PT85052B - Processo para a producao de uma preparacao pasteurizada de imunoglobulina - Google Patents

Processo para a producao de uma preparacao pasteurizada de imunoglobulina Download PDF

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Description

A fim de evitar a desnaturação é necessário estabilizar as imunoglobinas durante a influência do aquecimento. Para assegurar a inactivação á indispensável aquecer à mais alta temperatura possível durante um período de tempo prolongado.
Na EP-A 0 124 506 descreve-se um processo de acordo com o qual se adiciona sulfato de amónio a uma solução de imunoglobulina e se aquece a suspensão durante 10 horas a 60°C. No entanto quando se trata uma solução de imunoglobulina de acordo com o exemplo 16 deste pedido de patente, resulta também imunoglobulina polimerizada. A Farmaco peia Europeia não admite em imunoglobulina para, a administração intramuscular uma fracção superior a 10 % de produto poli merizado.
Na EP-A 0 144 714 afirma-se que é possível pasteurizar uma fracção de Cohn II+III (J. Am. Chem* Soc. (1946) 68, 459) .apenas em condições suaves, de pre ferência a 52°Ο durante cerca de 30 minutos, mesmo quando se tinha anteriormente eliminado as euglobulinas e tornado a solução isenta de etanol por diálise, resultando mesmo assim a formação de agregados na solução. É duvidoso que nestas condições seja possível assegurar uma inactivação dos vírus0
Descreve-se em The Lancet de 19 de Novembro de 1983, páginas 1198-99, um processo no qual se aquece imunoglobulina humana em solução com sorbitol a 45 % (p/v) e glicina a 15 % (p/v) durante 10 horas a 60°C, não se observando nem perda de actividade nem um aumento do conteúdo em agregados.
Descreve-se ainda um processo para a pasteurização de plasma humano com adição de álcoois deriva dos de açúcares, de ácidos aminados ou de sacarídeos na BP-A 0 139 975· Durante a pasteurização do plasma a imunoglobulina é protegida pelas outras proteínas do plasma. É conhecida a acção estabilizadoura da albumina sobre a IgG·.
objecto da presente invenção con siste num processo para produzir uma preparação de imunoglobu lina pasteurizada caracterizado por se aquecer uma solução de
-2uma imunoglobulina na presença de um ácido carboxílico ou de um sal de um ácido carboxílico e/ou de um sacarídeo durante um período de tempo tal que seja suficiente para se inactivarem os agentes patológicos viáveis, especialmente os vírus da hepa tite ou o vírus HTLV III (da SIDA).
As condições apropriadas para esta inactivação são conhecidas do especialista na matéria. Habitualmente consistem num aquecimento de cerca de 10 horas a cer ca de 60°C.
Os ácidos carboxílicos usados são de preferência ácidos carboxílicos alifáticos, os quais podem ser de preferência substituidos com um ou com vários grupos carboxílicos adicionais ou com um ou com vários grupos amina ou com um ou com vários grupos hidroxilo. De preferência contêm dois a dez átomos de carbono. Os ácidos carboxílicos preferidos são glicina, ácido glutâmico, ácido cítrico e ácido tartárico.
Os sais de ácidos carboxílicos pre feridos são os sais metálicos solúveis, especialmente sais alcalinos ou alcalino-terrosos, especialmente os sais de sódio ou de magnésio.
Os sais de ácido glutâmico preferi dos são os respectivos sais alcalinos, especialmehte o sal monossódico (glutamato de sódio).
Os ácidos carboxílicos ou os respectivos sais podem ser adicionados numa quantidade até ultrapassar o limite de saturação, de preferência de 0,4 a 0,6 g por mililitro da solução de imunoglobulina a estabilizar.
Os sacarídeos preferidos são monossacarídeos ou dissacarídeos, sendo especialmente preferido o uso de sacarose.
Estes sacarídeos são adicionados de preferência numa quantidade de 0,5 a 1,0 g por mililitro da solução de imunoglobulina a estabilizar.
Os ácidos carboxílicos ou os res. pectivos sais ou os sacarídeos podem ser adicionados numa quan ; tidade até ultrapassar o limite de saturação da solução de ima
-3noglobulina a estabilizar.
Por meio da adição destas substâncias pode verificar-se uma precipitação das imunoglobulinas0 Neste caso aquece-se a suspensão obtida.
pH é ajustado para o aquecimento a um valor entre 5 e 8,5, de preferência entre 6,5 e 7,5.
De acordo com o processo reivindicado é possível obter soluções de imunoglobulina pasteurizadas com um conteúdo em polímeros inferior a 10 %. No modo preferi do de realização do processo, o conteúdo em polímeros conserva I -se durante os períodos de realizaçao do método sem alteraçao em relação ao conteúdo da solução de imunoglobulina anterior ao aquecimento, material de partida para o processo da presente invenção pode ser uma imunoglobulina purificada, designada na literatura por gamaglobulina, IgG, imunoglo bulina G ou, de acordo com J. Am. Chem. Soc. 71, 541 (1949), por fracção II. Estas imunoglobulinas são fundamentalmente preparadas a partir de fracções contendo imunoglobulinas por fraccionamento do plasma
As fracções contendo imunoglobulina são, de acordo com Vox. Sang. 7, 414 (1962) a fracção A e de acordo com J. Am. Chem. Soc. 68, 459 (1946) as fracções II I e III.
Para além disso podem utilizar-se como materiais de partida imunoglobulinas modificadas. Estas imunoglobulinas podem ser modificadas por tratamento químico, por exemplo por modificação sulfitolítica, ou por tratamento enzimático, por exemplo por cisão peptídica de fracção Ec0 A cisão proteolítica da molécula duma imunoglobulina com pepsina a pH 4 dá origem principalmente a fragmentos P(ab)2 com um peso molecular de cerca de 100 000 e com um coeficiente de sedimentação determinado numa ultracentrifuga analítica de cerca de 5 S (S = unidade de Svedberg).
Estes produtos contém imunoglobuli • na não cindida de 7 S (peso molecular de cerca de 150 000) mas, . para além disso, estão praticamente isentos de polímeros de
-4imunoglobulina. No entanto observam-se fracções fortemente fragmentadas, com um peso molecular inferior a 5 S, numa concentração inferior a 10 %.
Surpreendentemente descobriu-se que o processo reivindicado também é apropriado para soluções de imunoglobulinas que contêm etanol.
Na obtenção de imunoglobulinas purificadas por meio de etanol procede-se em geral como última fase do processo a uma precipitação total das imunoglobulinas com etanol para concentração e à separação do precipitado por centrifugação. Na dissolução do precipitado resultam soluções com um conteúdo residual de álcool o qual, em soluções a cerca de 10 %, se situa em cerca de 4 % em volume. A elimina ção do etanol é realizada habitualmente por liofilização ou por ultrafiltração. Quando se realiza o aquecimento na solução isenta de álcool, por exemplo obtida por ultrafiltração, na presença de estabilizadores, deve proceder-se em seguida a uma nova ultrafiltração para eliminar estes aditivos. For mo tivos de técnica processual é portanto vantajoso realizar o aquecimento na presença de etanol,
Foi surpreendente ter-se descoberto que não se verifica qualquer aumento da agregação durante o aquecimento de imunoglobulinas na presença de etanol a 60°C durante períodos prolongados, por exemplo 40 horas, quando se tinha adicionado um ácido carboxílico.
É conhecido que o etanol desnatura as imunoglobulinas a altas temperaturas. No entanto, por aquecimento de imunoglobulinas na presença de ácidos carboxíli cos ou dos respectivos sais como estabilizadores e de álcool obtiveram-se conteúdos em polímeros mais elevados em comparação com um procedimento sem álcool.
Uma solução de imunoglobulina contendo etanol é, por exemplo, uma fracção contendo gamaglobuli na designada por fracção II+III, de acordo com Gohn et al0,
J. Am. Ghem. Soc. (1946), 68, páginas 459 e seg,, ou por frac ção A de acordo com Nitschmann (Kistner e Nitschmann, Vox Sang. (1962) 7, 414). As fracções como as mencionadas contei^
-5juntamente com as gamaglobulinas, lipoproteínas, euglobulinas, alfa-globulinas, beta-globulinas e pequenas quantidades de albumina. A fracção de gamaglobulinas situa-se entre cerca de 40 a 80 g em 100 g de proteína total. Na dissolução de 100 g da fracção II+III em 250 ml de água destilada resulta um conteúdo em álcool da solução de 4 a 5 ml/100 ml. Uma fracção II+III como esta pode ser pasteurizada de acordo com o proces so da presente invenção.
Quadro 1 apresenta o conteúdo em imunoglobulina polimárica após utilização do processo descrito em comparação com o que resulta da utilização dos métodos de acordo com o estado da técnica. Em todos os casos o aquecimen to foi efectuado durante 10 horas a 60°C. 0 conteúdo em imuno globulina situava-se entre 10 e 11 g de proteína por 100 ml de solução. 0 valor do pH era de 7.
QUADRO 1
Conteúdo da solução de Adição a 100 ml de solução Conteúdo em poliGlobulinaem 100 ml deglobulina meros antes/depois do s
Etanol (ml) NaCl (g) Glicina (g) Subst. Quant (g) . Subst. Quant. aquecimento (g) (g/lOOgGlobulina)
0 0,3 2,25 sulfa to de amónio 80 •M - 1,7 10,8
4 0,1 0 Lisina.HCIi 100 Glici na 15 3,5 5,5
0 0,3 2,25 Citrato monossódico 60 1,5 3,4
4 0,3 2,25 II II 60 - - 1,1 27,7
0 0,3 2,25 L-Glutamato monossódico 60 M 1,1 1,4
4 0,3 2,25 tl II 60 M - 1,1 4,5
2 0,3 2,25 II tl 60 - - 1,2 1,8
2 0,12 0 Glucose 60 M - 2,5 5
4 0,12 0 II II 100 Glici na 15 3,0 3,1
2 0,12 0 Eructo se “ 60 - 2,3 4,5
2 0,12 0 Galactose 60 ** 2,3 5,1
4 0,1 0 Sacaro se 100 Glici na “ 15 2,2 1,7
4 0,1 2,25 II Π 100 Usina. .HCL 15 5,3 4,1
4 0,1 0 Ir- Glutamato monossódico 60 Sacarose 50 3,0 4,3
-7Conteúdo da solução de Adição a 100 ml de solução Conteúdo em poliGlobulina em 100 ml de globulina meros antes / depois do
Etanol NaCl Glicina Subst. Quani; Subst. Quant. aquecimento* (ml) (g) (g) (g) (g) (g/lOOg Globulina)
0 0,3 2,25 Tarta rato“ de só dio “ 50 M 1,3 5,6
4 0,3 2,25 tl fl 50 - - 1,1 17,3
Gromatograíia em gel analítica usando Ultrogel ACA 34« Os sinais de transmissão medidos no fõtómetro de fluxo foram transformados em extinção, estabelecendo-se um perfil de eluição bidimensional que foi quantifâdado.
quadro mostra como pela utilização do processo reivindicado se consegue em regra um aumento muito reduzido da quantidade de polímeros de imunoglobulina mesmo na ausência de álcool, tal como se pretendia. Esta descoberta foi também confirmada por outros processos, como por exemplo por meio da determinação da actividade anticomplementar.
á possível reduzir ainda por meio de processos conhecidos o conteúdo das fracções de alto peso molecular que resultam do aquecimento.
Para este fim é vantajoso permutar os estabilizadores adicionados, por exemplo por ultrafiltração contra um meio iónico apropriado para o processo de purificação seleccionado.
A duração do aquecimento pode ser variada entre limites conhecidos.
Para verificação da efectividade do processo descrito tratou-se uma solução de imunoglobulina
-8' contendo 9,9 g de proteína e 3,6 g de etanol por 100 ml de solução com 1 g de sacarose e 0,15 g de glicina por cada 1 ml de solução. Após adição de vírus de sarcoma de Rous (VSR) numa concentração de 1 x 10^ unidades de VSR infeccioso por ml (U/ /ml) aqueceu-se a solução a 60°C. Após um período de aquecimento de 1 hora o conteúdo tinha sido reduzido abaixo do limite de detecção.
É possível deduzir-se a partir do Quadro 2 que o aquecimento descrito não exerceu qualquer influ ência sobre a actividade dos anticorpos.
-9Quadro 2
Quantida de adi- Etanol
Estabili cionada aador
Aqueci Titulo em anticorpos Anti-Té Anti-HBs- Anti-Rua nxA ~ Agr béola^
(g por 1 ml/100 Horas
ml) ml.
- - - 4048 0,22 30720
Glutam^to de sodio 0,6 2 10 4048 0,20 30720
Glucose 0,6 2 10 4048 0,19 30720
- - - - 8096 0,31 30720
Glutamato de sódio 0,6 4 10 8096 0,22 30720
Glutato de sódio/Gli cina ~ 0,6/0,15 4 10 8096 0,29 30720
Glutama to de sódio/ /Sacaro re ~ 0,6/0,5 4 10 8096 0,28 30720
Sacarose /Gli cina 1/0,15 4 10 8096 0,27 30720
Glucose/ /Glicina 1/0,15 4 10 8096 0,21 30720
1) Ensaio indirecto de aglutinação hemática I.H.A. (Título recíproco)
2) Análise radioimunológica (em Unidades Internacionais/ /ml)
3) Elisa (Enzyme linked immunosorbent assay: Título recíproco)
Os exemplos seguintes esclarecem o processo da presente invenção:
Exemplo 1:
Aquecimento de uma solução de imunoglobulina com glutamato de sódio
Trataram-se 200 ml duma solução pra ticamente pura de imunoglobulina com um conteúdo de proteína de 90 g/1 sob agitação com 120 g de glutamato de sódio (sal mo nossódico do ácido glutâmico). Durante esta operação precipitou-se a imunoglobulina. Após ajustamento do valor do pH a 7, aqueceu-se a suspensão durante 10 horas com aquecimento a 60°d Após arrefecimento até à temperatura ambiente separou-se o pre cipitado por filtração ou por centrifugação. Dissolveu-se o precipitado em água destilada. Eliminou-se o glutamato por diálise ou por ultrafiltração. Ajustou-se a concentração de proteína da solução ao valor pretendido e tornou-se isotónica.
Obtiveram-se 110 ml de solução com um conteúdo de proteína de 155 g/1. 0 conteúdo em polímeros era de 1,6 % (antes do aquecimento era de 1,2 %).
Exemplo 2:
Aquecimento de uma solução de imunoglobulina com sacarose e glicina
A 89 1 de solução de imunoglobulina com uma concentração de cloreto de sódio de 1 g/1 e um conteúdo de proteína de 97 g/1 e 3,6 % em volume de etanol adicionaram-se 89 kg de sacarose e 13,3 kg de glicina. Após ajustar o valor de pH a 7 aqueceu-se durante 10 horas com agitação a • 60°C, Diluiu-se a solução com 100 1 de uma solução de cloreto
-11de sódio a 0,3 g/100 ml e esterilizou-se por filtração. Elimi naram-se os estabilizadores de modo conhecido por ultrafiltraçao.
Em seguida tornou-se a solução isotónica e ajustou-se o conteúdo de proteína a 160 g/1.
Obtiveram-se 51 1 de solução com um conteúdo em polímeros de 2,6 % (era 2 % na solução antes do aquecimento). 0 conteúdo residual de sacarose era de 0,04 g/1.
Exemplo 3:
A 100 ml de imunoglobulina sulfonada com uma concentração de proteína de 100 g/1 e um conteúdo de cloreto de sódio de 3 g/1 adicionaram-se 100 g de sacarose e 15 g de glicina.
Após se ter ajustado o valor do pH a 7,3 aqueceu-se durante 10 horas com agitação a 60°C.
Em seguida arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e diluiu-se com 170 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,3 g/100 ml. Eliminaram-se os esta bilizadores por ultrafiltração. Efectuou-se a permuta do solvente com uma solução de cloreto de sódio a 0,3 g/100 ml. ffior nou-se a solução de imunoglobulina isotónica e ajustou-se o | conteúdo de; proteína a 50 g/1.
Obtiveram-se 195 ml de solução com um conteúdo, de polímeros de 5,6 % (era de 5,8 % na solução antes do aquecimento).
Exemplo 4:
Diluiram-se 13,7 1 de uma imunoglobulina hidrolizada peptidicamente com um conteúdo em proteína de 180 g/1 e um conteúdo em cloreto de sódio de 3,2 g/1 com
13,5 1 de uma solução de cloreto de sódio a 0,3 g/100 ml0 Efecj tuou-se o aquecimento a 60°C com agitação após adição de 27,2 í . kg de sacarose e 4,08 kg de glicina a pH 7. Em seguida arrefe ’ ceu-se a solução até ã temperatura ambiente e diluiu-se com i
1 de uma solução de cloreto de sódio a 0,3 g/100 ml. Após uma filtração estéril seguiu-se a eliminação subsequente dos estabilizadores por meio de ultrafiltração. Em seguida tornou -se a solução isotónica e ajustou-se o conteúdo em proteína a 50 g/1.
Obtiveram-se 48 1 de uma solução com uma concentração residual de sacarose de 0,01 g/1. Analisaram-se as seguintes concentrações de componentes com pesos moleculares determinados por meio de uma ultracentrífuga analí tica:
Material de partida S menor que i 5 = 8,8 %
S aprox. 5 = 75,5 %
S aprox. 7 = 15,7 %
s superior a7 = 0 %
Produto final aquecido s menor que 5 = 8,1 %
s aprox. 5 = 77,5 %
s aprox. 7 = 14,4 %
s superior a7 sss 0 %
Exemplo 5:
Aquecimento de uma solução contendo etanol de fracção | II+III na presença de etanol
Trataram-se 200 g de fracção II+III com 500 ml de água destilada e dissolveram-se com agitação. Juntam-se ã solução (cerca de 700 ml) 700 g de sacarose e 0,3 a 0,2 mol/1 de glicina. Após ajustamento do valor de pH a cer ca de 7 aqueceu-se com agitação durante 10 horas a 60°0. A so luçao aquecida foi em seguida fraccionada. Obtiveram-se 304 ml de solução de imunoglobulina com uma concentração de proteí na de 66 g/1. 0 conteúdo em polímeros era 1,1 %.
Um tratamento de comparação sem aquecimento deu, utilizando 200 g de fracção II+III, 208 ml de . solução de imunoglobulina com uma concentração de proteína de * 96,8 g/1. 0 conteúdo em polímeros era de 2,0 %.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lâ -
    Processo para a produção de uma pre paração pasteurizada de imunoglobulina caracterizado por se aquecer uma solução de uma imunoglobulina na presença de um ácido carboxílico ou de um sal de um ácido carboxílico e/ou de um sacarídeo em condições tais que se inactivem os agentes patológicos viáveis, especialmente vírus de hepatite ou vírus HTLV (SIDA).
    _ 2a Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por o ácido carboxílico ser um ácido carboxílico alifático eventualmente substituído.
    - ^ -
    Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por o ácido carboxílico ser um ácido carboxílico com dois a dez átomos de carbono o qual e substituído com um ou com dois grupos carboxílicos adicionais, com um ou com dois grupos amina e/ou com um ou com vários grupos hidroxi lo.
    - Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por o ácido carboxílico ser glicina, ácido glutâmico, ácido cítrico ou ácido tartárico.
    _ 5â Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por o sacarídeo ser um monossacarídeo ou um dissacarídeo.
    -14- 6a Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por o sacarídeo ser glucose, frutose, galactose ou sacarose.
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado, na República Federal Alemã em 11 de Junho de 1986, sob o n9 P J6 19 565.0,
PT85052A 1986-06-11 1987-06-09 Processo para a producao de uma preparacao pasteurizada de imunoglobulina PT85052B (pt)

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