CN87105373A - 制备形态均匀的噻唑衍生物方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及到氟莫替丁[化学名称：N—氨磺酰—3—(2—胍基—噻唑—4—基—甲硫基)—丙酰脒]的两种形态均一型式。所谈型式由选择性结晶或沉淀制备。
Description
本发明涉及的是制备形态均匀的氟莫替丁（Famotidine）的方法。
已知氟莫替丁〔化学名称：N-氨磺酰-3-（2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基）-丙酰脒〕按照美国化学文摘的名称是3-/////2-二氨基-亚甲基/氨基/-4-噻唑基/-甲基/硫/-氨磺酰丙酰脒，它具有极好的组织胺-H2受体阻断作用。但是，文献中没有谈到氟莫替丁是否有多晶形式。
在我们重复已知制备氟莫替丁方法的实验中，在用DSC（差示扫描量热法）分析这些试验的产物时发现氟莫替丁有两种型，即“A”型和“B”型。通过用15℃/分钟加热速率测量发现这两种型式的最大吸热熔解点是：“A”型167℃，“B”型159℃。
进一步观察发现，平行实验的产物通常互相有相当差异，尤其是大多数体积密度和粘胶度，特别是红外光谱上有很大差异。用常规方法进行实验时，产物的性质在广泛的范围内随机变化。这种看法参见西班牙专利说明书536，803（INKE Co）中的红外光谱数据，其中它的吸收峰3500，3400和1600cm-1明显地对应于我们测定的低熔点的“B”型，它的3240cm-1峰对应于高熔点的“A”型。混合性质也可由在1000cm-1处的吸收峰证明，该峰是由“A”型的1005和986cm-1峰与“B”型的1009和982cm-1峰融合形成的。混合物性质也可由介绍中提到的DSC数据来证明，西班牙专利说明书中的熔点（162-164℃），已公开的欧洲专利说明书128，736中的熔点为158-164℃。由此，可明显看到西班牙专利和欧洲专利研究者得到的是无固定组成的“A”型和“B”型混和物。
在制药生产领域中，制造者通常对形态不注意，因为从制药观点来讲，认为在绝大多数情况下，结构式的同一也表示为不同型式的同一。如大多数甾体化合物。可是，在一些条件下，不同型在生物利用度上有明显的差异，如甲苯咪唑〔日本药典：Clin.Res.Rep-orts No.R17635/36（1973）〕，或在其它参数方面有极大的差异。氟莫替丁就是属于后一类型的最典型代表物。
本发明研究的目的是为了搞清氟莫替丁不同性质的原因，并进一步实现制备具有适宜形态纯度的不同型的氟莫替丁方法。
在第一部分研究中，我们通过用制药用的最普通溶剂研究氟莫替丁的溶解性质，从而研究通过结晶得到的产物形态性质之间的关系。我们没能找到这样一种溶剂，它能在所有情况下提供单一型的氟莫替丁，但我们观察到，在有机溶剂存在下，低熔点的“B”型产物通常后析出。
在我们研究了结晶动力学条件作用之后，意外地发现这是一个特殊参数，是由获得的产物形态性质决定的。
在研究了获得的氟莫替丁形态性质和制备的动力学条件之间的关系后，发现如由热溶液开始并以很小的速率冷却，则有利于“A”型的产物形成。与此相反，如获得的产物是通过快速过饱和沉淀形成的结晶，则证明产物特征为低熔点的“B”型。
快速过饱和可通过非常快的冷却氟莫替丁溶液或从氟莫替丁盐中完全释放（deliberation）氟莫替丁碱来完成。
在快速冷却条件下，用大体积溶剂时应考虑一种不定因素即“A”型和“B”型结晶核形成的速度依赖于起始物的化学纯度。
根据另一可行的快速饱和方法，即从其盐中完全释放氟莫替丁碱，这一步要十分小心，因为在pH小于3的介质中脒基具有很强的水解能力。我们发现用羧酸特别是乙酸形成盐是非常有利的，该盐中的游离碱可采用反配料方法，用氢氧化胺完全释放该盐中的游离碱。
因此，本发明一方面涉及到“A”型氟莫替丁。该型特征在于它的DSC最大吸热熔点是167℃;它的红外特征吸收峰是3450，1670，1138和611cm-1，它的熔点是167-170℃。
本发明另一方面涉及的是“B”型氟莫替丁。该型特征在于它的DSC最大熔解热在159℃;它的红外特征吸收峰是3506，3103和777cm-1，它的熔点是159-162℃。
本发明还涉及到制备形态均一的氟莫替丁方法。该方法特征是在加热条件下将任意形态组合的氟莫替丁溶于水和/或低级脂肪醇和。
a）制备“A”型的条件是，热饱和溶液以大约1℃/分钟（或少于）的冷却速率结晶，
b）制备“A”型的条件是，产物由温度低于40℃的过饱和溶液中析出沉淀。
两种条件下形成的产物通过制取结晶的悬浮液来分离。
含1-8个碳原子的醇认为是低级醇。它们可含有直链或支链碳和0.1或2个双键，例如，甲醇，乙醇，异丙醇，巴豆醇等。
根据本发明有利的具体描述，过饱和溶液是通过以高于10℃/分钟的冷却速率冷却热溶液或释放出氟莫替丁盐中的游离碱来获得。
本发明制取的产物由过滤来分离是在-10℃至+40℃之间进行的。最有利的温度是10-20℃。
也有一种方法是通过将氢氧化胺加入到氟莫替丁与乙酸形成的盐中以获得游离碱来进行的。
需要的高冷却速率可通过加入冰或干冰达到。
在结晶形成之前，往系统中加入需要型的晶种很有必要。
由本发明方法制备的“A”型氟莫替丁具有最大吸热熔解点（根据DSC-曲线），其值为167℃;它的红外光谱典型吸收峰是3450，1670，1138和611cm-1。
由本发明方法制备的“B”型氟莫替丁最大吸热熔解点（根据DSC-曲线）在159℃;它的红外光谱典型吸收峰在3506，3103和777cm-1。
本发明方法的最大优势在于：产物很容易得到，制备具有100%形态纯度的不同型氟莫替丁和互相有精确差别的氟莫替丁多晶物技术可很好地控制，由没固定组成的多晶混合物制备也一样。表中所列出的“A”型和“B”型氟莫替丁测量数据证明描述的均一多晶物重要性而不是多晶混合物。
对应样品所有这些数据来自于实施例Ⅰ/5至Ⅱ/5所描述工业范围生产。
表Ⅰ
（A）红外光谱数据：
型“A” 型“A”
3452，3408，3240，1670， 3506，3400，3337，3103，
1647，1549，1138，1005， 1637，1533，1286，1149
984，906，611 and546cm-11009，982，852，777，638
and 544cm-1
（B）DSC测量数据
测量在N2气下perkin-Elmer仪器上进行。DSC曲线用预先定下的加热率绘制，接着测定下面数据最大值，DSC曲线上升缘弯曲点的切线和基线的交点，由曲线下区域计算的熔解的“起始”值和热函。“Max”和“起始”轴单位是℃，“热函”轴单位是J/g，它们的值都是面积值。
“A”型 “B”型
加热率 最大值 起始值 热函 最大值 起始值 热函
Max Max
10℃/分钟 172.7 171.0 159.2 164.3 162.1 149.4
5℃/分钟 172.2 170.8 159.0 163.5 161.9 147.9
1℃/分钟 166.6 165.4 138.6 158.7 157.5 138.1
0.5℃/分钟 164.3 163.3 132.6 165.2 154.9 130.1
0.25℃/分钟 160.3 159.6 113.1 152.8 152.0 128.9
（C）X-射线衍射数据：
这里列出的数据是在菲力蒲仪器上测量的，并显示层距;它们的长度单位是
。
“A”型 “B”型
8.23，6.29，5.13，4.78，4.44， 14.03，7.47，5.79，5.52
4.30（基准），4.24，3.79， 4.85，4.38，3.66（基准）
3.43，2.792和2.675 2.95和2.755
（D）体积密度
“A”型 “B”型
未致密 695g/升 340g/升
致密 960g/升 505g/升
致密率 1.38 1.47
致密是由手振动器振动5分钟完成的。
（E）胶粘性和成拱/凹陷倾向力
“A”型 “B”型
不起拱 严重成拱
粉末状 胶粘成结（节）
（F）横摇角（roll angle）数据
该数据是按下面的路线测量的：
将要试验的型充进管径5mm的漏斗中，然后将漏斗置于一定位置使它流出孔位于实验水平面上10cm。由流出的细晶形成的锥体基角见下面。
“A”型 “B”型
41-42° 大于55°×
×：在“B”型情况下，不能测出准确的横摇角，因为在样品开始时在斜率80-85°处堆积，然后集结成1-2mm厚抓不住壁而得到的数据是对应这样观察得到的。
（G）结晶的畸形比
畸形比是指结晶的纵轴与最大直径之比。
数据是通过测量平均250-250晶粒测定的。
“A”型 “B”型
1.40 4.70
（H）溶解度
饱和溶解度
如下测量：将不同型的氟莫替丁在蒸馏水中搅拌5小时，然后用紫外在277nm波长处测定溶液中物质的浓度。
动力学溶解度
如下进行操作：将10-10mg要试验的型物质在搅拌下加到100ml蒸馏水中。在适当的时间从该系统取样，过滤后，用紫外光谱测定适当稀释的氟莫替丁溶解度。
时间 “A”型 “B”型
2分钟 19mg/l 25mg/l
5分钟 25mg/l 40mg/l
10分钟 42mg/l 51mg/l
1小时 72mg/l 76mg/l
（I）热力动力学稳定性
实验如下进行：制备以95∶5比率混合的不同型混合物，两个型都带有其它多晶物，然后该系统在60°磁搅拌24小时，从而获得仅有水覆盖的结晶。然后过滤该结晶，做形态研究。在二种基础上产物是“A”型。
“A”型 “B”型
稳定 亚稳定
根据上面的观察认为具有高熔点的型是“A”型。
（J）承担静电能力（Electrostatic charging）
在有机化学实验室里这不是一个简单步骤。下面出现的数据如下测量：将37g一种型的氟莫替丁转移到直径120mm玻璃盘中，然后样品用展平头的玻璃棒摩擦搅拌一分钟。不用震摇将盘中的含物全部倒出，在天平上测量粘着物质的量。然后重复测量以便该盘敲打10次。
“A”型 “B”型
没敲打 2.8g 13g
敲打后 0.5g 10.0g
上面表中数据可清楚地看出本发明的意义，但几个性质的结果值得讨论。
（1）在红外光谱最有价值区域，3500cm-1以上，仅是“B”型的吸收峰。这种特征使得用传统的分光光度计检测出“A”型氟莫替丁中含有5%“B”型成为可能。
（2）在体积密度上粗略存在的成倍差异表明在无固定多晶物的物质中，用刻度罐配料会导致严重误差。
（3）两种型在承担静电能力上存在着大小差异。强粘着的“B”型承担量是“A”型承担量的20倍。
（4）横摇和成拱数据不仅在数值上不同，而且在符号上也不同。对于一个型或单独的其它型设计一组可靠技术工作是可能的;但对于不能再生组分的混和物是不可能的。
（5）根据结晶形状定义的畸形比值间接地反映了特有表面，它们还分别显示了结晶粘着在一起的多大可能性，即它们反映胶粘性和结节的形成。“B”型畸形比值是“A”型3.3倍。
（6）根据上面谈到较高特有表面，“B”型的溶解速度比“A”型高。就饱和溶解度来讲，“B”型值也明显高。
既然氟莫替丁还没在药典上发表，那么此时就不可能清楚回答本申请介绍的两种型氟莫替丁的更好治疗价值。从加工和稳定观点出发，“A”型的性质明显占优势，但不要忘记这一点即药物生产中，溶解速率具有十分重要性，而后者“B”型更高。
本发明由下面没限制的实施例详细闸述。Ⅰ组实施例是关于“A”型的制备，Ⅱ组实例是有关“B”型的制备。
实施例Ⅰ/1
将任意形态组分的氟莫替丁（以下简称氟莫替丁）10g通过短暂煮沸溶于100ml水中。溶液在3小时内从100℃冷却到20℃。接着在15-20℃搅拌30分钟，沉淀出结晶产物，是单斜梭柱状，过滤并干燥。
产量：9.4g（94%）熔点：167169℃。
产物的其它物理化学参数：
DSC：167%〔1℃/分钟加热率〕
最具特征的红外吸收峰：3452，3408，3240，1670，1647，1549，1138，1005，984，906，611和546cm-1。
粉末×-射线衍射数据（层距、
）
8.、23，6.09，5.13，4.78，4.44，4.30（基准），4.24，3.79，3.43，2.790和2.675。
实施例Ⅰ/2
在搅拌下，将10g氟莫替丁溶于70ml沸腾的50%甲醇水溶液。溶液在78℃澄清，然后过滤，在3小时内冷却至室温。接着再搅拌30分钟。得到熔点为167-169℃的8.4g“A”型微晶体。其它物理参数同实施例Ⅰ/1一样。
实施例Ⅰ/3
在搅拌下，将10g氟莫替丁热溶于50ml50%乙醇水溶液。溶液3小时内冷却至室温，然后再搅拌1小时。过滤后，得到熔点167-169℃的9.5g（95%）干燥的“A”型。其它物理参数同实施例Ⅰ/1一样。
实施例Ⅰ/4
以短暂沸腾，将10g氟莫替丁溶于60ml50%异丙醇水溶液液。溶液在3小时内冷却至室温。生成的结晶过滤并干燥。
产物重量：9.4g（94%）
熔点：167-169℃
其它物理参数同实施例Ⅰ/1一样。
实施例Ⅰ/5
在沸腾和搅拌下，将70Kg氟莫替丁，427.5Kg去离子水和124g（157.1l）乙醇溶于1000l仪器中组成溶液。组成的80℃溶液在不断搅拌下，5-6小时内，慢慢冷却到20℃。在15-20℃搅拌1小时后，接着离心并干燥，则得到熔点167-170℃的67Kg“A”型。其它物理参数同实施例Ⅰ/1一样。
实施例Ⅱ/1
在搅拌下，将10g任意形态组合的氟莫替丁（以下称氟莫替丁）伴随短暂沸腾溶于水中。溶解后，在不断搅拌下，马上将溶液用冰浴冷却。则得到呈针状结晶的“B”型，过滤产物并干燥。产物重9.4g（94%），熔点159-161℃。其它物化参数见下：
DSC：159℃〔1℃/分钟加热率〕
主要特征红外吸收峰：
3506，3400，3337，3103，1637，1533，1286，1149，1009，982，852，777，638和544cm-1。
粉末×-射线衍射数据：（层距、
）
14.03，7.47，5.79，5.52，4.85，4.38，4.13，3.66（基准），2.954，2.755。
实施例Ⅱ/2
在不断搅拌下，拌随短暂搅拌将5g氟莫替丁溶于40ml75%甲醇水溶液。过滤热溶液，然后在搅拌下将溶液倒入冰中。接着搅拌1小时后，出现呈针晶状结晶的“B”型，过滤除去溶液。“B”型重量4.55g（91%），熔点159-161℃。产物的其它物理参数同实施例Ⅱ/1一样。
实施例Ⅱ/3
5g氟莫替丁伴随短暂沸腾溶于30ml50%异丙醇水溶液中。然后用冰水快速冷却溶液，再搅拌1小时，分离生成的“B”型结晶。干燥后，产物重4.6g（92%），熔点156-162℃。其它物理参数同实施例Ⅱ/1一样。
实施例Ⅱ/4
伴随几分钟搅拌，将16.87g氟莫替丁溶于125ml水和6.0g冰乙酸混合物中。在20-25℃，将生成的溶液倒入滴液漏斗中，然后以恒定速度滴加到10ml（25%）氨水和20ml水的搅拌的混合物中。接着搅拌10分钟后，过滤产物，用水洗并干燥。得到15.8g（93.7%）“B”型，熔点159-162℃。其它物理参数同实施例Ⅱ/1一样。
实施例Ⅱ/5
将110Kg氟莫替丁溶于816Kg去离子水和39.2Kg冰乙酸的混合物中，得到的过滤液吸入到滴槽中，然后伴随搅拌将120Kg去离子水和60Kg25%氨水加到2000l仪器中。接着加550g“B”型晶种到含有氢氧化铵的水中，然后在15-25℃，搅拌1-1.5小时，将氟莫替丁-乙酸盐溶液以恒定速率加入到仪器中。接着搅拌30分钟后，离心，洗涤并干燥，得到99.4Kg（90.4%）“B”型。熔点：159-162℃。其它物理参数同实施例Ⅱ/1中一样。
Claims (6)
1、“A”型氟莫替丁特征在于：用DSC测量的最大熔解热在167℃；它的红外光谱特征吸收峰在3450，1670，1138和611cm-1，熔点是167-170℃。
2、“B”型氟莫替丁特征在于：用DSC测量的它的最大熔解热在159℃;它的红外光谱特征吸收峰在3506，3103和777cm-1，熔点是159-162℃。
3、制备形态均-氟莫替丁方法〔化学名称：N-氨磺酰-3-（2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基）-丙酰脒〕，其特征在于：在加热条件下，将任意形态组合的氟莫替丁溶于水和/或低级脂肪醇和
a）如制备“A”型，则以1℃/分钟或少于此的冷却速率冷却热饱和溶液析出结晶，或
b）如制备“B”型，则用在40℃之下是过饱的过饱和溶液沉淀出产物，
这二种情况中的产物通过结晶的悬浮液分离出来。
4、权项3中要求的方法，其特征在于：加需要型的晶种到结晶系统中。
5、权项3中要求的方法，其特征在于：分离在-10℃至+40℃之间进行，在+10℃至+20℃之间更好。
6、权项3要求的方法中，变量b，其特征在于：通过以高于10℃/分钟冷却速率冷却热溶液或完全释放氟莫替丁盐中的游离碱来制备过饱和溶液。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| C15 | Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993) | ||
| C17 | Cessation of patent right |