JP2708715B2 - 形態学的に均質型のチアゾール誘導体の製造方法 - Google Patents
形態学的に均質型のチアゾール誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JP2708715B2 JP2708715B2 JP6196865A JP19686594A JP2708715B2 JP 2708715 B2 JP2708715 B2 JP 2708715B2 JP 6196865 A JP6196865 A JP 6196865A JP 19686594 A JP19686594 A JP 19686594A JP 2708715 B2 JP2708715 B2 JP 2708715B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- famotidine
- type
- solution
- melting point
- data
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 14
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 title 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 claims description 43
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 10
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 6
- -1 2-guanidino-thiazole-4- Yl-methylthio Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 2-Buten-1-ol Chemical compound C\C=C\CO WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- FECQQGVNBIKECO-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]-2-sulfamoylpropanimidamide Chemical group NC(N)=NC1=NC(CSCC(C(N)=N)S(N)(=O)=O)=CS1 FECQQGVNBIKECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 241000616862 Belliella Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N gamma-methylallyl alcohol Natural products CC=CCO WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012536 packaging technology Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- GNFWGDKKNWGGJY-UHFFFAOYSA-N propanimidamide Chemical compound CCC(N)=N GNFWGDKKNWGGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は形態学的に均一なファモチジン
（Famotidine) の製造方法に関する。そのケミカルアブ
ストラクツによる名前が３−［(２−ジアミノメチレン
アミノ−４−チアゾリル)メチルチオ］−スルファモイ
ルプロピオンアミジンであるファモチジン〔化学名：Ｎ
−スルファモイル−３−（２−グアニジノ−チアゾール
−４−イル−メチルチオ）−プロピオンアミジン〕が優
れたヒスタミン−Ｈ2レセプタ遮断効果を有しているこ
とは良く知られている。しかしながら、文献にはファモ
チジンが多形型をもつかどうかについては示唆がない。 【０００２】ファモチジンの従来公知の製造方法の我々
の再現試験の間に、これらの試験をＤＳＣ〔示差走査熱
量測定（differential scanning calorimetry)〕により
分析した際にファモチジンが二つの型即ち「Ａ」及び
「Ｂ」型を有することがわかった。１℃／分の加熱速度
を用いて測定されたこれらの型の吸熱最大の場所は
「Ａ」型の場合において１６７℃であり、及び「Ｂ」型
の場合には１５９℃であった。 【０００３】我々の更に得た観察の一つは、平行実験の
生成物はいつも特に嵩密度及び接着性の点で互いにむし
ろ相違し、及びそれらの赤外スペクトルにおいてむしろ
大きな相違があったことである。通常の方法で行われた
実験の間、生成物の特性はランダムに広範囲に変化し
た。この陳述は、我々の測定による３５００，３４００
及び１６００cm-1における吸収帯が明確に低融点の
「Ｂ」型に対応し、及び３２４０cm-1における吸収帯が
高融点の「Ａ」型に対応するその赤外分光データに関し
てスペイン特許明細書第５３６，８０３号〔インケ社
（ＩＮＫＥ Ｃｏ．）〕により支持されている。この混
合物−特性は又、「Ａ」型の１００５及び９８６cm-1吸
収帯及び「Ｂ」型の１００９及び９８２cm-1吸収帯の融
合から生じ得る１０００cm-1における吸収帯によっても
証明される。この混合物−特性は又、冒頭で述べた我々
のＤＳＣ−データを上記スペイン特許明細書における融
点データ（１６２〜１６４℃）並びにヨーロッパ特許明
細書第１２８，７３６号に公開された１５８〜１６４℃
の融点と比較することによっても証明することができ
る。この様に、両者の場合において研究者達は、組成が
規定されない（明らかになっていない）「Ａ」型及び
「Ｂ」型の混合物を得ていたことが明白と思われる。 【０００４】薬品製造の分野において、製造業者は、決
定的に大多数の場合において、構造式の同一性は又薬学
的見地からの異なった形態の同一性も意味するとしてい
るので、形態学に余り注意を払わないことがほとんどで
ある。これは例えば殆どのステロイド化合物に該当す
る。しかしながら、ある場合において、例えばメベンダ
ゾール〔Janssen Pharmaceutica : Clin. Res. Reports
No.Ｒ １７６３５／３６（１９７３）〕におけるよう
に異なった型では生体利用可能性における驚くべき相違
があり、或いはその他のパラメータに関して極端な相違
を検出し得る。ファモチジンはこの後者の場合の最良の
代表例の一つである。 【０００５】我々の研究の目的はファモチジン試料の異
なった特性の理由を明確にすること、及び更に適当な形
態学的純度を有する異なった型のファモチジンの製造方
法を作り出すことであった。我々の最初の研究段階にお
いて、我々はファモチジンの溶解度特性を考慮に入れな
がら医薬品製造のための最も普通の溶媒を使用する際の
結晶化により得られた生成物の形態学的特性間の相関関
係を研究した。我々は全ての状況において一方の型を提
供し得る様な溶媒を見出すことはできなかったが、しか
し、我々は有機溶媒の存在下において低融点の「Ｂ」型
の製造が通常妨害されることを観察することができた。 【０００６】これらの後に、我々は結晶化の動力学的条
件の効果を研究したところ、驚くべきことに、これが、
得られる生成物の形態学的特性を明確に決定付けるパラ
メータそのものであることを見出した。 【０００７】得られたファモチジンの形態学的特性と製
造の動力学的条件との関係を研究したところ、我々は、
「Ａ」型の製造のためには結晶化を熱溶液から出発して
比較的小さい冷却速度を用いることにより実施するのが
最も好ましいことを見出した。これとは対照的に、結晶
化の間迅速な過飽和により引起こされる析出によって生
成物を得る場合には、この生成物は特性的に低融点の
「Ｂ」型になる。 【０００８】迅速な過飽和はファモチジン溶液の極めて
迅速な冷却或いはファモチジン塩基のその塩からの迅速
な遊離により達成することができる。迅速冷却の場合に
は、高容積を用いる際、不確実性要素として「Ａ」型及
び「Ｂ」型の結晶核の形成速度が出発物質の化学的純度
に応じて異なることを考慮すべきである。 【０００９】迅速過飽和即ちファモチジン塩基のその塩
からの遊離を達成するための他の可能性については、３
より低いpHを有する媒体中においてはアミジノ基は極め
て加水分解可能であるので極めて注意を払わなければな
らない。我々は、カルボン酸、特に酢酸を用いる塩形成
が最も好ましく、又この塩からの遊離塩基は逆投与方法
を用いて水酸化アンモニウムによって遊離させることが
できることを見出した。 【００１０】従って、本発明は一方においてファモチジ
ンの「Ａ」型に関する。この型は、その融解の吸熱最大
がＤＳＣで１６７℃にあり、その赤外スペクトルにおけ
る特性吸収帯が３４５０，１６７０，１１３８及び６１
１cm-1にあり、及びその融点が１６７〜１７０℃である
ことにより特徴付けられる。 【００１１】本発明は他方において、ファモチジンの
「Ｂ」型に関する。この型のその融解の吸熱最大がＤＳ
Ｃで１５９℃にあり、その赤外線スペクトルにおける特
性吸収帯が３５０６，３１０３及び７７７cm-1にあり、
及びその融点が１５９〜１６２℃であることにより特徴
付けられる。 【００１２】本発明は更に形態学的に均質なファモチジ
ンの製造方法に関する。この方法は任意の形態学的組成
のファモチジンを加熱下に水及び／又は低級脂肪族アル
コール中に溶解し、及び ａ）「Ａ」型の製造の場合には、熱飽和溶液を約１℃／
分以下の冷却速度を用いて結晶化させ、或いは ｂ）「Ｂ」型の製造の場合には生成物を４０℃以下の温
度で過飽和させたその過飽和溶液から沈澱させ、 及び両者の場合に目的生成物を、得られた結晶の懸濁液
から分離することにより特徴付けられる。 【００１３】１〜８個の炭素原子数のアルコール類が低
級アルコールと考えられる。それらは直鎖或いは分岐炭
素鎖及び０．１、又は２個の二重結合を有していること
ができ、例としてメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、クロチルアルコールなどが挙げられる。 【００１４】本発明の好都合な態様に従えば、過飽和溶
液は熱溶液を１０℃／分より高い冷却速度で冷却するか
或いはファモチジンの遊離塩基型をその塩から遊離させ
ることにより得られる。本発明の方法により得られる生
成物の濾過分離は−１０℃〜＋４０℃の温度において行
われ、最も有利な温度は１０〜２０℃である。 【００１５】又、酢酸を用いて形成したファモチジンの
塩を、遊離塩基型を得るために水酸化アンモニウムに添
加するように操作することもできる。必要な高冷却速度
は氷或いはドライアイスの添加により達成することがで
きる。 【００１６】むしろ、結晶化開始前に系中に必要型の種
晶を添加するのが有利である。本発明の方法により製造
されたファモチジンの「Ａ」型は１６７℃の値を有する
融解の吸熱最大（ＤＳＣ−曲線上）を有し、そのＩＲ−
スペクトルの典型的な吸収帯は３４５０，１６７０，１
１３８及び６１１cm-1にある。 【００１７】本発明の方法により製造されたファモチジ
ンの「Ｂ」型は１５９℃の値を有する融解吸熱最大（Ｄ
ＳＣ−曲線上）を有し、そのＩＲ−スペクトルの典型的
な吸収帯は３５０６，３１０３、及び７７７cm-1にあ
る。 【００１８】本発明の方法の最大の利点は、本方法が１
００％の形態学的純度を有する異なった型のファモチジ
ンを製造するための容易な、良く制御された技術を与
え、及び正確にファモチジン多形を相互に並びに明らか
にされていない組成の多形混合物から区別することであ
る。多形混合物の代わりに均質多形体を説明することの
重要性を示すために、純粋な「Ａ」型および「Ｂ」型の
ファモチジンの測定されたデータからの表を示す。これ
らのデータは全て実施例Ｉ／５及びII／５に記載の工業
的規模の製造方法から得た試料に対応するものである。 【００１９】 【表１】 【００２０】（Ｂ）ＤＳＣ測定データ これらの測定は窒素雰囲気下にPerkin-Elmer機器で実施
した。予め定めた加熱速度を用いて得たＤＳＣ曲線か
ら、次のデータを測定した：最大の場所、曲線の上昇側
の変曲点に対して引かれた接線とベースラインとの交
点、「開始点」、及び曲線の下の面積から計算された融
解のエンタルピー値。「Ｍａｘ．」及び「開始点」欄に
おけるデータの単位は℃であり、及びエンタルピーの欄
における単位はＪ／ｇである。 【００２１】 【表２】 【００２２】（Ｃ）Ｘ−線回折データ ここに示したデータはPhilips 機器で測定したものであ
り、層距離を示し、単位はÅである。 【表３】【００２３】 【表４】 【００２４】圧密は手動バイブレータを用いて５分間行
った。 （Ｅ）接着性及びアーチ形成（arching)／陥没傾向 「Ａ」型 「Ｂ」型 アーチ形成せず 著しくアーチ形成 粉 末 様 こぶ状に凝集 【００２５】（Ｆ）ローリング角度データ ここに与えられるデータは次の方法に従って測定した。
試験すべき型を５mm直径の管を備えた漏斗中に充填し、
次いで漏斗をその流出穴がベンチの水平位置より１０cm
高い位置に位置するように設置した。流出する粒子（gr
ain)から形成される円錐体の基本角度を以下に示す。 「Ａ」型 「Ｂ」型 ４１〜４２° ５５°を越える* * 「Ｂ」型の場合には、開始時点において試料は８０〜
５８°の傾斜で堆積し、次いで１〜２mmの凝集体が壁を
失ったので、ローリング角度の正確なデータを測定する
ことはできなかった。示したデータはこの観察に対応す
るものである。 【００２６】（Ｇ）結晶の変形比（deformity ratio) 変形比とは結晶の縦軸と最大直径との比をいう。データ
は２５０−２５０の粒子の測定値を平均することにより
求めた。 「Ａ」型 「Ｂ」型 １．４０ ４．７０ 【００２７】（Ｈ）溶解度データ 飽和溶解度 次の様にして調べた。即ち各々の型を蒸留水中で５時間
攪拌し、そして溶液中の物質の濃度を２７７nm波長にお
いて紫外線分光分析により求めた。 「Ａ」型 「Ｂ」型 ８６０mg／ｌ ９８０mg／ｌ 動的溶解度 【００２８】次の様にして調べた。被試験型の１０−１
０mgを攪拌下に１００mlの蒸留水中に秤量した。適当な
時点で試料を系から取出し、濾過及び適当な稀釈後、溶
解したファモチジンの量を紫外線分光光度法により求め
た。 【００２９】 【表５】 【００３０】（Ｉ）熱力学的安定性 試験を次の様に行った。即ち、他の多形により汚染され
た両誘導体について９５：５の比の異なった型の混合物
を調製し、次いで水のみが結晶を被覆するように系を６
０℃で２４時間マグネチックスターラーで攪拌した。次
いで、結晶を濾過し、形態学的に調べた。いずれにおい
ても生成物は「Ａ」型であることが判明した。 「Ａ」型 「Ｂ」型 安 定 準安定 【００３１】上記観察に関して、より高い融点を有する
型を「Ａ」型であると考えなければならない。 【００３２】（Ｊ）静電荷電 有機化学実験室において行われる簡単な方法がないの
で、以下に示すデータは次の様にして測定した。１２０
mm直径のガラス皿中に３７ｇの一方の型を移し、次いで
試料を平らにした末端をもつガラス棒で１分間擦りなが
ら攪拌した。これに続いて、皿の内容物をゆすらずに注
ぎ出し、付着物質の量を天秤で測定した。次いで皿を１
０回ノックして測定を繰返した。 「Ａ」型 「Ｂ」型 ノックなし ２．８ｇ １３ｇ ノック後 ０．５ｇ １０．０ｇ 上記表のデータは本発明の重要性を明確に指摘するもの
であるが、しかし、幾つかの特性における結果は論ずる
価値のあるものである。 【００３３】（１）赤外スペクトルの最良の評価可能領
域において、３５００cm-1を越えると、「Ｂ」型のみが
吸収帯を有する。それは伝統的な光学配置の分光光度計
を用いた場合でさえもファモチジンの「Ａ」型中の５％
の「Ｂ」型の存在を検出することを可能にするような特
徴である。 【００３４】（２）嵩密度データにはおよそ２倍の相違
があり、それは明らかになっていない形態の物質の場合
には目盛りのついたジャーの助けによる回分処理は重大
な誤差の可能性を表わすことがあることを意味する。 【００３５】（３）二つの型の静電荷電傾向には、一桁
の大きさの相違がある。強く付着する「Ｂ」型の量は形
態Ａの量より２０倍多い。 【００３６】（４）ローリング及びアーチ形成傾向デー
タに関し、特性データは値のみならび、徴候においても
異なる。一方の型或いは他方の型のいずれか一方のみに
対して包装技術処理を信頼性をもって計画することが可
能であるが、再現性のない組成の混合物に対してはそれ
は不可能である。 【００３７】（５）結晶の形状の説明のために規定され
た変形比の値は間接的にそれぞれ比表面積を示し、それ
らは結晶が一緒に付着することがどの程度可能であるか
即ちそれらが接着性及びこぶ形成に反映するかを示して
いる。これらの値は「Ａ」型の場合よりも「Ｂ」型の場
合の方が３．３倍高い。 【００３８】（６）上記のより高い比表面積のために、
「Ｂ」型の溶解速度は「Ａ」型のそれよりも相当に高
い。飽和溶解度データに関し、「Ｂ」型についての値も
又有意に高いものである。 【００３９】ファモチジンは薬局方に未だ載っていなか
ったので、本出願に記載された二つの型のいづれがより
良好な治療的値を有しているかについて明解な答を与え
ることは現在のところできない。取扱い及び安定性の見
地からは「Ａ」型の性質は明らかにより有利であるが、
しかし、薬品の場合においては溶解速度が極めて重要で
あり、この後者は「Ｂ」型の場合の方がより高いことを
忘れてはならない。 【００４０】本発明を以下の限定的でない実施例により
詳細に説明する。グループＩの実施例は「Ａ」型の製造
に関し、そしてグループIIの実施例は「Ｂ」型の製造に
関する。 【００４１】 【実施例】実施例Ｉ／１ 任意の形態学的組成のファモチジン（以下、単にファモ
チジンと称する）１０ｇを短時間煮沸することにより１
００mlの水中に溶解した。この溶液を１００℃から２０
℃まで３時間以内に冷却させた。１５〜２０℃における
３０分間の攪拌に引続き、単斜柱（monoclinal prismat
ic) 型として現れる、沈澱した結晶性生成物を濾過し、
乾燥させた。収量：９．４ｇ（９４％）。融点：１６７
〜１６９℃。生成物のその他の物理化学的パラメータ： ＤＳＣ：１６７℃〔１℃／分の加熱速度で〕。 最も特徴的な赤外吸収帯：３４５２，３４０８，３２４
０，１６７０，１６４７，１５４９，１１３８，１００
５，９８４，９０６，６１１及び５４６cm-1。 粉末Ｘ線回折データ（Åで表わされた層距離）：８．２
３，６．０９，５．１３，４．７８，４．４４，４．３
０（基準）、４．２４，３．７９，３．４３，２．７９
０及び２．６７５。 【００４２】実施例Ｉ／２ １０ｇのファモチジンを７０mlの５０％水性エタノール
中に攪拌下に煮沸によって溶解した。７８℃の溶液を清
澄化し、濾過し、３時間以内に室温まで冷却した。この
後３０分間攪拌を行った。この様にして８．４ｇの、１
６７〜１６９℃の融点を有する微結晶性の「Ａ」型を得
た。その他の物理学的パラメータは実施例Ｉ／１に示し
たものと同様である。 【００４３】実施例Ｉ／３ １０ｇのファモチジンを５０mlの５０％水性エタノール
中に攪拌下に熱溶解した。溶液を３時間以内に室温に冷
却させ、次いで再び１時間攪拌した。濾過及び乾燥後、
９．５ｇ（９５％）の、１６７〜１６９℃の融点を有す
る「Ａ」型を得た。その他の物理学的パラメータは実施
例Ｉ／１に示したものと同様である。 【００４４】実施例Ｉ／４ １０ｇのファモチジンを６０mlの５０％水性イソプロパ
ノール中に短時間の煮沸によって溶解した。溶液を３時
間以内に均一に冷却させた。得られた結晶を濾過し、乾
燥させた。 生成物の重量：９．４ｇ（９４％） 融点：１６７〜１６９℃ その他の物理的パラメータは実施例Ｉ／１に示したもの
と同様である。 【００４５】実施例Ｉ／５ １０００ｌ容積の装置内において、煮沸及び攪拌下に溶
液を７０kgのファモチジン、４２７．５kgの脱イオン
水、及び１２４kg（１５７．５ｌ）のエタノールから調
製した。得られた８０℃の溶液をゆっくり５〜６時間以
内に連続的に攪拌しながら２０℃まで冷却させた。１５
〜２０℃において１時間攪拌後、遠心分離及び乾燥を行
い。６７kgの、１６７〜１７０℃の融点を有する「Ａ」
型を得た。その他の物理学的パラメータは実施例Ｉ／１
に示したものと同様である。 【００４６】実施例II／1 任意の形態学的組成のファモチジン（以下、ファモチジ
ンと称する）１０ｇを攪拌下に水中で短時間の煮沸によ
って溶解させた。溶解後直ちに、溶液の冷却を連続的攪
拌下に氷浴を用いて開始した。針状結晶型で現れる
「Ｂ」型を濾過し、乾燥させた。生成物の重量は９．４
ｇ（９４％）であり、その融点は１５９〜１６１℃であ
った。生成物のその他の物理化学的パラメータ： ＤＳＣ：１５９℃（１℃／分の加熱速度で） 最も特徴的な赤外吸収帯：３５０６，３４００，３３３
７，３１０３，１６３７，１５３３，１２８６，１１４
９，１００９，９８２，８５２，７７７，６３８及び５
４４cm-1。 粉末Ｘ線回折データ：（Åで表わした層距離）：１４．
０３，７．４７，５．７９，５．５２，４．８５，４．
３８，４．１３，３．６６（基準）、２．９５４，２．
７５５。 【００４７】実施例II／２ ５ｇのファモチジンを連続的攪拌下に短時間の煮沸によ
って４０mlの７５％水性メタノール中に溶解した。熱溶
液を濾過し、この溶液を攪拌しながら氷上に注いだ。こ
れに引続いて、攪拌の１時間後、針状結晶型で現れる
「Ｂ」型を溶液から濾過により取り出した。その重量は
４．５５ｇ（９１％）であり、１５９〜１６１℃の融点
を有していた。この生成物のその他の物理的パラメータ
は実施例II／１に示したものと同様であった。 【００４８】実施例II／３ ５ｇのファモチジンを短時間の煮沸によって３０mlの５
０％水性イソプロパノール中に溶解した。次いで氷水で
溶液を素速く冷却し、１時間の攪拌後に得られた「Ｂ」
型の結晶を分離した。乾燥後の生成物の重量は４．６ｇ
（９２％）であり、１５６〜１６２℃の融点を有してい
た。その他の物理的パラメータは実施例II／１に示した
ものと同様であった。 【００４９】実施例II／４ １６．８７ｇのファモチジンを数分間攪拌しながら１２
５mlの水及び６．０ｇの氷酢酸の混合物に溶解した。得
られた溶液を滴下漏斗中に注ぎ、２０〜２５℃の温度に
おいて一定速度で１０ml（２５％）アンモニア及び２０
mlの水の攪拌混合物中に滴下した。１０分間の攪拌に続
き、生成物を濾過し、水洗し、及び乾燥させた。１５．
８ｇ（９３．７％）の、融点１５９−１６２℃を有する
「Ｂ」型が得られた。その他の物理的パラメータは実施
例II／１に示されたものと同様であった。 【００５０】実施例II／５ １１０kgのファモチジンを８１６kgの脱イオン水及び３
９．２kgの氷酢酸の混合物に溶解した。得られた濾過溶
液を滴下溜めに吸込み、次いで１２０kgの脱イオン水及
び６０kgの２５％アンモニアを、攪拌機を備えた２００
０ｌ容積の装置に入れた。これに引続き、５５０ｇの
「Ｂ」型の種晶をこの水酸化アンモニウム含有水溶液に
添加し、次いでファモチジン−アセテート溶液を一定速
度で１５〜２５℃において攪拌下に１〜１．５時間以内
にこの装置に供給した。３０分の攪拌後、遠心分離、洗
浄及び乾燥を行って９９．４kg（９０．４％）の「Ｂ」
型を得た。融点１５９〜１６２℃。その他の物理的パラ
メータは実施例II／１に示したものと同様であった。
（Famotidine) の製造方法に関する。そのケミカルアブ
ストラクツによる名前が３−［(２−ジアミノメチレン
アミノ−４−チアゾリル)メチルチオ］−スルファモイ
ルプロピオンアミジンであるファモチジン〔化学名：Ｎ
−スルファモイル−３−（２−グアニジノ−チアゾール
−４−イル−メチルチオ）−プロピオンアミジン〕が優
れたヒスタミン−Ｈ2レセプタ遮断効果を有しているこ
とは良く知られている。しかしながら、文献にはファモ
チジンが多形型をもつかどうかについては示唆がない。 【０００２】ファモチジンの従来公知の製造方法の我々
の再現試験の間に、これらの試験をＤＳＣ〔示差走査熱
量測定（differential scanning calorimetry)〕により
分析した際にファモチジンが二つの型即ち「Ａ」及び
「Ｂ」型を有することがわかった。１℃／分の加熱速度
を用いて測定されたこれらの型の吸熱最大の場所は
「Ａ」型の場合において１６７℃であり、及び「Ｂ」型
の場合には１５９℃であった。 【０００３】我々の更に得た観察の一つは、平行実験の
生成物はいつも特に嵩密度及び接着性の点で互いにむし
ろ相違し、及びそれらの赤外スペクトルにおいてむしろ
大きな相違があったことである。通常の方法で行われた
実験の間、生成物の特性はランダムに広範囲に変化し
た。この陳述は、我々の測定による３５００，３４００
及び１６００cm-1における吸収帯が明確に低融点の
「Ｂ」型に対応し、及び３２４０cm-1における吸収帯が
高融点の「Ａ」型に対応するその赤外分光データに関し
てスペイン特許明細書第５３６，８０３号〔インケ社
（ＩＮＫＥ Ｃｏ．）〕により支持されている。この混
合物−特性は又、「Ａ」型の１００５及び９８６cm-1吸
収帯及び「Ｂ」型の１００９及び９８２cm-1吸収帯の融
合から生じ得る１０００cm-1における吸収帯によっても
証明される。この混合物−特性は又、冒頭で述べた我々
のＤＳＣ−データを上記スペイン特許明細書における融
点データ（１６２〜１６４℃）並びにヨーロッパ特許明
細書第１２８，７３６号に公開された１５８〜１６４℃
の融点と比較することによっても証明することができ
る。この様に、両者の場合において研究者達は、組成が
規定されない（明らかになっていない）「Ａ」型及び
「Ｂ」型の混合物を得ていたことが明白と思われる。 【０００４】薬品製造の分野において、製造業者は、決
定的に大多数の場合において、構造式の同一性は又薬学
的見地からの異なった形態の同一性も意味するとしてい
るので、形態学に余り注意を払わないことがほとんどで
ある。これは例えば殆どのステロイド化合物に該当す
る。しかしながら、ある場合において、例えばメベンダ
ゾール〔Janssen Pharmaceutica : Clin. Res. Reports
No.Ｒ １７６３５／３６（１９７３）〕におけるよう
に異なった型では生体利用可能性における驚くべき相違
があり、或いはその他のパラメータに関して極端な相違
を検出し得る。ファモチジンはこの後者の場合の最良の
代表例の一つである。 【０００５】我々の研究の目的はファモチジン試料の異
なった特性の理由を明確にすること、及び更に適当な形
態学的純度を有する異なった型のファモチジンの製造方
法を作り出すことであった。我々の最初の研究段階にお
いて、我々はファモチジンの溶解度特性を考慮に入れな
がら医薬品製造のための最も普通の溶媒を使用する際の
結晶化により得られた生成物の形態学的特性間の相関関
係を研究した。我々は全ての状況において一方の型を提
供し得る様な溶媒を見出すことはできなかったが、しか
し、我々は有機溶媒の存在下において低融点の「Ｂ」型
の製造が通常妨害されることを観察することができた。 【０００６】これらの後に、我々は結晶化の動力学的条
件の効果を研究したところ、驚くべきことに、これが、
得られる生成物の形態学的特性を明確に決定付けるパラ
メータそのものであることを見出した。 【０００７】得られたファモチジンの形態学的特性と製
造の動力学的条件との関係を研究したところ、我々は、
「Ａ」型の製造のためには結晶化を熱溶液から出発して
比較的小さい冷却速度を用いることにより実施するのが
最も好ましいことを見出した。これとは対照的に、結晶
化の間迅速な過飽和により引起こされる析出によって生
成物を得る場合には、この生成物は特性的に低融点の
「Ｂ」型になる。 【０００８】迅速な過飽和はファモチジン溶液の極めて
迅速な冷却或いはファモチジン塩基のその塩からの迅速
な遊離により達成することができる。迅速冷却の場合に
は、高容積を用いる際、不確実性要素として「Ａ」型及
び「Ｂ」型の結晶核の形成速度が出発物質の化学的純度
に応じて異なることを考慮すべきである。 【０００９】迅速過飽和即ちファモチジン塩基のその塩
からの遊離を達成するための他の可能性については、３
より低いpHを有する媒体中においてはアミジノ基は極め
て加水分解可能であるので極めて注意を払わなければな
らない。我々は、カルボン酸、特に酢酸を用いる塩形成
が最も好ましく、又この塩からの遊離塩基は逆投与方法
を用いて水酸化アンモニウムによって遊離させることが
できることを見出した。 【００１０】従って、本発明は一方においてファモチジ
ンの「Ａ」型に関する。この型は、その融解の吸熱最大
がＤＳＣで１６７℃にあり、その赤外スペクトルにおけ
る特性吸収帯が３４５０，１６７０，１１３８及び６１
１cm-1にあり、及びその融点が１６７〜１７０℃である
ことにより特徴付けられる。 【００１１】本発明は他方において、ファモチジンの
「Ｂ」型に関する。この型のその融解の吸熱最大がＤＳ
Ｃで１５９℃にあり、その赤外線スペクトルにおける特
性吸収帯が３５０６，３１０３及び７７７cm-1にあり、
及びその融点が１５９〜１６２℃であることにより特徴
付けられる。 【００１２】本発明は更に形態学的に均質なファモチジ
ンの製造方法に関する。この方法は任意の形態学的組成
のファモチジンを加熱下に水及び／又は低級脂肪族アル
コール中に溶解し、及び ａ）「Ａ」型の製造の場合には、熱飽和溶液を約１℃／
分以下の冷却速度を用いて結晶化させ、或いは ｂ）「Ｂ」型の製造の場合には生成物を４０℃以下の温
度で過飽和させたその過飽和溶液から沈澱させ、 及び両者の場合に目的生成物を、得られた結晶の懸濁液
から分離することにより特徴付けられる。 【００１３】１〜８個の炭素原子数のアルコール類が低
級アルコールと考えられる。それらは直鎖或いは分岐炭
素鎖及び０．１、又は２個の二重結合を有していること
ができ、例としてメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、クロチルアルコールなどが挙げられる。 【００１４】本発明の好都合な態様に従えば、過飽和溶
液は熱溶液を１０℃／分より高い冷却速度で冷却するか
或いはファモチジンの遊離塩基型をその塩から遊離させ
ることにより得られる。本発明の方法により得られる生
成物の濾過分離は−１０℃〜＋４０℃の温度において行
われ、最も有利な温度は１０〜２０℃である。 【００１５】又、酢酸を用いて形成したファモチジンの
塩を、遊離塩基型を得るために水酸化アンモニウムに添
加するように操作することもできる。必要な高冷却速度
は氷或いはドライアイスの添加により達成することがで
きる。 【００１６】むしろ、結晶化開始前に系中に必要型の種
晶を添加するのが有利である。本発明の方法により製造
されたファモチジンの「Ａ」型は１６７℃の値を有する
融解の吸熱最大（ＤＳＣ−曲線上）を有し、そのＩＲ−
スペクトルの典型的な吸収帯は３４５０，１６７０，１
１３８及び６１１cm-1にある。 【００１７】本発明の方法により製造されたファモチジ
ンの「Ｂ」型は１５９℃の値を有する融解吸熱最大（Ｄ
ＳＣ−曲線上）を有し、そのＩＲ−スペクトルの典型的
な吸収帯は３５０６，３１０３、及び７７７cm-1にあ
る。 【００１８】本発明の方法の最大の利点は、本方法が１
００％の形態学的純度を有する異なった型のファモチジ
ンを製造するための容易な、良く制御された技術を与
え、及び正確にファモチジン多形を相互に並びに明らか
にされていない組成の多形混合物から区別することであ
る。多形混合物の代わりに均質多形体を説明することの
重要性を示すために、純粋な「Ａ」型および「Ｂ」型の
ファモチジンの測定されたデータからの表を示す。これ
らのデータは全て実施例Ｉ／５及びII／５に記載の工業
的規模の製造方法から得た試料に対応するものである。 【００１９】 【表１】 【００２０】（Ｂ）ＤＳＣ測定データ これらの測定は窒素雰囲気下にPerkin-Elmer機器で実施
した。予め定めた加熱速度を用いて得たＤＳＣ曲線か
ら、次のデータを測定した：最大の場所、曲線の上昇側
の変曲点に対して引かれた接線とベースラインとの交
点、「開始点」、及び曲線の下の面積から計算された融
解のエンタルピー値。「Ｍａｘ．」及び「開始点」欄に
おけるデータの単位は℃であり、及びエンタルピーの欄
における単位はＪ／ｇである。 【００２１】 【表２】 【００２２】（Ｃ）Ｘ−線回折データ ここに示したデータはPhilips 機器で測定したものであ
り、層距離を示し、単位はÅである。 【表３】【００２３】 【表４】 【００２４】圧密は手動バイブレータを用いて５分間行
った。 （Ｅ）接着性及びアーチ形成（arching)／陥没傾向 「Ａ」型 「Ｂ」型 アーチ形成せず 著しくアーチ形成 粉 末 様 こぶ状に凝集 【００２５】（Ｆ）ローリング角度データ ここに与えられるデータは次の方法に従って測定した。
試験すべき型を５mm直径の管を備えた漏斗中に充填し、
次いで漏斗をその流出穴がベンチの水平位置より１０cm
高い位置に位置するように設置した。流出する粒子（gr
ain)から形成される円錐体の基本角度を以下に示す。 「Ａ」型 「Ｂ」型 ４１〜４２° ５５°を越える* * 「Ｂ」型の場合には、開始時点において試料は８０〜
５８°の傾斜で堆積し、次いで１〜２mmの凝集体が壁を
失ったので、ローリング角度の正確なデータを測定する
ことはできなかった。示したデータはこの観察に対応す
るものである。 【００２６】（Ｇ）結晶の変形比（deformity ratio) 変形比とは結晶の縦軸と最大直径との比をいう。データ
は２５０−２５０の粒子の測定値を平均することにより
求めた。 「Ａ」型 「Ｂ」型 １．４０ ４．７０ 【００２７】（Ｈ）溶解度データ 飽和溶解度 次の様にして調べた。即ち各々の型を蒸留水中で５時間
攪拌し、そして溶液中の物質の濃度を２７７nm波長にお
いて紫外線分光分析により求めた。 「Ａ」型 「Ｂ」型 ８６０mg／ｌ ９８０mg／ｌ 動的溶解度 【００２８】次の様にして調べた。被試験型の１０−１
０mgを攪拌下に１００mlの蒸留水中に秤量した。適当な
時点で試料を系から取出し、濾過及び適当な稀釈後、溶
解したファモチジンの量を紫外線分光光度法により求め
た。 【００２９】 【表５】 【００３０】（Ｉ）熱力学的安定性 試験を次の様に行った。即ち、他の多形により汚染され
た両誘導体について９５：５の比の異なった型の混合物
を調製し、次いで水のみが結晶を被覆するように系を６
０℃で２４時間マグネチックスターラーで攪拌した。次
いで、結晶を濾過し、形態学的に調べた。いずれにおい
ても生成物は「Ａ」型であることが判明した。 「Ａ」型 「Ｂ」型 安 定 準安定 【００３１】上記観察に関して、より高い融点を有する
型を「Ａ」型であると考えなければならない。 【００３２】（Ｊ）静電荷電 有機化学実験室において行われる簡単な方法がないの
で、以下に示すデータは次の様にして測定した。１２０
mm直径のガラス皿中に３７ｇの一方の型を移し、次いで
試料を平らにした末端をもつガラス棒で１分間擦りなが
ら攪拌した。これに続いて、皿の内容物をゆすらずに注
ぎ出し、付着物質の量を天秤で測定した。次いで皿を１
０回ノックして測定を繰返した。 「Ａ」型 「Ｂ」型 ノックなし ２．８ｇ １３ｇ ノック後 ０．５ｇ １０．０ｇ 上記表のデータは本発明の重要性を明確に指摘するもの
であるが、しかし、幾つかの特性における結果は論ずる
価値のあるものである。 【００３３】（１）赤外スペクトルの最良の評価可能領
域において、３５００cm-1を越えると、「Ｂ」型のみが
吸収帯を有する。それは伝統的な光学配置の分光光度計
を用いた場合でさえもファモチジンの「Ａ」型中の５％
の「Ｂ」型の存在を検出することを可能にするような特
徴である。 【００３４】（２）嵩密度データにはおよそ２倍の相違
があり、それは明らかになっていない形態の物質の場合
には目盛りのついたジャーの助けによる回分処理は重大
な誤差の可能性を表わすことがあることを意味する。 【００３５】（３）二つの型の静電荷電傾向には、一桁
の大きさの相違がある。強く付着する「Ｂ」型の量は形
態Ａの量より２０倍多い。 【００３６】（４）ローリング及びアーチ形成傾向デー
タに関し、特性データは値のみならび、徴候においても
異なる。一方の型或いは他方の型のいずれか一方のみに
対して包装技術処理を信頼性をもって計画することが可
能であるが、再現性のない組成の混合物に対してはそれ
は不可能である。 【００３７】（５）結晶の形状の説明のために規定され
た変形比の値は間接的にそれぞれ比表面積を示し、それ
らは結晶が一緒に付着することがどの程度可能であるか
即ちそれらが接着性及びこぶ形成に反映するかを示して
いる。これらの値は「Ａ」型の場合よりも「Ｂ」型の場
合の方が３．３倍高い。 【００３８】（６）上記のより高い比表面積のために、
「Ｂ」型の溶解速度は「Ａ」型のそれよりも相当に高
い。飽和溶解度データに関し、「Ｂ」型についての値も
又有意に高いものである。 【００３９】ファモチジンは薬局方に未だ載っていなか
ったので、本出願に記載された二つの型のいづれがより
良好な治療的値を有しているかについて明解な答を与え
ることは現在のところできない。取扱い及び安定性の見
地からは「Ａ」型の性質は明らかにより有利であるが、
しかし、薬品の場合においては溶解速度が極めて重要で
あり、この後者は「Ｂ」型の場合の方がより高いことを
忘れてはならない。 【００４０】本発明を以下の限定的でない実施例により
詳細に説明する。グループＩの実施例は「Ａ」型の製造
に関し、そしてグループIIの実施例は「Ｂ」型の製造に
関する。 【００４１】 【実施例】実施例Ｉ／１ 任意の形態学的組成のファモチジン（以下、単にファモ
チジンと称する）１０ｇを短時間煮沸することにより１
００mlの水中に溶解した。この溶液を１００℃から２０
℃まで３時間以内に冷却させた。１５〜２０℃における
３０分間の攪拌に引続き、単斜柱（monoclinal prismat
ic) 型として現れる、沈澱した結晶性生成物を濾過し、
乾燥させた。収量：９．４ｇ（９４％）。融点：１６７
〜１６９℃。生成物のその他の物理化学的パラメータ： ＤＳＣ：１６７℃〔１℃／分の加熱速度で〕。 最も特徴的な赤外吸収帯：３４５２，３４０８，３２４
０，１６７０，１６４７，１５４９，１１３８，１００
５，９８４，９０６，６１１及び５４６cm-1。 粉末Ｘ線回折データ（Åで表わされた層距離）：８．２
３，６．０９，５．１３，４．７８，４．４４，４．３
０（基準）、４．２４，３．７９，３．４３，２．７９
０及び２．６７５。 【００４２】実施例Ｉ／２ １０ｇのファモチジンを７０mlの５０％水性エタノール
中に攪拌下に煮沸によって溶解した。７８℃の溶液を清
澄化し、濾過し、３時間以内に室温まで冷却した。この
後３０分間攪拌を行った。この様にして８．４ｇの、１
６７〜１６９℃の融点を有する微結晶性の「Ａ」型を得
た。その他の物理学的パラメータは実施例Ｉ／１に示し
たものと同様である。 【００４３】実施例Ｉ／３ １０ｇのファモチジンを５０mlの５０％水性エタノール
中に攪拌下に熱溶解した。溶液を３時間以内に室温に冷
却させ、次いで再び１時間攪拌した。濾過及び乾燥後、
９．５ｇ（９５％）の、１６７〜１６９℃の融点を有す
る「Ａ」型を得た。その他の物理学的パラメータは実施
例Ｉ／１に示したものと同様である。 【００４４】実施例Ｉ／４ １０ｇのファモチジンを６０mlの５０％水性イソプロパ
ノール中に短時間の煮沸によって溶解した。溶液を３時
間以内に均一に冷却させた。得られた結晶を濾過し、乾
燥させた。 生成物の重量：９．４ｇ（９４％） 融点：１６７〜１６９℃ その他の物理的パラメータは実施例Ｉ／１に示したもの
と同様である。 【００４５】実施例Ｉ／５ １０００ｌ容積の装置内において、煮沸及び攪拌下に溶
液を７０kgのファモチジン、４２７．５kgの脱イオン
水、及び１２４kg（１５７．５ｌ）のエタノールから調
製した。得られた８０℃の溶液をゆっくり５〜６時間以
内に連続的に攪拌しながら２０℃まで冷却させた。１５
〜２０℃において１時間攪拌後、遠心分離及び乾燥を行
い。６７kgの、１６７〜１７０℃の融点を有する「Ａ」
型を得た。その他の物理学的パラメータは実施例Ｉ／１
に示したものと同様である。 【００４６】実施例II／1 任意の形態学的組成のファモチジン（以下、ファモチジ
ンと称する）１０ｇを攪拌下に水中で短時間の煮沸によ
って溶解させた。溶解後直ちに、溶液の冷却を連続的攪
拌下に氷浴を用いて開始した。針状結晶型で現れる
「Ｂ」型を濾過し、乾燥させた。生成物の重量は９．４
ｇ（９４％）であり、その融点は１５９〜１６１℃であ
った。生成物のその他の物理化学的パラメータ： ＤＳＣ：１５９℃（１℃／分の加熱速度で） 最も特徴的な赤外吸収帯：３５０６，３４００，３３３
７，３１０３，１６３７，１５３３，１２８６，１１４
９，１００９，９８２，８５２，７７７，６３８及び５
４４cm-1。 粉末Ｘ線回折データ：（Åで表わした層距離）：１４．
０３，７．４７，５．７９，５．５２，４．８５，４．
３８，４．１３，３．６６（基準）、２．９５４，２．
７５５。 【００４７】実施例II／２ ５ｇのファモチジンを連続的攪拌下に短時間の煮沸によ
って４０mlの７５％水性メタノール中に溶解した。熱溶
液を濾過し、この溶液を攪拌しながら氷上に注いだ。こ
れに引続いて、攪拌の１時間後、針状結晶型で現れる
「Ｂ」型を溶液から濾過により取り出した。その重量は
４．５５ｇ（９１％）であり、１５９〜１６１℃の融点
を有していた。この生成物のその他の物理的パラメータ
は実施例II／１に示したものと同様であった。 【００４８】実施例II／３ ５ｇのファモチジンを短時間の煮沸によって３０mlの５
０％水性イソプロパノール中に溶解した。次いで氷水で
溶液を素速く冷却し、１時間の攪拌後に得られた「Ｂ」
型の結晶を分離した。乾燥後の生成物の重量は４．６ｇ
（９２％）であり、１５６〜１６２℃の融点を有してい
た。その他の物理的パラメータは実施例II／１に示した
ものと同様であった。 【００４９】実施例II／４ １６．８７ｇのファモチジンを数分間攪拌しながら１２
５mlの水及び６．０ｇの氷酢酸の混合物に溶解した。得
られた溶液を滴下漏斗中に注ぎ、２０〜２５℃の温度に
おいて一定速度で１０ml（２５％）アンモニア及び２０
mlの水の攪拌混合物中に滴下した。１０分間の攪拌に続
き、生成物を濾過し、水洗し、及び乾燥させた。１５．
８ｇ（９３．７％）の、融点１５９−１６２℃を有する
「Ｂ」型が得られた。その他の物理的パラメータは実施
例II／１に示されたものと同様であった。 【００５０】実施例II／５ １１０kgのファモチジンを８１６kgの脱イオン水及び３
９．２kgの氷酢酸の混合物に溶解した。得られた濾過溶
液を滴下溜めに吸込み、次いで１２０kgの脱イオン水及
び６０kgの２５％アンモニアを、攪拌機を備えた２００
０ｌ容積の装置に入れた。これに引続き、５５０ｇの
「Ｂ」型の種晶をこの水酸化アンモニウム含有水溶液に
添加し、次いでファモチジン−アセテート溶液を一定速
度で１５〜２５℃において攪拌下に１〜１．５時間以内
にこの装置に供給した。３０分の攪拌後、遠心分離、洗
浄及び乾燥を行って９９．４kg（９０．４％）の「Ｂ」
型を得た。融点１５９〜１６２℃。その他の物理的パラ
メータは実施例II／１に示したものと同様であった。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ベーラ ヘゲデュシュ
ハンガリー国，1113 ブダペスト，バル
トーク ベー．ウッツァ 82
(72)発明者 エリク ボグシュチュ
ハンガリー国，1121 ブダペスト，リデ
ールツ ウッツァ 40−42
(72)発明者 エーバ フェケクチュ
ハンガリー国，1102 ブダペスト，アー
ロマーシュ ウッツァ 13
(72)発明者 イムレ ペーテル
ハンガリー国，1111 ブダペスト，エグ
リ ヨージェフ ウッツァ 36
(72)発明者 ジュジャンナ アラチェ
ハンガリー国，1201 ブダペスト，エロ
オェド ウッツァ 22
(72)発明者 シャーンドル ミソリ
ハンガリー国，1173 ブダペスト，ウー
イラク ウッツァ 39
(72)発明者 マーリア シュティラー
ハンガリー国，1025 ブダペスト，テレ
クベースウッツァ 95−97
(56)参考文献 特開 昭56−55383（ＪＰ，Ａ)
特開 昭56−22770（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．その融解吸熱最大がＤＳＣで１５９℃にあり、その
赤外スペクトルにおける特性吸収帯が３５０６，３１０
３及び７７７cm-1にあり、及びその融点が１５９〜１６
２℃であることを特徴とする「Ｂ」型のファモチジン。 ２．形態学的に均質なファモチジン〔化学名：Ｎ−スル
ファモイル−３−（２−グアニジノ−チアゾール−４−
イル−メチルチオ）−プロピオンアミジン〕の製造方法
において、任意の形態学的組成のファモチジンを加熱下
に水及び／又は低級脂肪族アルコール中に溶解し、及び
「Ｂ」型の製造の場合には、生成物を、４０℃以下の温
度で過飽和させたその過飽和溶液から沈澱させ、 そして目的生成物を、得られた結晶の懸濁液から分離す
ることを特徴とする方法。 ３．前記方法において、過飽和溶液を熱溶液からそれを
１０℃／分より高い冷却速度で冷却することにより或い
はファモチジンの遊離塩基をその塩から遊離させること
により製造することを特徴とする、特許請求の範囲第２
項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU2251/3370/86 | 1986-08-05 | ||
| HU863370A HU196775B (en) | 1986-08-05 | 1986-08-05 | Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62193855A Division JP2644234B2 (ja) | 1986-08-05 | 1987-08-04 | 形態学的に均質型のチアゾール誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07316141A JPH07316141A (ja) | 1995-12-05 |
| JP2708715B2 true JP2708715B2 (ja) | 1998-02-04 |
Family
ID=10963778
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62193855A Expired - Lifetime JP2644234B2 (ja) | 1986-08-05 | 1987-08-04 | 形態学的に均質型のチアゾール誘導体の製造方法 |
| JP6196865A Expired - Lifetime JP2708715B2 (ja) | 1986-08-05 | 1994-08-22 | 形態学的に均質型のチアゾール誘導体の製造方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62193855A Expired - Lifetime JP2644234B2 (ja) | 1986-08-05 | 1987-08-04 | 形態学的に均質型のチアゾール誘導体の製造方法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4894459A (ja) |
| EP (1) | EP0256747B2 (ja) |
| JP (2) | JP2644234B2 (ja) |
| KR (1) | KR940003954B1 (ja) |
| CN (1) | CN1024275C (ja) |
| AR (1) | AR243175A1 (ja) |
| AT (1) | ATE82274T1 (ja) |
| AU (1) | AU604040B2 (ja) |
| BG (1) | BG60496B2 (ja) |
| CA (1) | CA1265809A (ja) |
| CS (1) | CS268188B2 (ja) |
| DE (2) | DE256747T1 (ja) |
| DK (1) | DK175022B1 (ja) |
| FI (1) | FI89917C (ja) |
| GR (1) | GR871216B (ja) |
| HU (1) | HU196775B (ja) |
| PH (1) | PH24069A (ja) |
| PT (1) | PT85473B (ja) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO882037L (no) * | 1987-06-22 | 1988-12-23 | Marga Para La Investigacion Sa | Famotidin, polymerte former og fremstilling derav. |
| US5631023A (en) * | 1993-07-09 | 1997-05-20 | R.P. Scherer Corporation | Method for making freeze dried drug dosage forms |
| US6756379B2 (en) * | 2001-07-26 | 2004-06-29 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents |
| US6939873B2 (en) * | 2000-07-26 | 2005-09-06 | Taro Pharmaceuticals Industries Limited | Non-sedating barbituric acid derivatives |
| US7683071B2 (en) * | 2000-07-26 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. | Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid |
| TWI353979B (en) * | 2002-04-10 | 2011-12-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
| CA2426122A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-02 | M/S Tonira Pharma Limited | A process for the preparation of a combination of famotidine polymorphis a and b |
| AR040661A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Theravance Inc | Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2 |
| MXPA05006271A (es) | 2002-12-11 | 2006-01-30 | Taro Pharmaceuticals Ind Ltd | Metodo para el tratamiento de desordenes del movimiento usando derivados de acido barbiturico. |
| TW200510277A (en) * | 2003-05-27 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist |
| CA2572797A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Daniella Gutman | A process for preparing 1-methoxymethyl-5,5-diphenylbarbituric acid |
| US20080020040A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Unit dose form for administration of ibuprofen |
| US20080021078A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| NZ565846A (en) * | 2005-07-18 | 2011-12-22 | Horizon Therapeutics Inc | Medicaments containing famotidine and ibuprofen and administration of same |
| US8067451B2 (en) * | 2006-07-18 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| US8067033B2 (en) | 2007-11-30 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Stable compositions of famotidine and ibuprofen |
| DK2043637T3 (da) | 2006-07-18 | 2012-05-07 | Horizon Pharma Usa Inc | Fremgangsmåder og medikamenter til administrering af ibuprofen |
| EP2063873A2 (en) * | 2006-08-31 | 2009-06-03 | Horizon Therapeutics, Inc. | Nsaid dose unit formulations with h2-receptor antagonists and methods of use |
| US8039461B1 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US7718649B1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US20080132529A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-06-05 | Avraham Yacobi | Method of improving bioavailability for non-sedating barbiturates |
| US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
| TW201011043A (en) | 2008-06-20 | 2010-03-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Crystal of spiroketal derivatives and process for preparation of spiroketal derivatives |
| WO2015163832A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Pharmacti̇ve İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. | An ibuprofen and famotidine combined composition having improved stability |
| TR201618765A2 (tr) | 2016-12-16 | 2018-07-23 | Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları. |
| US11331307B2 (en) | 2020-07-15 | 2022-05-17 | Schabar Research Associates, Llc | Unit oral dose compositions composed of ibuprofen and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity and/or risk of heartburn |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1543238A (en) * | 1976-09-21 | 1979-03-28 | Smith Kline French Lab | Polymorph of cimetidine |
| JPS6056143B2 (ja) * | 1979-08-02 | 1985-12-09 | 山之内製薬株式会社 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
| JPS5655383A (en) * | 1979-10-12 | 1981-05-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Amizine derivative and its preparation |
| HU185457B (en) * | 1981-09-25 | 1985-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparating cimetidine-z |
| US4496737A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-29 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing sulfamylamidine antisecretory agents |
| JPS59227870A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 |
| HU194845B (en) * | 1985-09-11 | 1988-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
| DE3644246A1 (de) * | 1986-06-20 | 1987-12-23 | Uriach & Cia Sa J | Verfahren zur herstelung von 3-(((2-((aminoiminomethyl)-amino)-4-thiazolyl)-methyl)-thio)-n-(aminosulfonyl)-propanimidamid |
| GB8618847D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical formulations |
| NO882037L (no) * | 1987-06-22 | 1988-12-23 | Marga Para La Investigacion Sa | Famotidin, polymerte former og fremstilling derav. |
-
1986
- 1986-08-05 HU HU863370A patent/HU196775B/hu unknown
-
1987
- 1987-07-29 GR GR871216A patent/GR871216B/el unknown
- 1987-07-30 PH PH35602A patent/PH24069A/en unknown
- 1987-08-03 FI FI873346A patent/FI89917C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 DK DK198704041A patent/DK175022B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 PT PT85473A patent/PT85473B/pt unknown
- 1987-08-04 DE DE198787306882T patent/DE256747T1/de active Pending
- 1987-08-04 AT AT87306882T patent/ATE82274T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 KR KR1019870008563A patent/KR940003954B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 US US07/081,423 patent/US4894459A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 JP JP62193855A patent/JP2644234B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 AR AR87308333A patent/AR243175A1/es active
- 1987-08-04 CS CS875799A patent/CS268188B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 CA CA000543728A patent/CA1265809A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 CN CN87105373A patent/CN1024275C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 AU AU76542/87A patent/AU604040B2/en not_active Expired
- 1987-08-04 DE DE3782576T patent/DE3782576T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 EP EP87306882A patent/EP0256747B2/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-04-27 US US07/515,191 patent/US5120850A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-11 US US07/728,805 patent/US5128477A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-18 BG BG98384A patent/BG60496B2/bg unknown
- 1994-08-22 JP JP6196865A patent/JP2708715B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2708715B2 (ja) | 形態学的に均質型のチアゾール誘導体の製造方法 | |
| EP3390358B1 (en) | Crystalline eravacycline bis-hydrochloride | |
| CN112778290B (zh) | 一种s1p1受体激动剂的加成盐及其晶型和药物组合物 | |
| AU2007274477B2 (en) | Novel crystal of substituted phenylalkanoic acid and production process | |
| CN114213322B (zh) | 甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶及其制备方法 | |
| CN115974803B (zh) | 一种普赛莫德的晶型及其制备方法和用途 | |
| RU2337102C2 (ru) | Синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида | |
| TWI724651B (zh) | 貝前列素-314d單水合物晶體及其製備方法 | |
| FI82457B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar kristallform çaçav 1-benzhydyl-4 -allylpiperazindihydroklorid. | |
| CN117534678A (zh) | 一种乌帕替尼的新结晶形式及其制备方法 | |
| CN116217507A (zh) | 一种艾托莫德的晶型及其制备方法和应用 | |
| EP1709032A2 (en) | Crystalline forms of rizatriptan benzoate | |
| CN116761612A (zh) | α-1062葡糖酸盐的固体形式 | |
| CN115925650A (zh) | 一种依帕司他共晶及其制备方法和应用 | |
| CN105125561A (zh) | 一种治疗脑血管疾病的盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071017 Year of fee payment: 10 |