PT821673E - Nova forma de acido (e)-3-¬6-¬¬2,6-diclorofenil)-tio|-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil|-2-propenoico - Google Patents

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Description

80 188
ΕΡ 0 821673/PT
DESCRIÇÃO “Nova forma de ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofenil)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]- 2-propenóico” O presente invento refere-se a uma nova forma física do ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofcnil)-tio]mctil]-3-(2 feniletoxi) 2 piridinil]-2-propenóico, composições farmacêuticas que o contêm e sua utilização em terapia. O ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofenil)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2-propenóico, o que é dizer, o composto da estmtura seguinte:
é conhecido na arte como um composto que é útil como um antagonista de leucotrieno. Em particular, o composto é revelado em WO 94/00437 como sendo útil para o tratamento da psoríase. Em WO 94/00433 revelam-se processos para a preparação do composto. Os pacientes que sofrem de psoríase estão frequentemente expostos à luz solar como parte da sua terapia, e uma tal exposição pode potencialmente provocar degradação dos compostos farmaceuticamente activos. Existe portanto uma necessidade para formulações tópicas contendo este composto, as quais são resistentes à exposição à luz solar. O ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofeml)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2-propenóico pode existir num número de formas físicas diferentes (também conhecidas como polimorfas). O presente invento proporciona assim, num primeiro aspecto, o ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofenil)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2-propenóico numa forma identificada pelas seguintes características: • bandas de absorção de infravermelhos a cerca de 697, 743 e 884 cm'1. 2
Rfi 1 SR
EP 0 821 673/PT . uma única endotérmica de fusão com início a cerca de 140°C (mínimo a 142,2°C), tal como identificada por calorimetria de varrimento diferencial. • dispersão de dihacção de raios-X (fonte Cu) a 9,2, 16,4,23,3, 26,8 c 27,3 graus.
Daqui em diante, a forma possuindo estas características será referida como ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofenil)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2-propenóico na Forma II.
Para evitar dúvidas, as bandas de absorção de infravermelhos acima referidas são as obtidas a partir de moagem em nujol. O ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofenil)-tio]rnetil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2-propenóico na forma polimórfica revelada em WO 94/00437 possui as seguintes características físicas: . bandas de absorção de infravermelhos a cerca de 704, 758 e 896 cm'1. . uma pequena endotérmica seguida de uma pequena exotérmica de 118°C a 138°C e uma endotérmica de fusão com início a cerca de 140°C tal como identificada por calorimetria de varrimento diferencial. • dispersão de difracção de raios-X (fonte Cu) a 10,1,20,0,23,0, 24,0 e 25,4 graus. A forma polimórfica possuindo as características acima é designada como Forma I. O ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofenil)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2-propenóico na Forma II possui certas vantagens surpreendentes quando comparado com as formas físicas previamente identificadas. Por exemplo, o ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofenil)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2-propenóico na Forma II exibe uma estabilidade à luz muito superior comparado com a polimórfica Forma I. O invento também proporciona num aspecto adicional o ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofenil)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2-propenóico na Forma Π para utilização em terapia, em particular no tratamento da psoríase. Quando utilizado em terapia, o ácido (E)-3-[6-[[(2,6-dic.lorofe.ni1)-tio]meti1]-3-(2-feniletnxi)-2-piridini1]-2-propenóico na Forma TT pode ser formulado numa composição farmacêutica padronizada, utilizando técnicas bem conhecidas na arte da farmácia.
Num outro aspecto, o presente invento proporciona uma composição farmacêutica que compreende ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofenil)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2- 86188 ΕΡ Ο 821 673/ΡΤ 3
propenóico na Forma Π em associação com um transportador farmacêutico.
Será evidente para os peritos na arte que uma composição farmacêutica que compreende ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofenil)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2-propenóico na Forma II numa forma substancialmente pura irá exibir as vantagens anteriores. "Forma substancialmente pura" pretende significar pelo menos 50% pura, preferivelmente 80-90% pura, e preferencialmente superior a 95% pura.
Composições que compreendem misturas de polimorfos da Forma I e Forma II constituem um aspecto adicional do invento.
Noutro aspecto, o presente invento proporciona a utilização de ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofenil)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2-propenóico na Forma Π no fabrico de um medicamento para o tratamento da psoríase. O invento também proporciona um método de tratamento da psoríase que compreende a administração de uma quantidade eficaz de ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofenil)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2-propenóico na Forma II a um hospedeiro com necessidade dele.
Espera-se que a gama de dosagem para o composto de acordo com o presente invento esteja na gama entre cerca de 5 a cerca de 1000 mg diariamente, preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 200 mg diariamente. Para utilização tópica para o tratamento de psoríase, a gama de dosagem dependerá da dimensão da área afectada e da gravidade da doença.
Quando administrado de acordo com o invento, não se esperam efeitos toxicológicos inaceitáveis com os compostos do invento.
Os exemplos seguintes ilustram o invento.
Exemplo 1
Um balão cónico de 50 ml tapado com uma folha foi carregado com ácido (E)-3-[6-[l(2,6-diclorofenil)-tio]metil]-3-(2-fenileluxi)-2-piridinil]-2-propcnóico em bruto (preparado de acordo com o método revelado em WO 95/00487, 5,0 g) e propan-2-ol (25 ml). A suspensão foi aquecida a refluxo e a solução resultante filtrada através de papel sob pressão reduzida para um frasco tapado com uma folha e contendo um agitador magnético. O frasco foi selado e o filtrado agitado durante 3 horas, permitindo o arrefecimento até à temperatura ambiente. O sólido branco íòi filtrado, bem escorrido, lavado com éter dietílico (3 ml) (ver 4 86 188
ΕΡ Ο 821 673/PT nota) e seco sob vácuo, para dar ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofenil)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2-propenóico como um sólido branco como a neve (4,36 g, 88% de recuperação).
Nota: O éter dietílico foi utilizado para ajudar a secagem sob vácuo, mas pode ser omitido ou substituído por uma lavagem com propan-2-ol frio, sem afectar o rendimento. O produto possuía as seguintes características: • bandas de absorção de infravermelhos a cerca de 697, 743 e 884 cm'1. • uma única endotérmica de fusão com início a cerca de 140°C (mínimo a 142,2°C), tal como identificada por calorimetria de varrimento diferencial. • dispersão de difracção de raios-X (fonte Cu) a 9,2,16,4, 23,3,26,8 e 27,3 graus.
Exemplo 2
Comparação dc estabilidade à luz entre formas cristalinas
Amostras de Forma I e Forma II foram expostas a luz de xénon (85.000 lux) num gabinete de luz Heraeus Sun Test CPS, durante 4 horas. As amostras foram analisadas, antes e após exposição à luz, por meio de HPLC quanto a resposta relativa e perfil de impureza.
Amostra Resposta relativa a não % da área do pico % da área de dímero exposta principal Forma 1 não exposta 100% 99,5% 0,1% Forma I exposta 0,7% 1,1% 75,8% Forma II não exposta 100% 97,7% nd Forma II exposta 96,5% 98,1% <0,1% nd = não detectado O dímero refere-se a um dímero de ciclobutano de ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofenil)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2-propenóico, que é o principal produto de degradação do composto na Forma I. Os resultados mostram claramente que a Forma Π é consideravelmente mais estável do que a Forma I na exposição à luz de xénon. Após 4 horas de exposição, a Forma I degrada-se quase por completo.
Lisboa, 14 í;V. 2001
Por SMITHKLINE BEECHAM PLC - O AGENTE OFICIAL -
EH6.° ANTÓKIO JÔ&Ô DA CUHHÀ FERREIRA Ας. 0|. Pr. Ind.
Rue das Flores, 74 - 4/
1BOO LISSOA

Claims (6)

  1. 86 188 ΕΡ Ο 821 673/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofeml)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2-propenóico na Forma II, identificado pelas seguintes características: bandas de absorção de infravermelhos a cerca de 697, 743 e 884 cm'1. uma única endotérmica de fusão com início a cerca de 140°C (mínimo a 142,2°C), tal como identificada por calorimetria de varrimento diferencial. dispersão de difracção de raios-X (fonte Cu) a 9,2,16,4,23,3,26,8 e 27,3 graus.
  2. 2. Composição farmacêutica que compreende a forma de ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofenil)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2-propenóico tal como descrita na reivindicação 1, em associação com um transportador farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Forma de ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofenil)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2-propenóico tal como descrita na reivindicação 1, para utilização em terapia.
  4. 4. Forma de ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofenil)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2-propenóico tal como descrita na reivindicação 1, para utilização no tratamento ou profilaxia da psoríase.
  5. 5. Composição farmacêutica que compreende ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofenil)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2-propenóico em associação com um transportador farmaceuticamente aceitável, caracterizada por o ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofenil)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2-propenóico estar presente como Forma Π, tal como definido na reivindicação 1, e também como Forma I, a qual é identificada pelas seguintes características: bandas de absorção de infravermelhos a cerca de 704, 758 e 896 cm"1, uma pequena endotérmica seguida de uma pequena exotérmica de 118°C a 138°C e uma endotérmica de fusão com início a cerca de 140°C tal como identificada por calorimetria de varrimento diferencial. dispersão de difracção de raios-X (fonte Cu) a 10,1,20,0, 23,0, 24,0 e 25,4 graus. Só 1SS EP 0 821 673/ PT 2/2
  6. 6. Utilização de ácido (E)-3-[6-[[(2,6-diclorofenil)-tio]metil]-3-(2-feniletoxi)-2-piridinil]-2-propenóico na Forma Π no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento da psoríase. Lisboa, Por SMITHKLINE BEECHAM PLC - O AGENTE OFICIAL -
    ENG.· ANTÓNIO JOÃO DA CUKHÁ FERREÍRA Ag. Of. Pr. Ind. Sse dos Fl©res, 74 - 4.* 19@Q LISBOA
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