PT88083B - Processo para a preparacao de novos derivados de benzopirano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de benzopirano e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

PATENTE N5, 88 083
Processo para a preparação de novos derivados de benzopirano e de composições far macêuticas que os contêm para que
RHÔNE-POULENC SANTâ, pretende obter privilégio de invenção em Portugal.
RESUMO prepa1 (II
A ração de presente invenção descreve um processo para a novos derivados de benzopirano de fórmula gera
na qual:
- R4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical hidroxi, alcoiloxi, nitro, amino, alcoilsulfonamido, bis(aIcoilsulfonil)amino ou acilamino,
- X representa um átomo de azoto ou um radical J^CH- R representa um radical de fórmula geral:
na qual:
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-2A representa uma ligação simples, um radical metileno ou, quando X é um átomo de azoto, A pode representar um radi. cal carbonilo e R2 e R^ iguais ou diferentes representam um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radica 1. hidroxi, a_l coilo, alcoiloxi, nitro, amino, alcoilsulfonamido, bisfalcoil. sulfonil)amino, acilamino, sulfamoílo ou ciano ou formam em conjunto quando estão adjacentes, um radical metilenodioxi ou etilenodioxi, ou então
R representa piridilo ou representa 2H-benzimidazolona-2-ilo se X representar
- R1 e R'' são iguais e representam átomos de hidrogénio ou radicais alcoílo, das suas formas isómeras e suas misturas e dos seus sais de adição de ácidos.
Estes novos produtos são úteis como agentes anti-arrítmicos e anti-fibrilhantes.
O processo compreende fazer reagir um composto de fórmula geral:
ou um seu sal, com um derivado de benzopirano de fórmula gera 1:
Όά ™2CH2 ' Y sob as suas formas isómeras o caso eliminar os radicais transformar o produto obtido ou suas misturas e depois, s protectores e, eventualmente num sal de adição dum ácido for
O invento refere-se ainda ao processo de preparação de composições farmacêuticas contendo os compostos de fórmula CD .
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-3 —
MEMÓRIA DESCRITIVA
A z opirano presente invenção refere-se a novos derivados de ben de fórmula geral:
(I) aos seus sais, à sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm.
No pedido de patente alemão 3300004 descreveram-se derivados activos de 4-aminometilbenzopirano como hipotensores e relaxantes musculares de fórmula geral:
- A representa principalmente uma Rl, ^2' R8' Rg' R10 θ R11 POl^em ligação simples, representar átomos de hidrogénio,
- R^, R^, e Rg podem representar átomos de hidro67 954
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-4génio ou radicais alcoiloxi,
- a R16 podem representar, entre outros, átomos de hidrogénio, radicais alcoiloxi ou 2 destes radicais adjacentes podem formar um radical metilenodioxi,
- e -NR„-CROR_,-CR, _R, .-X- pode representar um radical / o y ío ii piperazinilo.
Verificou-se que os compostos de fórmula geral (I) na qua 1
- R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical hidroxi, alcoiloxi, nitro, amino ou alcoíJL sulfonamido, bis (alcoilsulf onil'' amino ou acilamino,
- X representa um átomo de azoto ou um radical />CH- R representa um radical de fórmula geral:
(II) na qual
- A representa uma ligação simoles, um radical metileno ou quando X representar um átomo de azoto A representa um radical carbonil, e R2 e R^ iguais ou diferentes representam um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical hidroxi, alcoilo, alcoiloxi, nitro,amino, a 1coilsulfonamido, bis(alcoilsulfoniMamino, acilamino, sulfamoilo ou ciano ou formam em conjunto quando estão adjacentes, um radical metilenodioxi ou etilenodioxi ou então R representa um radical piridilo ou um radical (2H>-benzimidazolona-(2ϊ-ilo se X representar >CH-,
- R* e R*’ iguais representam átomos de hidrogénio ou radicais alcoilo, bem como os seus sais prooorcionam um aumen to particularmente interessante de períodos refractários que corresponde aos efeitos anti-fibrilhaçSo dos compostos anti-arrítmicos da classe III segundo a classificação de VAUGHAN WILLIAMS.
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— Ο —
Na fórmula geral (I), quando R^ e e (no símbolo
R) representam um átomo de halogéneo, este pode ser seleccio nado de entre os átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo,- quan do R^, R2 ou R3 representam ou contêm radicais alcoilo ou acilo estes últimos podem ser de cadeia linear ou ramificada e contêm 1 a 4 átomos de carbono.
Deve-se entender que os compostos de fórmula geral (I) apresentam formas isómeras e que estes isómeros e as suas mi£ turas fazem parte do quadro da presente invenção.
De acordo com a invenção, os compostos de fórmula geral (I) podem ser obtidos por reacção de um composto de fórmu la geral:
HN7 ^X - R \_/ (ITT) ou de um seu sal, na qual X e cou atrás, com um derivado de
R são definidos como se indibenzopirano de fórmula geral:
(IV) na qual R , R* e R' 1 são definidos como se indicou atrás e y representa um átomo de halogéneo ou um radical alcoilsulfoniloxi ou arilsulfoniloxi.
A reacção realiza-se, com vantagem, na presença de um agente receptor de ácido. É igualmente oossível, realizar a reacção sem receptor de ácido, na presença de 2 equivalentes do comoosto de fórmula geral (III).
Quando y reoresenta um átomo de halogéneo pode ser es-
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-6colhido de entre os átomos de cloro ou de bromo
Quando Y representa um radical a lo oi lsulf on i lox i, representa principalmente o radical metilsulfoniloxi e quando representa um radical arilsulfoniloxi pode reoresentar, entre outros, o radical tolueno-sulfoniloxi.
Como exemplo de receptor de ácido, utiliza-se, com vantagem, um hidróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso (soda ou potassa, por exemplo), um carbonato de metal alcal_i no (bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, por exemplo', ou uma base orgânica azotada, como por exemplo a trietilamina .
A reacção efectua-se num solvente inerte, como por exemplo, uma cetona (acetona, butanona por exemplo), um éter (tetra-hidrofurano ou dioxano, por exemplo), um álcool (meta nol ou etanol, por exemplo), um hidrocarboneto (hexano ou to lueno, por exemplo), o acetonitrilo, a dimetilformamida ou o dimetilsulfóxido ou numa mistura desses solventes a uma tempe ratura compreendida entre 209C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.
Entende-se que nos casos onde R , R^ e/ou ^no ”) representam um radical amino, este último é previamente protegido. Do mesmo modo, quando R^ e/ou R^ representam um radical hidroxi, é preferível proteger este radical previamente na reacção.
A protecção efectua-se em todo o grupo compatível e o processamento e a eliminação não alteram o resto da molécula. Processa-se, principalmente, de acordo com os métodos descritos oor T. W. Greene, Protective Grouos in Crganic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981), ou por Mc Cmie, Protective Groups in Crganic Chemistry, Plenum Press (1973).
De acordo com a invenção os compostos (I) para os quais os radicais R^, R2 e/ou R^ radical hidroxi podem igualmente ser obtidos posto de fórmula geral (I) correspondente pa cal Rj_, R^ e/ou R^ a transformar representa de fórmula geral representam um a partir do comra o qual o radium radical alcoi-
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-7loxi, por tratamento em meio ácido concentrado.
A reacção efectua-se geralmente por tratamento com ác_i do bromldrico ou uma mistura de ácidos, por exemplo, por tratamento com uma mistura de ácido bromídrico - ácido acético, à temperatura de refluxo da mistura reaccional.
De acordo com a invenção, os compostos de fórmula geral (I) para os quais os símbolos R^, R^ e/ou R^ representam um radical amino, aIcoilsulfonamido, bis(alcoilsulfonil)amino ou acilamino podem igualmente ser obtidos por hidrogenação C£ talítica em meio ácido do derivado do benzopirano de fórmula geral <i) para o qual o radical R^, R2 e/ou a transformar representa um radical nitro, transformando-se o derivado aminado obtido, respectivamente, por sulfonilação ou por acilação quando se pretende obter um composto de fórmula geral (I) para o qual R^, R^ e/ou R^ representam um radical alcoilsulfo namido, bis(alcoilsulfonil)amino ou acilamino.
A hidrogenação efectua-se, com vantagem, a uma tempera tura compreendida entre 20 e 50eC num ácido, como por exemplo o ácido acético ou o ácido clorídrico, num solvente orgânico, como por exemplo, álcool (metanol, etanol, isopropanol, por exemplo) numa mistura de solventes ou num meio hidro-inorgâni co (álcool-água, por exemplo). É igualmente oossível operar directamente no ácido, sem adição suplementar de um solvente.
Como exemplo de catalisador, utiliza-se, geralmente, o paládio, o óxido de platina ou o níquel Raney.
Sventualmente opera-se sob pressão.
A sulfonilação ou a acilação efectuam-se, respectivamente, por acção de uma forma activa de um ácido alKSO^H ou alK'COOH (sendo a1K e alK' radicais alcoílol, principalmente halogeneto de ácido (cloreto de ácido, por exemplo), ou anidrido e opera-se na presença de um receptor de ácido, como por exemplo, uma base orgânica azotada, por exemplo trialcoilamina (trietilamina, por exemplo) ou como a piridina, num solvente orgânico inerte, como por exemplo, um solvente clora do (diclorometano, clorofórmio, por exemplo), um éter (éter
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-8 — etílico, tetra-hidrofurano, por exemplo) ou numa mistura de£ tes solventes a uma temperatura compreendida entre -70 e +40^c.
EventuaImente opera-se sob atmosfera de azoto.
Quando se pretende obter o composto de fórmula geral (I) para o qual R^, R^ e/ou R^ representam um radical bis(a1coilsulfonil)amino, opera-se na presença de 2 equivalentes do derivado do ácido sulfónico correspondente.
De acordo com a invenção, os compostos de fórmula geral (I) nara os quais A representa um radical carbonilo podem também ser preparados por reacção do ácido benzôico de fórmula geral:
H0C0
(V) na qual R^ e R^ são definidos como se indicou derivado reactivo deste ácido com um derivado de fórmula geral:
atrás, ou de um do benzopirano
\h (VI) na qual R^, R' e R'1 são definidos como se indicou atrás.
Entende-se que, quando R^, R2 e/ou R^ representam rad_i cais amino ou hidroxi estes s3o protegidos previamente na reaccao.
A protecção e a eliminação dos radicais protectores efectua-se nas condições descritas atrás para o processo que consiste em fazer reagir os compostos de fórmula geral (III) e (IV) .
Quando se utiliza o ácido de fórmula geral (V), opera-
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-9-se na presença de um agente de condensação peptidico, como por exemplo uma carbodiimida (diciclo-hexilcarbodiimida, por exemplo), ou o N,N*-carbonildiimidazol ou a 2-etóxi-l-etóxi-carbonil-1,2-di-hidroquinoleína, num solvente orgânico como por exemplo um éter (tetra-hidrofurano), uma amida (dimetil— formamida), um nitrilo (acetonitrilo) ou um solvente clorado (por exemplo, o diclorometano) , a uma temperatura compreendi, da entre -10 e + 209C.
Quando se utiliza um derivado reactivo do ácido de fórmula geral (V), é possível fazer reagir o anidrido, um ani drido misto, um halogeneto de ácido ou um éster activado. Ope ra-se então, tanto em meio orgânico, eventualmente na presença de um receptor^cido como por exemplo uma base orgânica azotada (por exemplo uma trialcoilamina ou uma piridina) num solvente como se indicou atrás, ou numa mistura destes solven tes a uma temperatura compreendida entre os e +20^0, como num meio hidro—orgânico na presença de um agente alcalino de condensação, como por exemplo um carbonato ou um bicarbonato de metal alcalino ou alcalino-terroso, a uma temperatura compreendida entre 5e e 20^0.
Os compostos de fórmula geral (III) podem ser preparados de acordo com os métodos descritos por:
- V. NACCI et coll., Farmaco Ed. Sei., 328(5), 399 (1973),
- P.C. JAIN et coll., J. Med. Chem., 10, 813 (1967),
- J. CRAIG et coll., Org. Synth., _5, 88 (1973^,
- pedido de patente japonesa JA 82 093 962
- pedido de patente holandesa NE 65 IO 107
- Patente americana US 4 421 753
- J.A. Kiritsy et coll., J. Med. Chem., 21 (12), 1301 (1978)
- D. Kohlbach Arhiv. Hem. Farm. 11, 99 (1937) descritos a seguir nos exemplos, ou por analogia com estes mé todos.
Os compostos de fórmula geral (IV) podem ser obtidos uor reacçSo de um agente de halogenaçSo ou de uma forma acti — va de um ácido alcoilsulfónico ou arilsulfónico com um deriva do de 4-hidroxi-alcoilbenzopirano de fórmula geral:
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(VII) na qual R , R’ e R sSo definidos como se citou atrás.
Quando se pretende preparar um composto de fórmula ge_ ral (IV) para o qual Y é um átomo de halogéneo, os agentes de halogenaçSo podem ser seleccionados de entre o cloreto de tio nilo ou os derivados halogenados do fósforo, como por exemplo, o oxicloreto de fósforo ou o tribrometo de fósforo, tí igualmente possível fazer reagir o brometo de alilo na presença de NN *-carbonildiimidaz ol.
Quando se pretende preparar um composto de fórmula geral (IV) na qual Y é alcoilsulfoniloxi ou arilsulfoniloxi, faz-se reagir, com vantagem, o anidrido ou o halogeneto do ácido correspondente.
A reacção efectua-se geralmente, na presença de uma ba se orgânica azotada, como por exemplo, a trietilamina ou a pi. ridina, num solvente orgânico, como por exemplo um solvente clorado (cloreto de metileno, por exemplo! , um éter (tetra-h_i drofurano, dioxano, por exemplo) operando a uma temperatura compreendida entre 0-C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.
Os compostos de fórmula geral (IV) na qual R represen ta um radical nitro podem ser obtidos por nitração de um deri vado de fórmula geral (IV) para o qual R^ representa um átomo de hidrogénio.
Opera-se, com vantagem, utilizando uma mistura ácido nítrico-ácido acético a uma temperatura compreendida entre O2 e 2O2C.
Os compostos de fórmula geral (IV) na qual R represen ta um radical hidroxi podem igualmente ser obtidos a partir
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-lide um composto de fórmula geral (IV) na qual R representa um radical alcoiloxi, por tratamento em meio ácido concen trado. Opera-se nas condições descritas antes para a obtenção de um composto de fórmula geral (I) para o qual R^ representa um radical hidroxi a partir do composto correspondente para o qual R representa um radical alcoiloxi.
derivado de 4-hidroxialcoilbenzopirano de fórmula ge_ ral (VII) pode ser preparado por redução do éster correspondente de fórmula geral:
(VIII) na qual R^, R’ e R são definidos como se indicou atrás.
Opera-se geralmente utilizando hidreto de alumínio e de lítio num solvente orgânico como por exemplo, um áter (tetra-hidrofurano, por exemplo) a uma temperatura compreendida entre O9 e 3O9c.
O éster de fórmula geral (VIII) pode ser obtido por re dução do derivado do benzopirano de fórmula geral:
na qual R , R' e R são definidos como se indicou atrás.
Opera-se por hidrogenação catalítica na presença de pa ládio, num solvente orgânico como por exemplo, um álcool (metanol, etanol, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 10 e 5O9C.
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-ΙΣΟ derivado de benzopirano de fórmula geral (IX) pode ser preparado por reacção de Wittig, a partir de um der_i vado da cromanona—(4) de fórmula geral:
(X) indicou atrás.
dietilfosfonoaceta na qual R , R' e R são definidos como se
Opera-se, com vantagem, utilizando to de etilo na presença de hidreto de sódio, num solvente or gânico, como por exemplo éter (tetra-hidrofurano ou dimetoxietano, por exemplo) a uma temperatura compreendida.entre O^C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional, derivado da cromanona-f4) de fórmula geral (X) na qual R^ é diferente de hidrogénio, pode ser preparado por aplicação do método descrito por PFEIFFSR et coll., Chem. Ber., 58 <1954), ou de acordo com os métodos descritos por G.P. Ξ1lis, compostos heterocíclicos, cromenos, cromanonas e cromonas, John Wiley and Sons (1977).
O derivado da cromanona-(4A de fórmula geral (X) na qual R^ representa um átomo de flúor pode ser preparado de acordo com o método descrito no pedido de natente francês 2 583 860.
Os derivados da cromanona-4 de fórmula geral (X) na qual representa um radical amino, alcoisulfonamido, bis(a_l coilsulfoni1)amino, trifluorometilsulfonamido ou acilamino po dem ser obtidos a partir do derivado da cromanona-4 de fórmula geral (X) para a qual R^ representa um radical nitro, por analogia com os métodos descritos para a preparação dos compos tos de fórmula geral (I) para os quais o radical R é definido como se indicou atrás.
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-13A 2,2-dimetilcromanona-4 pode ser obtida de acordo com o método descrito na patente belga 844 943.
Os compostos de fórmula geral (V) podem ser preparados de acordo, ou por analogia, com os métodos descritos em:
- J. Am. Chem. Soc., 70, 4177 (1948),
- ΞΡ 023 578
Os derivados do benzopirano de fórmula geral (VI) podem ser obtidos por reacção da piperazina com um derivado do benzopirano de fórmula geral (IV).
A reacção efectua-se nas condições descritas atrás para a reacção dos compostos de fórmula geral (III) com os derj. vados do benzopirano de fórmula geral (IV), na presença de um excesso de piperazina (2 equivalentes), sem adição suplementar de um receptor de ácido.
Os enantiómeros dos compostos de acordo com a invenção podem ser separados de acordo com os métodos conhecidos.
Opera-se principalmente, prenarando o enantiómero do derivado do hidroxietilbenzopirano de fórmula geral (VII) que é transformado em composto de fórmula geral (I) de acordo com o processo descrito anteriormente.
obt ido ral:
O derivado opticamente activo de fórmula geral (VII) é preparando uma amida opticamente activa de fórmula ge-
C6 h5
C -H
CH20H (XI) na qual R , R', e R são definidos como se indicou atrás, separando os isómeros por cromatografia, fazendo a hidrólise do isómero pesquisado e depois a redução do ácido obtido.
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-14A hidrólise do isómero do composto de fórmula geral (XI) pode ser efectuada por qualquer método conhecido que não altere o resto da molécula, e realiza-se, com vantagem, em meio ácido (ácido acético, ácido clorídrico em misturas) à temperatura de refluxo da mistura reaccional,
A redução do ácido em álcool é realizada de acordo com os métodos habituais. Utiliza-se, principalmente, o diborano como agente redutor e realiza-se, com vantagem, em éter como por exemplo o tetra-hidrofurano a temperaturas compreendidas entre 0 e 3osc.
O composto de fórmula geral (XI) pode ser preparado a oartir do ácido de fórmula geral:
na qual R^, R' e R são definidos como se indicou antes, por qualquer método conhecido para preparar uma amida a partir de um ácido.
Realiza-se, com vantagem, utilizando o cloreto de ácido de fórmula geral (XII^ (que pode ser preparado in s itu) num solvente orgânico inerte, como por exemplo, um solvente clorado (diclorometano, por exemplo) na presença de um receptor de ácido como uma base orgânica azotada (trietilamina, por exemplo) a uma temperatura compreendida entre O e 3O2C.
C ácido de fórmula geral (XII) pode ser obtido a partir do éster correspondente, por qualquer método conhecido pa. ra obter um ácido a partir de um éster sem alterar o resto da molécula.
Realiza-se, pr incipalmente, a saponificação do éster de fórmula geral (VIII) utilizando a potassa, em metanol à temperatura de refluxo da mistura reaccional.
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S··:,
-150 cloreto de ácido é preparado fazendo o tratamento do ácido correspondente com cloreto de tionilo à temperatura de refluxo da mistura reaccional.
Os novos derivados do benzopirano de acordo com a invenção, podem ser purificados, consoante o caso, por métodos físicos como por exemplo a cristalização ou a cromatografia.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser transformados em sais de adição de ácidos. O sal formado precipita após concentração eventual da solução e é preparado por filtração, decantação ou liofilização. De acordo com o processo da presente invenção, os compostos são geralmente obtidos sob a forma de cloridrato. Estes sais podem ser libertados e trans formados em sais de outros ácidos de acordo com os métodos habitua is .
Como exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis podem citar-se os sais de adição de ácidos minerais fcloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, fosfatosi ou de ácidos orgânicos (succinatos, fumaratos, acetatos, propionatos, maleatos, metano-sulfonatos, p-tolueno-sulfonatos, isetionatosl ou derivados de substituição destes compostos.
Os compostos de acordo com a invenção manifestam propriedades anti-arrítmicas e de anti-fibrilação particularmente interessantes, características da classe III de VAUGHAN WILLIAMS, traduz indo-se por um alongamento dos Deríodos refra etários.
Eles provocam, principalmente, in vitro, sobre o múscu lo papilar da cobaia, um aumento compreendido entre 5% e valo res superiores a 50% da duração do potencial de acção inicial, de acordo com a técnica das medições do registo do potencial de acção intracelular descrito por Ξ. CORABOEUF e S. WEIDMANN, C.R. Soc. Biol., 143, 1329 (19491.
Além disso os derivados de benzopirano de acordo com a invenção manifestam uma fraca toxicidade. Eles são considerados geralmente não tóxicos para uma concentração de 300 mg7Kg Dor via oral, nos ratos.
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-16Mais particularmente interessantes são os compostos de fórmula geral fl' para os quais:
- R^ representa um átomo de hidrogénio, de cloro ou de flúor ou um radical hidroxi, metoxi, nitro, amino ou metilsulfonilamino,
- X representa um radical de fórmula geral (II) na qual:
- A é uma ligação simples ou um radical metileno ou quando X representar um átomo de azoto, A pode também representar um radical carbonilo e R2 e R^ iguais ou diferentes estão situados na posição 3 e/ou 4 e re presentam um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um ra dical hidroxi, metilo, metoxi, nitro, amino, metilsul fonamido, bis (metilsulfonil) amino, acetilamino, sulfa_ moilo ou ciano ou formam em conjunto quando estão adjacentes um radical metilenodioxi ou etilenodioxi, ou então
- R representa um radical piridilo ou um radical 2H-ben zimidazolona-2-ilo se X representar^CH- R* e R são iguais e representam átomos de hidrogénio ou radicais metilo sob a forma de isómeros ou suas misturas e principalmente os compostos seguintes:
- l-/2~2-(3,4-di-h idr o-2H-benz opirano-( 1) — i 1 — f 4 ) -et il_/-(3,4-dimetoxifenil)piperidina, as suas formas isómeras e as suas misturas.
- Ι-/- 2-(6-amino-3,4-di-hidro-(2H)-benz opirano-(1)-il-(4)-etil/7-4-(3,4-dimetoxifenil)piperidina, as suas formas isómeras e as suas misturas.
- 1-Z7 2 -(3,4-di-hidro-2H-benz opiran-f11-il-(41)etilJ7-4-(4-metilsulfonamidofeni1)piperidina, as suas formas isómeras e as suas misturas.
- l-Z~2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4)Jetil/7-4-(4-metilsulfonamidofenil)piperazina, as suas formas isómeras e as suas misturas.
1-ΖΓ1-Z72-f 3,4-di-h idro-2H-benz opiran-C1)-il-(4))-
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-17etilj/piperidinil/7-1,3-di-hidro-2H-benzimidazolona-(2), as suas formas isómeras e as suas misturas.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção.
Nos exemplos que se seguem, salvo referência em contrá rio, as cromatografias são realizadas sobre gel de sílica (ôC -200M) .
EXEMPLO 1
Aquece-se sob refluxo durante 3 horas, 9,7 g de 4•/7*2-bromoet il/V—3,4-di-hidro-2H-benz opirano, 11,12 g de dicloridrato de l-(3,4-dimetoxifenil)piperazina, 15,6 g de car bonato de potássio seco e 6,8 g de iodeto de potássio em 300 cn? de butanona-2.
Filtra-se a mistura reaccional sob vidro fritado, a seguir evapora-se o solvente sob pressão reduzida (5,2 KPa).
Extrai-se a hulha obtida com 300 cm de diclorometano, a seguir lava-se com 40 cn? de uma solução 1 N de soda, com água e depois seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio.
Após evaporação, retoma-se o óleo obtido com 100 cm^ de etanol e adiciona-se 35 cm de uma solução 2 N de ácido clorídrico em etanol. Após filtração do precipitado formado, sobre vidro fritado obtém-se 14 g de dicloridrato de 1-//2-(3,4-di-hidro-2H-benz opiran-(1)-il-(4 )etil_7-4-(3,4-dimetoxif enil) piperaz ina scb a forma de um sólido branco fundindo com decomposição à volta de 2262c.
A 1-(3,4-dimetoxifeni1)piperazina pode ser preparada de acordo com a técnica descrita por P.C. Jain et coll,, J. Med. Chem., 10, 813 (1967).
O 2-bromo-4-eti1-3,4-di-hidro-2H-benzopirano pode ser preparado da maneira seguinte:
Adiciona-se a 115 cn? de acetonitrilo, sob agitação
13,8 g de 2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4))etanol, a seguir 91,2 g de brometo de alilo e por fim 12,6 g de NN'-
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13-carbonildiimidaz ol.
Agita-se 3 horas e 10 minutos a 20-C e deoois 2 horas sob refluxo.
A mistura reaccional é em seguida concentrada sob pressão reduzida (5,2 I<Pa) e o resíduo obtido é submetido a cromatografia sobre uma coluna de 5,5 cm de diâmetro contendo 200 g de gel de sílica fazendo a eluição com 550 cm3 de diclorometano e recolhendo fracções de 100 cm3. As fracções 3 compreendidas entre 350 e 550 cm são concentradas a seco.
Obtám-se assim 17,7 g de 4-(2-bromoetil)-3,4-di-hidro -2H-benzopirano sob a forma de um óleo castanho claro.
O espectro de RMN do protão (250 MHz, CDCl3,«íem ppm):
6,8 a 7,2 fmt, 4H aromáticos)
4,21 fmt, -0-CH2-)
3,55 (mt, -CH2-3r)
3,08 (mt,J>CH-)
1,92 e 2,92 fmt, -CH2~ em -3)
2,08 e 2,34 <mt, -CH2CH2Br)
O 2-f3,4-di-hidro-2H-benzopiran-f1)-il-(4))etanol pode ser preparado do modo seguinte:
Adiciona-se 500 cm de tetra-hidrofurano a 5,96 g de hidreto de lítio e alumínio e arrefece-se até 02C. Adiciona-se, então sob agitação, 17,25 g de 2-(3,4-di-hidro-2H-benzo3 piran-f1)-il-(4')etanoato de etilo em 60 cm de tetra-hidrofu rano.
Após 1 hora de agitação a 2C2C, faz-se a hidrólise sob agitação oor adição de sulfato de sódio hidratado (10 H2C) até à precioitação, deixando a seguir repousar a mistura reac cional durante 15 horas.
Após filtração do precipitado formado e evaporação do solvente sob pressão reduzidat isola-se 13,8 g de 2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4))etanol sob a forma de um óleo castanho.
Espectro de RMN (25C MHz, 0001^,5 em ppm):
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-196,8 a 7,2 (mt, 4H aromáticos'
4,22 (mt, -O-CH2-)
3.83 (mt, -CH2-CH)
3,04 ímt,>CH-)
1.83 e 2,90 (mt, -CH2~ em -3 e -CH2~CH2OH)
1,62 fs, -OH)
O (3,4-di-hidro—2H-benzopiran-(1)-il-(4))etanoato de etilo pode ser preparado da maneira seguinte:
50,6 g de (3,4-di-hidro-2H-benzopiran-f1)-ilideno— f4))acetato de etilo (Ξ,Ζ) em 1 litro de metanol são hidrogenados a 2O9C sob pressão atmosférica, na presença de 5,06 g de paládio sobre carvão (10%).
Após filtração sobre Kieselguhr e concentração a seco sob pressão reduzida (5,2 KPa), obtém-se 48,8 g de (3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4))etanoato de etilo sob a forma de um óleo amarelo pálido.
O espectro de RMN (250 MHz, CDCl^, óem Dpm':
6,75 a 7,2 (mt, 4H aromáticos)
4,98 (q + mt, -0-CH2~ + -C0-CCH2-0Ηβ'
3,37 (mt, >CH-)
2,53 e 2,82 (dd, -CH2-CC)
1,87 e 2,18 (mt, -CH2- em -3)
1,30 (t, -COO-CH2-CH3) (3,4-di-hidro-2H-benz opiran-(D-ilideno-(4)lacetato de etilo (Ξ,Ζ) pode ser oreparado do modo seguinte:
Adiciona-se, sob agitação, 20,4 g de hidreto de sódio (80%' a 1 litro de tetra-hidrofurano anidro, e depois em pequenas porções 153 g de dietilfosfonoacetato de etilo mantendo a temperatura da mistura reaccional à volta de 2G-C.
A seguir à solução amarela clara assim obtida adiciona-se 45 g de cromanona-4 em ICO cm3 de tetra-hidrofurano ani dro mantendo a temperatura abaixo de 09C. Após 22 horas a
209C, concentra-se sob pressão reduzida a mistura reaccional 3 e a seguir extrai-se o óleo obtido com 2 vezes 700 cm de di. clorometano. A fase orgânica é lavada com água, depois é seca
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-20sobre sulfato de magnésio e concentrada a seco sob pressão reduzida. 0 resíduo de evaporação é submetido a cromatografia sobre uma coluna de 9 cm de diâmetro, contendo 1,6 Kg de gel de sílica, fazendo a eluição com 6,3 litros de uma mistu ra de ciclo-hexano-acetato de etilo (90-10 em volume) e reco 3 lhendo as fracções de 25o cm . As fracções compreendidas entre 2,8 1 e 6,3 1 são concentradas a seco.
Obtém-se assim 50,6 g de uma mistura de isómeros E e Z de (3,4-di-hidro—2H-benzopiran-(1)-ilideno-(4))acetato de etilo sob a forma de um óleo amarelo pálido.
espectro de RMN (400 MHz, CDCl^, 6 em ppm):
Isómero Ξ (75%)
6,8 a 7,61 (mt, 4H aromático)
6,36 (s, =CH-C0-)
4,23 (mt, -c-ch2-)
4,23 ( mt, -C0-0CH2-CH3)
3,41 (mt, -CH2- en -3)
1,32 ( mt, -C0-CCH2-CH3)
Is ómer o Z ( 2 5°4)
6,8 a 7,83 (mt, 4H aromá
5,61 (s, =CH-C0-)
4,38 (t, -0-ch2-)
4,23 (mt, -C0-CCK? -ch3)
2,65 (t, -CH - en -3)
1,32 (mt, -CO-CCH -CH3)
EXEMPLO 2 isómero A do dicloridrato de 1-//2-(3,4-di-hidro-2H-benzopira n-(1)-il-(4))eti1/7-4-(3,4-d imet ox ifen i1)piperazina é preparado operando como no exemplo 1, mas a partir de 0,86 g do isómero A do 4-(2-bromoeti1)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 1,10 g de dicloridrato de l-( 3,4 -dimet oxifenil'1 piperaz ina seguindo-se 1,38 g de carbonato de potássio seco e de 0,6 g 3 de iodeto de potássio em 15 cm de butanona-2.
Retoma-se o óleo obtido com 9 cm de etanol e adicio-
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SC 4896
213 na—se 1,5 cm de uma solução 5 N de ácido clorídrico em isopropanol. 0 precipitado assim obtido é filtrado, depois cris talizado em 15o cn? de metanol.
Gbtém-se assim 1,28 g do isómero A do dicloridrato de
2-(3,4 -di-hidro-2H-benz opiran-f 1) - il- (4)-e ti 1/7-4 -(3,4 -d.i metoxi-fenil)piperazina sob a forma de um sólido branco fundindo com decomposição à volta de 219-2212C.
20 + = 132 Σ 0,8 (C = 0,736, HO).
O isómero A do 4-(2-bromoeti 1)-3 ,4-di-hidro-2H-benz opi. rano pode ser preparado operando comono exemplo 1 mas a partir de 0,96 g do isómero A do 2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4)letanol, de 4,9 g de brometo de alilo e de 0,875 g de NN'-carbonildiimidazol em 8 cm de acetonitrilo. 0 resíduo obtido é submetido a cromatografia sobre uma coluna de 2 cm de diâmetro contendo 25 g de gel de sílica eluindo com 120cm de diclorometano e recolhendo fracções de 30 cm\ As fracções compreendidas entre 60 e 120 cm3 são concentradas a seco.
Obtám-se assim 0,86 g do isómero A do 4-(2-bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano sob a forma de um óleo incolor que é utilizado tal e qual na etapa seguinte.
isómero A do 2 - ( 3,4-di-hidr o-2h'-benz opiran-C 1)-i 1-Í4))etanol pode ser preparado do modo seguinte:
Adiciona-se 5 cm3 de tetra-hidrofurano anidro a 1,26 g do isómero A do ácido (3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4))etanóico e arrefece-se a O2C . Adiciona-se então lentamente e sob agitação, 17,5 cm3 de uma solução 1 M de diborano em tetra-hidrofurano. Após o fim da introdução, deixa-se elevar a 2G-C a temperatura da mistura reaccional e mantém-se sob agitação durante 4 horas e 30 minutos, após o que se adiciona 10 cm de metanol à mistura reaccional. O óleo obtido após eliminação do solvente é submetido a cromatografia sobre uma coluna de 2 cm de diâmetro contendo 60 g de gel de sílica utili.
zando como eluente 210 cm de uma mistura diclorometano-aceto na (80-20 em volume) e recolhendo fracções de 30 cm3. As frac 3 ções compreendidas entre 150 e 210 cm são concentradas a se-
6Ί 954·
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-2 2lo lo
Obtém-se assim 1,07 g do isómero A do 2-(3,4-di-hidr -2H-benzopiran-(1)-il-(4))etanol sob a forma de um óleo inc lor que é utilizado tal e qual na etapa seguinte.
isómero A do ácido (3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(l'-il-(4Oetanóico pode ser preparado da maneira seguinte:
Adiciona-se 10 cm de ácido clorídrico concentrado a g do isómero A de N-(2-hidroxi-l-feniletill-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(l''-il-(4í )etanamida em 10 cm de ácido acéti.
co puro e aquece-se sob refluxo durante 1 hora 30 minutos.
Concentra-se a seco a mistura reaccional sob pressão reduzida (5,2 KPa) e extrai-se depois com éter etílico. A fase etérea lavada com água é concentrada a seco sob pressão reduzida e o 3 resíduo obtido é retomado com 110 cm de uma solução 1 N de 3 soda extraindo-se a seguir com 200 cm de diclorometano.
licor alcalino é acidificado com 12 cn? de ácido cio rídrico concentrado, extraído com diclorometano. A fase orgânica é em seguida lavada com água e depois seca sobre sulfato de magnésio. C resíduo obtido após concentração a seco é cris talizado numa mistura de acetato de isopropilo e éter de petróleo (40-602) e fornece 1,95 g do isómero A do ácido (3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4))etanóico sob a forma de cristais creme fundindo a 77-782C.
C /~e>£_7 = -18,52 t. o,5 (C = 1,136, etanol)
D isómero A de N-( 2 -h idr ox i-l-f eni let i 1) -( 3,4 -d i-h idr_o -2H-benzODÍran-(1)-il-(4))etanamida pode ser preparado operan do do modo seguinte:
Adicionou-se 3,9 cn? de trietilamina a 3,45 g de (R)3
-(-)-2-amino-2-feniletanol em 25 cm de diclorometano e arrefeceu-se até 52C introduzindo-se a seguir gota a gota uma solução de 5,3 g de cloreto de ácido (3,4-di-hidro-2H-benzopiran-f1)-il-(4^'etanóico em 10 cm3 de diclorometano. Kantém-se a temperatura da mistura reaccional a C2C durante 4 horas de_i xando depois repousar, sob agitação, durante 15 horas a 2O5c. Após lavagem da fase orgânica com uma solução de ácido clorí67 954
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-2 3 drico 1 N e em seguida com uma solução de soda 1 N, a solução clorometilénica é lavada com água depois seca sobre sulfato de magnésio.
Após filtração e concentração a seco sob pressão reduzida (5,2 KPa), obtém-se um resíduo constituído por uma mistu ra de diastereoisómeros que é em seguida submetida a cromatograf ia sobre uma coluna de 9 cm de diâmetro contendo 1 Kg de gel de sílica (32-63yu) utilizando como eluente 8,4 litros de uma mistura diclorometano-etanol (95-5 em volume) e recolhendo fracções de 125 cm3. As fracções compreendidas entre 4 1 e 5 1, concentradas a seco, dão 3,2 g do isómero A de N-(2-hidro xi-l-feniletil)-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-f1)-il-(4))etanamida sob a forma de cristais brancos que fundem a 1433c.
= -43,92 t o,5 (C = 1,504, etanol)
O cloreto de ácido /3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il— —f4)ietanóico pode ser preparado do modo seguinte:
Aquece-se sob refluxo durante 6 horas 5 g de ácido 3 f3,4-di-hidro-2H-benzopiran-íD-il-(4')etanóico em 12 cm de cloreto de tionilo.
Após destilação, obtém-se 4,1 g de ácido /3,4-di-hidro -2H-benzopiran-f11-i1-(4))etanóico sob a forma de um óleo ama relo cujo ponto de ebulição é de 11O-12C2C sob uma pressão de 2,63 Pa.
C ácido (3,4-di-hidro-2H-benzooiran-íP-il-(4)1etanóico pode ser preparado do modo seguinte:
Aquece-se sob refluxo durante 2 horas 15,15 g de /3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-/4 ' )eta noato de etilo e 23,5 g 3 de potassa em pastilhas, em 250 cm de metanol.
A mistura reaccional é c da (5,2 KPa), retomada com água ,
30n cm de éter etílico. A fase 3 da com 45 cm de uma solução de sendo depois extraída com 600 c gânica é em seguida lavada com oncentrada sob pressão reduzisendo extraída a seguir com aquosa é em seguida acidifica.
ácido clorídrico concentrado, 3 m de diclorometano. A fase or água e depois seca sobre sulfa
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-24to de magnésio. O resíduo obtido após concentração a seco é recristalizado numa mistura de acetato de isopropilo e éter de petróleo (50-50 em volume' (40-602) e fornece 9 g de ác_i do (“3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(l)-il-(4) )etanóico sob a forma de cristais brancos que fundem a 90eC.
EXEMPLO 3
O isómero B do dicloridrato de 1-//2-(3,4-di-hidro-2H-benz opiran—(1)-il-(4)' eti1/7-4-(3,4-dimet oxi-fenil)piperazina pode ser preparado operando como no exemplo 2, mas a partir de 0,72 g do isómero B do 4-//1-(2-bromoetil)-l/7—3,4-di—hidro—2H-benzopirano, de 0,92 g de di-cloridrato de l-(3,4-dimetoxifenil)piperazina seguindo-se 1,38 g de carbonato de potássio seco e de 0,51 g de iodeto de potássio em 15 cn? de butanona-(2). Obtém-se 0,80 g do isómero B do diclo ridrato de l-/-2-(3,4-di-hidro—2H-benzopiran-(1)-il-(4))et il_7-4-( 3,4 -dimet oxif enil' piperaz ina sob a forma de um sól_i do branco que funde com decomposição à volta de 219-22O9C.
= +12,4 t 0,6 2 (c = 0,840, água) isómero B do 4-//Ί-(2-bromoetii' Σ7 — 3,4-di-hidro-2H-benzopirano pode ser preparado operando como no exemplo 2, mas a partir de 0,76 g do isómero B do 2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(l)-il-14'letanol, de 3,83 g de brometo de alilo e de 0,69 g de N,N1-carbonildiimidazol em 6,4 cm3 de acetonitrilo. Após purificação como se descreveu no exemplo 2, obtém -se 0,72 g do isómero 3 do 4-/7 1-( 2-bromoetil) _/-3,4-di-h idr_o -2H-benzopirano sob a forma de um óleo amarelo pálido.
O isómero B do 2-(3
-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il(4))etanol pode ser preparado ooerando como no exemplo 2, mas a partir de 0,90 g do isómero B do ácido (3,4-di-hidro-2H~ben 3 zopiran—(1)-il-(4')etanóico em 4 cm de tetra-hidrofurano e de 12,6 cm3 de uma solução 1 M de diborano em tetra-hidrofura no. Obtém-se assim 0,76 g de 2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(D-il-(4))etanol sob a forma de um óleo incolor.
O isómero B do ácido ( 3,4 -di-hidro-2H-benz ooiran-(1* 67 954 ·
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SC 4896
-25—i1 —(4))etanóico pode ser preparado operando como no exemplo 2, mas a partir de 3 g do isómero B de N-2-(l-hidroxi-2-feniletil)-(3,4-di-hidro-2H-benzoniran-(1)-il-(4))etanamida em 10 cm do ácido acético puro contendo 10 cm de ácido clorídri. co concentrado.
Obtém-se assim 0,96 g do isómero B do ácido (3,4-di-h_i dro-2H-benzopiran-(D-il-(4))etanóico sob a forma de cristais creme que fundem a 77-789C.
/EZVq0 = +17,4 - 0,52 (C = 1,046, etanol).
| qj | QJ isómero B de N-2-(l-hidroxi-2-feniletil)-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4))etanamida pode ser preparado ope rando como no exemplo 2, recolhendo as fracções de cromatogr fia compreendidas entre 6 litros e 8,4 litros. Após concentr ção a seco sob pressão reduzida (5,2 XPa) , obtém-se 3,05 g de
N—2—(l-hidroxi-2-feniletil)-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4))etanamida sob a forma de cristais brancos que fundem a 1409C.
= -6,5 í O,39 (C = 1,498, etanol).
EXEMPLO 4
Cpera-se como no exemplo 1 a partir de 1,5 g de 4—(2— -bromoetil! -3 ,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 1,03 g de 1-fenil. piperazina, depois a partir de 0,8 g de carbonato de potássio seco e de 0,1 g de iodeto de potássio em 50 cm2 de butanona— (2) .
Betoma-se o óleo em 30 cn? de etanol e adiciona-se 5 cn? de uma solução de ácido clorídrico 2 N em etanol.
Obtém-se assim 1,4 g de dicloridrato de l-Z~2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-( 1)-il-(4 ! ! et il_I7f enilpiperaz ina sob a forma de um sólido branco que funde a 2069C.
EXEMPLO 5
Opera-se como no exemplo 1 a partir de 1 g de 4-(2-bro moetil) -3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 0,63 g de 4-fenilpipe.
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FL/MB N9 1096,/88
SC 4896 —2 6ridina, de 0,54 g de carbonato de potássio seco e depois a partir de 0,7 g de iodeto de potássio em 50 cm* 3 de butanona-(2) .
Retoma-se o óleo obtido em 100 cm3 * * de etanol e adici_o β
na-se 1,8 cm de uma solução 2 N de ácido clorídrico em etanol .
Após adição de 50 cm3 * de éter etílico e a seguir à filtração do precipitado formado obtém-se 1,05 g de cloridra to de 1-Z72-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4))etilJ7*4-fenilpiperidina sob a forma de um sólido branco que funde a 25O2C.
EXEMPLO 6
Opera-se como no exemplo 1,a partir de 3,35 g de 4-(2-bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano de 3 g de cloridra. to de 4-f4-fluorofenil)piperidina e de 3,8 g de carbonato de potássio seco e a seguir a partir de 2,31 g de iodeto de potássio em 115 cm de butanona-(2).
O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de 5,5 cm de diâmetro contendo 300 g de gel de sílica utilizando uma mistura de diclorometano e de acetona (75-25 em volumes) como eluente e recolhendo fracções de 250
3 cm . As fracções compreendidas entre 1000 e 3000 cm são concentradas a seco. C óleo obtido é retomado por 16 cm3 de eta3 nol e adiciona-se a seguir 3 cm de uma solução de ácido clorídrico 5 N em isopropanol.
Concentra-se a seco e recristaliza-se em 10 cm de butanona-(2). Cbtém-se assim 2,05 g de cloridrato de l-£“2-f3,£
-d i-h idro-2H-be nzopiran-( 1> -i 1- (4 > ) et i 1_2-4 - f 4 -f luorofeni 1) piperazina sob a forma de cristais brancos que fundem à volta de 1909C com decomposição.
cloridrato de 4-(4-fluorofenil)piperidina pode ser preparado de acordo com o método descrito no pedido de patente NE 65 10 107.
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SC 4896
-27SXEMPLO 7
Opera-se como no exemplo 1 mas a partir de 2 g de 4-(2 —bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 1,96 g de cio ridrato de 1 —(3-metoxifenil)piperazina e de 2,28 g de carbonato de potássio seco e a seguir a partir de 1,3 g de iodeto de potássio em 70 cm de butanona-(2'. 0 resíduo obtido é filtrado sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de sílica eluindo com 450 cm de acetato de etilo e 3 recolhendo fracções de 30 cm . As fracções compreendidas entre 210 e 450 cn? sâo concentradas a seco. Retoma-se o óleo
3 obtido com 40 cm de etanol e adiciona-se 3,1 cm de uma solução 5 N de ácido clorídrico em isopropanol.
Obtém-se assim 2,4 g de dicloridrato de l-/- 2-( 3,4 -d_i -hidro-2H-benzopiran-( 1) -il-(4) >etil_77-4-(3-metoxifenil’'pipe razina sob a forma de um sólido que funde a 1909C.
EXEMPLO 8
Cpera-se como no exemplo 1, a partir de 7 g de 4—(2— -bromoeti1)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 7,08 g de cloridrato de l-(4-metoxifenil)piperazina e de 6 g de carbonato de potássio seco e a seguir a partir de 4,81 g de iodeto de potássio em 230 cm de butanona-(2Ί. A base obtida é purificada por cromatografia sobre uma coluna de 6 cm de diâmetro contendo 300 g de gel de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano e de acetona <80-20 em volume) e recolhendo
3 fracções de 250 cm . As fracções compreendidas entre 750 cm e 2500 cm são concentradas a secc. O óleo obtido é retomado 3 com 400 cm de uma mistura de acetona e de etanol (60-40 em 3 volume' e adicionado a 24,7 cm de uma solução aquosa de ácido clorídrico 2N. 0 precipitado formado é recristalizado em
200 cm de etanol. Obtém-se assim 8,3 g de dicloridrato de 1-/7 4 - ( 3,4 -di-h idro-2H-benz opiran-< 1) -il)etil_Z7-4-(4 -metoxifenil ) piperaz ina sob a forma de um sólido branco cujo ponto de fusão é de 175^0.
-2867 954
FLZMB K2 1096/88 SC 4 896
EXEM^LO 9
Opera-se como no exemplo 1 mas a partir de 5 g de 4-(2-bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 4,3 g de 1-C£ -nitrofenil)piperazina e de 1,43 g de carbonato de potássio seco e ainda a partir de 3,43 g de iodeto de potássio em 200 cm de butanona-(2). 0 resíduo obtido é submetido a cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e de acetato de etilo (50-50 em volume', recolhendo-se frac3 3 ções de 20 cm . As fracções compreendidas entre 100 e 300 cm são concentradas a seco. O resíduo obtido é cristalizado em 30 cm de acetato de isopropilo. Obtém-se assim 3,48 g de 1-Z7 2 — (3,4-di-hidro-2H-benz opiran-(1)-il-f4))etil_7-4-(4-nitrofenil)piperazina sob a forma de um sólido amarelo que funde a 110SC.
EXEMPLO 10
Opera-se como no exemplo 1, mas a partir de 5,85 g de 4 —(2-bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 5,9 g de 4-(4-nitrofeni1)pioeridina e de 6,6 g de carbonato de potássio seco e ainda a partir de 4 g de iodeto de potássio em 200 cm de butanona—(2).
resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de sílica utilizando uma mistura de diclorometano e de acetona (50
-50 em volumes) como eluente e recolhendo fracções de 20 cmh 3
As fracções compreendidas entre 200 e 380 cm são concentradas a seco.
Após cristalização em 35 cm de acetato de isopronilo obtém-se 4,25 g de l-i/72-(3,4-di-hidro-3,4-2H-benzopiran-(l)-il-(4))etilJ7-4-(4-nitrofenil)pioeridina sob a forma de um sólido branco que funde a 100-0.
EXEMPLO 11
Submete-se a refluxo durante 7 horas e 30 minutos, 5 g
954'
FL/KB N9 1096/88
SC 4896
X
de 4-(2-bromoeti1)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 6,4 g de bromidrato de 4—(piperazin-(1)-il)benzeno-sulfonamida, de
5,53 g de carbonato de DOtássio seco e 3,32 g de iodeto de potássio era 100 cm de butanona-(2).
A substância insolúvel é lavada duas vezes com 50 cm de butanona-(2) e a seguir é retomada em 200 cm3 de água des.
tilada e 3,4 cm de uma solução de ácido clorídrico concentra do a 35% de forma a obter um pH de 7. Filtra-se de novo e la3 va-se a substância insolúvel com 50 cm e depois duas vezes com 20 cm de etanol. Obtém-se 6,7 g de um pó cinzento gue é 3 recristalizado em 120 cm de 2—metoxietanol em ebulição.
Após duas horas de repouso a 2O9c filtra-se os cristais e la3 3 va-se duas vezes com 20 cm de etanol, duas vezes com 20 cm de acetona e depois duas vezes com 20 cm de éter etílico para se obter 3,54 g de um pó branco que é recristalizado em 70 cm de 2-metoxietanol. Após repouso durante 1 hora e 30 minutos a 2O9C, os cristais são expostos ao ar e lavados sucessi3 3 vamente duas vezes com 10 cm de 2-metoxietanol, 10 cm de
3 etanol, 10 cm de acetona e por fim duas vezes com 10 cm de éter etílico. Obtém-se assim 2,47 g de 4- fl -/72-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-( 1) -il-(4))-l-eti li7-4-piperazinilJ benzeno-sul fonamida sob a forma de um sólido branco que funde a 225^0.
O bromidrato de 4 — (piperazin-(1)-i1)benzeno-sulfonamida pode ser preparado de acordo com o método de D. Kohlbacb., Arhiv. Hem. Farm., 11, 99 (19371.
EXEMPLO 12
Cpera-se como no exemplo 1, a partir de 15 g de 4-(2-bromoetil)-3,4-di-hidro-2K-benzopirano, de 11,24 g de l-(4-cianofenillpiperazina, de 8,3 g de carbonato de potássio seco e a partir de 9,95 g de iodeto de ootássio em 200 cm3 de butanona-(2'. Aquece-se sob refluxo durante 7 horas. 0 óleo 3 obtido é retomado em ICO cm de água destilada, extraído três vezes com 100 cm3 de diclorometano e depois a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação do diclorometano permite obter 24 g de um óleo. Este óleo é retomado em 100
954
FL/MB N2 1096/88 SC 4896
-30cm3 de uma mistura de acetato de isopropilo e de éter isopro pílico (50-50 em volumes). Apos repouso de 16 horas a lOeC elimina-se 0,3 g de um sólido. 0 filtrado é diluído com 5Ccm3 de éter isoorooílico. Após repouso, (1 hora a 1O5C), obtém-se
17,9 g de um sólido creme. Este sólido é recristalizado em ÍOO cm3 de uma mistura de acetato de isopropilo e de éter is£ propílico (60-40 em volumes).
Após repouso (1 hora a 20eC), obtém-se 1,55 g de l-(4-cianofenil) -4-/Q-2-( 3,4-di-hidro-2H-benz opiran-( 1) -i 1-(4))etil_7piperazina sob a forma de um sólido branco que funde a 106 ec.
A 4-cianofenilpiperazina pode ser preparada de acordo com o método de J.A. Kiritsy, D.K. Yung, J. Med. Chem., 21, (12), 1301 (1978).
EXEMPLO 13
Opera-se como no exemplo 1 a partir de 2 g de 4-(2-bro moetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 1,84 g de l-(3,5-dime toxifenil)piperazina e de 0,56 g de carbonato de potássio se3 co e ainda a partir de 1,4 g de iodeto de potássio em 70 cm de butanona-(2). 0 resíduo obtido é submetido a cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e de acetato de etilo (50-50 em volumes) e recolhendo frac
3 ções de 20 cm . As fracções compreendidas entre 200 e 400 cm são concentradas a seco. Retoma-se o óleo obtido com 30 cm3 de etanol e adiciona-se 1,8 cm de uma solução 5 de ácido clorídrico em isopropanol. Filtram-se os cristais formados e obtém-se assim 1,9 g de dicloridrato de 1-//2-(3,4-di-hidro-2H-henz opiran-(l''-il-(4'l)etil/7-4-(3,5-dimetoxifenil)piperaz_i na sob a forma de um sólido cue funde a 20Q-C.
EXEMPLO 14
Opera-se como no exemplo 1 a partir de 0,72 g de 4—(2— -bromoetil)-6-metoxi-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 0,79 g
954'
FL/X8 N2 1096/88
SC 4896
-3 1ds dicloridrato de l-(3,4-dimetoxifenil)piperazina e de 1,1 g de carbonato de potássio seco e ainda a partir de 0,05 g 3 de iodeto de potássio em 30 cm de butanona-(2).
Retoma-se o óleo obtido com 20 cn? de etanol e adiciona-se 2,5 cm de uma solução de ácido clorídrico 2 N em etanol.
Obtám-se 0,8 g de dicloridrato de 1-//2-(6-metoxi-3,4-dí-hidro-2H-benzopiran-( 1) -il-(4) )et 11/^4-(3,4-dimetoxifenil)_ piperazina sob a forma de um sólido branco que funde a 185^0.
4 —(2-bromoetil)-6-metoxi-3,4-di-hidro-2H-benzopirano pode ser preparado operando como no exemplo 1 mas a partir de
0,72 g de 2-(6-metoxi-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-i1-(4))3 etanol, de 0,56 g de NN'-carboniidiimidazol e de 3 cm de bro meto de alilo em 20 cti? de acetonitrilo. 0 óleo assim obtido á submetido a cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâ_ metro contendo 60 g de gel de sílica eluindo com 120 cm de 3 diclorometano e recolhendo fracçoes de 30 cm . As fracçoes compreendidas entre 90 e 120 cn? são concentradas a seco.
Obtám-se assim 0,72 g de 4 - ( 2-br omoe t i lí-6-me t ox i-3 ,4-di-hidro—2H-benzopirano sob a forma de um óleo amarelo pálido.
Espectro de °KN (90 MHz, 0001^,6 em ppm):
6,6 a 6,8 (mt, 3h aromáticos)
4,15 (mt, -O-CH -)
3,75 (s, -O-CH3)
3,55 (mt, -CH2-2r)
3,05 (mt, >CH-)
1,5 e 2,6 (mt, -CHn °r. -3 e
-CK2CH23rΪ
2 -(6-me t oxi-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-i1-(4)íetanol pode ser preparado operando como no exemplo 1 mas a partir de 0,29 g de hidreto de lítio e de alumínio, de 0,94 g de (6-metoxi-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(P— i1 — (Λ l í etancato de etilo em 50 cn? de tetra-hidrofurano. Obtem-se assim 0,72 g de 2-(6-metoxi-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-<P-i1-<4Ίϊetanol sob a forma de um óleo incolor.
954
FL/ME Ne 1096 '88
SC 4896
-32Sspectro de RMN (90 MHz, CDClp 6 θπι ppm):
6,6 a 6,8 (mt, 3H aromáticos'
4,15 (mt, -0-0¾-Ί
3.85 (mt, -0¾-OH)
3,75 (s, -0-0¾)
2.85 - 3,10 (mt, gtCH-)
1,55 - 2,3 (mt, -ΟΗ2~ em -3 e -CH2CH2OH^
1,45 (s, -0-H)
O (6-metoxi-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4))etanoato de etilo pode ser preparado operando como no exemplo 1 mas a partir de 1 g de uma mistura de 6-metoxi-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(Ώ-ilideno-(4)acetato de etilo (E,Z), de 0,2 3 g de paládio sobre carvão (10%) em 100 cm de metanol.
Obtám-se assim 0,96 g de (6-metoxi-3,4-di-hidro-2H-ben zopiran-(1)-il-(4l'etanoato de etilo sob a forma de um óleo amarelo pálido.
Espectro de RMN (250 MHz, CDCl^, & em ppm):
6,65 a 6,8 (mt, 4H aromáticos)
4.2 6 e 4,20 (mt + q, -0-CH - + -00-00¾ -CH3)
3,76 (s, -0-0¾)
3,36 (mt, >CH-)
2,53 e 2,81 (dd, -CH2-CO2-)
2,13 e 1,83 (mt, -0¾- em 3)
1.3 (t, -CH2-CH3).
O 6-metoxi-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-ilideno-(4)acetato de etilo (E,Z) pode ser preparado operando como no exemplo 1 mas a partir de 18,87 g de dietilfosfonoacetato de etilo, de 2,52 g de hidreto de sódio e de 5 g de 6-metoxicromanona-(4) /-preparado de acordo com PFEIEFER et coll. Chem.
óleo obtido é submetido a cromatografia sobre uma co luna de 6,5 cm de diâmetro contendo 500 g de gel de sílica utilizando como eluente 3 litros de uma mistura de ciclo-hexa no-acetato de etilo (90-10 em volume' e recolhendo fracções de 250 cm
As fracções compreendidas entre 1,9 litros e 2,4
954' ?LZM3 Ne 1096/88
SC 4896
-3 3litros são concentradas a seco.
Obtém-se assim 5,52 g de uma mistura de isímeros Ξ e Z de 6-metoxi-3,4-di-hidro-2K-benzopiran-(1)-ilideno-(4)acetato de etilo sob a forma de um óleo amarelo pálido.
EXEMPLO 15
Opera-se como no exemplo 4 - (2 —bromoetil)—3,4 —di-hidro—2H -(3,4-dimetoxifenil)piperidina < carbonato de potássio seco e de cm de butanona-( 2).
Retorna-se o óleo obtido ciona-se 2,7 cm* 3 de uma solução etanol.
Obtém-se assim 1,6 g de ' -hidro-2H-benz opiran —(1)-il-(4) piperidina sob a forma de um só
A 4-(3,4-dimetoxifenil)p de acordo com o método descrito co Ed . Sei., 328(5' , 399-410 (1 mas a partir de 1,5 g de •benzopirano, de 1,5 g de 4 — ainda a partir de 1,61 g de 1 g de iodeto de potássio em com 15 cn? de etanol e adide ácido clorídrico 2 N em loridrato de 3,4-dietil_7-4-(3,4-dimetoxifenil)ido branco que funde a 2372c.
peridina pode ser preparada por V. NACCI et coll., Farma'73' .
EXEMPLO 16
Opera-se como no exemplo 2 mas a partir de 1,5 g do isómero A do 4-(2-bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de
1,78 g de cloridrato de 4-f3,4-dimetoxifenil)piperidina e ain da a partir de 1,71 g de carbonato de potássio seco e de 1,03 g de iodeto de potássio em 50 cm de butanona-(2'. C óleo obtido é retomado com 50 cm de acetato de etilo. A fase orçâ nica é lavada com 10 cn? de uma solução de soda 1 N, depois com água e em seguida seca sobre sulfate de magnésio. Concentra-se a seco sob pressão reduzida e o resíduo é submetido a cromatografia sobre uma coluna de 3 cm de diâmetro, contendo 25 g de gel de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometa no e de acetona (70-30 em volumes) e recolhendo fraeções de 3 /S30
100 cm . As cinco primeiras fracções/concentradas a seco· Dis
954'
FL/EB K2 1096z88 SC 4896
-34solve-se a quente o óleo obtido no mínimo de álcool isonropí lico. Em seguida, esta solução é adicionada a uma solução quente de 0,696 g de ácido fumárico em álcool isopropílico. Após o regresso a uma temperatura vizinha de 2O2C, filtra-se os cristais formados e depois recristaliza-se em lOO cm3 de isopropanol. Obtém-se assim 2,4 g de isómero A do fumarato de 1-/72-(3,4-di-hidro-2H-benz opiran-(1)-il-(4))eti1/7-4-(3,4-dimetoxifenil)piperidina sob a forma de um sólido branco que funde a 1709C.
/“Qó/20 = -12,3 ± 0,9e (C = 0,509, água).
O isómero A do 4-( 2 -bromoetil) -3 ,4 -di-hidro-2H-benzop_i rano pode ser preparado operando como se descreveu no exemplo
2.
EXEMPLO 17
O isómero B do fumarato de 1—//2-(3,4-di-hidro-2H-benz opiran-(1)-il-(4))et i 1/7-4-(3,4-dimetoxifenil)piperidina é preparado como no exemplo 16 mas a partir de 1,5 g do isómero
B do 4 -( 2-br omoe t i 11-3 ,4-di-h idr o-2H-benz opi'aηc, de 1,78 g de dicloridrato de 4-(3,4-dimetoxifenil)piperidina, de 1,71 g de carbonato de potássio e de 1,03 g de iodeto de ootássio em 3 cm de butanona-(2),
Obtém-se assim 2,4 g de isómero B do fumarato de 1-2/2, -(3,4-di-hidro-2H-be nzopiran-f1'-i1-(4) )etil_7-4-(3,4-dimstoxifenil)piperidina sob a forma de um sólido branco que funde a 17O5C.
- +11,9 - 1,19 (C = 0,42, água).
EXEMPLO 18
Cpera-se como no exemplo 1, a partir de 2 g de 4-( -bromoetil>-6-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 1,99 de cloridrato de 3,4-dimetoxifenil-4-piperidina e de 1,06 de carbonato de potássio seco e ainda a partir de 1,27 g iodeto de potássio em 70 cm3 de butanona-(2).
g g
de
954'
FL/MB Μ9 1096 '8B
SC 4896
-3 5•H| rol resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de s_í lica utilizando uma mistura de diclorometano e acetona (50— em volumes) como eluente e recolhendo fracções de 20 cm3.
As fracções compreendidas entre 190 e 410 cm3 são concentra3 das a seco. O óleo obtido é retomado com 30 cm de etanol e depois adicionado a 1,46 cm de uma solução de ácido clorídr co 5,5 N em isopropanol. O produto obtido (2,44 g) é recrist lizado em 30 cm3 de etanol e obtém assim 1,7 g de cloridrato de 1-//2-( 6-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4))etil7 -4-(3,4-dimetoxifenil'piperidina sobaforma de um sólido bran co que funde a 2OO9C.
4-(2-bromoetil)-6-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzopirano pode ser preparado operando como no exemplo 1 mas a partir de
6,32 g de 2-(6-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4))etanol, de 5,22 g de NN'-carbonildiimidazol e de 19,2 cm3 de brometo de alilo em 50 cm de acetonitrilo. O óleo assim obti.
do é submetido a cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de sílica, eluindo com 240 cm 3 de diclorometano e recolhendo fracções de 30 cm. . As fracções 3 compreendidas entre 150 e 240 cm são concentradas a seco.
Obtém-se assim 6,3 g de 4 — (2-bromoeti1)-6-fluoro-3,4 —
-di-hidro-2H-benzopirano sob a forma de um óleo amarelo pálido.
Espectro de RMN (250 MHz, CQClyíem ppm):
6,7 a 6,95 f mt, 3H aromáticos)
4,17 fmt, -0-CH -)
3,54 fmt, -CH -Br)
3,08 (mt, )>CH-)
2,33 e 2,06 'mt, -CH -CH2Br)
2,15 e 1,77 (mt, -CH2 - em 3)
O 2 -(6-fluor o-3,4-di-hidro-2H-benz opira no-(1)-i1-(4')etanol pede ser preparado operando como no exemolo 1 mas a partir de 2,55 g de hidreto de lítio e de alumínio, de 8 g de (6-fluoro—3,4-di-hidro-2H-benzopiran —(1)-il — (4)letanoato de etilo em 180 cm de tetra-hidrofurano. Obtém-se assim 6,59 g
954'
FL/M3 Ν9 1096ζ88
SC 4896
-3 6de 2—(6-fluor0-3,4-di-hidrο-2H-benzopiran-(1)— i1 — (4''etanol sob a forma de um óleo incolor.
Espectro de RMN (2 00 MHz, COCl^, 8 em ppm' :
6.7 a 6,9 (mt, 3H aromáticos)
4,14 (mt, -O-CH2->
3,85 (mt, -CH2-0K' (mt, >CH-)
1.7 - 2,2 (mt, -CH2- em -3 e -CH_2CH2OH)
O (6-fluoro-3,4-di-hidro—2H-benzopiran-(l'-il-(4)'etanoato de etilo pode ser preparado operando como no exemplo 1 mas a partir de 14,9 g de uma mistura de 6-fluoro-3,4-di-hidr o-2K-benzopiran-(1)-ilideno-(4)acetato de etilo (E, Z e en3 do', e de 0,75 g de paládio sobre carvão (10%) em 400 cm de metanol.
Obtém-se assim 14,6 g de (6-f luor o-3,4 -d i-h idr o-2H-bejn zopiran-(1)-il-(4))etanoato de etilo sob a forma de um óleo amarelo pálido.
Espectro de RMN (25C MHz, CDCl^, £ em ppm):
6,75 a 6,90 (mt, 3H aromáticos'
4,13 e 4,18 (mt + q, -O-CH - + -CC-OCH2-CH3)
3,3 2 (mt, 2? CH2,51 e 2,75 (mt, >CH7,80 e 2,11 (mt, -CH.2- em 3)
1,27 (t, -CO-O-CH -CH3)
O 6-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-f1'-ilideno-(4)acetato de etilo (E, Z e endo' pode ser preparado operando co mo no exemplo 1 mas a partir de 44,1 g de dietilfosfoncacetato de etilo, de 5,37 g de hidreto de sódio a 80% e de 11,9 g de 6-fluorocromanona-(4' preparado de acordo com o pedidode 3 patente FR 2 588 860/7 e™ 30Π cm de tetra-hidrofurano. obtido
O óleo/é submetido a cromatografia sobre uma coluna de
4,4 cm contendo ICO g de gel de sílica utilizando como eluente 0,58 litros de uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (90-10 em volumes' e recolhendo fracções de 20 cm3. As fracções compreendidas entre 100 e 580 cm são concentradas a seco
954'
FL/MB Ns 1096/88
SC 4896
-37Obtém-se assim 15,9 g de uma mistura de isómeros E, Z e endo de 6-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-ilideno-(4)acetato de etilo sob a forma de um óleo amarelo pálido.
Espectro de RMN (200 MHz, CDCl^, S em ppm):
Is óme r o E (65%) ) )
Isómero Z (15%) )
)
Isómero endo (20%) )
) )
Picos característicos
para cada um dos produtos
3,35 (dt, -CH.2 - em 3 )
6,26 (s, largo, -CH=)
2,61 (dt, -CH2- em 3)
5,73 (s,largo, -CH=)
3,35 (s, -CH2-C02-)
4,76 (d, -O-CH2)
5,8 (mt, —CH=)
EXEMPLO 19
Opera-se como no exemplo 1 a partir de 2 g de /74-(2-bromoetil)-6-cloro-3,4-di-hidro—2H-benzopirano, de 1,87 g de cloridrato de 4-(3,4-dimetoxifenil)piperidina e de 1,07 g de carbonato de potássio seco e ainda a partir de 1,21 g de iode to.de potássio em 60 cm3 de butanona-(2). 0 resíduo obtido é filtrado sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e de acetona (50-50 em volumes) recolhendo-se fracções de 30
3 cm . As fracções compreendidas entre 270 e 540 cm são concen tradas a seco. Retoma-se o óleo obtido com 30 cm de etanol e 3 adiciona-se 1,3 cm de uma solução de ácido clorídrico 5,5 N em isópropanol e a seguir 200 cm3 de éter etílico.
Obtém-se assim 2,74 g de cloridrato de 1—/74-(6-c lor o—3,4-di-hidro—2H-benz opiran-(l) -il — f 4) )etil/7-4-(3,4 -dimetoxi_ fenil)piperidina sob a forma de um sólido que funde a 1912C.
O 4-(2-bromoetil)-6-cloro-3,4-di-hidro—2H-benzopirano pode ser preparado operando como no exemplo 1 mas a partir de
5,5 g de 2-(6-cloro-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4))eta 3 nol, de 4,2 g de NN'-carboniLdiimidaz ol e de 1,55 cm de brometo g
de alilo em 30 cm de acetonitrilo. 0 óleo assim obtido é submetido a cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâme-
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-3 8gel de sílica eluindo com uma mistura ciclo-hexano (30-70) e recolhendo-se fracções compreendidas entre 180 e 300 seco.
tro contendo ICC g de de diclorometano e de fracções de 30 cm3. As cm são concentradas a
Obtém-se 5,67 g de um resíduo que é purificado de novo por cromatografia em fase líquida sobre uma coluna de 4 cm de diâmetro e de 30 cm de altura contendo 40/xde sílica e utilizando como fase móvel uma mistura de diclorometano e de ciclo -hexano (20-80 em volumes) e um débito de fase móvel de 70 cm3/minuto. As fracções compreendidas entre 910 cm3 e 1330 3 cm são concentradas a seco.
Obtém-se assim 3,8 g de 4-(2-bromoetil)-6-cloro-3,4-di-hidro-2H-benzopirano sob a forma de um óleo amarelo.
Espectro de RMN (250 MHz, CDCl^, S em ppm):
7,13 (d, 1H aromático em 5)
7,07 (dd, ar omático em 7)
6,76 (d, 1H aromático em 8)
4,19 (mt, 2H , -o-ch2)
3,55 (mt, 2H , -CH2-Br)
3,08 (mt, 1H , >CH-)
2,34 e 2 , 06 (mt, -CH2-CH 2Br)
2,14 e 1 ,78 ( mt, -CK2 - e r 3 )
2-(6-cloro-3,4-di-hidrο-2H-benzopiran-(1)-i1-(4))etanol pode ser preparado operando como no exemplo 1 mas a partir de 1,97 g de hidreto de lítio e de alumínio, de 6,6 g de (6—cloro-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1'-il-(4))etanoato de etilo em 120 cm3 de tetra-hidrofurano. Obtém-se assim 5,5g de 2-(6-metoxi-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-i1-(4))etanol sob a for ma de um óleo incolor.
Espectro de RMK (250 MHz, CDCl^, (5 em ppm) :
6,75 (d, 1H, aromático em 8)
7,06 {dd, 1H, aromático em . 7)
7,15 (d, 1H, aromático em 5)
4,20 (mt, -0-CH2-)
3,82 (t, -ch2-ch)
3,02 (mt, >CH-)
954'
FL/MB Μ 3 10 96/88
SC 4896
-3 9-
1,85 e 2,13 (mt, -CH2 sir. -3 e -CH2CH2CH)
1,78 e 2,05 (mt, -ch2ch2ch)
1,55 (s , -C-H)
O (6-cloro-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-11-(4)) eta noato de etilo pode ser preparado operando como no exemplo 1 mas a partir de 6,83 g de uma mistura de 6-cloro-3,4-di-hidro -2H-benzopiran-(1>-ilideno-(4)acetato de etilo (Ξ) e de 0,7 g de paládio sobre carvão (10%) em 200 crn de acetato de etilo.
Obtém-se assim 6,6 g de (6-metoxi-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il—(4))etanoato de etilo sob a forma de um óleo amarelo pálido.
Espectro de RMN (400 MHz, CDCl^, £ em ppm):
7,3 (d, 1H, aromático em 5)
7,23 (dd , 1H, aromático e m 7)
6,92 (d, 1H, aromático em 8)
4,35 (mt , —CH2 _0— e —C02 ch2-
3,5 (mt, ^CH)
2,7 e 2 ,95 (dd, -CH2-CC? -)
2,02 e 2,3 (mt, -CH - em 3)
1,47 (t, -CH3)
(6-cloro-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-ilideno-(4)acetato de etilo (Ξ) pode ser preparado como se descreveu no exemplo 1, mas a partir de 4,11 g de hidreto de sódio (80%-), de 33,7 g de dietilfosfonoacetato de etilo e de 10 g de 63 —clorocromanona-(4) em 25o cm de tetra-hidrofurano. C resíduo obtido é submetido a croma tograf ia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro, contendo 200 g de gel de sílica, sendo a fase móvel uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (90-10 em volumes). As fracções compreendidas entre 400 cr? e 1120 cn? sao concentradas a seco.
Obtém-se assim lc g de (6-cloro-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-i1ideno-(4))acetato de etilo, isómero Ξ (contendo 3% de isómero Z) sob a forma de um óleo amarelo pálido.
Espectro d? RMN (250 MHz, CDC13, <£ em ppm):
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FL/M3 Ν 9 1O96/8R
SC 4396
56 (d, 1H, aromático em
2 (dd, 1H, aromático em
82 <d, 1H, aromático em
3 (t, -CH=)
22 (mt , -0-CH - e -C02
37 ( td , -CH2- em -3)
33 (t. -CH3)
SXEMPLO 20
Aquece-se sob refluxo durante 1 hora e 30 minutos, 2,3 g de 4-(2 —bromoetil)-6-hidroxi-3,4-di-hidro-2H-benzopirano,
5,88 g de 4-(3,4-dimetoxifenil)piperidina, 1,5 g de iodeto de 3 potássio em 70 cm de butanona—(2),
Filtra-se a mistura reaccional sobre vidro fritado e depois evapora-se o solvente sob pressão reduzida (5,2 KPa).
resíduo obtido é submetido a crornatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e isopropanol (90-10 em volu 3 mes) e recolhendo-se fracções de 20 cm . As fracções compreen 3 didas entre 2C·1 e 540 cm são concentradas a seco.
Após uma primeira recristalização em 30 cn? de etanol e uma segunda recristalização em 30 cm de metanol, obtém-se
1,2 g de iodo-hidrato de l-(3,4-dimetoxifenil)-4-3_~2-(6-hidroxi-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-i1-(4))etil_7piperidina sob a forma de um sólido branco que funde com decomposição à volta de 2CO9C.
O 4 -(2-bromoe til)-6-hidroxi-3,4-di-hidro-2H-be nz opirano pode ser preparado por aquecimento durante 4 horas de uma solução de 3 g de 4-( 2-bromoetil)-6-metoxi-3,4-di-hidro-2ri-benzopirano em 30 cm de ácido acético adicionado a 30 cm de ácido bromídrico concentrado.
Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida (5,2 KPa), adiciona-se o amoníaco concentrado e depois extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica seca sobre sulfato de magnésio anidro é em seguida concentrada a seco. O resíduo
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-41obtido é submetido a cromatografia sobre uma coluna de 4,4cm de diâmetro contendo 100 g de sílica e eluindo ccm uma mistu ra de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70-30 em volumes).
As fracções compreendidas entre 220 e 295 cm são concentradas a seco e obtém-se 2,3 g de 4-(2-bromoetil)-6-hidroxi-3,4 _di—hidro—2H-benzopirano sob a forma de um óleo amarelo pálido.
Espectro de RMN (250 MHz, CDCl^, <5 em ppm):
6,65 (mt, 3H, aromáticos)
4,7 (s, —O—H)
4,16 ( mt, -o-ch2-)
3,53 (mt, -CH2-Br)
3 ,05 (mt, ZtCH-)
2,31 e 2 ,07 (mt, -CH2-CH2-Br)
2,14 e 1 ,75 (mt, -CH2~ em 3^
EXEMPLO 21
Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2 g de -bromoetil)-6-nitro-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 1, cloridrato de 4—(3,4-dimetoxifenil)piperidina e de O, carbonato de potássio seco e ainda a partir de 1,16 g deto de potássio em 70 cm^ de butanona-(2).
4-Í28 g de 96 g de de i o— resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo ICO g de gel de sílica utilizando uma mistura de diclorometano e de etanol <963
-4 em volumes) como eluente, recolhendo-se fracções de 50 cm . As fracções compreendidas entre 0,25 e 1,1 litro sSo concentradas a seco. O óleo obtido é retomado com 50 cn? de etanol e depois adicionado a 1,15 cm de uma solução de ácido clorídrico 5,5 N em isopropanol. C precipitado obtido (1,4 g) é re cristalizado em 15 cm de metanol. Obtém-se assim 0,9 g de cloridrato de l-//2-(6-nitro-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(l)—il-(4')etil/7-4-(3,4-dimetoxifenil)piperidina sob a forma de um sólido branco aue funde a 2O92C.
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FL/MB Ne 1096 '88 SC 4 896
-4 20 4-(2 -bromoeti11 -6-nitro-3,4 -di-hidro-2H-benz opirano pode ser preparado do modo seguinte:
A uma solução arrefecida entre 1O-152C de 3 g de 43
- ( 2-br omoet il)-3,4-di-h idr ο—2H—benz opirano em 8,4 cm de ác_i 3 do acético adiciona-se gota a gota 0,9 cm de ácido nítrico concentrado (d = 1,40). Após 18 horas a 2O2C, vaza-se a mistu 3 ra reaccional sobre gelo e extrai-se com 200 cm de diclorome tano. A fase orgânica após lavagens com água é seca sobre sul fato de magnésio e depois concentrada a seco sob pressão redu zida (5,2 KPa). 0 resíduo obtido é submetido a cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo ICO g de gel de sílica eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (90—10 em volumes). As fracçães compreendidas en3 tre 630 e 730 cm são concentradas a seco e obtém-se assim 0,35 g de 4-(2-bromoetil)-6-nitro-3,4-di-hidro-2H-benzopirano sob a forma de um óleo amarelo.
Espectro de RMN (250 MKz, CDCl^, (S em ppm) .
8,12 (d, 1H em 5 aromático)
8,03 (dd, 1H aromático em 7)
6,9 (d, 1H aromático em 81
4,32 rmt, 2K , -0-CH -)
3,55 fmt, 2H , -CH2-3r)
3,20 (mt, 1H , >CK-)
2,4 ι e 2,10 (mt, -CH2-CH2Br)
2,20 e 1,87 (mt, -CH2 - em 3)
EXEMPLO 22
Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2 g de 4-(2—bromoetil)-2,2-dimetil-3,4-di—hidro-2H—benzopirano, de 1,92 g de dicloridrato de 4-(3,4-dimetoxifenil)piperidina e de 1 g de carbonato de potássio seco e ainda a partir de 1,23 g de iodeto de potássio em 70 cn? de butanona-(21.
O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de síli ca utilizando-se uma mistura de acetato de etilo e de etanol
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FL/MB K2 1096/88 SC 4 896
-4 3|H· lo (90-10 em volumes) como eluente e recolhendo-se fracções de
3 cm . As fracções compreendidas entre 320 e 440 cm são con centradas a seco. Retoma-se o óleo obtido com 5o cm de eta3 nol e adiciona-se 0,93 cm de uma solução de ácido clorídrico
5,5 N em isopropanol. Os cristais formados são em seguida recristalizados em 23 cm de etanol e obtém-se assim 1 g de cl ridrato de l-(3,4-dimetoxifenil)-4-/“2-(2,2-dimetil-3,4-di-h dro-2H-benzopiran-(l)-il-(4))etil/Tpiperidina sob a forma de cristais brancos que fundem a 220-C.
4-(2-bromoetil)-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-benzopirano pode ser preparado operando como no exemplo 1 mas a partir de 7 g de 2-(2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4))etanol, de 5,35 g de NN* -carbonilhiinídazol e de 19,8
3 cm de brometo de alilo em 50 cm de acetonitrilo.
óleo assim obtido é submetido de cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de sílica eluindo com o diclorometano, recolhendo-se fracções de
3 cm . As fracções compreendidas entre 140 e 240 cm são con centradas a seco.
Obtém-se 7,66 g de 4-(2-bromoeti1)-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-benzopirano sob a forma de um sólido que funde a 72 -C .
2-(2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-benz opiran-( 1) -il- /4 )_)_ etanol pode ser preparado operando como no exemplo 1 mas a par tir de 2,5 g de hidreto de lítio e de alumínio, de 8,2 g de 2-(2,2-dimet i1-3,4-di-hidro—2H-benzopiran-(1)-i1-(4)'stanoato 3 de etilo em 180 cm de tetra-hidrofurano.
Obtém-se assim 7 g de 2-(2,2-dimetil-3,4 -di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il—(4)1etanol sob a forma de um sólido branco que funde à volta de 675C.
O 2 -(2,2-dimet il-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4 ) etanoato de etilo pode ser preparado operando como no exemplo mas a partir de 8,4 g de 2,2-dimeti1-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-ilideno-(4)acetato de etilo, de 0,42 g de paládio so 3 bre carvão (10%) em 200 cm de etanol.
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FL/M3 Ν° 1096/38 SC 4396
-44Obtém-se assim 8,2 g de 2-(2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H -benzopiran-(1)-il-(4))etanoato de etilo sob a forma de um óleo amarelo pálido.
Espectro de RMN (200 MHz, CDCl^, ($ em ppm):
7,12 e 6,85 (mt, 4H, aromáticos)
4,2 1 (q, -CO2-CH2)
3,37 (mt, >CH-)
3 e 2,38 (dd, -CH2-CO2-)
2 e 1,60 (dd, e t, -CH2- em 3)
1,43 e 1,27 (s, C(CH3)2)
1,28 (t, -CH2-CH3)
O 2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-ilideno-(4))acetato de etilo pode ser preparado operando como no exem pio 1, mas a partir de 4,7 g de hidreto de sódio (80%), de 3,8 g de dietil-fosfonaocetato de etilo e de 10 g de 2,2-dimetilcromanona-(4) em 200 cm2 de dimetoxietano.
resíduo obtido á submetido a cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de sílica eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo <95-5 em volumes) e recolhendo-se as fracções compreendidas en 3 tre 150 e 510 cm .
Obtém-se assim 9,5 g de uma mistura de isómeros de 2,2—dimetil-3,4 —di-hidro-2H-benzopiran-(11—ilideno-(4)acetato de etilo sob a forma de um óleo amarelo pálido.
Espectro de RMN (250 MHz, Isómero Ξ (4C%1 ) )
Isómero Z <4C%1 1 )
Isómero endo (20%) ) )
COC 1-, , <6 em ppmi :
59 <dd, 1H, aromát ic ol
41 (t, -CH=)
3 { H —C h’ — em 3 1
87 'dd, 1H, a r omát ic o)
7 < s, -CH=)
47 (s, -CH2- • em 3 )
53 <s, -CH=)
3,4 <s, -CH2-CO2-)
A 2,2-dimetileromanona-(4i pode ser preparada de acordo
6Ί 95'4'
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-4 5cοτη a técnica descrita na patente Belga 844 943 .
EXEMPLO 23
Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2 g de 4-Í2-bromoetil) -3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 2,3g de dicloridra. to de 4-(3,4-metilenodioxifenillpiperazina e de 2,28 g de car bonato de potássio seco ainda a partir de 1,4 g de iodeto de potássio em 70 cn? de butanona-(2).
Após cromatografia do resíduo sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de sílica, utilizando o acetato de etilo como eluente, recolhendo-se fracções de 30 3 cm , isola-se por concentração as fracções compreendidas entre
3
210 e 360 cm , um óleo que se faz cristalizar em 40 cm de eta z
nol adicionado a 2,4 cm de uma solução de ácido clorídrico 5 N em isopropanol.
Obtém-se assim 2,18 g de cristais brancos de dicloridr£ to de l-_£-2-(3,4-di-hidro-3,4-2H-benzopiran-(l)-il-(4l1etil77-4-(3,4-metilenodioxifenillpiperazina cujo ponto de fusão é de cerca de 1809C.
EXEMPLO 24
Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2 g de 4-(2-br omoet il 1 -3,4 -di-h idro-2H-benz opirano, de 2,43 g de diclori. drato de 6-(1—piperaziniI)benzodioxano-(1,41 e de 2,28 g de carbonato de potássio seco e ainda a partir de iodeto de potás.
β sio em 70 cm de butanona-(2l .
resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de s í 1 i. 3 ca utilizando 80C cm de acetato de etilo como eluente reco~ 3 lhendo-se fracções de 20 cm . As fracções compreendidas entre
300 e 680 cm são concentradas a seco. O óleo obtido (1,6 g) é retomado com 20 cm* 3 de etanol adicionando-se depois 1,7 cm3 de uma solução de ácido clorídrico 5 N em isopropanol. Retoma. 3
-se os cristais obtidos em 30 cm de metanol e submetem-se a refluxo, filtram-se a quente e fazem-se precipitar por adição
954
FL/MB í;2 1096 '38 SC 4896
-4 6-
de 50 cm de éter etílico.
Obtém-se assim 0,9 g de dicloridrato de 6--^4-//3,4-di-hidr o-2H-benzopiran-(1)-il-(4))et i1/7-1-pineraz ini1J ben zodioxano-(1,4' .
dicloridrato de 6—(1—piperazini1)benzodioxano-(1,4) pode ser preparado do modo seguinte:
Dissolvem-se 30,2 g de 6—aminobenzodioxano-(1,4) e 3
42,84 g de cloridrato de bis(2-cloroetil)amina em 300 cm de
2—butanol e aquece-se sob refluxo durante 2 horas. A solução arrefecida até 802C adiciona-se 27,6 g de carbonato de potᣠsio/e aquece-se sob refluxo a mistura resultante durante 18 horas. Após arrefecimento filtra-se o precipitado formado, lava-se com acetona e dissolve-se a seguir a substância inso_ x 3 luve 1 em 500 cm de água, neutraliza-se com soda concentrada e depois extrai-se com 400 cm3 de diclorometano. A fase orgânica é em seguida seca sobre sulfato de magnésio e após filtração concentra-se sob pressão reduzida (5,2 KPa).
Retoma-se o óleo obtido com 50 cm de etanol e adiciona-se 100 cm de uma solução 5 N de ácido clorídrico em isopropanol. O precipitado formado é em seguida levado à ebulição num litro de metanol. Após arrefecimento, filtra-se os cristais formados e obtém-se assim 36,9 g de dicloridrato de 6-(1-piperazini1'benzodioxano-(1,4) sob a forma de um sólido que funde com decomposição a 205sc.
EXEMPLO 25
Opera-se como no exemplo 1, a partir de 10 g de 4-<2-bromoetil'-3,4-di-hidro-2K-benzopirano, de 9,37 g de 1 —(3 — -metoxi-4-nitrofenil'piperazina, de 5,75 g de carbonato de po tássio seco e a partir de 6,9 g de iodeto de potássio em 15C cm de butanona-(2) aquecendo-se sob refluxo durante 8 horas.
O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de 5 cm de diâmetro contendo 400 g de gel de sílica utilizando-se, em primeiro lugar, como eluente 1 litro de diclorometano puro e depois a mistura diclorometano-metanol
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FL/M3 Ν2 1096'88
SC 4 896
fraeções compreendidas entre 2 litros e 3,125 litros são concentradas a seco para dar 16,1 g de um óleo alaranjado.
Este óleo é retomado com 250 cm de acetona e o cloridrato é formado adicionando 16 cm de uma solução de ácido clorídrico
N em isopropanol. Após repouso de 1 hora a 1O* 2C, expôs-se 3 ao ar e lavou-se duas vezes com 50 cm de acetona e depois com 50 cm de éter etílico, obtendo-se 11,9 g de sólido amarelo. Este sólido é recristalizado em 100 cm de metanol em ebulição. Após repouso de 30 minutos a 20-C, os cristais são 3 expostos ao ar, lavados duas vezes com 10 cm de metanol e de 3 pois com 25 cm de éter etílico.
Obtém-se 9,45 g de cloridrato de 1-/772-( 3 ,4-di-hidro-2H-benz opiran-(1) -il-(4) I et il_Z7-4 - f 3 —metoxi-4 -nitr of enil) piperazina sob a forma de um sólido amarelo gue funde a 1752c,
A 1—(3-metoxi-4-nitrofenil'piperazina pode ser prepara da do modo seguinte:
Uma mistura de 25 g de 5-cloro-2-nitro-anisol, 55 g de 3 piperazina anidra e 20 cm de tolueno é submetida a refluxo durante 45 minutos.
A mistura reaccional quente é vazada sobre 500 cm3 de água destilada e ICO cn? de tolueno. Após 30 minutos de agita_ ção, a mistura reaccional tépida é exposta ao ar e lavada
3 duas vezes com 50 cm de água e depois duas vezes com 50 cm de éter etílico.
Obtém-se 9,87 g de 1-í3-metoxi-4-nitrofenillpiperazina sob a forma de um sólido amarelo oue funde a 1352c.
EXEMPLO 26
Opera-se como no exemDlo 1, mas a partir de 1,5 g de 4-f2-bromoeti1)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 1,02 g de 4-benzilpiperidina e de 0,8 g de carbonato de potássio seco e ainda de 1 g de iodeto de potássio em 50 cm de butanona-f21.
Retoma-se o óleo obtido com 30 cm de etanol e adicio3 na-se 1,6 cm de uma solução 2 N de ácido clorídrico em eta6 7 954
FL/?:3 K2 1096 z88
SC 4896
-4 8Gbtém-se assim 1,15 g de cloridrato de 1-/7” 2 - ( 3,4 -di-h idro-2H—benz opiran — (1'-i1-4) 'et il_7-4 -benz ilpiperidina sob a forma de um sólido branco que funde a 21C* 2C.
EXEMPLO 27 de 4-(2l-(4-me potássio em 50
Cpera-se como no exemplo 1, a partir de 1,7 g
-bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 1,8 g de tilfenilmetil'piperazina e de 1,93 g de carbonato de seco e ainda a partir de 1,15 g de iodeto de potássio 3 cm de butanona—(2'.
resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 75 g de gel de síli_ ca utilizando-se como eluente acetato de etilo. As fracções compreendidas entre 700 e 1000 cm3 são concentradas a seco. 0 3 óleo obtido é retomado com 20 cm de etanol e depois adiciona 3 do a 5,5 cm de uma solução de ácido clorídrico 2 N. Obtém-se 2,05 g de dicloridrato de 1-Z~2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran- ( 1)-il-(4)1-2-eti1/7-4-(4-metilfeniImetil)piperaz ina sob a forma de um sólido branco cujo ponto de fusão é de 23O2c.
A 1-f4-metilfeniImetil)piperazina pode ser preparada de acordo com o método descrito na patente US 4 421 753.
EXEMPLO 28
Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2 g de 4-(2-bromoeti1'-4-di-hidro-2H-benzopirano, de 2,56 g de dicloridrato de l-(3,4-dimetoxifenilmetil'piperazina e de 2,52 g de carbonato de potássio seco e ainda a partir de 3 g de iodeto de potássio em /0 cm de butanona-(2). 0 óleo obtido é purifi cado por cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de sílica utilizando-se 9C0 cm de acetato de etilo como eluente e recolhendo-se fracções de 5o cm3.
~ 3
As rracçoes compreendidas entre 70C e 900 cm sao concentra3 das a seco. O óleo obtido é retomado com 30 cm de etanol e depois adiciona-se 3,3 cm3 de uma solução de ácido clorídrico
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-4 95 N era isopropanol. 0 precipitado filtrado conduz a 2,5 g de dicloridrato de l-/- 2 - ( 3,4 — d i-h idr o-3,4 -2H-benz opiran-(1) — i_l -(4 ) )etil_27-4-(3 ,4-dimetoxifenilmetil) piperazina sob a forma de um sólido branco que funde a 25O2C.
O dicloridrato de l-(3,4-dimetoxifenilmetil)piperazina pode ser preparado de acordo com o pedido de patente jap_o nós 82 093 962.
EXEMPLO 29
Opera-se como no exemplo 1, a partir de 1,31 g de 4-(2-bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 1,28 g de 4—(3,4-dimetoxifenilmetil)piperidina e de 0,35 g de carbonato de potássio seco e ainda a partir de 0,9 g de iodeto de po3 tássio em 70 cm de butanona-í2).
resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de 5,5 cm de diâmetro contendo 50 g de gel de síli 3 ca utilizando-se 510 cm de acetato de etilo como eluente e 3 recolhendo-se fracções de 3o cm . As fracções compreendidas 3 obtido entre 180 e 510 cm sSo concentradas a seco. O óleo/é retoma
3 do com 20 cm de etanol e depois adicionado a 0,7 cm de uma solução de ácido clorídrico 5 N em isopropanol.
r
Por adição de 2C0 cm de éter etílico, obtém-se 1,26 g de cloridrato de 1—/“2-(3,4-di-hidr o-2K-benz cpiran-( 1)-il —(4 eti1/7—4-(3,4-dimetoxifenilmetil)piperidina sob a forma de um sólido branco crue funde a 1842C.
A 4-(3,4-dimetoxifenilmetil)piperidina é preparada por hidrogenação a 2G-C. sob duas atmosferas, na presença de O,C42 g de hidróxido de paládio, de 0,42 g de 4-(3,4-dimetoxibenzi3 lideno)-1-feniImetil-piperidina em 100 cm de metanol adicionado a 0,26 cm de uma solução de ácido clorídrico 5 N em is_o propanol. Após filtração e evaporação do solvente sob pressão reduzida, isola-se 0,3 g de 4 - ( 3,4 -dime t ox if eni Imet il' -piperi. dina sob a forma de um sólido branco cujo ponto de fusão é de 76 ?C.
A 4-(3,4-dimetoxibenzilideno)-1-fenilmetil-piperidina
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pode ser preparada do modo seguinte:
A 4,9 g de 1-feniImetilpiperidinona-(4) em 100 cm2 de tolueno aquecido a 902C adiciona-se ileto de fósforo obtido cor agitação à temperatura ambiente (4 horas), de 16,8 g de brometo de 3,4-dimetoxifenilmetil-trifenilfosfónio e de 3,82 g de terciobutilato de potássio em 50 cm de tolueno.
Após 3 horas de aquecimento, retoma-se com 50 cm2 de ácido clorídrico 6 N. Após neutralização, a fase aquosa é ex traída duas vezes com 400 cm de diclorometano. A fase orgânica á em seguida seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada a seco sob pressão reduzida.
O resíduo obtido é submetido a cromatografia sobre uma coluna de 5,5 cm de diâmetro contendo 150 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (50-50 em volume) e recolhendo-se fracções de 30 cm2.
As fracções compreendidas entre 360 e 750 cm são concentradas a seco.
Obtém-se assim 5,6 g de 4-(3,4-dimetoxibenzilideno)-1-fenilmetilpiperidina sob a forma de um sólido branco que fun de a 91eC.
O brometo de 3,4-dimetoxifenilmeti1-trifenilfosfónio pode ser preparado do modo seguinte:
Aquece-se a 7 5 2C, durante 1 hora e 30minutos, 11,6 g de 3,4-dimetoxi-oc-bromotolueno /“GORDON N. WALKSR et coll., J. Org. Chem, 26 , 2740 (1961)_7 θ 13,11 g de trifenilf osf ina em 150 cm de dimetilformamida. Após adição de 7C0 cm2 de éter etílico è mistura reaccional e filtração, obt?m-se 19,8 g de brometo de 3,4-dimetoxifenilmetil-trifenilfosfónio sob a forma de um sólido branco que funde a 26O9C.
EXEMPLO
Cpera-se como no exemplo 1, mas a partir de 2 g de 4-(2-bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, de 2,76 g de 4-pi3 ridil-piperazina e de 1,37 g de iodeto de potássio em 70 cm
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-51de butanona—(2).
O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 50 g de gel de sílica utilizando—se como eluente uma mistura de tolueno e de dietilamina (95—5 em volumes). Os primeiros 600 cm* 3 são concentrados a seco. O óleo obtido é retomado com 20 cm3 de etanol e depois adicionado a 1,6 cm3 de uma solução de ácido clorídrico 5,5 N em isopropanol. Obtém-se 0,7 g de cristais que são recristalizados duas vezes em etanol aquoso (97,5—
2,5 em volumes) e isola-se assim 0,41 g de dicloridrato de 12—(3 ,4-di—hidro-2H-benzopiran —(1) -il—(4) )etilí7-4 —piridil piperazina sob a forma de um sólido branco que funde a 250^0.
EXEMPLO 31
Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2 g de 4-(2-bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzimidazolona—(2) e de 1,15 g de carbonato de potássio seco e depois 1,38 g de iodeto de 3 potássio em 65 cm de butanona-(2).
Extrai-se o resíduo obtido com 300 cm de éter etíli— co lava-se com 10 cm de uma solução aquosa (1 N) de hidróxido de sódio e depois com água (20 cm3) secando-se sobre sulfa. to de magnésio.
Ao resíduo obtido solubilizado numa porção mínima de isopropanol, adiciona-se uma solução quente de 0,9 g de ácido fumárico dissolvido na porção mínima de isoprooanol. Abandona -se uma noite a 202C, filtra-se os cristais obtidos e depois recristaliza-se numa mistura de metanol aquoso (50-50 em volu mes ) .
Obtém-se assim 2,55 g de fumarato ácido de 1- £1-//2-(3,4-di-hidrο—2H-benz opiran —(1)-il-(4))etil/7_4_piperidinil} -1,3-di-hidro-2H-benzimidazolona—(2) sob a forma de um sólido branco que funde a 260^0.
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EXEMPLO 32
Aquece-se sob refluxo durante 7 horas e 45 minutos, g de dicloridrato de 1-jí~2 - ( 3,4 -d i-h idr o-2H -benz opiran-( 1_)_ — i 1 —( 4 ') et i 1_27 —1 —(4 -me toxif eni 1) piperaz ina em 150 cm de uma 3 solução de ácido bromidrico concentrado e 15o cm de ácido acético puro. Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida (5,2 KPa), adiciona-se amoníaco concentrado e depois extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica seca sobre sul fato de magnásio anidro á em seguida concentrada a seco.
O resíduo obtido á submetido a cromatografia sobre uma coluna de 3,5 cm de diâmetro contendo 250 g de gel de sílica utilizando como eluente 1,2 litros de uma mistura de diclorometano e de etanol (96-4 em volumes) e 1 litro de uma mistura de diclorometano e de etanol (90-10 em volumes). As fracçoes compreendidas entre 1,2 litros e 1,6 litros são concentradas a seco.
Retoma-se o resíduo obtido com o mínimo de etanol e adi 3 ciona-se 8 cm de uma solução de ácido clorídrico 5 N em isopropanol. 0 precipitado obtido por adição de éter etílico á em seguida recristalizado em 13o cm* 3 de etanol aquoso (98-2 em v lumes), obtám-se assim 3 g de dicloridrato de l-/”2-(3,4-di-h dro-2H-benzopiran-( 1) -i 1(4) )etilJZ7-4 -(4 -h idr oxif enil) piperazina sob a forma de um sólido branco que funde a 2OO2C com decom posição.
EXEMPLO 33
Aquece-se a 1OO2C durante 2 horas, 1,9 g de 1-/-4-(3,4 -di-hidro-2H-benzopiran-( 1) -il )etil_7-4- (3-metoxifenil)piperazina em 50 cm3 de ácido bromidrico concentrado. Após arre3 fecimento da mistura reaccional e adição de 100 cm de acetona, isola-se, após filtração, 1,8 g de l-/7~4-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-i1)etil_7-4-(3-hidroxifeniPpiperidina sob a forma de um sólido ligeiramente rosa que funde a 240^0.
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53EXSMPLO 34
13,5 g de 1-/72-( 3 ,4 -di-hidr o-2K-benz opiran-f 1) -i 1-f 4 ) 2.
etil/7-4-(4-nitrofenil)piperazina em 360 cm de etanol adicionados a 15 cm.* 3 de ácido clorídrico concentrado são hidrogenados a 202C sob pressão atmosférica, na presença de 1,5 g de paládio sobre carvão (10%).
Após filtração, concentra-se sob pressão reduzida (5,2
KPat até ao início da cristalização. Os cristais assim forma3 dos são recristalizados em 200 cm de etanol.
Obtém-se assim 9,6 g de dicloridrato de l-( 1-aminofenil_)_ -4-/-2-f3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4))etil_7piperazina sob a forma de um sólido de cor groselha que funde a 21O2C com decomposição.
EXEMPLO 35
7,22 g de l-/-2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4)2 etil/Τ'—4-(4-nitrofenil) piperidina em 30n cm3 de ácido acético são hidrogenados a 202C sob uma pressão de 2,7 atmosferas na presença de C,72 g de paládio sobre carvão f10%).
Após filtração, concentra-se sob pressão reduzida f5,2
3
KPa) e adiciona-se 150 cm de diclorometano e depois 60 cm de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N. Após extracção, lava-se a fase orgânica com 100 cm de água, seca-se a seguir sobre sulfato de magnésio e concentra-se a seco. O óleo obtido é submetido a cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e de etanol <90-10 em volumes). As fracções compreendidas entre 240 e 600 cm são concentradas a seco. 0 r .isolado 3 oleo/ e cristalizado em 3o cm de etanol, adicionando-se 3,1 cm de uma solução de ácido clorídrico 5,5 N em isopropanol. Após duas recr ista liza ções em 20 cm de etanol aquoso <63-37 em volumes), obtém-se 2,13 g de cloridrato de 4-(4-aminofenil)-1-//2-(3,4-di-hidro-2H-benz opiran-(1)-il-(4))et il_7piperidina sob a forma de um sólido branco que funde a 2l02C com decomposição.
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EXEMPLO 3 6
Opera-se como no exemplo 16, a partir de 6,51 g de cio ridrato de 1—/“2-(3,4-di—hidro—2H-benzopiran-(1)-il-C4))etil_7 3
-4 —(3 —metoxi—4-nitrofenil)piperazina em 160 cm de etanol adicionando .6 cn? de uma solução de ácido clorídrico concentrado. A hidrogenação é efectuada a 40-C sob pressão atmosférica na presença de 0,5 g de paládio sobre carvão Ca 10%).
A mistura reaccional adiciona-se 20 cm* 3 * de água destila^ da e depois filtra-se. Concentra-se sob pressão reduzida C5r2 KPa) até ao início da cristalização.
Obtém-se assim 6,5 g de um sólido que é recristalizado em 60 cm de etanol aquoso C5—1 em volumes). Obtém-se assim
6,3 g de dicloridrato de 1—(4 —amino— 3 -metoxif enil) -4 —2/2-(3 ,4 -d_i -hidro-2H-benzopiran—(1)—il—(4))etil/7piperazina di-hidratada sob a forma de um sólido ligeiramente grisalho que funde com decomposição a 2009C.
EXEMPLO 37
Hidrogenam-se 5 g de cloridrato de 1-//2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-( 1> -il-(4) )etil/7-4-(4-nitrobenzoil) piperazina em 350 cm de etanol a 2O9C sob pressão atmosférica na presença de 0,5 g de paládio sobre carvão (10%) e de 10 cn? de uma solução de ácido clorídrico 5 N em isopropanol.
Após filtração, concentra-se sob pressão reduzida (5,2 3
KPa) até 50 cm . Os cristais formados são recristalizados em 3 cm de etanol.
Obtém-se assim 1,9 g de cloridrato de l-(4-aminobenzoil/ —4-/-2—(3,4-di—h idro—2H-benzopiran-(1)—il-(4))etil/7piperazina sob a forma de um sólido branco que funde a 2052(7.
EXEMPLO 38
Hidrogenam-se 5,48 g de 1—2/2-(6—nitro-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(l)-il-(4))etil/7-4-(3,4-dimetoxifenil)pioeridina
3 em 50 cm de etanol, adicionando-se 11,6 cm de uma solução de
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-55ácido clorídrico 5,5 N em isopropanol a 5O9C sob pressão atmos férica na presença de 0,54 g de paládio sobre carvão (10%).
Após filtração concentra-se sob pressão reduzida (5,2 3
KPa) e extrai-se o resíduo com 150 cm de diclorometano, neu3 traliza-se com 15 cm de uma solução de soda 1 N e depois lava -se com água. A fase orgânica é em seguida seca sobre sulfato de magnésio e concentra-se depois sob pressão reduzida (5,2 KPa). o resíduo obtido é submetido a cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e isopr opa η ol^ ('90-10 em volumes), recolhendo-se as fracções compreendidas/o,36 e
1,,475 litros.
Dissolve-se a quente,, o óleo obtido, em 125 cm de etanol,, sendo de seguida esta solução adicionada a uma solução de 0,85 g de ácido fumárico em 15 cm de etanol. Concentra—se sob pressão reduzida até ao início da cristalização e retomam-se 3 depois os cristais formados era 125 cm de uma solução quente de etanol. Após filtração e arrefecimento, adicionam-se 5 cm de éter etílico ao filtrado, elimina-se o precipitado negro formado e depois adicionam-se 100 cn? de éter etílico.
Obtém-se assim 0,38 g de fumarato de 1-//2-(6-amino-3,4_ -di-hidro-2H-benzopiran-(1) -iI-(4 ) )eti1//-4-(3 ,4 -dimetoxifenil_)_ piperidina sob a forma de um sólido creme que funde a 1989C.
EXEMPLO 39
A uma solução arrefecida entre 0 e 59C de 4,7 g de dicl£ ridrato de 4-(4-aminofenil)-1-//2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran—
-(1)—il-(4))etil/7piperazina em 110 cm3 de diclorometano, adi3 3 cionam-se 4,9 cm de trietilamina e depois introduz-se 1 cm de cloreto de ácido metano-sulfónico. Após 1 hora, retoma-se a mistura reaccional com 80 cm de água e depois extrai-se três vezes com 40 cm de diclorometano. A fase orgânica lavada com 10 cm de soda (N) e depois com água é seca sobre sulfato de ma gnésio. Após filtração, concentra-se a seco sob pressão reduzida (5,2 KPa). o resíduo obtido é submetido a cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de sí
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-56lica eluindo com uma mistura de diclorometano e etanol (95—5 3 em volumes), recolhendo-se fracções de 20 cm . As fracções 3 compreendidas entre 500 e 700 cm sSo concentradas a seco. O resíduo obtido á retomado em 100 cm de metanol e adicionado 3 a 2,4 cm de uma solução de ácido clorídrico 5,5 N em isopropanol e depois levado à ebulição.
Após arrefecimento, obtám-se 1,3 g de cloridrato de 1-//2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-( 1) -il-(4) )etil/7-4—C4-meti.l sulfonamidofenil)piperazina sob a forma de um sólido branco que funde a 2462c.
EXEMPLO 40
Opera-se como no exemplo 39, mas a partir de 0,37 g de
4-(4-aminofenil)-1-//2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran—(1)-il-(4)/
3 etil//piperidina em IO cm de diclorometano, de 0,155 cm de trietilamina e depois a partir de 0,087 cm de cloreto do ácido metano-sulfónico.
resíduo obtido á submetido a cromatografia sobre uma coluna de 3 cm de diâmetro contendo 50 g de gel de sílica eluindo com uma mistura de tolueno, dietilamina e etanol (90-5-5 em volumes) e recolhendo-se fracções compreendidas entre 180 e 300 cm* * 3. O óleo obtido á retomado com éter etílico e a fase or gânica á lavada com água e seca sobre sulfato de magnásio.
Após concentração a seco sob pressão reduzida (5,2 KPa), o 3 óleo isolado cristaliza em 8 cm de etanol adicionando-se 0,4 cm de uma solução de ácido clorídrico 5,5 N em isopropanol.
Após uma recristalização em 5 cm de metanol, obtám-se 0,17 g de cloridrato de l-//2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(l)-il-(4))eti1/7-4-(4-metilsulfonamidofenil)piperidina sob a for ma de um sólido branco que funde a 240^0.
EXEMPLO 41
Opera-se como no exemplo 39, a partir de 3,8 g de diclc) ridrato de 1-(4—amino-3-metoxifeni1)—42-(3,4-di-hidro-2H3
-benzopiran-(1)-il-(4>)etil//piperazina di-hidratada, de 7 cm
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-573 de trietilamina e de 2,6 cm de cloreto do ácido metano-sulfó nico em 60 cn? de triclorometano a -1O2C.
Após 1 hora, a mistura reaccional é concentrada sob pres_ são reduzida (5,2 KPa). O resíduo é retomado com 60 cm de etanol e 20 cn? de uma solução de ácido clorídrico 1 N concentrando-se depois até ao início da cristalização.
Obtém-se 3 g de cristais que se recristalizam duas vezes 3 com 50 cm de etanol aquoso (98-2 em volumes). Após exposição ao ar, obtém-se 2,4 g de dicloridrato de l-/~2-(3,4-di-hidro—2H-benzopiran-f1)-il-(4))etil_7-4—(4-metilsulfonamido—3-metoxifenil)piperazina sob a forma de um sólido branco que funde a 180 eC.
EXEMPLO 42
Opera-se como no exemplo 3 9, mas a partir de 3 g de 4-(4-aminofenil)-l-/~2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4))3 3 etil_/piperidina em 66 cm de diclorometano, de 1,6 cm de trie tilamina e ainda a partir de 1,8 cm de cloreto de ácido metano -sulfónico, durante 18 horas a 2OeC.
O óleo obtido é retomado com 70 cn? de etanol adicionan3 do-se a seguir 1,5 cm de uma solução de ácido clorídrico 5,5 N em isopropanol. Os cristais formados são em seguida recristali3 zados em 56 cm de uma solução de etanol-água (50-6 em volumes) e obtém-se assim 1,4 g de cloridrato de 4bis(metilsulfonil)-4-aminofeni1/7-1-/^2 -(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4))etil_7piperidina sob a forma de um sólido branco que funde a 24O2C.
EXEMPLO 43 * 3
A uma solução arrefecida até 5^c de 2 g de dicloridrato de 1-(4-aminofenil)-4-/^2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il—
-(4) ''etil_7piperaz ina em 15 cm de trio lor ometano, adiciona-se 3 cu? de cloreto de acetilo em 3 cn? de triclorometano.
Após 2 horas, a mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida f5,.2 KPa) e retomada em 10 cm de água destil£
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-58 — da . A água á decantada e o óleo residual é recristalizado em 3 cm de etanol aquoso (10—5 em volumes). Após cristalização 3 lenta a 20®C, os cristais são lavados três vezes com 5 cm de etanol aquoso (5-5 em volumes) e depois com 10 cm3 de éter etí lico.Após três recristalizações em etanol absoluto, obtém-se 1,25 g de 1—(4-acetamidofenil)—4 —//2—(3,4-di-hidro—2H-benzopiran- (1) -il-(4) ) etil/7piperaz ina sob a forma de um sólido lige.i ramente cinzento que funde a 16Q2C.
EXEMPLO 44
Opera-se como no exemplo 39, mas a partir de 2,6 g de l-C4-aminobenz0il) -4-//2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1) -il3 3 —(4))etil/7pipetazina, de 1 cm de trietilamina e de 0,61 cm de cloreto do ácido metanossulfónico em 86 cm de diclorometano.
O resíduo obtido á submetido a cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100.g de gel de sílica eluindo com uma mistura de triclorometano, de isopropanol e de dietilamina (90-5 em volumes) e recolhendo-se fracções de 50 3 entre cm . As fracções compreendidas/0,55 litros e 1,3 litros são concentradas a seco. Retoma-se o produto obtido em diclorometano, lava-se com água e depois seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do solvente, obtém-se um sólido que é dissolvido em 50 cm3 de etanol em ebulição. Adiciona-se 0,75 cm3 de uma solução 5,5 N de ácido clorídrico em isopropanol. Após arrefecimento e recristalização, obtém-se
1,37 g de cloridrato de 1—//2-(3,4-di-hidro—2H-benzopiran—(1)-il —(4) ) et il/7-4 - (4 -metanossulf onamidobenz oil.) piperidina , sob a forma de um sólido branco que funde à volta de 2602c.
EXEMPLO 45
Opera-se como no exemplo 39, mas a partir de 1,2 g de l-/T6-amino—3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il—(4))etil_7-43
-(3,4-dimetoxifenil)piperidina em 45 cm de diclorometano, de 3 3
0,43 cm de trietilamina e de 0,24 cm de cloreto de ácido metanossulf ónico.
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-59«1η ·
Λ resíduo obtido é submetido a crornatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano e de iso^ propanol (90-10 em volumes) e recolhendo-se fracções de 20
3 cm . As fracções compreendidas entre 500 e 700 cm sâo concen tradas a seco.
O resíduo obtido é solubilizado em diclorometano adi — cionando-se depois 100 cm de uma mistura de etanol e de metja nol (50-50 em volumes) e é concentrado sob pressão reduzida (5,2 KPa) até ao início da cristalização.
Obtém-se assim 0,7 g de 1-/“(6-metilsulf onamido-3 ,4-d^i -hidro-2H-benzopiran-(l)-il—(4))etil/7-4-(3,4-dimetoxifeniI)piperidina sob a forma de um sólido branco que funde a 195sc.
EXEMPLO 46
A uma solução arrefecida entre 0 e 5sc de 6 g de 1-/72-(3,4-di-hidro—2H-benzopiran-(1)-il-(4))etil/7pipetazina em
3
100 cm de diclorometano, adiciona-se 3,77 cm de trietilamina introduz indo—se depois 4,5 g de cloreto de ácido para-nitrobenx 3 zóico em 10 cm de diclorometano.
Após 2 horas a 20eC, dilui-se com água destilada, sepa3 ra-se a fase orgânica e lava-se com 20 cm de uma solução de soda 1 N e depois com água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e depois concentra-se a seco. O resíduo obtido é submetido a cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de sílica eluindo com uma mistu ra de diclorometano e de etanol (95-5 em volumes). As fracções compreendidas entre 150 e 520 cm* 3 são concentradas a seco. Re3 toma-se o resíduo obtido em 100 cm de uma mistura de etanol e de metanol (50—30 em volumes) e adiciona-se 3,9 cm de uma solução 5,5 N de ácido clorídrico em isopropanol. Após recrista3 lização dos cristais obtidos em 100 cm de uma solução de etanol aquoso (92-8 em volumes), obtém-se 6,8 g de cloridrato de 1-/72—(3,4-di-hidro-2H-benzopiran—(1)-il-(4))etil_7-4-(4—nitro benzoil)piperazina sob a forma de um sólido branco que funde a
6 2C
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-60A 1-//2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-f4)'etil/7piperazina pode ser preparada do modo seguinte:
Opera-se como no exemplo 1 a partir de 9,7 g de 4-Γ2-bromoetil)-4-di-hidro-2H-benzopirano, de 10,4 g de piperazi3 na e ainda a partir de iodeto de potássio em 300 cm de butano na-(2), mas sem junção de carbonato de potássio. O óleo obtido é submetido a cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura/diclorometano, etanol e dietilamina(80—18-2 em vo— 3 lumes). As fraeções compreendidas entre 200 e 500 cm são concentradas a seco.
Obtém-se assim 7,1 g de l-//2—(3,4-di-hidro-2H-benzopiran—(1)-il-(4))etil_7piperazina sob a forma de um óleo que é utilizado na etapa seguinte.
EXEMPLO 47
Opera-se como no exemplo 46 a partir de 3,27 g de 1—
-//2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4))etil/7piperazina, de 2,2 cm de trietilamina e de 2,66 g de cloreto do ácido 3
3,4-dimetoxibenzóico em 50 cm de diclorometano.
C resíduo obtido é submetido a cromatografia sobre uma coluna de 4,4 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de sílica, eluindo com o acetato de etilo e recolhendo-se as fraeções compreendidas entre 610 e 900 cm . Retoma-se o resíduo obtido
3 em 110 cm de etanol e adiciona-se 1,5 cm de uma solução de ácido clorídrico (5 N) em isopropanol e concentra-se sob pressão reduzida (5,2 KPa). Os cristais obtidos são retomados em cm de uma mistura de isopropanol e de butanona-(2) (50-50 em volumes), filtra-se a quente a porção insolúvel e depois adi. ciona-se 40 cm de éter etílico no filtrado, obtendo-se assim 0,97 g de cloridrato de 1-//2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)—iI-(4))etil/7-4-(3,4-dimetoxibenzoil)piperazina sob a forma de um sólido branco que funde a 1752
A presente invenção refere-se igualmente a composições farmacêuticas constituídas por um produto de fórmula geral (I) sob a forma livre ou sob a forma de sal de adição com um ácido
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-61farmacêuticamente aceitável, no estado puro ou sob a forma de uma associação com qualquer outro composto compatível sob o ponto de vista farmacêutico, podendo ser inerte ou fisiologicamente activo. As composições de acordo com a invenção podem ser utilizadas por via oral ou parenteral.
As composições sólidas para administração oral podem ser utilizadas sob a forma de comprimidos, pílulas, pós ou grânulos. Nestas composições, o composto activo de acordo com a invenção (eventualmente associado a um outro.composto compatível sob o ponto de vista farmacêutico) é misturado a um ou vários diluen tes ou adjuvantes inertes, tais como sacarose, lactose ou amido. Estas composições podem compreender igualmente outras substâncias que não os diluentes, como por exemplo um lubrifican te, tal cómo o estearato de magnésio.
Como composições líquidas para administração oral podem —se utilizar emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes tais como a água ou o óleo de parafina. Estas composições podem igu aImente compreender substâncias, outras que nSo os diluentes, como por exemplo compostos molhantes, edulcorantes ou aromatizantes.
As composições estéreis para administração parenteral podem ser , de preferência, soluções aquosas ou não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode-se empregar a água, o propileno-glicol, um polietileno-glicol, óleos vegetais, em particular o azeite, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo o oleato de etilo ou outros solventes orgânicos con venientes. Estas composições podem igualmente conter adjuvantes, em particular agentes molhantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes ou estabilizantes. A esterilização pode fazer-se de várias maneiras, por exemplo filtração,incorporando na composição agentes de esterilização por irradiação ou por aquecimento. Podem igualmente ser preparados sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas no momento da utilização num meio estéril injectável.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção
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são particularmente úteis em terapia humana reduzindo as perturbações do ritmo cardíaco devidas a fenómenos de entrada, tratados ou não, nos tratamentos consecutivos ao enfarte do mio cárdio bem como nos estados anginosos crónicos e nas cardiopatias do tipo isquémico.
De uma maneira geral, a medicina determinará.a posologia que se julga mais apropriada em função da idade, do peso e de outros factores próprios do indivíduo a tratar.
Geralmente as doses são compreendidas entre 0,25 e 1,5 g por dia, de composto activo por via oral ou intravenosa, para um adulto.
O exemplo seguinte dado a título não limitativo ilustra uma composição de acordo com a invenção.
EXEMPLO
Preparam-se comprimidos que possuem a seguinte composição:
- cloridrato de l-Τ’ 2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran—(1)-il-(4))etil_7-4-(3,4-dimetoxifenillpiperidina......
......................................... 136,7 mg
- lactose.................................. 50 mg
- excipiente
g.s .p
250 mg
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Sxemplo 48
Aquece-se ao refluxo durante 15 horas, 0,23 g de 4-(2-bromoetil)-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, 0,34 g de 4-(3-hidro xi-4-metoxifenil)piperidina e 0,136 g de iodeto de potássio em 35 cn? de butanona-(2). Filtra-se a mistura reaccional sobre vidro fritado, em seguida evapora-se o solvente sob pres3 são reduzida (5,2 KPa) e retoma-se o óleo obtido com 30 cm de uma solução a 20% de amoníaco. Após extracção com 40 cn? de acetato de etilo, a fase orgânica é em seguida seca sobre sul fato de magnésio. Após evaporação, obtém-se um óleo viscoso castanho escuro gue é cromatografado sobre uma coluna de 2 cm de diâmetro, contendo 15 g de gel de sí1ica, eluindo com 125 cn? de uma mistura de diclorometano-isopropanol (90-10 em vo3 lume) e recolhendo fracções de 25 cm . As fracções compreendi das entre 25 cm e 125 cm são concentradas até à secura. Ao resíduo obtido, solubilizado em 3 cm3 de etanol, adiciona-se uma solução tépida de 73 mg de ácido oxálico dissolvidos em 2 cm de etanol, depois concentra-se sob pressão reduzida até 3 3 cerca de 1 cm e adicionam-se 2 cm de butanona-2 e 4 volumes de éter isopropí1ico. Após raspagem, amornando, obtém-se uma massa e depois cristais que são retomados a quente com 8 cm de uma mistura de butanona-(2) e de éter isopropílico (5C-5C em volume).
Após arrefecimento, filtram-se os cristais formados e obtêm-se assim C,25 g de oxalato ácido de 1-//2 - ( 3,4-d i-h idro -2H-benzopiran-(1)-i1-(4) )et i1/7-4 -(3-hidrox i-4-metox ifeni1)piperidina sob a forma de um sólido creme fundindo a cerca de 15 2 se .
A 4-( 3-h idr ox i-4-me t ox if enil) piper .id ina pode ser prep£ rada da seguinte maneira:
hidrogenam-se C,73 g de H-benzil-4-(3-hidroxi-4-metoxi 3 fenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina em 18 cm de uma mistura de etanol-metanol (83-17 em volume), a 17?C, durante 20 horas sob 5 atmosferas, em presença de C,4 g de hidróxido de paládio.
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Após filtração sobre frita e concentração até à secura sob pressão reduzida (5,2 KPa), obtêm-se C,4 g de um sóli do cinzento que é em seguida cromatografado sobre uma coluna de 2,5 cm de diâmetro contendo 67 g de sílica (32-63/Á), uti3 lizando como eluente 69C cm de uma mistura de tolueno-etanol-dietilamina (6C-2O-2C em volumes) e recolhendo fracções
3 3 de 20 cm . As fracções compreendidas entre 450 cm e 690 cm concentradas até ô secura dão 0,34 g de 4-(3-hidroxi-4-metoxifenil)piperidina sob a forma de um sólido creme fundindo a 2052C com decomposição.
A K-benzil-4-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetra -hidropiridina pode ser preparada da seguinte maneira:
a uma suspensão de 0,33 g de magnésio em 5 cm de tetra-hidrofurano anidro ao refluxo é adicionada, gota a gota, ~ 3 uma solução de 4 g de 2-benziloxi-4-bromo-anisolo em 25 cm de tetra-hidrofurano anidro. Depois da adição terminada mantém-se o refluxo durante 2 horas, depois adicionam-se lenta3 mente 2,5 g de 4-benzilpiperidona-(1) dissolvidos em 10 cm de tetra-hidrofurano, aquece-se ao refluxo 1 hora e deixa-se 3 voltar à temperatura ambiente. Após adição de 4C cm de uma solução 1 M de ácido clorídrico, a mistura reaccional é extraída com duas vezes 50 cm de éter etílico e depois a fase aquosa é alcalinizada com uma solução concentrada de amonía3 co. Após extracção com 250 cm de acetato de etilo, decanta-se e depois lava-se a fase orgânica com água e seca-se sobre sulfato de magnésio.
Após filtração e concentração até à secura sob pressão reduzida (5,2 KPa), o óleo amarelo obtido é levado ao re fluxo, 6 horas, em presença de 5 cm3 de ácido clorídrico con centrado, de lc cm3 de água e de 5 cm3 de etanol. A. mistura reaccional é em seguida alcalinizada com uma solução concentrada de amoníaco e depois extrai-se com duas vezes ICO cm3 de éter etílico. A fase etérea é em seguida lavada com 3C ,
cm de água e depois seca sobre sulfato de magnésio.
tração e concentração até à secura sob pressão reduzida (5,2 KPa) obtêm-se 2,5 g de um óleo castanho-escuro cue é em segu
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-6 5da cromatografado sobre una coluna de 5 cm de diâmetro conten do ICO g de gel de sílica (32-63Π), utilizando como eluente 3
420 cm de uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (5050 em volume) e recolhendo fracções de 30 cm3. As fracções 3 3 compreendidas entre 240 cm e 420 cm são concentradas até à secura.
Cbtêm-se assim 0,75 g de N-benzil-4-(3-hidroxi-4-metοχ if eni 1 ) -1 , 2 , 3 , 6-tetra -hidr opir idina sob a forma de um sólido cinzento fundindo a 116-ll9eC. O 2-benziloxi-4-bromo-anisolo pode ser preparado de acordo com o método descrito por CHAFFES , ALANL e col. Austr. J. Chem., 34 (3), 587-98 (1981).
Exemplo 49
A 1-//2-4 - (4 -h idr ox i -3 como no exemplo nil)piperidina, -benzopirano e tanona-(2) .
(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)— i1 — (4))etil 7-metoxifenil)piperidina é preparada operando 48, mas a partir de 4 - (4-h idr oxi-3-met ox if e de 0,49 g de 4-(2-bromoeti1)-3,4-di-hidro-2Hde 0,5 g de iodeto de potássio em 35 cm3 de bu óleo obtido é cromatografado sobre uma coluna de 3,3 cm de diâmetro, contendo 100 g de gel de sílica, eluindo com 3
5C0 cm de uma mistura de cloreto de metileno-isopropano1 (9/ 3
-5 em volume) e recolhendo fracções de 5C cm'. As fracções
3 compreendidas entre 250 cm e 500 cm são concentradas até à secura.
de etanol e adicio3
Retoma-se o óleo obtido com 1C cm nam-se 130 mg de ácido oxálico em solução em 2 cm
Conc.entra-se quase à secura, depois adicionam-se 4 cm/ de uma mistura de butanona-(2) e de éter isopropílico (50-50) e aque.
ce-se até à dissolução. Após arrefecimento, filtram-se os 3 cristais formados e recrista 1izam-se em 1C cm de uma mistura de butanona-(2) e de éter isopropílico (5O-5C em volume).
de etanol. 3
Cbtém-se assim 0,48 g de oxalato ácido de 1-//2-(3,4d i-h idr o-2H-benz opiran-( 1) - il-(4 Je t il_7-4-(4-hidroxi-3 -met oxi. fenil)piperidina sob a forma de um pó cristalino creme, fundin
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do a 1805C.
A 4-(4-hidroxi-3-metoxifenil)piperidina pode ser preparada da seguinte maneira:
hidrogenam-se 1,3 g de 4-(4-hidroxi-3-metoxifeni1)-1, 2,3,6-tetra-hidropiridina dissolvida em 150 cm de ácido acé tico contendo 1,4 cm de uma solução (5,5 N) de ácido clorídrico em isopropanol, sob 5 atmosferas, em presença de 0,26 g de paládio sobre carvão (10%).
Após filtração sobre vidro fritado e concentração até à secura sob pressão reduzida (5,2 KPa), obtêm-se 1,8 g de um óleo que é retomado com 50 cm2 de água. 0 pH é ajustado a
8-9 por adição de uma solução (0,5 N) de bicarbonato de só3 dio. Após 5 extracções com 200 cm de uma mistura de clorofórmio-isopropanol (5-1 em volume), a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida.
O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de 3,3 cm de diâmetro contendo ICO g de sílica-gel, utilizando como eluente 13C0 cm2 de uma mistura de tolueno, de etanol e de dietilamina (60-35-5 em volume). As fracções compreendidas 3 3 entre 58c cm e 1300 cm são concentradas até à secura.
Obtêm-se assim 0,6 g de 4 - (4-h idr ox i-3-met ox if eni 1) p_i peridina sob a forma de um sólido cor-de-laranja fundindo a 2 C 8 ec .
A 4-(4-hidrox i-3 -me t ox if en i 1) -1,2,3,6 - tetra -b idr opir_i dina pod° ser preparada de acordo com o método descrito por Wieslaw Gessner e col., J. Med. Chem., 2 8, 3 11-3 17 ( 1985).
Oxemplo 50
Cpera-se como no exemplo 48 mas a partir de 0,4 g de 4-(2-bromoetil)-2,2-d imet i1-3,4-d i-h idro-2H-benz opirano, de 0,5 g de 4-(4-bidroxi-3-metoxifeni1)piperidina e de 0,25 g de iodeto de potássio em 35 cm2 de butanona-(2).
Retoma-se o resíduo obtido com 100 cm de diclorometa
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-6 7no, depois lava-se a solução orgânica com 3c cm de uma solu ção a 20% de amoníaco, e depois com água. A fase orgânica é em seguida seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura sob pressão reduzida. 0 óleo obtido é cromatografado sobre uma coluna de 3,3 cm de diâmetro contendo 50 g de 3 gel de sílica, eluindo com 240 cm de uma mistura de diclorc?
metano-etanol (25-5 em volumes) e recolhendo fracções de 15
3 3 cm . As fracções compreendidas entre 150 cm e 24o cm são concentradas até à secura.
Ao resíduo obtido, solubilizado a quente em 10 cm de etanol, são adicionados 125 mg de ácido oxálico em solução 3 em 2 cm de etanol. Após concentração sob pressão reduzida até à formação de uma pasta, retoma-se a quente com 5 cm de butanona-(2).
Após arrefecimento, filtram-se os cristais formados e obtêm-se 0,59 g de oxalato ácido de l-/~2-(2,2-dimetil-3,4-d i-h idro-2H-benz opiran-(1)-il-(4))eti177-4-(4-hidrox i-3-me toxifenil)piperidina sob a forma de um sólido branco fundindo a 2 C 7 ec .
Ixemplo 51
Opera-se corno no exemplo 22, mas a partir de 2,5 g de 4 -(2-br orno?t i1)-2,2-d imet il-3,4-d i-h idro-2H-benzopirano, de 2,37 g de 4-(4-metilsulfonamidofeni1)piperazina e de 0,64 g de carbonato de potássio seco e depois 1,54 g de iodeto de potássio em 30 cm3 de butanona-(2) .
Após evaporação do solvente, retoma-se o óleo obtido 3 com 40 cm de água e depois extrai-se com 2CC cm de d.icloro metano. A fase orgânica é em seguida seca sobre sulfato de magnésio. Após evaporação, o resíduo obtido é crcmatografadc sobre uma coluna de 3,3 cm de diâmetro, contendo ICC g de gel de sílica, eluindo com 9CC cm3 de uma mistura de dicloro metano-etanol (95-5 em volume), recolhendo fracções de 30
3 3 cm . As fracções compreendidas entre 190 cm e 850 cm são concentradas até à secura.
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-68C óleo obtido é retomado com 40 cm de metanol e adi. cionado com 2,4 cm3 de uma solução (5,5 N) de ácido clorídrj. c o.
Após concentração até à secura e recristalização em 100 cm3 de etanol, obtêm-se 1,77 g de cloridrato de 1-//2-(2,2-dimet i1-3,4-d i-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4))et il_/-4-(4-metilsulfonamidofeni1)piperazina sob a forma de cristais brancos fundindo com decomposição a 2OO2C.
A 4-(4-metilsulfonilaminofenil)piperazina pode ser preparada de acordo com o pedido de patente EP 244 115.
Exemplo 52
Aquecem-se ao refluxo durante 12 horas, 0,6 q de 4-(2-bromoetil)-6-nitro-3,4-di-hidrο—2H-benzopirano, 0,535 g de 4-(4-metilsulfonamidofenil)piperazina e 0,145 g de carbonato de potássio seco e depois 0,35 g de iodeto de potássio em 30 cm de butanona-(2) .
Filtra-se a mistura reaccional sobre vidro fritado e depois evapora-se o solvente sob pressão reduzida (5,2 KPa).
resíduo obtido á retomado com 10 cm3 de uma solução (M) de bicarbonato e depois extraído com duas vezes 50 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é em seguida lavada com água e depois seca sobre sulfato de magnésio.
Após filtração e evaporação do solvente, obtém-s? uma laca amarela que é purificada por crornatografia flash sobre uma coluna de 5 cm de diâmetro contendo 110 g de gel de síli ca (40-60/1), eluindo com uma mistura de d ic lor eme ta no-is opro panol (95-5 em volume), recolhendo fracções de 30 cm . As ~ 3 3 fracções compreendidas entre 18C cm e 360 cm são concentra das até à secura.
Cbtêm-se assim 0,75 g de 1-(4-metilsulfonamidofeni1)-4-/ 2-(6-nitro-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(l)-il-(4))eti1_7 piperazina sob a forma de um sólido amarelo fundindo a cerca de 6 8 20.
-6967 954
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Sxemplo b3
Aquece-se ao refluxo durante 16 horas, 0,6 g de 4-(2-bromoetil)-õ-nitro-3,4-di-hidro-2H-benzopirano, 0,8 g de l-(4-hidroxi-3-metoxifenil)piperidina e 0,34 g de iodeto de 3 potássio em 35 cm de butanona-(2).
Filtra-se a mistura reaccional sobre vidro fritado e depois evapora-se o solvente sob pressão reduzida (5,2 KPa) . 0 resíduo obtido é retomado com 20 cm de uma solução a 20% de amoníaco e depois extrai-se com ICC cm3 de diclorometano. A fase orgânica é em seguida lavada com água e depois seca sobre sulfato de magnésio.
Após filtração e evaporação do solvente, obtém-se um óleo castanho-escuro que é purificado por cromatografia sobre uma coluna de 3 cm de diâmetro, contendo 50 g de gel de sílica (4 0-60/1), eluindo com uma mistura de diclorometano3
-etanol (95-5 em volume) e recolhendo fracções de 10 cm . As 3 3 fracções compreendidas entre 140 cm e 250 cm são concentra das até è secura. Obtêm-se assim 0,6 g de l-(4-hidroxi-3-metoxifenil) -4-//2-(6-nitro-3,4-di-h idrο-2H-benz opiran-(1)-il-(4))etil/7piperazina sob a forma de um óleo castanho claro.
Espectro de RMN do protão (250 MHz, CDCl^,á em ppm):
6,75 (dd )
7 2H
6,77 (d J aromáticos do fenilo)
6,87 (d, 1H ,
6,87 (b, 1H aromático em 8)
8,01 (dd , 1H aromático em 7)
3, 19 (8, 1H aromático em 5)
4,32 (mt / —Γ Z ‘ z -C-CH?-)
3,89 ( Ξ , 3H , —0 —CH )
^—3
3,11 e 3 , C ( mt , )CH- do b enzopirano, um dos
2,5 (mt, e outro H de /N-0 h2-)
1,65 a 2 ,15 (mt, -CH2- e / CHC6H3 (CH) ( OCH ) ) .
'-2~^
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-70Zxemplo 54
Aquece-se a 9C9C, durante 18 horas, 6,75 g de cloridrato de l-//2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(l)-il-(4))etilJ7 -4-(3,4-dimetoxifenil)piperidina em ICO cm2 de ácido acético adicionados com 100 cm de ácido bromídrico concentrado.
A mistura reaccional é em seguida, concentrada até à secura sob pressão reduzida (5,2 KPa) e o resíduo obtido é cristalizado por adição de uma mistura de éter etílico e de butanona-(2) (5o—5o em volume).
Os cristais formados são em seguida retomados com o m_í nimo de etanol, a quente, e depois adicionados com éter etíli co até à formação de gomas turvas que se eliminam por filtração.
Após arrefecimento do filtrado, obtêm-se 3,24 g de bro midrato de 1-//2-(3,4-di-hidro-2H-benzopiran-(1)-il-(4))eti1/7 -4-(3,4-di-hidroxifenil)piperidina sob a forma de um óleo bran co fundindo a 1879C.
Exemplo 55
Cpera-se como no exemplo 38, mas a partir de 0,74 g de l-(4-met ilsulfonamid ofeni1)-4-//2-(6-nitro-3,4-di-h idro-2H3
-benzopiraη-(1)-i1-(4))etil/7piperazina em 65 cm de etanol 3 absoluto adicionados com C,oS cm de uma solução (5,5 N) de ácido clorídrico em isopropanol, e na presença de 0,37 g de pa. ládio sobre carvão (1C%).
Após hidrogenação, concentra-se sob pressão reduzida (5,2 KPa) e retoma-se o óleo obtido com ICC cm.2 de uma solução a 2CM de amoníaco.
~ 3
Após extração com 2 vezes ICO cm de acetato de etilo, a fase orgânica é separada e depois seca sobre sulfato de magnésio.
Após evaporação, o óleo obtido é cromatografado sobre uma coluna de 5 cm de diâmetro contendo 100 g de gel de síli67 954
FL/X3 1Τ - 1096/88
SC 4896 '4
-71ca (40-63^) eluindo com 870 cm de uma mistura de tolueno-etanol-dietilamina (82-15,5-2,5 em volume) e recolhendo frac
3 çoes de 3o cm . As fracçoes compreendidas entre 480 cm e 870 cm3 sao concentradas até ã secura. 0 óleo viscoso obtido, solubilizado a quente em 20 cm3 de etanol, é adicionado com uma 3 solução a 40?C de 0,134 g de ácido oxálico em 3 cm de etanol.
Após arrefecimento, filtram-se os cristais formados e obtém-se assim 0,25 g de oxalato ácido de 4-//2-(6-amino-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-( 1) -il-(4 ) ) et il/Z-l-H-met ilsulf onami dofenil)piperazina sob a forma de cristais beiges fundindo a 13 85C .
Exemplo 56
Cpera-se como no exemplo 38, mas a partir de 0,6 g de —(4-hidroxi-3-metoxifenil)-4 —2-(6-nitro-3,4-di-hidr o-2H3 benzopiran-(1)-il-(4))etil_7piperazina em 2CC cm de etanol absoluto adicionado de 1,4 cm de uma solução 5,5 N de ácido clorídrico e em presença de 0,3 g de paládio sobre carvão (10%). Após hidrogenação, concentra-se sob pressão reduzida (5,2 KPa) e retoma-se o óleo obtido com 20 cm de uma solução a 20% de amoníaco. Após extracção com duas vezes ICC cm3 de diclorometano, a fase orgânica é seca sobre sulfato de gnés io.
Após evaporação do solvente, o óleo obtido é cromatografado sobre uma coluna de 3 cm de diâmetro contendo 60 g de gel de sílica (40-63/1), eluindo com 1600 cm3 de uma mistu ra de acetato de etilo-etanol- solução a 2C% de amoníaco (95
-3-2 em volume) e recolhendo fracçoes de 25 cm3. As fracçoes 3 3 compreendidas entre 55c cm e 1600 cm sao concentradas até à secura e extraídas com diclorometano. Após lavagens com água, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada até à secura.
cm óleo viscoso obtido, solubilizado a emente em 10 de metanol, é adicionado com uma solução a 40^0 de 0,083 g de ácido oxálico em 2 cm de metanol,
954
FL/MB N9 IC96/88
SC 4896
Concentra-se sob pressão reduzida (5,2 KPa) até cerca de 1 cm e retoma-se a quente com 2C cm3 de butanona-(2). As gomas castanho-escuro formadas são eliminadas por decantação. Adicionam-se então 10 cm3 de éter is opr opí lic o. Após arrefecimento e raspagem, obtêm-se C,18C g de oxalato ácido de 1-// 2 -(6-amino-3,4-d i-hidro-2K-benzopiran-(1)-il-(4))eti!_/-4-(4-hidroxi-3-metoxifenil)piperazina sob a forma de cristais acinzentados fundindo a cerca de 1459C.
954
FL/MB N2 1096/88
SC 4896

Claims (5)

  1. RSIVINDICAÇÕES
    1 - Processo para a preparação de um novo derivado de benzopirano de fórmula geral:
    / \
    CHnCHn-N X-R 2 \_z na qual:
    - representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical hidroxi,. alcoiloxi, nitro, amino, alcoij. sulfonamido, bisfalcoilsulfonil)amino ou acilamino,
    - X representa um átomo de azoto ou um radical )>CH— R representa um radical de fórmula geral:
    R na qual:
    A representa uma ligação simples, um radical metileno ou, quando X é um átomo de azoto A pode representar um radical carbonilo e R2 e R^ iguais ou diferentes repre sentam um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um ra dical hidroxi, alcoilo, alcoiloxi, nitro, amino, alcoil. sulfonamido, bis (a lc oilsulf onil) amino, acilamino, sulfja raoilo ou ciano ou formam em conjunto quando estão adjacentes, um radical metilenodioxi ou etilenodioxi, ou en tao
    R representa um radical piridilo ou representa um radical 2H-benzimidazolona-2-ilo se X representarj>CH- R' e R são iguais e representam átomos de hidrogénio
    6Ί 954
    FL/MB N- 1096/88 SC 4896 ou radicais alcoilo, entendendo-se que os radicais al — coilo e acilo citados atrás contém 1 a 4 átomos de car bono em cadeia linear ou ramificada, sob as suas formas isómeras e suas misturas bem como sob a forma dos seus sais de adição de ácido, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral:
    /-\
    HN X -R \_/ ou o seu sal, na qual X e R sSo definidos como se indicou atrás, e se adequado estando R protegido, com um derivado de benzopirano de fórmula geral:
    sob as suas formas isómeras ou suas misturas, na qual R , R· e R são definidos como se indicou atrás, e se adequado estando R^ protegido, e Y representa um átomo de halogéneo ou um radical alcoilsulfoniloxi ou arilsulfoniloxi, eliminando-se, a seguir, se for o caso, os radicais protectores, e transformando, eventualmente, o produto obtido num sal de adição dum ácido.
  2. 2 - Processo para a preparação de um novo derivado de benzopirano de fórmula geral (I), na qual os radicais R^, R^ e/ou R^ representam um radical hidroxi, caracterizado por se tratar em meio ácido concentrado o derivado correspondente de benzopirano de fórmula geral (I) na qual o radical R^, R2 e/ou R^ a transformar representa um radical alcoiloxi, transforraando-se em seguida, eventualmente, o produto obtido num sal de
    67 954
    FL/MB Ns 1096/88
    SC 4896
    -75de adição dum ácido.
  3. 3 - Processo para a preparação de um novo derivado de benzopirano de fórmula geral (I) tal como definido na reivindicação 1, na qual os radicais R , R^ e/ou R3 representam radicais amino, alcoilsulfonamido, bis(alcoilsulfonil)amino ou acilamino, caracterizado por se efectuar a hidrogenação catalítica de um derivado do benzopirano de fórmula geral (I), na qual os símbolos R^, R2 e/ou a transformar representam um radical nitro, e depois transformar-se o derivado aminado de benzopirano obtido, respectivamente, por sulfonilação ou por acilação quando se pretende obter um derivado de benzopirano no qual os radicais R^, R2 e/ou R^ são definidos como se indi^ cou atrás com excepção de representarem o radical amino e por se transformar, eventualmente, o produto obtido num sal de adição dum ácido.
  4. 4 - Processo para a preparação de um novo derivado de benzopirano de fórmula geral I, tal como definido na reivind_i cação 1, na qual o símbolo A representa um radical carbonilo, caracterizado por se fazer reagir um ácido benzóico de fórmula geral:
    HOCO na qual, R2 e R3 são definidos como na reivindicação 1 ou um derivado reactivo deste ácido, com um derivado de benzopirano de fórmula geral:
    / \
    CH9CH9-N NH 2 2 \_z
    R
    67 954
    FL/MB N9 1096/88
    SC 4896
    -76na qual R^, R* e R são definidos como na reivindicação 1, transformando-se, a seguir, eventualmente, o produto obtido num sal de adição dum ácido.
  5. 5 - Processo de preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se associar um composto de fórmula I preparja do de acordo com as reivindicações anteriores, a veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
    Lisboa, 22. JUL. 1923
    Por RHÔNE-POULENC SANTá
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