BG60496B2 - Метод за получаване на структурно хомогенни форми на производни на тиазола - Google Patents
Метод за получаване на структурно хомогенни форми на производни на тиазола Download PDFInfo
- Publication number
- BG60496B2 BG60496B2 BG098384A BG9838494A BG60496B2 BG 60496 B2 BG60496 B2 BG 60496B2 BG 098384 A BG098384 A BG 098384A BG 9838494 A BG9838494 A BG 9838494A BG 60496 B2 BG60496 B2 BG 60496B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- famotidine
- solution
- forms
- structural
- melting point
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 title 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 claims abstract description 41
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 20
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 3
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- -1 2-guanidino-thiazol-4-yl-methylthio Chemical group 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 2
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 2-Buten-1-ol Chemical compound C\C=C\CO WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N gamma-methylallyl alcohol Natural products CC=CCO WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012536 packaging technology Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000012029 structural testing Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до две структурно хомогенни форми на фамотидин с химическо наименование n-сулфамоил-3-(2-гуанидинотиазол-4-ил-метилтио)-пропионамиди н. Посочените форми на фамотидина се получават чрез селективна кристализация или утаяване. 1 претенция
Description
Изобретението се отнася до метод за получаване на структурно хомогенен фамотидин.
Известно е, че фамотидинът с химическо наименования М-сулфамоил-3-[(2-гуанидино-тиазол-4-ил-метилтио) -пропионамидин], чието наименование съгласно Chemical Abstracts е 3-(((((2-диамино-метилен)амино)-4тиазолил) метил) тио)-сулфамолилпропионамидин има отличен блокиращ ефект върху хистаминиевия Н2 рецептор. В литературата не са описани полиморфни форми на фамотидина.
По време на изследване на известните методи за получаване на фамотидин при анализ на съединенията, получени по тези методи чрез DSC (диференциална сканираща калориметрия), се установява, че фамотидинът има две форми, например форми А и В. Мястото на ендотермичния максимум на тези форми, определен при скорост на загряване l°C/min, за форма А е при 167°С, а за форма В - при 159°С.
Установено е, че при успоредни експерименти се получават съединения, които винаги се различават в известна степен едно от друго - предимно по обемната им плътност и адхезивност, а освен това, съществува голяма разлика в инфрачервените им спектри. По време на експерименти, проведени при обикновени условия, характеристиките на съединенията се променят произволно и то в широки граници. Това е потвърдено от патент на ES № 536 803 (INKE Co) с данните от инфрачервената спектроскопия, според които адсорбционните ивици при 3500, 3400 и 1600 cm 1 съгласно направените измервания съответстват на формата В, която има по-ниска температура на топене, а ивицата при 3240 спг1 отговаря на формата А с по-високата температура на топене. Смесеният характер на съединението се доказва и чрез адсорбцийонната ивица при 1000 cm', която може да произлиза от сливането на ивиците при 1005 и 986 спг1 на форма А и на ивиците при 1009 и 982 1 на форма В. Смесеният характер на съединението може да бъде потвърден при сравняване на получените от DSC данни, посочени във въведението, с данните за температурата на топене (162° - 164°) от цитирания по-горс патент на ES, както и с температурите на топене 158° - 164°С, публикувани в ЕР № 128 736. Очевидно е, че и в двата случая изследователите са разполагали със смес от форма А и форма В с недифиниран състав.
При производството на лекарствени средства много често производителите не обръщат особено внимание на структурата, тъй като в голям брой от случаите се поддържа предположението, че идентичността на структурните формули означава идентичност и на различните форми от фармацевтична гледна точка. Това твърдение се поддържа например за стероидните съединения. В някои случаи обаче съществуват значителни разлики в биологичната активност на различните форми, както е например в случая с мебендасола [Janssen Pharmaceutica: Clin. Res. Reports № R 17635/36 (1973)], или могат да бъдат открити значителни разлики по отношение на други параметри. Фамотидинът е един от най-типичните представители на посочените съединения.
Целта на научно-изследователската работа в тази насока е да се изяснят причините за различните характеристики на отделните проби фамотидин и освен това да бъде разработен метод за получаването на различни форми фамотидин с необходимата морфологична чистота.
В първата част на научните експерименти е изследвана зависимостта между морфологичните свойства на съединения, получени чрез кристализация при използване на разтворител от обикновено използваните във фармацевтичното производство, като се вземат предвид параметрите на разтворимост на фамотидина. Не е намерен разтворител, който при всякакви обстоятелства да осигурява получаването само на една от формите, но е установено, че в присъствието на органични разтворители обикновено се затруднява получаването на форма В.
След тези изследвания е проследено влиянието на кинетичните условия на кристализация и е установено, че точно това е параметърът, който определя морфологичните свойства на полученото съединение.
При изследване на връзката между мор2 фологичните свойства на получения фамотидин и кинетичните условия на получаването му е установено, че за получаването на форма А най-благоприятно е, ако кристализацията се проведе, като се излезе от горещ разтвор и при ниска скорост на охлаждане. Противоположно на това, ако продуктът се получи по пътя на кристализация чрез утаяване, предизвикано от бързо пресищане, полученото съединение показва характеристиките на по-нискотопящата се форма В.
Бързо насищане може да се получи чрез рязко охлаждане на фамотидиновия разтвор или чрез бързо освобождаване на фамотидиновата база от нейна сол.
В случая на бързо охлаждане при използване на по-големи обеми може да се приеме като елемент на несигурност, че скоростта на образуване на кристалните зародиши на форми А и В зависи от химическия състав на изходните материали.
При втората възможност за осъществяване на бърза кристализация, т.е. освобождаване на фамотидиновата база от нейни соли, в среда с pH, по-ниско от 3, амидиновата група е много склонна към хидролизиране. Установено е, че солта, образувана с карбонова киселина, особено с оцетна киселина, е особено предпочитана. Фамотидиновата база може да се освободи от нея с амониев хидроокис по метода на обратното дозиране.
Изобретението се отнася до форма А на фамотидин, която се характеризира с това, че ендотермичният й максимум на стапяне е при 167°С според диференциалната сканираща калориметрия; характеристичните и адсорбционните ивици в инфрачервения спектър са при 3450, 1670, 1138 и 611 cm 1 и температурата й на топене е 167° - 170°С.
Изобретението се отнася и до форма В, която се характеризира със своя ендотермичен максимум на стапяне, намиращ се при 159°С, според DSC; характеристичните й адсорбционни ивици са при 3506, 3103 и 777 cm1, а температурата й на топене е 159 - 162°С.
Изобретението се отнася също до метод за получаване на структурно хомогенен фамотидин. Методът се състои в разтваряне на фамотидин с произволен структурен състав във вода и/или в нисш алифатен алкохол при загряване, като:
а) когато се получава форма А, горещият наситен разтвор изкристализира при скорост на охлаждане около l°C/min или по-ниска и
Ь) когато се получава форма В, съединението се получава чрез утаяване из неговия преситен разтвор, който е получен при температура, по-ниска от 40°С.
И в двата случая съединението се изолира от получената суспензия от неговите кристали. Алкохолите с 1 до 8 въглеродни атома се отнасят като нисши алкохоли. Те са с права или с разклонена верига и с 0, 1 или 2 двойни връзки, например метанол, етанол, изопропанол, кротилалкохол и други.
Съгласно един вариант на изобретението преситеният разтвор се получава или чрез охлаждане на горещ разтвор със скорост, поголяма от 10°C/min, или чрез освобождаване на основната форма на фамотидина от негова сол.
Отделянето чрез филтрация на съединението, получено по метода, се извършва при температура между 10° и 20°С, а най-предпочитаната температура е в границите между 10° и 20°С.
Получаването на основната форма може да стане чрез прибавяне на солта на фамотидин, получена с оцетна киселина, към амониев хидроокис.
Висока скорост на охлаждане може да се постигне чрез добавяне на лед или на сух лед.
Благоприятно е, преди да започне кристализацията, към системата да се прибавят вече образувани кристални зародиши от търсената форма.
Форма А на фамотидина, получена по метода съгласно изобретението, има ендотермичен максимум на стапяне (на кривата на DSC) със стойност 167°С; характеристичните адсорбционни ивици от инфрачервения й спектър са при 3450, 1670, 1138 и 611 cm'.
Форма В на фамотидина, получена по метода съгласно изобретението, има ендотермичен максимум на стапяне (на кривата на DSC) със стойност 159°С; характеристичните адсорбционни ивици от инфрачервения й спектър са при 3506, 3103 и 777 cm ’.
Най-голямото предимство на метода съгласно изобретението се състои в това, че той осигурява лесна, добре контролирана технология за получаване на различните форми на фамотидин със 100 % структурна чистота и точ3
| но разделяне на фамотидиновитс структурни форми една от друга и от полиструктурни смеси с недефиниран състав. За да се покаже важността на описаните хомогенни структури в сравнение с полиструктурните смеси, в табли- | чен вид са дадени данните от измерванията на чистите форми А и В на фамотидина. Всичките данни отговарят на образци, взети от проба, проведена в промишлен мащаб съг5 ласно примерите 1/5 и П/5. |
Таблица 1
А. Данни от инфрачервения спектър
| Форма А | Форма В |
| 3452, 3408, 3240, 1670, 1647, 1549, 1138, 1005, 984, 906, 611 и 546 cm 1 | 3506, 3400, 3337, 3103, 1637, 1533, 1286, 1149 1109, 982, 852, 777, 638 и 544 cm ' |
В. Данни от измерванията с DSC
Измерванията са осъществени на апарат на фирмата Perkin-Elmer в азотна атмосфера. От DSC кривите, снети с предварително зададена 25 скорост на загряване, са определени следните параметри: положение на максимума, точка на пресичане на тангентата, прекарана към инфлексната точка на възходящия клон на кривата и на базовата линия, и началото и стойността на енталпията на стапянето, изчислена от площта, заключена от кривата. Мерните единици на показателите в колоните “Макс.” и “Начало” са в °C, а в колоната “Енталпия” - в J/g.
| Скорост на загряване в °C/min | Форма А | Форма В | ||||
| Макс. | Начало | Енталпия | Макс | Начало | Енталпия | |
| 10 | 172,7 | 171,0 | 159,2 | 164,3 | 162,1 | 149,4 |
| 5 | 172,2 | 170,8 | 159,0 | 163,5 | 161,9 | 147,9 |
| 1 | 166,6 | 165,4 | 138,6 | 158,7 | 157,5 | 138,1 |
| 1 | 164,3 | 163,3 | 132,9 | 165,2 | 154,9 | 130,1 |
| 1 | 160,3 | 159,6 | 113,1 | 152,8 | 152,0 | 128,9 |
С. Данни от изследване с Х-лъчи
Представените данни са получени с апарат на фирмата Philips и показват отстоянията на слоевете, измерени в А .
| Форма А | Форма В |
| 8,23, 6,29, 5,13, 4,78, 4,44, 4,30 (базова), 4,29, 3,79, 3,43, 2,790 и 2,675 | 14,03, 7,47, 5,79, 5,52, 4,85, 4,38, 3,66 (базова), 2,95 и 22,755 |
D. Обемна плътност
| Форма А | Форма В | |
| Без уплътняване | 695 g/1 | 340 g/1 |
| С уплътняване | 960 g/1 | 505 g/1 |
| Отношение на уплътняване | 1,38 | 1,47 |
Уплътняването е направено с ръчен вибратор в продължение на 5 min.
Е. Склонност към слепване и образуване на нехомогенна повърхност (изпъкналости и вдлъбнатини)
| Форма А | Форма В |
| не образува изпъкналости прахообразен | силно образуващи изпъкналости слепващи вещества в люспите |
F. Данни от измерване на ъгъла на търкаляне
Данните са получени при измерване по следната схема. Формата, която ще бъде изпитвана, се изсипва във фуния, снабдена с тръбичка с диаметър 5 mm, след което фунията се поставя в такова положение, че отворът й да бъде 10 cm над нивото на изпитваното вещество. Конусните ъгли, които се образуват основно от зърната при изтичането им от фунията, са:
| Форма А | Форма В |
| 41 - 42°С | над 55°С * |
При форма В не могат да се получат коректни данни за ъгъла на търкаляне, тъй като при 80-85°С частичките започват да се натрупват по наклонената стена на фунията и образуващите се агрегати с размер 1-2 mm напускат стената. Посочените данни отговарят на наблюденията.
G. Отношение на деформация на кристалите
Отношението на деформация представ25 лява отношението между надлъжната ос и найголемият диаметър на кристала.
Параметърът е определен чрез измерване на 250 - 250 зърна и усредняване на резултатите.
| Форма А | Форма В |
| 1,40 | 4,70 |
Н. Данни за разтворимост
Разтворимост до получаване на наситен разтвор.
Изследванията се осъществяват по след40 ния начин. Отделните форми се разтварят при разбъркване в продължение на 5 h и се определя концентрацията на веществото в разтвора чрез ултравиолетова спектроскопия при дължина на вълната 277 nm.
| Форма А | Форма В |
| 860 mg/l | 980 mg/l |
Динамична разтворимост
Изследванията се осъществяват по след ния начин. 10 - 10 mg от формата, която ще бъде изпитвана, се прибавят в 100 ml дестилирана вода при разбъркване. През определени периоди се взимат проби и след филтриране и подходящо разреждане чрез ултравиолетова спектроскопия се определя количеството на разтворения фамотидин.
| Време | Форма A | Форма B |
| 2 min | 19 mg/1 | 25 mg/1 |
| 5 min | 25 mg/1 | 40 mg/1 |
| 10 min | 42 mg/1 | 51 mg/1 |
| 1 h | 72 mg/1 | 76 mg/1 |
1. Термодинамична стабилност
Изследванията се осъществяват по следния начин. Приготвят се смеси от отделните форми в съотношение 95 : 5 - за всяка форма поотделно (с много малко количество от другата форма). Смесите се разбъркват с магнитна бъркалка в продължение на 24 h при 60°С, като водата трябва едва да покрива кристалите. След това кристалите се филтрират и се подлагат на структурни изследвания. И в двата случая съединението се оказва форма А.
| Форма A | Форма В |
| стабилна | нестабилна |
От описаните наблюдения би могло да се направи изводът, че формата с по-висока температура на топене е форма А.
J. Електростатично натоварване
Тъй като не е лесно изпитването да се извърши в органична химична лаборатория, посочените по-долу данни са получени по следния начин. В стъклено блюдо с диаметър 120 mm се поставят 37 g от едната проба и се стриват в продължение на 1 min със стъклена шпатула. След това веществото се изсипва от блюдото без разклащане, а останалото полепнало по блюдото вещество се претегля. Измерването се повтаря, като този път блюдото се почуква 10 пъти.
| Форма А | Форма В | |
| Без почукване | 2,8 g | 13,0 g |
| С почукване | 0.5 g | 10,0 g |
С данните от таблиците сс поясняват предимствата на изобретението, но резултатите за редица параметри са спорни.
1. Чрез инфрачервения спектър се оценява най-добре, че над 3500 cm ' само форма В има адсорбционна ивица. Това е характеристична ивица, чрез която е възможно дори със спектрофотометър с традиционно оптично изпълнение да се осигури откриването на 5 % от форма В във форма А.
2. Съществува, грубо пресметнато, разлика около два пъти в обемната плътност, което означава, че при съединения с неопределена структура измерването с помощта на градуиран цилиндър може да даде значителна грешка.
3. Съществува разлика от един порядък в склонността към задържане на електростатични товари в двете форми. Количеството на силно прилепващата форма В е 20 пъти поголямо, отколкото количеството на форма А.
4. По отношение на ъгъла на търкаляне и тенденцията към образуване на нехомогенна повърхност (издатини) характеристичните данни се различават не само по стойност, но и по вид. Само за едната или за другата структурна форма е възможно да се разработи надеждна технология за пакетиране. Това не е възможно за структурни смеси с невъзпроизводим състав.
5. Стойностите на отношението на деформация, охарактеризиращо формата на кристалите, оценяват индиректно специфичната повърхност, съответно показват доколко е възможно кристалите да се слепват помежду си, т.е. тези стойности рефлектират върху склонността към слепване и образуване на люспи. Тези стойности на форма В са 3,3 пъти по-високи от стойностите на форма А.
6. Поради високата специфична повърхност, описана по-горе, скоростта на разтваряне на форма В е значително по-висока от тази на форма А. По отношение на разтварянето до получаване на наситен разтвор стойността за форма В е също значително по-висока.
Тъй като фамотидинът все още не е включен във фармакопеата, за сега не може да се даде категоричен отговор коя от двете форми, описани в изобретението, има по-добри фармацевтични характеристики. От глед6 на точка на работата с форма А и стабилността на параметрите й, тя е за предпочитане, но не трябва да се забравя, че когато става въпрос за фармацевтичен препарат, скоростта на разтваряне има изключително значение, а тя е по-висока при форма В.
Изобретението се пояснява със следващите примери, които не го ограничават. Примерите от група I се отнасят до получаването на форма А, а примерите от група II се отнасят до получаването на форма В.
Пример 1/1. Фамотидин 10 g с произволен структурен състав, наричан по-нататък фамотидин, се разтваря в 100 ml вода при бързо завиране. Разтворът се оставя да изстине от 100°С до 20°С за 3 h, след което се разбърква в продължение на 30 min при 15° - 20°С и утаеното кристално вещество с моноклинна призматична форма се филтрира и изсушава. Добивът е 9,4 g (94 %), а т.т. 167° - 169°С. Физико-химични свойства на съединението: DSC 167°С [при скорост на загряване l°C/min].
Най-характеристичните инфрачервени адсорбционни ивици са 3452, 3408, 3240, 1670, 1647, 1547,1549, 1138, 1005, 984, 906, 611 и 546 cm1.
Данни от дифракцията на Х-лъчите (разстоянието между слоевете е в А): 8,23, 6,09, 5,13, 4,78, 4,44, 4,30 (основна), 4,24, 3,79, 3,43, 2,790 и 2,675.
Пример 1/2. Фамотидин 10 g се разтваря в 70 ml 59 % воден разтвор на метанол при завиране и разбъркване. Разтворът с температура 78°С се избистря, филтрира и охлажда до стайна температура за 3 h, след което се разбърква 30 min. По този начин се получават
8.4 g микрокристалната форма А с температура на топене 167° - 169°С. Физико-химичните й свойства са аналогични на дадените в пример 1/1.
Пример 1/3. Фамотидин (10 g) се разтварят на горещо в 50 ml 50 % воден разтвор на етанол при разбъркване. Разтворът се оставя да изстине до стайна температура за 3 h, след което се разбърква в продължение на 1 h. След филтриране и изсушаване се получават
9.5 g (95 %) от форма А с температура на топене 167° - 169°С. Физико-химичните свойства на съединението са аналогични на дадените в пример 1/1.
Пример 1/4. Фамотидин 10 g се разтварят в 60 ml 50 % воден разтвор на изопропанол при бързо завиране. Разтворът се оставя да се хомогенизира в продължение на 3 h. Получените кристали се филтрират и изсушават.
Тегло на полученото вещество: 9,4 (94 %).
Т.т.: 167° - 169°С.
Физико-химичните свойства на съединението са аналогични на посочените в пример 1/1.
Пример 1/5. В съоръжение с обем 1000 1 при кипене и разбъркване се приготвя разтвор от 70 kg фамотидин, 427,5 kg дейонизирана вода и 124 kg (157,5 I) етанол. Полученият разтвор с температура 80°С се охлажда бавно в продължение на 5 - 6 h до 20°С при непрекъснато разбъркване. Разтворът се разбърква 1 h при 15° - 20°С, след което се центрофугира и полученият продукт се изсушава. Получават се 67 kg форма А с температура на топене 167° - 170°С. Физико-химичните свойства на съединението са аналогични на посочените в пример 1/1.
Пример II/1. Фамотидин 10 g с произволно избран структурен състав (наричан понататък фамотидин) се разтваря при бързо завиране и при разбъркване във вода. Веднага след като фамотидинът се разтвори, разтворът започва да се охлажда при непрекъснато разбъркване в баня с лед. Получава се форма В във вид на иглести кристали, които се филтрират и изсушават. Теглото на полученото вещество е 9,4 g (94 %), а температурата на топене е 159° - 161°С. Физико-химичните свойства на съединението са следните: DSC 159°С [при скорост на загряване l°C/min],
Най-характеристичните инфрачервени адсорбционни ивици са 3506, 3400, 3337, 3103, 1637, 1533, 1286, 1149, 1109, 982, 852, 777, 638 и 544 cm1.
Данни от дифракцията на Х-лъчи (разстояние между слоевете в А): 14,03, 7,47, 5,79, 5,52, 4,85, 4,38, 4,13, 3,66 (основна), 2,954, 2,755.
Пример 11/2. Фамотидин 5 g се разтваря в 40 ml 75 % воден разтвор на метанол при бързо завиране и при непрекъснато разбъркване. Горещият разтвор се филтрира и разтворът се изсипва върху лед при разбъркване на сместа. Разбърква се още 1 h. Изкристализиралата под формата на иглести кристали форма В се отделя от разтвора чрез филтриране. Теглото и е
4,55 g (91 %), а температурата й на топене 159° - 161°С. Физико-химичните свойства на съединението са аналогични на посочените в пример 11/1.
Пример 11/3. Фамотидин 5 g се разтваря в 30 ml 50 % воден разтвор на изопропилов алкохол при бързо завиране. След това разт- 5 ворът се охлажда бързо с ледена вода и след 1 h разбъркване получените кристали на форма В се отделят. Теглото на полученото съединение след изсушаване е 4,6 g (92 %) и има температура на топене 156° - 162°С. Физико-химич- 10 ните свойства на съединението са аналогични на посочените в пример II/1.
Пример 11/4. Фамотидин 16,87 g се разтваря в смес от 125 ml вода и 6,0 g ледена оцетна киселина при няколко минути 15 разбъркване. Полученият разтвор се изсипва във фуния с кранче и на капки се излива с равномерна скорост върху разбърквана смес от 10 ml (25 %) амоняк и 20 ml вода при температура 20° - 25°С. Изчаква се 10 min и получе- 20 ното съединение се филтрира, измива се с вода и се изсушава. Получава се 15,8 g форма В (93,7 %) с температура на топене 159° - 162°С. Физико-химичните свойства на съединението са аналогични на посочените в пример 11/1. 25
Пример II/5. Фамотидин 110 kg се разтваря в смес от 816 kg дейонизирана вода и
39,2 kg ледена оцетна киселина. Полученият и филтриран разтвор се прелива в изкапващ резервоар. 120 kg дейонизирана вода и 60 kg 25 % амоняк се поставят в съоръжение с обем 2000 1, снабдено с бъркалка. След това 550 g образувани кристали от форма В се прибавят към вода, съдържаща разтвор на амониев хидроокис, след което разтворът на фамотидин и ацетат се прехвърля с постоянна скорост в съоръжението при температура 15° 25°С и при разбъркване в продължение на 1 -
1,5 h. След разбъркване още 30 min, центрофугиране, измиване и изсушаване, се получава 99,4 kg (90,4 %) форма В. Температурата на топене е 159° - 162°С. Физико-химичните свойства на съединението са аналогични на посочените в пример II/1.
Патентни претенции
Claims (1)
- Форма В на фамотидин, характеризираща се с това, че ендотермичният й максимум на стапяне е при температура 159°С според DSC; характеристичните адсорбционни ивици в инфрачервения й спектър са при 3506, 3103 и 777 cm 1 и температурата й на топене е 159°- 162°С.Издание на Патентното ведомство на Република България1113 София, бул. Д-р Γ. М. Димитров 52-Б
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU863370A HU196775B (en) | 1986-08-05 | 1986-08-05 | Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60496B2 true BG60496B2 (bg) | 1995-05-31 |
Family
ID=10963778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098384A BG60496B2 (bg) | 1986-08-05 | 1994-01-18 | Метод за получаване на структурно хомогенни форми на производни на тиазола |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4894459A (bg) |
| EP (1) | EP0256747B2 (bg) |
| JP (2) | JP2644234B2 (bg) |
| KR (1) | KR940003954B1 (bg) |
| CN (1) | CN1024275C (bg) |
| AR (1) | AR243175A1 (bg) |
| AT (1) | ATE82274T1 (bg) |
| AU (1) | AU604040B2 (bg) |
| BG (1) | BG60496B2 (bg) |
| CA (1) | CA1265809A (bg) |
| CS (1) | CS268188B2 (bg) |
| DE (2) | DE256747T1 (bg) |
| DK (1) | DK175022B1 (bg) |
| FI (1) | FI89917C (bg) |
| GR (1) | GR871216B (bg) |
| HU (1) | HU196775B (bg) |
| PH (1) | PH24069A (bg) |
| PT (1) | PT85473B (bg) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO882037L (no) * | 1987-06-22 | 1988-12-23 | Marga Para La Investigacion Sa | Famotidin, polymerte former og fremstilling derav. |
| ATE208615T1 (de) * | 1993-07-09 | 2001-11-15 | Scherer Corp R P | Verfahren zur herstellung von gefriergetrockneten arzneistoffdosierungsformen |
| US6939873B2 (en) * | 2000-07-26 | 2005-09-06 | Taro Pharmaceuticals Industries Limited | Non-sedating barbituric acid derivatives |
| US7683071B2 (en) * | 2000-07-26 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. | Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid |
| US6756379B2 (en) * | 2001-07-26 | 2004-06-29 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents |
| TWI353979B (en) * | 2002-04-10 | 2011-12-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
| CA2426122A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-02 | M/S Tonira Pharma Limited | A process for the preparation of a combination of famotidine polymorphis a and b |
| TW200409746A (en) * | 2002-07-26 | 2004-06-16 | Theravance Inc | Crystalline β2 adrenergic receptor agonist |
| AR042444A1 (es) | 2002-12-11 | 2005-06-22 | Taro Pharmaceuticals Ireland L | Metodo para el tratamiento de desordenes del movimiento mediante la utilizacion de acido barbiturico |
| TW200510277A (en) * | 2003-05-27 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist |
| EP1781624A4 (en) * | 2004-07-02 | 2010-06-23 | Taro Pharma Ind | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-METHOXYMETHYL-5,5-DIPHENYLBARBITURIC ACID |
| EP1919288A4 (en) * | 2005-07-18 | 2009-12-16 | Horizon Therapeutics Inc | FAMOTIDINE- AND IBUPROGEN-BASED MEDICAMENTS AND THEIR ADMINISTRATION |
| US20080021078A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| US8067451B2 (en) * | 2006-07-18 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| US20080020040A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Unit dose form for administration of ibuprofen |
| US8067033B2 (en) | 2007-11-30 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Stable compositions of famotidine and ibuprofen |
| WO2008011426A2 (en) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| WO2008027963A2 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Horizon Therapeutics, Inc. | Nsaid dose unit formulations with h2-receptor antagonists and methods of use |
| US7718649B1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US8039461B1 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| EP2081576A4 (en) * | 2006-11-14 | 2010-06-30 | Taro Pharmaceuticals North Ame | METHOD FOR IMPROVING BIOAVAILABILITY FOR NON-EDMING BARBITURATES |
| US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
| TW201011043A (en) * | 2008-06-20 | 2010-03-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Crystal of spiroketal derivatives and process for preparation of spiroketal derivatives |
| WO2015163832A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Pharmacti̇ve İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. | An ibuprofen and famotidine combined composition having improved stability |
| TR201618765A2 (tr) | 2016-12-16 | 2018-07-23 | Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları. |
| US11331307B2 (en) | 2020-07-15 | 2022-05-17 | Schabar Research Associates, Llc | Unit oral dose compositions composed of ibuprofen and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity and/or risk of heartburn |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1543238A (en) * | 1976-09-21 | 1979-03-28 | Smith Kline French Lab | Polymorph of cimetidine |
| JPS6056143B2 (ja) * | 1979-08-02 | 1985-12-09 | 山之内製薬株式会社 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
| JPS5655383A (en) * | 1979-10-12 | 1981-05-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Amizine derivative and its preparation |
| HU185457B (en) * | 1981-09-25 | 1985-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparating cimetidine-z |
| US4496737A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-29 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing sulfamylamidine antisecretory agents |
| JPS59227870A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 |
| HU194845B (en) * | 1985-09-11 | 1988-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
| DE3644246A1 (de) * | 1986-06-20 | 1987-12-23 | Uriach & Cia Sa J | Verfahren zur herstelung von 3-(((2-((aminoiminomethyl)-amino)-4-thiazolyl)-methyl)-thio)-n-(aminosulfonyl)-propanimidamid |
| GB8618847D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical formulations |
| NO882037L (no) * | 1987-06-22 | 1988-12-23 | Marga Para La Investigacion Sa | Famotidin, polymerte former og fremstilling derav. |
-
1986
- 1986-08-05 HU HU863370A patent/HU196775B/hu unknown
-
1987
- 1987-07-29 GR GR871216A patent/GR871216B/el unknown
- 1987-07-30 PH PH35602A patent/PH24069A/en unknown
- 1987-08-03 DK DK198704041A patent/DK175022B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 FI FI873346A patent/FI89917C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 PT PT85473A patent/PT85473B/pt unknown
- 1987-08-04 KR KR1019870008563A patent/KR940003954B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 EP EP87306882A patent/EP0256747B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 US US07/081,423 patent/US4894459A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 CN CN87105373A patent/CN1024275C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 CA CA000543728A patent/CA1265809A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 DE DE198787306882T patent/DE256747T1/de active Pending
- 1987-08-04 AT AT87306882T patent/ATE82274T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 CS CS875799A patent/CS268188B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 DE DE3782576T patent/DE3782576T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 AU AU76542/87A patent/AU604040B2/en not_active Expired
- 1987-08-04 AR AR87308333A patent/AR243175A1/es active
- 1987-08-04 JP JP62193855A patent/JP2644234B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-04-27 US US07/515,191 patent/US5120850A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-11 US US07/728,805 patent/US5128477A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-18 BG BG098384A patent/BG60496B2/bg unknown
- 1994-08-22 JP JP6196865A patent/JP2708715B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60496B2 (bg) | Метод за получаване на структурно хомогенни форми на производни на тиазола | |
| ES2336287T5 (es) | Modificaciones polimórficas de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxílico y procedimientos para su preparación | |
| Pikal et al. | Quantitative crystallinity determinations for β-lactam antibiotics by solution calorimetry: correlations with stability | |
| US20070128731A1 (en) | Methods for preparing crystalline rapamycin and for measuring crystallinity of rapamycin compounds using differential scanning calorimetry | |
| CN102702008B (zh) | 阿戈美拉汀硫酸复合物及其制备方法 | |
| US9527803B2 (en) | Crystal form VII of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| AT398204B (de) | Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol (2r,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat und verfahren zu dessen herstellung sowie pharmazeutische zusammensetzungen | |
| KR101210693B1 (ko) | 토실산 서플라타스트 결정의 균일성의 평가방법 및 균일한 결정 및 그의 제조방법 | |
| WO2022017448A1 (zh) | 一种二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶酮衍生物的盐及晶型 | |
| Ghassempour et al. | Investigation of the solid state properties of amoxicillin trihydrate and the effect of powder pH | |
| FI82457B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar kristallform çaçav 1-benzhydyl-4 -allylpiperazindihydroklorid. | |
| CN117003701B (zh) | 氟胞嘧啶-异乳清酸盐及其制备方法和应用 | |
| CN114349770B (zh) | 一种凝血FXa抑制剂的制备方法 | |
| CN110229139B (zh) | 来那度胺-安赛蜜盐及其制备方法与应用 | |
| CN108341818A (zh) | 巴瑞克替尼及其磷酸盐的新晶型及其制备方法 | |
| CN106905216A (zh) | 一种质子泵抑制剂药物化合物及其制备方法 | |
| CN108484470B (zh) | 一种奥拉西坦的制备方法 | |
| CN105254669A (zh) | 头孢罗膦天冬氨酸盐及其结晶 | |
| TW202430513A (zh) | 吡啶多取代化合物的鹽型、晶型及其製備方法 | |
| CN117003702A (zh) | 氟胞嘧啶-乳清酸盐及其制备方法和应用 | |
| CN105055425A (zh) | 一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物颗粒剂 |