FI89917C - Foerfarande foer framstaellning av de morfologiskt homogena formerna av famotidin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av de morfologiskt homogena formerna av famotidin Download PDFInfo
- Publication number
- FI89917C FI89917C FI873346A FI873346A FI89917C FI 89917 C FI89917 C FI 89917C FI 873346 A FI873346 A FI 873346A FI 873346 A FI873346 A FI 873346A FI 89917 C FI89917 C FI 89917C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- famotidine
- preparation
- solution
- melting point
- dsc
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 title claims description 8
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 claims description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 2-Buten-1-ol Chemical compound C\C=C\CO WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- BPCROVNHEMFQOD-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]-n-sulfamoylpropanamide Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(=O)NS(N)(=O)=O)=CS1 BPCROVNHEMFQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N gamma-methylallyl alcohol Natural products CC=CCO WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
8991 7
Menetelmä famotidiinin morfologisesti homologisten muotojen valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä morfologisesti homogeenisen famotidiinin valmistamiseksi.
On tunnettua, että famotidiinilla (kemiallinen nimi N-sulfa-moyyli-3-(2-guanidinotiatsol-4-yyli-metyylitio)-propioni-amidiini), jonka nimi Chemical Abstractsin mukaan on 3-[((((2-diaminometyleeni)amino)-4-tiatsolyyli)metyyli)-tio]-sulfamoyylipropioniamidiini, on erinomainen histamiini-H2-reseptoria salpaava vaikutus. Kirjallisuudessa ei ole kuitenkaan mitään viitettä siitä, onko famotidiinilla poly-morfisia muotoja vai ei.
Famotidiinin tähän mennessä tunnettujen valmistusmenetelmin mukaisesti suorittamissamme jäljentämistesteissä analysoitaessa näiden testien tuotteita DSC-kalometrillä (differential scanning calorimetry) on todettu, että famotidiinilla on kaksi muotoa, s.o. "A" ja "B". Näiden muotojen endotermisen maksimin paikka, joka määritettiin käyttämällä kuumennus-nopeutena l°C/min., oli "A"-muodon kohdalla 167'C:ssa ja "BH-muodon kohdalla 159°C:ssa.
Erään lisähavaintomme mukaan rinnakkaiskokeiden tuotteet erosivat tavallisesti melkoisesti toisistaan, etenkin mitä : tulee irtotiheyteen ja tartuntaan, ja niiden suurin ero oli niiden infrapunaspektrissä. Tavanomaisella tavalla suoritettujen tutkimusten aikana tuotteiden ominaisuudet vaihtelivat t·- laajalti ja satunnaisesti. Tätä toteamusta tukee ES-patentti- julkaisu 536,803 (INKE Co.) sekä siinä olevat spektroskopi-set arvot, joissa absorptiokaistat 3500, 3400 ja 1600 cm'1 mittaustemme mukaisesti vastaavat selvästi alhaisemman sulamispisteen omaavaa "B"-muotoa ja kaista 3240 cm1 vastaa korkeamman sulamispisteen omaavaa "A"-muotoa. Seosluonteen osoittaa myös 1000 cm'1: n kaista, joka voi olla peräisin "A"-muodon kaistojen 1005 ja 986 cm1 ja "B"-muodon kaistojen 1009 ja 982 cm'1 fuusiosta. Seosluonne nähdään myös, jos 2 89917 verrataan alussa mainittuja DSC-arvojamme yllä mainitun espanjalaisen patenttijulkaisun sulamispistearvoihin (162... 164°C) samoin kuin EP-patenttijulkaisun 128,736 sulamispisteeseen (158...164°C). Näin on selvää, että molemmissa tapauksissa tutkijoilla oli määrittelemättömän koostumuksen omaava "A"- ja "B"-muotojen seos.
Farmaseuttisessa lääkeainetuotannossa hyvin usein valmistajat eivät kiinnitä huomiota morfologiaan, koska useissa tapauksissa pätee olettamus, että rakennekaavan indenttisyys tarkoittaa myös eri muotojen identiteettiä farmaseuttiselta kannalta. Tämä pätee esimerkiksi useimpien steroidiyhdis-teiden kohdalla. Kuitenkin määrätyissä tapauksissa on yllättäviä eroja eri muotojen biokelpoisuudessa, kuten esimerkiksi mebendasolin kohdalla [Janssen pharmaceutica: Clin. Res. Reports No. R 17635/36 (1973)] tai erittäin suuria eroja voidaan havaita muiden parametrien suhteen. Famotidiini on eräs tämän viimeksi mainitun tapauksen tyypillisimmistä edustaj ista.
Tutkimustyömme tarkoituksena oli selvittää famotidiininäytteiden erilaisten ominaisuuksien syyt ja edelleen saada aikaan menetelmä famotidiinin eri muotojen valmistamiseksi, joissa on sopiva morfologinen puhtaus.
Ensimmäisessä tutkimusvaiheessa tutkimme kiteyttämällä valmistettujen tuotteiden morfologisten ominaisuuksien välisiä eroja käytettäessä yleisimpiä farmaseuttisen lääkeaineteol-lisuuden liuottimia ottamalla huomioon famotidiinin liukene-vuusominaisuudet. Emme voineet löytää sellaista liuotinta, joka olisi tuottanut toisen muodon missään olosuhteissa, mutta saatoimme havaita, että orgaanisten liuottimien läsnäollessa alhaisemman sulamispisteen omaavan "B"-muodon muodostuminen tavallisesti estyi.
Tämän jälkeen tutkimme kiteyttämisen kineettisten olosuhteiden vaikutusta ja totesimme yllättäen, että se oli juuri se parametri, joka määrittää lopullisesti saadun tuotteen morfologiset ominaisuudet.
3 89917
Tutkittaessa saadun famotidiinin morfologisten ominaisuuksien ja valmistuksen kineettisten olosuhteiden välistä suhdetta totesimme, että "A"-muodon valmistus on edullisinta, jos kiteyttäminen suoritetaan käyttämällä kuumaa liuosta ja käyttämällä melko pientä jäähdytysnopeutta. Päinvastoin jos saimme tuotteen kiteyttämisen aikana nopean ylikyllästymisen aiheuttaman saostumisen johdosta, tuote osoittautui ominaisuuksiltaan alhaisemman sulamispisteen olevaksi "B" -muodot·.s i .
Nopea ylikyllästyminen voidaan saada aikaan jäähdyttämällä hyvin nopeasti famotidiiniliuos tai vapauttamalla nopeasti famotidiiniemäs sen suolasta.
Nopeassa jäähdytyksessä käytettäessä suurempia määriä tulisi pitää epävarmuustekijänä sitä, että "A"- ja "B"-muotojen kideytimen muodostumisnopeus riippuu lähtöaineiden kemiallisesta puhtaudesta.
Eräänä toisena mahdollisuutena nopean ylikyllästymisen aikaansaamiseksi, s.o. famotidiiniemäksen vapauttaminen sen suolasta, täytyy olla erittäin varovainen, koska väliaineessa, jonka pH-arvo on alle 3, amidinoryhmä on erittäin hydrolysoituva. Olemme todenneet, että suolanmuodostus karboksyy-lihapoilla, etenkin etikkahapolla on edullisinta, ja vapaat emäkset voidaan vapauttaa tästä suolasta aramoniumhydroksi-dilla käyttämällä käänteisannostusmenetelmää.
Keksinnön kohteena on siten toisaalta famotidiinin "A"-muoto. Tälle muodolle on ominaista se, että sen endoterminen sula-mismaksimi on 167°C:ssa DSC:llä; sen luonteenomaiset absorp-tiokaistat infrapunaspektrissä ovat 3450, 1670, 1138 ja 611 cm~l:ssä ja sen sulamispiste on 167...170°C.
Keksinnön kohteena on toisaalta famotidiinin "B"-muoto. Tälle muodolle on ominaista se, että sen endoterminen sulamis-maksimi on 159°C:ssa DSCsllä; sen luonteenomaiset absorptio-kaistat ovat 3506, 3103 ja 777 cm-^:ssä ja sen sulamispiste on 159...162°C.
4 89917
Keksinnön kohteena on edelleen menetelmä morfologisesti homogeenisen famotidiinin valmistamiseksi. Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että valinnanvaraisen morfologisen koostumuksen omaava famotidiini liuotetaan veteen ja/tai alempaan alifaattiseen alkoholiin kuumentaen ja a) valmistettaessa "A"-muoto kuumakyllästetty liuos kiteytetään käyttämällä jäähdytysnopeutena l°C/min tai vähemmän, b) valmistettaessa "B"-muoto tuote saostetaan sen ylikylläs-tetystä liuoksesta, joka ylikyllästetään alle 40°C:ssa, ja molemmissa tapauksissa tuote erotetaan saadusta kidesus-pensiosta.
1-8 hiiliatomia sisältävät alkoholit ovat alempia alkoholeja. Niissä voi olla suora tai haarautunut hiiliketju ja 0, 1 tai 2 kaksoissidosta, esim. metanoli, etanoli, isopropano-li, krotyylialkoholi jne.
Keksinnön erään edullisen suoritusmuodon mukaisesti ylikyl-lästetty liuos saadaan aikaan joko jäähdyttämällä kuuma liuos jäähdytysnopeuden ollessa yli 10°C/min. tai vapauttamalla famotidiinin vapaa emäksinen muoto sen suolasta.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatujen tuotteiden erotus suodattamalla suoritetaan -10°..,+40°C:ssa, etenkin 10° . . .20°C:ssa.
Voidaan menetellä myös siten, että etikkahapolla muodostettu famotidiinin suola lisätään ammoniumhydroksidiin vapaan emäksisen muodon valmistamiseksi.
Vaadittu suuri jäähdytysnopeus voidaan saada aikaan lisäämällä jäätä tai kuiva jäätä.
Edullisinta on lisätä vaaditun muodon omaavia kidealkioita järjestelmään ennen kiteytymisen alkamista.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun famotidiinin "A"-muodon endoterminen sulamismaksimi (DSC-käyrällä) on li 5 .89917 167°C; sen IR-spektrin tyypilliset absorptiokaista ovat 3450, 1670, 1138 ja 611 cm-l:ssä.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun famotidiinin "B"-muodon endoterminen sulamismaksimi (DSC-käyrällä) on 159°C; sen IR-spektrin tyypilliset absorptiokaista ovat 3506, 3103 ja 777 cm-^-:ssä.
Keksinnön mukaisen menetelmän suurin etu on se, että se antaa helpon, hyvin kontrolloidun tekniikan famotidiinin eri muotojen valmistamiseksi, joiden morfologinen puhtaus on 100 %, ja erottaa tarkasti famotidiini-polymorfit toisistaan samoin kuin määrittelemättömän koostumuksen omaavista polymor-fisistä seoksista. Sen osoittamiseksi, miten tärkeää on selittää homogeenisia polymorfeja polymorfisten seosten sijasta, taulukossa on esitetty famotidiinin puhtaiden muotojen "A" ja "B" mitatut tulokset. Kaikki nämä arvot vastaavat näytteitä, jotka on otettu esimerkeissä 1/5 ja II/5 esitetyistä teollisuusmittakaavan menetelmistä.
Taulukko I
(A) Infrapunaspektriarvot: "A"-muoto "B"-muoto 3452, 3408, 3240, 1670, 3506, 3400, 3337, 3103 1647, 1549, 1138, 1005, 1637, 1533, 1286, 1149, 984, 906, 611 ja 546 cm"! 1009, 982, 852, 777, 638 ja 544 cm~l (B) DSC-mittaustulokset:
Mittaukset suoritettiin Perkin-Elmer-laitteella ^-atmosfäärissä. DSC-käyristä, jotka otettiin ennalta määrätyllä kuu-mennusnopeudella, määritettiin seuraavat arvot: maksimin kohta, tangentin leikkauspiste, joka oli vedetty käyrän nousevan sivun ja perusviivan taitekohtaan, "alku", sulamisen entalpia-arvo, laskettuna käyrän alapuolella olevalta alueelta. Sarakkeiden "maks." ja "alku" arvot ovat Celsiusasteita ja sarakkeen "entalpia" arvona on j/g.
6 .39917
Kuumennus- "A"-muoto "B"-muoto nopeus maks. alku entalpia maks. alku entalpia 10°/min. 172,7 171,0 159,2 164,3 162,1 149,4 5°/min. 172,2 170,8 159,0 163,5 161,9 147,9 1°/min. 166,6 165,4 138,6 158,7 157,5 138,1 l/2°/min. 164,3 163,3 132,9 165,2 154,9 130,1 l/4°/min. 160,3 159,6 113,1 152,8 152,0 128,9 (C) Röntgendiffraktioarvot
Taulukossa esitetyt arvot on mitattu Philips-laitteella ja
O
ne osoittavat kerrosvälit; niiden mittana on A.
"A"-muoto "B"-muoto 8,23, 6,29, 5,13, 4,78, 14,03, 7,47, 5,79, 5,52, 4,44, 4,30 (pohja), 4,24, 4,85, 4,38, 3,66 (pohja), 3,79, 3,43, 2,790 ja 2,95 ja 2,755 (D) Irtotiheys "A"-muoto "B"-muoto puristamatta 695 g/1 340 g/1 puristuksella 960 g/1 505 g/1 puristussuhde 1,38 1,47
Puristus toteutettiin käsivibraattorilla 5 minuutin aikana.
(E) Tartunta ja kaareilu/onteloitumistaipumus "A"-muoto "B"-muoto ei kaarelle kaareilee voimakkaasti jauhemainen agglutinoituu solmuihin (F) Vierintäkulman arvot
Arvot mitattiin seuraavan kaavan mukaisesti: Testattava muoto täytettiin suppiloon, joka oli varustettu putkella, jonka läpimitta oli 5 mm, sitten suppilo laitettiin sellaiseen asentoon, että sen ulosvirtausreikä oli 10 cm:n korkeudella 7 8991 7 koepenkin pinnan yläpuolella. Lapivirtaavista rakeista muodostuneiden kartioiden peruskulmat on esitetty seuraavassa. "A"-muoto "B"-muoto 41...42° yli 55°x x Muodon "B" kohdalla emme pystyneet mittaamaan tarkkaa vie-rintäkulman arvoa, koska alussa näyte kasaantui 80...85°:11a ja sitten se 1 - 2 mmm koagulaatit erosivat seinämästä. Arvot vastaavat tätä havaintoa.
(G) Kiteiden deformaatiosuhde
Deformaatiosuhde tarkoittaa kiteiden pitkittäisakselin ja ja suurimman läpimitan välistä suhdetta.
Arvot on määritetty mittaamalla 250 - 250 rakeet arvioimalla.
"A"-muoto "B"-muoto 1,40 4,70 (H) Liukenevuusarvot Kyllästymisliukenevuus
Tutkimus tehtiin seuraavasti: eri muotoja sekoitettiin tislatussa vedessä 5 tunnin ajan ja-aineen konsentraatio liuoksessa määritettiin ultravioletti-spektroskopialla 277 nmrssä.
"A"-muoto "B"-muoto 860 mg/1 980 mg/1
Dynaaminen liukenevuus
Tutkimus tehtiin seuraavasti: 10 - 10 mg testattavaa muotoa punnittiin 100 ml:aan tislattua vettä sekoittaen. Sopivina aikoina otettiin näytteet järjestelmästä ja suodattamisen ja sopivan laimennuksen jälkeen liuenneen famotidiinin määrä määritettiin UV-spektrofotometriällä.
8991 7 8
Aika "A"-muoto "B"-muoto 2 min. 19 mg/1 25 mg/1 5 min. 25 mg/1 40 mg/1 10 min. 42 mg/1 51 mg/1 1 tunti 72 mg/1 76 mg/1 (I) Termodynaaminen stabiilius
Testi suoritettiin seuraavasti: valmistettiin eri muotojen 95:5-seos (molemmista johdannaisista, jotka sisälsivät epäpuhtautena toista polymorfia), sitten järjestelmää sekoitettiin magneettisella sekoittimella 24 tunnin ajan 60°C:ssa siten, että vesi peitti ainoastaan kiteet. Kiteet suodatettiin sitten ja ne tutkittiin morfologisesta. Molemmissa tapauksissa tuote osoittautui "A"-muodoksi.
"A"-muoto "B"-muoto stabiili metastabiili
Molempien tutkimusten perusteella korkeamman sulamispisteen omaavaa muotoa on pidettävä muotona "A".
(J) Sähköstaattinen latautuminen
Koska ei ole mitään yksinkertaista menetelmää, joka voidaan suorittaa orgaanisen kemian laboratoriossa, alla esitetyt arvot on mitattu seuraavasti:
Lasiastiaan, jonka läpimitta oli 120 mm, laitettiin toinen muodoista ja sitten näytettä sekoitettiin 1 minuutin ajan hieromalla litteäpäätyisellä lasitangolla. Tämän jälkeen astian sisältö kaadettiin pois ravistamatta ja kiinni tarttuneen aineen määrä mitattiin vaa'alla. Sitten mittaus toistettiin niin, että astiaa kopautettiin 10 kertaa.
"A"-muoto "B"-muoto kopauttamatta 2,8 g 13 g kopauttamisen jälk. 0,5 g 10,0 g
Yllä olevassa taulukossa esitetyt arvot osoittavat selvästi tämän keksinnön merkityksen, mutta useiden ominaisuuksien
II
9 39917 tuloksia kannattaa selittää.
(1) IR-spektrin parhaiten arvioitavalla alueella, yli 3500 cm~l;ssä ainoastaan "B"-muodolla on absorptiokaista. Tämä on sellainen ominaisuus, että on mahdollista jopa tavanomaisen optisen laitteen omaavalla spektrofotometrillä havaita, että "A"-muodossa on läsnä 5 % famotidiinin "B"-muotoa.
(2) On olemassa karkeasti kaksinkertainen ero irtotiheysar-voissa, mikä merkitsee sitä, että materiaalin kohdalla, jolla on määrittelemätön morfologia, mittaaminen asteikolla varustetulla mittayksiköllä saattaisi aiheuttaa huomattavia virheitä.
(3) Näiden kahden muodon sähkösaattisen latautumisen suuruudessa on eroa. Vahvasti kiinni tarttuneen ,,B"-muodon määrä on 20 kertaa suurempi kuin "A"-muodon määrä.
(4) Mitä tulee vierintä- ja kaareutuvuusarvoihin, ominaisarvot eivät eroa toisistaan ainoastaan arvoiltaan, vaan myös merkiltään. Vain ainoastaan toiselle tai toiselle muodolle on mahdollista suunnitella luotettava pakkaustekniikka; se on mahdotonta ei-jäijennettävän koostumuksen omaavien seosten kohdalla.
(5) Deformaatiosuhdearvot, jotka on määritetty kiteiden muodon selittämiseksi, osoittavat epäsuorasti spesifisen pinnan, vastaavasti ne osoittavat, miten suuressa määrin on mahdollista se, että kiteet tarttuvat yhteen, s.o. ne viit-taavat tarttuvuuteen ja solmumuodostukseen. Nämä arvot ovat 3,3 kertaa suurempia "B"-muodolla "A"-muodolla.
(6) Suuremman spesifisen pinnan johdosta, kuten yllä on mainittu, "B"-muodon liukenemisnopeus on huomattavasti suurempi kuin "A"-muodon liukenemisnopeus. Mitä tulee kyllästymisliu-kenevuusarvoihin, ,,B"-muodon arvo on myös huomattavasti suurempi .
Koska famotidiinia ei ole vielä julkaistu farmakopeassa, on mahdotonta tällä hetkellä antaa tarkkaa vastausta, kummalla 10 8991 7 tässä hakemuksessa esitetyllä muodolla on parempi terapeuttinen arvo. Käsittelyn ja stabiiliuden kannalta "A"-muodon ominaisuudet ovat selvästi edullisemmat, mutta ei tulisi unohtaa, että farmaseuttisten tuotteiden ollessa kyseessä liukenemisnopeus on erittäin tärkeä, ja tämä viimeksi mainittu on suurempi "iV-muodon kohdalla.
Keksintöä selitetään yksityiskohtaisesti seuraavissa ei-ra-joittavissa esimerkeissä. Ryhmän I esimerkit koskevat "A"-muodon valmistusta ja ryhmän II esimerkit koskevat "B"-muodon valmistusta.
Esimerkki 1/1 10 g valinnaisen koostumuksen omaavaa famotidiinia (tämän jälkeen yksinkertaisesti famotidiini) liuotetaan 100 mlraan vettä keittämällä lyhyesti. Liuoksen annetaan jäähtyä 100°C:sta 20°C:seen 3 tunnin kuluessa. Sitten sekoitetaan 30 minuutin ajan 15..,20°C:ssa, minkä jälkeen saostunut kiteinen tuote, joka esiintyy monokliinisessä prismaattisessa muodossa, suodatetaan ja kuivatetaan.
Saanto: 9,4 g (94 %). Sulamispiste: 167...169°C.
Muut tuotteen fysikaalis-kemialliset parametrit: DSC: 167°C (kuumennus nopeus l°C/min.).
Luonteenomaisimmat infrapuna-absorptiokaistat: 3452, 3408, 3240, 1670, 1647, 1549, 1138, 1005, 984, 906, 611 ja 546 cm”l.
O
Jauheen röntgendiffraktioarvot (kerrosvälit A:inä): 8,23, 6,09, 5,13, 4,78, 4,44, 4,30 (perus), 4,24, 3,79, 3,43, 2,790 ja 2,675 .
Esimerkki 1/2 10 g famotidiinia liuotetaan 70 ml:aan 50-%:sta vesipitoista metanolia keittämällä sekoittaen. 78°C:inen liuos selkeytetään, suodatetaan ja jäähdytetään huoneen lämpötilaan 3 tunnin kuluessa. Tämän jälkeen sekoitetaan 30 minuutin ajan. Tällä tavalla saadaan 8,4 g mikrokiteistä "A"-muotoa, sp.
Il 11 8991 7 167...169°C. Muut fysikaaliset parametrit ovat samat kuin esimerkissä 1/1.
Esimerkki 1/3 10 g famotidiinia liuotetaan kuumana 50 ml:aan 50-%:sta vesipitoista etanolia sekoittaen. Liuoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan 3 tunnin kuluessa ja sitten sitä sekoitetaan jälleen tunnin ajan. Suodattamisen ja kuivattamisen jälkeen saadaan 9,5 g (95 %) "A"-muotoa, sp. 167...169°C.
Muut fysikaaliset parametrit ovat samat kuin esimerkissä 1/1.
Esimerkki 1/4 10 g famotidiinia liuotetaan 60 ml jaan 50-%:sta vesipitoista isopropanolia keittäen lyhyesti. Liuoksen annetaan jäähtyä tasaisesti 3 tunnin kuluessa. Muodostuneet kiteet suodatetaan ja kuivatetaan. Tuotteen paino: 9,4 g (94 %), sp. 167... 169°C. Muut fysikaaliset parametrit ovat samat kuin esimerkissä 1/1.
Esimerkki 1/5 1000 litran laitteeseen laitetaan keittäen ja sekoittaen liuos, jossa on 70 kg famotidiinia, 427,5 kg deionoitua vettä ja 124 kg (157,1 1) etanolia. Muodostunut 80°C:inen liuos jäähdytetään hitaasti 5-6 tunnin kuluessa 20°C:seen jatkuvasti sekoittaen. Sekoitetaan 15 ..,20°C:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen liuos sentrifugoidaan ja kuivatetaan, jolloin saadaan 67 kg "A"-muotoa, sp. 167...170°C. Muut fysikaaliset parametrit ovat samat kuin esimerkissä 1/1.
Esimerkki II/l 10 g valinnaisen koostumuksen omaavaa famotidiinia (tämän jälkeen lyhennettynä famotidiini) liuotetaan veteen keittäen lyhyesti ja sekoittaen. Välittömästi liukenemisen jälkeen liuos jäähdytetään jäähauteella jatkuvasti sekoittaen. "B"-muoto, joka esiintyy neulamaisten kiteiden muodossa, suo- 12 89 91 7 datetaan ja kuivatetaan. Tuotteen paino on 9,4 g (94 %), sen sulamispiste on 159...161°C. Muut tuotteen fysikaalis-kemi-alliset ominaisuudet: DSC: 159°C (kuumennusnopeus l°C/min.).
Luonteenomaisimmat infrapuna-abso.rptiokaistat: 3506, 3400, 3337, 3103, 1637, 1533, 1286, 1149, 1009, 982, 852, 777, 638 ja 544 cm~l.
Jauheen röntgendiffraktioarvot (kerrosvälit Ä:inä): 14,03, 7,47, 5,79, 5,52, 4,85, 4,38, 4,13, 3,66 (perus), 2,954, 2,755.
Esimerkki II/2 5 g famotidiinia liuotetaan 40 ml:aan 75-%:sta vesipitoista metanolia keittämällä lyhyesti jatkuvasti sekoittaen. Kuuma liuos suodatetaan ja liuos kaadetaan sekoittaen jäähän. Tämän jälkeen sekoitetaan tunnin ajan, minkä jälkeen "B"-muoto, joka esiintyy neulamaisten kiteiden muodossa, poistetaan suodattamalla liuoksesta. Sen paino on 4,55 g (91 %) ja sen sulamispiste on 159...161°C. Muut fysikaaliset parametrit ovat samat kuin esimerkissä II/l.
Esimerkki II/3 5 g famotidiinia liuotetaan 30 ml:aan 50-%:sta vesipitoista isopropanolia keittämällä lyhyesti. Sitten liuos jäähdytetään nopeasti jäävedellä ja sekoitetaan tunnin ajan, minkä jälkeen muodostuneet muodon ”B" kiteet erotetaan. Tuotteen paino on kuivattamisen jälkeen 4,6 g (92 %) ja sen sulampis-piste on 156...162°C. Muut fysikaaliset parametrit ovat samat kuin esimerkissä II/l.
Esimerkki II/4 16,87 g famotidiinia liuotetaan seokseen, jossa on 125 ml vettä ja 6,0 g jääetikkaa, sekoittamalla muutaman minuutin ajan. Muodostunut liuos kaadetaan tiputussuppiloon ja lisätään tipoittain vakionopeudella 20..,25°C:ssa sekoitettuun
II
3 9 91 7 13 seokseen, jossa on 10 ml (25 %) ammoniakkia ja 20 ml vettä. Sekoitetaan vielä 10 minuutin ajan, minkä jälkeen tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kuivatetaan. Saadaan 15,8 g muotoa "B" (93,7 %), sp. 159...162°C. Muut fysikaaliset parametrit ovat samat kuin esimerkissä II/l.
Esimerkki II/5 110 kg famotidiinia liuotetaan seokseen, jossa on 816 kg deponoitua vettä ja 39,2 kg jäätikkaa. Saatu suodatettu liuos imetään tiputussäiliöön ja sitten laitetaan 120 kg deionoi-tua vettä ja 60 kg 25-%:sta ammoniakkia 200 litran laitteeseen, joka on varustettu sekoittimella. Tämän jälkeen lisätään 550 kg "B"-muodon kidealkioita vettä sisältävään ammo-niumhydroksidilluokseen ja sitten famotidiini-asetaattiliuos lisätään vakionopeudella laitteeseen 15 ...25°C:ssa sekoittaen 1...1,5 tunnin kuluessa. 30 minuuttia kestävän sekoittamisen, sentrifugoinnin, pesemisen ja kuivattamisen jälkeen saadaan 99,4 kg (90,4 %) "B"-muotoa. Sulamispiste 159... 162°C. Muut fysikaaliset parametrit ovat samat kuin esimerkissä II/l.
Claims (4)
1. Menetelmä morfologisesti homogeenisen famotidiinin (kemiallinen nimi: N-sulfamoyyli-3-(2-guanidinotiatsol-4-yyli-metyylitio)-propioniamidiini) "A"-muodon valmistamiseksi, jonka muodon endoterminen sulamismaksimi on 167eC:ssa DSCrllä, sen infrapunaspektrin luonteenomaiset absorptio-kaistat ovat 3450, 1670, 1138 ja 611 cm_1:ssä ja sen sulamispiste on 167... 170eC, tai morfologisesti homogeenisen famotidiinin "B"-muodon valmistamiseksi, jonka muodon endoterminen sulamismaksimi on 159*C:ssa DSC:llä, sen infrapunaspektrin luonteenomaiset absorptiokaistat ovat 3506, 3103 ja 777 cm_1:ssä ja sen sulamispiste on 159...162°C, tunnettu siitä, että valinnaisen morfologisen koostumuksen omaava famotidiini liuotetaan veteen ja/tai alempaan alifaattiseen alkoholiin ja a) valmistettaessa "A"-muoto kuumana kyllästetty liuos kiteytetään käyttämällä jäähdytysnopeutena n. l*C/min. tai vähemmän, tai b) valmistettaessa "B"-muoto tuote seostetaan sen ylikylläs-tetystä liuoksesta, joka on ylikyllästetty alle 40eC:n lämpötilassa, ja molemmissa tapauksissa aiottu tuote erotetaan saadusta kide-suspensiosta .
2. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että lisätään vaaditun muodon kidealkioita kiteytys j ärj estelmään.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että erotus suoritetaan -10°..,+40eC:ssa, etenkin +10*...+20eC:ssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 muunnelman b) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ylikyllästetty liuos kuumasta liuoksesta jäähdyttämällä se jäähdytysnopeu-della, joka on yli 10eC/min. tai vapauttamalla famotidiinin vapaa emäs sen suolasta. Il 15 8991 7
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU337086 | 1986-08-05 | ||
| HU863370A HU196775B (en) | 1986-08-05 | 1986-08-05 | Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873346A0 FI873346A0 (fi) | 1987-08-03 |
| FI873346A FI873346A (fi) | 1988-02-06 |
| FI89917B FI89917B (fi) | 1993-08-31 |
| FI89917C true FI89917C (fi) | 1993-12-10 |
Family
ID=10963778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873346A FI89917C (fi) | 1986-08-05 | 1987-08-03 | Foerfarande foer framstaellning av de morfologiskt homogena formerna av famotidin |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4894459A (fi) |
| EP (1) | EP0256747B2 (fi) |
| JP (2) | JP2644234B2 (fi) |
| KR (1) | KR940003954B1 (fi) |
| CN (1) | CN1024275C (fi) |
| AR (1) | AR243175A1 (fi) |
| AT (1) | ATE82274T1 (fi) |
| AU (1) | AU604040B2 (fi) |
| BG (1) | BG60496B2 (fi) |
| CA (1) | CA1265809A (fi) |
| CS (1) | CS268188B2 (fi) |
| DE (2) | DE256747T1 (fi) |
| DK (1) | DK175022B1 (fi) |
| FI (1) | FI89917C (fi) |
| GR (1) | GR871216B (fi) |
| HU (1) | HU196775B (fi) |
| PH (1) | PH24069A (fi) |
| PT (1) | PT85473B (fi) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO882037L (no) * | 1987-06-22 | 1988-12-23 | Marga Para La Investigacion Sa | Famotidin, polymerte former og fremstilling derav. |
| ATE208615T1 (de) * | 1993-07-09 | 2001-11-15 | Scherer Corp R P | Verfahren zur herstellung von gefriergetrockneten arzneistoffdosierungsformen |
| US6939873B2 (en) * | 2000-07-26 | 2005-09-06 | Taro Pharmaceuticals Industries Limited | Non-sedating barbituric acid derivatives |
| US7683071B2 (en) * | 2000-07-26 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. | Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid |
| US6756379B2 (en) * | 2001-07-26 | 2004-06-29 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents |
| TWI353979B (en) * | 2002-04-10 | 2011-12-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
| CA2426122A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-02 | M/S Tonira Pharma Limited | A process for the preparation of a combination of famotidine polymorphis a and b |
| TW200409746A (en) * | 2002-07-26 | 2004-06-16 | Theravance Inc | Crystalline β2 adrenergic receptor agonist |
| AR042444A1 (es) | 2002-12-11 | 2005-06-22 | Taro Pharmaceuticals Ireland L | Metodo para el tratamiento de desordenes del movimiento mediante la utilizacion de acido barbiturico |
| TW200510277A (en) * | 2003-05-27 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist |
| EP1781624A4 (en) * | 2004-07-02 | 2010-06-23 | Taro Pharma Ind | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-METHOXYMETHYL-5,5-DIPHENYLBARBITURIC ACID |
| EP1919288A4 (en) * | 2005-07-18 | 2009-12-16 | Horizon Therapeutics Inc | FAMOTIDINE- AND IBUPROGEN-BASED MEDICAMENTS AND THEIR ADMINISTRATION |
| US20080021078A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| US8067451B2 (en) * | 2006-07-18 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| US20080020040A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Unit dose form for administration of ibuprofen |
| US8067033B2 (en) | 2007-11-30 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Stable compositions of famotidine and ibuprofen |
| WO2008011426A2 (en) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| WO2008027963A2 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Horizon Therapeutics, Inc. | Nsaid dose unit formulations with h2-receptor antagonists and methods of use |
| US7718649B1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US8039461B1 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| EP2081576A4 (en) * | 2006-11-14 | 2010-06-30 | Taro Pharmaceuticals North Ame | METHOD FOR IMPROVING BIOAVAILABILITY FOR NON-EDMING BARBITURATES |
| US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
| TW201011043A (en) * | 2008-06-20 | 2010-03-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Crystal of spiroketal derivatives and process for preparation of spiroketal derivatives |
| WO2015163832A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Pharmacti̇ve İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. | An ibuprofen and famotidine combined composition having improved stability |
| TR201618765A2 (tr) | 2016-12-16 | 2018-07-23 | Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları. |
| US11331307B2 (en) | 2020-07-15 | 2022-05-17 | Schabar Research Associates, Llc | Unit oral dose compositions composed of ibuprofen and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity and/or risk of heartburn |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1543238A (en) * | 1976-09-21 | 1979-03-28 | Smith Kline French Lab | Polymorph of cimetidine |
| JPS6056143B2 (ja) * | 1979-08-02 | 1985-12-09 | 山之内製薬株式会社 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
| JPS5655383A (en) * | 1979-10-12 | 1981-05-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Amizine derivative and its preparation |
| HU185457B (en) * | 1981-09-25 | 1985-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparating cimetidine-z |
| US4496737A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-29 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing sulfamylamidine antisecretory agents |
| JPS59227870A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 |
| HU194845B (en) * | 1985-09-11 | 1988-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin |
| DE3644246A1 (de) * | 1986-06-20 | 1987-12-23 | Uriach & Cia Sa J | Verfahren zur herstelung von 3-(((2-((aminoiminomethyl)-amino)-4-thiazolyl)-methyl)-thio)-n-(aminosulfonyl)-propanimidamid |
| GB8618847D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical formulations |
| NO882037L (no) * | 1987-06-22 | 1988-12-23 | Marga Para La Investigacion Sa | Famotidin, polymerte former og fremstilling derav. |
-
1986
- 1986-08-05 HU HU863370A patent/HU196775B/hu unknown
-
1987
- 1987-07-29 GR GR871216A patent/GR871216B/el unknown
- 1987-07-30 PH PH35602A patent/PH24069A/en unknown
- 1987-08-03 DK DK198704041A patent/DK175022B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 FI FI873346A patent/FI89917C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 PT PT85473A patent/PT85473B/pt unknown
- 1987-08-04 KR KR1019870008563A patent/KR940003954B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 EP EP87306882A patent/EP0256747B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 US US07/081,423 patent/US4894459A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 CN CN87105373A patent/CN1024275C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 CA CA000543728A patent/CA1265809A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 DE DE198787306882T patent/DE256747T1/de active Pending
- 1987-08-04 AT AT87306882T patent/ATE82274T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 CS CS875799A patent/CS268188B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 DE DE3782576T patent/DE3782576T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-04 AU AU76542/87A patent/AU604040B2/en not_active Expired
- 1987-08-04 AR AR87308333A patent/AR243175A1/es active
- 1987-08-04 JP JP62193855A patent/JP2644234B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-04-27 US US07/515,191 patent/US5120850A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-11 US US07/728,805 patent/US5128477A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-18 BG BG098384A patent/BG60496B2/bg unknown
- 1994-08-22 JP JP6196865A patent/JP2708715B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89917C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av de morfologiskt homogena formerna av famotidin | |
| WO2023193830A9 (zh) | Toll样受体8特异性抑制剂盐酸盐及其制备方法和用途 | |
| CA2180207A1 (en) | Crystallization of .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester from aqueous solution | |
| CN110903239A (zh) | 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 | |
| EP3778567A1 (en) | Crystalline eravacycline bis-hydrochloride | |
| JP2022525125A (ja) | ブレイアコニチンａのｅ結晶形及びその製造方法と応用 | |
| CN104379557A (zh) | 阿戈美拉汀晶型i的制备方法 | |
| FI82457B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar kristallform çaçav 1-benzhydyl-4 -allylpiperazindihydroklorid. | |
| Murthy et al. | Characterization of commercial lots of erythromycin base | |
| CN108484470B (zh) | 一种奥拉西坦的制备方法 | |
| CN108341818A (zh) | 巴瑞克替尼及其磷酸盐的新晶型及其制备方法 | |
| CN106749058B (zh) | 一种来司尼达的三乙胺盐结晶化合物及其制备方法 | |
| CN106905216A (zh) | 一种质子泵抑制剂药物化合物及其制备方法 | |
| CN105055337A (zh) | 一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物颗粒剂 | |
| TW202334098A (zh) | 吡嗪類衍生物的鹽的晶型及其製備方法 | |
| SI26268A (sl) | Postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril l-arginina | |
| CN110384673A (zh) | 右旋奥拉西坦胶囊及其制备方法 | |
| CN105193711A (zh) | 一种治疗脑血管疾病的药物盐酸法舒地尔组合物水针剂 | |
| CN105055425A (zh) | 一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物颗粒剂 | |
| CN105125561A (zh) | 一种治疗脑血管疾病的盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂 | |
| CN105168176A (zh) | 一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊 | |
| HUE025398T2 (en) | New crystalline modification of CDB-4124 | |
| CN105193744A (zh) | 一种治疗脑缺血的药物盐酸法舒地尔组合物冻干粉针剂 | |
| CN104983704A (zh) | 一种改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔组合物片剂 | |
| CN107011327A (zh) | 一种治疗消化性溃疡的药物化合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |
|
| MA | Patent expired |