PT814776E - Composicao farmaceutica de aplicacao topica, seu metedo de preparacao e sua utilizacao - Google Patents

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Gerhard Hantich
Volker Eisenreich
Torsten Moller
Ernst Hesse
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Gebro Pharma Gmbh
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DESCRICÃO EPÍGRAFE: “COMPOSICAO FARMACÊUTICA DE APLICACAO TÓPICA. SEU MÉTODO DE PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO” O invento refere-se a uma composição farmacêutica de aplicação tópica, que contém: pelo menos, um lípido líquido, pelo menos uma substância activa farmacêutica, que é solúvel em, pelo menos, um dos lípidos líquidos e é absorvida pela pele, e um gel aquoso, que constitui o componente principal da composição, sendo incorporados no gel, pelo menos, um lípido e, pelo menos, uma substância activa, e a composição ser essencialmente livre de emulsionantes e componentes sólidos, com excepção do agente gelificante necessário à formação do gel aquoso.
Por um gel aquoso entende-se aqui um hidrogel dimensionalmente estável, semi-consístente, que é conservado com água através do tratamento de um ou de vários constituintes de gel (frequentemente designado de espessante). É conhecida uma composição farmacêutica deste tipo (DE-A 3,336.047).
As formas de preparação semi-consistente convencionais, que abrangem formas de apresentação farmacêuticas de aplicação tópica, essencialmente hidrogeles e lipogeles, emulsões, pomadas, e preparados de liposomas. Estes preparados habituais estão, no mínimo, ligados a desvantagens da mais diversa ordem, nomeadamente,
Os hidrogeles actuam sobre a pele frequentemente de forma secante, o que se deve à quota frequentemente elevada de solventes orgânicos facilmente voláteis, especialmente álcoois. 1
As emulsões possuem um potencial alergénico através do teor de emulsionantes, de forma a que possam causar irritações cutâneas.
As pomadas e lipogeles apresentam, na maioria das vezes, bases demasiadamente gordas, que demoram muito a penetrar na pele e que são frequentemente incómodas devido ao engorduramento do ambiente (vestuário etc.).
Os preparados de liposomas estão limitados devido a um grau de utilização relativamente diminuto dos liposomas.
Por outro lado, pretende-se, contudo, a aplicação tópica de numerosas substâncias activas. Isto aplica-se, p. ex., aos anti-reumáticos, anestésicos locais, antialérgicos, substâncias estimulantes da circulação sanguínea etc.. Pelas razões acima referidas, apresenta-se, contudo, difícil inserir a substância activa numa substância portadora, a qual possui simultaneamente qualidades farmacêuticas e cosméticas favoráveis. Haverá, assim, que garantir-se, p. ex., a libertação da substância activa da forma farmacêutica (a libertação é, pelo menos, pretendida ainda rapidamente), mas também a própria estabilidade da substância activa e da forma farmacêutica. Outras exigências, são a aplicação agradável, a rápida absorção na pele, e o evitar de irritações cutâneas.
As dificuldades referidas avolumam-se em elevado grau p. ex. para o anti-reumático não esteróide ibuprofeno, na medida em que esta substância activa apresenta uma forte tendência para a recristalização também de meios orgânicos. Daí que tenha já sido sugerido inserir esta substância activa numa matriz adequada. Para isto é conhecida a aplicação de, p. ex. álcool benzílico (GB-A 2 236 250) ou mentol (WO 91/04733). As formas farmacêuticas assim obtidas não puderam, contudo, ser totalmente satisfatórias, também pelas razões acima referidas. Algo semelhante se aplica à composição farmacêutica de aplicação tópica (DE-A 3 336 047) inicialmente referida, a qual aplica igualmente, como substância activa, entre outros, ibuprofeno, sendo a substância activa aplicada em combinação com um baixo alcanol volátil, hidrossolúvel, água, um lipídeo autoemulsionante e um formador da estrutura do gel.
Existe, assim, a necessidade de criar uma composição farmacêutica de aplicação tópica do tipo inicialmente referido, que evite as desvantagens descritas, e 2
que seja universalmente aplicável, de forma a que, consoante a necessidade, seja possível uma terapia eficaz evitando-se um nível sanguíneo elevado. Deve garantir-se, sobretudo, que a substância activa farmacêutica seja facilmente libertada, de facto, da forma farmacêutica após a sua aplicação, de modo a poder ser rapidamente aceite (absorvida) pela pele, mas que, por outro lado, seja mantida na forma farmacêutica estável e isenta de recristalização. Outras exigências são, tal como foi já referido, a composição não ter um efeito secante sobre a pele e serem evitadas as irritações cutâneas. O invento soluciona o problema pelo facto de todas as substâncias activas se apresentarem sob a forma dissolvida, encontrando-se, contudo, pelo menos, uma substância activa em forma dissolvida no lípido líquido, e pelo facto de este lípido, que contém a substância activa dissolvida, se encontrar, como tal, enquanto fase interior, incorporado, na fase exterior do gel aquoso, e a composição ser essencialmente isenta de substâncias tensioactivas. Uma composição deste tipo pode ser designada de “gel dispersivo”. Ela apresenta um sistema bifásico, que apresenta uma fase de lípido distribuída numa fase aquosa de gel. Nesta fase de lípido estão dissolvidas uma ou várias substâncias activas, o que resulta em características de penetração vantajosas para a substância activa. Vantajoso apresenta-se aqui também o facto de se alcançarem concentrações de substância activa consideravelmente mais elevadas no local de actuação, que as verificadas no caso das formas de apresentação dérmicas convencionais. Isto pode ser explicado pelo facto de - em comparação com, p. ex., emulsões ou pomadas - a composição, de acordo com o presente invento, necessitar de uma quota de gordura muito inferior. Em caso de igual concentração de substância activa (no que se refere à totalidade do preparado) a substância activa apresenta-se, no caso da composição de acordo com o presente invento, após a aplicação sobre a pele e evaporação da fase aquosa exterior da substância activa, consideravelmente mais concentrada do que em sistemas bifásicos convencionais, e está de acordo com a 1.a lei da difusão de Fick, predisposta à absorção em muito maior escala. Substâncias activas, solúveis em lípido, aplicáveis, a título de exemplo, são prednisolona, fluocortolona, triancinlona, hidrocortisona, ácido fusídico, clotrimazol, ciclopirox olamina, tolnaftato, anfotericina B. ditranol, vitamina A. vitamina E, 3
peróxido de benzoil, hexeditina, estradiol, bufexamac, diclofenac, quetoprofeno, piroxicam, indometacina, ácido flufenâmico, felbinac, hidroxietilsalicilato, etofenamato, naproxeno, polidocanol, benziléster do ácido nicotínico ou monosalicilato de etilenoglicol, mas sobretudo o anti-reumático não esteróide ibuprofeno, especialmente ibuprofeno S(+), o qual pode ser também aplicado em unidade farmacológica corrente no mercado, portanto com uma quota de ibuprofeno R(-) mais diminuta. Esta última substância activa, mas também outras substâncias activas, aplicáveis na composição farmacêutica do presente invento, têm a desvantagem de uma má solubilidade, bem como uma forte tendência para a recristalização, também de inúmeros meios orgânicos. Verificou-se, de forma surpreendente, que tais delicadas substâncias activas, especialmente ibuprofeno S(+), o qual, em comparação com ibuprofeno racémico, tem um efeito analgésico, nomeadamente antiflogístico, duplamente forte, forma com lipídeos soluções de tal estabilidade, que são toleráveis, no estado de incorporação na fase de hidrogel, mesmo em comparação com emulsões comuns, tamanhos de gotas consideravelmente maiores na fase interior (i.e., a fase que contêm a substância activa), sem que surjam manifestações de recristalização. O tamanho de tais gotinhas dispersadas de lípido líquido contendo substância activa ou substâncias activas, importa em até 60 pm, enquanto que o tamanho habitual de gotas de emulsão em preparados dermatológicos se situa na área nanométrica.
Para além disso o invento possibilita, de uma forma simples, inserir a substância activa, ou substâncias activas, na fase de lípido de uma forma altamente concentrada, preferencialmente em solução supersaturada.
Devido ao facto de, de acordo com o presente invento, a composição farmacêutica ser essencialmente livre de emulsionantes, benziléster do ácido nicotínico, evitam-se, com toda a certeza, as suas influências nefastas (potencial alérgico). O mesmo se aplica quanto á liberdade de substâncias tensioactivas e também quanto à liberdade de componentes sólidos, uma vez que todas as substâncias activas se apresentam em forma dissolvida e o lípido ou os lípidos é (são) líquido(s). O gel aquoso, que forma a fase exterior, é apenas semi-consistente 4
e não contém, à excepção dos espessantes consistentes, quaisquer componentes consistentes.
Devido ao facto de o lípido contendo, dissolvida, a substância activa enquanto tal, i.e., sem alteração do seu carácter, por exemplo através da formulação de uma emulsão através de adição de água (WO 93/18752), ser incorporado no gel aquoso, reduzem-se as actuações devidas a alterações do lípideo e os custos daí decorrentes.
De acordo com uma forma de realização preferencial do invento, a composição farmacêutica é também essèncialmente isenta de solventes orgânicos voláteis e, ou, essencialmente isenta de baixos alcanóis voláteis e, ou, isenta de cosolventes miscíveis com água, como, p. ex., propilenoglicol, glicerina ou polióis líquidos de baixo peso molecular, polietilenoglicol. A expressão “essencialmente” deverá significar que são toleráveis baixos teores dos referidos aditivos, p. ex. álcool, desde que não prejudiquem as referidas vantagens galénicas, essenciais da composição farmacêutica, de acordo com o presente invento. Devido à liberdade quanto às referidas substâncias adicionais, abre-se, para o fabrico de preparados, a possibilidade hipoalergénica, e as características vantajosas inicialmente referidas actuam, para além disso, ainda melhor. Apesar da renúncia a solventes orgânicos voláteis, não se verifica qualquer sensação desagradável sobre a pele, nem qualquer sobre-engorduramento da mesma, aparentemente condicionado pelas características do gel, o qual contém a quota de substância activa referida no lipídeo. No âmbito do invento, é vantajosa uma elevada quota de água do preparado, que pode importar em até 90 % do peso (com referência à quantidade total). Apesar deste elevado teor de água, a composição de acordo com o presente invento apresenta características de reengorduramento, i.e., o gel é rapidamente absorvido pela pele e provoca uma sensação agradável no doente. O valor de PH da composição pode situar-se, sem dificuldades, na área fisiológica, i.e., entre 5 e 6.
Mesmo em caso de total isenção de emulsionantes e isenção de substâncias tensioactivas, apresenta-se de forma surpreendente, o facto de o sistema “disperso", 5 o qual forma o lípido contendo substância activa com o hidrogel, ser estável, em qualquer que seja o caso.
Para a fase de lípido líquida são adequadas, no âmbito do invento, inúmeras gorduras naturais e artificiais ou óleos, especialmente óleo de rícino e, ou, óleo de amêndoas doces e, ou, óleo de sésamo e, ou, triglicerídeos de cadeia média e, ou, misturas destas substâncias.
Para o fabrico de um gel isento de álcool, podem ser utilizados inúmeros formadores de gel conhecidos, tais como hidroxietilcelulose e, ou, hidroxipropilcelulose^e, ou, polímeros do ácido acrílico, tal como, p. ex.,j os . conhecidos com o nome comercial “Carbopol” (marca registada).
Tal como foi já referido, é vantajoso, a quota de água da composição ser elevada, aproximadamente até 90 % do peso. Apesar do excesso existente do não solvente água, a substância activa não cristaliza no gel.
No âmbito da composição, de acordo com o presente invento, existe também a possibilidade de aplicar adicionalmente à substância activa dissolvida no lípido, pelo menos uma substância activa, que não se encontre no gel na forma dissolvida no lípido, mas sim, por exemplo, em forma dissolvida na fase aquosa do gel. Daqui resulta, para além da aplicação de produtos farmacêuticos liposolúveis, a possibilidade de aplicação adicional de substâncias activas hidrossolúveis na fase de gel exterior. Também para estas substâncias activas adicionais se aplica o facto de serem aproveitadas as características agradáveis à pele, reengordurantes, de rápida absorção e cosmeticamente agradáveis do gel dispersivo. Exemplos de substâncias activas hidrossolúveis deste tipo, são gentamicina, neomicina, bacitracina, clindamicina, eritromicina, aciclovir, vidarabin, dexpantenol, alantoína ou hirudina. É evidente que vários produtos farmacêuticos com diferentes características solventes podem ser introduzidos na fase oleosa e - tal como foi referido — também adicionalmente na fase aquosa. O processo, de acordo com o presente invento, para o fabrico de uma composição farmacêutica de aplicação tópica, de acordo com o presente invento, do tipo acima descrito, caracteriza-se pelo facto de, pelo menos, uma substância activa absorvível pela pele ser dissolvida num lípido. preferencialmente concentrado, e pelo 6 'Μ facto de esta solução ser então incorporada como fase interior num hidrogel como fase exterior, constituindo o hidrogel o componente principal da composição. Estes procedimentos não põem, em princípio, qualquer dificuldade, podendo ser executados com aparelhos comuns. O processo de dissolução ocorre, convenientemente, sob aquecimento, sendo a solução arrefecida incorporada posteriormente no hidrogel. O aquecimento terá de ser apenas moderado, para favorecer a solução da substância activa ou das substâncias activas, não devendo ser demasiadamente elevado, a fim de evitar deteriorações térmicas, especialmente das substâncias activas. ‘ 'v> A incorporação da solução no gel ocorre através de mistura até alcançar o grau de dispersão pretendido, convenientemente através de caldeiras para pomadas ou instalações para pomadas convencionais (p. ex. as das empresas Fryme, Brogli, Suter). O grau de dispersão ou o tamanho das partículas de gordura, ou de óleo contendo substância activa é determinada de forma decisiva através da selecção da ferramenta de dispersão. Ferramentas de elevado número de rotações (homogenizadores) atingem tamanhos de partículas até 15 μm, enquanto que misturadores simples (p. ex. misturadores de pás) alcançam tamanhos de pequenas gotas até 60 pm.
As partículas de lípidos contendo substância activa dispersadas no gel, têm, em regra, uma forma idêntica a esferas, pelo que serão designadas a seguir de “lipoesferas”.
Uma composição farmacêutica de aplicação tópica, do tipo da do presente invento, é especialmente adequada para a preparação de produtos dermatológicos ou de produtos com efeito anti-inflamatório, especialmente anti-reumáticos; para além disso, de preparados para tratamento de feridas, cosméticos hipoalergénicos, produtos dermatológicos hipoalergénicos, produtos dermatológicos à base de vitaminas, preparados antiacneicos, antimicóticos, antibióticos, antipsoriáticos, preparados de corticóis e antipruriginosos, e ainda especialmente com ibuprofeno, preferencialmente ibuprofeno S(+) como substância activa, para o tratamento de neurodermatite. 7 A seguir, o invento é descrito mais detalhadamente com base em exemplos:
Exemplo 1: 150.0 g de ibuprofeno S(+) são dissolvidos, sob aquecimento, em 300,0 g de óleo de rícino excluindo-se a formação de cristais. A solução altamente concentrada arrefecida é incorporada em seguida sem homogenizador em 2650 g de gel de poliacrilato a 1% (conhecido com o nome comercial “Carbopol 940 NF”), num misturador de pomadas laboratorial (empresa Haagen & Rinau). O valor de pH do gel obtido importa em 5,5. O tamanho médio das partículas das “lipoesferas” importa em 20-30 μηη.
Exemplo 2: 7,5 kg de ibuprofeno S(+) são dissolvidos sob aquecimento em 15 kg de triglicerídeos de cadeia média (conhecido com o nome comercial “Miglyol 812°) excluindo-se a cristalização. A solução de concentração elevada arrefecida é incorporada em seguida em 277,5 g de gel de poliacrilato a 1% (conhecido com o nome comercial “Carbopol 980 NF”) numa instalação para pomadas (empresa Brogli) através de homogenizador. O valor de pH do gel obtido importa em 5,5. O tamanho médio das partículas das “lipoesferas” importa em 5-10 μηη.
Exemplo 3: 20.0 g de fenilsalicilato são dissolvidos em 100,0 g de triglicerídeos de cadeia média (conhecido com o nome comercial “Tegosoft CT”) e a solução daí resultante é incorporada em 880,05 g de gel de poliacrilato a 1% (conhecido com o nome comercial “Carbopol 980”), através da utilização de um homogenizador. O valor de pH do gel obtido importa em 5,9. O tamanho médio das partículas das “lipoesferas” importa em 5-10 μηη.
Exemplo 4: 10.0 g de acetato de vitamina E são dissolvidos em 100,0 g de óleo neutro (conhecido sob o nome comercial “Miglyol 812), e a solução daí resultante é 8
incorporada, através de homogenizador, em 890,0 g de gel de poliacrilato a 1% (conhecido com o nome comercial “Carbopol 980”). O valor de pH do gel obtido importa em 5,8. O tamanho médio das partículas das “lipoesferas” importa em 5-15 pm.
Exemplo 5: 23.0 g de benziléster do ácido nicotínico são dissolvidos em 117,0 de óleo de amêndoas doces, e a solução daí resultante é incorporada, através de homogenizador, em 860,0 g de gel de poliacrilato a 1% (conhecido jcom o nome comercial “Carbopol 980”). O valor de pH do gel obtido importa em 5,85. O tamanho médio das partículas das “lipoesferas” importa em 5-15 pm.
Exemplo 6: 20.0 g de acetato de vitamina A são dissolvidos em 100,0 de óleo de abacate e a solução daí resultante é incorporada em 880,0 g de gel de poliacrilato a 1% (conhecido com o nome comercial “Carbopol 980”), através de homogenizador. O valor de pH do gel obtido importa em 5,9. O tamanho médio das partículas das “lipoesferas” importa em 5-15 pm.
Exemplo 7: 5.0 g de hexeditina puríssima são dissolvidos em 115,0 de triglicerídeos de cadeia média (conhecidos com o nome comercial “Tegosoft CT”). 15,0 g de alantoína são transformados com 35,0 g de metilcelulose (conhecido com o nome comercial “Methocel E 10 MCR Premium”) e 830,0 g de água num hidrogel, sendo a alantoína dissolvida. Ambas as fases são juntas entre si através de homogenizador. O valor de pH do gel obtido importa em 6,78. O tamanho médio das partículas das “lipoesferas” importa em 15-20 pm.
Exemplo 8: 5.0 g de ibuprofeno S(+) são dissolvidos, sob aquecimento, em 109,0 g de óleo de rícino excluindo-se a cristalização. A solução arrefecida é incorporada 9 manualmente em 85,0 g de gel de hidroxietilcelulose a 5% (conhecido com o nome comercial “Tylose H 4000”). O valor de pH do gel obtido importa em 4,22. O tamanho médio das partículas das “lipoesferas” importa em 15 pm.
Exemplo 9: 20.0 g de hidroxietilrutosidos são transformados com 10,0 g de poliacrilato (conhecido com o nome comercial “Carbopol 940”) e com a respectiva quantidade de hidróxido de sódio em 850 g de hidrogel com pH 6,0, sendo o hidroxietilrutosido transportado numa forma dissolvida no gel. Em 100,0 g de óleo de rícino são dissolvidos 50 g de ibuprofeno S(+), e a solução é introduzida na fase de gel através do homogenizador. O valor de pH do gel obtido importa em 5,6. O tamanho médio das partículas das « lipoesferas » importa em 15-25 pm.
Exemplo 10: 1.0 g de diclofenac de sólio são dissolvidos, sob um ligeiro aquecimento, em 10,0 g de óleo de rícino. A solução arrefecida é, em seguida, incorporada em 89,0 g de gel de poliacrilato a 1% (conhecido com o nome comercial “Carbopol 980”), o valor de pH do gel obtido importa em 5,6. O tamanho médio das partículas das “lipoesferas” importa em 10-15 pm.
Lisboa,
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Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1- Composição farmacêutica de aplicação tópica, a qual contém: pelo menos um lípido líquido, pelo menos uma substância activa farmacêutica, que é solúvel em, pelo menos, um dos lípidos líquidos, e é absorvida pela pele, e um gel aquoso, que constitui o componente principal da composição, sendo incorporados no gel, pelo menos, um lípido e, pelo menos, uma substância activa, e a composição ser essencialmente livre de emulsionantes e componentes ‘ sólidos, com excepção do agente gelificante necessário à formação do gel aquoso, caracterizada pelo facto de todas as substâncias activas se apresentarem em forma dissolvida, apresentando-se, contudo, pelo menos uma substância activa em forma dissolvida no lípido líquido, e pelo facto de este lípido, contendo dissolvida a substância activa enquanto tal, ser incorporado como fase interior no gel aquoso como fase exterior, e pelo facto de a composição ser essencialmente isenta de substâncias tensioactivas.
  2. 2- Composição, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizada pelo facto de ser essencialmente isenta de solventes orgânicos voláteis e/ou essencialmente isenta de baixos alcanóis voláteis.
  3. 3- Composição, conforme reivindicado na reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto de ser essencialmente isenta de cosolventes miscíveis com água, como, por exemplo, propilenoglicol, glicerina ou polióis líquidos de baixo peso molecular, p. ex. polietilenoglicol.
  4. 4- Composição, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo facto de serem utilizados, enquanto lípido líquido, óleo de rícino e, ou, óleo de amêndoas doces e, ou, óleo de sésamo e, ou, triglicerídeos de cadeia média e, ou, misturas destas substâncias.
  5. 5- Composição, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo facto de o gel conter hidroxietilcelulose e, ou, hidroxipropilcelulose e, ou, poliacrilato.
  6. 6- Composição, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo facto de a quota de água importar em até 90 % do peso (com referência à quantidade total).
  7. 7- Composição, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo facto de existir, pelo menos, uma substância activa no lípido de elevada concentração, preferencialmente em solução supersaturada e/ou pelo facto de, adicionalmente, existir no gel, pelo menos, uma substância activa numa forma não dissolvida no lípido, especialmente na forma dissolvida na fase de gel aquosa.
  8. 8- Composição, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada pelo facto de ser utilizada, como substância activa, ibuprofeno, especialmente ibuprofeno S(+).
  9. 9- Composição, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo facto de, pelo menos, uma substância activa ser um anti-reumático não esteróide, por exemplo, diclofenac, quetoprofeno, piroxicam, indometacina, ácido flufenâmico, felbinac, hidroxietilsalicilato, etofenamato, naproxeno, e/ou pelo facto de, pelo menos, uma substância activa ser prednisolona, fluocortolona, triamcinolona, hidrocortisona, ácido fusídico, clotrimazol, ciclopirox olamina, tolnaftato, amfotericina B, ditranol, vitamina A, vitamina E, peróxido de benzóilo, hexetidina, estradiol, bufexamac, polidocanol, benziléster do ácido nicotínico ou monosalicilato de etilenoglicol.
  10. 10- Composição, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 7 a 9, caracterizada pelo facto de, pelo menos, uma substância activa ser gentamicina, neomicina, bacitracina, clindamicina, eritromicina, aciclovir, vidarabin, dexpantenol, alantoína ou hirudin.
  11. 11- Processo para o fabrico de uma composição farmacêutica de aplicação tópica, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10. caracterizado pelo facto de, pelo menos, uma substância activa absorvível pela pele ser dissolvida num lipídeo, preferencialmente concentrado, e de esta solução ser então incorporada como fase interior num hidrogel como fase exterior incorporado, constituindo o hidrogel o componente principal da composição. 2
  12. 12- Processo, conforme reivindicado na reivindicação 11, caracterizado pelo facto de a solução da substância activa no lípido ocorrer sob aquecimento, e pelo facto de a solução ser arrefecida antes de ser incorporada no gel.
  13. 13- Processo, conforme reivindicado na reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo facto de a solução da substância activa no lípido continuar até à obtenção de uma solução supersaturada.
  14. 14- Processo, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 11 a 13, caracterizado pelo facto de a incorporação da solução no gel ocorrer por mistura até a obtenção do grau de dispersão pretendido.
  15. 15- Utilização de uma composição farmacêutica de aplicação tópica, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10. para a preparação de um produto dermatológico, especialmente de um produto dermatológico hipoalergénico, ou para a preparação de um produto dermatológico de efeito antibiótico, ou para a preparação de um produto com efeito anti-inflamatório, especialmente de um produto anti-reumático, ou para a preparação de um produto para o tratamento de feridas ou para a preparação de um produto contra Herpes simplex (bolhinhas da febre), ou para a preparação de um produto para o tratamento de hemorroidas, ou para a preparação de um antiacneico, ou para a preparação de um antipsoriático, ou para a preparação de um antimicótico, ou para a preparação de um preparado dermatológico glucocorticoide, ou para a preparação de um produto para o tratamento de neurodermatite. Lisboa, “ 3 OUT, 2001 FRANCISCO DE NOVAES AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAI Av. Duque D· Ávila, 32, X - »00 USBOA TB-: 547763 / 3155038
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