PT92345B

PT92345B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados diterpenoides de labdano e derivados de pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona

Info

Publication number: PT92345B
Application number: PT92345A
Authority: PT
Inventors: Jurgen Blumbach; Bansi Lal; Noel John De Souza; Alihussein Nomanbhaidohadwalla
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1988-11-19
Filing date: 1989-11-17
Publication date: 1995-07-18
Also published as: US5141942A; FI895463A0; NO894594L; DE68902811D1; KR900007414A; DK578589D0; EP0370379A1; NZ231433A; DK578589A; CA2003306A1; AU633030B2; JPH02188517A; EP0370379B1; ZA898782B; PT92345A; IL92349A0; NO894594D0; AU4479789A

Description

Descrição referente ã patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frank furt am Main 80, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Bansi Lai, Dr. Jurgen Blumbach, Dr. Alihussein Nomanbhai Dohadwala e Dr. Noel John de Souza, residentes na índia), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES

FARMACÊUTICAS CONTENDO DERIVADOS DITERPENÕIDES DE LÃBDANO E DERIVADOS DE PIRIMIDO(6,l-a)ISOQUINOLINA-4-ONA.

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo pelo menos uma substância seleccio nada de entre o grupo de compostos designados por derivados diterpenõides do lãbdano e pelo menos uma substância seleccionada de entre o grupo dos derivados de pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona.

Um outro aspecto da invenção ê o uso das referidas composições farmacêuticas para aumentar a velocida de de crescimento terminal do cabelo, para estimular a conversão de cabelo de vellus de modo a crescer como cabelo terminal, e • para a perda de cabelo, como métodos potenciais para o tratamenN.

to da alopecia.

A alopecia ou calvície ê uma perturbação resultante da queda do cabelo. Os dermatologistas reconhecem diferentes tipos de perda de cabelo (alopecia areata, alopecia totalis, alopecia androgenética), sendo de longe a mais comum co nhecida por alopecia androgenética, ou alopecia ou calvície tipj. camente masculina. Embora este tipo de perda de cabelo esteja largamente difundido nos homens, não ê desconhecido no caso das mulheres. O estado de alopecia ou calvície ê resultante de uma combinação de factores:

(1) transição de cabelos da fase terminal para a fase de vellus, (2) aumento do número de cabelos telogênicos - alguns dos quais foram perdidos, e (3) perda de foliculos capilares.

Sabe-se muito pouco acerca da causa da calvície típica masculina, embora se presuma que seja de origem genética ou hormonal. Actualmente, tenta-se o tratamento da alopecia típica masculina quer através de métodos que não utilizam drogas tais como a transplantação capilar, massagem com radiação ultra-violeta, tratamento psiquiátrico e terapia de exercício, quer através de terapia com drogas. Os métodos de resolução do problema que não recorrem ao uso de drogas, ou são geralmente ineficazes ou, no caso da transplantação, demasiados dispendiosos, morosos e pouco práticos. No caso da terapia com drogas têm -se tentado muitos tipos de drogas terapêuticas desde as vitaminas ãs hormonas, difenilhidantoína ou estreptomicina, e só recen temente houve indícios de um sucesso moderado. Entre os tratamen tos que mostraram alguma capacidade de provocar o crescimento do cabelo através da aplicação tópica ao couro cabeludo de seres hu manos sofrendo de calvície típica masculina, encontra-se o uso de uma microemulsão cremosa contendo estradiol e oxandrolona ou silício orgânico ou minoxidil.

Além disso, o uso de derivados de piri mido(6,1-a)isoquinolina-4-ona para o tratamento da alopecia fora já proposto no pedido de patente alemão P 38 16 995.9.

Surpreendentemente, descobriu-se agora . que uma composição farmacêutica contendo pelo menos um derivado — diterpenoide e pelo menos um derivado de pirimido(6,1-a)isoquino

lina-4-ona é eficaz para aumentar a velocidade de crescimento do cabelo terminal e para parar a queda de cabelo. Deste modo, a re ferida composição farmacêutica é adequada por exemplo para o tra tamento da alopecia, em particular para o tratamento da alopecia típica masculina.

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto do grupo A) constituído por diterpenóides do lãbdano e pelo menos um composto do grupo B) constituído por derivados de pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona.

Os derivados diterpenóides de labdano, de que se indica como exemplo um composto designado por forscoli. na, isolado a partir de Coleus forskolii (Bhat, Bajura, Dornauer de Souza, Fehlhaber, Tetrahedron Lett., 1669 (1977), Medicinal Research Reviews, Vol. 3, N9. 2, 201 - 219 (1983)), encontram-se descritos nas patentes e pedidos de patentes seguintes:

Registo	de	patente	alemão		2 557	784
ff	tt	II	fl		2 654	796
tf	fl	It	If		3 502	686
fl	ff	fl	II		3 502	685
11	ff	If	11		3 535	086
Pedido	de	patente	alemão		37 18	589
tf	tt	II	ti		37 30	748
Patente	Indiana		147	007
ff		tf		148	680
Pedido	de	patente	indiano	345/BOM/84

tf fl

346/BOM/84

122/BOM/85

50/BOM/87

51/BOM/87

238/BOM/87

265/BOM/87

266/BOM/87

Os compostos, em particular os compostos dos exemplos dos pedidos de patentes referidos, são compostos preferenciais do grupo A) da presente invenção.

Outros compostos preferenciais do gru3

po A) são seleccionados de entre os compostos caracterizados pela fórmula I

(I) na qual ^z O

TI

R significa H, OH, O-alquilo(C^-Cg) ou O-C-CHg,

R^-Rg, independentemente uns dos outros, significam H, alguilo(C^-Οθ) , alcenilo (C^-Cg) , alcinilo (C^-Cg) , cicloalquilo (Cg-Cg) , dialquilamino ou arilalquilo, nos quais os grupos alquilo têm quando muito quatro átomos de carbono, acilo(0^-0₂θ), alcoxi(C₂~ -Ciq)carbonilo, aril(Cg-C^g)aminocarbonilo ou, quer os três em onjunto ou apenas dois ou um dos substituintes R^, R₂ e Rg, sj nificam o grupo de fórmula II

R_r

ÍI II 6

-_C-C-(^CH2)_n - n: R.R ‘R, (II) e o outro ou outros são hidrogénio, em cuja fórmula II

Rg e R^ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alqui.

lo(C,-C..) ou um grupo arilo, x o n ê zero ou um número inteiro de 1 a 10,

Rg significa hidrogénio se Rg significar hidrogénio, alquilo(C^-Cg) não substituído ou substituído, cicloalquilo (Cg-C?) , arilal. quilo(Cg-Cg), arilo, um hidrocarboneto heterociclico cujos heteroãtomos podem ser oxigénio, azoto ou enxofre, amino opcionalmen te substituído, hidroxilo, acilo, dialquil(C^-Cg)amino, carbonilo , alcooxi(Cj-Cg)carbonilo, alquil(C^-Cg)carbonilalquilo(C^-Cg), ou

Rg e Rg têm o mesmo significado e significam alquilo(C^-Cg) opcionalmente substituído, arilo, arilalquilo(C^-Cg), ou Rg significa alquilo(C^-Cg) e Rg representa alquilo(C^-Cg) substituído, cicloalquilo(Cg-C^), arilalquilo(C^-Cg) ou dialquil(C^-Cg) amino

alquilo(Cg-Cg), ou

Rg e Rg em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam um hidrocarboneto heterocíclico que para além do áto mo de azoto pode conter um ou mais heteroãtomos de entre o grupo que compreende azoto, oxigénio e enxofre e que pode estar monoou poli-substituído por alquilo(Cg-Cg), arilalquilo(Cg-Cg), hidroxialquilo (Cg-Cg), aril, hidroxilo ou outros hidrocarbonetos heterocíclicos, ou Z

II

Rg, ^R2 ^e/°^{u R}3 significam -C-A, em que Z representa oxigénio ou enxofre, e ^R10

A representa o grupo -Ν , em que R,_ representa hidrogénio ^^Rll ou alquilo(C^-Cg) e Rgg representa alquilo (Cg-Cg), cicloalquilo (Cg-C.?) , arilo, arilalquilo(Cg-Cg), carbalcooxilo(Cg-Cg) ou sulfonilarilo, ou

R^q e Rgg, em conjunto com o ãtomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo que pode conter, como segundo heteroãtomo, oxigénio, azoto ou enxofre, ou A representa o grupo -OR^¹em que R. „ representa alquilo(C-,-C,) ou haloalquilo (C-C_r) , ou Rg representa um grupo trialquil(Cg-Cg)sililo e

Rg e Rg têm os significados acima mencionados,

R. significa etilo, um grupo vinilo, -CHO, -CH - CH_ ou \ / ²

-CH(OX)CH₂OX, em que X é H ou -C(O)-alquilo(Cg-Cg) e

Rg significa H, OH ou O-alquilo(Cg-Cg), ou de entre os respectivos sais farmacêuticamente aceitáveis.

Preferem-se em particular as composições farmacêuticas em que os compostos do grupo A) são seleccionados de entre o grupo de compostos de fórmula I acima descritos, que se caracterizem por pelo menos um dos seguintes atributos:

R significa H ou OH, 0

II

Rg - Rg, independentemente uns dos outros, significam H ou -C-al. quilo(Cg-Cg), ou os três, dois ou um dos substituintes Rg-Rg significam o grupo de fórmula II acima descrito, no qual n é um número inteiro de 0 a 5 e o outro (ou outros) significam H,

Rg e R^ representam H ou Rg representa hidrogénio e R^ representa alquilo(Cg-C^), representa alquilo(Cg-Cg_Q) e

Rg representa ciclohexilo ou Rg e Rg, em conjunto com o ãtomo de azoto ao qual estão ligados, representam o grupo piperídino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, imidazole, teofilino ou pirrolidino, significa vinilo ou -CHOHCI^OH e

Rç. significa H.

Muitos dos compostos do grupo A) podem formar sais com ãcidos orgânicos ou inorgânicos. Exemplos adequa dos de sais de ãcidos orgânicos ou inorgânicos, são cloridratos, bromidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, oxalatos, tartaratos, citratos, maleatos ou fumaratos.

Os compostos do grupo B), de que se apresenta como exemplo a trequinsina (cf. IRCS Med. Sei. 1981,

9, 325; Life Sei., 1984, 31, 2037; Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 1982, 319, Suppl. R49), encontram-se explicitamente descritos em b) Registos de patente alemãs 27 20 085 e 28 01 289 e nas patentes indianas 147 624, 149 432 e 149 457. Os compostos preferenciais são os descritos e exemplificados nos pedidos de patentes citados em b). Outros compostos preferenciais do grupo B) são os caracterizados pela fórmula III

5

R , R e R , que podem ser iguais ou diferentes, significam hidrogénio, hidroxilo, alcooxilo de cadeia pequena, dialquilfosfinilalcooxilo, aciloxi ou halogénio,

5 dois dos grupos R , R e R , quando em posiçoes adjacentes e tomados em conjunto, podem formar um grupo metilenodioxi ou etilenodioxi,

3

R e R , que podem ser iguais ou diferentes, significam hidrogénio, hidroxilo, alcooxilo inferior, amino, dialquilamino, alquijL amino, arilamino, amino ou alquilo substituídos por um anel de

carbono de 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos selecciona dos de entre o grupo N, 0 e S; alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcooxialquilo, dialcooxialquilo, haloalquilo, dialquilaminoalquilo, arilalquilo, acilo e arilo eventualmente substitui do, significando arilo um grupo de hidrocarboneto aromático com até 10 ãtomos de carbono;

R representa um par de electrões se R for um dos grupos abaixo definidos, e 2 3

R e R , quando tomados em conjunto com o atomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um heterociclo de azoto eventualmente substituído contendo possivelmente um outro átomo de azoto ou de oxigénio, e

R° significa hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcooxialquilo, dialcooxialquilo, haloalquilo, dialquilaminoalquilo, arilalquilo, alquilo substituído por heterociclos, dialquilfosfinilalquilo, acilo e arilo eventualmente substituído, ou R representa um par de electrões se R^z representar um dos grupos acima definidos;

e os sais de adição de ácido ou os sais de amónio quaternário respectivos.

No caso de pelo menos um dos dois gru2 3 pos R e R serem hidrogénio, a definição anterior dos derivados de pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona também compreende os isómeros com a fórmula Ib seguinte, obtida por isomerização completa dos compostos de fórmula Ia ou que estão em equilíbrio com os compostos de fórmula Ia.

A definição dos derivados de pirimido (6,1-a)isoquinolina-4-ona, também abranje o isómero de fórmula Ic

na qual

3 4 5 6

R , R , R , R e R tem os significados acima mencionados.

2 3 4 5

Se R , R , R , R e R significarem grupos alcooxilo inferiores, entendem-se como tal, e apropriados os que tiverem até 3 ãtomos de carbono.

Os grupos aciloxi adequados para r\

5R ou R sao aqueles em que o grupo acilo e alcanoilo(C^-Cg) linear ou ramificado, por exemplo acetilo, ou aroilo, especialmente benzoilo em que o núcleo fenilo pode estar substituido uma a três vezes por halogenio, nitro, hidroxilo, alcooxilo(C^-C^) e alquilo(C,-C-).

^{x J} 14 5

Se R , R ou R representarem halogenio, prefere-se o cloro. Grupos dialquilfosfinilalcooxilo adequa

5 dos para R , R ou R sao aqueles em que os grupos alquilo ou al cooxilo têm até 3 ãtomos de carbono, por exemplo dimetilf osf inil_ metoxi.

Os grupos alquilamino ou dialquilamino

3 especialmente adequados para R ou R sao aqueles em que os grupos alquilo têm até 3 ãtomos de carbono, por exemplo metilamino ou dimetilamino.

Os grupos arilamino adequados para R 3 ou R sao grupos fenilamino em que o núcleo fenilo pode estar substituído uma ou mais vezes por halogênio, por exemplo cloro, alquilo (C-,-C-.) , por exemplo metilo, ou nitro. Um grupo amino he·*- 3 2 3terocíclico de azoto adequado para R ou R ê, por exemplo, o grupo N-morfolinoamino.

3 6

Como grupo alquilo para R , R ou R podem usar-se todos os que tenham até 6 ãtomos de carbono, por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, • sec-butilo ou ter-butilo.

Sjar.nas-ijtaa-.

55¾¾¾

Os grupos cicloalquilo adequados para R , R e R , são os que têm até 6 ãtomos de carbono, por exemplo ciclohexilo.

3 6

No caso de R , R ou R serem um grupo alquilo substituído, referem-se os que têm até 6 ãtomos de carbo no e estão substituídos por um ou dois grupos hidroxilo ou alcooxilo (C₁~C₃) , ãtomos de halogénio, por exemplo cloro, amino ou dialquil(C^-C^) amino, dialquilfosfinilalquilo, por exemplo dime til fosfinilmetilo.

Exemplos de grupos arilalquilo para R , R e R são os que têm até 8 ãtomos de carbono, nos quais o núcleo arilo pode estar mono- ou poli-substituído, em especial substituído uma, duas ou três vezes pelos substituintes definidos acima para r\

Grupos alquilo heterocíclicos adequados para R , R e R são, por exemplo, furfurilo e tetrahidrofur furilo.

Exemplos adequados de grupos arilo para R , R e R são grupos fenilo opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, de preferência uma, duas ou três vezes por halogé nio, por exemplo fluor, cloro ou bromo, alquilo (C^-C^) e alcooxi, lofC^-C^), por exemplo metilo, etilo, metoxi e etóxi, haloalquilo, por exemplo trifluorometilo, amino ou hidroxilo, estando nes te ultimo os ãtomos de hidrogénio possivelmente substituídos por um metal alcalino, por exemplo sodio.

Grupos heterocíclico de azoto adequados são, por exemplo, pirrolidino, piperidino, morfolino e piperazino, eventualmente substituídos por alquilo, alcooxi carbonilo, arilo ou por um heterociclo de azoto, possuindo os termos al quilo, alcooxilo, arilo e heterociclo de azoto os significados acima mencionados.

Exemplos de grupos acilo adequados para R , R e R são os grupos alcanoilo(C^-Cg) lineares ou ramif_i cados, tais como acetilo, ou aroilo, tais como benzoilo, em que o núcleo fenilo pode estar substituído uma ou mais vezes pelos 2 3 6 substituintes definidos acima para R , R e R no caso em que eles representam um grupo arilo.

Como sais dos derivados de pirimido(6.

1-a)isoquinolina-4-ona, de acordo com a presente invenção, referem-se como exemplo os de ácidos inorgânicos ou orgânicos, por exemplo os cloridratos, bromidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, oxalatos, tartaratos, citratos, maleatos ou fumaratos.

Os sais de amónio quaternário adequados dos derivados de pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona, de acordo com a presente invenção, são por exemplo os sais derivados de halogenetos de alquilo, tais como os iodetos de metilo.

Preferem-se os substituintes seguintes 14 - 5 alcooxilo para R e R , hidrogénio para R , alquilo(C.-C,) ou fe 1 D — nilo opcionalmente substituído uma a três vezes como definido 2 acima para R , hidrogénio, alquilo(C^-Cg), cicloalquilo, alquilo substituído, arilalquilo, alquilo heterocíclico, aril substituí3 6 do e alcanoilo(C.-C,) para R e R .

J. b

Os compostos particularmente preferidos são:

cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-ter-butilamino-6,7-dihidro-4H-pir_i mido(6,1-a)isoquinolina-4-ona, dihidrato do cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilanilino)-6,7-dihidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona, cloridrato de 9,10-dimetoxi-3-metil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetra hidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona, cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-(N-metil-2,4,6-trimetilanilino)-6,7-dihidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona, cloridrato de 9,10-dimetoxi-3-isopropil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetrahidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona, cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-(N-isopropil-2,4,6-trimetilanilino)-6,7-dihidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona, cloridrato de 9,10-dimetoxi-3-etil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetrahidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona, cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-(N-etil-2,4,6-trimetilanilino)-6, 7-dihidroxi-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona,

9.10- dimetoxi-3-acetil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetrahidro-4H-pir_i mido(6,1-a)isoquinolina-4-ona e

9.10- dimetoxi-2-(N-acetil-2,4,6-trimetilanilino)-6,7-dihidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona.

A preparação dos compostos dos grupos

A) e B) encontra-se explicitamente descrita nas patentes e pedidos de patentes acima citados em a) e b).

Uma composição farmacêutica com extraordinária actividade contém 7(3-acetoxi-8,13-epoxi-lof,£6 ,«9 -tri hidroxilabdo-14-eno-ll-ona e cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-mesitilimino-3-metil-2,3,6,7-tetrahidro-4H-pirimido (6,1-a) isoquinolji na-4-ona.

Investigações detalhadas mostraram que a administração tópica combinada de pelo menos um composto do grupo A) e pelo menos um composto do grupo B) conduz a uma actividade de crescimento de cabelo que ê francamente maior do que a que se obteria se os referidos compostos fossem empregues isoladamente; isto é, estas combinações mostram um claro efeito energético. Uma vantagem importante das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção é o facto de que os compostos do grupo A) e do grupo B) têm uma influência sobre o crescimento do cabelo através de mecanismos diferentes.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem administrar-se a quaisquer mamíferos, contudo têm uma importância especial em seres humanos.

Para o aumento do crescimento do cabelo e para o tratamento da alopecia (por exemplo alopecia areata, alopecia totalis ou alopecia androgenêtica) administra-se uma combinação de um ou mais compostos do grupo A) e um ou mais compostos do grupo Β), de preferência topicamente, opcionalmente em associação com veículos e/ou excipientes adequados. Podem meneio nar-se como exemplos de formas de aplicação soluções, suspensões, emulsões, pastas, ungentos, sabões, geleias, cremes, loções, pós, produtos de pimpeza tensioactivos, óleos sprays, aerosois e se melhantes.

Podem adicionar-se quaisquer veículos e/ou excipientes desejados à composição farmacêutica. Os excipientes preferidos são derivados do grupo dos conservantes, antioxidantes, estabilizadores, solubilizadores, vitaminas, corantes ou aromas.

Os ungentos, pastas, cremes e geleias podem, para além da(s) substância (s) activa(s), conter os excipi.

entes habituais, por exemplo gorduras animais e vegetais, ceras, parafinas, amida, tragacauth, derivados de celulose, polietile noglicois, silicones, bentonite, silica, talco e óxido de zinco, ou misturas destas substâncias.

Os pós e os sprays podem, para além da(s) substância(s) activa(s), conter os excipientes habituais, por exemplo lactose, talco, silica, hidróxido de alumínio, silicato de cálcio e poliamida em pó, ou misturas destas substâncias Os sprays podem ainda conter os propelantes habituais, por exemplo clorofluorohidrocarbonetos, propano/butano ou éter dimetílico .

As soluções e as emulsões podem, para além da(s) substância(s) activa(s), conter os excipientes habitu ais tais como solventes, solubilizantes e emulsionantes, por exemplo ãgua, etanol, isopropanol, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzilico, benzoato de benzilo, propilenoglicol dimetilacetamida, 1,3-butilglicol, óleos, especialmente óleo de sementes de algodão, óleo de amendoim, óleo de milho, azeite, óleo de castor e óleo de sésamo, ésteres de glicerol e ácidos gordos, polietilenoglicois e ésteres de ácidos gordos de sorbita no, ou misturas destas substâncias.

As suspensões podem, para além da(s) substância(s) activa(s), conter os excipientes habituais tais co mo diluentes líquidos, por exemplo ãgua, etanol ou propilenoglicol, agentes de suspensão, por exemplo álcoois isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietileno sorbitor e sorbitano, celu lose microcristalina, metahidrõxido de alumínio, bentonite, agar -agar e tragacauth, ou misturas destas substâncias.

Os sabões podem, para além da(s) substância(s) activa(s), conter os excipientes habituais tais como, por exemplo, sais de metais alcalinos de ácidos gordos, sais de hemiésteres de ácidos gordos, hidrolisados de proteínas de ácidos gordos, isetionatos, lanolina, álcoois gordos, óleos vegetais, extractos vegetais, glicerol, açúcar, ou misturas destas substâncias.

Os produtos de limpeza tensioactivos podem, para além da(s) substância(s) activa(s), conter os excipi entes habituais tais como, por exemplo, sais de sulfatos de ãlco

ois gordos, sulfatos de éter de álcool gordo, hemiésteres sulfosuccínicos, hidrolizados de proteína de ãcido gordo, isetionatos derivados de imidazolínio, lauratos de metilo, sarcosinatos, sul fatos de éter e amida de ácidos gordos, alquilamidobetaínas, álcoois gordos, glicéridos de ácidos gordos, dietanolamidas de ácidos gordos, óleos vegetais e sintéticos, derivados de lanolina, ésteres de ácido gordo e glicerol etoxilado, ou misturas destas substâncias.

Os óleos podem, para além da(s) substanciais) activa(s), conter os excipientes habituais tais como, por exemplo, óleos sintéticos tais como ésteres de ácidos gordos álcoois gordos, óleos de silicone, óleos neutro tais como óleos vegetais, e extractos vegetais oleosos, parafinas líquidas, óleo de lanolina, ou misturas destas substâncias.

Aplica-se uma quantidade fisiologicamente efectiva de uma composição farmacologicamente aceitável ao couro cabeludo tantas vezes quantas as necessárias. Uma concentração preferencial dos compostos do grupo A) e dos compostos do grupo B) em combinação, quando administrados como uma solução tõ pica ao couro cabeludo, situa-se na gama de 0,1% a 5%.

A gama de concentrações particuiarmente preferida ê de 0,5% a 3%. A razão entre os compostos do grupo A) e os compostos do grupo B) pode variar de 1:99 a 99:1. Os soJL ventes preferenciais para soluções são ãgua, etanol, propilenoglicol, dimetilacetamida, usados isoladamente ou em combinação nas proporções apropriadas para manter os ingredientes activos em solução. O número de administrações por dia às áreas deltoides depende da concentração do(s) ingrediente(s) activo(s) em causa. A aplicação das soluções pode fazer-se por oclusão de con tacto às áreas detóides. A oclusão da solução pode obter-se por qualquer meio convencional tal como pensos, coberturas plásticas, tampas com orifícios, tampas superficiais, etc..

Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a invenção, não se devendo contudo considerã-la a eles limitada.

EXEMPLO 1:

Prepara-se 1000 ml de uma solução aquo sa contendo 2% de cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-mesitilimino-3-metil-2,3,6,7-tetrahidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona e 2% de 7^-acetoxi-8,13-epoxi-lo(, 6β, 9«f-trihidroxilabdo-14-eno-11-ona, a partir dos seguintes tipos e quantidades de ingredien tes.

Cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-mesitilimino-3-metil-2,3,6,7-tetrahidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona 20 g

7^-acetoxi-8,13-epoxi-iD<, 6^, 99(-trihidroxilabdo-14-eno-ll-ona 20 g

Propilenoglicol 250 g

Polietilenoglicol 400 g

Álcool etílico 300 g

Ãgua desionizada q.s. até 1000 ml

Dissolvem-se separadamente os ingredientes cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-mesitilimino-3-metil-2,3,6 ,Ί_ -tetrahidro-4H-pirimido (6,1-a) isoquinolina-4-ona e 7^9-acetoxi-8,13-epoxi-lCf, 6^, 90<-trihidroxilabdo-14-ona-ll-ona, em propile noglicol e polietilenoglicol, mantendo a temperatura a 35-459 C. Arrefecem-se então as soluções até à temperatura ambiente e misturam-se sob agitação e dilui-se novamente primeiro com etanol e depois com ãgua de modo a perfazer o volume da solução a 1000 ml Esteriliza-se a solução resultante por filtração. Coloca-se por fim a solução assepticamente em recipientes estéreis.

EXEMPLO 2:

Prepara-se uma solução contendo 1% de cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-mesitilimino-3-metil-2,3,6,7-tetra hidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona e 1% de 7^-acetoxi-8,13-epoxi-10(, 6£, 9<X-trihidroxilabdo-14-eno-ll-ona, a partir das seguintes quantidades de ingredientes:

Cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-mesitilimino-3-metil-2,3,6,7-tetrahidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona (trequisina) 1 g

7^3-acetoxi-8,13-epoxi-le(, 6^, 9K-trihidroxilabdo-14-eno-ll-ona (forscolina) 1 g

Propileno glicol 40 ml

Álcool etílico q.s. até 100 ml

Dissolvem-se os ingredientes cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-mesitilimino-3-metil-2,3,6,7-tetrahidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona e 7^9-acetoxi-8,13-epoxi-l«f, 60, 9« -trihidroxilabdo-14-eno-ll-ona, em propilenoglicol, à temperatura ambiente sob agitação, e dilui-se depois com etanol de modo a perfazer o volume da solução a 100 ml. A solução resul tante esteriliza-se por filtração. Coloca-se por fim a solução assepticamente em recipientes estéreis.

Também se prepararam as soluções de mo do análogo usando tetraglicol em vez da mistura de polietilenoglicol e propilenoglicol do exemplo anterior.

As soluções assim preparadas podem usar -se em aplicação tõpica para o tratamento da calvície típica mas culina, por aplicação diária à região afectada do couro cabeludo,

Detecção do efeito promotor do crescimento do cabelo da forscolina + trequisina

Usaram-se para as experiências coelhos machos e fêmeas com um peso de 500 - 700 g e uma idade de 5-6 se manas. Mantiveram-se os animais com a mãe durante toda a experiência .

Barbeou-se a parte traseira dos animais em experiência em quatro locais (dois de cada lado) usando uma máquina de barbear eléctrica. Cada animal tinha quatro regi2 oes barbeadas de 3 cm cada. 18 horas apos a tosquia, colocou-se 0,2 ml da solução a testar (vide Exemplo 2) e também solvente co mo amostra em branco, em cada local barbeado e massajou-se duran te cerca de 60 segundos. Repetiu-se diariamente a aplicação e ao fim de cada semana, em cada caso, arrancaram-se 10 cabelos de ca da região e determinou-se o seu comprimento.

Usou-se uma solução de uma mistura de trequisina e forscolina contendo 1% de cada um dos ingredientes activos.

A Tabela 1 mostra os resultados obtidos.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se transformarem em formas adequadas para administração pelo menos um composto do grupo A) constituído por derivados diterpenõides do lábdano e pelo menos um composto do grupo B) constituido por derivados de primido (6,1-a)isoquinolina-4-ona, por incorporação destes ingredientes activos, nas proporções A:B de 1:99 a 99:1, com veículos e aditi. vos farmacêuticos adequados, constituindo a mistura dos ingredientes activos 0,1% a 5% da composição farmacêutica total.

- 2- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os compostos do grupo A) serem seleccionados de entre os compostos de fórmula I na qual R significa H, OH, O-alquilo(C^-C^) ou O-C-CH^

O

R^ a R^ significam independentemente uns dos outros, H, alquilo (C^-Cg) , alcenilo (C-^-Cg) , alcinilo (C^-Cg) , cicloalquilo (C^-Cg) , dialquilamino ou arialquilo nos quais os grupos alquilo têm no máximo 4 átomos de carbono, acilo (C^-C^q) , alcooxi(0₂~0^θ)-carbo nilo, aril(Cg-Ο^θ)-aminocarbonilo ou quer os três em conjunto, ou apenas dois ou um dos substituintes R^— R₂ e significam um grupo de fórmula II ^{0 R}fi ii II o

-C-C -(CH„) - N.

, 2 n

R-,

R, (II) e o outro ou outros são hidrogénio, na qual R, e R, são idênticos ou diferentes e representam alquilo(C^-Cg) ou um grupo arilo n significa 0 ou um inteiro de 1 a 10, Rg significa hidrogénio se R^ significa hidrogénio, alquilo(C^-Cg) não substituído ou substituído, cicloalquilo(Cg-C^), arilalquilo(Cg-C2), arilo, um hidrocaboneto heterocíclico em que os heteroátomos podem ser oxi gênio, azoto ou enxofre, amino opcionalmente substituído, hidroxilo, acilo, dialquil(Cg-Cg)-amino, carbonilo, alcooxi(C^-Cg)-carbonilo, alquil(C^-Cg)carbonil-alquilo(C^-Cg), ou Rg e Rg têm o mesmo significado e representam alquilo(C^-Cg) opcionalmente substituído, arilo ou arilalquilo (C^-C₂), ou Rg representa alquilo(C^-Cg) e Rg representa alquilo(C^-Cg) substituído, cicloalquilo(Cg-C^), arilalqui^ loíC^-Cg) ou dialquil(C^-Cg)-alquilamino-alquilo(C₁~Cg), ou Rg e Rg em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, repre sentam um hidrocarboneto heterocíclico que para além do átomo de azoto pode conter um ou mais heteroátomos de entre o grupo que compreende azoto, oxigénio e enxofre e que pode estar mono- ou poli-substituído por alquilo(C^-Cg), aril-alquilo(C^-Cg), hidroxialquilo(C,-C,), arilo, hidroxilo ou outros hidrocarbonetos heZ terocíclicos, ou R^, R2 e/ou Rg significam -C-A, em que Z repre^^R10 senta oxigénio ou enxofre, e A representa o grupo -N , em que R^q representa hidrogénio ou alquilo(C^-Cg) e R^₁ representa alquilo(Cg-Cg), cicloalquilo(Cg-C?), arilo, aril-alquilo(C^-Cg), carbalcooxilo(C2~Cg) ou sulfonilarilo, ou

Rgg e Rgg em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo que pode conter como segundo heteroãtomo oxigénio, azoto ou enxofre, ou A representa o grupo ^-0Rj2^{z ein} ^^{ue R}12 ^reP^resenta alquilo(C^-C ) ou haloalquilo (C -CN , ou b _L b ___ representa um grupo trialquil(C^-Cg)-sililo e

R2 e R^ têm os significados acima mencionados,

R. significa etilo, um grupo vinilo, -CHO, -CH - CH„ ou ^q \ / ²

-CH (OX) C^OX, em que X ê H ou -C(0)-alquilo(C^-C^) e Rg significa H, OH ou 0-alquilo(C^-C^), ou de entre os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.

Processo de acordo com a reivindicação

1, caracterizado por os compostos do grupo A) serem seleccionados de entre o grupo de compostos de fórmula I tal como definidos na reivindicação 2, que se caracterizam por pelo menos um dos seguintes atributos:

R significa H ou OH, 0

II a R^, independentemente uns dos outros, significam H ou -C-al^ quilo(C^-Cg), ou os três, os dois ou um dos substituintes a Rg significam o grupo de fórmula II acima descrito, no qual n é um número inteiro de 0 a 5 e o outro (ou outros) significam H,

Rg e R_, representam H ou Rg representa hidrogénio e

Ry representa alquilo(C₁~C₄),

Rg representa alquilo (C^-C-^θ) e

Rg representa ciclohexilo ou Rg e Rg, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam o grupo piperidino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, imidazole, teofilino ou pirrolidino,

R4 significa vinilo ou -CHOHCHgOH e

Rg significa H.

Processo de acordo com a reivindicação

- 4- 19

1, caracterizado por os compostos do grupo B) serem seleccionados de entre os compostos de fórmula III na qual 14 5

R , R e R , que podem ser iguais ou diferentes, significam hidrogénio, hidroxilo, alcooxilo de cadeia pequena, dialquilfosfinilalcooxilo, aciloxi ou halogénio,

14 5 dois dos grupos R , R e R quando em posiçoes adjacentes e toma dos em conjunto, podem formar um grupo metilenodioxi ou etilenodioxi,
2 3

R e R que podem ser iguais ou diferentes, significam hidrogénio, hidroxilo, alcooxilo inferior, amino, alquilamino, dialquil amino, arilamino, amino ou alquilo substituídos por um anel de carbono de 5 ou 6 membros contendo até 3 heteroátomos selecciona dos de entre o grupo N, 0 e S; alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcooxialquilo, dialcooxialquilo, haloalquilo, dialquilaminoalquilo, arilalquilo, acilo e arilo eventualmente substituí do, significando arilo um grupo de hidrocarboneto aromático com até 10 átomos de carbono;

R representa um par de electrões se R for um dos grupos abaixo definidos, e 2 3

R e R , quando tomados em conjunto como átomos de azoto ao qual estão ligados, podem formar um heterociclo de azoto eventualmente substituído contendo possivelmente um outro átomo de azoto ou de oxigénio, e r6 significa hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alcooxialquilo, dialcooxialquilo, haloalquilo, dialquilaminoalquilo, arilalquilo, alquilo substituído por heterociclos, dialquilfosf inilalquilo, acilo e arilo eventualmente substituído, ou

V,,
6 2 R representa um par de electrões se R representar um dos grupos acima definidos;

e de entre os respectivos sais de adição de ãcido e sais de amónio quaternários.

- 5- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os compostos do grupo B) serem seleccionados de entre os seguintes compostos:

cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-ter-butilamino-6,7-dihidro-4H-piri mido (6,1-a)isoquinolina-4-ona;

dihidro do cloridrato de 9, 10-dimetoxi-2- (2,4, 6-trimetilanilino)-6,7-dihidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona; cloridrato de 9,10-dimetoxi-3-metil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetra hidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona;

cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-(N-metil-2,4,6-trimetilanilino)-6, 7-dihidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona;

cloridrato de 9,10-dimetoxi-3-isopropil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetrahidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona; cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-(N-isopropil-2,4,6-trimetilanilino) -6,7-dihidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona; cloridrato de 9,10-dimetoxi-3-etil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetrahidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona;

cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-(n-etil-2,4,6-trimetilanilino)-6, 7-dihidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona;
9.10- dimetoxi-3-acetil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetrahidro-4H-piri mido(6,1-a)isoquinolina-4-ona; ou

9.10- dimetoxi-2-(N-acetil-2,4,6-trimetilanilino)-6,7-dihidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona.

Processo de acordo com a reivindicação

- 6- - 21 1, caracterizado por se utilizarem como ingredientes activos 7^ô-acetoxi-8,13-epoxi-l«<,^6 X9-trihidroxi-labdo-14-eno-ll-ona e cloridrato de 9,10-dimetoxi-2-mesitilimino-3-metil-2,3,6, 7-tetra hidro-4H-pirimido(6,1-a)isoquinolina-4-ona.

A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente europeia apresentado em 19 de Novembro de 1988, sob o n9. 88119255.3.

Lisboa, 17 de Novembro de 1989 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL