PT90601B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas com base em derivados de pirimido-(6,1-a)-isoquinolina-4-onas - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas com base em derivados de pirimido-(6,1-a)-isoquinolina-4-onas Download PDF

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Richard Helmut Rupp
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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 90 601
REQUERENTE: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, com se de D-6230 Frankfurt am Main 80, República Federal Alemã.
EPÍGRAFE: PROCESSO OARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇQES
FARMACÊUTICAS COM BASE EM DERIVADOS DE PI RIMIDO—(6,1-a)-IS0QUIN0LINA-4-0NAS
INVENTORES: Dr. Richard Helmut Rupp e Dr. Bansi Lai.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
República Federal Alemã, em 19 de Maio de 1988, sob o rú . P 38 16 995.9.
INPI MOO 113 R F 16732
Desdtição‘’réferente à patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede D-6230 Frankfurt am Main 80, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Richard Helmut Rupp e Dr. Bansi Lai, residentes na Alemanha Ocidental), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COM BASE EM DERIVADOS DE PIRIMIDO-(6,1-a)-ISOQUINOLINA-4-ONAS .
Descrição
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de composições farmacêuticas com base em derivados de pirimido-(6,l-a)-isoquinolina-4-onas.
A perda de cabelo provoca alopecia ou calvice. Diferentes tipos de perda de cabelo distinguem-se por diferenças dermatológicas (por exemplo alopecia areata, alopecia totalis ou alopecia androgénica), sendo o mais amplamente conhecido e divulgado conhecido como alopecia androgénica ou alopecia ou calvice masculina. Se bem gue este tipo de perda de cabelo seja mais freguente nos homens, não é desconhecida a sua ocorrência em mulheres. A alopecia ou calvice patológica é consequência de um conjunto de factores: (1) alteração do estado dos cabelos de terminal para o estado de penugem, (2) maior número de cabelos telogénicos - caindo alguns - e (3) perda de raízes dos cabelos. Sabe-se muito pouco sobre as causas da perda de cabelo masculina, se bem que se suponha que possam ser de origem genética ou hormonal. Actualmente procura-se curar a alopecia masculina por um lado por meio de técnicas não medicamentosas, como transplantações de cabelo, massagens sob radiação ultravioleta, tratamento psiquiátrico ou terapia do comporta1
mento, e por outro lado‘‘por tratamento medicamentoso. Sobre as soluções não medicamentosas para o problema diz-se que são em geral ineficazes ou, no caso da transplantação, demasiado caras demoradas e pouco práticas. Para o caso da terapia medicamentosa foram experimentados muitos tipos de medicamentos terapêuticos , desde vitaminas a hormonas ou difenil-hidantoína ou estreptomicina , e já muito cedo se verificou terem resultados muito pouco eficientes. De entre os tratamentos que dão lugar a algumas esperanças, uma vez que por meio do seu uso exterior sobre o couro cabeludo de doentes com calvice masculina crescem novos cabelos, podem mencionar-se a utilização de (1) um creme microemulsionado contendo estriol ou oxandrolona, ou (2) silício orgânico ou (3) minoxidil.
Surpreendentemente verificou-se agora que pirimido (6,1-a)-isoquinolina-4-onas da fórmula geral I representam agentes extraordinariamente activos para a transformação de penugem em cabelo terminal, para a aceleração do crescimento do cabelo terminal e para a paragem da perda do cabelo, sendo portanto agentes possíveis para o tratamento, para a suspensão e para a inversão da alopecia (por exemplo de alopecia totalis ou de alopecia areata) e especialmente da alopecia masculina (alopecia androgénica). As pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-onas já foram descritas nas publicações de pedidos de Patentes Alemãs DE-OS 27 20 085 e DE-OS 28 01 289, mas nestas publicações apenas se mencionava a actividade destes compostos para o tratamento da hipertonia, de espasmos brônquicos e de alergias.
O objectivo da presente invenção é, por conseguinte, um processo para a preparação de uma composição medicinal para fortalecer o crescimento do cabelo e para reduzir a queda do cabelo caracterizado por se incorporar como princípio activo um composto da fórmula I
5 na qual R , R e R podem ser iguais ou diferentes e podem significar hidrogénio, hidroxilo, alcoxi inferior, dialquilfosfinilalcoxi, aciloxi ou halogênio, podendo dois grupos adjacentes em conjunto significar um grupo metilenodioxi ou etilenodioxi,
3 e R e R podem ser iguais ou diferentes e podem significar hidrogénio, hidroxilo, alcoxi inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, alquilo, amino ou alquilo substituído por um anel de carbono pentagonal ou hexagonal que pode conter um máximo de 3 heteroátomos seleccionados de entre o grupo constituído por N, 0 ou S, ou grupos amino ou alquilo substituídos, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, dialcoxialquilo, haloalquilo, dialquilaminoalquilo, aralquilo, acilo e arilo eventualmente substituído, compreendendo-se por arilo um hidro2 carboneto aromático com um máximo de 10 átomos de carbono, e R significa um par de electrões no caso de R^ ter o significado de um dos resíduos seguidamente referidos e R e R em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados podem significar uma parte de um heterociclo azotado eventualmente substituí do que pode conter adicionalmente mais um átomo de azoto ou um átomo de oxigénio, e R^ representa hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, dialcoxialquilo, haloal quilo, dialquilaminoalquilo, aralquilo, alquilo substituído por um heterociclo, dialquilfosfinilalquilo, acilo e arilo eventual , 2 mente substituído, bem como um par de electrões, no caso de R ter o significado de um dos resíduos anteriormente referidos, e os seus sais de ácidos e sais de amónio quaternário.
No caso de pelo menos um dos resíduos R^ e R^ representar um átomo de hidrogénio, a definição anterior dos deriva3
dos de pirimido-(6,1-a)-isoquinolina-4-ona abrange também os isomeros Ib correspondentes as formulas seguintes obtidos por meio de isomerização completa dos compostos da fórmula Ia ou em ' equilíbrio com os compostos da fórmula Ia.
A definição dos derivados de pirimido-(6,1-a)-isoquinolina-4-ona abrange também o isómero Ic da fórmula seguinte, na qual r\ r\ r4( r^ e R^ possuem os significados anteriormente definidos.
Sao grupos alcoxi inferiores apropriados para R , R , 3 4 5
R , R e R por exemplo os grupos com um máximo de 3 átomos de carbono.
5
No caso de R , R e R representarem resíduos de aciI loxi, podem mencionar-se como resíduos apropriados os que posí suem grupos acilo constituídos por grupos alcanoilo lineares i ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo o grupo | acetilo, ou um grupo aroílo, especialmente o grupo benzoílo com
I eventualmente núcleos de fenilo contendo um ou um máximo de I ! três substituintes seleccionados de entre halogénio, e grupos nitro, hidroxilo, alcoxi e alquilo, apresentando os últimos dois grupos no máximo 3 átomos de carbono.
No caso de r\ génio, pode mencionar-se cloro.
5
R e R representarem átomos de halocomo um resíduo apropriado por exemplo
No caso de R1, R4, R5 e R6 representarem um resíduo de dialquilfosfinilalcoxi, são adequados resíduos nos quais os grupos alquilo e alcoxi apresentam no máximo 3 átomos de carbono, por exemplo o resíduo dimetilfosfinilmetoxi.
Como resíduos alquilamino e dialquilamino para R ou ~
R sao apropriados especialmente os resíduos com grupos alquilo com um máximo de 3 átomos de carbono, por exemplo grupos metilamino ou dimetilamino.
Como resíduos arilamino para R ou R são apropriados resíduos fenilamino com eventualmente um ou vários resíduos de fenilo substituídos por halogénio, por exemplo cloro, grupos alquilo com um máximo de 3 átomos de carbono, por exemplo metilo , ou o grupo nitro. Um grupo amino substituído com um hete2 3 , rociclo contendo azoto apropriado para R ou R e por exemplo o resíduo N-morfolinoamino.
3 6
Como resíduos de alquilo para R , R ou R são apropriados resíduos com um máximo de 6 átomos de carbono, como por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo s-butilo ou t-butilo.
3
Como resíduos de cicloalquilo apropriados para R , R ou r6 podem mencionar-se resíduos com um máximo de 6 átomos de carbono, como por exemplo ciclo-hexilo.
3
Como um resíduo de alquilo substituído para R , R ou R6 pode ser utilizado um resíduo com um máximo de 6 átomos de carbono que pode conter como substituintes um ou dois grupos hidroxilo ou alcoxi, apresentando os grupos alcoxi no máximo 3 átomos de carbono, e ainda halogénio, por exemplo cloro, amino ou dialquilamino, apresentando os grupos alquilo no máximo 4 átomos de carbono, bem como dialquilfosfinoalquilo, por exemplo dimetilfosfinilmetilo.
3 6 ; São exemplos de resíduos de alquilo para R , R ou R os resíduos com um máximo de 8 átomos de carbono, nos quais o resíduo de arilo pode possuir um, dois ou três substituintes com o significado dado anteriormente para R1.
São resíduos de alquilo heterocíclicos apropriados 2 3 6 para R , R ou R por exemplo grupos furfurilo ou tetra-hidrofurfurilo.
3 6
São resíduos apropriados para R , R ou R por exemplo resíduos de fenilo contendo eventualmente um ou vários substituintes, especialmente um, dois ou três substituintes seleccionados de entre átomos de halogénio, por exemplo flúor, clo| ro ou bromo, grupos alquilo e alcoxi com um máximo de 3 átomos de carbono, por exemplo metilo, etilo, metoxi e etoxi, grupos haloalquilo, por exemplo grupos trifluorometilo, ou grupos amino ou hidroxilo, podendo os átomos de hidrogénio nos grupos hidroxilo ser substituídos por um alcali, por exemplo por sódio.
São resíduos apropriados de heterociclos contendo azoto por exemplo resíduos de pirrolidino, piperidino, morfolino ou piperazino, os quais podem ser substituídos por meio de alquilo, alcoxicarbonilo, arilo ou um heterociclo contendo azoto, tendo os termos alquilo, alcoxi, arilo e heterociclo contendo azoto os significados anteriormente definidos.
í ~ . 2
Sao exemplos de resíduos de acilo apropriados para R , ; 3 θ [ R ou R os resíduos de alcanoilo lineares ou ramificados com a 6 átomos de carbono, como acetilo, ou aroílo, como benzoílo, podendo o resíduo de fenilo conter como substituintes um ou vá2 3 nos dos substituintes mencionados anteriormente para R , R ou θ
R , no caso de estes significarem um resíduo de arilo.
Como sais dos derivados de pirimido-(6,1-a)-isoquinolina-4-ona de acordo com a presente invenção podem por exemplo ser mencionados sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos, por exemplo cloridratos, bromidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, oxalato, tartarato, citrato, maleato ou fumarato.
São sais de amónio guaternário dos derivados de pirimido- ( 6 , 1-a ) -isoquinolina-4-ona de acordo com a presente invenção por exemplo os sais derivados de halogenetos de alquilo, como o iodeto de metilo.
seguintes substituintes:
ou fenilo eventualmente contendo um
São preferidos os 1 4
R , R sao alcoxi 5 ! R é hidrogénio, : 2 ,
R e alquilo-C^_g h a três substituintes dos tipos anteriormente referidos e RJ e
I 6 í| R são hidrogénio, alquilo-C^_g, cicloalquilo, alquilo substituí do, aralquilo, alquilo heterocíclico, arilo substituído e alca, noílo-C. r i| 1-6.
i I
I,
É especialmente preferida a incorporação de acordo com o processo da presente invenção dos seguintes compostos:
1 cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-t-butilamino-6,7-di-hidro-4Hι -pirimido-(6,l-a)-isoquinolina-4-ona, i cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilanilino)-6,7-di-hidro-4H-pirimido-(6,1-a)-isoquinolina-4-ona di-hidrato, cloridrato de 9,10-dimetoxi-3-metil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetra-hidro-4H-pirimido-(6,1-a)-isoquinolina-4-ona, : cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-(N-metil-2,4,6-trimetilanilino):i ! -6,7-di-hidro-4H-pirimido-(6,l-a)-isoquinolina-4-ona,
I cloridrato de 9,10-dimetoxi-3-isopropil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetra-hidro-4H-pirimido-(6,l-a)-isoquinolina-4-ona, cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-(N-isopropil-2,4,6-trimetilanili' no)-6,7-di-hidro-4H-pirimido-(6,l-a)-isoquinolina-4-ona, í cloridrato de 9,10-dimetoxi-3-etil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetra! -hidro-4H-pirimido-(6,l-a)-isoquinolina-4-ona, í cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-(N-etil-2,4,6-trimetilanilino)Íl ( -6,7-di-hidro-4H-pirimido-(6,l-a)-isoquinolina-4-ona, :i li 9,10-dimetoxi-3-acetil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetra-hidro-4Hi ί ! -pirimido-(6,1-a)-isoquinolina-4-ona, ; cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-s-butilamino-6,7-di-hidro-4H-pi rimido-(6,1-a)-isoquinolina-4-ona,
9,10-dimetoxi-2-(2,6-dimetilanilino)-6,7-di-hidro-4H-pirimido1 -(6,1-a)-isoquinolina-4-ona,
9,10-dimetoxi-2-(2,4-dimetilanilino)-6,7-di-hidro-4H-pirimido-(6,1-a)-isoquinolina-4-ona, cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-(2-cloroanilino)-6,7-di-hidro-4Hpirimido-(6,1-a)-isoquinolina-4-ona mono-hidrato,
cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilanilino)-6,7-di-hidro-4H-pirimido-(6,l-a)_isoquinolina-4-ona di-hidrato,
9.10- dimetoxi-3-acetil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetra-hidro-4H-pirimido-(6,1-a)-isoquinolina-4-ona e
9.10- dimetoxi-2-(N-aceti1-2,4,6-trimetilanilino)-6,7-di-hidro4H-pirimido-(6,1-a)-isoquinolina-4-ona.
É especialmente preferida a incorporação de acordo com o processo da presente invenção do cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetra-hidro-4H-pirimido-(6,1-a)-isoquinolina-4-ona (Trequisina).
A preparação dos compostos utilizáveis na presente invenção encontra-se por exemplo descrita nas publicações DE-OS 27 20 085 e DE-OS 28 01 189, às quais se faz expressamente referência .
A utilização das composições farmacêuticas preparadas por incorporação dos compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção pode ter efeito principalmente em mamíferos; tem especial importância a utilização em seres humanos. Um composto da fórmula I é de preferência destinado a uso externo sobre a pele de mamíferos.
As preparações medicinais preparados de acordo com o processo da presente invenção incluem preparações destinadas a uso externo e tratamento local. Nas composições preparadas de acordo com o processo da presente invenção os compostos da fórmula I são usados em conjunto com substâncias veiculares farmaceuticamente aceitáveis para utilização em preparados medicinais apropriados para tratamento por uso externo, como por exemplo soluções, suspensões, emulsões, pastas, pomadas, geleias, cremes, loções, pós, sabões, preparados de limpeza tensioactivos, óleos e pulverizações. Para além da substância activa são incorporados nos preparados quaisquer aditivos e adjuvantes habituais .
Consideram-se preferidos os adjuvantes que pertencem aos grupos dos conservantes, dos antioxidantes, dos estabilizadores, dos solubilizantes, das vitaminas, dos corantes e dos melhorantes de sabor.
As pomadas, as pastas, os cremes e as geleias podem conter, para além da substância activa ou das substâncias activas referidas, as substâncias veiculares habituais, por exemplo, gorduras animais e vegetais, ceras, parafinas, amidos, goma adragante, derivados de celulose, polietilenoglicois, silicones, bentonite, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou misturas destas substâncias.
O pós e as pulverizações podem conter, para além da substância activa ou das substâncias activas referidas, as substâncias veiculares habituais, por exemplo, lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicato de cálcio e pó de poliamida ou misturas destas substâncias. As pulverizações podem conter adicionalmente os agentes impulsionadores habituais, por exemplo clorofluorohidrocarbonetos, propano/butano ou éter dimetílico.
As soluções e as emulsões podem conter, para além da substância activa ou das substâncias activas referidas, as substâncias veiculares habituais como solventes, solubilizadores e emulsionantes, por exemplo, água, etanol, isopropanol, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propileniglicol, 1,3-butilglicol, óleos, especialmente óleo de sementes de algodão, óleo de amendoim, óleo de milho, azeite, óleo de rícino e óleo de sésamo, ésteres de glicerina de ácidos gordos, polietilenoglicois e ésteres de sorbitano de ácidos gordos ou misturas destas substâncias.
As suspensões podem conter, para além da substância activa ou das substâncias activas referidas, as substâncias veiculares habituais como diluentes líquidos, por exemplo, água, etanol, propilenoglicol, agentes de suspensão, por exemplo, álcool isoesteárico etoxilado, ésteres de polioxietilenossorbitol, e de polioxietilenossorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido de alúmínio, bentonite, agar-agar e goma adragante ou misturas destas substâncias.
Os sabões podem conter, para além da substância activa ou das substâncias activas referidas, as substâncias veiculares habituais, por exemplo, sais alcalinos de ácidos gordos,
sais de hemi-ésteres de ácidos gordos, hidrolisados de albumina com ácidos gordos, isetionatos, lanolina, álcoois gordos, óleos vegetais, extractos de plantas, glicerina, açúcar ou misturas destas substâncias.
Os produtos de limpeza tensioactivos podem conter, para além da substância activa ou das substâncias activas referidas, as substâncias veiculares habituais, por exemplo, sais de sulfatos de ácidos gordos, sulfatos de éteres de 'álcoois gordos, hemi-ésteres de ácido sulfossuccínico, hidrolisados de albumina com ácidos gordos, isetionatos, derivados de imidazolínio) laurato de metilo, sarcosinatos, sulfatos de éteres amidas de ácidos gordos, alguilamidobetaínas, álcoois gordos, glicéridos de ácidos gordos, dietanolamidas de ácidos gordos, ésteres de glicerina de ácidos gordos ou misturas destas substâncias.
Os óleos para o rosto ou para o corpo podem conter, para além da substância activa ou das substâncias activas referidas, as substâncias veiculares habituais, por exemplo, óleos sintéticos, como ésteres de ácidos gordos, álcoois gordos, óleos de silicone, óleos naturais, como óleos vegetais e óleos de extractos vegetais, óleos de parafina, óleo de lanolina ou misturas destas substâncias.
utiliza-se uma quantidade fisiologicamente eficaz de uma combinação farmacilogicamente aceitável tão frequentemente como necessário sobre a pele. A concentração usada de um dos compostos utilizados na presente invenção situa-se no domínio de 0,1% a 20% do preparado farmacêutico. O domínio de concentração preferido situa-se entre 0,5 e 6%. O número de aplicações sobre a pele depende da concentração da substância activa utilizada.
A presente invenção é mais completamente elucidada por meio dos exemplos que se seguem.
Exemplo 1
Preparam-se 1000 cm3 de uma solução aquosa contendo 3% de cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-mesitilimino-3-metil-2,3,6 , 7-tetra-hidro-4H-pirimido-(6,1-a)-isoquinolina-4-ona com os se10
guintes componentes nas quantidades indicadas.
cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-mesitilimino 30 g
-3-metil-2,3,6,7-tetra-hidro-4H-pirimido -(6,1-a)-isoquinolina-4-ona (Treguinsina)
Propilenoglicol 250 g água desionizada até 1000 g os componentes são dissolvidos em água e a solução assim obtida é esterilizada por filtração. A solução é embalada assepticamente em contentores estéreis. As soluções podem igualmente ser preparadas de modo análogo usando dimetilacetamida ou álcool etílico em vez de ou em combinação com propilenoglicol.
As soluções referidas podem ser empregues por uso externo para acelerar o crescimento terminal do cabelo ou do pelo, para estímulo da transformação da penugem em crescimento em cabelo ou pelo terminal e para pôr termo à perda de cabelo ou do pelo nos mamíferos.
Detecção da actividade de estímulo do crescimento do pelo da trequinsina
Utilizaram-se para os ensaios coelhos machos e fêmeas com um peso de 500 a 700 g e com uma idade de 5 a 6 semanas.
Os animais foram conservados junto da mãe durante todo o decurso das experiências.
Os pelos da parte traseira dos animais do ensaio foram rapados em quatro locais (dois de cada lado) com uma máquina eléctrica de barbear. Cada animal tinha 4 locais rapados cada um de 3 cm2. 18 horas após a rapagem adicionaram-se 0,2 ml de uma solução de trequinsina (ver Exemplo 1) com diferentes concentrações de trequinsina, bem como solvente para ensaios em branco, sobre cada local rapado e massajou-se durante cerca de 60 s. A aplicação foi repetida diariamente e no fim de cada semana arrancaram-se 10 pelos de cada local e determinou-se o respectivo comprimento. A significância estatística foi determinada por meio do teste T de Student. Utilizaram-se soluções de trequinsina com um conteúdo de 2, 3 e 4 por cento de substân11 cia activa.
Os resultados são apresentados no Quadro 1. A trequinsina numa concentração de 2% conduz a uma aceleração do
L crescimento do pelo de 26% após uma semana, de 42% após 2 sema[ nas e de 40% após 3 semanas. Dados semelhantes foram obtidos para a trequinsina numa concentração de 3%; a aceleração do crescimento do pelo foi de 47% após 2 semanas e de 100% após 3 semanas. Na utilização das amostras com 4% de trequinsina verificou-se apenas uma ligeira aceleração do crescimento do pelo.
Quadro 1
Crescimento do pelo em mm em coelhos sob influência de um tratamento com uma solução de trequinsina
Duração do Solvente Solução de trequinsina tratamento
em semanas 2,0 % 3,0 % 4,0 %
1 10.16+0.34 12.85+0.43** 9.93+0.57* 11.46+0.73*
2 15.09+0.69 21.53+0,71** 22.0+0.61** 16.46+1.67*
3 14.48+0.93 20.26+1,24** 29.0+0.44** 12.96+1.03*
não significativo

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lê Processo para a preparação de uma composição medicinal para reduzir a queda do cabelo, para fortalecer o crescimento do cabelo ou para o tratamento de alopecia androgenética, alopecia totalis ou alopecia areata caracterizado por se incorporar como princípio activo pelo menos um composto da fórmula I \ /
    14 5 na qual R , R e R podem ser iguais ou diferentes e podem significar hidrogénio, hidroxilo, alcoxi inferior, dialquilfosfinilalcoxi, aciloxi ou halogênio, podendo dois grupos adjacentes em conjunto significar um grupo metilenodioxi ou etilenodioxi,
  2. 2 3 e R e R podem ser iguais ou diferentes e podem significar hidrogénio, hidroxilo, alcoxi inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, alquilo, amino ou alquilo substituído por um anel de carbono pentagonal ou hexagonal que pode conter um máximo de 3 heteroátomos seleccionados de entre o grupo constituído por N, 0 ou S, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, dialcoxialquilo, haloalquilo, dialquilaminoalquilo, aralquilo, acilo e arilo eventualmente substituído, compreendendo-se por arilo um hidrocarboneto aromático com um máximo de 10 2 átomos de carbono, e R significa um par de electrões no caso θ ter o significado de um dos resíduos seguidamente referide R dos , tram ligados podem significar uma parte de um heterociclo azotado eventualmente substituído que pode conter adicionalmente mais um átomo de azoto ou um átomo de oxigénio, e R^ representa hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, dialcoxialquilo, haloalquilo, dialquilaminoalquilo, aralquilo, alquilo substituído por um heterociclo, dialquilfosfinilalquilo, acilo e arilo eventualmente substituído, bem como um par de electrões, no caso de R ter o significado de um dos resíduos anteriormente referidos, e os seus sais de ácidos e sais de amónio quaternário, juntamente com uma substância veicular aceitável bem como eventualmente com outros aditivos e/ou adjuvantes numa forma de apresentação adequada com uma concentração de 0,1% a 20% do preparado farmacêutico.
    2 3 e R e R em conjunto com o átomo de azoto a que se encon13
    - 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto incorporado ser cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-t-butilamino-6,7-di-hidro-4H-pirimido-(6,1-a)-isoquinolina-4-ona cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilanilino)-6,7-di-hidro-4H-pirimido-(6,1-a)-isoquinolina-4-ona di-hidrato cloridrato de 9,10-dimetoxi-3-metil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetra-hidro-4H-pirimido-(6,1-a)-isoquinolina-4-ona cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-(N-metil-2,4,6-trimetilanilino)-6,7-di-hidro-4H-pirimido-(6,l-a)-isoquinolina-4-ona cloridrato de 9,10-dimetoxi-3-isopropil-2-mesitilimino-2,3,6, 7-tetra-hidro-4H-pirimido-(6,1-a)-isoquinolina-4-ona cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-(N-isopropil-2,4,6-trimetilanilino)-6,7-di-hidro-4H-pirimido-(6,l-a)-isoquinolina-4-ona cloridrato de 9,10-dimetoxi-3-etil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetra -hidro-4H-piriiTiido-(6,l-a)-isoquinolina-4-ona cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-(N-etil-2,4,6-trimetilanilino)-6,7-di-hidro-4H-pirimido-(6,1-a)-isoquinolina-4-ona
    9.10- dimetoxi-3-acetil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetra-hidro-4H-pirimido-(6,l-a)-isoquinolina-4-ona ou
    9.10- dimetoxi-2-(N-acetil-2,4,6-trimetilanilino)-6,7-di-hidro-4H-pirimido-(6,l-a)-isoquinolina-4-ona.
    - 3ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto incorporado ser o cloridrato de 9,10 -dimetoxi-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetra-hidro-4H-pirimido-(6,l-a)-isoquinolina-4-ona.
    - 4θ Processo para a preparação de uma composição medicinal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a composição medicinal ser uma solução, uma suspen são, uma emulsão, uma pasta, uma pomada, uma geleia, um creme, uma loção ou um pó.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 19 de Maio de 1988, sob o n°. P 38 16 995.9.
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