CS268188B2 - Method of a and b phamotidine's pure forms winning - Google Patents
Method of a and b phamotidine's pure forms winning Download PDFInfo
- Publication number
- CS268188B2 CS268188B2 CS875799A CS579987A CS268188B2 CS 268188 B2 CS268188 B2 CS 268188B2 CS 875799 A CS875799 A CS 875799A CS 579987 A CS579987 A CS 579987A CS 268188 B2 CS268188 B2 CS 268188B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- famotidine
- solution
- stirring
- crystals
- data
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 claims description 38
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000007786 electrostatic charging Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 2-Buten-1-ol Chemical compound C\C=C\CO WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- BPCROVNHEMFQOD-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]-n-sulfamoylpropanamide Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(=O)NS(N)(=O)=O)=CS1 BPCROVNHEMFQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N gamma-methylallyl alcohol Natural products CC=CCO WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012536 packaging technology Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby morfologicky homogenního famotidinu.
Je velmi dobře známo, že famotidin /chemický název N-sulfamoyl-3-/2-guanidino-thiazol-4-y1-methy1thio/-propionamidin/, jehož název podle Chemical Abstracts je 3-/////2-diamino-methylen/amino/-4-thiazolyl/-methyl/thio/-sulfamoylpropionamidin, má vynikající účinek blokující histamin-Hz receptory. Nicméně v literatuře není ani zmínka o tom, zda famotidin má nebo nemá polymorfní formy.
Během našich pokusů reprodukce dosud známých způsobů přípravy famotidinu, při analýze produktů těchto pokusů DSC /entalpická termická analýza/ bylo zjištěno, že famotidin má dvě formy, t.j. formy A a B. Poloha endothermního maxima těchto forem, stanovená za použití rychlosti zahřívání 1 °C/min, byla v případě formy A” při 167 °C a v případě formy B“ při 159 °C.
Jedním z našich dalších zjištění bylo, že produkty paralelních pokusu jsou obvykle dále vzájemně rozdílné, zejména v hodnotě sypné hmotnosti a přilnavosti a dále jsou velké rozdíly v jejich infračervených spektrech. Během pokusů prováděných běžným způsobem se charakteristiky produktů mění náhodně v širokém rozmezí. Toto tvrzení je podepřeno popisem španělského patentu č. 536803 /INKE Co./ s jeho spektroskopickými daty, ve kterých absorpční pásy 3500, 3400 a 1600 cm’\ v souladu s našimi měřeními, jednoznačně odpovídají formě ”B” mající nižší teplotu tání a pás 3240 cm”1 odpovídá formě A” mající vyšší teplotu tání. Charakter směsi je doložen také absorpčním pásem při 1000 cm’1, který může vzniknout spojením pásů 1005 a 986 cm”1 formy A“ a pásů 1009 a 982 cm”1 formy B”. Charakter směsi může být rovněž doložen porovnáním našich DSC dat, zmíněných v úvodu s hodnotami teploty tání /162 až 164 °C/ ve výše uvedeném popise španělského spisu, jakož i s teplotou tání 158 až 164 °C, publikovaném v popise evropského patentu č. 128736. Takto se zdá být zřejmé, že v obou citovaných pramenech se jedná o směs forem A” a B s nedefinovaným složením.
V oblasti výroby léčiv výrobci často nevěnují velkou pozornost morfologii, protože v rozhodující většině případů platí předpoklad, že identita strukturního vzorce znamená také identitu různých forem pro farmaceutické použití. To platí například pro většinu stereoidních sloučenin. Nicméně v některých případech jsou překvapující rozdíly v biologické použitelnosti různých forem, jako například v případě mebendazolu /Janssen Pharmaceutica: Clin.Res.Reports Č. R 17635/36 /1973//, nebo extrémní rozdíly mohou být zjištěny, pokud se týče jiných parametrů. Famotidin je jedním z nejlepších typických představitelů tohoto druhého případu.
Cílem našeho výzkumu bylo vyjasnit příčiny různých charakteristik vzorků famotidinu a dále nalezení způsobu přípravy různých forem famotidinu přiměřené morfologické čistoty.
V první fázi výzkumu jsme studovali vztah mezi morfologickými vlastnostmi produktů získaných krystalizací, jestliže se použije více rozpouštědel běžně používaných při výrobě léčiv, přičemž se bere v úvahu rozpustnost famotidinu. Nenalezli jsme takové rozpouštědlo, které by umožňovalo získat jednu z forem za všech podmínek, ale zjistili jsme, že za přítomnosti organických rozpouštědel je produkce formy B mající nižší teplotu tání, obvykle potlačena.
Dále byl studován vliv kinetických podmínek krystalizace a bylo s překvapením zjištěno, že je mnoho parametrů, které nakonec determinují morfologické vlastnosti získaného produk tu.
Studiem vztahu mezi morfologickými vlastnostmi získaného famotidinu a kinetickými podmínkami přípravy bylo zjištěno, že pro přípravu formy A je příznivější, jestliže se krystalizace provádí tak, že se vychází z horkého roztoku a použije se spíše malé rychlosti ochlazování. Naopak, jestliže se produkt získá krystalizací srážením vyvolaným rychlým přesycením, jeví se produkt jako charakteristická forma ”B o vyšší teplotě tání. .
Rychlé přesycení může být provedeno velmi silným ochlazením roztoku famotidinu nebo
CS 268 188 82 rychlým uvolněním báze famotidinu z jeho soli.
V případě silného ochlazení, jestliže se použijí větší objemy, je třeba vzít v úvahu Jako neurčitý faktor to, že rychlost tvorby krystalových jader forem ”A“ a 8 závisí na chemické čistotě výchozích materiálu.
Při další možnosti rychlého přesycení, tj. uvolnění famotidinové báze z jeho soli, je třeba postupovat velmi opatrně, nebol amidinová skupina je v prostředí s pH nižším než 3 velmi náchylná к hydrolýze. Bylo nalezeno, že sůl vytvořená s karboxylovými kyselinami, zejména s kyselinou octovou, je příznivější a že volná báze může být z této soli uvolněna hydroxidem amonným, za použití reverzní dávkové metody.
Předložený vynález se tak týká jednak ’*A” formy famotidinu. Tato forma je charakterizována tím, že její endothermní maximum je při 167 °C podle OSC, její charakteristické absorpční pásy v jejím infračerveném spektru jsou při 3450, 1670, 1138 a 611 cm\ a její teplota tání je 167 až 170 °C.
Vynález se dále týká ”BM formy famotidinu. Tato forma je charakterizována tím, že její endothermní maximum tání je při 159 QC podle DSC, její charakteristické absorpční pásy v jejím infračerveném spektru jsou při 3506, 3103 a 777 cm’^ a její teplota tání je 159 až 162 °C.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob získávání čistých forem А а В famotidinu, který má chemický název N-sulfamoyl-3-/2-guanidino-thiazol-4-yl-methylthio/-propionamid, krystalizaci, který se vyznačuje tím, že se z roztoku vzniklého rozpouštěním morfologicky libovolného famotidinu za tepla ve vodě a/nebo alifatickém alkoholu s počtem atomů uhlíku 1 až 8 připraví fcrma A samovolným ochlazováním tohoto roztoku na teplotu okolí za postupného vyloučení krystalů a forma В se vyloučí prudkým vysrážením z přesyceného roztoku, který byl přesycen při teplotě do 40 °C.
Použité alkoholy s 1 až 8 atomy uhlíku mohou mít lineární nebo rozvětvený řetězec a 0,1 nebo 2 dvojné vazby, např. methanol, ethanol, isopropylalkohol, krotylalkohol atd.
Podle výhodného provedení podle vynálezu se přesycený roztok získá bud ochlazením horkého roztoku s rychlostí chlazení vyšší než 10 °C/min nebo uvolněním volné báze famotidinu z jeho soli.
Oddělení produktů získaných podle vynálezu filtrací se provádí při teplotě mezi -10 až *40 °C, nejvýhodnější je teplota 10 až 20 °C.
Může se také postupovat tak, že se sůl famotidinu vytvořená s kyselinou octovou přidá do roztoku hydroxidu amonného, aby se získala volná forma báze.
Požadovaná vysoká rychlost ochlazování může být dosažena přidáním ledu nebo suchého ledu.
Je výhodné přidat к systému před počátkem krystalizace očkovací krystaly požadované formy.
Forma A famotidinu připravená způsobem podle vynálezu má endothermní maximum tání /na OSC-křivce/ s hodnotou 067 °C, typické absorpční pásy jejího IR-spektra jsou 3450, 1670, 1138 a 611 cml.
Forma ”8 famotidinu připraveného způsobem podle vynálezu má endothermní maximum tání /na OSC-křivce/ s hodnotou 159 °C, typické absorpční pásy jejího IR spektra jsou 3506, 3103 a 777 cm1.
Největší výhodou způsobu podle vynálezu je, Že poskytuje jednoduchou dobře kontrolovatelnou technologii přípravy různých forem famotidinu 100 4 morfologické'čistoty a exaktně diferencuje polymorfy famotidinu mezi sebou, jakož i polymorfní směsi nedefinovaného složení. Pro doloženi důležitosti popsaných homogenních polymorfů místo polymorfních směsí tabulka uvádí naměřená data čistých forem ”A a 8 famotidinu. Všechna tato data odpovíCS 268 188 82 dají vzorkům získaným v průmyslovém měřítku postupy popsanými v příkladech 1/5 a II/5.
Infračervená spektrální data se získají takto: 1 mg vzorek se homogenizuje s 300 mg KBr a směs se vytlačí na tabletu o průměru 13 mm. Ta se změří v Perkln-Elmerově IR spektrometru. Různé morfologické formy měřené v roztoku ve skutečnosti nevykazují rozdílná spektra.
Tabulka I
А/ Hodnoty infračerveného spektra:
Forma A“
3452, 3408, 3240, 1670,
1647, 1549, 1138, 1005,
984, 906, 611 a 546 cm’1
Forma B
3506, 3400, 3337, 3103,
1637, 1533, 1286, 1149,
1009, 982, 852, 777, 638 a 544 cm
8/ Hodnoty OSC
Měření byla prováděna na přístroji Perkin-Elmer pod atmosférou dusíku. Z OSC-křivek získaných s předem stanovenou rychlostí zahřívání byla stanovena následující data: poloha maxima, průsečík tangenciální křivky к inflexnímu bodu vzestupné části křivky a základní linie, onset a ethalpická hodnota tání, vypočtená z plochy pod křivkou.
Rozměry údajů ve sloupcích maximum a onset jsou ve °C a v koloně ethalpie jako J/g.
| Rychlost zahřívání | max. | Forma A ' onset | ethalpie | max. | Forma B onset | enthalpie |
| 10 °C/min | 172,7 | 171,0 | 159,2 | 164,3 | 162,1 | 149,4 |
| 5 °C/min | 172,2 | 170,8 | 159,0 | 163,5 | 161,9 | 147,9 |
| 1 °C/min | 166,6 | 165,4 | 138,6 | 158,7 | 157,5 | 138,1 |
| 1/2 °C/mín | 164,3 | 163,3 | 132,9 | 165,2 | 154,9 | 130,1 |
| 1/4 °C/min | 160,3 | 159,6 | 113,1 | 152,8 | 152,0 | 129,9 |
С/ Rentgenová difrakční data:
Uvedená data byla měřená na přístroji Philips jejich rozměry jsou uváděny v m 1θ.
Forma A
8,23, 6,29, 5,13, 4,78, 4,44
4,30 /báze/, 4,24, 3,79,
3,43, 2,790 a 2,675 a byly stanoveny mřížkové vzdálenosti
Forma B
14,03, 7,47, 5,79, 5,52, 4,85, 4,38, 3,66 /báze/, 2,95 a 2,755
D/ Sypná hmotnost bez setřásání se setřásáním poměr zhutnění
Forma A
695 g/1
960 g/1
1,38
Forma B
340 g/1
505 g/1
1,47
Zhutnění bylo provedeno ručním vibrátorem po dobu 5 minut.
Е/ Přilnavost a sklon к tvoření můstků/dutin
Forma BM obtížné tvoří můstky shlukuje se
CS 260 188 B2
Forma A netvoří můstky práškovitá
F/ Sypný úhel
Získané údaje byly stanoveny následujícím způsobem:
Fo/ma,-která se měří, se umístí do nálevky opatřené trubkou o průměru 5 mm, pak se nálevka umístí do takové polohy, že její výtokový otvor je 10 cm nad horizontem. Základní úhly kuželů vytvořených protékajícími zrny jsou uvedeny dále.
Forma A Forma B
41-42 0 více než 55 0 x)
χ) V případě formy ”B nebylo možno měřit přesné hodnoty téchto úhlů, protože na začátku se vzorek hromadí s 80 až 85° strmostí a pak se uvolňují od stěny 1 až 2 mm koaguláty. Uvedené hodnoty odpovídají tomuto pozorování.
G/ Deformační poměr krystalů
Deformační poměr je poměr podélné osy a největšího průměru krystalu.
Uvedené údaje byly získány měřením průměrně 250-250 trn.
Forma A”
1,40
Forma ”8
4,70
Н/ Hodnoty rozpustnosti
Rozpustnost nasycení
Stanovení se provede následovně: různé formy se míchají v destilované vodě 5 hodin a koncentrace materiálu v roztoku se stanoví ultrafialovou spektroskopií při vlnové délce 277 nm.
Forma A“ Forma MB”
860 mg/1 980 mg/1
Dynamická rozpustnost
Stanovení se provede následovně: 10-10 mg každé zkoušené formy se odváží do 100 ml destilované vody za míchání. Po příslušné době se vzorky odstraní ze systému a po filtraci a příslušném ředění se množství rozpuštěného famotidinu stanoví ultrafialovou spektrofotometr ií .
| Doba | Forma A | Forma |
| 2 min | 19 mg/1 | 25 mg/1 |
| 5 min | 25 ng/1 | 40 mg/1 |
| 10 min | 45 mg/1 | 51 mg/1 |
| 1 hodina | 72 mg/1 | 76 mg/1 |
CS 268 188 82
I/ Termodynamická stabilita
Zkouška se provede následujícím způsobem: pro oba deriváty se připraví směs v poměru 95:5 kontaminovaná druhým polymorfem. Pak se tento systém míchá magnetickým míchadlem 24 hodin při 60 °C tak, že voda pouze zakrývá krystaly. Krystaly se pak odfiltrují a morfologicky studují. V obou případech je získaný produkt ve formě A”.
Forma A
Forma “B stabilní metastabilní
Vzhledem к výše uvedeným pozorováním se forma s vyšší teplotou tání považuje za formu ‘•A”.
J/ Elektrostatické nabíjení
Nejedná se o postup běžně prováděny v laboratoři organické chemie, údaje uvedené níže byly stanoveny následovně:
Do skleněných misek o průměru 120 mm se umístí 37 g jedné z forem a pak se vzorek míchá minutu třením skleněnou tyčinkou se zploštělým koncem. Obsah misky se pak vysype bez míchání a zváží se množství přilepeného materiálu. Pak se měření opakuje tak, Že se na misku desetkrát poklepe.
Forma A Forma B” bez poklepání 2,В g 13 g po poklepání 0,5 g 10,0 g ‘
Údaje v tabulce zřetelné dokládají význam předloženého vynálezu, výsledky zjištěné pro některé vlastnosti si zaslouží další diskusi.
1/ V nejlépe hodnotitelné oblasti infračerveného spektra, nad 3500 cm“1, má jen forma B” charakteristický pás absorpce. Je tak charakteristický, že je možno detegovat se spektrofotometrem standardního optického vybavení přítomnost 5 4 formy ”B ve formě A” famotidinu.
2/ Zhruba dvojnásobný rozdíl je v hodnotách sypné hustoty, který znamená, že v případě materiálu s nedefinovanou morfologií dávkování pomocí odměrné nádobky by znamenalo možnost hrubých chyb.
3/ Existuje řádový rozdíl ve velikosti schopnosti elektrostatického nabíjení dvou forem. Množství silně přilepené formy B je dvacetkrát vyšší než množství formy A.
4/ Pokud jde o údaje týkající se sypnosti a sklonu к tvoření můstku, neliší se charakteristické údaje jen v hodnotách, ale také ve smyslu. Pouze pro jednu nebo druhou formu samotnou je možno navrhnout technologii balení, toto je nemožné pro směs nereprodukovatelného složení.
5/ Hodnoty deformačního poměru, definované pro popis tvaru krystalu, nepřímo představují specifický povrch, respektive ukazují, jak krystaly mohou držet pohromadě, tj. jaký mají sklon ke tvorbě shluků a přilnavosti. Tyto hodnoty jsou 3,3krát vyšší v případě formy B než v případě formy A.
6/ Vzhledem к většímu specifickému povrchu zmíněnému výše, je rychlost rozpouštění formy B vyšší než formy A. Údaje nasycené rozpustnosti jsou pro formu B také výrazně vyšší.
Poněvadž famotidin ještě nebyl publikován v lékopise, je nemožné zodpovědět otázku, která ze dvou forem popsaných v tomto popise má lepší therapeutické hodnoty. Z hlediska manipulace a stability jsou vlastnosti formy A jednoznačně výhodnější, ovšem nesmí se zapomenout na to, že v případě farmaceutických produktů je rychlost rozpouštění důležitá a tato je vyšší v případě formy B.
CS 268 188 B2
Vynález je detailně objasněn následujícími příklady, které jej nikterak neomezují. Příklady skupiny I se týkají formy A” a příklady skupiny II se týkají přípravy formy B.
Příklad 1/1 g famotidinu libovolného morfologického složení /dále nazývaného jednoduše fámotidin/ se rozpustí ve 100 ml vody za krátkého varu. Roztok se nechá zchladnout ze 100 °C na 20 °C během 3 hodin. Dále se 30 minut míchá při 15 až 20 °C, vysrážený krystalický produkt, jevící se jako monoklinální hranolová forma, se odfiltrují a suší.
Výtěžek: 9,4 g /94 4/, t.t. 167 až 169 °C.
Další fyzikálně chemické parametry produktu: DSC: 167 °C /při rychlosti zahřívání 1 °C/min/.
Nejcharakteristlčtějěl pásy infračervené absorpce:
3452, 3408, 3240, 1670, 1647, 1549, 1138, 1005, 984, 906, 611 a 546 cm“1. Hodnoty práškové rentgenové difrakce /vzdálenosti mřížky v m10/:
8,23, 6,09, 5,13, 4,78, 4,44, 4,30 /báze/, 4,24, 3,79, 3,43, 2,790 a 2,675.
Příklad 1/2 g famotidinu se rozpustí v 70 ml 504 vodného methanolu za varu za míchání. Roztok se při teplotě 78 °C vyčeří» filtruje a ochladí během 3 hodin na teplotu místnosti. Pak se 30 minut míchá. Získá se tak 8,4 g mikrokrystalické formy “A” o teplotě tání 167 až 169 °C. Další fyzikální charakteristiky jsou stejné jako v příkladu 1/1.
Příklad 1/3 g famotidinu se rozpustí za horka v 50 ml 50 4 vodného ethanolu za míchání. Roztok sé nechá vychladnout na teplotu místnosti během 3 hodin a míchá se dál jednu hodinu. Po filtraci a sušení se získá 9,5 g /95 4/ formy A o teplotě tání 167 až 169 °C. Oalší fyzikální charakteristiky jsou stejné jako v příkladu 1/1.
Příklad 1/4 g famotidinu se rozpustí v 60 ml 504 vodného isopropanolu za krátkého varu. Roztok se nechá zchladnout během 3 hodin. Výsledné krystaly se odfiltrují a suší.
Hmotnost produktu; 9,4 g /94 4/
T.t.: 167 až 169 °C
Další fyzikální charakteristiky jsou stejné jako v příkladu 1/1.
Příklad 1/5
V zařízení objemu 1000 litrů se za varu a míchání připraví roztok ze 70 kg famotidinu, 427,5 kg deionizované vody a 124 kg /157,5 1/ ethanolu. Výsledný roztok během 5 až 6 hodin pomalu vychladne na 20 °C z 80 °C za míchání. Po jednohodinovém míchání při 15 až 20 °C se roztok odstředí a pevná látka se suší, získá se 67 kg formy A“ tající při 167 až 170 °C. Další fyzikální charakteristiky jsou stejné jako v příkladu 1/1.
Příklad II/l g famotidinu libovolného morfologického složení /dále nazývaného famotidin/ se rozpustí za krátkého varu a za míchání ve vodě. Ihned po rozpuštění se roztok začne chladit ledovou lázní za míchání. Odfiltruje se forma B” mající tvar jehlicovitých krystalů
CS 268 188 82 se odfiltruje a suší. Hmotnost produktu je 9,4 g /94 W, její teplota tání je 159 až
161 °C. Další fyzikálně-chemické charakteristiky produktu: DSC: 159 °C /při rychlosti zahřívání 1 °C/min/
Nejcharakterističtější infračervené absorpční pásy:
3506, 3400, 3337, 3103, 1637, 1533, 1286, 1149, 1009, 982, 852, 777, 638 a 544 cm'1. Hodnoty práškové rentgenové difrakce*. /vzdálenosti mřížky v m”1®/:
14,03, 7,47, 5,79, 5,52, 4,85, 4,38, 4,13, 3,66 /báze/, 2,954, 2,755.
Příklad II/2 g famotidinu se rozpustí ve 40 ml 75¾ vodného methanolu za krátkého varu za míchání. Horký roztok se filtruje a nalije se za míchání do ledu. Jednu hodinu se ještě míchá a forma B“ ve formě jehlicovitých krystalů, se odfiltruje z roztoku. Její hmotnost je 4,55 g /91 V a má teplotu tání 159 až 161 °C. Další fyzikální charakteristiky produktu jsou stejné jako v příkladu II/l.
Příklad II/3 g famotidinu se rozpustí ve 30 ml 50¾ vodného isopropanolu za krátkého varu. Pak se roztok rychle ochladí ledovou vodou a po jedné hodině míchání se oddělí vzniklé krystaly formy B”. Hmotnost produktu po sušení je 4,6 g /92 V a má teplotu tání 156 až
162 °C. OalSÍ fyzikální charakteristiky jsou stejné jako v příkladu II/l.
Příklad II/4
16,87 g famotidinu se rozpustí ve směsi 125 ml vody a 6,0 g ledové kyseliny octové, míchá se 10 minut. Výsledný roztok se vlije do kapací nálevky a kape se do míchané směsi 10 ml /25 4/ amoniaku a 20 ml vody konstantní rychlostí při teplotě 20 až 25 °C. Po dalších 10 minutách míchání se produkt odfiltruje, promyje se vodou a suší. Získá se 15,8 g formy ”B” /93,7 V, s teplotou tání 159 až 162 °C. Další fyzikální charakteristiky jsou stejné jako v příkladu II/l.
Příklad II/5
110 kg famotodinu se rozpustí ve směsi 816 kg deionizované vody a 39,2 kg ledové kyseliny octové. Získaný přefiltrovaný roztok se přemístí do kapacího zásobníku a ve 2000 litrovém zařízení se připraví za míchání roztok 120 kg deionizované vody a 60 kg 25¾ amoniaku. Pak se к vodnému roztoku obsahujícímu hydroxid amonný přidá 550 g očkovacích krystalů forma H8 a pak se konstantní rychlostí přidává roztok acetátu famotidinu do zařízení při 15 až 25 °C za míchání během 1 až 1,5 hodiny. Po 30 minutách míchání se roztok odstředí, promyje a suší. Získá se 99,4 kg (90,4 V formy B. Teplota tání 159 až 162 °C. Další fyzikální charakteristiky jsou stejné jako v příkladu II/l.
Claims (3)
1. Způsob získávání čistých forem А а В famotidinu, který má chemický název N-sulfamoyl-3-/2-guanidino-thiazol-4-yl-methylthio/-propionamidin, krystalizací, vyznačující se tím, že se z roztoku vzniklého rozpouštěním morfologicky libovolného famotidinu za tepla ve vodě a/nebo alifatickém alkoholu s počtem atomů uhlíku 1 až 8 připraví forma A samovolným ochlazováním tohoto roztoku na teplotu okolí za postupného vyloučení krystalů a forma В se vyloučí prudkým vysrážením z přesyceného roztoku, který byl přesycen při teplotě do 40 °C.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ke krystalizačnímu systému přidají očkovací krystaly požadované formy.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se přesycený roztok připraví z horkého roztoku při ochlazování rychlostí vyšší než 10 °C/min nebo uvolněním volné báze famotidinu z jeho soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU863370A HU196775B (en) | 1986-08-05 | 1986-08-05 | Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS579987A2 CS579987A2 (en) | 1989-04-14 |
| CS268188B2 true CS268188B2 (en) | 1990-03-14 |
Family
ID=10963778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS875799A CS268188B2 (en) | 1986-08-05 | 1987-08-04 | Method of a and b phamotidine's pure forms winning |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4894459A (cs) |
| EP (1) | EP0256747B2 (cs) |
| JP (2) | JP2644234B2 (cs) |
| KR (1) | KR940003954B1 (cs) |
| CN (1) | CN1024275C (cs) |
| AR (1) | AR243175A1 (cs) |
| AT (1) | ATE82274T1 (cs) |
| AU (1) | AU604040B2 (cs) |
| BG (1) | BG60496B2 (cs) |
| CA (1) | CA1265809A (cs) |
| CS (1) | CS268188B2 (cs) |
| DE (2) | DE256747T1 (cs) |
| DK (1) | DK175022B1 (cs) |
| FI (1) | FI89917C (cs) |
| GR (1) | GR871216B (cs) |
| HU (1) | HU196775B (cs) |
| PH (1) | PH24069A (cs) |
| PT (1) | PT85473B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO882037L (no) * | 1987-06-22 | 1988-12-23 | Marga Para La Investigacion Sa | Famotidin, polymerte former og fremstilling derav. |
| ATE208615T1 (de) * | 1993-07-09 | 2001-11-15 | Scherer Corp R P | Verfahren zur herstellung von gefriergetrockneten arzneistoffdosierungsformen |
| US6939873B2 (en) * | 2000-07-26 | 2005-09-06 | Taro Pharmaceuticals Industries Limited | Non-sedating barbituric acid derivatives |
| US7683071B2 (en) * | 2000-07-26 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. | Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid |
| US6756379B2 (en) * | 2001-07-26 | 2004-06-29 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents |
| TWI353979B (en) * | 2002-04-10 | 2011-12-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
| CA2426122A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-02 | M/S Tonira Pharma Limited | A process for the preparation of a combination of famotidine polymorphis a and b |
| TW200409746A (en) * | 2002-07-26 | 2004-06-16 | Theravance Inc | Crystalline β2 adrenergic receptor agonist |
| AR042444A1 (es) | 2002-12-11 | 2005-06-22 | Taro Pharmaceuticals Ireland L | Metodo para el tratamiento de desordenes del movimiento mediante la utilizacion de acido barbiturico |
| TW200510277A (en) * | 2003-05-27 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist |
| EP1781624A4 (en) * | 2004-07-02 | 2010-06-23 | Taro Pharma Ind | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-METHOXYMETHYL-5,5-DIPHENYLBARBITURIC ACID |
| EP1919288A4 (en) * | 2005-07-18 | 2009-12-16 | Horizon Therapeutics Inc | FAMOTIDINE- AND IBUPROGEN-BASED MEDICAMENTS AND THEIR ADMINISTRATION |
| US20080021078A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| US8067451B2 (en) * | 2006-07-18 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| US20080020040A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Unit dose form for administration of ibuprofen |
| US8067033B2 (en) | 2007-11-30 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Stable compositions of famotidine and ibuprofen |
| WO2008011426A2 (en) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| WO2008027963A2 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Horizon Therapeutics, Inc. | Nsaid dose unit formulations with h2-receptor antagonists and methods of use |
| US7718649B1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US8039461B1 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| EP2081576A4 (en) * | 2006-11-14 | 2010-06-30 | Taro Pharmaceuticals North Ame | METHOD FOR IMPROVING BIOAVAILABILITY FOR NON-EDMING BARBITURATES |
| US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
| TW201011043A (en) * | 2008-06-20 | 2010-03-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Crystal of spiroketal derivatives and process for preparation of spiroketal derivatives |
| WO2015163832A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Pharmacti̇ve İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. | An ibuprofen and famotidine combined composition having improved stability |
| TR201618765A2 (tr) | 2016-12-16 | 2018-07-23 | Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları. |
| US11331307B2 (en) | 2020-07-15 | 2022-05-17 | Schabar Research Associates, Llc | Unit oral dose compositions composed of ibuprofen and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity and/or risk of heartburn |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1543238A (en) * | 1976-09-21 | 1979-03-28 | Smith Kline French Lab | Polymorph of cimetidine |
| JPS6056143B2 (ja) * | 1979-08-02 | 1985-12-09 | 山之内製薬株式会社 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
| JPS5655383A (en) * | 1979-10-12 | 1981-05-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Amizine derivative and its preparation |
| HU185457B (en) * | 1981-09-25 | 1985-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparating cimetidine-z |
| US4496737A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-29 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing sulfamylamidine antisecretory agents |
| JPS59227870A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 |
| HU194845B (en) * | 1985-09-11 | 1988-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
| DE3644246A1 (de) * | 1986-06-20 | 1987-12-23 | Uriach & Cia Sa J | Verfahren zur herstelung von 3-(((2-((aminoiminomethyl)-amino)-4-thiazolyl)-methyl)-thio)-n-(aminosulfonyl)-propanimidamid |
| GB8618847D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical formulations |
| NO882037L (no) * | 1987-06-22 | 1988-12-23 | Marga Para La Investigacion Sa | Famotidin, polymerte former og fremstilling derav. |
-
1986
- 1986-08-05 HU HU863370A patent/HU196775B/hu unknown
-
1987
- 1987-07-29 GR GR871216A patent/GR871216B/el unknown
- 1987-07-30 PH PH35602A patent/PH24069A/en unknown
- 1987-08-03 DK DK198704041A patent/DK175022B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 FI FI873346A patent/FI89917C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 PT PT85473A patent/PT85473B/pt unknown
- 1987-08-04 KR KR1019870008563A patent/KR940003954B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 EP EP87306882A patent/EP0256747B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 US US07/081,423 patent/US4894459A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 CN CN87105373A patent/CN1024275C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 CA CA000543728A patent/CA1265809A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 DE DE198787306882T patent/DE256747T1/de active Pending
- 1987-08-04 AT AT87306882T patent/ATE82274T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 CS CS875799A patent/CS268188B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 DE DE3782576T patent/DE3782576T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 AU AU76542/87A patent/AU604040B2/en not_active Expired
- 1987-08-04 AR AR87308333A patent/AR243175A1/es active
- 1987-08-04 JP JP62193855A patent/JP2644234B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-04-27 US US07/515,191 patent/US5120850A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-11 US US07/728,805 patent/US5128477A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-18 BG BG098384A patent/BG60496B2/bg unknown
- 1994-08-22 JP JP6196865A patent/JP2708715B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS268188B2 (en) | Method of a and b phamotidine's pure forms winning | |
| CN1871003B (zh) | 3-(4-氨基-1-氧代-1,3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的多晶型物 | |
| US10280173B2 (en) | Ibrutinib solid forms and production process therefor | |
| US20070128731A1 (en) | Methods for preparing crystalline rapamycin and for measuring crystallinity of rapamycin compounds using differential scanning calorimetry | |
| CN114886852A (zh) | 抗癌组合物 | |
| CN101671314A (zh) | 一种非布索坦的晶型体及制备方法 | |
| CN109503349A (zh) | 一种香草醛晶型及其制备方法和应用 | |
| Feth et al. | From laboratory to pilot plant: the solid-state process development of a highly potent cathepsin S/K inhibitor | |
| EP3368527B1 (en) | Palbociclib tosylate | |
| Jamali | The recrystallization and dissolution of acetylsalicylic acid | |
| JP2021522202A (ja) | 化合物の結晶形態 | |
| CN111848580B (zh) | 含1,2,4-三嗪-3,5-二酮的喹啉类化合物的晶型及其制备方法和应用 | |
| EP0189679B1 (en) | Novel crystalline form of 1-benzhydryl-4-allylpiperazine dihydrochloride and method for the production thereof | |
| CN108484470B (zh) | 一种奥拉西坦的制备方法 | |
| WO2023243616A1 (ja) | ジヒドロピリジノン誘導体またはその溶媒和物の結晶 | |
| US9089850B2 (en) | Method and apparatus for separation of pharmaceutical materials on the basis of their density | |
| CN105055337A (zh) | 一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物颗粒剂 | |
| CN110437234A (zh) | 一种枸橼酸托法替布晶型化合物及其制备方法和用途 | |
| CN105055425A (zh) | 一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物颗粒剂 | |
| CN105125500A (zh) | 治疗缺血性脑血管病的药物盐酸法舒地尔组合物干混悬剂 | |
| CN105168176A (zh) | 一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊 | |
| WO2016112977A1 (en) | Di-pidotimod benzathine and solid forms thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20070804 |