átalakítandó R1, R, és/vagy R^ jelentése alkil-oxi-csoport, tömény savas közegben kezelünk, vagy olyan (I) általános képletü benzopirán-származékok előállítására, ahol R jelentése az 1) vagy

2) szerinti és R^, R₂ és/vagy R^ jelentése aminocsoport vagy alkilszulfonamido-csoport, vagy R^ jelentése acil-amino-csoport, egy megfelelő (I) általános képletü benzopirán-származékot, ahol az átalakítandó R^, R₂ és/vagy R^ csoport jelentése nitrocsoport, katalitikusán hidrogénezünk, ezt követően egy kapott benzopirán-származékot, ahol az R_lf ?₂ és/vagy R₃ jelentése a fentiek szerinti, az aminocsoport kivételével, egy kapott aminált benzopirán-származékot szulfonilezünk vagy acilezünk, vagy

b)olyan (I) általános képletű benzopirán-származékok előállítására, ahol R jelentése 1) vagy 3) szerinti, X jelentése nitrogénatom, egy (Xa) vagy egy (Xb) általános képletű halogenid-származékot, ahol a képletben R^, R^, W, Ar és m jelentése a fentiek szerinti és Hal jelentése halogénatom, reagáltatunk egy (XI) általános képletű benzopirán-származékkal, ahol R^, R' és R jelentése a fentiek szerinti, kívánt esetben egy kapott terméket valamely savval gyógyászatban alkalmazható addiciós sójává alakítunk.

2. Eljárás antifibrilláns és antiarritmiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű benzopirán-származékot, ahol R, R^, R', R jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy e vegyületek savaddiciós sóit, tiszta izomerjóit vagy izomer'keverékeit a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.