HUT54145A - Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT54145A
HUT54145A HU883880A HU388088A HUT54145A HU T54145 A HUT54145 A HU T54145A HU 883880 A HU883880 A HU 883880A HU 388088 A HU388088 A HU 388088A HU T54145 A HUT54145 A HU T54145A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzopyran
dihydro
formula
mixture
ethanol
Prior art date
Application number
HU883880A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Hardy
Christian Renault
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of HUT54145A publication Critical patent/HUT54145A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya új /1/ általános képletű benzo-pirán-származékokra ezek sóira, előállítási eljárására, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vona tkozik.
A 3 300 004 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban vérnyomáscsökkentő és izom relaxáns hatású / Q / általános képletű 4-amino-metil-benzo-pirán-származékokat ismertetnek, a képletben
- A egyszeres kötést jelent,
- R^, ®s Rh jelentése lehet hidrogén- a t otn,
- , R^, R^ és Rg jelentése lehet hidrogénatom vagy alkil-oxi-csoport,
atom, alkil-oxi-csoport vagy két egymáshoz kapcsolódó alkil-oxi-csoport metilén-dioxi-cso— portot képez, és
-NR7-CR8R9-RloR11-xAzt találtuk jelentése lehet piperazinilcsoport.
hogy az /1/ általános képletű vegyü letek és sóik, a képletben
R^ jelentése hidrogén- vagy halogénatóm, hidroxilcsoport, alkil-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport vagy alkil-szulfonamido-csoport, bisz/alkil-szulfonil/-amino-csoport vagy acil-amino
-csoport, • ·
V
V jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, jelentése /11/ általános képletű csoport, ahol jelentése egyszeres kötés vagy metiléncsoport, vagy ha X nitrogénatomot jelent, akkor A karbonilcsoportot jelenthet és
génatom, halögénatom, hidroxilcsoport, alkilcsoport, alkil-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, alkil-szulfonamido-csoport, bisz/alkil-szulfonil/-amino-csoport, acil-amino-csoport , szulfamoilcsoport, cianocsopórt, vagy amennyiben egymáshoz kapcsolódnak metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez, vagy ha X jelentése metincsoport, R jelentése piridilcsoport vagy 2-oxo-2H-benzimidazol-l-il-csoport,
R’ és R’’ jelentése azonos, hidrogénatom vagy alkilcsoport, hatására a refraktér fázis megnő, amely Vaughan Williams besorolása szerint a III osztályhoz tartozó antiarritmiás készítmények antifibrilláns hatásának felel meg.
Az /1/ általános képletben ha R^ és R^ és R^ /R általános képletű csoportban/ jelentése halogénatom, akkor ez lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom: ha R^, ···· * ······ • · · t ♦ · · · · « · · · · · · • · · · ·
Rg és jelentése alkil- vagy acilcsopo-rt, akkor ez utóbbi lehet egyenes vagy elágazó láncú és 1-4 szénatomos csoport.
Az /1/ általános képletű vegyületek izomerjeik alakjában is előfordulhatnak, izomerjei és az izomerek keverékei is a találmány tárgyát képezik.
A találmány szerinti eljárással az /1/ általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy /111/ általános képletű vegyületet vagy ennek egy sóját, a képletben
X és R jelentése a fentiekben megadott, egy /IV/ általános képletű benzo-pirán-származékkal reagáltatunk, a képletben
R^, R’ és R’’ jelentése a fentiekben megadott, és
Y jelentése halogénatom, alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport.
A reagenseket előnyösen savakeeptor jelenlétében reagáltatjuk. Lehetséges azonban savakeeptor nélkül is dolgozni, ebben az esetben a /111/ általános képletű vegyület 2 ekvivalens mennyiségének jelenlétében reagáltatunk.
Ha Y jelentése halogénatom, akkor az lehet klórvagy brómatom.
Ha Y jelentése alkil-szulfonil-oxi-csoport, akkor az metil-szulfonil-oxi-csoport, az aril-szulfonil-oxi-cso
port jelentése esetén ez p-toluol-szulfonil-oxi-csopoft,
Savakceptorként előnyösen a következőket használjuk: alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid /mint nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid/, alkálifém-karbonát /mint nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-karbonát/, vagy egy nitrogéntartalmú szerves bázis, mint trietil-amin .
A reakciót inért oldószerben, mint ketonban, /például aceton, butanon/, éterben /például tetrahidrofurán vagy dioxán/, alkoholban /például metanol vagy etanol/, szénhidrogénben /például hexán vagy toluol/, acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, vagy ilyen oldószerek elegyében, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
Abban az esetben, ha , R^ és/vagy R sztituensben/ jelentése aminoosoport, ezt előzetesen meg csoport, előnyös azt a csoportot a reakció előtt védőcsoporttal ellátni.
A védőcsoport báirmely kompatibilis védőcsoport lehet, amely sem bevitelekor, sem eltávolításakor nem támadja meg a molekula egyéb részeit. Green, T.W. a Protective Groups in Organic Sythesis-ben, Wiley, A. az Interscience Publication-ban /1981/ vagy Mc. Omie á
Protectiv Groups in Organic Chemistry-ben /Plenum Press/1973// ismertetett módszerei szerint dolgozunk • · » · •··· · · ·
Az olyan /1/ általános képletii vegyületeket,
jelent, a találmány szerinti eljárással olyan /1/ általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R^, R^ és/vagy R_ jelentése alkil-oxi-csoport, tömény savas közegben végzett kezeléssel.
A reakciót általában hidrogén-bromiddal, vagy saveleggyel, például hidrogén-bromid és ecetsav elegyével, a reakcióelegy forráspontján végzett kezeléssel végezzük el.
Az olyan /1/ általános képletű vegyületeket, ahol R_l , R
R_ jelentése aminocsoport, alkilszulfamido-csoport, bisz/alkil-szulfonil/-amino-csoport vagy acil-amino-csoport, a találmány szerinti eljárással olyan /1/ általános képletü benzo-pirán-származékok, a képletben savas közegben végzett katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő, ezt követően olyan /1/ általános képletű vegyületté, amelynek képletében R^, R vagy R jelentése alkil-szulfonamido-csoport, bisz/alkil-szulfonil/-amino-csoport vagy acil-amino-csoport, úgy alakítunk át, hogy egy kapott aminált származékot szulfonilezünk, illetve acilezünk.
·· · · * ·· ···· • ·· · · · · • · ·
A hidrogénezést előnyösen 20°C és 5θ°0 közötti hőmérsékleten, savban, mint ecetsavban vagy hidrogén-kloridban, szerves oldószerben, mint alkoholban /például metanolban, etanolban, izopropacolban/, oldószerek elegyében vagy vizes-szerves közegben /például alkohol és viz/ végezzük. A reagenseket közvetlenül savban is reagálta that juk, oldószer hozzáadása nélkül.
Katalizátorként általában palládiumot, platina-oxidot vagy Raney-nikkelt használunk.
Adott esetben nyomás alatt reagálta tünk.
A szulfonilezést, illetve az acilezést egy sav aktivált alakjával, mint alkSO_H-val vagy alk’COOH-val /alk és a.lk’ jelentése alkilcsoport/, sav-halogeniddel /mint sav-kloriddal/ vagy -anhidriddel végezzük, savakceptor, mint nitrogéntartalmú szerves bázis, mint trialkil-amin /például trietil-amin/ vagy piridin jelenlétében, inért, szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben /például diklór-metánban, kloroformban/, éterben /például etil-éterben, tetrahidrofuránban/ vagy ezen oldószerek elegyében, -70°C és +40°C közötti hőmérsékleten.
Adott esetben nitrogénatmoszférában reagáltatjuk a reagenseket.
Az olyan /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében ····
Jelentése bisz/alkil-szulfonil/-amino-csoport, a megfelelő szulfonsav két ekvivalens mennyiségével dolgozunk.
Az olyan /1/ általános képletű vegyületeket, ahol
A jelentése karbonilcsoport, a találmány szerinti eljárással úgy is előállíthatjuk, hogy egy /V/ általános képletű benzoesavat vagy ennek reakcióképes származékát, a képletben
egy /VI/ általános képletű benzo-pirán-származékkal, a képletben
R^, R’ és R’’ jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk.
Amennyiben és/vagy R^ csoport vagy hidroxilcsoport, ezeket jelentése a reakció aminoelőtt védőcsoporttal látjuk el.
A védőcsoportok bevitelét és eltávolítását a fentiekben, a /111/ általános képletű vegyület és a /IV/ általános képletű vegyület reakciója során ismertetett feltételek között végezzük.
Az /V/ általános képletű savak alkalmazása esetén peptideket kondenzáló reagens jelenlétében dolgozunk, mint karbodiimid /például diciklohexil-karbodiimid/ vagy N,N’-karbonil-diimidazol vagy 2-etoxi-l-etoxi
-karbonil-1,2-dihidro-kinolin jelenlétében, szerves oldó .szerben, mint éterben /tetrahidrofuránban/, amidban /dimetil-formamidban/, nitrilben /acetonitrilben/ vagy klórozott oldószerben /például diklór-metánban/, -1O°C és +20°C közötti hőmérsékleten.
Amennyiben az /V/ általános képletű sav reakcióképes származékát alklamazzuk, reagáltathatjuk az anhidridjét, vegyes anhidridjét, sav-halogenidjét vagy aktivált észterét. A reagenseket vagy szerves közegben reagáltatjuk, adott esetben savakceptor, mint nitrogén tartalmú szerves bázis /például trialkil-amin vagy piridin/ jelenlétében, a fentiek szerinti oldószerben vagy ezen oldószerek elegyében 0°C és +20°C közötti hőmérsékleten, vagy vizes-szerves közegben alkálifém-kondenzálószer,
I mint alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében, 5°C és 20°C közötti hőmérsékleten.
A /111/ általános képletű vegyületeket az alábbi irodalmi helyeken ismertetett módszerek vagy ezekkel analóg eljárások egyike szerint állíthatjuk elő, és példáinkban leírjuk.
- NACCI, V. és munkatársai., /Farmaco Ed. Sci., 328 /5/,
399 /1973//,
- JAIN, P.C. és munkatársai., /j.Med.Chem., 10, 813 /19^7//,
- CRAIG, J. és munkatársai., /Org. Synth., 5, 88 /1973//,
- 82 093 962 sz. japán szabadalmi bejelentés,
- 65 10 107 sz. holland szabadalmi bejelentés, ···· · · • ·· · • · · · ·· · • · · ···· · · · ·· ··· · ♦· · ····
- 4 421 753 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás,
- KERITSY, J.A. és munkatársai., /j.Med.Chetn. , 21, /12/, 1301 /1978//,
- KOHLBACH, D. /Archív. Hem.Farm. 11,99 /1937//.
A /IV/ általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy halogénezőszert vagy aktivált alkilszulfonsavat vagy arilszulfonsavat reagáltatunk egy /VII/ általános képletű 4-hidroxi-alkil-benzo-pirán-származékkal, a képletben R^ , R’ és R’’ jelentése a fenti.
Az olyan ,/lV'/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése halogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy halogénezőszerrel, mint tionil-kloridda1 vagy halogénezett foszfor-származékkal, mint foszfor-trikloríd-oxidda1 vagy foszfor-tribromid-oxidda1 reagáltatjuk.
Amennyiben olyan /IV/ általános képletű vegyületeket akarunk előállítani, ahol Y jelentése alkil-szulfönil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, előnyösen a megfelelő savanhidriddel vagy sav-kloriddal reagáltatunk.
A reakciót általában nitrogéntartalmú szerves bázis, mint trietil-amin vagy piridin jelenlétében, szerves oldószerben, klórozott oldószerben /például diklór-metánban/, éterben /például tetrahidofuránban, dioxánban/, 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
- 11 Az olyan /IV/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R^ jelentése nitrocsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan /IV/ általános képletű vegyületet, ahol jelentése hidrogénatom, nitrálunk.
Előnyösen salétromsav és ecetsav elegyében reagáltatunk, 0°C és 20°C közötti hőmérsékleten.
Az olyan /IV/ általános képletű vegyületeket, ahol R^ jelentése hidroxilcsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy olyan /IV/ általános képletű vegyületet, amelynek képletében R^ jelentése alkil-oxi-csoport, tömény savas közegben kezelünk. Az olyan /1/ általános képletű vegyületet, ahogy a képletben R^ jelentése hidroxilcsoport, a fentiekben ismertetett feltételek között állíthatjuk elő, olyan /1/ általános képletű vegyületből, ahol R^ jelentése alkil-oxi-csoport.
A /VIl/ általános képletű 4-hidroxi-alkil-benzo-pirán-származékot a /VIII/ általános képletű megfelelő észter redukálásával állíthatjuk elő, a képletben R^, R’ és R’’ jelentése a fentiekben megadott.
Általában aluminium-litium-hidriddel dolgozunk, szerves oldószerben, mint éterben /például tetrahidrofuránban/, 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten.
A /Vili/ általános képletű észtert a /IX/ általános képletű benzo-pirán-származék redukciójával állíthatjuk elő, a képletben R^, R’ és R’’ jelentése a fentiek··♦· · · ·· ···· • ·· · · · ♦ . · · · · ·· · • · · ····· · · ··. ··· · ·· ·
- 12 ben megadott.
A katalitikus hidrogénezést palládium jelenlétében, szerves oldószerben, mint alkoholban /például metanolban vagy etanolban/, 10°C és 50°C közötti hőmérsékleten végezzük.
A /IX/ általános képletű benzo-pirán-származékot a /X/ általános képletű 4-kromanon-származékból kiindulva., a képletben R^, R’és R’’ jelentése a fentiek szerinti, ‘Wittig -reakcióval állíthatjuk elő.
Előnyösen etil-dietil-foszfono-acetáttal, nátrium-hidrid jelenlétében, szerves oldószerben, mint éterben, /például tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban/, 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk.
Az olyan /X/ általános képletű 4-kromanon-származékok, amelyek képletében R^ jelentése hidrogénatomtól eltérő, Pfeiffer és munkatársai: Chem.Bér.-ben /58 /1954// vagy Ellis, G.P. Heterocyclic compounds, chromenes, chromanones and chromones-ban /kiadó: John Wiley and Sons, /1977// leirt módszer szerint állíthatók elő.
Az olyan /X/ általános képletű 4-kromanon-származékokat, amelyek képletében R^ jelentése fluoratom, a 2 588 8Ó0 sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.
Az olyan /X/ általános képletű 4-kromanon-szárma• ·· · _ · · · · ·· · • · ······ · · ·· ··· · ·· ·
- 13 zékokat,amelyek képletében R^ jelentése aminocsoport, alkil-szulfonamido-csoport vagy bisz/alkil-szulfonil/-amino-csoport, trifluor-metil-szulfonamido-csoport vagy acil-amino-csoport, olyan /X/ általános képletű 4-kromanon-származékokból kiindulva, állíthatunk elő, amelyek képletében R^ jelentése nitro-csoport, az olyan /1/ általános képletű vegyületek. - ahol R^ jelentése a fentiekkel azonos - előállítása során leirt módszer szerint.
A 2,2-dimetil-4-kromanont a $44 943. sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítjuk elő.
Az /V/ általános képletű vegyületeket a J.Am. Chem.Soc.-ben /70, 4177 /194.8// és a 023 578 sz.
európai szabadalmi leírásban ismertetett módszer vagy ezzel analóg módszer szerint állíthatjuk elő.
A /VI/ általános képletű. benzo-pirán-származékot úgy kaphatjuk meg, hogy piperazint reagáltatunk egy /IV/ általános képletű benzo-pirán-származékkal.
A reakciót a fentiekben a /111/ általános képletű vegyület és a /IV/ általános képletű benzo-pirán···· · · ·· ···· • ·· · · · · • · · · ·· · • · ·····♦ · · ·· ··* · ·· · > - 14 -származék fentiekben leirt reagáltatásánál ismertetett feltételek között végezzük, piperazin felesleg jelenlétében /két ekvivalens mennyiségű/, savakceptor hozzáadása nélkül.
A vegyületek találmány szerinti enantiomer'v jeit ismert módszerekkel választhatjuk el.
Ezt úgy végezzük el, hogy /VII/ általános képletü hidroxi-etil-benzo-pirán-származék enantiomerjét állítjuk elő és ezt /1/ általános képletű vegyületté alakítjuk a fentiekben leirt eljárás szerint.
A /VII/ általános képlet ü, optikailag aktív származékot egy /Xl/ általános képletű optikailag aktív amid, a képletben R^, R’ és R’’ jelentése a fentiekben megadott, előállításával kapjuk, az izomereket kromatográfiás eljárással szétválasztjuk, a keresett izomert hidrolizáljuk, ezt követően a kapott savat redukáljuk.
A /Xl/ általános képletű vegyület izotnerjének a hidrolízisét bármely ismert módszerrel elvégezhetjük, amely a molekula, egyéb részeit nem támadja meg, előnyösen savas közegben /ecetsav és hidrogén-klorid elegyében/, a reakcióelegy forráspontján dolgozunk.
A sav redukálását alkoholban a szokásos módszerek szerint végezzük. Diboránt használunk redukálószerként és előnyösen éterben, mint tetrahidrofuránban, 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
····
- 15 A /Xl/ általános képletű vegyületet a /XII/ általános képletű savból, a képletben R^, R’ és R’’ jelentése a fentiek szerinti, kiindulva állítjuk elő, bármely, egy savból kiinduló, amidot előállító módszerrel .
Előnyösen egy /XII/ általános képletű savkloridot használunk /amely in situ is előállítható/, inért szerves oldószerben, mint klórozott oldószerben /például diklór-metánban/, savakceptor, mint nitrogéntartalmú szerves bázis, /például trietil-amin/ jelenlétében, 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten.
Egy /XII/ általános képletű savat egy megfelelő észterből is előállíthatunk, bármely ismert módszerrel, amelynek segítségével egy észterből kiindulva, sav állítható elő anélkül, hogy ez a molekula egyéb részeit megtámadná.
A /Vili/ általános képletű észter elszappanosításit kálium-hidroxiddal végezzük, metanolban, a reakcióelegy forráspontján.
A sav-kloridot, a megfelelő sav tionil-kloridda1 való reagáltatásáva1 állítjuk elő, a reakcióelegy forráspontján .
A találmány szerinti új benzo-pirán-származékok adott esetben tisztithatók, fizikai módszerekkel, mint kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással.
t ····
- 16 A találmány szerinti vegyületek valamely savval addiciós sókká alakithatók. A keletkezett só kiválik, amelyet szűréssel, leöntéssel vagy liof ilizálássa.1 külöinitünk el. A találmány szerinti eljárással a vegyületeket általában hidroklorid alakjában kapjuk. Ezt a sót szabaddá tehetjük és más sókká alakíthatjuk savakkal a. szokásos módszer szerint.
Gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sók például az ásványi savakkal képzett /hidroklorid, hidrobromid, szulfát, nitrát, foszfát/ vagy szerves savakkal képzett /szukcinát, fumarát, acetát, propionát, maleát, metánszulfonát, p-toluolszulfát, izotionát/ vagy ezek helyettesített származékaival képzett sók.
A találmány szerinti vegyületek különlegesen értékes antiarritmiás és antifibrillációs hatásúak, amelyek Vaughan Williams szerint a III osztályra jellemzőek, ami annyit jelent, hogy a refrakter fázist meghosszabitják.
Tengerimalac papilláris izomzatában in vitro %-tól kezdődő és 5θ % fölötti növekedést idéz elő, a potenciális, kezdeti hatás időtartama alatt, amelyet Coraboeuf, E. és Weidmann, S. C.R. Soc. Bioi.-bán /143, 1329 /1949// leirt, sejten belüli potenciális hatás mérési eljárása szerint regisztráltunk.
A találmány szerinti benzo-pirán-származékok toxicitása csekély. Orálisan adagolva egereknek 3θθ mg/kg ·· ···· ·· · dózis beadásakor általában nem jelentkezett toxikus haKülönlegesen értékesek azok az /1/ általános képletű vegyületek, izomerjeik és az izomerek keveréke, amelyek képletében
jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom hidroxil-, metoxi-, nitro-, amino- vagy metil-szulfonil-amino-csoport, jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, jelentése talános képletű csoport a képletben jelentése egyszeres kötés vagy metiléncsoport, vagy amennyiben X jelentése nitrogéna t om, karbonilcsoportot is jelenthet és
A és/vagy ^-helyzetben vannak, hidrogénatomot, fluoratomot, hidroxilcsoportot metil-, metoxi-, nitro-, amino-, metil-szulfonamido-, bisz/metil-szulfonil/-amino-, acetil-amino-, szulfamoil- vagy cianocsoportot jelent, vagy ha egymáshoz kapcsolódnak, metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot jelent, vagy ha ' jelentése metincsoport jelentése piridilcsoport vagy 2-oxo-2H-benzimi dazol-l-il-csoport,
R’ és R’’ jelentése azonos, hidrogénatom vagy metilcsoport, és főként a következő vegyületek:
1-(2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil] -4-/3,4- -dimetoxi-fenil/-piperidin, izomerjei és az izomerek keveréke,
1-(.2-/6-amino-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etiljf-4-/3,4-dimetoxi-fenil/-piperidin, izomerjei és az izomerek keveréke,
1- Γ2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-4-/4-metil-szulfonamido-fenil/-piperidin, izomerjei és az izomerek keveréke,
1-(2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilj-4-/4-metil-szulfonamido-fenil/-piperazin, izomerjei és az izomerek keveréke,
1-j,1-[2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilJ-piperidin-4-il^ -1,3-dihidro-2H-benzitpidazol-2-on , izomerjei és izomerek keveréke.
A' következő példák a találmány szerinti elszilikagélen járást mutatják be. A példákban, hacsak külön említést nem teszünk - a kromatográfiás eljárást /60-200· ,u/ végeztük.
···· · · ······ • ·· · · · · • · · · · · · » · · ····· ·' · ·· · »· · ·· ·
- 19 1. példa
9,7 g 4-/2-bróm-etíl/-3,^-dihidro-2H-benzo-pirán, 11,12 g 1-/3,^-dimetoxi-fenil/-piperazin-dihidrogén-diklorid 15,6 g vízmentes kálium-karbonát, 6,8 g kálium-jodid 300 ml 2-butanonnal készített elet / gyét 3 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk.
A reakcióelegyet frittüvegen leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson /5,2 kPa/ bepároljuk. A kapott olajat 300 ml diklór-metánna1 extraháljuk, ezt követően 40 ml In nátrium-hidroxid-oldattal, majd vizzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk.
Bepárlás után a kapott olajat 100 ml etanollal felvesszük és 35 ml etanolos 2n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot frittüvegen kiszűrjük, igy 1^· g 1-^2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilj-4-/3,4-dimetoxi-fenil/-piperazin-dihidrogén-dikloridot kapunk, fehér szilárd anyagként, amely 226°C-on olvad, bomlás közben.
Az 1-/3,4-dlmetoxi-fenil/-piperazin Jain és munkatársai J.Med.Chem.-ben /10, 813 /1907// leirt módszere szerint állítható elő.
A 2-bróm-4-etil-3,4-dihidro-2H-benzo-piráút a következőképpen lehet előállítani:
• · • · • · · · · · · • · · ····· · · •· · · · · ·· ·
- 20 115 ml acetonitrilhez keverés közben 13,8 g
2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etanolt, ma jd
91,2 g allil-bromidot és végül 12,6 g N,N’-karbonil-diimidazolt adunk. 3 óra 10 percen át 20°C körüli hőmérsékleten, majd 2 órán át keverjük a forráspontján.
Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson, /5,2 kPa/ betöményitjük, a kapott maradékot 5,5 cm átmérőjű, 200 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 550 ml diklór-metánt használunk és 100 ml-es frakciókat szedünk. A
350 ml és 550 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
így 17,7 g 4-/2-bróm-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-piránt kapunk világos barna olaj alakjában.
A PMR spektrum /250 MHz, CDCl^·, delta ppm/:
5,3-7,2 /mt,4H aromás/
4,21 /mt -O-CH2-/
3,55 /mt -CH2-Br/
3,08 /mt >CH-/
1,92 és 2,92 /mt -CHg- 3~as helyzetben/ 2,08 és 2,38 /mt -CHgCHgBr/.
A 2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etanolt a következőképpeü lehet előállítani:
5,9ó g litium-aluminium-hidridhez 500 ml tetrahidrofuránt adunk és 0°C-ra lehűtjük, keverés közben
2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/etil-acetát 60 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét adjuk.
20°C-on 1 órán át keverjük, majd nátrium-szulfát. ÍOH^O hozzáadásával keverés közben hidrolizáljuk, amíg csapadék keletkezik, ezt követően 15 órán keresztül hagyjuk állni a reakcióelegyet.
A keletkezett csapadékot kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, 13,8 g 2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etanolt kapunk, barna olaj alakNMR spektrum: /250 MHz, CDCl^, delta ppm/:
6,8-7,2 /mt, UH aromás/ ^,22 /mt,
3,83 /mt,
3,04 /mt,
-o-ch2-/
-ch2-oh/ >CH-/
1,83 és 29O /mt -CHg- 3-as helyzetben és -CHg-CHg-OH/
1,62 /s, -OH/.
2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil-acetátot a következőképpel állíthatjuk elő:
50,6 g. /E,Z/ /3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-^-ilidén/-etil-acetát 1 liter metanollal készített elegyét légköri nyomáson, 20°C-on, 5,06 g 10 %-os, szénre felvitt palládium jelenlétében hidrogénezünk.
Kóvasavgélen leszűrjük, csökkentett nyomáson • ·
- 22 /5,2 kPa/ betöményitjük, így 48 g 2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil-acetátot kapunk, halványsárga olaj alakjában.
NMR spektrum /250 MHz, CDCl^,delta ppm/:
6,75-7,2 /mt, 4H aromás/
4,98 /k+mt, -0-CH2- + -CO-OCH2-CH3/
3,37 /mt, >CH-/
2,53 és 2,82 /dd, -CH2-C0-/
1,87 és 2,18 /mt, -CHg- 3-as helyzetben/
1,30 /t, -coo-ch2-ch3/.
Az /E,Z/ 2-/3,4-dihidro-l/2H/-l-benzo-pirán-4-ilidén/-etil-acetátot a következőképpel állíthatjuk elő:
liter vízmentes tertahidrofuránhoz keverés közben 20,4 g nátrium-hidridet /80 %-os/ és rögtön kis adagokban dietil-foszfono-etil-acetátot adunk, és a reakcióelegy hőmérsékletét 20°C karüli hőmérsékleten tartjuk.
Ezt követően qz így kapott világossárga oldathoz 45 g 4-kromanon 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét adjuk, a hőmérsékletét 0°C alatt tartva. Majd 22 órán keresztül 20°C-on tartjuk, ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményitjük és a kapott olajat kétszer 700-700 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium23
-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük. A kapott maradékot 9 cm átmérőjű, 1,6 kg szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 6,3 1 ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk, 250 ml-es frakciókat szedünk. A 2,8 1 és 6,3 1 közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
így 50,6 g 2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-ilidén/-etil-acetát E és Z izomerek keverékét kapjuk, halványsárga olajként.
NMR spektrum: /400 MHz, CDCl^,delta ppm/:
E izomer /75 %/:
6.8- 7,61 /mt, 4H aromás/
6,36 /s, =CH-CO-/
4,23 /mt, -0-CH2-/
4,23 /mt, -CO-OCHg-CH^/
3,41 /mt, -CHg- 3-as helyzetben/
1,32 /mt, -CO-OCH2-CH3/ izomer /25 %/:
6.8- 7,83 /mt, 4H aromás/
5,61 /s, =CH-CO-/
4,38 /mt, -CO-OCHg-CH /
4,23 /mt, -CO-OCHg-CH^/
2,65 /t, -CHg- 3-as helyzetben/
1,32 /mt, -CO-OCH2-CH3/.
• · • ·· · · · · • ♦ * · ·· · • · · ····· · · ·· ··· · ·· ·
2. példa
Az 1- \2.-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilj-4-/3,4-dimetoxi-fenil/-piperazin-dihidrogén-diklorid A izomerjét az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 0,86 g 4-/2-bróm-et11/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán A izomerjéből, 1,10 g 1-/3,4-dimetoxi-fenil/-piperazin-dihidrogén-diklorid, 1,38 g vízmentes kálium-karbonát és 0,6 g kálium-jodid 15 ml 2-butánonnal készített elegyéből indulunk ki.
A kapott olajat 9 ml etanollal felvesszük és
1,5 ml izopropanolos 5n hidrogén-klorid-oldatót adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűrjük és 150 ml metanolban kikristályositjuk.
így 1,28 g 1-[2-/3,4-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilj-4-/3,4-dimetoxi-fenil/-pipera zin-dihidrogén-dikloridot kapunk, szilárd fehér anyag alakjában, amely 219-221°C körüli hőmérsékleten olvad, bomlás közben. tccj2° = -13° + 0,8 /c = 0,736, H20/.
A 4-/2-bróm-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán A izomerjét az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 0,96 g 2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etanol A izomerje, 4,9 S allil-bromid és 0,875 S N,N’-karbonil-diimidazol 8 ml acetonitrillel készített elegyéből indulunk ki. A kapott maradékot 2 cm átmérőjű, ···· • · · · ·· · • · ········ ·· ··· · ·· · /
- 25 25 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 120 ml diklór-metánt használunk és 30 ml-es frakciókat szedünk. A 60 ml és 120 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
így 0,8.6 g 4-/2-bróm-etil/~3,4-dihidro-2H-benzo-pirán A izomert kapunk, színtelen olajként, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő műveletben.
A 2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etanol
A izomerjét a következőképpen állíthatjuk elő:
1,26 g /3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-ecetsav A izomerjéhez 5 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk és 0°0-ra lehűtjük, lassan, keverés közben 17,5 ml 1 mólos diborán tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá; a reakcióelegy hőmérsékletét 20°C-ra hagyjuk felmelegedni és 4 óra 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően 10 ml metanolt adunk a reákcióelegyhez. Az oldószer eltávolítása után kapott olajat 2 cm átmérőjű, 60 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és aceton 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk, 30 ml-es frakciókat szedünk. A 150 ml és 210 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
így 1,07 g a 2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etanol A izomerjét kapjuk, színtelen olajként, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő mü- 26 ···· · · ·· ♦··· • ·· · · · · • · · · ·· · • · ······ · · ·· ··· · ·· · veletben.
A /3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4~il/-ecetsavat a következő eljárással állíthatjuk elő:
g N-/2-hidroxi-l-f enil-e til/-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-acetamid A ízomerjének 10 ml tiszta ecetsavval készített elegyéhez 10 ml tömény hidrogén-klorid-oldatót adunk és visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk 1 óra 3θ percen keresztül. Majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson /5,2 kPa/ szárazra betöményitjük, és etil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk és csökkentett nyomáson betöményitjük, a kapott maradékot 110 ml In nátrium-hidroxid-oldatta1 felvesszük és 200 ml diklór-metánnal extraháljuk.
A lúgos, vizes oldatot 12 ml tömény hidrogénklorid-oldatta1 savassá tesszük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szárazra betöményitjük és a kapott maradékot izopropil-acetát és petroléter elegyében kikristályositjuk /40-60°/, igy 1,95 g /3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-ecetsav A izomert kapunk, krémszínű kristályként, amely 77-78°C-on olvad.
[ot]2° - -18,5° + 0,5 /c = 1,136, etanol/.
Az N-/2-hidroxi-l-fenil-etil/-/3,^-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-^-il/-acetamid A izomerjét a kÖVetkezzőképpen állíthatjuk elő:
·· ····
3,45 S /R/-/-/-2~amino-2-feúil-etanol 25 níl diklór-metánnal készített elegyéhez 3,9 ml txietil-amint adunk és 5°C-ra lehűtjük, majd 5,3 g /3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-acetil-klorid 10 ml diklór-metánnal készített elegyét adjuk hozzá cseppenként. A reakcióelegy hőmérsékletét 0°C-ra hütjük és k órán át állni hagyjuk, majd 15 órán keresztül keverjük 20°C-on. A szerves fázist először In hidrogén-klorid-oldatta1, majd In nátrium-hidroxid-oldatta1 mossuk, a diklór-metános oldatot vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk.
Szűrés és csökkentett nyomáson /5,2 kPa/ való betöményités után kapott maradék diasztereoizomerek keveréke, amelyet 9 cra átmérőjű, 1 kg szilikagélt /32-63 /U/ tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítunk, eluensként 8,4 1 diklór-metán és etanol 95 = 5 térfogatarányú elegyét használjuk, 125 níl-es frakciókat szedünk. A 4 1 és 5 1 közötti frakciót szárazra betöményitjük és igy 3,2 g N-/2-hidroxi-l-fenil-etil/-/3,4-dihidro-l/2H/benzo-pirán-4-il/-acetamid A izomerjét kapjuk, fehér kristályként, amely 143°C-on olvad.
= -^+3,9° + 0,5 /c = 1,504, etanol/.
A /3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-acetilkloridot a következő módon állíthatjuk elő:
g /3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-ecetsav • ·· · · · · • · · · ·· · • · · ···· · · · ·· ··· · ·· · ml tionil-kloridda1 készített elegyet 6 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk.
Desztillálás után 4,1 g /3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-acetil-kloridot kapunk, sárga olajként, amelynek forráspontja 110°C-120°C, 2,63 Pa nyomáson.
A /3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-ecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
S /3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil-acetát és 23,5 £ kálium-hidroxid pasztilla 250 ml metanollal készített elegyét forraljuk visszafolyató alkalmazásával 2 óra és 15 percen keresztül.
A reakcióelegyet csökkentett nyomáson /5,2 kPa/ betöményitjük, a maradékot vízzel felvesszük és 3θθ ml etil-éterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist 45 ml tömény hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük és 600 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szárazra betöményitjük, majd izopropil-acetát és petroléter 5θ:5Ο térfogatarányú elegyében /40-60°/ átkristályositjuk, igy g /3,4-dihidro-l/2H/-.benzo-pirán-4-il/-ecetsava t kapunk, fehér kristályként, amely 9θ°θ-οη olvad.
3. példa
Az 1-f2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilj -4-/3,4-dimetoxi-f enil,/-piperazin-dihidgrogén-diklorid B izomerjét a 2. példa szerinti eljárással állít• · ··
- 29 hatjuk elő, azonban 0,72 g 4-fl-/2-bróm-etil/]-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán B izomerje, 0,92 g 1-/3,4-dimetoxi-fenil/-piperazin-dihidrogén-diklorid és 1,38 vízmentes kálium-karbonát, 0,51 g kálium-jodid 15 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki. így 0,80 g 1-Γ2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilJ-4-/3,4-dimetoxi-fenil/-piperazin-dihidrogén-diklorid B izomerjét kapjuk, fehér szilárd anyagként, amely 219-220°C körüli hőmérsékleten olvad, bomlás közben.
[οο]2θ - +12,4 jb 0,6° /c = 0,840, víz/.
A h-ri-/2-bróm-etil/j -3,4-dihidro-2H-benzo-pirán B izomerjét a 2. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 0,76 g 2-/3,4-dihidro~l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etanol B izomerje 3,88 g allil-bromid és O, 69 g N,N’-karbonil-diimidazol 6,4 ml acetonitrillel készített elegyéből indulunk ki. A 2. példában leirt tisztítási eljárás után 0,72 g 4-ri-/2-bróm-etil/3-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán B izomerjét kapjuk, halványsárga olajként.
A 2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etanol B izomerjét a 2. példa szerinti módszerrel lehet előállítani, azonban 0,90 g /3,4-dihidro-l/2H-benzo-pirán-4-il/-ecetsav B izomerje 4 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből és 12,6 ml 1 mólos diborán tetrahidrofurános oldatából indulunk ki. így 0,76 2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etanol B izomerjét kapjuk szín30 télén olajként.
A /3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-ecetsav
B izomerjét a 2. példa szerinti módon állíthatjuk elő, azonban 3 S N-/l-hidroxi-2-fenil-etil/-2-/3,^-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-acetamid B izomerjéből 10 ml tiszta ecetsavból és 10 ml tömény hidrogén-klorid-oldat\ ból indulunk ki. így 0,9ó g /3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-ecetsavat kapunk, krémszínű kristályként, amely 77-78°C-on olvad.
Ö f)
ΕαΠρ = +17 Λ + 0,5 /c = 1,046, etanol/.
Az N-/l-hidroxi-2-fenil-etil/-2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-acetamid B izomerjét szintén a 2.
példa szerint állíthatjuk elő, azonban a kromatográfiás eljárás során a 6 1 és 8,k 1 közötti frakciókat szedjük, amelyet csökkentett nyomáson /5,2 kPa/ szárazra betöményitünk, igy 3»O5 g N-/l-hidroxi-2-fenil-etil/-2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-acetamid B izomert kapunk, fehér kristályként, amely 14θ°-οη olvad.
ο n
Eodp = -6,5 _+ 0,3 ,/c = 1,^98 etanol/.
4. példa
Az 1.példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,5 g 4-/2-bróm-etil/-3,^-dihidro-2H-benzo-pirán, 1,03 g 1-fenil-piperazin, 0,8 g vízmentes kálium-karbonát és 0,1 g kálium-jodid 50 ml 2-butanonnal készített ele··»·
- 31 gyéből indulunk ki.
Az olajat 3θ ml etanollal felvesszük és 5 ml etanolos 2n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá.
így 1,4 g l-t2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilj-4-fenil-pipera zin-dihidrogén-dikloridot kapunk, fehér szilárd anyagként, amely 206°C-on olvad.
5. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1 g 4-/2-bróm-etil/-3,^-dihidro-2H-benzo-pirán, 0,63 S 4-fenil-piperidin, 0,54 g vízmentes kálium-karbonát és 0,7 g kálium-jodid 5θ ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki.
A kapott olajat 10 ml etanollal felvesszük és
1,3 ml etanolos 2n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá.
ml etil-étert adunk hozzá, majd a keletkezett csapadékot szűrjük, igy 1,05 S 1-Γ2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil]-4-fenil-piperidin-hidrokloridot kapunk, szilárd fehér anyagként, amely 250°C-on olvad.
6. példa
Az 1. példa szerinti eljárást alkalmazzuk, azonban 3,35 S 4-/2-bróm-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán, 3 S 4-/4-fluor-fenil/-piperidin-hidroklorid, 3,8 g vízmentes kálium-karbonát és 2,31 g kálium-jodid 115 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki.
« ·
- 32 A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk 5,5 cm átmérőjű, 3θθ S szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és aceton 75:25 térfogatarányú elegyét használjuk, 250 ml-es frakciókat szedünk. Az 1000 ml és 3θθθ ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük. A kapott olajat 16 ml etanollal felvesszük és 3 ml izopropanolos 5n hidrogén-klorid-oldatót adunk hozzá.
Szárazra betöményitjük és 10 ml 2-butanonban átkristályositjuk. így 2,05 g l-C2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilj-4-/4-fluor-fenil/-piperidin-hidrokloridot kapunk, fehér kristályként, amely 190°C körüli hőmérsékleten olvad bomlás közben.
A 4-/4-fluor-fenil/-piperidin-hidroklorid a
10107 sz. holland szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állítható elő.
7. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2 g 4-/2-bróm-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán,
1,96 g l-/3-metoxi-fenil/-piperazin, 2,28 g vízmentes kálium-karbonát és 1,3 g kálium-jodid 7θ ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki. A kapott maradékot 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon szűrjük, eluensként 450 ml etil-acetátot használunk, 3θ ml-es ···· frakciókat szedünk. A 210 és 450 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük. A kapott olajat 40 ml etanollal felvesszük és 3,1 ml izopropanolos, 5n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá.
így 1-f2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilj-4-/3-metoxi-fenil/-piperazin-dihidrogén- dikloridot kapunk, szilárd anyagként, amely 190°C-on olvad.
. péIda
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 7 g 4-/2-bróm-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán, 7,08 g l-/4-metoxi-fenil/-piperazin~hidroklorid, 6 g vízmentes kálium-karbonát, 4,81 g kálium-jodid 320 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki. A kapott bázist kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 6 cm átmérőjű, 300 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és aceton 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk, 25O ml-es frakciókat szedünk. A 750 ml és 2500 ml közötti frakciókat szárazra betöményítjük. A kapott olajat 400 ml aceton és etanol 6θ:4θ térfogatarányú elegyével felvesszük és 24,7 ml vizes 2n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot 200 ml etanolban átkristályositjuk. így 8,3 g 1-[2-/3,4-dihidro-1/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilj-4-/4-metoxi-fenil/-piperazin-dihidrogén-dikloridot kapunk, fehér szilárd anyag
alakjában, amely 175°C-on olvad.
9. példa
Az 1. példában ismertetettek szerint járunk el, azonban 5 g 4-/2-bróm-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán,
4.3 S l-/4-nitro-f en.il/-piperazin, 1,43 S vízmentes kálium-karbonát, és 3,43 g kálium-jodid 200 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki. A kapott maradékot
4.4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór—metán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk. A 100 ml és 300 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük. A kapott maradékot 35 ml izopropil-acetátban kikristályositjuk, így
3,48 g 1-£2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4~il/-etilJ-4-/4-nitro-fenil/-piperazint kapunk, sárga színű, szilárd anyagként, amely 110°C-on olvad.
10. példa
Az 1. példa szerinti eljárást alkalmazzuk, azonban 5,85 g 4-/2-bróm-etil/-3,^-dihidro-2H-benzo-pirán, 5,9 g 4-/4-nitro-fenil/-piperidin, 6,6 g vízmentes kálium-karbonát és 4 g kálium*-jodid 200 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki.
A kapott maradékot kromatográfiás eljárással
tisztítjuk, 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és aceton 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk. A 200 ml és 380 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
A kapott maradékot 35 ml izopropil-acetátban kikristályositjuk, igy 4,25 S 1-Ü2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil]-4-/4-nitro-fenil/-piperidint kapunk, szilárd, fehér anyagként, amely 100°C-on olvad.
11. példa.
5. 4-/2-bróm-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán,
6,4 g 4-/piperazin-l-il/-benzolszulfonamid-hidrobromid,
5,53 S vízmentes kálium-karbonát és 3,32 g kálium-jodid
100 ml 2-butanonnal készített elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk 7 óra 3θ percen keresztül.
A nem oldódó részt kiszűrjük, kétszer 50-50 ml 2-butanonnal mossuk, majd 200 ml vízzel és 3,4 ml 35 %-os , tömény hidrogén-klorid-oldattal - hogy pH értéke 7 legyen - felvesszük. Ismét szűrjük, a nem oldódó í'észt 50 ml etanollal, majd kétszer 20-20 ml etanollal mossuk, így 6,7 g szürke port kapunk, amelyet 120 ml forrásban lévő 2-metoxi-etanolban átkristályositunk. Két órán át állni hagyjuk 20°C-on, a kristályokat szűrjük és kétszer 20-20 ml etanollal, kétszer 20-20 ml acetonnal és kétszer . ·. : ’···· Ο : ·· ··· ♦ ·
20-20 ml etil-éterrel mossuk, 3,5^ g fehér port kapunk, amelyet 70 ml 2-metoxi-etanolban kikristályositunk. 1 óra és 30 percen át állni hagyjuk 20°C-on, ezt követően a kristályokat leszivatjuk és először kétszer 10-10 ml 2-metoxi-etanollal, kétszer 10-10 ml etanollal, majd kétszer 10-10 ml acetonnal és végül kétszer 10-10 ml etil-éterrel mossuk. így 2,47 g 4-(l-C2-/3,^-dihidro-l/2H-benzo-pirán-4-il/-etilJ-piperazin-4-il]-benzolszulfonamidot kapunk, szilárd fehér anyagként, amely 225°C-on olvad.
A 4-/piperazin-l-il/-benzolszulfonamid-hidrobromidot Kohlbach, D. Archiv. Hem.Farm.-bán [11, 99 /1937/1 ismertetett módszerével állíthatjuk elő.
12. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 15 g 4-/2-bróm~etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán, 11,24 g l-/4-ciano-fenil/-piperazin, 8,3 g vízmentes kálium-karbonát és 9,95 g kálium-jodid 200 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki, amelyet 7 órán keresztül forralunk visszafolyató alkalmazásával. A kapott olajat 100 ml desztillált vízzel felvesszük, háromszor 100-100 ml diklór-metánna1 extraháljuk és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk. A diklór-metán bepárlása után 24 g olajat kapunk. Ezt az olajat izopropilΛ · « · « ♦♦ · , ’φ · ···« · · J ·· ··· · ·*
- 37 -acetát és izopropil-éter 50:50 térfogatarányú elegyével felvesszük. 16 órán keresztül állni hagyjuk 10°C-on, majd 0,3 g szilárd anyagot kiszűrünk, a szürletet 5θ ml izopropil-éterrel hígítjuk. Egy órán át 10°C-on állni hagyjuk, igy 17,9 g krémszínű, szilárd anyagot kapunk, amelyet izopropil-acetát és izopropil-éter 60:40 térfogatarányú, 100 ml elegyében átkristályositunk. Egy órán át állni hagyjuk 20°C-on és igy 1,55 g l-/4-ciano-fenil/-4- [2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilj-piperazint kapunk, fehér szilárd anyagként, amely 106°C-on olvad.
Az l-/4-ciano-fenil/-piperazint Kiritsy, J.A. és Yung, D.K. a J.Med.Chem-ben [21, /12/, 1301 /1978/J ismertetett módszere szerint állíthatjuk elő.
13. példa
Az 1. példa szerinti módszerrel dolgozunk, azonban 2 g 4-/2-bróm-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán, 1,84 g 1-/3,5-dimetoxi-fenil/-piperazin, 0,56 g vízmentes kálium-karbonát és 1,4 g kálium-jodid 7θ ml 2-butanonnal készített ^legyéből indulunk ki. A kapott maradékot 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 5θ:5θ térf oga tarányú elegyét használjuk és 20 ml-es frakciókat szedünk. A 200 ml és 400 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük. A kapott olajat 30 ml
A kapott olajat 4,4 cm átmérőjű, 60 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 120 ml diklór-metánt használunk, 30 ml-es frakciókat szedünk. A 90 ml és 120 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
így 0,72 g 4-/2-bróm-etil/-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzoT-piránt kapunk, halványsárga olajként.
NMR spektrum /90 MHz, CDCl^, delta ppm/:
6,6-6,8 /mt, 3H aromás/
4,15 /mt, -0-CH2-/
3,75 /s, —0—CH /
3,55 /mt, -CH2-Br/
3,05 /mt, >CH-/
1,5 és 2,6 /mt, -CHg- 3-®s helyzetben és -CHg-CHgBr/.
A 2-/6~metoxi-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etanolt az 1. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 0,29 g litium-aluminium-hidrid, 0,94 g /6-metoxi-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil-acetát 50 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki. így 0,72 g 2-/6-metoxi-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etanolt kapunk, színtelen olajként.
NMR spektrum /90 MHz, CDCl^, delta ppm/:
6,6-6,8 /mt, 3H aromás/
4,15 /mt, -o-ch2-/
- 4ο 3,85 /mt, -CH2-0H/
3.75 /s, -0-CH /
2,85-3,10 /mt, zCH-/
1,55-2,3 /mt, -CH2- 3-as helyzetben és CHgCHgOH/
1,45 /s, -0-H/.
A /6-metoxi-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil-acetátot az 1. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1 g /E,Z/ /6-metoxi-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-ilidén/-etil-acetát 0,2 g 10 %-os szénre felvitt palládium 100 ml metanollal készített elegyéből indulunk ki.
így 0,9ő g /6-metoxi-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil-acetátot kapunk, halványsárga olajként. NMR spektrum /25θ MHz, CDCl^, delta ppm/:
6,65-6,8 /mt, 4H aromás/
4,26-4,20 /mt + k, -0-CH2- + -CO-OCHg-CH^/
3.76 /s, -O-CH /
3,36 /mt, zCH-/
2,53 és 2,81 /dd, -CH2-C02-/
2,13 és 1,83 /mt, -CHg- 3-as helyzetben/
1,3 /t, -ch2-ch3/.
Az /E,Z/ /6-metoxi-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-ilidén/-etil-acetátot az 1. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 18,87 g dietil-foszfono-etil···· • Σ · · ·· ·
·.? .·. ··:··.·· ·
- 41 -acetát, 2,52 g nátrium-hidrid és 5 g 6-metoxi-4-kromanon [Pfeiffer és munkatársai, a Chem.Bér.-ben 58, /1958/] leirt módszere szerint előállított, 190 ml tetrahidrofurán nal készített elegyéből indulunk ki.
A kapott olajat 6,5 cm átmérőjű, 500 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként ciklohexán és etil-acetát 9θ:10 térfogatarányú elegyét használjuk, 250 ml-es frakciókat szdünk. Az 1,9 1 és2,4 1 közötti frakciókat szárazra betöményit jük.
így 5,52 g /6-metoxi-3,4-dihidro-l/2H/-benzö-pirán-4-ilidén/-etil-acetát E és Z izomerkeveréket kapunk, halványsárga olajként.
15. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,5 g 4-/2-bróm-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán 1,5 g 4-/3,4-dimetoxi-fenil/-piperidin, 1,61 g vízmentes kálium-karbonát és 1 g kálium-jodid 50 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki.
A kapott olajat 15 ml etanollal felvesszük és
2,7 ml etanolos 2n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá.
így 1,6 g 1- [2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil}-4-/3,4-dimetoxi-fenil/-piperidin-hidrokloridot kapunk, szilárd, fehér anyagként, amely 237°C-on olvad.
·* ·· ·»» • · • ··♦ ·· ·· ··· ' - 43 rát A izomert kapunk, fehér, szilárd anyagként, amely 170°C-on olvad.
Γ<420 = -12,3 + 0,9° /c = 0,509, viz/.
A 4-/2-bróm-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán A izomert a 2. példában leirt eljárás szerint állíthatjuk elő.
17. példa
Az 1-Í2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilj-4-/3,4-dimetoxi-fenil/-piperidin-fumarát B izomert a 16. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 1,5 g 4-/2-bróm-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán B izomerje,
1,78 g 4-/3,4-dimetoxi-fenil/-piperidin-dihidrogén-diklorid, 1,71 g kálium-karbonát és 1,03 g kálium-jodid ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki.
így 2,4 g 1-[2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil]-4-/3,4-dimetoxi-fenil/-piperidin-fúrnarát B izomert kapunk, szilárd fehér anyagként, amely 170°C-on olvad.
R]= + 11,9 + 1,1° /c = 0,42, viz/.
18. példa
A 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, ózonban 2 g 4-/2-bróm-etil/-6-fluor-3,4-dihidro^2H-benzo-pirán , 1,99 g 4-/3,4-dimetoxi-fenil/-piperidin-hidroklorid, 1,06 g vízmentes kálium-karbonát és 1,27 g kálium-jodid 70 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki.
• ·· *
- 44 A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és aceton 5θ:5Ο téxfogatarányú elegyét használjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk. A I90 ml és 410 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük. A kapott olajat 30 ml etanollal felvesszük és
1,46 ml izopropanolos 5,5« hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A kapott 2,44 g terméket 3θ ml etanolban átkristályositjuk és igy 1,7 g 1-£2-/6-fluor-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil]-4-/3,4-dimetoxi-fenil/-piperidin-hidrokloridot kapunk, fehér szilárd anyagként, amely 200°C-on olvad.
' A 4-/2-bróm-etil/-6-fluor-3,4-dihidro-2H-benzo-piránt az első példában leirt eljárás szerint állíthatjuk elő, azonban 6,32 g 2-/6-fluor—3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etanol, 5,22 g N,N’-karbonil-diimidazol és
19,2 ml allil-bromid 5θ ml acetonitrillel készített elegyéből indulunk ki. Az igy kapott olajat 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 240 ml diklór-metánt használunk, 3θ ml-es frakciókat szedünk. A 150 ml és 240 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
így 6,3 g 4-/2-bróm-etil/-6-fluor-3,4-dihidro-2H-benzo-piránt kapunk, halványsárga olajként.
•··
NMR spektrum /250 MHz, CDCl^, delta ppm/:
*
6,7-6,95 /mt, 3H aromás/
4,17 /mt, -O-CH2-/
3,54 /mt, -CHg-Br/
3,08 /mt, zCH-/
2,33 és 2,06 /mt, -CH2-CH2-Br/
2,15 és 1,77 /mt, -CHg- 3-as helyzetben/.
A 2-/6-fluor-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etanolt az 1. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2,55 S litium-aluminium-hidrid, 8 g /6-fluor-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil-acetát 180 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki. így 6,59 g 2-/6-fluor-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etanolt kapunk színtelen olajként.
NMR spektrum /200 MHz, GDCl^, delta ppm/:
6.7- 6,9 /mt, 3H aromás/
4,14 /mt, -0-CH2-/
3,85 /mt, -CH2-0H/ /mt, )CH-/
1.7- 2,2 /mt, -CH2- 3-as helyzetben és -CHgCHgOH/.
A /6-fluor-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil-acetátot az 1. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 14,9 g /E,Z és endo/ 6-fluor-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-ilidén-etil-acetát és 0,75 g 10 %-os
szénre felvitt palládium 400 ml metanollal készített elegyéből indulunk ki.
így 14,6 g /6-fluor-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil-acetátot kapunk halványsárga olajként.
NMR spektrum /250 MHz, CDCl^, delta ppm/:
6,75-^90 /mt,3H aromás/
4,13-4,13 /mt + k -0-CH2- + -C0-0CH2-CH3/
3,32 /mt, )CH-/
2,51 és 2,75 /mt, /CH-/
7,80 és 2,11 /mt, -CH2 3-as helyzetben/
1,27 /t, -CO-O-CH2-CH3/.
Az /E,Z és endo/ /6-fluor-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-ilidén/-etil-acetátot az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő, azonban 44,1 g dietil—foszfono-etil-acetát, 5,37 g 80 %-os nátrium-hidrid és 11,9 g 6-fluor-4-kromanon /amelyet a 2 588 860 sz, francia, szabadalmi leírás szerint állítottunk elő/, 300 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki.
A kapott olajat 4,4 cm átmérőjű 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 0,58 1 ciklohexán és etil-acetát 9θ:1θ térfogatarányú elegyét használjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk. A 100 és 580 ml közötti frakciókat szárazra betöményit jük.
··:· '· így 15,9 g /6-fluor-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-ilidén/-etil-acetát endo, E és Z izomerkeveréket kapunk halvanysárga olajként.
NMR spektrum /200 MHz, CDCl^, delta ppm/:
Minden egyes termékre jellemző csúcs:
E izomer /65 %/ )3,35
16,26 Z izomer /15 %/ )2,61
15,73 endo izomer /20 %/ ) 3,35 ) 4,76 ) 5,8 /dt, -CHg- 3-as helyzetben/ /s, széles, -CH=/ /dt, -CH^- 3-as helyzetben/ /s, széles, -CH=/ /s, -CH2-CO2-/ /d, -o-ch2/ / mt, —CH=/.
19. példa
Az 1.példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2 g 4-/2-bróm-etil/-6-klór-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán,
1,87 g 4-/3,4-dimetoxi-fenil/-piperidin-hidroklorid, 1,07- g vízmentes kálium-karbonát és 1,21 g kálium-jodid 60 ml 2-butanonnal készített ©legyéből indulunk ki. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással, 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk, eluensként diklór-metán és aceton 5θ:5θ térfogatarányú ©legyét használjuk, 30 ml-es frakciókat szedünk. A 270 ml és 540 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük. A kapott olajat 30 ml etanollal felvesszük és először 1,3 ml izopropanolos 5,5n hidrogén-klorid-oldatót, majd 200 ml etil-étert adunk hozzá.
így 2,74 g l-[2-/6-klór-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4~il/-etilj-4-/3,4-dimetoxi-fenil/-piperidin-hidrokloridot kapunk, szilárd anyagként, amely 191°C-on olvad.
A 4-/2-bróm-etil/-6-klór-3,4-dihidro-2H-benzo-piránt az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, azonban 5,5 g 2-/6-klór-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etanol, 4,2 g N,N’-karbonil-diimidazol és 1,55 mi allil-bromid 30 ml acetonitrillel készített elegyéből indulunk ki. Az igy kapott olajat 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk, 30 ml-^es frakciókat szedünk. A lgÖ ml és 300 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
Az igy kapott 5,67 g maradékot folyadékkromatográfiás eljárással ismét tisztítjuk, 4 cm átmérőjű, 30 cm magas, 40 yu-os szilikagélt tartalmazó oszlopon, mozgó fázisként diklór-metán és ciklohexán 20:30 térfogatarányú elegyét alkalmazzunk, a mozgó fázis áramlási sebessége 70 ml/perc. A 910 ml 1330 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
így 3,8 g 4-/2-bróm-etil/-6-klór-3,4-dihidro-2H-benzo-piránt kapunk, sárga olajként.
NMR spektrum /250 MHz, CDCl^, delta ppm/:
7.13 /d, 1H 5-ös helyzetben aromás/
7,07 /dd, 7-es helyzetben aromás/
6,76 /d, 1H, 8-as helyzetben aromás/
4.19 /mt, 2H, -0-CH2-/
3,55 /mt, 2H -CH2-Br/
3,08 /mt, 1H, >CH-/
2,34 és 2,06 /mt, -CHg-CHgBr/
2.14 és 1,78 /mt, -CHg- 3-as helyzetben/.
Λ 2-/6-klór-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il·/-etanolt a 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő, azonban 1,97 S litium-aluminium-hidrid, 6,6 g /6-klór-3>4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil-acetát 120 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki. így 5,5 g 2-/6 -metoxi-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etanolt kapunk, színtelen olajként.
NMR spektrum /250 MHz, CDCl^, delta ppm/:
6,75 /d, 1H, 8-as helyzetben aromás/
7,06 /dd, 1H, 7-es helyzetben aromás/
7.15 /d, 1H, 5-ös helyzetben aromás/
4.20 /mt, -0-CH2-/
3,82 /t, -CH -OH/
3,02 /mt, -0-CH2-/
1,85 és 2,13 /mt, -CH^ 3-as helyzetben és -CH2CH20H/ • ··
1,78 és 2,05 /mt, -CH2CH20H/
1,55 /s, -0-11/.
A /6-klór- 3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil-acetátot az 1. példában ismertetett eljárással állíthatjuk elő, azonban 6,33 S /E/ 6-klór-3,4-di’nidro-l,/2H/-benzo-pirán-4-ilidén-etil-acetát és 0,7 g 10 $-os szénre felvitt palládium 200 ml etil-acetáttal készített elegyéből indulunk ki.
így 6,6 g /6-metoxi-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil-a.ce tátot kapunk halványsárga olajként.
NMR spektrum /400 MHz, CDCl^, delta ppm/:
7,3 /d, 1H, 5-ös helyzetben aromás/
7,23 /dd, 1H, 7-es helyzetben aromás /
6,92 /d, 1H, 3-as helyzetben aromás/
4,35 /™t, -ch2-o- és -co2-ch2-/
3,5 /mt, >CH- '
2,7 és 2,95 /dd, -CH2-C09~/
2,02 és 2,3 /mt, -CHg- 3-as helyzetben/,
1,47 /t, -ch3/.
Az /E/ /6-klór-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-ilidén/-etil-acetátot az 1·. példa szerint állíthatjuk elő, azonban 4,11 g /80 ^-os/ nátrium-hidrid, 33,7 g dietil-foszfono-etil-acetát és 10 g 6-klór-4-kromanon 25O ml tetrahidrofuránná 1 készített elegyéből indulunk ki. A kapott maradékot 4,4 cm átmérőjű, 200 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáldjuk, mozgófázisként ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A 400 ml és 1120 tnl közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
Így 10 g /ó-klór-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-ilidén/-etil-acetát E izomert /3 $ Z izomert tartalmaz/ kapunk halványsárga olajként.
NMR spektrum /250 MHz, CDCl^, delta ppm/:
7,5ó /d, 1H, aromás 5-os helyzetben/
7.2 /dd, 1H, aromás 7-es helyzetben/
6,82 /d, 1H, aromás 8-as helyzetben/
6.3 /t, -CH=/
4,22 /mt, -0-CH2- és -C02-CH2-/
3,37 /td, -CHg- 3-as helyzetben/
1,33 /t, -CH3/.
20. példa
2,3 g 4-/2-bróm-etil/-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo-pii’án , 5,83 g 4-/3,4-dimetoxi-f enil/-piperidin és
1,5 g kálium-jodid 7θ ml 2-butanorma 1 készített elegyét 1 óra 30 percen át visszafolyató alkalmazásával forraljuk.
A reakcióelegyet frittüvegen szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson /5,2 kPa/ bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk,
4.4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és izopropanol 9θ:1θ térfogat• · ···· · ···
- 52 arányú elegyét használjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk.
A 200 ml és 540 ml közötti frakciókat szárazra betöményit jük.
Ezt először 30 ml etanolban, majd másodszor ml metanolban kristályosítjuk át, igy 1-/3,4-dimetoxi-f enil/-4-[2-/6-hidroxi-3,4-dihidro-l/2.H/-benzc-pirán-4-il/-etil] -piperidin-hidrogén-jodidot kapunk, szilárd fehér anyagként, amely 2C0°C körüli hőmérsékleten olvad, bomlás közben.
A 4-/2-bróm-etil/-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo-piránt úgy állítjuk elő, hogy 3 e 4-/2-bróm-etil/-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán 30 ml ecetsavval készített oldatához 30 ml tömény hidrogén-bromid-oldatót adunk és 4 órán keresztül forraljuk.
A reakcióelegyet csökkentett nyomáson /5,2 kPa/ betöményitjük, tömény ammónium-hidroxid-oldatót adunk hozzá., majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra betöményitjük.
A kapott maradékot 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás lejárással tisztítjuk, eluensként ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk. A 220 ml és 295 mi közötti frakciót szárazra betöményitjük és igy 2,3 S 4-/2r-bróm53 «···
-etil/-6-hidroxi-3,4-dihi.dro-2H-benzo-pirán t kapunk, halványsárga olajként.
6,65 /mt, 3H, aromás/
4,7 /s, -0-H/
4,16 /mt, -0-CH -/
3,53 /mt, -CH^-Br/
3,05 /mt, )CH-/
2,31 és 2,07 /mt, -CHg-CHg-Br/
2,14 és 1,75 /mt, -CH^- 3-as helyzetben/.
21. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2 g 4-/2-bróm-etil-6-nitro-3,4-dihidro~2H-benzo-pi.rán , 1,8 g 4-/3,4-dimetoxi~fenil/-piperidin-hidroklorid, 0,96 g vízmentes kálium-karbonát és 1,16 g kálium-jodid 70 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki.
A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és etanol 96:4 térfoga tarányú elegyét használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 0,25 1 és 1,1 1 közötti frakciókat szárazra betöményit jük. A kapott olajat 50 ml etanollal felvesszük, majd 1,15 ml izopropanolos 5,5n hidrogén-klorid-oldatót • · · · ·· · • · ······ ·· ·· ··· · ·· · adunk hozzá. A kapott 1,4 g súlyú csapadékot 15 ml metanolban átkristályositjuk. így 0,9 g 1-[2-/6-nitro-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilJ-4-/3,4-dimetoxi-f enil/-piper.idin-hidrokloridot kapunk, fehér, szilárd anyagként, amely 209°C-on olvad.
A 4-/2-bróm-etil/-6-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo-piránt a következőképpen állíthatjuk elő:
g 4-/2-bróin-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán
8,4 ml ecetsavval készített és 10°C-15°C-ra lehűtött oldatához cseppenként 0,9 ml tömény salétromsavat /sűrűség: 1,40/ adunk. A reakcióelegyet 18 órán át 2C°C-on tartjuk, majd jégre öntjük és 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson /5,2 kPa/ szárazra betöményitjük. A kapott maradékot 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztitjuk^90:10 térfogatarányú ciklohexán és etil-acetát elegyével eituáljuk. A 630 ml és 73O ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük, így 0,35 g 4-/2-bróm-etil/-6-nitro-3,4-dihidro~2H-benzo-piránt kapunk sárga olajként.
NMR spektrum /250 MHz, CDCl^, delta ppm/:
8,12 /d, 1H 5-ös helyzetben, aromás/ 8,03 /dd, 1H 7-es helyzetben, aromás/ 6,9 /d, 1H 8-as helyzetben, aromás/ • · · · · · * • · · ···· « · • · · · ο · ·· ·
4,32 /mt, 2H, -0-CH2-/
3,55 /mt, 2H, -CHg-Br/
3,20 /mt, 1H, >CH-/
2,4 és 2,10 /mt, -CE2-CH2Br/
2,20 és 1,87 /mt, -CH2~ 3-as helyzetben/
22. példa
Az 1.példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2 g 4-/2-bróm~etil/-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán, 1,92 g. 4-/3,4-dimetoxi-fenil/-piperidin-dihidrogén-diklorid 1 g vízmentes kálium-karbonát és 1,23 g kálium-jodid 70 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki.
A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, etil-acetát és etanol 9θ:1θ arányú elegyével eluáljuk, 20 ml-es frakciókat szedünk. A 320 ml és 44θ ml közötti frakciókat szárazra betöményítjük. A kapott olajat 50 ml etanollal felvesszük és 0,93 ml izopropanolos 5,5n hidrogén-klorid-oladatot adunk hozzá. Ezt követően a képződött kristályokat 23 ml etanolban átkristályositjuk és igy 1/3,4-dimetoxi-fenil/-4-[2,2-dxmetil-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilj -piperidin-hidrokloridot kapunk, fehér kristályként, amely 220°C-on' olvad.
A 4-/2-bróm-etil/-2, 2-dimetil-3,4-dihidro-2H• · · «
- 56 -benzo-piránt az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, azonban 7 g 2-/2,2-dimetil-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-ll/-etanol, 5,35 g N,N’-karbonil-diimidazol és 19,8 ml allil-bromid 5θ ml acetonitrillal készített elegyéből indulunk ki.
A kapott olajat 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metánt használunk és 20 ml-es frakciókat szedünk. A 140 ml és 240 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
így 7,66 g 4-/2-bróm-etil/-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo-piránt kapunk, szilárd anyagként, amely 72°C-on olvad.
A 2-/2,2-dimetil-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etanolt az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 2,5 g litium-aluminium-hidrid és 8,2 g 2-/2,2-dimetil-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil-acetát 180 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki.
így 7 g 2-/2,2-dimetil-3,4-dihidro—l/2H/-b enzo-pirán-4-il/-etanolt kapunk, fehér, szilárd anyagként, amely 67°C körüli hőmérsékleten olvad.
A 2-/2,2-dimetil-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil-acetátot az 1.példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 8,4 g /2,2-dimetil-3,4-dihidro-l/2H/57
-benzo-pirán-4-ilidén/-etil-acetát és 0,42 g 10 %-os szénre felvitt palládium 200 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki.
így 8,2 g 2-/2,2-dimetil-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil-acetátot kapunk, halványsárga óla jként.
NMR spektrum /200 MHz, CDCl^, delta ppm/:
7,12 és 6,85 /mt, 4H, aromás/
4,2 /k, -C02-CH2-/
3,37 /mt, > CH-/ és 2,38 /dd, -CHg- 3-as helyzetben/ és 1,60 /dd és t, -CHg- 3-as helyzetben/
1,43 és 1,27 /s, >C/CH3/2,
1,28 /t, -CH2-CH3/.
A 2-/2,2-dimetil-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4 · 1
-ilidén/-etil-acetátot az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő, azonban 4,7 S /80 %-os/ nátrium-hidrid,
3,8 S dietil-foszfono-etil-acetát és 10 g 2,2-dimetil-4-kromanon 200 ml dimetoxi-etánnal készített elegyéből indulunk ki.
A kapott maradékot 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens ciklohexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegye és a 150 ml és 51θ ®1 közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
- 58 így 9,5 g 2-/2,2-dimetil-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-ilidén/-etil-acetát izomerjelnek a keverékét kapjuk, halványsárga olajként.
NMR spektrum /250 MHz, CDCl^, delta ppm/:
E izomer /40 $>/ )7,59 /dd, IH, aromás/ )6,41 /t, -CH=/
)3,3 /d, -ΟΗ^- 3-as helyzetben/
Z izomer /40 $/ )7,87 /dd, IH, aromás/
)5,7 /s, -CH=/
)2,47 /s, -CH^- 3-as helyzetben/
endo izomer )5,58 /s, -CH=/
)3,4 /s, -CH2-CO2-/.
A 2,2-dimetil-4-kromanont a 844.943 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő.
23. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,4 g 4-/2-bróm-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán, 2,3 g 1-/3,4-metilén-dioxi-fenil/-piperidin-dihidrogén-diklorid 2,28 g vízmentes kálium-karbonát, 1,4 g kálium-jodid 70 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki.
A maradékot 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, etil-acetáttal eluálunk és 3θ ml-es frakciókat szedünk, a 210 ml és
3őO ml közötti frakciókat elkülönítjük és betöményitjük, a kapott olajat 40 ml etanol és 2,4 ml izopropanolos 5n hidrogén-klorid-oldat elegyében kikristályositjuk.
így 2,18 g 1-[2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil]-4-/3i4 -metilén-dioxi-fenil/-piperazin-dihidrogén-dikloridot kapunk, fehér kristályként, amely 180°C körüli hőmérsékleten olvad*
24. példa,
Az 1. példa szerint dolgozunk, azonban 2 g 4-/2-bróm-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán, 2,43 g 6-/piperidin-l-il/-1,4-benzo-pirán-dihidrogén-diklorid,
2,28 g vízmentes kálium-karbonát és 3,4 g kálium-jodid 70 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki.
A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztitjuk,4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, 800 ml etil-acetáttal eluáljuk és 20 ml-es frakciókat szedünk. A 300 ml és 680 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük. A kapott 1,6 g olajat 20 ml etanollal felvesszük és 1,7 ml izopropanolos 5n hidrogénrklorid-oldatót adunk hozzá. A képződött kristályokat 30 ml metanollal felvesszük, reflux-hőmérsékletre hevítjük, melegen szűrjük és 50 ml etil-éter hozzáadása után csapadék válik ki.
így 0,9 g 6-^4-[2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etill -piperazin-l-ill-1,4-benzo-dioxán-dihidrogén·· a
····
6'0
-dikloridot kapunk.
A 6-/piperazin-l-il/-1,4-benzo-dioxán-dihidrogén-dikloridot a következő módon állíthatjuk elő:
30,2 g 6-amino-l,4-benzo-dioxánt és 42,84 g bisz/2-klór-etil/-amin-hidrokloridot 300 ml 2-butanolban oldunk és‘az oldatot visszafolyató alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Az oldatot 80°C-ra lehűtjük, 27,6 g vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá és a kapott reakcióelegyet ismét forraljuk visszafolyató alkalmazásával 18 órán keresztül. Lehűtés után a keletkezett csapadékot kiszűrjük, acetonnal mossuk és a nem oldódó részt 500 ml vízben oldjuk, tömény nátrium-hidroxid-oldatta.1 semlegesítjük, majd 400 ml diklór-metánna1 extraháljuk. Ezt követően a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szűrés után csökkentett nyomáson/5,2 kPa/ betöményitjük.
A kapott olajat 50 ml etanolla.1 felvesszük és 100 ml izopropanolos, 5n hidrogén-klorid-oldatót adunk hozzá. A képződött csapadékot 1 1 metanolban forrásig hevítjük. Lehűtés után a keletkezett kristályokat kiszűrjük és igy 36,9 S 6-/piperazin-l-il/-l,4-benzo-dioxán-dihidrogén-dikloridot kapunk, szilárd anyagként, amely 205°C-on olvad bomlás közben. i
25. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, • ·· · ·· azonban 10 g 4-/2-bróm-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán,
9,87 g l-/3-metoxi-4-nitro-fenil/-piperazin, 5,75 g vízmentes kálium-karbonát és 6,9 g kálium-jodid 150 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki, amelyet visszafolyató alkalmazásával forralunk 8 órán keresztül.
A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5 cm átmérőjű, 400 g szilikagélt tartalmazó oszlopon. Először 1 1 diklór-metánna1, majdidiklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével eluálunk és 125 ml-es frakciókat szedünk. A 2 1 és a 3,125 1 közötti frakciókat szárazra betöményitjük, 16,1 g narancssárga színű olajat kapunk. Ezt az olajat 250 ml acetonnal felvesszük és 16 ml izopropanolos 5n hidrogén-klorid-oldat hozzáadása után a vegyület hidrokloridja képződik. Egy órán át állni hagyjuk 10°C-on, leszívhatjuk és kétszer 50-50 ml acetonnal, majd 5θ ml etil-éterrel mossuk, így
11,9 g sárga szinü, szilárd anyagot kapunk. Ezt 100 ml forrásban lévő metanolban átkristályositjuk. 30 percig hagyjuk állni 20°C-on, a kristályokat elkülönítjük, kétszer 10-10 / ml metanollal, majd 25 ml etil-eterrel mossuk.
így 9,^5 g l-f2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilJ-4-/3-metoxi-4-nitro-f enil/'-piperazin-hidrokloridot kapunk, sárga szinü, szilárd anyagként, amely 175°C-on olvad. ( • ·· · • ···· ·
- 62 Az l-/3-metoxi-4-nitro-fenil/-piperazint a következőképpen állíthatjuk elő:
g 5-klór-2-nitro-anizol és 55 S vízmentes piperazin 20 ml toluollal készített elegyét visszafolyató alkalmazásával enyhén forraljuk 45 percen keresztül.
A meleg reakcióelegyet 5θ0 ml desztillált viz és 100 ml toluol elegyébe öntjük. 3θ perc keverés után a langyos reakcióelegyet leszivatjuk és kétszer 5Ο-5θ ml vízzel, majd kétszer 5θ-5θ ml etil-éterrel mossuk.
így 9,87 g l-/3-metoxi-4-nitro-fenil/-piperazint kapunk, sárga szína, szilárd anyagként, amely 135°C-on olvad \
26. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,5 g 4-/2-bróm-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán, 1,02 g.4—benzil—piperidin, 0,8 g vízmentes kálium-karbonát és 1 g kálium-jodid 5θ ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki.
A kapott olajat 3θ ml etanollal felvesszük és
1,6 ml etanoíos 2n hidrogén-klorid-oldatót adunk hozzá.
így 1,15 g l-£2-/3,4-dihidro-l/2H/-b enzo-pirán-4-il/-etilJ-4-benzil-piperidin-hidrokloridot kapunk, fehér, szilárd anyagként, amely 210°C-on olvad.
27. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azon··· ···· ·
- 63 bán 1,7 S 4-/2~brótn-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán ,
1,8 g l-/4-metil-fenil-metil/-piperazin, 1,93 g vízmentes kálium-karbonát és 1,15 g kálium-jodid 5θ ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki.
A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 4,4 cm átmérőjű, 75 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, etil-acetátot használva eluensként. A 700 ml és 1000 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük. A kapott olajat 20 ml etanollal felvesszük és 5,5 ml 2n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, így 2,05 g l-Ü-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilJ -4-/4-metil-fenil-metil/-piperazin-dihidi*ogén-dikloridot kapunk, fehér,szilárd anyagként, amely 230°C-on olvad.
Az l-/4-metil-fenil-metil/-piperazint a
421 753 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
28. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2 g 4-/2-bróm-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán,
2,56 g 1-/3,4-dimetoxi-fenil-metil/-piperazin-dihidrogén-diklorid, 2,52 g vízmentes kálium-karbonát, 3 g kálium-jodid 70 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk,.
4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, 900 ml etil-acetáttal eluálva és 5θ ml-es frakciókat • · · · ·· • · · ···· · · · ·· ··· » ·· · szedünk. A 700 ml és 900 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük. A kapott olajat 3θ ml etanollal felvesszük, és 3,3 ml izopropanolos 5n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A képződött 2,5 g csapadék 4-[2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilJ-1-/3,4-dimetoxi-fenil-metil/-piperazin-dihidrogén-diklorid, fehér, szilárd anyag, amely 250°C-on olvad.
Az 1—/3,4-dimetoxi-fenil-metil/-piperazin-dihidrogén-dikloridot a 82 093 9Ó2 sz. japán szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
29. példa
Az 1. példában ismertetett eljárás szerint dolgozunk, azonban 1,31 g 4-/2-bróm-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán, 1,28 g 4-/3,4-dimetoxi-fenil-metil/-piperidin, 0,35 g vízmentes kálium-karbonát, 0,9 g kálium-jodid 70 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki.
A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5,5 cm átmérőjű, 50 g szilikagélt tartalmazó oszlopon. Eluensként 510 ml etil-acetátot használunk, 30 ml-es frakciókat szedünk. A 180 ml és 510 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük. A kapott olajat 20 ml etanollal felvesszük, majd 0,7 ml izopropanolos, 5° hidrogén-klorid-oldatót adunk hozzá.
200 ml etil-éter hozzáadásával 1,26 g 1-£2-/3,4-dihidro-1/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilJ-4-/3,4-dimetoxi65 • · · · · · ·· ···· • ·· · · · · • · · · ·· · • · · ····· · · ·· ··· · ·· ·
-fenil-metil/-piperidin-hidrokloridot kapunk, fehér, szilárd anyagként, amely 184°C-on olvad.
A 4-/3,4-dimetoxi-fenil-metil/-piperidint úgy állítjuk elő, hogy 0,42 g 4-/3,4-dimetoxi-benzilidén/-l-/fenil-metil/-piperidin 100 ml metanollal készített oldatát - amelyhez 0,26 ml izopropanolos, 5n hidrogén-klorid-oldatot adunk - 0,042 g palládium-hidroxid jelenlétében, 202,7 kPa nyomáson, 20°C-on hidrogénezzük. Szűrés és az oldószer csökkentett nyomáson való bepárlása után 0,3 S 4-/3,4-dimetoxi-fenil-metil/-piperidint kapunk, szilárd, fehér anyagként, amely 7ó°C-on olvad.
A 4-/3,4-dimetoxi-benzilidén/-l-/fenil-metil/-piperidint a következőképpen állíthatjuk elő:
4,9 S l-/fenil-metil/-piperidin-4-on 100 ml toluollal készített elegyét 90°C-ra hevitjük, foszfor-ilidet adunk hozzá, amelyet 16,8 g 3,4-dimetoxi-fenil-metil-trifenil-foszfónium-bromid és 3,82 g kálium-terc-butilát 50 ml toluollal készített elegyéből állítunk elő, és 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük.
Három órán keresztül hevitjük, majd 50 ml 6n hidrogén-klorid-oldattal felvesszük. Semlegesítés után a vizes fázist kétszer 400-400 ml diklór-metánnal extraháljuk. Ezt követően a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük.
• · • · · ···· · · · ·· ··· · ·· ·
- 66 A kapott maradékot 5,5 cm átmérőjű, 150 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, 30 ml-es frakciókat szedünk. A 360 ml és 750 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
így 5,6 g 4-/3,4-dimetoxi-benzilidén/-l-/fenil-metil/-piperidint kapunk, szilárd, fehér anyagként, amely 91°C-on olvad.
A 3,4-dimetoxi-fenil-metil-trifenil-foszfónium-bromidot a következőképpen állíthatjuk elő:
11,6 g 3,4-dimetoxi-oá-bróm-toluol [Gordon , N. Walker és munkatársai, J.Org.Chem. 26, 2740 /1961/J és 13,11 g trifenil-foszfin 150 ml dimetil-formamiddal készített elegyét egy óra és 30 percen át 75°θ-°η hevítjük. A reakcióelegyhez 700 ml etil-étert adunk, majd szűrjük, igy 19,8 g 3,4-dimetoxi-fenil-metil-trifenil-foszfónium-bromidot kapunk, fehér, szilárd anyag alakjában, amely 260°C-on olvad.
30. példa
Az 1. példa szerint dolgozunk, azonban 2 g 4-/2-bróm-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán, 2,76 g 4-piridil-piperazin és 1,27 g kálium-jodid 70 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki.
• · · ·
- 67 A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 4,4 cm átmérőjű, 50 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként toluol és dietil-amin 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 600 ml-t szárazra betöményitjük. A kapott olajat 20 ml etanollal felvesszük és 1,6 ml izopropanolos 5,5« hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. így 0,7 g kristályos anyagot kapunk, amelyet kétszer etanol és viz 97,5:2,5 térfogatarányú elegyében átkristályositunk és igy 0,41 g l-[2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etiljf-4-piridil-dihidrogén-dikloridot kapunk, fehér, szilárd anyagként, amely 250°C-on olvad.
31. példa
Az 1. példa szerint dolgozunk, azonban 2 g 4-/2-bróm-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán, 1,953 g 1—/piperidin-4-il/-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on,
1,15 g vízmentes kálium-karbonát, 1,38 g kálium-jodid 65 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki.
A kapott maradékot 300 ml etil-éterrel extraháljuk, 10 ml vizes In nátrium-hidroxid-oldattal, majd 20 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk.
A kapott maradékot minimális mennyiségű izopropanolban oldjuk és ehhez minimális mennyiségű izopropanollal készített 0,9 g fumársav meleg oldatát adjuk.
- 68 Egy éjszakán át állni hagyjuk 20°C-on, a. kapott kristályokat kiszűrjük, viz és metanol 5θ:5θ térfogatarányú elegyében átkristályositjuk.
így 2,55 g 1-(1-[2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil] -piperidin-4-il) -1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on fumársavas sóját kapjuk, fehér, szilárd anyagként, amely 2óO°C-on olvad.
32. példa g l-£2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilJ-4-/metoxi-fenil/-piperazin-dihidrogén-diklorid, 150 ml tömény hidrogén-bromid-oldat és 150 ml ecetsav elegyét visszafolyató alkalmazásával 7 óra 45 percen keresztül forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson /5,2 kPa/ betöményitjük és tömény ammónium-hidroxid-oldatót adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra betöményitjük.
A kapott maradékot 3,5 cm átmérőjű, 250 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, eluenst ként 1,2 1 diklór-metán és etanol 96:4 térfogatarányú elegyét és 1 1 diklór-metán és etanol 9θ·1θ térfogatarányú elegyét használjuk. Az 1,2 1 és 1,6 1 közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
A kapott maradékot minimális mennyiségű etanol ····
- 69 bán oldjuk és 8 ml izopropanolos, 5n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Etil-éter hozzáadása után csapadék képződik, amelyet 130 ml etanol és viz 98:2 térfogatarányú elegyében átkristályositunk.
így 3 g 1-(2-/3,4-dihidro-l/'2H-benzo-pirán-4-il/-etil] -4-/4-hidroxi~fenil/-piperazin-dihidrogén-dikloridot kapunk, fehér, szilárd anyagként, amely 200°C körüli hőmérsékleten olvad, bomlás közben.
33. példa
1,9 g 1-(4-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-piránil/-
-etilj-4-/3-metoxi-fenil/-piperazin 50 ™1 tömény hidrogén-bromid-oldattál készített elegyét 100°C—on forraljuk órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük és 100 ml acetont adunk hozzá, szűrés után 1,8 g 1-(4-/3,4-dihidro-1/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilJ-4-/3-hidroxi-fenil/-piperidin-hidrogén-bromidot különítünk el, halványrózsaszinü, szilárd anyagként, amely 240°C-on olvad, bomlás közben.
34. példa
13,5 g 1-(2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pírán-4-il/-etilJ-4-/4-nítro-feníl/-piperazin 360 ml etanollal készített elegyéhez 15 ml tömény hidrogén-klorid-oldatot adunk és 20°C-on, légköri nyomáson, 1,5 g 1θ %-os szénre felvitt palládium jelenlétében hidrogénezzük.
Szűrés után, csökkentett nyomáson /5,2 kPa/ a ···· · · · · ···· • ·· · * · · « · · · · · · » · · ····· · · • · ··· · ·· · kristályok megjelenéséig betöményitjük. Az igy keletkezett kristályokat 200 ml etanolban átkristályositjuk.
így 9,6 g 4-/4-amino-fenil/-l-f2-/3,4-dihidro-1(2H)-benzopirán-4-il/-etilj-piperazin-dihidrogén-dikloridot kapunk, szürkés szinü, szilárd anyagként, amely 210°C-on olvad, bömlás közben.
35. példa
7,22 g 1-[2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilJ-4-/4-nitro-fenil/-piperidin 300 ml ecetsavval készített elegyét 20°C-on, légköri nyomáson, 0,72 g 10 %-os szénre felvitt palládium jelenlétében hidrogénezzük.
Leszűrjük és csökkentett nyomáson /5,2 kPa/ betöményit jük, és I50 ml diklór-metánt, majd 60 ml vizes, In nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Extrahálás után a szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra betöményitjük. A kapott olajat 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és etanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A 240 ml és 600 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük. A kapott olajat 3θ ml etanolban, - amelyhez 3,1 ml izopropanolos, 5,5n hidrogén-klorid-oldatot adunk - kikristályositjuk. Kétszer 20-20 ml etanol és viz 63:37 térfogatarányú elegyében átkristályositjuk,
igy 4-/4-amino-fenil/-1-[δ-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/etilJ-piperidin-hidrokloridot kapunk, fehér, szilárd anyagként, amely 210°C-on olvad, bomlás közben.
36. példa
A 16, példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6,51 S l-[2~/3,4-dihidro-l/2I^-benzo-pirán-4-il/-etilJ-4-/3-metoxi-4-nitro-fenil/-piperazin-hidroklorid 160 ml etanollal készített elegyéből - amelyhez 6 ml tömény hidrogén-kloridot-oldatót adtunk - indulunk ki. A hidrogénezést 4o°C-on, légköri nyomáson és 0,5 S 10 %-os szénre felvitt palládium jelenlétében végezzük.
A reakcióelegyet 20 ml desztillált vízhez adjuk, majd szűrjük. Csökkentett nyomáson /5,2 kPa/ betöményitjük a kristályok megjelenéséig.
így 6,5 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 60 ml etanol és víz 5:1 térfogatarányú elegyében átkristályositunk. 6,3 g 4-/4-amino-3-motoxi-fenil/-l-[2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil}-piperazin-dihidrogén-diklorid,2H20-t kapunk, halvány szürkés szinü, szilárd anyagként, amely 200°C-on olvad, bomlás közben.
37. példa g 1-[2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilj-4-/4-nitro-benzoil/-piperazin-hidroklorid 350 ml etanollal készített elegyét légköri nyomáson, 0,5 g 10 %-os • ·· • · · · ·· · • » · *···· · · •· ··· · · · ·
- 72 szénre felvitt palládium és 10 ml izopropanolosj 0,5n hidrogén-klorid-oldat jelenlétében hidrogénezzük.
Szűrés után csökkentett nyomáson /5,2 kPa/ ml-re betöményitjük. A keletkezett kristályokat ml etanolban átkristályositjuk.
így 1,9 g 4-/4-atnino-benzoil/~l-É2-/3,4-dihidro-1/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil]-piperazin-hidrokloridot kapunk, fehér, szilárd anyagként, amely 205°C-on olvad.
38. példa
5,48 g 1-[2-/6-nitro-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil]-4-/3,4-dimetoxi-fenil/-piperidin 50 ml etanollal készült elegyéhez 11, 6 ml izopropanolos 5,5n hidrogén-klorid-oldatót adunk és 50°C-on, légköri nyomáson, 0,54 g 10 ^-os/ szénre felvitt palládium jelenlétében hidrogénezzük.
Szűrés után csökkentett nyomáson /5,2 kPa/ betöményit jük és a maradékot 150 ml diklór-metánnal extraháljuk, 15 ml In nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd vízzel mossuk. Ezt követően a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson /5,2 kPa/ betöményitjük. A kapott maradékot 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, diklór-metán és izopropanol 90:10 térfogatarányú elegyével eluálva. A 0,36 1 és 1,475 1 közötti frakciókat szedjük.
• · · · · · · ·· ··· · · ·
A kapott olajat melegen 125 ml etanolban oldjuk, majd 15 ml etanolban oldott 0,85 S fumársavat adunk hozzá. Csökkentett nyomáson betöményitjük a kristályok megjelenéséig, majd a képződött kristályokat 125 ml meleg etanollal felvesszük. Szűrés és hűtés után 50 ml etil-étert adunk a szürlethez, a, keletkezett fekete csapadék elkülönítése után 100 ml etil-étert adunk hozzá.
így 0,38 g 1-Γ2 -/6-amino-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilJ -4-/3', 4-dimetoxi-fenil/-piperidin-fumarátot kapunk, krémszínű, szilárd anyagként, amely 198°C-on olvad.
39· példa
4,7 g ^-/4-amino-fenil/-l-[2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilJ-piperazin-dihidrogén-diklorid 110 ml diklór-metánnal készített és 0°C és 5°C közötti hőmérsékletre hűtött oldatához 4,9 ml trietil-amint adunk, majd 1 ml metánszulfonsav-kloridot vezetünk hozzá. Egy óra múlva 80 ml vízzel felvesszük a reakcióelegyet és háromszor 4θ-4θ ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 10 ml In nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után csökkentett nyomáson /5,2 kPa/ szárazra betöményitjük. A kapott maradékot 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, • ·· ·
- 74 eluensként dikiőr-metán és etanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk. Az 500 ml és 700 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük. A kapott maradékot 100 ml metanollal felvesszük és
2,4 ml izopropanolos, 5,5n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és forrásig hevítjük.
Lehűtés után 1,3 g l-^2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilJ-4-/4-metil-szulfonamido-fenil/-piperazín-hidrokloridot kapunk, szilárd, fehér anyagként, amely 246°C-on olvad.
40. példa
A 39· példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,37 g 4-/4-a.mino-fenil/-l-[2-/3,4-dihiro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilJ-piperidin, 10 ml diklór-metánnal készített oldatából, 0,155 ml trietil-aminból és 0,087 ml metánszulfonsav-kloridból indulunk ki.
A kapott maradékot 3 cm átmérőjű, 50 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, toluol, dietil-amin, valamin etanol 95=5:5 térfogatarányú elegyét használva eluensként és 180 ml és 3OO ml közötti frakciókat szedünk. A kapott olajat etil-éterrel felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson /5,2 kPa/ szárazra betöményitjük., a kapott olaj 8 ml • · · · etanolban - amelyhez 0,4 ml 5,5n izopropanolos hidrogén-klorid-oldatot adtunk - kikristályosodik.
ml metanolban való átkristályositás után
0,17 g l-[2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilJ~
4-/4-metil-szulfonamido-fenil/-piperidin-hidrokloridot kapunk, szilárd, fehér anyagként, amely 240°C-on olvad.
41. példa
A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 3,8 g l-/4-amino-3-metoxi-fenil/-4-[2-/3,4-dihidro-1/2H/-benzo-pirán-4-il/etil]-piperazin-dihidrogén-diklorid. 2HgO, 7 ml trietil-amin és 2,6 ml metánszulfonsav-klorid 60 ml triklór-metánnal készített, -10°C-os hőmérsékletű elegyéből indulunk ki.
A reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson /5,2 kPa/ betöményitjük. A kapott maradékot 60 ml etanollal és 20 ml In hidrogén-klorid-oldattal felvesszük, majd a kristályosodás megjelenéséig betöményitjük.
így 3 g kristályos anyagot kapunk, amelyet kétszer 50-50 ml etanol és viz 98:2 térfogatarányú elegyében átkristályositunk. Elkülönítés után 2,4 g 4-[2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilJ-l-/4-metil-szulfonamido-3-metoxi-fenil/-piperazin-dihidrogén-dikloridot kapunk, fehér, szilárd anyagként, amely 180°C-on olvad.
42. példa
A 39. példa, szerint dolgozunk, azonban 3 g k-/k-amino-fenil/-1- [_2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil-piperidin 66 ml diklór-metannal készített elegyéből,
1,6 ml trietil-aminból és 1,8 ml metánszülionsav-kioridból indulunk ki, és a reagenseket 18 órán keresztül reagáltatok 20°C-on.
A kapott olajat 70 ml etanollal felvesszük, majd
1,5 ml izopropanolos 5,5n hidrogén-klorid-oldatót adunk hozzá. A keletkezett kristályokat etanol és viz 50:6 térfogatarányú elegyében átkristályositjuk, igy 1,4 g 4- [4-bisz/metil-szulfonil/-amino-fenilj-1-[z~/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/etilJ-piperidin-hidrokloridot kapunk, fehér, szilárd anyagként, amely 240°C-on olvad.
43. példa g l-/4-amino-fenil/-4-[2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilJ-pipera.zin-dihidrogén-diklorid 15 ml kloroformmal készített és 5°C-ra lehűtött oldatához 3 ml acetil-klorid 3 ml triklór-metánnal készített oldatát adjuk.
A reakcióelegyet két órán át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson /5,2 kPa/ betöményitjük és a maradékot 10 ml desztillált vízzel felvesszük. A vizet le• · · · »*♦# » ·· · · · * » · · ♦ · · · « · · ····· · * ·· ··· · ·· ·
- 77 öntjük és a kapott olajat 15 ml etanol és viz 10:5 térfogatarányú elegyében átkristályositjuk. 20°C-on lassan kikristályosodik, a kristályokat háromszor 5-5 ml etanol és viz 5:5 térfogatarányú elegyével, majd 10 ml etil-éterrel mossuk. Vízmentes etanolban háromszor átkristályosit juk, igy 1,25 g l-/4-acetil-amino-feni 1/-4-(2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilJ-piperazint kapunk, halványszürkés, szilárd anyagként, amely 160°C-on olvad.
44. példa
A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,6 g l-/4-amino-benzoil/-4-[2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilJ-piperazin, 1 ml trietil-amin és 0,61 ml metánszulfonsav-klorid 86 ml diklór-metánna1 készített oldatából indulunk ki.
A kapott maradékot 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform, izopropanol valamint dietil-amin 90:5:5 térfogatarányú elegyével eluáljuk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 0,55 1 és 1,3 1 közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
A kapott terméket diklór-metánnal felvesszük, vízzel mossuk és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer bepárlása után szilárd anyagot
kapunk, amelyet 50 ml forrásban lévő etanolban oldunk.
0,75 ml izopropanolos, 5,5« hidrogén-klorid-oldatót adunk hozzá. Lehűtés és átkristályositás után 1,37 S
4-[2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-l-etil-4-metán-szulfonamido-benzoil]-piperidin-hidrokloridot kapunk, szilárd, fehér anyagként, amely 2óO°C körüli hőmérsékleten olvad.
45. példa
A 39· példa, szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,2 g l-[2-/6-amino-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilj -4-/3,4-dimetoxi-fenil/-piperidin 45 ml diklór-metánnal készített oldatából, 0,43 ml trietil-aminból és 0,24 ml metánszulfonsav-kloridból indulunk ki.
A kapott maradékot 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és izopropanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk és 20 ml-es frakciókat szedünk. Az 500 ml és 700 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
A kapott maradékot diklór-metánban oldjuk, majd
100 ml etanol és metanol 50:50 térfogatarányú elegyét adjuk hozzá és csökkentett nyomáson, /5,2 kPa/ a kristályosodás megjelenéséig betöményitjük.
így 0,7 g 1-[2-/6-metil-szulfonamido-3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilj-4-/3,4-dimetoxi-fenil/-piperidint kapunk, fehér szilárd anyagként, amely ·· ···· » · · · ·· · • · · ···· · · · ·· ··· · ·· ·
- 79 195°C-on olvad.
46. példa g 1-[2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilj-piperazin 100 ml diklór-metánnal készített, 0°C és 5°C közötti hőmérsékletre lehűtött oldatához 3,77 S trietil-amint adunk és 4,5 g p-nitro-benzoesav-klorid 10 ml diklór-metánnal készített elegyét vezetjük a reá kcióelegybe.
A reakcióelegyet 2 órán át állni hagyjuk 20°C-on, desztillált vízzel higitjuk, a szerves fázist elkülönítjük és 20 ml In nátrium-hidroxid-oldatta1, majd vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra betöményitjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, diklór-metán és etanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk eluensként. A I50 ml és 520 ml közötti frakciókat szárazra betöményit jük. A kapott maradékot 100 ml etanol és metanol 50:3θ térfogatarányú elegyével felvesszük és 3,9 ml izopropanolos, 5,5n hidrogén-klorid-oldatót adunk hozzá. A kapott kristályokat 100 ml etanol és víz 98:2 térfogatarányú elegyében átkristályositjuk, igy 6,8 g 1-£2-/3,4-dihidro1/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilJ-4-/4-nitro-benzoil/-piperazin-hidrokloridot kapunk, fehér, szilárd anyagként, «··· • ··· • ·· · · · · • · · · ·· * · · ···· · · · ·· ··♦ · ·· ·
- 80 amely 146°C-on olvad.
Az 1- \β-/3,4-dih.idro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilj-piperazint a következőképpen állíthatjuk elő:
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,7 S 4-/2-bróm-etil/-3,4-dihidro-2H-benzo-pirán, 10,4 g piperazin és 13,4 g kálium-jodid 300 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki, azonban kálium-karbonátot nem adunk az elegyhez. A kapott olajat 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán, etanol és dietil-amin 80:18:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A 200 ml és 500 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
így 7,1 g 1-[2 -/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil]-piperazint kapunk olajként, amelyet a következő művelet során tisztítás nélkül alkalmazunk.
47. példa
A 46. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 3,27 g 1-[2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etilj-piperazin, 2,2 ml trietil-amin, 2,66 g 3,4-dimetoxi-benzoesav-klorid 50 ml diklór-metánna1 készült elegyéből indulunk ki.
A kapott maradékot 4,4 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és a 610 ml és 9θ0 ml közötti frakciókat •
·· • ·· · · · · • · ♦ · ·· ♦ • · · *··· · · · ·· ··· < ·· ·
- 81 betöményitjük. A kapott maradékot 110 ml etanollal felvesszük és 1,5 ml izopropanolos, 5n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, majd csökkentett nyomáson /5,2 kPa/ betöményitjük. A kapott kristályokat 30 ml izopropanol és 2-butanon 5θ:5Ο térfogatarányú elegyével felvesszük, melegen kiszűrjük a nem oldódó részeket, majd 40 ml etil-étert adunk a szürlethez és igy 0,97 g 1-[2-/3,4-dihidro-1/2H/-benzo-pirán-4-il/-et il] -4-/3,4-dimetoxi-benzoil/-piperazin-hidrokloridot kapunk, fehér, szilárd anyagként, amely 175°C-on olvad.
A találmány tárgyát az /1/ általános.képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sóikat egyedül vagy más, gyógyszerészetileg kompatibilis, inért vagy fiziológiásán aktiv anyagokkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények is képezik. A gyógyszerkészítményeket lehet orálisan vagy párénterálisan alkalmazni.
Szilárd orális gyógyszerkészítmények a tabletták, a pilulák, a porok vagy a granulátum. Ezekben a. gyógyszerkészítményekben a hatóanyagot /adott esetben más, kompatibilis hatóanyaggal együtt/ egy vagy több inért hígítószerrel, vagy inért vivőanyaggal, mint keményítővel, cukorral vagy tejcukorral összekeverjük. A készítmények a higitószereken kívül tartalmazhatnak még sikositó anya82
got, mint magnézium-sztearátot.
Folyékony orális, a gyógyászatban alkalmazható készitmények az oldatok, a szuszpenziók, az emulziók, szirupok, elixirek, amelyek inért higitószert, mint vizet, vagy paraffinolajat tartalmaznak. A készitmények a higitószereken kivül például nedvesitőszert, édesítőszert vagy ízjavítót tartalmazhatnak.
A steril, parenterális készitmények előnyösen vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldó-vagy vivőszerként vizet, propilén-glikolt, polietilénglikolt, növényi olajokat, főként olívaolajat vagy ennek befecskendezhető szerves észterét, mint etil-oleátot vagy más megfelelő szerves oldószert alkalmazhatunk. Ezek a készitmények más segédanyagokat is tartalmazhatnak, elsősorban nedvesitőszert, izotonizáló-, t
emulgeáló-, diszpergáló- és stabilizálószert. A sterilezést többféleképpen végezhetjük, aszeptikus szűréssel, a sterilező anyag a készítménybe juttatásával, besugárzással vagy hővel. Szilárd, steril készitmények alakjában is előállíthatjuk és közvetlenül az alkalmazás előtt oldjuk steril-, befecskendezhető közegben.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények különösen hasznosak a humán terápiában á szívritmus-zavarok csökkentésére, amely a szívizom-infarktus kezelése során fellépő kezelt vagy nem kezelt tünetegyüttes, valamint a
krónikus anginás állapotokban és a szív isémiás megbetegedéseiben.
Általában az orvos határozza meg az adagolást, a kezelendő beteg korától, testsúlyától és más tulajdonságaitól függően.
A hatóanyag napi adagja felnőtteknek orálisan vagy intravénásán 0,25 g és 1,5 g közötti.
A következő példa - nem korlátozó jelleggel egy találmány szerinti készítményt mutat be.
Példa
A következő összetételű tablettákat állítjuk
Íz/ o
1-[2-/3,4-dihidro-l/2H/-benzo-pirán-4-il/-etil]-4-/3,4-dimetoxi-fenil/-piperidin-hidroklorid laktóz vivőanyag
q. s.
136,7 mg
50 mg
250 mg
súlyú tablettához.
• · ·
- 84 4θ· példa
0,2J g 4“(2-bróm-etil)-3,4“dihidro-2H-benzo-pirán, 0,34 g 4~(3“hidroxi-4“metoxi-fenil)-piperidin és 0, 130 g kálium-jodid 35 ml 2-butanonnal készített elegyét visszafolyató alkalmazásával forralunk 15 órán keresztül. A reakcióelegyet ezt követően fritt-üvegen szűrjük, ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson (5,2 kPa) bepároljuk, a kapott olajat 30 ml 20 %-os ammónium-hiroxid-oldattal felvesszük.
ml etil-aoetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk. B©párlás után viszkózus barna olajat kapunk, amelyet 2 cm átmérőjű, 15 g szilikagélt tartalmazó oszlopon 125 ml diklór-metán és izopropanol 90:10 térfogatarányu elegyével kromatográfiás eljárással tisztítunk, 25 tnl-es frakciókat szedünk. A 25 ml és 125 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
A kapott maradékot 3 ml etanolban oldjuk, és 73 mg oxálsav, 2 ml etanollal készített langyos oldatát adjuk hozzá, majd csökkentett nyomáson betöményit jük körülbelül 1 ml-re, és 2 ml 2-butanont és 4 térfogat diizopropil-étert adunk hozzá. Lúgosán tartva, keverés közben először pasztakonzisztenciáju anyagot, majd kristályokat kapunk, amelyet
2-butanon és diizopropil-éter 8 ml meleg elegyével (5Ο:5θ térfogatarányu) felveszünk.
Lehűtés után a keletkezett kristályokat kiszűrjük és igy 0,25 g í~ [2-(3,4dlhidro-1(2H)-benzo-pirán-4“il)“etil] -4“(3”hidroxi-4“metoxi-fenil)-4-piperidin-oxálsavat kapunk(szilárd krémszínű anyagként, amely körülbelül 152°C-on olvad.
A 4“(3“hidroxi-4-metoxi-fenil)-piperidint a következőképpen állíthatjuk elő:
0,73 g N’-benzil-4“(3“hidroxi-4-inetoxi-fenil)- 1,2,3,6-tetrahidropiridin 18 ml etanol és metanol 83:17 térfogatarányú elegyével készített oldatát I7°0-on, 20 órán keresztül 5 atmoszféra nyomáson 0,4 g palládium-hidroxid jelenlétében hidrogénezzük.
Fyitt-üvegen leszűrjük, és csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük, igy 0,4 g szürke színű szilárd anyagot kapunk, amelyet 2,5 cm átmérőjü, 67 g szilikagélt(32 ) tartalawzó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítunk, eluensként 69θ ml toluol, etanol és dietil-amin 60:20:20 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk eluensként, 20 ml frakciókat szedünk. A 45θ ml és 690 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük, igy 0,34 g 4“(3”hidroxi-4~metoxi-fenil)-piperidint kapunk krémszínű, szilárd anyagként, amely 205°C-on olvad bomlás közben.
A N-benzil-4- (3~hidr oxi-4~met oxi-fenil)- 1,2,3,6-tetráhidro*piridint a következőképpen állíthatjuk elő:
0,33 g magnézium 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját visszafolyató alkalmazásával forraljuk, amelyhez cseppenként 4 g 2-benzil-oxi-4~bróm-anizol 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után az elegyet még két órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd lassan
2,5 g 4-benzil-piperid-1-on 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, és a visszafolyatóval való forralást 1 órán keresztül folytatjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. 40 ml 1n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, a reakcióelegyet kétszer 50-5θ ml etil-éterrel extraháljuk, a vizes fázist tömény ammónium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük. 250 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist leöntjük és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk.
Szűrjük és csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük, sárga olajat kapunk,amelyet 5 ml tömény hidrogén-klorid-oldat, 10 ml viz és 5 ml etanol jelenlétében 6 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezt követően tömény aramónium-hidroxid-oldattál lúgossá tesszük, • · ·
- 87 majd, kétszer 100-100 ml etil-éterrel extraháljuk.
Az éteres fázist 30 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük és csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük, igy
2,5 g barna olajat kapunk, amelyet ezt követően 5 ml átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó (32-63 yu) és 420 ml ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyével kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 30 ml—es frakciókat szedünk. A 240 ml és a 420 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük. így 0,75 g N-benzil-4“ (3-hidroxi-4-metoxi-fenil)- 1,2,3,6-tetrahidro-piridint kapunk szilárd, szürke anyagként, amely 1ΐ6-119°θ-οη olvad. A 2-benzil-oxi-4~bróm-anizolt a Chaffee, Alanl és munkatársai által az Austr.J.Chem. Γ34 (3),
587~9θ (198I)] ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.
49» példa
1” [2-(3,4“dihidro-1(2H)-benzdfrirán-4-il)-etilJ -4~(4“ -hidroxi-3-metoxi-fenil)-piperidint a 48. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 4-(4”h.idroxi-3-metoxi-fenil)-piperidinből 0,49 g 4“(2-bróm-etil)“3,4”dihidro·—2H —benzo-piránból és 0,5 g kálium-jodid 35 ml 2-butanonnal készített oldatából indulunk ki.
A kapott olajat 3,3 cm átmérőjű oszlopon, amely 100 g szilikagélt tartalmaz, kromatografáljuk és eluensként 500 ml raatilén-klorid és izopropanol 95 i5 térfogatarányu elegyét használjukt 50 ml-es frakciókat szedünk. A 250 ml és 500 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
A kapott olajat 10 ml etanollal felvesszük,
130 mg oxálsav 2 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá. Csaknem szárazra betöményitjük, ezt követően 4 ml 2-butanon és diizopropil-éter 50:50 térfogatarányú elegyét adjuk hozzá és oldódásig melegítjük. Lehűtés után a keletkezett kristályokat leszűrjük és 10 ml 2-butanon és diizopropil-éter 50:50 térfogatarányu ©legyében átkristályősitjuk. 0,48 g 1-Γ2-(3,4“dihidro-1(2H)-benzo-pirán-4il)~etil] -4~(4~hidroxi-3-motoxi-fenil)-piperidin-oxálsavat kapunk krémszínű kristályos porként, amely 180°C-on olvad.
A 4~(4”hidroxi-3-metoxi-fenil)-piperidint a következőképpen állíthatjuk elő:
1,3 g 4-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin izopropanolos, 1,4 ml 5,5n hidrogén-klorid-oldatot tartalmazó I50 ml ecetsavban oldunk, az oldatot 5 atmoszférás nyomáson, 0,26 g 10 $-os szénre felvitt palládium jelenlétében hidrogénezzük.
Eritt-üvegen való szűrés után csökkentett nyomáson (5,2 kPa) szárazra betöményitjük, igy 1,8 g olajat kapunk,amelyet 50 ml vizzel felveszünk. A
- 89 pH-értékét 8-9-re állítjuk be, 0,5n nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával. 200-200 ml kloroform-izopropanol 5:1 térfogatarányu elegyével ötször extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük. A maradékot 3,3 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 1300 ml toluol, etanol és dietil-amin 60:35:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az
580 ml és I3OO ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
így 0,6 g 4-(4“hidroxi-3-metoxi-fenil)-piperidint kapunk narancssárga szilárd anyagként, amely 208°C-on olvad.
A 4“(4-hidroxí-3-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridint a Wieslaw Gessner és munkatársai által a J.Med.Chem.-ben Γ28, 311“317 (1985)1 ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
50. példa
A 48. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban O,Zj. g 4~(2-bróm-etil)-2,2-dimetil-3,4“dihidro2H — benzo-piránból 0,5 g 4-(4~hidroxi-3-metoxi-feni])-piperidinből és 0,25 g kálium-jodid 35 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki.
A kapott maradékot 100 ml diklór-metánnal ··· ··· »,
- 90 felvesszük, ezt követően a szerves oldatot először ml 20 ^-os ammónium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk· Ezt követően a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük. A kapott olajat 3,3 cm átmérőjű, 50 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 22j.O ml diklór-metán és etanol 25í5 térfogatarányu elegyét használjuk, 15 ml-es frakciókat szedünk. A 150 ml és a 22j.O ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
A kapott maradékot melegen, 10 ml etanolban oldjuk, és 125 mg oxálsav 2 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá. Csökkentett nyomáson betöményitjük a paszta konzisztenciáju anyag képződéséig, majd 5 ml 2-butanonnal melegen felvesszük.
Lehűtés után a keletkezett kristályokat leszűrjük és igy 0,59 g 1“ [2-(2,2-dimetil-3y2}-dihidro- 1(2H)-benzo-pirán-2j.-il)-etil] -2j.-(2j.-hidroxi-3“ -metoxi-feni^-piperidin-oxálsavat kapunk fehér, szilárd anyagként, amely 207°C-on olvad.
51. példa
A 22. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,5 g 4-(2-bróm-etil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro— 2H — benzo-piránból, 2,37 g 4“(4~metil-szulfonamido-fenil)-piperázinból és O,62j. g vízmentes kálium-karbonát • · ··· ból, valamint 1,54 g kálium-jodid 80 ml 2-butanonnal készített elegyéből indulunk ki.
Az oldószer bepárlása után a kapott olajat ml vízzel felvesszük, majd 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után a kapott maradékot 3,3 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 9θθ ml diklóx-metán és etanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, 30 ml-es frakciókat szedünk. A I9O ml és 850 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjük.
A kapott olajat 40 ml metanollal felvesszük, és 2,4 ml 5,5n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá.
Szárazra betöményitjük és 100 ml etanolban átkristályositjuk, igy 1,77 g 1- f2-(2,2-dimetil-3,4“ -dih.id.ro-1 (2H)-benzo-pirán-4”il)~etilJ -4-metil-szulfonamido—fenil)-piperazin-hidrogénkloridot kapunk fehér kristályként, amely 200°C-on olvad bomlás közben.
A 4“(4”metil-szulfonil-amino-fenil)-piperazint a 244115 számú európai szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő.
52. példa
0,6 g 4(2-bróm-etil)-6-nitro-3,4-“dihidro— 2H —benzo-piránt, 0,535 g 4“(4“metil-szulfonamido- 92 • · ··
-fenil)-piperiazint és 0, 1lp5 g vízmentes kálium-karbonátot, valamint 0,35 S kálium-jodid 3θ wl 2-butanonnal készített elegyét visszafolyató alkalmazásával forralunk 12 órán keresztül·
A reakcióelegyet fritt-üvegen át szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson (5,2 kPa) betöményit jük.
A kapott maradékot 10 ml (M) nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felvesszük és kétszer 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Ezt követően a szerves fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett száritjuk.
A szűrés és az oldószer bepárlása után sárga szinü lakkszerü anyagot kapunk, amelyet flash kromatográfiás eljárással tisztitunk(5 om átmérőjű, 110 g szilikagél (40-60 ^u) oszlopon, diklór-metán és izopropanol 95:5 térfogatarányu elegyét alkalmazzuk eluensként, 30 ml-es frakciókat szedünk. A 180 ml és a 360 ml közötti frakciókat szárazra betöményit jük.
így θ,75 g 1-(4-metil-szulfonamido-fenil)~4 f2-(6-nitro-3,4~dihidro- l(2H)-benzo-pirán-4“il)“ -etil] -piperazint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 68 °C körüli hőmérsékleten olvad.
• · • ·· •· • · ·· • ♦ · • «
53. példa
0,6 g 4~(2-bróm-etil)-6-nitro-3,4--dihidro—· 211—benzo-piránt, 0,8 g 1-(z^-hidr oxi-3~met oxi-f enil)-piperidint és 0,34 g kálium-jodid 35 ml 2-butanonnal készített elegyét visszafolyató alkalmazásával forralunk 16 órán keresztül.
A reakcióelegyet fritt-üvegen szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson (5,2 kPa) bepároljuk, A kapott maradékot 20 ml 20 ^-os aramónium-hidroxid-oldattal felvesszük, majd 100 ml diklór-metannal extraháljuk. A szerves fázist ezt követően vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk.
Szűrés és az oldószer bepárlása után barna olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk 3 cm átmérőjű oszlopon, amely 50 g szilikagélt (40-00 yu) tartalmaz, és eluensként diklór-metán és etanol 95:5 térfogatarányu elegyét alkalmazzuk, 10 ml-es frakciókat szedünk. A 140 ml és 250 ml közötti frakciókat szárazra betöményítjük. így 0,6 g 1-(4~ hidroxi-3-metoxi-fenil)-4“ r2-(6-nitro-3,4~dihidro- l(2H)-benzo-pirán-4-il)-etil] -piperazint kapunk világos barna olajként .
Protonmágneses rezonancia spektruma
250 MHz, CDCl^, delta ppm-ben):
• *
- 94 • · · ···· · · ··· ·· · ··
6,75 (dublett dublettjej
6,77 (dublett J 2H fenilgyürü aromás csoportja
6,87 (dublett, 1H
6,87 (dublett, 1H 8-as helyeiben aromás csoport
8,01 (dublett dublettje 1H 7“és helyzetben aromás csoport
8, 19 (dublett, . 1H 5-ös helyzetben aromás csoport
4,32 (multiplett 2H -o-ch2-)
triplettje
3,89 (singulett, 3H -o-ch3)
3, 11 és 3,0 (multiplett a benzo-pirán-csoport > CH-
triplettje csoportja az /> N-CH2-csoport
egyik hidrogénatomja
2,5 (raultiplett az ^N-CH2 csoport másik
triplettje hidrogénatomja
1,65 2, 15 (raultiplett -ch2- és >ch-c6h3(oh)(och3)
triplettje
54. példa
6,75 S 1- (2-(3,4“dihidro- 1(2H)-benzo-pirán-4“il)_etil] -4~(3,4~diraetoxi-fenil)-piperidin
100 ml ecetsavval készített elegyéhez, 100 ml tömény hidrogén-bróraid-oldatot adunk, és az elegyet 9θ°0-οη órán keBsztíil hevítjük.
A reakcióelegyet ezt követően szárazra betöményitjük csökkentett nyomáson (5,2 kPa) és a kapott maradékot etil-éter és 2-butanon 5θί5Ο térfogat···· • · · · · · * • ···«·· · • · · ······ · • · · «·· . · · , φ
- 95 arányú elegyőben kikristályősitjuk.
A keletkezett kristályokat minimális mennyiségű etanollal felvesszük melegen, majd etil-étert adunk hozzá, amíg barna gumiszerü anyag nem keletkezik, amelyet szűréssel eltávolítunk.
A szürlet lehűtése után 3,24 g 1- f2-(3,4~ -dihidro-1 (2H)-benzo-pirán-4-il)-etil] -4“(3,4~dihidroxi-fenil)-piperidin-hidrogén-bromidot kapunk szilárd fehár anyagként, amely 187°C-on olvad.
55. példa
A 38. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban a következő reagenseket alkalmazzuk: 0,74 g 1-(4~metil-szulfonamido-fenil)-4“ Γ2-(6-nitro-3,4~ -dihidro-1(2H)-benzo-pirán-4~il)~etil] -piperazin 65 ml vízmentes etanollal készített oldata, ehhez 0,58 ml izopropanolos 5,5n hidrogén-klorid-oldatot adunk és 10 ^í-os 0,37 g szénre felvitt palládium katalizátort.
Hidrogénezés után csökkentett nyomáson (5,2 kPa) betöményitjük az oldatot, a kapott olajat 100 ml 20 /a-os ammónium-hidroxid-oldattal felvesszük.
Kétszer 100-100 ml etil-aoetáttal extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk.
«··· • ·····« · • · · «····< · ··· ··· ·· · ··
- 96 Bepárlás után a kapott olajat 5 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt (40-63 yu) tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 870 ml toluol, etanol és dietil-amin 82:15,5:2,5 térfogatarányu elegyét alkalmazzuk, 30 ml-es frakciókat szedünk. A 480 ml és a 870 ml közötti frakciókat szákapott razra betöményitjük. A /viszkózus olajat 20 ml etanolban oldjuk, 0,134 g oxálsav 3 ml etanollal készített 40°C-os oldatát adjuk hozzá.
Lehűtés után a keletkezett kristályokát szűrjük és igy 0,25 g 4“ Γ2-(6-amino-3,4“dihidro- 1(2H)-benzo-pirán-4-il)~etil] - 1-(2;-metil-szulfonamido-fenil)-piperazin-oxálsavat kapunk bezs szinü kristályként, amely l3S°C-on olvad.
56. példa
A 38. példa szerinti eljárássaljdolgozunk, azonban 0,6 g 1-(2j.-hidroxi-3-nietoxi“fenil)-4“ (2-(6-nitro-3,4-dihidro- 1(2H)-benzo-pirán-4-il*)-etil] -piperazin 200 ml vízmentes etanollal készitett oldatából -amelyhez 1,2; ml 5,5n hidrogén-klorid-oldatot adunk - indulunk ki, és 0,3 g 10 Ja-os szénre felvitt
Jpalládium jelenlétében végezzük a reakciót. Hidogénezés után csökkentett nyomáson (5,2 kPa) betöményitjük, és a kapott olajat 20 ml, 20 $-os ammónium-hidroxid-oldattal felvesszük. Kétszer 100-100 ml diklór-metánnal ···· ······ « • · ··· * « · • · · · ···· · · ··· ··· ·· · ··
- 97 “ extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk.
Az oldószer bepárlása után a kapott olajat 3 cm átmérőjű és 60 g szilikagélt (40-63 /u) tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 160 ml etil-acetát, etanol és 20 %-os ammónium-hidroxid-oldat 95 :3:2 térfogatarányű elegyét alkalmazzuk, 25 ml-es frakciókat szedünk. Az 550 ml és az 1600 ml közötti frakciókat szárazra betöményitjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Vízzel mossuk a szerves fázist^ magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra betöményitjük.
A kapott viszkózus olajat melegen 10 ml metanolban oldjuk és az oldathoz 0,083 5 oxálsav 2 ml metanollal készített 4O°C-os oldatát adjuk.
Csökkentett nyomáson (5,2 kPa) betöményitjük kb. 1 ml-re, és melegen 20 ml 2-butanonnal felvesszük. A keletkezett barna gumiszerü anyagot elimináljuk leöntéssel. 10 ml diizopropil-étert adunk hozzá. Lehűtés és keverés után 0, 180 g 1- f2-(6-amino-3,4-dihidro-1(2H)-benzo-pirán-4-il)-etilJ -4-(4“hidroxi“3~metoxi-fenil)-piperazin-oxálsavat kapunk szürkés kristályos anyagként, amely 145°C-on olvad.

Claims (4)

1. Eljárás új, /1/ általános képletű benzo-
-pirán-származékok, izomerjeik, az izomerek keverékének, valamint savaddiciós sóiknak előállítására, á képletben jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, alkil-oxi, nitro-, aminö-, alkil-szulfonamido, bisz/alkil-szulfonil/-amino- vagy acil-amino
-csoport, jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, jelentése /ll/ általános képletű csoport, a képletben
A jelentése egyszeres kötés vagy metiléncsoport, vagy ha X jelentése nitrogénatom
A jeléntése lehet karbonilcsoport, és R^ jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxil-, alkil-, alkil-oxi-, nitro-, amino-, alkil-szulfonamido-, bisz/alkil-szulfonil/-amino-, acil-amino,- szulfamoil- vagy cianocsoport, vagy amennyiben egymáshoz kapcsolódik, együtt metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez, vagy ha jelentése metincsoport, jelentése piridilcsoport vagy 2-oxo-2H-benzimidazol-1-il-csoport, ·· ····
R’ és R’’ jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy alkilcsoport, a fenti alkil- és acilcsoportok 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoportok, azzal jellemezve , hogy egy /111/ általános képletű vegyületet vagy egy sóját, a képletben
X és R jelentése a fenti, és R adott esetben védőcsoporttal van ellátva, egy /IV/ általános képletű vegyülettel, izomerjeivel vagy az izomerek keverékével reagálta tünk, a képletben , R’ és R’’ jelentése a fenti és R^ adott esetben védőcsoporttal ellátott,
Y jelentése halogénatom, alkil-szulfonil-oxi-csoport vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, és adott esetben a védőcsoporto/ka/t eltávolítjuk, vagy olyan /1/ általános képletű új, benzo-pirán-származékok előállítására , ahol
R^, R2 és/vagy jelentése hidroxilcsoport, egy megfelelően helyettesített /1/ általános képletű benzo-pirán-származékot, a képletben az átalakítandó R-p Rg és/vagy jelentése alkil-oxi-csoport, tömény, savas közegben kezelünk, vagy olyan /1/ általános képletű benzo-pirán-származékok előállítására, ahol
1’
R2 és/vagy R^ jelentése arninoalkil-szulfonamido-, bisz/alkil-szulfonil/-amino-csoport vagy acil-amino-csoport, nitrocsoport, katalitikusán és/vagy R^ csoport jelentése hidrogénezünk, és ezet követően olyan /1/ általános képletű benzo-pirán-szármázékok előállítására, ahol
R^, R2 és/vagy R^ jelentése tés kivételével, egy kapott a fenti, az aminocsoport jelenaminált benzo-pirán-származékot szulfonilezünk, illetve acilezünk, vagy olyan /1/ általános képletű benzo-pirán-származékok előállítására, ahol a képletben
A jelentése karbonilcsoport, egy /V/ általános képletű benzoesavat vagy reakcióképes származékát, a képletben
R2 és R^ jelentése egy /VI/ általános a fentiekben megadott, képletű benzo-pirán-származékkal ragáltatunk, a képletben
R.^, R’ és R’’ jelentése a fentiekben megadott, és kívánt esetben egy kapott /1/ általános képletű benzo-pirán-származékot savaddiciós sójává alakítunk át.
/Elsőbbsége: 1988. 07. 22./
2. Eljárás új /XIII/ általános képletű, új benzo-pirán-származékok, izomerjeik, az izomerek keverékének, valamint savaddíciós sóiknak az előállítására, a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-4- szénatomos alkilcsoport, R2 ®S
R^ jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy metoxicsoport, vagy ha egymáshoz kapcsolódik, együtt metilén-dioxi-csoportot képez, jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, a zza 1 jelentése vagy ha jelentése jelentése egyszeres kötés vagy metiléncsoport, nitrogénatom, lehet karbonilcsoport is, jellemezve, hogy egy /XIV/ általános képletű vegyületet vagy egy sóját, a képletben
X, A, Rg és R^ jelentése a fenti, egy /XV/ általános képletű benzo-pirán-származékkal, izomerjeivel vagy az izomerek keverékével reagáltatunk, a képletben
R^ jelentése a fenti,
Y jelentése halogénatom vagy alkil-szulfonil-oxivagy aril-szulfonil-oxi-csoport, és kívánt esetben egy kapott /1/ általános képletű benzo-pirán-származékot savaddíciós sójává alakítunk át.
/Elsőbbsége: 1987.07.23./
3. Eljárás antiarritmiás és antifibrilláns hatású gyógyszerkészítmények előállításává, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított új, /1/ általános képletű benzo-pirán-származékot, a képletben R^, X, R, R’ és R’’ jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
/Elsőbbsége: 1988. 07. 22./
4. Eljárás antiarritmiás és antifibrilláns hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállitott /XIII/ általános képletü új, benzo-pirán-származékot a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU883880A 1987-07-23 1988-07-22 Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HUT54145A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8710453A FR2618437B1 (fr) 1987-07-23 1987-07-23 Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT54145A true HUT54145A (en) 1991-01-28

Family

ID=9353484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883880A HUT54145A (en) 1987-07-23 1988-07-22 Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4977166A (hu)
EP (1) EP0300908B1 (hu)
JP (1) JPS6440476A (hu)
KR (1) KR890002121A (hu)
AT (1) ATE73791T1 (hu)
AU (1) AU606184B2 (hu)
DE (1) DE3869258D1 (hu)
DK (1) DK411388A (hu)
FI (1) FI883486A (hu)
FR (1) FR2618437B1 (hu)
GR (1) GR3004090T3 (hu)
HU (1) HUT54145A (hu)
NO (1) NO883279L (hu)
NZ (1) NZ225520A (hu)
PT (1) PT88083B (hu)
ZA (1) ZA885374B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4957928A (en) * 1986-06-26 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
AU626881B2 (en) * 1988-07-14 1992-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals
FR2642069B1 (fr) * 1989-01-20 1991-04-12 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5006523A (en) * 1989-10-26 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antiarrhythmic agents: aryl cyanoguanidine potassium channel blockers
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
US5032598A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
US5215989A (en) * 1989-12-08 1993-06-01 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
FR2658823B1 (fr) * 1990-02-27 1992-04-30 Adir Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent .
DE4319038A1 (de) * 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4321366A1 (de) * 1993-06-26 1995-01-05 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
US5382587A (en) * 1993-06-30 1995-01-17 Merck & Co., Inc. Spirocycles
US5403846A (en) * 1993-11-22 1995-04-04 Merck & Co., Inc. Spirocycles
AU684874B2 (en) * 1993-12-28 1998-01-08 Pharmacia & Upjohn Company Heterocyclic compounds for the treatment of cns and cardiovascular disorders
US5439914A (en) * 1994-02-18 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Spirocycles
FR2717479B1 (fr) * 1994-03-18 1996-06-07 Pf Medicament Nouvelles 3-(omega-benzoylpipéridino) alcoyl)-4H-Benzopyran-4-ones, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2724656B1 (fr) * 1994-09-15 1996-12-13 Adir Nouveaux derives du benzopyranne, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2763335B1 (fr) * 1997-05-16 2000-11-24 Adir Nouveaux composes heterocycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9912410D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
KR101136183B1 (ko) 2005-07-22 2012-04-17 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤 신규 헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체
EP2299814A4 (en) * 2008-05-27 2011-06-15 Reviva Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS, SYNTHESIS AND METHOD FOR USE OF ANTIPSYCHOTICS ON PIPERAZINE BASIS
NZ595263A (en) 2009-02-26 2013-06-28 Compositions, synthesis, and methods of utilizing arylpiperazine derivatives
RU2477130C1 (ru) * 2011-07-12 2013-03-10 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" Средство, обладающее антиаритмическим, антифибрилляторным, противоишемическим действием, и фармацевтическая композиция на его основе

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1583811A (en) * 1977-05-09 1981-02-04 Laroche Navarron Sa Chromene derivatives
DE3300004A1 (de) * 1983-01-03 1984-07-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 4-aminomethylenchromane bzw. -chromene, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE3411993A1 (de) * 1984-03-31 1985-10-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimittel
US4803203A (en) * 1986-11-05 1989-02-07 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic piperazinyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents

Also Published As

Publication number Publication date
ZA885374B (en) 1989-03-29
NO883279L (no) 1989-01-24
FR2618437A1 (fr) 1989-01-27
JPS6440476A (en) 1989-02-10
EP0300908A1 (fr) 1989-01-25
FI883486A0 (fi) 1988-07-22
FR2618437B1 (fr) 1989-11-17
AU606184B2 (en) 1991-01-31
GR3004090T3 (hu) 1993-03-31
NZ225520A (en) 1991-03-26
NO883279D0 (no) 1988-07-22
EP0300908B1 (fr) 1992-03-18
AU1971388A (en) 1989-01-27
DE3869258D1 (de) 1992-04-23
FI883486A (fi) 1989-01-24
ATE73791T1 (de) 1992-04-15
PT88083B (pt) 1995-03-01
PT88083A (pt) 1989-06-30
US4977166A (en) 1990-12-11
KR890002121A (ko) 1989-04-08
DK411388D0 (da) 1988-07-22
DK411388A (da) 1989-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT54145A (en) Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5432175A (en) Pyridine and pyridine N-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines, and compositions and methods of use thereof
US5278185A (en) Piperidine, Tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5409931A (en) 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents
US4321270A (en) Substituted chromans
HUT58078A (en) Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US6670359B2 (en) Substituted chroman derivatives
NO764299L (hu)
US4983607A (en) Quinolinone derivatives and their preparation in therapy
US4338323A (en) Piperidylbenzimidazolinone derivatives
US5314887A (en) 2-amino-1, 4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha.sub. -antagonist activity
US4138494A (en) 3-Phenylindolines
AU593844B2 (en) N-substituted diphenylpiperidines
RU1826968C (ru) Способ получени производных 2,3-дигидро-1,4-бензоксазина в виде смеси изомеров или в виде индивидуальных изомеров или их фармацевтически приемлемых солей
WO1987005020A1 (en) 3,4-dihydro-2h-benzopyran derivatives and their medicinal use
US4868184A (en) Benzhydrylpiperazines pharmaceutical compositions thereof and method of use
US5124332A (en) Substituted indoles as central nervous system agents
US4739050A (en) 2-phenyl-1,4-benzothiazin-3-one derivatives
US4405622A (en) [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants
US4902799A (en) Bicyclic alkoxy- and alkylthio-substituted aminoalcohols
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
US4181722A (en) Chromene derivatives useful as bronchodilators and anti-arrhythmics
US5089497A (en) Substituted piperazines as central nervous system agents
US4778793A (en) Dihydroquinolinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them and their use, and intermediate products for their preparation
US5240942A (en) Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment