PL186445B1

PL186445B1 - Miejscowo stosowalny preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number: PL186445B1
Application number: PL96322267A
Authority: PL
Inventors: Torsten Möller; Gerhard Hantich; Ernst Hesse; Volker Eisenreich
Original assignee: Gebro Pharma Gmbh
Priority date: 1995-03-17
Filing date: 1996-03-14
Publication date: 2004-01-30
Also published as: KR100253027B1; SK282261B6; DK0814776T3; NO974023D0; NO974023L; DE29680194U1; PL322267A1; AU697767B2; CZ284097A3; EP0814776A1; EP0814776B1; KR19980702929A; GR3036772T3; US5894019A; CZ291211B6; NO315685B1; HU222047B1; PT814776E; NZ303085A; AU4930796A

Abstract

1. Miejscowo stosowalny preparat farmaceutyczny, który zawiera: co najmniej je- den ciekly lipid, co najmniej jedna farmaceutyczna substancje czynna, która jest rozpusz- czalna w co najmniej jednym z cieklych lipidów i resorbuje sie przez skóre, i wodonosny zel, który tworzy glówny skladnik preparatu, przy czym co najmniej jeden lipid i co najmniej jedna substancja czynna sa zarobione w zelu, a preparat zasadniczo jest wolny od emulga- torów i skladników stalych, z wyjatkiem zelatyhizatora potrzebnego do utworzenia wodono- snego zelu, znamienny tym, ze wszystkie substancje czynne wystepuja w rozpuszczonej po- staci, przy czym jednak co najmniej jedna substancja czynna wystepuje w rozpuszczonej po- staci w cieklym lipidzie, i ze ten rozpuszczona substancje czynna zawierajacy lipid sam jako faza wewnetrzna jest zarobiony w wodonosnym zelu jako fazie zewnetrznej, a preparat za- sadniczo jest wolny od substancji powierzchniowo czynnych. 11. Sposób wytwarzania miejscowo stosowalnego preparatu farmaceutycznego, zde- finiowanego w zastrzezeniu 1, znamienny tym, ze co najmniej jedna przez skóre resorbo- walna substancje czynna rozpuszcza sie, korzystnie stezona, w lipidzie i ze wówczas ten roztwór jako faze wewnetrzna zarabia sie w hydrozelu jako fazie zewnetrznej, przy czym hydrozel stanowi glówny skladnik preparatu. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest miejscowo stosowalny preparat farmaceutyczny, który zawiera:

co najmniej jeden ciekły lipid, co najmniej jedną farmaceutyczną substancję czynną, która jest rozpuszczalna w co najmniej jednym z ciekłych lipidów i resorbuje się przez skórę, i wodonośny żel, który tworzy główny składnik preparatu, przy czym co najmniej jeden lipid i co najmniej jedna substancja czynna są zarobione w żelu, a preparat zasadniczo jest wolny od emulgatorów i składników stałych, z wyjątkiem żelatynizatora potrzebnego do utworzenia wodonośnego żelu.

Pod określeniem wodonośny żel rozumie się przy tym półstały hydrożel o stałym kształcie, który otrzymuje się drogą przetwarzania jednego lub wielu żelatynizatorów (często zwanych zagęszczaczami) z wodą.

Tego rodzaju preparat farmaceutyczny jest znany (opis DE-A 3 336 047).

Konwencjonalne półstałe postacie preparatów miejscowo stosowalnych form podawania farmaceutycznego obejmują zasadniczo hydrożele bądź lipożele, emulsje, maście i preparaty liposomowe. Te znane preparaty są przeważnie związane z niedogodnościami najróżniejszego rodzaju, a mianowicie omówionymi niżej.

Hydrożele często działają na skórę wysuszająco, co jest uwarunkowane przez przeważnie wysoką zawartość łatwolotnych rozpuszczalników organicznych, zwłaszcza alkoholi.

Emulsje wykazują potencjał alergiczny wskutek zawartości emulgatorów, toteż mogą być wywoływane podrażnienia skóry.

Maście bądź lipożele przeważnie wykazują zbyt tłuste podstawy, które tylko powoli wnikają w skórę i często działają przeszkadzająco wskutek zatłuszczenia otoczenia (np. odzieży itp.).

Preparaty liposomowe są limitowane przez relatwynie mały stopień obsadzenia liposomów.

Z drugiej strony jednak żąda się miejscowego aplikowania licznych substancji czynnych. Dotyczy to np. środków przeciwreumatycznych, środków lokalnie znieczulających, środków przeciwuczuleniowych, substancji pobudzających przepływ krwi itp. Z wyżej podanych powodów zarobienie substancji czynnej w substancji nośnikowej, która zarazem posiada korzystne właściwości farmaceutyczne jak i kosmetyczne, jednak jawi się jako trudne. I tak musi np. być zapewnione uwalnianie substancji czynnej z postaci leku (przeważnie jeszcze żąda się też szybkiego uwalniania), a także stabilność substancji czynnej i samej postaci leku. Dalszymi wymaganiami są przyjemna aplikacja, szybkie wnikanie w skórę i uniknięcie podrażnień skóry.

Omówione trudności w wysokiej mierze ujawniają się np. dla niesteroidowego środka przeciwreumatycznego o nazwie Ibuprofen, gdyż ta substancja czynna wykazuje silną tendencję do reakrystalizacji nawet ze środowisk organicznych. Stąd też proponowano już zarabianie tej substancji czynnej w odpowiedniej matrycy. Przy tym znane jest stosowanie np. alkoholu benzylowego (opis GB-A 2 236 250) lub mentolu (publikacja WO 91/04733). Te tak otrzymane postacie leku jednak nie mogły całkowicie zadowolić również z powodów wyżej wyszczególnionych. Podobne obowiązuje dla wspomnianego we wstępie, miejscowo stosowalnego preparatu farmaceutycznego (DE-A 3 336 047), który również jako substancję czynną wprowadza m.in. ibuprofen, przy czym tę substancję czynną stosuje się w połączeniu w wodzie rozpuszczalnym, lotnym niższym alkanolem, wodą, ewentualnie samoemulgującym lipidem i środkiem żelostrukturotwórczym.

Z opisu EP 376852 znane są stałe mikroziarenka, które służą jako nośnik dla niewmieszanej substancji czynnej. Te stałe mikroziarenka muszą po ich naniesieniu na skórę najpierw się sto pić, zanim uwolni się substancja czynna i będzie mogła rozwinąć swe działanie.

186 445

Istnieje zatem zapotrzebowanie na opracowanie miejscowo stosowalnego preparatu farmaceutycznego typu omówionego we wstępie opisu, który wyeliminowałby omówione niedogodności i nadawałby się do uniwersalnego stosowania tak, żeby zależnie od potrzeby możliwa była efektywna terapia z uniknięciem wysokiego poziomu we krwi. W szczególności miałoby być zapewnione to, że farmaceutyczna substancja wprawdzie łatwo uwalniałaby się z postaci leku po jej aplikacji tak, żeby mogła ona być szybko wchłaniana (resorbowana) przez skórę, lecz żeby była stabilna w postaci leku i pozostawała wolna od rekrystalizacji. Dalszymi wymaganiami, jak już wspomniano, jest to, żeby preparat działał na skórę nie wysuszająco i unikał podrażniania skóry. Miejscowo stosowalny preparat farmaceutyczny, omówiony we wstępie opisu, wyróżnia się według wynalazku tym, że wszystkie substancje czynne występują w rozpuszczonej postaci, przy czym jednak co najmniej jedna substancja czynna występuje w rozpuszczonej postaci w ciekłym lipidzie, i że ten rozpuszczoną substancję czynną zawierający lipid sam jako faza wewnętrzna jest zarobiony w wodonośnym żelu jako fazie zewnętrznej, a preparat zasadniczo jest wolny od substancji powierzchniowo czynnych. Taki preparat można nazwać „żelem dyspersyjnym”. Stanowi on układ dwufazowy, który wykazuje fazę lipidową rozproszoną w wodnej fazie żelowej. W tej fazie lipidowej są rozpuszczone jedna lub wiele substancji czynnych, co w wyniku daje substancji czynnej korzystne właściwości penetracyjne. Korzystne przy tym jest też to, że w miejscu działania osiągalne są znacznie wyższe stężenia substancji czynnej, niż to występowało w przypadku konwencyjnych dermatologicznych postaci podawania. Możną to objaśnić tym, że - w porównaniu z np. emulsjami lub maściami - preparatowi według wynalazku wystarcza wiele niższa zawartość tłuszczu. Przy jednakowym stężeniu substancji czynnej (odnoszącym się do całego preparatu) jest w przypadku preparatu według wynalazku po zaszłej aplikacji na skórze i po odparowaniu zewnętrznej fazy wodnej obecna substancja czynna znacznie bardziej stężona niż w przypadku konwencjonalnych układów dwufazowych, i zgodnie z prawem 1 dyfuzji Fick'a jest ta substancja czynna w wyższym stopniu do dyspozycji dla resorpcji.

Przykładowo nadającymi się do stosowania, rozpuszczalnymi w lipidach substancjami czynnymi są prednizolon, fluokortolon, triamcynolon, hydrokortyzon, kwas fusydowy, klotrymazol, cyklopiroksolamina, tolnaftat, amfoterycyna B, ditranol, witamina A, witamina E, nadtlenek benzoilu, heksetydyna, estradiol, bufeksamak, diklofenak, ketoprofen, piroksykam, indometacyna, kwas flufenaminowy, felbinak, salicylan hydroksyetylowy, etofenamat, naproksen, polidokanol, nikotynian benzylowy lub jednosalicylan glikolu etylenowego, przede wszystkim jednak niesteroidowy środek przeciwreumatyczny ibuprofen, zwłaszcza S(+)ibuprofen, który także można stosować o stopniu czystości farmaceutycznej, czyli z małą zawartością R(-)-ibuprofenu. Ta ostatnia substancja czynna, a także inne, do stosowania w farmaceutycznym preparacie według wynalazku nadające się substancje czynne wykazują wadę trudnej rozpuszczalności oraz silnej tendencji do rekrystalizacji, nawet z licznych środowisk organicznych. Obecnie okazało się nieoczekiwanie, że takie drażliwe substancje czynne, zwłaszcza S(+)-ibuprofen, który w porównaniu z racemicznym ibuprofenem wykazuje dwukrotnie silniejsze działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne, tworzy z lipidami roztwory o takiej stabilności, że w stanie zarabianym w fazie hydrożelowej tolerowane są, nawet w porównaniu z tradycyjnymi emulsjami, znacznie większe wielkości kropelek fazy wewnętrznej (tzn. fazy zawierającej substancję czynną) bez wystąpienia objawów rekrystalizacji. Wielkość takich zdyspergowanych kropelek ciekłego lipidu, zawierającego substancję czynną bądź substancje czynne, wynosi do 60 ąm, podczas gdy znana wielkość kropelek emulsji w preparatach dermatologicznych mieści się w zakresie nanometrów.

Poza tym wynalazek umożliwia w łatwy sposób wprowadzanie do fazy lipidowej substancji czynnej bądź substancji czynnych w stężonej postaci, korzystnie w postaci przesyconego roztworu.

Dzięki temu, że farmaceutyczny preparat według wynalazku zasadniczo jest wolny od emulgatorów, z pewnością unika się ich niekorzystnych wpływów (potencjał alergiczny). Analogiczne obowiązuje dla nieobecności substancji powierzchniowo czynnych, jak i dla nieobecności składników stałych, gdyż wszystkie substancje czynne występują w postaci roz186 445 puszczonej, a lipid bądź lipidy jest (są) ciekły(e). Wodonośny żel, tworzący fazę zewnętrzną, jest tylko półstały i z wyjątkiem stałego zagęszczacza nie zawiera żadnych składników stałych.

Dzięki temu, że lipid, zawierający rozpuszczoną substancję czynną, jako taki, tj. bez zmiany swego charakteru, nawet wskutek formułowania emulsji przez dodawanie wody (publikacja WO 93/18752), jest zarabiany w wodonośnym żelu, oszczędza się na w braku zmian lipidu nie odbywających się etapach postępowania i z tym związanych kosztach.

Zgodnie z korzystną postacią wykonania wynalazku preparat farmaceutyczny zasadniczo jest wolny od lotnych rozpuszczalników organicznych i/lub zasadniczo jest wolny od lotnych niższych alkanoli i/lub zasadniczo jest wolny od współrozpuszczalników mieszających się z wodą takich jak np. glikol propylenowy, gliceryną lub małocząsteczkowe ciekłe poliole, glikol polietylenowy.

Wyrażenie „zasadniczo” ma oznaczać, że małe zawartości wspomnianych dodatków, np. alkoholu, są tolerowalne dopóty, dopóki nie naruszają one wspomnianych istotnych zalet galenowych farmaceutycznego preparatu według wynalazku. Dzięki nieobecności wspomnianych substancji dodatkowych pojawia się możliwość wytwarzania preparatów hipoalergenowych, a nadto najlepiej dochodzą do skutku korzystne właściwości, wspomniane we wstępie opisu.

Mimo rezygnacji z lotnych rozpuszczalników organicznych nie występuje żadne nieprzyjemne uczucie na skórze i żadne jej przetłuszczenie, widocznie uwarunkowane właściwościami żelu, który zawiera w lipidzie omówioną ilość substancji czynnej. Korzystną jest w ramach wynalazku wysoka zawartość wody w preparacie, która może wynosić do 90% wagowych (odnosząc do ilości całkowitej). Mimo tej wysokiej zawartości wody preparat według wynalazku wykazuje właściwości natłuszczające, tzn., żel szybko wchłania się przez skórę i powoduje przyjemne uczucie u pacjenta. Wartość pH preparatu może bez trudności mieścić się w zakresiefizjologicznym, tj. w zakresie 5-6.

Nawet przy zupełnej nieobecności emulgatora i nieobecności substancji powierzchniowo czynnych okazuje się nieoczekiwanie, że ten „dyspersyjny” układ, który z hydrożelem tworzy lipid zawierający substancję czynną jest stabilny pod każdym względem.

Na ciekłą fazę lipidową w ramach wynalazku nadają się liczne tłuszcze naturalne i sztuczne, zwłaszcza olej rącznikowy i/lub olej migdałowy i/lub olej sezamowy i/lub średniołancuchowe trójglicerydy i/lub mieszaniny tych substancji.

W celu wytworzenia żeli bezalkoholowych można stosować liczne znane żelatynizatory, takie jak hydroksyetyloceluloza i/lub hydroksypropyloceluloza i/lub polimery kwasu akrylowego, korzystnie poliakrylan, np. znane pod handlową nazwą „Carbopol” (zarejestrowany znak towarowy).

Jak już wspomniano, jest korzystne, gdy zawartość wody w preparacie jest wysoka, nawet do 90% wagowych. Mimo występującego nadmiaru nierozpuszczalnika - wody - substancja czynna nie wykrystalizowuje w żelu.

W preparacie według wynalazku co najmniej jedna substancja czynna korzystnie występuje w lipidzie w wysokim stężeniu, zwłaszcza w roztworze przesyconym i/lub że dodatkowo co najmniej jedna substancja czynna występuje w żelu w postaci rozpuszczonej nie w lipidzie, zwłaszcza w postaci rozpuszczonej w wodnej fazie żelowej. To obok stosowania rozpuszczalnych w tłuszczach substancji leczniczych daje w wyniku możliwość dodatkowego stosowania w zewnętrznej fazie żelowej substancji czynnych rozpuszczalnych w wodzie. Również dla tych dodatkowych substancji czynnych obowiązuje to, że wykorzystuje się przyjazne dla skóry, natłuszczające, szybko wnikające i kosmetycznie przyjemne właściwości tego żelu dyspersyjnego. Przykładami takich, w wodzie rozpuszczalnych substancji czynnych są gentamycyną neomycyną bacytracyna, klindamycyna, erytromycyną acyklowir, widarabiną dekspantenol, alantoina lub hirudyna. Naturalnie można wiele substancji leczniczych o różnych właściwościach rozpuszczania wprowadzać do fazy oleistej i - jak już wspomniano - również dodatkowo do fazy wodnej.

Korzystnie w preparacie według wynalazku jako substancję czynną stosuje się ibuprofen, zwłaszcza S(+)-ibuprofen. Co najmniej jedną substancją czynną w preparacie według wynalazku jest też w szczególności niesteroidowy środek przeciwreumatyczny, korzystnie diklofenak, ketoprofen, piroksykam, indometacyna, kwas flufenaminowy, felbinak, salicylan hydroksyetylowy, etofenamat, naproksen i/lub co najmniej jedną substancją czynną jest pred6

186 445 nizolon, fluokortolon, triamcynolon, hydrokortyzon, kwas fusydowy, klotrymazol, cyklopiroksolamina, tolnaftat, amfoterycyna B, ditranol, witamina A, witamina E, nadtlenek benzoilu, heksetydyna, estradiol, bufeksamak, polidokanol, nikotynian benzylowy lub jednosalicylan glikolu etylenowego.

Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania miejscowo stosowalnego, wyżej zdefiniowanego preparatu farmaceutycznego wyróżnia się tym, że co najmniej jedną przez skórę resorbowalną substancję czynną rozpuszcza się, korzystnie stężoną, w lipidzie i że wówczas ten roztwór jako fazę wewnętrzną zarabia się w hydrożelu jako fazie zewnętrznej, przy czym hydrożel stanowi główny składnik preparatu. Te etapy postępowania nie stwarzają zasadniczo żadnych trudności i mogą być wykonywane za pomocą znanych aparatów. Celowo proces rozpuszczania następuje w warunkach ogrzewania, a ochłodzony roztwór następnie zarabia się w hydrożelu. Korzystnie rozpuszczanie substancji czynnej w lipidzie kontynuuje się aż do osiągnięcia roztworu przesyconego. Ogrzewać należy tylko łagodnie, aby ułatwić rozpuszczenie substancji czynnej bądź substancji czynnych w lipidzie bądź w mieszaninie lipidowej, ogrzewanie nie powinno być zbyt wysokie, aby uniknąć termicznych uszkodzeń zwłaszcza substancji czynnych.

Zarobienie tego roztworu w żelu następuje celowo na drodze mieszania aż do osiągnięcia żądanego stopnia dyspersji, korzystnie za pomocą konwencjonalnych kotłów do maści bądź urządzeń do maści (np. urządzeń firm: Fryma, Brogli, Suter). Stopień dyspersji bądź wielkość zawierających substancję czynną cząstek tłuszczu bądź oleju określa się rozstrzygająco przez dobór narzędzia dyspergującego. Wysokoobrotowe narzędzia (homogenizatory) dają w wyniku wielkości cząstek do 15 pm, natomiast zwykłe mieszalniki (np. mieszalniki łopatkowe) osiągają wielkości kropelek do 60 pm.

Zdyspergowane w żelu cząstki lipidu zawierającego substancję czynną mają z reguły kształt kulisty, stąd też następnie nazywa się je jako „liposfery”.

Miejscowo stosowalny preparat farmaceutyczny typu według wynalazku nadaje się zwłaszcza do sporządzania środków dermatologicznych lub środków o działaniu przeciwzapalnym, zwłaszcza środków przeciwreumatycznych; ponadto środków do gojenia ran, hipoalergenowych środków kosmetycznych, hipoalergenowych środków dermatologicznych, dermatologicznych preparatów witaminowych, przeciwtrądzikowych środków leczniczych, środków przeciwgrzybiczych, antybiotyków, środków przeciwłuszczycowych, preparatów kortykoidowych i środków przeciwświądowych, a dalej, zwłaszcza z ibuprofenem, korzystnie z S (+) -ibuprofenem jako substancją czynną, środków do leczenia świerzbiączki ogniskowej.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek.

Przykład 1

150,0 g S (+)-ibuprofenu w warunkach ogrzewania rozpuszcza się w 300,0 g oleju rącznikowego, wykluczając tworzenie się kryształów'. Ochłodzony, wysokostężony roztwór następnie zarabia się w 2650 g 1% żelu poliakrylanowego (znanego pod nazwą handlową „Carbopol 940 NF”) za pomocą laboratoryjnego mieszalnika maści (Labor-Salbenmischer firmy Haagen & Rinau) bez homogenizatora. Wartość pH otrzymanego żelu wynosi 5,5. Średnia wielkość cząstki „liposfer” wynosi 20-30 pm.

Przykład 2

7,5 kg S(+)-iboprofenu w warunkach ogrzewania rozpuszcza się w 15 kg średniołańcuchowych trójglicerydów (znanych pod nazwą handlową „Miglyol 812”), wykluczając tworzenie się kryształów. Ochłodzony, wysokostężony roztwór następnie zarabia się w 277,5 kg 1% żelu poliakrylanowego (znanego pod nazwą handlową „Carbopol 940 NF”) za pomocą urządzenia do maści (Salbenanlage firmy Brogli) z homogenizatorem. Wartość pH otrzymanego żelu wynosi 5,5. Średnia wielkość cząstki „liposfer” wynosi 5-10 pm.

Przykład 3

20,0 g s^rlicylanu fenylowego rozpuszcza się w 100,0 g średniołańcuchowych trójglicerydów (znanych pod nazwą handlową „Tego-soft CT), a powstały roztwór zarabia się w 880,0 g 1 % żelu poliakrylanowego (znanego pod nazwą handlową „Carbopol 980”), stosując homogenizator. Wartość pH otrzymanego żelu wynosi 5,9. Średnia wielkość cząstki „liposfer” wynosi 5-10 pm.

186 445

Przykład 4

10,0 g octanu witaminy E rozpuszcza się w 100,0 g obojętnego oleju (znanego pod handlową nazwą „Miglyol 812”), a powstały roztwór zarabia się za pomocą homogenizatora w 890,0 g 1 % żelu poliakrylanowego (znanego pod handlową nazwą „Carbopol 980”). Wartość pH otrzymanego żelu wynosi 5,8. Średnia wielkość cząstki „liposfer” wynosi 5-15 pm.

Przykład 5

23,0 g nikotynianu benzylowego rozpuszcza się w 117,0 g oleju migdałowego, a powstały roztwór zarabia się za pomocą homogenizatora w 860,0 g 1% żelu poliakrylanowego (znanego pod handlową nazwą „Carbopol 980”). Wartość pH otrzymanego żelu wynosi 5,85. Średnia wielkość cząstki „liposfer” wynosi 5-16 pm.

Przykład 6

20,0 g octanu witaminy A rozpuszcza się w 100 g oleju z pestek smaczliwki właściwej, a powstały roztwór zarabia się za pomocą homogenizatora w 880,0 g 1% żelu poliakrylanowego (znanego pod handlową nazwą „Carbopol 980”). Wartość pH otrzymanego żelu wynosi 5,9. Średnia wielkość cząstki „liposfer” wynosi 5-15 pm.

Przykład 7

5,0 g heksetydyny o najwyższym stopniu czystości rozpuszcza się w 1115,0 g łańcuchowych trójglicerydów (znanych pod handlową nazwą „Tegosoft CT”). 15,0 g alantoiny wraz z 35,0 g metylocelulozy (znanej pod handlową nazwą „Methocel E 10 MCR Premium”) i 830,0 g wody przetwarza się na hydrożel, przy czym alantoina rozpuszcza się. Obie fazy łączy się ze sobą za pomocą homogenizatora. Wartość pH otrzymanego żelu wynosi 6,78. Średnia wielkość cząstki „liposfer” wynosi 15-20 pm.

Przykład 8

5,0 g S(+)-ibuprofenu w warunkach ogrzewania rozpuszcza się w 10,0 g oleju rącznikowego, wykluczając krystalizację. Ochłodzony roztwór zarabia się ręcznie w 85,0 g 5% żelu hydyoksyetylocelulozowego (znanego pod handlową nazwą „Tylose H 4000”). Wartość pH otrzymanego żelu wynosi 4,22. Średnia wielkość cząstki „liposfer” wynosi 15 pm.

Przykład 9

20,0 g hydyortyetylorutozydu wraz z 10,0 g poliakrylanu (znanego pod handlową nazwą „Carbopol 940”) i odpowiednią ilością wodorotlenku sosowego przetwarza się do 850 g hydrożelu o wartości pH=6,0, przy czym hydyoksyetyloyutozyd przeprowadza się w postać rozpuszczoną w żelu. W 100,0 g oleju rącznikowego rozpuszcza się 50 g S(+)-ibuprofenu i roztwór ten za pomocą homogenizatora wprowadza się w fazę żelową. Wartość pH otrzymanego żelu wynosi 5,6. Średnia wielkość cząstki „liposfer” wynosi 15-25 pm.

Przykład 10

1,0 g soli sodowej diklofenaku w warunkach słabego ogrzewania rozpuszcza się w 10,0 g oleju rącznikowego. Ochłodzony roztwór następnie zarabia się w 89,0 g żelu poliakrylanego (znanego pod handlową nazwą „Carbopol 980”). Wartość pH otrzymanego żelu wynosi 5,6. Średnia wielkość cząstki „liposfer” wynosi 10-15 pm.

186 445

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Miejscowo stosowalny preparat farmaceutyczny, który zawiera: co najmniej jeden ciekły lipid, co najmniej jedną farmaceutyczną substancję czynną, która jest rozpuszczalna w co najmniej jednym z ciekłych lipidów i resorbuje się przez skórę, i wodonośny żel, który tworzy główny składnik preparatu, przy czym co najmniej jeden lipid i co najmniej jedna substancja czynna są zarobione w żelu, a preparat zasadniczo jest wolny od emulgatorów i składników stałych, z wyjątkiem żelatyhizatora potrzebnego do utworzenia wodonośnego żelu, znamienny tym, że wszystkie substancje czynne występują w rozpuszczonej postaci, przy czym jednak co najmniej jedna substancja czynna występuje w rozpuszczonej postaci w ciekłym lipidzie, i że ten rozpuszczoną substancję czynną zawierający lipid sam jako faza wewnętrzna jest zarobiony w wodonośnym żelu jako fazie zewnętrznej, a preparat zasadniczo jest wolny od substancji powierzchniowo czynnych.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zasadniczo jest on wolny od lotnych rozpuszczalników organicznych i/lub zasadniczo jest on wolny od lotnych niższych alkanoli.
3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zasadniczo jest on wolny od współrozpuszczalników mieszających się z wodą, korzystnie takich jak glikol propylenowy, gliceryna, lub od małocząsteczkowych ciekłych polioli, korzystnie od glikolu polietylenowego.
4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako ciekły lipid stosowane są olej rącznikowy i/lub olej migdałowy i/lub olej sezamowy i/lub średniołańcuchowe trójgiicerydy i/lub mieszaniny tych substancji.
5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że żel zawiera hydroksyetylocelulozę i/lub hydroksypropylocelulozę i/lub poliakrylan.
6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jego zawartość wody wynosi co najwyżej 90% wagowych (odniesionych do całkowitej ilości).
7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej jedna substancja czynna występuje w lipidzie w wysokim stężeniu, korzystnie w roztworze przesyconym i/lub że dodatkowo co najmniej jedna substancja czynna występuje w żelu w postaci rozpuszczonej nie w lipidzie, zwłaszcza w postaci rozpuszczonej w wodnej fazie żelowej.
8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancja czynna jest stosowany ibuprofen, zwłaszcza S(+)-ibuprofen.
9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej jedną substancją czynną jest niesteroidowy środek przeciwreumatyczny, korzystnie diklofenak, ketoprofen, piroksykam, indometacyna, kwas flufenaminowy, felbinak, salicylan hydroksyetylowy, etofenamat, naproksen i/lub że co najmniej jedną substancją czynną jest prednizolon, fluokortolon, triamcynolon, hydrokortyzon, kwas fusydowy, klotrymazol, -cyklopiroksolamina, tolnaftat, amfoterycyna B, ditranol, witamina A, witamina E, nadtlenek benzoilu, heksetydyna, estradiol, bufeksamak, polidokanol, nikotynian benzylowy lub jednosalicylan glikolu etylenowego.
10. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że co najmniej jedną substancją czynną, jest gentamycyna, neomycyna, bacytracyna, klindamycyna, erytromycyna, acyklowir, widarabina, dekspantenol, alantoina lub hirudyna.
11. Sposób wytwarzania miejscowo stosowalnego preparatu farmaceutycznego, zdefiniowanego w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że co najmniej jedną przez skórę resorbowalną substancję czynną rozpuszcza się, korzystnie stężoną, w lipidzie i że wówczas ten roztwór jako fazę wewnętrzną zarabia się w hydrożelu jako fazie zewnętrznej, przy czym hydrożel stanowi główny składnik preparatu.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że rozpuszczenie substancji czynnej w lipidzie następuje w warunkach ogrzewania i że roztwór ten chłodzi się, zanim zarobi się go w żelu.

186 445
13. Sposób według zastrz. 11 albo 12, znamienny tym, że rozpuszczanie substancji czynnej w lipidzie kontynuuje się aż do osiągnięcia roztworu przesyconego.
14. Sposób według zastrz. 11 albo 12, znamienny tym, że zarobienie roztworu w żelu następuje drogą mieszania aż do osiągnięcia żądanego stopnia dyspersji.