PT85473B

PT85473B - Processo para a preparacao de formas morfologicamente homogeneas de n-sulfamoil-3-(2-guanidino-tiazol-4-il-metiltio)-propionamidina (famotidine)

Info

Publication number: PT85473B
Application number: PT85473A
Authority: PT
Inventors: Kalman Harsanyi; Peter Bod; Erik Bogsch; Bela Hegedus; Eva Fekecs; Imre Peter; Zsuzsanna Aracs; Sandor Miszori; Maria Stiller
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1986-08-05
Filing date: 1987-08-03
Publication date: 1990-06-29
Also published as: EP0256747B1; GR871216B; KR940003954B1; CS268188B2; AU604040B2; KR880002847A; US5120850A; PT85473A; US4894459A; DE3782576T3; AU7654287A; FI873346A; JPH07316141A; DK404187A; FI89917C; CN87105373A; CS579987A2; PH24069A; HUT45240A; DK175022B1

Description

A invenção refere-se ao processo para a preparação I das formas A e B morfologicamente homogéneas de N-sulfamoil-3-(2-guanidino-tiazol-4-il-metiltio)-propionamidina (Fa motidine) por cristalização ou precipitação selectiva.

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de Famotidine morfologicamente homogénea.

Sabe-se que a Famotidine Qiome químico.· N-sulfamo il-3-(2-guanidino-tiazol-4-il-metiltio)- , cujo

nome de acordo com a nomenclatura dos Chemical Abstracts é (2-diamino-metileno)-amino

-sulfamoil-propionamidina, tem um excelente efeito de bloqueio receptor de histamina-Hg. Não há no entanto na literatura qualquer indicação se a Famotidine tem ou não formas polimórficas.

Durante os ensaios de reprodução dos processos de preparaçao da Famotidine até agora conhecidos realizados peRequerente, ao analizar-se os produtos destes ensaios poi

DSC (calorimetria diferencial de varrimento), veríficou-se que a Famotidine tem duas formas, isto é, as formas A” e ”B^M. A posição do máximo endotérmico destas formas, determinado usando uma velocidade de aquecimento de . 1 -C/minuto coi respondia, no caso da forma ”A” a 167°C e, no caso da forma B, a 159°C.

Uma outra observação que se efectuou foi que os produtos de experiências paralelas eram habitualmente ligeiramente diferentes uns dos outros, especialmente do ponto de vista de densidade a granel e da adesão e que havia relativa mente grandes diferenças nos seus espectros de infravermelho. Durante experiências realizadas de acordo com a maneira de proceder usual, as caracteristicas dos produtos variavam numa larga gama, de maneira aliatória. Este facto é suportado pela memória descritiva do pedido de Patente Espanhola NS. 536 803 (INKE Co.) com os seus dados espectroscópicos de infravermelho segundo os quais as bantas de absorção a 3500, 3400 e 1600 cm~^, de acordo com as medições realizadas pela Requerente, correspondem de maneira não ambígua à forma B” -1 de menor ponto de fusão e a banda a 3240 cm corresponde a forma ”A de maior ponto de fusão. 0 carácter de mistura étambém evidenciado pela banda de absorção a 1000 cnT^ que po

de resultar da fusão das bandas 1005 e a 986 cm^-! da forma A* e das bandas a 1009 ® 982 cm da forma B”. 0 carácter de mistura pode também ser evidenciado se se compararem os dados obtidos por calorimetria diferencial de varrimento mei. cionados na introdução com os dados do ponto de fusão (162-164°C) referidos na memória descritiva da acima mencionada Patente Espanhola bem assim como com o ponto de fusão de 158-164°C citado na memória descritiva publicada do pedido de Patente Europeia NS. 128 736. Parece ser evidente que, em aa. bos os casos, os investigadores estavam em presença duma mis tura de formas “A” e B com uma composição não definida.

No campo da produção de composições farmacêuticas, muitas vezes os fabricantes não dispensam uma grande atençãc à morfologia porque, numa maioria decisiva dos casos, se põe a hipótese de que a identidade da fórmula de estrutura também significa a identidade de formas diferentes do ponto de vista farmacêutico. Isso acontece por exemplo com a maior parte dos compostos esteróides. No entanto, em certos casos, há diferenças curpreendentes nas biodisponibilidades das diferentes formas, como acontece por exemplo no caso do Mebendasole [janssen Pharmaceutica: Clin. Res. Reports No. R 176’ /36 (1975)] ou podem-se detectar diferenças extremas em rela ção a outros parâmetros. A Fomotidine é um dos exemplos mais típicos destes últimos compostos.

5/

A finalidade do trabalho de investigação levado a cabo pela Requerente foi esclarecer as razões das caracterís ticas diferentes das amostras cLe Famotidine e, além disso, proporcionar um processo para a preparação de diferentes for mas de Famotidine com a pureza morfológica apropriada.

Na primeira fase do trabalho de investigação, a Re querente estudou a relação entre as propriedades morfológicas dos produtos obtidos por cristalização quando se usam os solventes mais comuns para a fabricação de ingredientes acti

vos de composições farmacêuticas, tendo em consideração as propriedades de solubilidade da Famotidine. A Requerente nãc conseguiu encontrar um solvente que proporcionasse uma das formas em todas as circunstâncias mas apurou que, na presença de solventes orgânicos, a produção da forma B“ de menor ponto de fusão era geralmente impedida.

Em seguida, estudou-se o efeito das condições cinéticas de cristalização e descobriu-se surpreendentemente que este é o parâmetro de definitivamente determina as propriedades morfológicas do produto obtido.

Estudando a relação entre as propriedades morfológicas da Famotidine obtida e as condições cinéticas de preparação, a Requerente descobriu que, para a produção da forma ^rtA^M é mais favorável que a cristalização se realize partindo da solução quente e usando uma velocidade de arrefecimento relativamente pequena. Pelo contrário, se se obtiver o produto mediante cristalização por precipitação provocada por sobressaturação rápida, o produto é constituído característicamente pela forma B” de menor ponto de fusão.

A sobressaturação rápida pode conseguir-se por arrefecimento muito rápido da solução de Famotidine ou por rápida libertação da base de Famotidine a partir do seu sal.

Ho caso do arrefecimento rápido, quando se usam maiores volumes, deve considerar-se como um factor de incerteza o facto de a velocidade de formação dos núcleos cristãlinos das formas A” e ”B dependenrem da pureza química das substâncias de partida.

Quanto à outra possibilidade de se realizar a sobressaturação rápida, isto é, a libertação da Famotidine sob a forma de base a partir do respectivo sal, é necessário ter muito cuidado porque, num meio reaccional com. um pH menor do que 3, o grupo amidino é fortemente capaz de sofrer hidro

lise. A Requerente descobriu que a formação de sais com ácidos carboxílicos, especialmente com ácido acético, é o método mais favorável e que as bases livres podem ser libertadas deste sal com hidróxido de amónio, usando o método de dosagem inverso.

Assim, a presente invenção refere-se, por um lado, à forma A da Famotidine. Esta forma caracteriza-se pelo seu máximo endotérmico de fusão a 167°C no ensaio de calorimetria diferencial de varrimento; as suas bandas de absorção características no seu espectro de infravermelhos são a 3450, 1670, 1138 e 611 cm”^ e 0 seu ponto de fusão é igual, a 167 - 170°C.

A invenção refere-se ainda, por outro lado, à forma ”B da Famotidine. Esta forma caracteriza-se pelo seu máximo endotérmico de fusão a 159°C no ensaio de calorimetria diferencial de varrimento; as suas bandas de absorção características no seu espectro de infravermelho são a 3506, 3105, e 777 cm’*¹· e 0 seu ponto de fusão é igual a 159 - 162°0.

A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de Famotidine morfologicamente homogénea. Este processo caracteríza-se pelo facto de se dissolver Famotidine de composição morfológica opcional em água e/ou num álcool alifático inferior sob aquecimento e,

a) no caso de se pretender preparar a forma ”A”,

cris talizar a solução saturada a quente usando uma velocidade de arrefecimento igual a cerca de l°C/minuto ou menor, ou

b) no caso de se pretender preparar a forma ”B“, se pre cipitar 0 produto a partir da sua solução sobressaturada que foi sobressaturada a uma temperatura menor que 40°0 e, em ambos os casos, se separar 0 produto da suspensão de cris tais assim obtida.

í

São considerados como álcoois inferiores os álcoois com 1 8 átomos de carbono. Podem ter uma cadeia de átomos de carbono linear ou ramificada e 0, 1 ou 2 ligações duplas, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, álcool crotílico, etc..

De acordo com uma forma de realização vantajosa da presente invenção, obtém-se a solução sobressaturada ou arrefecendo uma solução quente com uma velocidade de arrefecimento maior do que 10°0/minuto ou libertando a forma de base livre de Famotidine do seu sal.

A separação por filtração dos produtos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção realiza-se a uma temperatura compreendida entre -10°C e +40°C; a temperatura mais vantajosa é 10 - 20°C.

Para se obter a forma de base livre, pode-se adicionar o sal de Famotidine formado com ácido acético a hidro xido de amónio.

A grande velocidade de arrefecimento necessária po de ser atingida por adição de gelo ou de gelo seco.

É ligeiramente vantajoso adicionar cristais de sementeira da forma pretendida ao sistema, antes de a cristali zação começar.

A forma ”A” da Famotidine preparada pelo processo de acordo com a presente invenção tem um máximo endotérmico de fusão (na curva de calorimetria diferencial de varrimento) a 167°C; as bandas de absorção típicas do seu espectro de in fravermelho são a 3450, 1670, 1138 e 611 cm^-1.

A forma ”B^M da Famotidine preparada pelo processo de acordo com a presente invenção tem um máximo endotérmico de fusão (na curva de calorimetria diferencial de varrimento' a 159°C; as bandas típicas de absorção no seu espectro de in

- 7 fravermelho são a 5506» 3103 θ 777 cia ^·

A maior vantagem do processo de acordo com a presente invenção reside no facto de constituir uma tecnologia simples e bem controlada para a preparação de diferentes for mas de Famotidine com uma pureza morfológica de 100% e diferenciar exactamente os polimorfos da Famotidine uns dos outros, bem assim como de misturas de polimorfos de composiçãc indefinida. Para demonstrar a importância de descrever polimorfos homogéneos em vez de misturas de polimorfos, apresenta-se a Tabela I com os dados medidos das formas puras A” e B de Famotidine. Todos estes dados correspondem a amostras tiradas de processos de fabricação à escala industrial descritos nos Exemplos 1/5 e II/5·

Tabela I

A) Dados do espectro de infravermelho

Forma A^M

54-52, 5408, 5240, 1670,

1647, 1549, 1138, 1005, 984, 906, 611 e 546 cm”¹

Forma B

5506, 5400, 5337, 3103,

1637, 1533, 1286, 1149,

1009, 982, 852, 777, 658 e 544 cm”¹

B) Dados dasmedições de calorimetria diferencial de varrimento

As medições realizaram-se num instrumento Perkin-Elmer sob atmosfera de A partir das curvas de calorimetria diferencial de varrimento traçadas com uma velocidade de aquecimento pré-definida, determinaram-se os seguintes valores: posição do máximo determinado pelo ponto de intersecção da tangente à curva no ponto de inflexão do lado cres cente da curva e a linha de base, 0 começo” e 0 valor da er talpia de fusão, calculada a partir da área por baixo da cur

s va. As unidades dos dados indicados nas colunas Máximo” e Começo são °C e na coluna Entalpia é J/g.

Velocidade de		Forma '	”A		Forma ¹	B
aquecimento	Máx.	Começo	Entalpia	Máx.	Começo	Entalpia
10°C/min.	172,7	171,0	159,2	164,5	162,1	149,4
5°C/min.	172,2	170,8	159,0	165,5	161,9	147,9
l°C/min.	166,6	165,4	158,6	158,7	157,5	158,1
l/2°C/min.	164,5	165,5	152,9	165,2	154,9	150,1
l/4°C/min.	160,5	159,6	115,1	152,8	152,0	128,9

C) Dados de difracção de raios X

Estes dados a seguir indicados foram medidos num instrumento Philips e indicam distâncias entre camadas; a sua unidade é

Forma A

Forma B

8,25, 6,29, 5,15, 4,78, 4,44,

4,50 (base), 4,24, 5,79,

5,45, 2,790 e 2,675

14,05, 7,47, 5,79, 5,52,

4,85, 4,58, 5,66 (base),

2,95 e 2,755

D) Massa volú

Sem compactação

Com compactação Razão de compactação

Forma A

695 g/1

960 g/1

1,58

Forma B

540 g/1

505 g/1

1,47

A compactação realizou-se com um vibrador manual durante 5 minutos.

E) Adesividadee formação de arco/tendência para o desmoroForma B

Forma arco intensamente

Aglutina-se em nódulos namento

Forma A

Não forma arco Semelhante a pó

ί

F) Dados sobre ο ângulo de rolamento

Os dados apresentados seguidamente foram medidos de acordo com o seguinte esquema:

Encheu-se um funil com um tubo de 5 nim de diâmetrc com a forma que se pretende ensaiar; depois, colocou-se o funil numa posição tal que o seu orifício de saída se encontrasse a uma altura de 10 cm acima do plano da bancada. Os ângulos junto à base dos cones formados pelos grânulos em escoamento livre são os seguintes:

Forma A” Forma B

- 42° maior do que 50°* * No caso da forma ”B” não foi possível medir o valor correcto do ângulo de rolamento, porque inicialmente a amos tra fez uma pilha com uma inclinação de 80-85°0 θ em seguida, coágulos com 1 - 2 mm saíram da parede. Os dados apresentados correspondem a esta observação.

G) Proporção de deformidade dos cristais

A proporção de deformidade dos cristais significa

a proporção entre o eixo longitudinal tal.	e 0 maior eixo do cris
Os dados foram determinados 250 - 250 grãos e calculando a média:	a partir da medição de
Forma ”A	Forma ^HB”
1,40	4,70
H) Dados de solubilidade
Solubilidade de saturação

A investigação efectuou-se procedendo da seguinte maneira: Agitaram-se as diferentes formas em água destilada

-ιο-

durante 5 horas e determinou-se a concentração do material em solução por espectroscopia de ultravioleta a 277 um·

Forma ”A“

860 ng/l

Forma B

980 mg/1

Solubilidade dinâmica

A investigação realizou-se procedendo da seguinte maneira: Pesaram-se amostras de 10 mg da forma a ser ensaiada e colocaram-se em 100 mililitros de água destilada, sob agitação. A intervalos de tempo apropriados retiraram-se amostras do sistema e, depois de filtradas e de adeq.uadamente diluídas, determinou-se a quantidade de Famotodine dissolvida por espectrofotometria de ultravioletas.

Tempo	Forma ”A”	Forma B
min.	19 mg/1	25 mg/1
min.	25 mg/1	40 mg/1
min.	42 mg/1	51 mg/1
hora	72 mg/1	76 mg/1

I) Estabilidade termodinâmica ensaio realizou-se procedendo da seguinte manei ra: Preparou-se uma mistura das diferentes formas numa proporção de 95 ·' 5 de ambos os derivados contaminados com 0 outro polimorfo e, em seguida, agitou-se 0 sistema com um agitador magnético durante 24 horas a 60°C de maneira que a água apenas cobrisse os cristais.

Os cristais foram depoi filtrados e estudados morfologicamente. Em ambos os casos, se verificou que 0 produto é constituído pela forma A”.

Forma A

Forma B estável metastável

Tendo em atenção -se considerar a forma com A”.

as observações acima feitas, deveponto de fusão mais alto a forma

J) electrostática

Como não há um procedimento simples que se leve a cabo num laboratório de química orgânica, determinaram-se os valores abaixo indicados procedendo da seguinte forma;

Num vidro de relógio de vidro com 120 mm de diâmetro, colocou-se uma amostra de 37 gramas duma das formas a ensaiar e depois agitou-se durante 1 minuto com uma vareta de vidro com uma extremidade achatada esfregando. Depois dig to, despejou-se o vidro de relógio sem sacudir e determinou-se a quantidade de material que ficou aderida por pesagem. Repetiu-se depois a determinação depois de ter batido no vidro do relógio por 10 vezes.

	Forma A^M	Forma ”B^H
Sem bater	2,8 g	15 g
Depois de bater	0,5 g	10,0 g
Os dados reunidos na Tabela	acima apontam claramer

te o significado da presente invenção mas os resultados das várias propriedades merecem ser estudados.

1) Na zona mais facilmente determinável do espectro de infravermelho, acima de 3500 cm^-\ só a forma ”B” tem uma banda de absorção. Ê essa característica que possibilita, mesmo com um espectrofotómetro com o equipamento óptico tradicional detectar a presença de 5% da forma ”B” na forma A de Famotidine.

2) Ha aproximadamente uma diferença de duas vezes nos valores das densidades a granel, o que significa que, no caso do material com morfologia indefinida, a medição com o au

- 12 ~

/ xílio duma proveta graduada apresenta a possibilidade de importantes erros.

3) Ha uma diferença da ordem de grandeza da tendência de acumulação de electricidade estática entre as duas formas. A quantidade da forma B” fortemente agarrada é 20 vezes maior do que a quantidade da forma ^HA”.

4) Relativamente aos dados relativamente ao rolamento e à tendência para fazer arco, os dados característicos diferem não só em valores mas também em sinal. Só para uma ou outra das formas sozinhas é possível planear um trabalho de tecnologia em embalagem de maneira digna de confiança; isto é possível no caso de misturas de composição irreprodutível,

5) Os valores da proporção de deformidade, definida para a descrição da forma dos cristais, mostra indirectamente a superfície específica e mostra ainda se é possível que os cristais se agarrem uns aos outros, isto é, reflecte a sua adesividade e tendência para a formação de torrões.

6) Por causa da maior superfície específica acima mencionada, a velocidade de dissolução da forma '*B'· é consideravelmente maior do que a forma A”. Relativamente aos dados da solubilidade de saturação, os valores para a forma ^MB” são também significativamente maiores.

Como a Pamotidine não foi ainda publicada na farmacopeia, é impossível neste momento dar uma resposta clara relativamente a qual das duas formas descritas no presente pedido de patente e que tem melhor valor terapêutico. Do por to de vista do manuseamento e da estabilidade, as propriedades da forma A” são sem querquer ambiguidade mais vantajosas mas não é possível esquecer que a velocidade de dissolução tem uma importância crucial e esta última é maior no caso da forma B”.

- 13 A invenção é elucidada pormenorizadamente com o auxílio dos seguintes Exemplos não limitativos. Os exemplos do grupo I referem-se à produção da forma A e os exemplos do grupo II referem-se-à preparação da forma B.

Exemplo 1/1

Dissolvem-se 10 gramas de

Eamotidine de composiçãc morfológica opcional (daqui para diante na presente memória descritiva chamada simplesmente Eamotidine) em 100 ml de águ;

mediante curta ebulição. Deixa-se arrefecer lentamente a solução de 100°C até 20°0 durante 5 horas. Depois de 50 minutos de agitação a 15 - 20°C, filtra-se o precipitado cristalino com a forma de prismas monoclínicos e seca-se.

Rendimento: 9,4- gramas (94 %). Ponto de fusão: 167 -169°c.

Outros parâmetros físico-químicos do produto: Calorimetria diferencial de varrimento: 167°G (a uma velocidade de aquecimento igual a 1 C/minuto).

Bandas mais características do espectro de absorção de infra vermelho:

5452, 54-08, 5240, 1670, 1647, 1549, 1158, 1005, 984, 906,

611 e 546 cm

Dados de difracçao de raios X por pós (distâncias entre camadas em

8,25, 6,09, 5,13, 4-,78, 4,44, 4,50 (base), 4,24, 5,79, 3,45,

2,790 e 2,675Exemplo 1/2

Dissolvem-se 10 gramas de Eamotidine em 70 mililitros de metanol aquoso a 50 % aquecendo à ebulição, sob agitação. Glarifica-se a solução a 78°C, filtra-se e arrefece-se até à temperatura ambiente durante 5 horas. Segue-se agi

tação durante 30 minutos. Procedendo desta forma, obtêm-se 8,4 gramas da forma “A” microcristalina com um ponto de fusão de 16? ~ 169 °C. Os outros parâmetros físicos são os mes mos que se indicam no Exemplo I/i.

Exemplo 1/3

Dissolvem-se 10 gramas de Famotidine em 50 ml de etanol aquoso a 50 %, sob agitação. Deixa-se arrefecer a solução até à temperatura ambiente durante 3 horas e depois agita-se novamente durante uma hora. Depois de se filtrar e se secar, obtêm-se 9,5 gramas (95 %) ha forma A com um poi to de fusão igual a 167 - 169°0· Os outros parâmetros físicos são os mesmos que se indicam no exemplo 1/1.

Dissolvem-se 10 gramas de Famotidine em 60 ml de isopropanol aquoso a 50 % com uma curta ebulição. Deixa-se arrefecer uniformemente a solução durante 3 horas. Filtram-se e secam-se os cristais assim obtidos.

Peso de produto: 9,4 gramas (94 %)·

Ponto de fusão: 16/ - 169°C.

Os outros parâmetros são os mesmos que se indicam no exemplo 1/1.

Num aparelho com o volume de 1000 litros, sob fervura e agitação, prepara-se uma solução a partir de 70 Kg de Famotidine, 427,5 Kg he água desionizada e 124 Kg (157,5 litros) de etanol. Arrefece-se lentamente a solução inicialmen te a 80°C até atingir 20°C durante 5-6 horas, sob contínua agitação. Depois de se agitar a 15 ~ 20°C durante uma hora, se centrifugar e secar, obtêm-se 67 Kg de forma A com um ponto de fusão de 167 - 170°C. Os outros parâmetros físicos

são os mesmos que se indicam no exemplo 1/1.

Exemplo II/l

Gom uma curta ebulição e sob agitação, dissolvem-se 10 g de Famotidine de composição morfológica opcional (daqui para diante na presente memória descritiva designada Famotidine). Imediatamente depois de se dissolver, começa-se a arrefecer a solução com um banho de gelo, sob contínua agitação. Filtra-se a forma ”B”, que aparece sob a forma de cristais com a forma de agulhas e seca-se. 0 peso do produto obtido Ó 9,4 gramas (94 %) e o seu ponto de fusão é 159 - 161°C. Outros produtos físico-químicos do produto: Calorimetria diferencial de varrimento: 159°C (a l°C/minuto velocidade de aquecimento).

Bandas de absorção de infravermelho mais características:

5506, 5400, 5557, 5105, 1657, 1555, 1286, 1149, 1009, 982, 852, 777, 658 e 544 cm¹.

Dados da difracçao de raios X por pós (distâncias das camadas em £):

7,47, 5,79, 5,52, 4,85, 4,58, 4,15,

5,66 (base), 2,95^·,

2,755.

Dissolvem-se 5 gramas de Famotidine em 40 mililitros de metanol aquoso a 75 %, com curta ebulição, sob agitação contínua. Filtra-se e despeja-se a solução sob agitação sobre gelo. Segue-se uma hora de agitação e da solução separa-se por filtração a forma B que aparece como cristais com a forma de agulhas. 0 seu peso e igual a 4,55 gramas (91 %) e tem um ponto de fusão de 159 - 161°G. Os outros parâmetros físicos do produto são os mesmos que se referem no exemplo II/l.

- 16 Exemplo. II/3

Dissolvem-se 5 gramas de Famotidine em 30 ml de isopropanol aquoso a 50 % mediante curta ebulição. Em seguida, arrefece-se rapidamente a solução com água contendo gele e, depois de se agitar durante 1 hora, separam-se os cristais da forma ”B^H resultantes. 0 peso do produto, depois de se secar, é igual a 4,6 gramas (92 %), o qual tem um ponto de fusão de 156 - 162°C. Os outros parâmetros físicos são os mesmos que se indicam no exemplo II/l.

Exemplo II/4

Dissolvem-se 16,87 gramas de Famotidine numa mistura de 125 mililitros de água e 6,0 gramas de ácido acético glacial mediante alguns minutos de agitação. A mistura resultante é descarregada para um funil de carga e introduz-se gota a gota numa mistura agitada de 10 ml de amónia a 25 % e 20 ml de água, a velocidade constante, à temperatura de 20 - 25°C. Depois de 10 minutos de post-agitação, filtra-se o produto, lava-se com água e seca-se. Obtêm-se 15,8 gre. mas da forma B” (95,7 %) , com um ponto de fusão de 159 - 162°C. Os outros parâmetros são os mesmos que se indicam no exemplo II/l.

Exemplo II/5

Dissolvem-se 110 Kg de Famotidine numa mistura de 816 Kg de água desionizada e 39,2 Kg de ácido acético glacial. A solução filtrada assim obtida é aspirada para dentre dum reservatório de gotejamento e depois carregaram-se 120 Kg de água desionizada e 60 Kg de amónia a 25 % para dentro dum aparelho com o volume de 2000 litros, dotado dum agitador. Seguidamente, adicionam-se 550 gramas de cristais de sementeira da forma B” à água que continha a solução de hidróxido de amónio e depois alimentou-se a solução de acetatc «

- 1? -

de Pamotidine com velocidade constante para dentro do aparelho, a 15 - 25°C, sob agitação durante 1-1,5 horas. Depois de se ter post-agitado durante 30 minutos, centrifugação, 1ε. vagem e secagem, obtêm-se 99,4 Kg (90,4 %) da forma ”B”. Por. to de fusão: 159 - 162°C. Os outros parâmetros físicos são os mesmos que se indicam no exemplo II/l.

Claims

REIVINDICAÇÕES;

lê. - Processo para a preparação das formas morfo logicamente homogéneas de N-sulfamoil-3-(2-guanidino-tiazol-4-il-metiltio)-propionamidina (Famotidine), caraeterizado pelo facto de se dissolver Famotidine de composição morfológica opcional em água e/ou um álcool alifático inferior sob aquecimento e

a) no caso de se pretender preparar a forma '‘A, se cristalizar a solução saturada quente usando uma velocidade de arrefecimento igual a cerca de l°C/minuto ou menos, ou

b) no caso de se pretender preparar a forma ”B”, se pre cipitar o produto a partir da sua solução sobressaturada, que foi sobressaturada a uma temperatura inferior a 40°C, e em ambos os casos se separar o produto pretendido da suspensão de cristais obtidos.
2ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado pelo facto de se adicionar cristais de sementeira da forma pretendida ao sistema de cristalização.

ja. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraeterizado pelo facto de se realizar a separação a uma temperatura compreendida entre -10°C e +40°C, preferivelmen te, entre +10°C e +20°C.
4ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, variante de processo b), caraeterizado pelo facto de se preparar a solução sobressaturada a partir duma solução quente arrefecendo-a com uma velocidade de arrefecimento maior do que 10°C/minuto ou libertando a base livre de Famotidine do seu sal.
5-· - Processo de acordo com a reivindicação 1, ,ν/7Ζ.

variante de processo a) caracterizado pelo facto de se obter a forma A da Famotidine que possui o seu máximo endotérmico de fusão a 167°0 no ensaio de calorimetria diferencial, apresenta bandas características de absorção de infraverme-1 lho a 3450, 1670, 1158 e 611 cm e tem 0 ponto de fusão de 167-17O°G.
6â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, variante de processo b), caracterizado pelo a forma ^HB” da Famotidine que possui 0 seu máximo endotérmi co de fusão a 159°C no ensaio de calorimetria diferencial, apresenta bandas características de absorção de infravermelho a 3506, 5103 e 777 cm e tem 0 ponto de fusão de 159 ~ - 162°C.