JPH0694421B2 - 静注可能な免疫グロブリン - Google Patents
静注可能な免疫グロブリンInfo
- Publication number
- JPH0694421B2 JPH0694421B2 JP57144887A JP14488782A JPH0694421B2 JP H0694421 B2 JPH0694421 B2 JP H0694421B2 JP 57144887 A JP57144887 A JP 57144887A JP 14488782 A JP14488782 A JP 14488782A JP H0694421 B2 JPH0694421 B2 JP H0694421B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- solution
- globulin
- composition
- gamma globulin
- activity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な、静脈注射可能な免疫血清グロブリンか
ら成る製薬組成物、に関するものである。
ら成る製薬組成物、に関するものである。
筋肉注射の可能なガンマグロブリン製剤は公知である。
このような製品の一つは“ハイパーテツド”（カツター
ラボラトリーズ・インコーポレーテツド、バークレー、
カリホルニア）である。
このような製品の一つは“ハイパーテツド”（カツター
ラボラトリーズ・インコーポレーテツド、バークレー、
カリホルニア）である。
通常の筋注用ガンマグロブリン製剤は、特に無ガンマグ
ロブリン血症患者においては、受け入れ難いほど高い反
応の発生のために、安全に静脈注射によつて投与するこ
とはできない。これらの反応は明らかに、投与したガン
マグロブリンによる補体結合によつて生じる血清補体濃
度の低下を伴なう〔S.Barandumら、Vox Sang.７、157〜
174（1962）〕。抗補体性と呼ばれるガンマグロブリン
の補体結合能力は、特に高分子量種への凝集によつて、
特に分別操作の間に生じる変性の結果として、著るしく
増大する。これらの凝集物の補体結合機構は、抗原−抗
体複合体におけるものと同一であると考えられる〔D.M.
Marcus,J.Immunol.84、273〜284（1960）〕。100,000×
重力における超遠心によつて凝集物を除去するときは、
静脈注射に充分に耐える抗補体活性の低い製品が得られ
る（Barandunら、前記文献）。
ロブリン血症患者においては、受け入れ難いほど高い反
応の発生のために、安全に静脈注射によつて投与するこ
とはできない。これらの反応は明らかに、投与したガン
マグロブリンによる補体結合によつて生じる血清補体濃
度の低下を伴なう〔S.Barandumら、Vox Sang.７、157〜
174（1962）〕。抗補体性と呼ばれるガンマグロブリン
の補体結合能力は、特に高分子量種への凝集によつて、
特に分別操作の間に生じる変性の結果として、著るしく
増大する。これらの凝集物の補体結合機構は、抗原−抗
体複合体におけるものと同一であると考えられる〔D.M.
Marcus,J.Immunol.84、273〜284（1960）〕。100,000×
重力における超遠心によつて凝集物を除去するときは、
静脈注射に充分に耐える抗補体活性の低い製品が得られ
る（Barandunら、前記文献）。
ガンマグロブリンを静脈注射による投与に対して安全な
ものとするために、多くの試みがなされている。これは
すべてガンマグロブリンの抗補体活性を除くことに依存
している。超遠心（前記）は技術的に不適当であつて、
それによつて得られる製品は貯蔵中に再びその抗補体活
性を回復する。pH4.0における酵素ペプシンによるガン
マグロブリンの処理は、分子の蛋白質加水分解的な開裂
を生じさせて、約5Sの超遠心における沈降系数を有する
約10,000の分子量の分屑を与える〔A.Nisonoffら、Scie
nce,132、1770〜1771（1960）〕。この残存分屑は、２
価の抗体活性を保存し、且つ抗補体活性を欠いているの
で、静脈注射による投与に十分に耐え且つ有効である
〔W.Baumgarten,Vox Sang.13、84（1967）〕。けれど
も、未変性のガンマグロブリンに対する19.8日と比較し
て、無ガンマグロブリン血症患者においてはいくらか長
いものの、僅か18時間という循環半減期によつて迅速に
排泄してしまうために、得られる治療効果は受け入れ難
いほど短い持続時間を有しているにすぎない〔E.Merler
ら、Vox Sang.13、102（1967）;B.Jager,Arch.Intern.M
ed.119、60（1967）〕。ペプシン処理したガンマグロブ
リンの著るしい半減期の低下は、恐らくは部分的に分子
の大きさの激減によるものと思われるけれども、ガンマ
グロブリンの分解代謝の速度は、ペプシンによつて消化
たれた分子の部分の特異性に関係するという指摘がある
〔J.L.Faheyら、J.Exper.Med.,118、1845〜1868（196
3）〕。分子のこの部分は、本発明においては元のまま
に残つている。ペプシン処理方法のもう一つの欠点は、
残存しているペプシンが動物性のものであつて、特に繰
返しの投与において、抗体の生産を刺激する可能性があ
るということである〔C.Blatrixら、Presse Med.77、63
5〜637（1969）〕。人間からのプラスミンの使用は、こ
の問題を排除することができるので、静注用ガンマグロ
ブリンの製造のための異なる方法の基礎となる。
ものとするために、多くの試みがなされている。これは
すべてガンマグロブリンの抗補体活性を除くことに依存
している。超遠心（前記）は技術的に不適当であつて、
それによつて得られる製品は貯蔵中に再びその抗補体活
性を回復する。pH4.0における酵素ペプシンによるガン
マグロブリンの処理は、分子の蛋白質加水分解的な開裂
を生じさせて、約5Sの超遠心における沈降系数を有する
約10,000の分子量の分屑を与える〔A.Nisonoffら、Scie
nce,132、1770〜1771（1960）〕。この残存分屑は、２
価の抗体活性を保存し、且つ抗補体活性を欠いているの
で、静脈注射による投与に十分に耐え且つ有効である
〔W.Baumgarten,Vox Sang.13、84（1967）〕。けれど
も、未変性のガンマグロブリンに対する19.8日と比較し
て、無ガンマグロブリン血症患者においてはいくらか長
いものの、僅か18時間という循環半減期によつて迅速に
排泄してしまうために、得られる治療効果は受け入れ難
いほど短い持続時間を有しているにすぎない〔E.Merler
ら、Vox Sang.13、102（1967）;B.Jager,Arch.Intern.M
ed.119、60（1967）〕。ペプシン処理したガンマグロブ
リンの著るしい半減期の低下は、恐らくは部分的に分子
の大きさの激減によるものと思われるけれども、ガンマ
グロブリンの分解代謝の速度は、ペプシンによつて消化
たれた分子の部分の特異性に関係するという指摘がある
〔J.L.Faheyら、J.Exper.Med.,118、1845〜1868（196
3）〕。分子のこの部分は、本発明においては元のまま
に残つている。ペプシン処理方法のもう一つの欠点は、
残存しているペプシンが動物性のものであつて、特に繰
返しの投与において、抗体の生産を刺激する可能性があ
るということである〔C.Blatrixら、Presse Med.77、63
5〜637（1969）〕。人間からのプラスミンの使用は、こ
の問題を排除することができるので、静注用ガンマグロ
ブリンの製造のための異なる方法の基礎となる。
人のプラスミンによるガンマグロブリンの処理は、分子
量約50,000の３成分への開裂をもたらす〔J.T.Sgouris,
Vox Sang.13、71（1967）〕。十分に低濃度のプラスミ
ンを使用するならば、約15％の分子が開裂するのみで、
85％が元のままのガンマグロブリンとして残留する（Sg
ouris,上記文献）。消化されずに残る元のままのガンマ
グロブリンは、ほとんど抗捕体活性を示さず、不利な反
応なしに静脈内に投与することができる〔J.Hinmanら、
Vox Sang.13、85（1967）〕。このようにして調製した
材料は、試験管内及び生体内保護活性を維持するものと
思われる〔F.K.Zitzpatrick.Vox Sang.13、85（196
7）〕。この解決方法の一欠点は、プラスミンを完全に
除去することができないということである。そのため
に、材料を４℃において貯蔵するときにすら、劣化が継
続する。
量約50,000の３成分への開裂をもたらす〔J.T.Sgouris,
Vox Sang.13、71（1967）〕。十分に低濃度のプラスミ
ンを使用するならば、約15％の分子が開裂するのみで、
85％が元のままのガンマグロブリンとして残留する（Sg
ouris,上記文献）。消化されずに残る元のままのガンマ
グロブリンは、ほとんど抗捕体活性を示さず、不利な反
応なしに静脈内に投与することができる〔J.Hinmanら、
Vox Sang.13、85（1967）〕。このようにして調製した
材料は、試験管内及び生体内保護活性を維持するものと
思われる〔F.K.Zitzpatrick.Vox Sang.13、85（196
7）〕。この解決方法の一欠点は、プラスミンを完全に
除去することができないということである。そのため
に、材料を４℃において貯蔵するときにすら、劣化が継
続する。
pH4.0において37℃で種々の時間にわたつてガンマグロ
ブリンを温置すると、抗捕体活性が低い水準に低下する
ことが認められている。この結果、ガンマグロブリン中
に不純物として存在する少量の血清酵素によつて生じる
のではないかということが示唆されている（Blatrix
ら、前記文献）。プラスミン処理したガンマグロブリン
におけると同様に、この“pH4.0ガンマグロブリン”は
貯蔵中に、予測し得ない速度で、抗捕体活性を回復する
ことが見出されているので、患者に投与する前に抗補体
活性を測定することが必要である〔J.Malgrasら、Rev.F
ranc.Trans.13、173（1970）〕。
ブリンを温置すると、抗捕体活性が低い水準に低下する
ことが認められている。この結果、ガンマグロブリン中
に不純物として存在する少量の血清酵素によつて生じる
のではないかということが示唆されている（Blatrix
ら、前記文献）。プラスミン処理したガンマグロブリン
におけると同様に、この“pH4.0ガンマグロブリン”は
貯蔵中に、予測し得ない速度で、抗捕体活性を回復する
ことが見出されているので、患者に投与する前に抗補体
活性を測定することが必要である〔J.Malgrasら、Rev.F
ranc.Trans.13、173（1970）〕。
プラスミン処理ガンマグロブリン（Hinmanら、前記）及
びpH4.0ガンマグロブリン〔H.Kobletら、Vox Sang.13、
93（1967）;J.V.Wcllsら、Austr.Ann.Med.18、271（196
9）;Barandunら、Monogr.Allergy,９、39〜60（1975）;
Barandunら、Vox Sang.,７、157〜174（1962）〕は生体
内で未変性ガンマグロブリンよりも短かい半減期を有し
ている。たとえば、pH4.0ガンマグロブリンの通常の患
者中における半減期は約14日（Kobletら、前記）であ
り、一方プラスミン処理物は16日（Merlerら、前記）の
半減期を示す。
びpH4.0ガンマグロブリン〔H.Kobletら、Vox Sang.13、
93（1967）;J.V.Wcllsら、Austr.Ann.Med.18、271（196
9）;Barandunら、Monogr.Allergy,９、39〜60（1975）;
Barandunら、Vox Sang.,７、157〜174（1962）〕は生体
内で未変性ガンマグロブリンよりも短かい半減期を有し
ている。たとえば、pH4.0ガンマグロブリンの通常の患
者中における半減期は約14日（Kobletら、前記）であ
り、一方プラスミン処理物は16日（Merlerら、前記）の
半減期を示す。
パリのCenter National de Transfusion Sanguine（C.
N.T.S）は選択した新鮮な血漿からのガンマグロブリン
の注意深い分画と過によつて、低抗捕体活性を有する
静脈内注射の可能なガンマグロブリンを生産している
〔Blatrixら、前記；同、Presse Med.77、159〜161（19
69）;M.Steinbuchら、Vox Sang.13、103（1967）〕。こ
れは注意して投与しなければならず、また実際に一部の
患者には反応が生じていることからみて、抗補体活性を
完全に欠いているものとは思われない。このような反応
を排除するためには注射前にコーチゾンを与えればよい
が、抗補体活性の明らかに不完全な除去は、その広範囲
にわたる使用に対しては好ましくないものと思われる。
N.T.S）は選択した新鮮な血漿からのガンマグロブリン
の注意深い分画と過によつて、低抗捕体活性を有する
静脈内注射の可能なガンマグロブリンを生産している
〔Blatrixら、前記；同、Presse Med.77、159〜161（19
69）;M.Steinbuchら、Vox Sang.13、103（1967）〕。こ
れは注意して投与しなければならず、また実際に一部の
患者には反応が生じていることからみて、抗補体活性を
完全に欠いているものとは思われない。このような反応
を排除するためには注射前にコーチゾンを与えればよい
が、抗補体活性の明らかに不完全な除去は、その広範囲
にわたる使用に対しては好ましくないものと思われる。
ガンマグロブリンのジスルフイド結合を還元したのち末
端封鎖剤と反応させることの抗補体活性に対する効果
は、既に研究されている。バランダンら（S.Barandun,
前記）はガンマグロブリンの溶液を0.2Mシステアミンに
よつて、次いで0.2Mヨードアセトアミドによつて処理す
ると、ほとんど完全な抗補体活性の喪失が生じるのに対
して、システアミンまたはヨードアセトアミド単独によ
る処理は抗補体活性を顕著に低下させないことを見出し
た。ヨードアセトアミドの毒性のために、これらの研究
者は静脈注射可能なガンマグロブリンへのこの解決方法
を追究しなかつた。
端封鎖剤と反応させることの抗補体活性に対する効果
は、既に研究されている。バランダンら（S.Barandun,
前記）はガンマグロブリンの溶液を0.2Mシステアミンに
よつて、次いで0.2Mヨードアセトアミドによつて処理す
ると、ほとんど完全な抗補体活性の喪失が生じるのに対
して、システアミンまたはヨードアセトアミド単独によ
る処理は抗補体活性を顕著に低下させないことを見出し
た。ヨードアセトアミドの毒性のために、これらの研究
者は静脈注射可能なガンマグロブリンへのこの解決方法
を追究しなかつた。
変性した免疫血清グロブリンは米国特許第3,903,262号
に記されている。先ず分子中のジスルフイド結合の一部
を−SH基に還元したのち、−SH基をアルキル化すること
によつて、免疫血清グロブリンを静脈注射可能ならしめ
た。反応混合物から生成物を分離したのち、それを滅菌
した。このようにして得た生成物は静脈注射が可能であ
り、実際的及び潜在的な抗補体活性の何れをも実質的に
有していず、相当する未変性免疫血清グロブリンの抗補
体活性の生理学的半減期及びスペクトルを実質的に有し
ていた。
に記されている。先ず分子中のジスルフイド結合の一部
を−SH基に還元したのち、−SH基をアルキル化すること
によつて、免疫血清グロブリンを静脈注射可能ならしめ
た。反応混合物から生成物を分離したのち、それを滅菌
した。このようにして得た生成物は静脈注射が可能であ
り、実際的及び潜在的な抗補体活性の何れをも実質的に
有していず、相当する未変性免疫血清グロブリンの抗補
体活性の生理学的半減期及びスペクトルを実質的に有し
ていた。
現在、いくつかの静脈注射の可能なガンマグロブリンを
米国以外で入手することができる。このような製品の一
つはフランクフルトのピオテスト社のイントラグロビン
である。この製品はガンマグロブリンのベータ−プロピ
オラクトン処理によつて製造する〔Stephan,Vox Sang.,
28、422〜437（1975）〕。この材料は、約0.18のナトリ
ウムイオンと約0.27の塩素イオンのモル濃度を有してい
る。その製造において使用するベータ−プロピオラクト
ンは発ガン物質として疑われている。
米国以外で入手することができる。このような製品の一
つはフランクフルトのピオテスト社のイントラグロビン
である。この製品はガンマグロブリンのベータ−プロピ
オラクトン処理によつて製造する〔Stephan,Vox Sang.,
28、422〜437（1975）〕。この材料は、約0.18のナトリ
ウムイオンと約0.27の塩素イオンのモル濃度を有してい
る。その製造において使用するベータ−プロピオラクト
ンは発ガン物質として疑われている。
別の静脈注射可能な製品は、日本のミドリ十字社によつ
て製造されている（米国特許第4,168,303号）。これ
は、20C′H50以下の抗補体活性と重量で0.06〜0.26部の
たとえば塩化ナトリウムのような中性無機塩を有してい
る。凍結乾燥した、天然ガンマグロブリン製剤である。
て製造されている（米国特許第4,168,303号）。これ
は、20C′H50以下の抗補体活性と重量で0.06〜0.26部の
たとえば塩化ナトリウムのような中性無機塩を有してい
る。凍結乾燥した、天然ガンマグロブリン製剤である。
スイスの赤十字は静脈内投与のための免疫グロブリンSR
Cを有している。SRCは80％を超える単量体としてのIgG
と比較的僅かな割合の２量体、重合体及び開裂したIgG
並びに痕跡のIgAとIgMを含有している。IgG亜鋼の分布
は正常な血清のそれと等しい。この製品は凍結乾燥した
形態で製造され、１単位当り3gの蛋白質、5gの庶糖及び
少量の塩化ナトリウムを含有している。希釈物（100m
l）は0.9％の塩化ナトリウムを含有する。
Cを有している。SRCは80％を超える単量体としてのIgG
と比較的僅かな割合の２量体、重合体及び開裂したIgG
並びに痕跡のIgAとIgMを含有している。IgG亜鋼の分布
は正常な血清のそれと等しい。この製品は凍結乾燥した
形態で製造され、１単位当り3gの蛋白質、5gの庶糖及び
少量の塩化ナトリウムを含有している。希釈物（100m
l）は0.9％の塩化ナトリウムを含有する。
ヴエノグロブリン（日本のミドリ十字製）はガンマグロ
ブリンをプラスミンで処理することによつて製造され
る。これもまた重量で１部のプラスミン処理ガンマグロ
ブリン当りに0.5部の蛋白質安定剤（たとえばアミノア
セテート）を含有している。この製品は白色粉末として
市販され、希釈剤に溶解して使用する。生成する溶液は
透明であるか、または僅かに濁つており、6.4〜7.4のpH
を有している。
ブリンをプラスミンで処理することによつて製造され
る。これもまた重量で１部のプラスミン処理ガンマグロ
ブリン当りに0.5部の蛋白質安定剤（たとえばアミノア
セテート）を含有している。この製品は白色粉末として
市販され、希釈剤に溶解して使用する。生成する溶液は
透明であるか、または僅かに濁つており、6.4〜7.4のpH
を有している。
西ドイツのシユワツプによつても静脈注射の可能なガン
マグロブリンが開発されており、これは50mg/mlの免疫
グロブリン、7mg/mlのグリシン及び7mg/mlの塩化ナトリ
ウムを含有している。
マグロブリンが開発されており、これは50mg/mlの免疫
グロブリン、7mg/mlのグリシン及び7mg/mlの塩化ナトリ
ウムを含有している。
ヴエイノグロブリンはフランスのメリユー研究所から入
手することができる。これは5gの蛋白質及びpHと安定性
の確保に十分なグリシン及び塩化ナトリウムを含有して
いる凍結乾燥粉末として市販されている、プラスミン処
理ガンマグロブリンである。100ml当り0.9gの塩化ナト
リウムまたは等張性グルコースを含有する水溶液が注射
用として用いられる。
手することができる。これは5gの蛋白質及びpHと安定性
の確保に十分なグリシン及び塩化ナトリウムを含有して
いる凍結乾燥粉末として市販されている、プラスミン処
理ガンマグロブリンである。100ml当り0.9gの塩化ナト
リウムまたは等張性グルコースを含有する水溶液が注射
用として用いられる。
西ドイツのベーリングウエルケAGに譲渡された米国特許
第4,160,763号は、免疫グロブリン分屑を低濃度の亜硫
酸加水分解剤及び／または水に難用性のリン酸塩で処理
することによつて製造した、低下した補体固定を有する
静脈内投与のための免疫グロブリンに対するものであ
る。この材料のpHは7.0であり、製品は凍結乾燥前に0.8
5％の塩化ナトリウムと2.5％（重量／容量）のグリシン
を含有している。
第4,160,763号は、免疫グロブリン分屑を低濃度の亜硫
酸加水分解剤及び／または水に難用性のリン酸塩で処理
することによつて製造した、低下した補体固定を有する
静脈内投与のための免疫グロブリンに対するものであ
る。この材料のpHは7.0であり、製品は凍結乾燥前に0.8
5％の塩化ナトリウムと2.5％（重量／容量）のグリシン
を含有している。
東京の帝人研究所は、新規免疫グロブリン誘導体に対す
る米国特許第4.059,571号の記録の譲受け人である。新
規誘導体を含有する静脈内投与用の水溶性組成物を記し
ている。この誘導体は、ガンマグロブリンの開裂した連
鎖間ジスルフイド結合のＳ−スルホン化物である。
る米国特許第4.059,571号の記録の譲受け人である。新
規誘導体を含有する静脈内投与用の水溶性組成物を記し
ている。この誘導体は、ガンマグロブリンの開裂した連
鎖間ジスルフイド結合のＳ−スルホン化物である。
ペプシン処理した人の免疫グロブリンであるグロヴエニ
ンは日本の日本製薬の製品である。典型的には、上記の
製品の溶液は50mg/mlのペプシン処理免疫グロブリン、
2.25％（重量／容量）のアミノ酢酸及び0.85％（重量／
容量）の塩化ナトリウムを含有している。
ンは日本の日本製薬の製品である。典型的には、上記の
製品の溶液は50mg/mlのペプシン処理免疫グロブリン、
2.25％（重量／容量）のアミノ酢酸及び0.85％（重量／
容量）の塩化ナトリウムを含有している。
山之内製薬はグロブリンＶの販売業者であるが、これは
225mgのアミノ酢酸と85mgの塩化ナトリウムを含有する
乾燥したペプシン処理ヒト免疫グロブリン（500mg）で
ある。静脈内投与のためには、乾燥製品を10mlの水に溶
解して注射に供する。
225mgのアミノ酢酸と85mgの塩化ナトリウムを含有する
乾燥したペプシン処理ヒト免疫グロブリン（500mg）で
ある。静脈内投与のためには、乾燥製品を10mlの水に溶
解して注射に供する。
本発明者は、免疫血清グロブリンの単量体濃度が約90％
よりも大であり且つ広い範囲の患者に対して免疫血清グ
ロブリンを静脈内投与できる程度に実際的及び潜在的抗
補体活性を持続するようなイオン強度及びpHを有する、
変性した静脈内注射の可能な免疫血清グロブリンを見出
した。
よりも大であり且つ広い範囲の患者に対して免疫血清グ
ロブリンを静脈内投与できる程度に実際的及び潜在的抗
補体活性を持続するようなイオン強度及びpHを有する、
変性した静脈内注射の可能な免疫血清グロブリンを見出
した。
本発明の製品は、免疫血清グロブリン（ISG）を可溶化
して所定の蛋白質濃度の溶液とする。ISGの単量体含量
が約90％よりも高く且つ実際的及び潜在的抗補体活性が
ISG製品を静脈内注射可能ならしめる程度となるような
水準に、この溶液のpHを調節し且つ溶液のイオン強度を
低下させる。pHとイオン強度は、蛋白質濃度の調節、滅
菌、最終的な容器への充填などの間、上記の水準に保
つ。
して所定の蛋白質濃度の溶液とする。ISGの単量体含量
が約90％よりも高く且つ実際的及び潜在的抗補体活性が
ISG製品を静脈内注射可能ならしめる程度となるような
水準に、この溶液のpHを調節し且つ溶液のイオン強度を
低下させる。pHとイオン強度は、蛋白質濃度の調節、滅
菌、最終的な容器への充填などの間、上記の水準に保
つ。
本発明のISGの一利点は、静脈注射が可能であることに
よつて、筋肉注射に伴なう問題を排除することができる
ということである。その上、本発明の製品は、還元−ア
ルキル化、ベータ−プロピオラクトン処理などにおいて
生じるような化学的な変性を実質的に伴なわない。
よつて、筋肉注射に伴なう問題を排除することができる
ということである。その上、本発明の製品は、還元−ア
ルキル化、ベータ−プロピオラクトン処理などにおいて
生じるような化学的な変性を実質的に伴なわない。
本発明の製品の重要な一特色は、実際的及び潜在的な抗
補体活性を実質的に有しておらず且つまた重合体状の物
質、すなわち、“凝集物”を実質的に含有していないと
いうことである。特に、本発明の製品は、従来の製剤よ
りも向上した安定性を示す。この材料は、その単量体含
量と実際的及び潜在的抗補体活性の欠如を維持しつつ、
添加剤の存在なしで長期間にわたつて室温で保存するこ
とができる。
補体活性を実質的に有しておらず且つまた重合体状の物
質、すなわち、“凝集物”を実質的に含有していないと
いうことである。特に、本発明の製品は、従来の製剤よ
りも向上した安定性を示す。この材料は、その単量体含
量と実際的及び潜在的抗補体活性の欠如を維持しつつ、
添加剤の存在なしで長期間にわたつて室温で保存するこ
とができる。
本発明のもう一つの利点は、静脈注射の可能なISGの物
理的測定値と生理学的機能がほとんど変化しないという
ことである。すなわち、本発明の材料の抗体力価は出発
材料と著るしくは異ならない。
理的測定値と生理学的機能がほとんど変化しないという
ことである。すなわち、本発明の材料の抗体力価は出発
材料と著るしくは異ならない。
好適実施態様の説明 本発明の方法のための出発材料は、未変性の人の免疫血
清グロブリンである。本明細書中の説明及び特許請求の
範囲中で“免疫血清グロブリン”という用語は、文献中
でガンマグロブリン、IgG及び免疫グロブリンＧとして
もまた種々言及されている物質を定義するために用い
る。これは、主として且つ好ましくは、少なくとも約85
％の、約160,000の分子量を有する、ガンマグロブリン
の7S種から成つている。残りの部分は、約300,000の分
子量を有する、9S種であることが好ましい。標準的な免
疫及び高度免疫（hyperimmune）血清グルブリン、たと
えば、破傷風、狂犬病及び肝炎免疫血清グロブリン、の
両者を使用することができるが、変性生成物は、それぞ
れ、免疫及び高度免疫ISGである。すなわち、本発明の
方法に対する適当な出発材料は、コーンの分屑IIまたは
分屑III過物である〔Cohnら、J.Am.Chem.Soc.,68、45
9（1946）;Oncleyら、ibid.,71、541（1949）参照〕。
清グロブリンである。本明細書中の説明及び特許請求の
範囲中で“免疫血清グロブリン”という用語は、文献中
でガンマグロブリン、IgG及び免疫グロブリンＧとして
もまた種々言及されている物質を定義するために用い
る。これは、主として且つ好ましくは、少なくとも約85
％の、約160,000の分子量を有する、ガンマグロブリン
の7S種から成つている。残りの部分は、約300,000の分
子量を有する、9S種であることが好ましい。標準的な免
疫及び高度免疫（hyperimmune）血清グルブリン、たと
えば、破傷風、狂犬病及び肝炎免疫血清グロブリン、の
両者を使用することができるが、変性生成物は、それぞ
れ、免疫及び高度免疫ISGである。すなわち、本発明の
方法に対する適当な出発材料は、コーンの分屑IIまたは
分屑III過物である〔Cohnら、J.Am.Chem.Soc.,68、45
9（1946）;Oncleyら、ibid.,71、541（1949）参照〕。
分屑IIは、超遠心による研究によると、主として160,00
0の平均分子量を有する（約85％）7S（沈降係数７）種
のガンマグロブリンである。残りの蛋白質は本質的に約
300,000の分子量を有する9S材料である。湿つた分屑II
ペースト（固形分約30％）を通常のようにして凍結乾燥
して乾燥ISG粉末とし、次いでそれを溶解して16.5％の
無菌溶液として筋肉注射用に調製する。本発明の方法に
対しては、湿つた分屑IIペーストまたは乾燥ISG粉末の
何れも、適当な出発材料である。
0の平均分子量を有する（約85％）7S（沈降係数７）種
のガンマグロブリンである。残りの蛋白質は本質的に約
300,000の分子量を有する9S材料である。湿つた分屑II
ペースト（固形分約30％）を通常のようにして凍結乾燥
して乾燥ISG粉末とし、次いでそれを溶解して16.5％の
無菌溶液として筋肉注射用に調製する。本発明の方法に
対しては、湿つた分屑IIペーストまたは乾燥ISG粉末の
何れも、適当な出発材料である。
本発明の方法の出発物質としては、コーン分屑IIまたは
分屑III液中に認められるものと本質的に同一の蛋白
質成分の組成を有する、どのような方法によつて取得し
たガンマグロブリンをも使用することができる。
分屑III液中に認められるものと本質的に同一の蛋白
質成分の組成を有する、どのような方法によつて取得し
たガンマグロブリンをも使用することができる。
出発材料としては標準免疫血清グロブリン及び高度免疫
血清グロブリンの何れをも使用することができる。公知
のように、後者は平均母集団中に普通に見出されるより
も遥かに高い特異性抗体に対する力価を有している選ば
れた供血者から得た血漿または血清から製造される。こ
のような供血者は、特定のワクチンによつて最近免疫を
与えられたか、さもなければ感染または疾病から最近回
復したものの何れかである。これらの高力価の血清また
は血漿を集めて、分屑IIが単離する点まで通常のコーン
分別手順を施す。現在、高度免疫血清グロブリンに対す
るビユーロー・オヴ・ビオロジツクス（BoB）抗体標準
は、筋肉内に投与すべき製品に基づいている。これらの
標準は還元したグルブリン（１〜10ml）の標準的な筋肉
内用量を投与するという仮定に基づいている。所望の免
疫学的応答を達成するために必要な抗体の量は、静脈内
に投与した場合には実質的に低下するから、同一の血清
抗体力価を与える静脈内用量は筋肉内用量よりも実質的
に少ないことは明らかである。すなわち、筋肉内ISGと
高度免疫血清グロブリンの用量は、同じ抗体活性のグロ
ブリンを静脈内に投与するときに同一の血清抗体力価を
達成するために必要な用量よりも高くなければならな
い。
血清グロブリンの何れをも使用することができる。公知
のように、後者は平均母集団中に普通に見出されるより
も遥かに高い特異性抗体に対する力価を有している選ば
れた供血者から得た血漿または血清から製造される。こ
のような供血者は、特定のワクチンによつて最近免疫を
与えられたか、さもなければ感染または疾病から最近回
復したものの何れかである。これらの高力価の血清また
は血漿を集めて、分屑IIが単離する点まで通常のコーン
分別手順を施す。現在、高度免疫血清グロブリンに対す
るビユーロー・オヴ・ビオロジツクス（BoB）抗体標準
は、筋肉内に投与すべき製品に基づいている。これらの
標準は還元したグルブリン（１〜10ml）の標準的な筋肉
内用量を投与するという仮定に基づいている。所望の免
疫学的応答を達成するために必要な抗体の量は、静脈内
に投与した場合には実質的に低下するから、同一の血清
抗体力価を与える静脈内用量は筋肉内用量よりも実質的
に少ないことは明らかである。すなわち、筋肉内ISGと
高度免疫血清グロブリンの用量は、同じ抗体活性のグロ
ブリンを静脈内に投与するときに同一の血清抗体力価を
達成するために必要な用量よりも高くなければならな
い。
出発する湿つたペーストまたは凍結乾燥した粉末を一定
量の水またはその他の生理学的に受容しうる基剤中に溶
解して、約0.5〜20％、好ましくは約５％の濃度の蛋白
質溶液とする。分屑IIIの液を用いる場合には、常法
によつて望ましい蛋白質濃度に濃縮しなければならな
い。この方法においてはどのような蛋白質濃度を用いて
もよい。しかしながら、上記の範囲が実際的な見地から
好適である。
量の水またはその他の生理学的に受容しうる基剤中に溶
解して、約0.5〜20％、好ましくは約５％の濃度の蛋白
質溶液とする。分屑IIIの液を用いる場合には、常法
によつて望ましい蛋白質濃度に濃縮しなければならな
い。この方法においてはどのような蛋白質濃度を用いて
もよい。しかしながら、上記の範囲が実際的な見地から
好適である。
蛋白質を溶解または濃縮したのち、たとえば塩酸のよう
な生理学的に受容しうる酸の添加によつて、3.5〜5.0、
好ましくは約3.8〜4.2のpHに調節する。一般に、蛋白質
溶液中の単量体物質を最大に保つ点にpHを調節する。し
かしながら、pHはゲル化をもたらすほど低くてはならな
い。すなわち、ガンマグロブリン溶液のpHが3.5未満で
ある場合には、溶液中のガンマグロブリンは変性する可
能性があり、変性したガンマグロブリンはその後pHを高
めても再生することができない。また、上記溶液のpHが
5.0を超える場合には、その溶液は所期の安定性を示さ
ない可能性がある。温度はISG材料に対して有害であつ
てはならない。良好な結果は約０〜20℃の温度範囲内で
得られる。このように調節した材料を次の段階前に何ら
かの時間にわたつて保持する必要はない。しかしなが
ら、所望するならば、材料を何らの悪影響なく保存する
こともできる。
な生理学的に受容しうる酸の添加によつて、3.5〜5.0、
好ましくは約3.8〜4.2のpHに調節する。一般に、蛋白質
溶液中の単量体物質を最大に保つ点にpHを調節する。し
かしながら、pHはゲル化をもたらすほど低くてはならな
い。すなわち、ガンマグロブリン溶液のpHが3.5未満で
ある場合には、溶液中のガンマグロブリンは変性する可
能性があり、変性したガンマグロブリンはその後pHを高
めても再生することができない。また、上記溶液のpHが
5.0を超える場合には、その溶液は所期の安定性を示さ
ない可能性がある。温度はISG材料に対して有害であつ
てはならない。良好な結果は約０〜20℃の温度範囲内で
得られる。このように調節した材料を次の段階前に何ら
かの時間にわたつて保持する必要はない。しかしなが
ら、所望するならば、材料を何らの悪影響なく保存する
こともできる。
pHの調節後に蛋白質溶液を処理して、そのイオン強度を
ISG製剤の単量体含量が約90％よりも高く、好ましくは
約95％よりも高く、且つさらに好ましくは約98％よりも
高くなり、且つ実際的及び潜在的抗補体活性がISG製剤
を静脈注射可能ならしめるようなものとなる水準まで低
下させる。そのためには、実際の抗補体活性が約2mg蛋
白質/C′H50単位よりも高くなければならない。生成物
の非特異的補体結合活性は、任意的に力価測定した補体
とヘモリシンを用いて測定する。抗補体活性として知ら
れる補体結合活性は1C′H50単位を不活性化（結合）す
ることができる蛋白質製品mgとして記す。1C′H50単位
は任意的に力価測定した補体及びヘモリシン系中の補体
の50％を活性化することができる蛋白質の量として定義
する。
ISG製剤の単量体含量が約90％よりも高く、好ましくは
約95％よりも高く、且つさらに好ましくは約98％よりも
高くなり、且つ実際的及び潜在的抗補体活性がISG製剤
を静脈注射可能ならしめるようなものとなる水準まで低
下させる。そのためには、実際の抗補体活性が約2mg蛋
白質/C′H50単位よりも高くなければならない。生成物
の非特異的補体結合活性は、任意的に力価測定した補体
とヘモリシンを用いて測定する。抗補体活性として知ら
れる補体結合活性は1C′H50単位を不活性化（結合）す
ることができる蛋白質製品mgとして記す。1C′H50単位
は任意的に力価測定した補体及びヘモリシン系中の補体
の50％を活性化することができる蛋白質の量として定義
する。
溶液のイオン強度（Γ/2）は、５％蛋白質溶液としての
製品が約15NTU（国定濁度単位）未満、好ましくは約2NT
U未満の比濁分析の読みを有しているようなものでなけ
ればならない。イオン強度（Γ/2）は下式のように定義
される： ここでC+＝たとえばNa+、K+、Ca2+、Mg2+などのような
金属イオンを包含する陽イオンであり、 C-＝たとえばCl-、Br-のようなハロゲンイオン、酢酸ま
たはクエン酸イオンなどのようなカルボン酸イオンを包
含する陰イオンであり、 Z+＝C+の電荷であり、且つ Z-＝C-の電荷である。
製品が約15NTU（国定濁度単位）未満、好ましくは約2NT
U未満の比濁分析の読みを有しているようなものでなけ
ればならない。イオン強度（Γ/2）は下式のように定義
される： ここでC+＝たとえばNa+、K+、Ca2+、Mg2+などのような
金属イオンを包含する陽イオンであり、 C-＝たとえばCl-、Br-のようなハロゲンイオン、酢酸ま
たはクエン酸イオンなどのようなカルボン酸イオンを包
含する陰イオンであり、 Z+＝C+の電荷であり、且つ Z-＝C-の電荷である。
前記のようなイオン強度は0.001またはそれ以下である
ことが好ましい。上記の処理は、たとえば限外過、透
析過（diafiltration）、透析などのような標準的な
方法またはそれらの組合わせによつて行なうことができ
る。本発明では、米国、コロラド州ラブランド（lovela
nd）のハッチ（Hach）社によって製造されたハッチレシ
オー濁度計（Hach Ratio Turbimeter）を使用して、比
濁分析を行った。たとえば適当なpHにおける蛋白質溶液
を少なくとも５容量の水の交換で、通常は約４〜８容量
の交換によつて透析過して、イオン強度を少なくとも
約0.001に低下させる。この処理の間にペプチド及びた
とえばアルコールのようなその他の不純物の濃度もま
た、一般に痕跡量まで低下する。
ことが好ましい。上記の処理は、たとえば限外過、透
析過（diafiltration）、透析などのような標準的な
方法またはそれらの組合わせによつて行なうことができ
る。本発明では、米国、コロラド州ラブランド（lovela
nd）のハッチ（Hach）社によって製造されたハッチレシ
オー濁度計（Hach Ratio Turbimeter）を使用して、比
濁分析を行った。たとえば適当なpHにおける蛋白質溶液
を少なくとも５容量の水の交換で、通常は約４〜８容量
の交換によつて透析過して、イオン強度を少なくとも
約0.001に低下させる。この処理の間にペプチド及びた
とえばアルコールのようなその他の不純物の濃度もま
た、一般に痕跡量まで低下する。
上記の処理後または処理中に、pHを測定し且つ3.5〜5.0
の範囲内に保つ。
の範囲内に保つ。
このように処理した材料の蛋白質濃度を、次いで、たと
えば５％、10％、15％、等々というように、最終製品中
で望ましい水準に調節する。この調節はISGに対して有
害でない通常の方法、たとえば限外過、逆浸透、昇
華、蒸発などによつて達成される。やはり、製剤のpHは
3.5〜5.0、好ましくは約3.8〜4.2の範囲内に保つ。
えば５％、10％、15％、等々というように、最終製品中
で望ましい水準に調節する。この調節はISGに対して有
害でない通常の方法、たとえば限外過、逆浸透、昇
華、蒸発などによつて達成される。やはり、製剤のpHは
3.5〜5.0、好ましくは約3.8〜4.2の範囲内に保つ。
次いでISG製剤を緊張性（tonic）ならしめる、すなわ
ち、それを生理学的な状態と両立するようにさせるた
め、またはそれを注射において生理学的に受容しうるも
のとするために、処理する。これに関しては、製剤のイ
オン強度（前記参照）を高めることなしに緊張性（張
度、tonicity）が得られるようにしなければならないと
いうことに注意することが重要である。この目的は、IS
G製剤に一定量の、たとえばグリシンなどのようなアミ
ノ酸、またはマルトース、デキストロース、フルクトー
ス、などのような炭水化物、あるいはたとえばマンニト
ール、ソルビトールなどのような糖アルコールまたは緊
張性を与えるために十分なそれらの混合物を加えること
によつて達成される。たとえば、ISG製剤を緊張性とす
るためには、それを約10％のマルトース（重量／容量に
基づいて）と混合すればよい。
ち、それを生理学的な状態と両立するようにさせるた
め、またはそれを注射において生理学的に受容しうるも
のとするために、処理する。これに関しては、製剤のイ
オン強度（前記参照）を高めることなしに緊張性（張
度、tonicity）が得られるようにしなければならないと
いうことに注意することが重要である。この目的は、IS
G製剤に一定量の、たとえばグリシンなどのようなアミ
ノ酸、またはマルトース、デキストロース、フルクトー
ス、などのような炭水化物、あるいはたとえばマンニト
ール、ソルビトールなどのような糖アルコールまたは緊
張性を与えるために十分なそれらの混合物を加えること
によつて達成される。たとえば、ISG製剤を緊張性とす
るためには、それを約10％のマルトース（重量／容量に
基づいて）と混合すればよい。
与えられた溶液の張度は、溶媒のｍオスモル（osmols）
/kg（本発明の場合、溶媒は水）の単位として表わされ
る。
/kg（本発明の場合、溶媒は水）の単位として表わされ
る。
市販の静脈用免疫グロブリンの溶液は、250〜650mオス
モル/kgの浸透圧値（osmolality value）を示している
が、一般的に許容されている浸透圧値の範囲は295〜315
又は289〜308である。
モル/kgの浸透圧値（osmolality value）を示している
が、一般的に許容されている浸透圧値の範囲は295〜315
又は289〜308である。
上記の調節後に、通常は適当な媒体を通じる滅菌過に
よつて滅菌し、次いで最終的な容器中に充填する。最終
容器中に詰めたのちに滅菌ISG製品を凍結乾燥すること
も可能である。静脈注射用には凍結乾燥した材料を注射
前に医学的に許容しうる水に溶解する。製品を凍結乾燥
前に緊張性としない場合には、凍結乾燥した材料を、医
学的に許容しうる水と製剤を緊張性ならしめるべき量の
前記の物質の中の一つを含有する溶液中に、溶解しなけ
ればならない。
よつて滅菌し、次いで最終的な容器中に充填する。最終
容器中に詰めたのちに滅菌ISG製品を凍結乾燥すること
も可能である。静脈注射用には凍結乾燥した材料を注射
前に医学的に許容しうる水に溶解する。製品を凍結乾燥
前に緊張性としない場合には、凍結乾燥した材料を、医
学的に許容しうる水と製剤を緊張性ならしめるべき量の
前記の物質の中の一つを含有する溶液中に、溶解しなけ
ればならない。
本発明のISGは主として静脈内投与に向けたものである
けれども、ISG製剤は、適当な賦形剤を含有しているな
らば、筋肉内に投与することもできる。それ故、本発明
の組成物局面は、静脈内投与に適合する製薬学的に許容
しうる水性の基剤中の本発明の静脈注射可能なISGの溶
液から成る組成物である。ISGは実質的に純粋である。I
SGは、そのままで静脈内投与に適しているかまたはたと
えば水または前記のような希釈剤による受容しうる濃度
への希釈後に静脈内投与するために適している濃度、た
とえば約１〜18％溶液、好ましくは約１〜15％以上、更
に好ましくは即座の投与に対する約10％、及び投与前の
希剤に対しては約16％の濃度で、これらの溶液中に存在
することができる。ISGは、単独で、または他の血液製
剤、たとば全血、血漿、血漿蛋白質分屑、フィブリノー
ゲン、たとえば因子VIII、因子IX濃縮物などのような凝
血因子及びアルブミンと組合わせて、または一緒に、静
脈内に投与させることができる。
けれども、ISG製剤は、適当な賦形剤を含有しているな
らば、筋肉内に投与することもできる。それ故、本発明
の組成物局面は、静脈内投与に適合する製薬学的に許容
しうる水性の基剤中の本発明の静脈注射可能なISGの溶
液から成る組成物である。ISGは実質的に純粋である。I
SGは、そのままで静脈内投与に適しているかまたはたと
えば水または前記のような希釈剤による受容しうる濃度
への希釈後に静脈内投与するために適している濃度、た
とえば約１〜18％溶液、好ましくは約１〜15％以上、更
に好ましくは即座の投与に対する約10％、及び投与前の
希剤に対しては約16％の濃度で、これらの溶液中に存在
することができる。ISGは、単独で、または他の血液製
剤、たとば全血、血漿、血漿蛋白質分屑、フィブリノー
ゲン、たとえば因子VIII、因子IX濃縮物などのような凝
血因子及びアルブミンと組合わせて、または一緒に、静
脈内に投与させることができる。
その使用局面において、本発明は、通常は人への、前記
の如き製薬組成物の静脈内投与に関するものである。組
成物は、通常のようにして、たとえば、適切な治療量の
抗体を提供する量で、投与する。16.5％蛋白質溶液に対
しては、約１〜25mlが通常の１回の用量である。その後
の投薬は、病気の重さ及び病気への暴露の時間に依存し
て、通常は１〜３週以内である。
の如き製薬組成物の静脈内投与に関するものである。組
成物は、通常のようにして、たとえば、適切な治療量の
抗体を提供する量で、投与する。16.5％蛋白質溶液に対
しては、約１〜25mlが通常の１回の用量である。その後
の投薬は、病気の重さ及び病気への暴露の時間に依存し
て、通常は１〜３週以内である。
前記のように、本発明の製品は、治療のために使用する
ことができる調合薬中に混入させることができる。しか
しながら、“調合薬”という術語は本明細書においては
広い意味で、治療目的のためばかりでなく、この分野で
公知の診断及び試薬として、たとえばワクチン、インタ
ーフエロンなどの生産のためのビールスのような有機体
を血漿または血漿分屑、たとえばコーン流出液II＋II
I、コーン分屑IV、コーン分屑Ｖ、その他、の上で生長
させる組織培養物として、その他のためにも用いること
ができる本発明による組成物を含有する製剤を包含する
ことを意図する。治療用としての調合薬は、治療量、す
なわち、予防または治癒健康方策のために必要な量、の
本発明の組成物を含有していなければならない。調合薬
を診断または試薬として用いようとする場合は、これは
診断または試薬量のかかる組成物を含有していなければ
ならない。同様に、組織培養物または培養基中で用いる
場合には、培養基は望ましい生長を達成するために十分
な組成物を含有していなければならない。
ことができる調合薬中に混入させることができる。しか
しながら、“調合薬”という術語は本明細書においては
広い意味で、治療目的のためばかりでなく、この分野で
公知の診断及び試薬として、たとえばワクチン、インタ
ーフエロンなどの生産のためのビールスのような有機体
を血漿または血漿分屑、たとえばコーン流出液II＋II
I、コーン分屑IV、コーン分屑Ｖ、その他、の上で生長
させる組織培養物として、その他のためにも用いること
ができる本発明による組成物を含有する製剤を包含する
ことを意図する。治療用としての調合薬は、治療量、す
なわち、予防または治癒健康方策のために必要な量、の
本発明の組成物を含有していなければならない。調合薬
を診断または試薬として用いようとする場合は、これは
診断または試薬量のかかる組成物を含有していなければ
ならない。同様に、組織培養物または培養基中で用いる
場合には、培養基は望ましい生長を達成するために十分
な組成物を含有していなければならない。
本発明のガンマーグロブリンは、直接的及び潜在的の両
方で、実質的に抗補体活性を有していない。
方で、実質的に抗補体活性を有していない。
抗体力価は、出発する未変性のガンマグロブリンと著る
しくは異ならない。すなわち、出発ISGの抗体力価に依
存して、通常又は高度免疫、たとえば破傷風または狂犬
病高度免疫グロブリンである。抗体分子は、抗原と共に
沈殿する能力が示すように、２価である。
しくは異ならない。すなわち、出発ISGの抗体力価に依
存して、通常又は高度免疫、たとえば破傷風または狂犬
病高度免疫グロブリンである。抗体分子は、抗原と共に
沈殿する能力が示すように、２価である。
本発明のISGの他の特色は、蛋白質加水分解活性を有し
ていないことである。ISGのいくつかの試料は貯蔵した
ときに断片を生じることが知られている。このような断
片は、しばしばプラスミンと推定される汚染する酵素に
よる蛋白質加水分解的な消化による。断片化は溶液中の
活性な抗体の量の低下を生じさせるので望ましくない。
本発明の方法は、ISG中の蛋白質加水分解活性を、検出
可能な水準まで、または多くとも痕跡の水準まで、著る
しく低下させる。
ていないことである。ISGのいくつかの試料は貯蔵した
ときに断片を生じることが知られている。このような断
片は、しばしばプラスミンと推定される汚染する酵素に
よる蛋白質加水分解的な消化による。断片化は溶液中の
活性な抗体の量の低下を生じさせるので望ましくない。
本発明の方法は、ISG中の蛋白質加水分解活性を、検出
可能な水準まで、または多くとも痕跡の水準まで、著る
しく低下させる。
本発明の製品の第一の且つ重要な特徴は、その安定性で
ある。本発明の製品は、その抗体活性、単量体含量、清
澄性、抗補体活性の欠如などの顕著な変化（たとえ変化
があつたとしても）なしに、長時間にわたつて貯蔵する
ことができる。たとえば、本発明に従つて製造した無菌
の、最終容器中の材料は、前記の品質の顕著な変化なし
に、６ケ月を越える期間にわたつて室温で保存すること
ができる。
ある。本発明の製品は、その抗体活性、単量体含量、清
澄性、抗補体活性の欠如などの顕著な変化（たとえ変化
があつたとしても）なしに、長時間にわたつて貯蔵する
ことができる。たとえば、本発明に従つて製造した無菌
の、最終容器中の材料は、前記の品質の顕著な変化なし
に、６ケ月を越える期間にわたつて室温で保存すること
ができる。
この安定性は前記のようなpHとイオン強度の調節によつ
て取得することができる。従来は、一方のpHとイオン強
度及び他方の静脈注射の間の関係は認められていなかつ
た。前記のようにpH4におけるガンマグロブリンの処理
は公知である。しかしながら、このようにして処理した
材料を次いで患者への投与のために、約７のpHにもどし
ていた。その上、たとえば塩化ナトリウムのような塩の
添加を緊張性の取得のために使用した。
て取得することができる。従来は、一方のpHとイオン強
度及び他方の静脈注射の間の関係は認められていなかつ
た。前記のようにpH4におけるガンマグロブリンの処理
は公知である。しかしながら、このようにして処理した
材料を次いで患者への投与のために、約７のpHにもどし
ていた。その上、たとえば塩化ナトリウムのような塩の
添加を緊張性の取得のために使用した。
本発明の製品の関連する利益は、その緩衝能力の欠如で
ある。本発明の製品は驚くべきことにpH3.5〜5.0で投与
することができる。しかしながら、イオン強度をきわめ
て低い水準に低下させてあるから、塩の存在により本質
的にpH3.5〜5.0に緩衝した材料の投与において生じるよ
うな生理学的なpHの乱れは、たとえあつたとしても、き
わめて僅かにすぎない。
ある。本発明の製品は驚くべきことにpH3.5〜5.0で投与
することができる。しかしながら、イオン強度をきわめ
て低い水準に低下させてあるから、塩の存在により本質
的にpH3.5〜5.0に緩衝した材料の投与において生じるよ
うな生理学的なpHの乱れは、たとえあつたとしても、き
わめて僅かにすぎない。
実施例 以下の例証的な実施例によつて本発明をさらに実証す
る。
る。
実施例１ コーン分別スキーム（コーンら、前記文献）からの分屑
III液（2100l）のpHを、1NHClの添加によつて、4.0に
調節した。約40lのHClを十分に攪拌しながら１分間に１
未満の速度で加えた。次いで分屑III液を限外過
装置中に計り入れた。限外過と透析過を用いて、生
成物の温度を10℃よりも低く保ちながら、アルコールの
濃度をできる限り迅速に低下させた。冷蒸留水を用いて
約350lの一定容量に保つた。１分間当り20l程度の高い
流出速度が認められた。すべての分屑III液を約５％
蛋白質まで濃縮し且つ生成物のアルコール濃度を８％よ
りも低く低下させたのちに、冷蒸留水を用いて７容量の
交換を行なつた。生成物の温度は20℃程度まで変化する
ままにまかせた。次いで免疫血清グロブリン溶液を８％
蛋白質まで濃縮して限外過装置から流し出した。透明
な“水様”の状態で120lの８％免疫血清グロブリンを回
収した。この材料は0.001（計算により求めた）のイオ
ン強度と4.2のpHを有していた。この材料の部分試料を
５％蛋白質において10％マルトースによつて緊張性とし
た。これを安定性及びその他の試験のために250mlのび
ん（60本）中に入れた。初期の高圧液体クロマトグラフ
ィー（HPLC）結果は、99％を超える単量体濃度を示し
た。このロツトはIGIVに対するすべての典型的な試験に
合格した。いくつかの容器を室温で貯蔵し、６ケ月後に
HPLCは単量体濃度がなお99％よりも高いことを示した。
III液（2100l）のpHを、1NHClの添加によつて、4.0に
調節した。約40lのHClを十分に攪拌しながら１分間に１
未満の速度で加えた。次いで分屑III液を限外過
装置中に計り入れた。限外過と透析過を用いて、生
成物の温度を10℃よりも低く保ちながら、アルコールの
濃度をできる限り迅速に低下させた。冷蒸留水を用いて
約350lの一定容量に保つた。１分間当り20l程度の高い
流出速度が認められた。すべての分屑III液を約５％
蛋白質まで濃縮し且つ生成物のアルコール濃度を８％よ
りも低く低下させたのちに、冷蒸留水を用いて７容量の
交換を行なつた。生成物の温度は20℃程度まで変化する
ままにまかせた。次いで免疫血清グロブリン溶液を８％
蛋白質まで濃縮して限外過装置から流し出した。透明
な“水様”の状態で120lの８％免疫血清グロブリンを回
収した。この材料は0.001（計算により求めた）のイオ
ン強度と4.2のpHを有していた。この材料の部分試料を
５％蛋白質において10％マルトースによつて緊張性とし
た。これを安定性及びその他の試験のために250mlのび
ん（60本）中に入れた。初期の高圧液体クロマトグラフ
ィー（HPLC）結果は、99％を超える単量体濃度を示し
た。このロツトはIGIVに対するすべての典型的な試験に
合格した。いくつかの容器を室温で貯蔵し、６ケ月後に
HPLCは単量体濃度がなお99％よりも高いことを示した。
同様な部分試料を0.2Mの濃度までのグリシンの添加によ
つて緊張性とした。
つて緊張性とした。
実施例２ 実施例１に従つて調製した120lの８％免疫血清グロブリ
ンの部分試料（6l）を1NHClで処理してpH4.0としたの
ち、凍結乾燥した。この材料に注射のための水を加えて
５％蛋白質濃度とした。還元した材料は下記の特性を示
した。
ンの部分試料（6l）を1NHClで処理してpH4.0としたの
ち、凍結乾燥した。この材料に注射のための水を加えて
５％蛋白質濃度とした。還元した材料は下記の特性を示
した。
Claims (3)
- 【請求項１】製薬学的に許容しうる基剤中の免疫血清グ
ロブリンの溶液から成る組成物であって、該組成物が安
定性を示すための0.001またはそれ以下のイオン強度と
3.5〜5.0のpHを有し、かつ化学的な変性を実質的に伴わ
ずそして免疫血清グロブリンの単量体含有量が90％を超
えることを特徴とする、静脈投与可能な組成物。 - 【請求項２】実際的及び潜在的な抗補体活性が1C′H50
単位当り2mgの蛋白質よりも大である、特許請求の範囲
第１項記載の組成物。 - 【請求項３】免疫血清グロブリンが高度免疫血清グロブ
リンである、特許請求の範囲第１項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US295916 | 1981-08-24 | ||
| US06/295,916 US4396608A (en) | 1981-08-24 | 1981-08-24 | Intravenously injectable immune serum globulin |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4203184A Division JPH0761956B2 (ja) | 1981-08-24 | 1992-07-08 | 静注可能な免疫グロブリン |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5843914A JPS5843914A (ja) | 1983-03-14 |
| JPH0694421B2 true JPH0694421B2 (ja) | 1994-11-24 |
Family
ID=23139776
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57144887A Expired - Lifetime JPH0694421B2 (ja) | 1981-08-24 | 1982-08-23 | 静注可能な免疫グロブリン |
| JP4203184A Expired - Lifetime JPH0761956B2 (ja) | 1981-08-24 | 1992-07-08 | 静注可能な免疫グロブリン |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4203184A Expired - Lifetime JPH0761956B2 (ja) | 1981-08-24 | 1992-07-08 | 静注可能な免疫グロブリン |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4396608A (ja) |
| EP (1) | EP0073371B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0694421B2 (ja) |
| AT (1) | ATE16567T1 (ja) |
| AU (1) | AU549204B2 (ja) |
| CA (1) | CA1183084A (ja) |
| DE (1) | DE3267593D1 (ja) |
| ES (1) | ES515177A0 (ja) |
| MX (1) | MX7235E (ja) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE66616T1 (de) * | 1982-08-30 | 1991-09-15 | Baxter Int | Verfahren zur herstellung von gamma-globulin enthaltenden zusammensetzungen. |
| US4439421A (en) * | 1982-08-30 | 1984-03-27 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Stabilized gamma globulin concentrate |
| WO1984001505A1 (en) * | 1982-10-21 | 1984-04-26 | Minneapolis Med Res | Opsonins in peritoneal dialysis |
| DK166763C (da) * | 1983-03-16 | 1993-07-12 | Immuno Ag | Immunoglobulin-g-holdig fraktion |
| AT383737B (de) * | 1983-03-16 | 1987-08-10 | Immuno Ag | Verfahren zur verwendung einer immunoglobulin-g enthaltenden fraktion |
| US4617379A (en) * | 1983-06-14 | 1986-10-14 | Miles Laboratories, Inc. | High titer cytomegalovirus immune serum globulin |
| US4719290A (en) * | 1983-09-02 | 1988-01-12 | Armour Pharmaceutical Corporation | Composition of intravenous immune globulin |
| US5161472A (en) * | 1984-03-30 | 1992-11-10 | Handy Barry L | Multi-function draft implement |
| US4665159A (en) * | 1985-11-07 | 1987-05-12 | Miles Laboratories, Inc. | High titer varicella-zoster immune globulin for intravenous administration |
| US4717564A (en) * | 1985-11-07 | 1988-01-05 | Miles Laboratories, Inc. | High titer varicella-zoster immune globulin for intravenous administration |
| US4717766A (en) * | 1986-01-27 | 1988-01-05 | Miles Laboratories, Inc. | Method of preparing high titer anti-respiratory syncytial virus intravenous immune globulin |
| US4659563A (en) * | 1986-01-27 | 1987-04-21 | Miles Laboratories, Inc. | High titer anti-respiratory syncytial virus intravenous immune globulin |
| US4762714A (en) * | 1986-04-08 | 1988-08-09 | Miles Laboratories, Inc. | Preparation of retrovirus-free immunoglobulins |
| US5419906A (en) * | 1986-04-08 | 1995-05-30 | Miles Inc. | Preparation of human immunoglobulin free of hepatitis C |
| US5159064A (en) * | 1986-04-08 | 1992-10-27 | Miles Inc. | Preparation of virus-free antibodies |
| US4948877A (en) * | 1986-04-08 | 1990-08-14 | Miles Laboratories, Inc. | Preparation of retrovirus-free immunoglobulins |
| CA1310267C (en) * | 1986-07-09 | 1992-11-17 | Yutaka Hirao | Process for heat treating chemically unmodified _-globulin |
| JPH07103045B2 (ja) * | 1986-07-09 | 1995-11-08 | 株式会社ミドリ十字 | 非化学修飾γ−グロブリンの加熱処理方法 |
| JP2547556B2 (ja) * | 1987-02-06 | 1996-10-23 | 株式会社 ミドリ十字 | ｒ−グロブリンの液状製剤 |
| EP0417191B1 (en) * | 1988-05-27 | 1993-03-10 | Centocor, Inc. | Formulation for antibody reagents |
| DE68908175T2 (de) * | 1988-05-27 | 1994-03-03 | Centocor Inc | Gefriergetrocknete formulierung für antikörperprodukte. |
| US5945098A (en) * | 1990-02-01 | 1999-08-31 | Baxter International Inc. | Stable intravenously-administrable immune globulin preparation |
| US5847086A (en) * | 1991-06-20 | 1998-12-08 | Centeon L.L.C. | Therapeutic fragments of von Willebrand factor |
| DE4125625C2 (de) * | 1991-08-02 | 1999-12-02 | Octapharma Ag Glarus | Verfahren zur Herstellung von virusinaktivierten Immunglobulinlösungen |
| US5258177A (en) * | 1991-12-10 | 1993-11-02 | Alpha Therapeutic Corporation | IgA preparation and process of making the same |
| US6096216A (en) * | 1994-06-09 | 2000-08-01 | American National Red Cross | Iodinated matrices for disinfecting biological fluids |
| US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| US6686191B1 (en) * | 1995-09-22 | 2004-02-03 | Bayer Healthcare Llc | Preparation of virally inactivated intravenously injectable immune serum globulin |
| AU2243997A (en) * | 1996-01-19 | 1997-08-11 | Eli Lilly And Company | Obesity protein formulations |
| WO1997026013A1 (en) * | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Eli Lilly And Company | Obesity protein formulations |
| TW541179B (en) * | 1997-03-19 | 2003-07-11 | Green Cross Corp | Process for preparing immunoglobulin preparation |
| EP0973549A2 (en) * | 1997-04-07 | 2000-01-26 | Cangene Corporation | Intravenous immune globulin formulation containing a non-ionic surface active agent with improved pharmacokinetic properties |
| US6955917B2 (en) * | 1997-06-20 | 2005-10-18 | Bayer Healthcare Llc | Chromatographic method for high yield purification and viral inactivation of antibodies |
| US5886154A (en) | 1997-06-20 | 1999-03-23 | Lebing; Wytold R. | Chromatographic method for high yield purification and viral inactivation of antibodies |
| US6106773A (en) * | 1998-09-24 | 2000-08-22 | American National Red Cross | Pathogen inactivating compositions for disinfecting biological fluids |
| AU2003211991B2 (en) | 2002-02-14 | 2008-08-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody-containing solution formulations |
| US20040022792A1 (en) * | 2002-06-17 | 2004-02-05 | Ralph Klinke | Method of stabilizing proteins at low pH |
| US20040033228A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
| EP1532983A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-05-25 | ZLB Bioplasma AG | Immunoglobulin preparations having increased stability |
| EP1909831A4 (en) | 2005-06-14 | 2013-02-20 | Amgen Inc | PREPARATIONS OF SPONTANEOUS TAMPING PROTEINS |
| BRPI0719250A2 (pt) * | 2006-10-12 | 2015-06-16 | Wyeth Corp | Métodos e composições com opalescência reduzida. |
| US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
| TWI532498B (zh) | 2008-03-17 | 2016-05-11 | 巴克斯特保健公司 | 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法 |
| EP2271382B1 (en) | 2008-04-15 | 2013-03-13 | Grifols Therapeutics Inc. | Two-stage ultrafiltration/diafiltration |
| MX2012003282A (es) | 2009-09-17 | 2012-04-30 | Baxter Healthcare Sa | Co-formulacion estable de hialuronidasa e inmunoglobulina, y metodos de su uso. |
| US9241897B2 (en) | 2010-02-04 | 2016-01-26 | Csl Behring Ag | Immunoglobulin preparation |
| EP2361636A1 (en) | 2010-02-26 | 2011-08-31 | CSL Behring AG | Immunoglobulin preparation and storage system for an immunoglobulin preparation |
| ES2381828B1 (es) | 2012-03-20 | 2012-11-16 | Grifols, S.A. | PROCEDIMIENTO PARA OBTENER UNA COMPOSICION DE IgG MEDIANTE TRATAMIENTO TERMICO |
| JP6884858B2 (ja) | 2016-10-21 | 2021-06-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | 医薬製剤及びその製造方法 |
| MA51747A (fr) * | 2018-02-08 | 2020-12-16 | Amgen Inc | Formulation d'anticorps pharmaceutique à ph faible |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2500076C3 (de) * | 1975-01-02 | 1982-11-18 | SCHURA Blutderivate GmbH & Co KG, 4150 Krefeld | Verfahren zur Gewinnung von intravenös-verträglichen Gammaglobulinen |
| CA1064396A (en) * | 1975-02-18 | 1979-10-16 | Myer L. Coval | Fractional precipitation of gamma globulin with polyethylene glycol |
| US4124576A (en) * | 1976-12-03 | 1978-11-07 | Coval M L | Method of producing intravenously injectable gamma globulin |
| JPS5822085B2 (ja) * | 1977-07-19 | 1983-05-06 | 株式会社ミドリ十字 | 静注用ガンマ・グロブリン製剤 |
| US4186192A (en) * | 1978-12-18 | 1980-01-29 | Cutter Laboratories, Inc. | Stabilized immune serum globulin |
| US4374763A (en) * | 1979-09-17 | 1983-02-22 | Morishita Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing gamma-globulin for use in intravenous administration and method for producing a pharmaceutical preparation thereof |
| EP0498006A1 (en) * | 1991-02-06 | 1992-08-12 | International Business Machines Corporation | Superheterodyning technique in the spatial frequency domain and structure for pattern registration measurement |
| JPH07238036A (ja) * | 1994-02-28 | 1995-09-12 | Green Cross Corp:The | 静注用グロブリン液状組成物のグロブリン二量体増加抑制方法 |
-
1981
- 1981-08-24 US US06/295,916 patent/US4396608A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-04-30 CA CA000402009A patent/CA1183084A/en not_active Expired
- 1982-08-05 MX MX8210226U patent/MX7235E/es unknown
- 1982-08-11 AT AT82107262T patent/ATE16567T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-11 EP EP82107262A patent/EP0073371B1/en not_active Expired
- 1982-08-11 DE DE8282107262T patent/DE3267593D1/de not_active Expired
- 1982-08-18 AU AU87265/82A patent/AU549204B2/en not_active Expired
- 1982-08-23 JP JP57144887A patent/JPH0694421B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1982-08-23 ES ES515177A patent/ES515177A0/es active Granted
-
1992
- 1992-07-08 JP JP4203184A patent/JPH0761956B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU549204B2 (en) | 1986-01-16 |
| MX7235E (es) | 1988-01-26 |
| JPH0761956B2 (ja) | 1995-07-05 |
| EP0073371A3 (en) | 1983-09-21 |
| JPH05208918A (ja) | 1993-08-20 |
| AU8726582A (en) | 1983-03-03 |
| EP0073371A2 (en) | 1983-03-09 |
| US4396608A (en) | 1983-08-02 |
| CA1183084A (en) | 1985-02-26 |
| ES8306440A1 (es) | 1983-06-01 |
| DE3267593D1 (en) | 1986-01-02 |
| JPS5843914A (ja) | 1983-03-14 |
| EP0073371B1 (en) | 1985-11-21 |
| ES515177A0 (es) | 1983-06-01 |
| ATE16567T1 (de) | 1985-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0694421B2 (ja) | 静注可能な免疫グロブリン | |
| US4499073A (en) | Intravenously injectable immune serum globulin | |
| AU735411B2 (en) | Stable lyophilized pharmaceutical preparations of monoclonal or polyclonal antibodies | |
| US4165370A (en) | Injectable gamma globulin | |
| US4093606A (en) | Method of producing intravenously injectable gamma globulin and a gamma globulin suitable for carrying out the method | |
| US4482483A (en) | Composition of intravenous immune globulin | |
| RU2104713C1 (ru) | Устойчивый, высококонцентрированный пригодный для внутривенного введения иммуноглобулиновый препарат и способ его получения | |
| EP1084147B1 (en) | Process for producing immunoglobulins for intravenous administration and other immunoglobulin products | |
| US6281336B1 (en) | Process for producing immunoglobulins for intravenous administration and other immunoglobulin products | |
| US4374763A (en) | Method for producing gamma-globulin for use in intravenous administration and method for producing a pharmaceutical preparation thereof | |
| US4216205A (en) | Process of preparing a serum protein composition for intravenous application | |
| CA1341505C (en) | Intravenously administered polyclonal immunoglobulin preparation containing igm and method of manufacture | |
| US4168303A (en) | Lyophilized native gamma globulin preparation for intravenous administration | |
| WO2005049078A2 (en) | Immunoglobulin preparations having increased stability | |
| EP0118462B1 (en) | Stabilized gamma globulin concentrate | |
| JPS6013718A (ja) | Ｂ型肝炎ワクチン | |
| JPH09500894A (ja) | 安定化された免疫グロブリンの調製物と、その調製方法 | |
| JP4036494B2 (ja) | ウイルスを不活化した静脈内注射可能な免疫血清グロブリンの調製 | |
| JPS6160817B2 (ja) | ||
| US4719290A (en) | Composition of intravenous immune globulin | |
| JPH0365327B2 (ja) | ||
| JPS6016406B2 (ja) | 静脈内に投与可能なガンマ・グロブリンの製造法ならびにそれにより調製したガンマ・グロブリン | |
| JPS58180433A (ja) | 免疫グロブリンから抗補体作用物質の除去法 | |
| CN115768789A (zh) | 用于获得包含人血浆来源的免疫球蛋白m的组合物的方法 | |
| JPS62292731A (ja) | 低温殺菌された免疫グロブリン製剤の製法 |