NO315685B1

NO315685B1 - Topisk appliserbart farmasöytisk preparat, fremgangsmåte for dets fremstilling og anvendelse derav

Info

Publication number: NO315685B1
Application number: NO19974023A
Authority: NO
Inventors: Volker Eisenreich; Gerhard Hantich; Ernst Hesse; Torsten Moeller
Original assignee: Gebro Pharma Gmbh
Priority date: 1995-03-17
Filing date: 1997-09-02
Publication date: 2003-10-13
Also published as: PT814776E; ATA47595A; NO974023D0; SK99797A3; PL322267A1; AU4930796A; WO1996029056A1; CA2211006A1; JPH11502809A; GR3036772T3; EP0814776A1; ES2160803T3; DE29680194U1; NO974023L; HU222047B1; CZ291211B6; AU697767B2; SK282261B6; NZ303085A; HUP9801175A3

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et topisk appliserbart farmasøytisk preparat, fremgangsmåte for dets fremstilling og anvendelse derav.

Foreliggende oppfinnelse vedrører, som nevnt, et topisk appliserbart farmasøytisk preparat som inneholder:

- minst ett flytende lipid,

- minst ett farmasøytisk virkestoff som er oppløselig i minst ett av de flytende lipidene, og

som resorberes av huden,

- og en vannholdig gel som danner hovedbestanddelene av preparatet,

hvor minst ett lipid og minst ett virkestoff er innarbeidet i gelen, og preparatet er i det vesentlige fritt for emulgatorer og faste bestanddeler, med unntak av det for dannelse av den vannholdige gelen nødvendige gelerings-middelet.

Under en vannholdig gel, forstås herved en formbestandig og halvfast hydrogel, som oppnås ved bearbeidelse av en eller flere geldannere (ofte betegnet som fortykningsmidler) med vann.

En slik farmasøytisk sammensetning er kjent (DE-A 3,336.047).

De konvensjonelle halvfaste preparatformene av topisk appliserbare farmasøytiske preparater, omfatter i det vesentlige hydrogeler, h.h.v. lipogeler, emulsjoner, salver og liposompreparater. Disse vanlige preparatene er for det meste beheftet med ulemper av forskjellige typer og nærmere bestemt: hydrogelen virker ofte uttørkende på huden, hvilket er betinget ved den for det meste høye andelen av lettflyktige organiske oppløsningsmidler, spesielt alkoholer.

Emulsjoner innehar et allergipotensiale ved innholdet av emulgatorer, slik at irritasjoner av huden kan fremkalles.

Salver, h.h.v. lipogeler oppviser for det meste for fete grunnlag som bare langsomt trekker inn i huden, og som ofte virker forstyrrende ved fettavgivelse til omgivelsene (bekledning o.s.v.).

Liposompreparater er begrenset ved en relativt lav innholdsgrad av liposomene.

På den annen side er det imidlertid ønsket å påføre tallrike virkestoffer topisk. Dette gjelder f.eks. for anti-reumatika, lokalanestetika, antiallergika, gjennomblødnings-fremmende stoffer o.s.v. Av de forannevnte grunnene er det imidlertid vanskelig å innarbeide virkestoffet i et bærestoff som samtidig har gunstige farmasøytiske og også kosmetiske egenskaper. Følgelig må f.eks. frigivelsen av det virksomme stoffet fra preparatet være sikret (for det meste er frigivelsen også ønsket raskt), men også stabiliteten av det virksomme stoffet og legemiddelformen selv. Ytterligere krav er behagelig påføring, rask inntrekking i huden og unngåelse av hudirritasjoner.

De angitte ulempene opptrer i høy grad f.eks. for dey ikke-steroidale antireumatikumet ibuprofen, idet dette virkestoffet oppviser en sterk tendens til rekrystallisasjon fra organiske medier. Følgelig er det allerede foreslått å innarbeide dette virkestoffet i en egnet matriks. For dette formålet er det kjent f.eks. å anvende benzyalkohol (GB-A 2 236 250) eller mentol (WO 91/04733). De derved oppnådde legemiddelpreparatene kan imidlertid likeledes, av de ovenfor angitte grunnene, ikke fullt ut oppfylle kravene. Tilsvarende gjelder for den innledningsvis nevnte topisk appliserbare farmasøytiske sammensetningen (DE-A 3 336 047), som likeledes som virksomt stoff bl.a. anvender ibuprofen, hvorved det virksomme stoffet anvendes i kombinasjon med en vann-oppløselig, flyktig laverealkanol, vann, et eventuelt selvemulgerende lipid og en gelgitterdanner.

Følgelig består behovet for å tilveiebringe et topisk appliserbart farmasøytisk preparat av den innledningsvis nevnte typen, som unngår de omtalte ulempene og som er universelt anvendelig, slik at det etter behov, er mulig med en effektiv behandling under unngåelse av høye blodspeil. Spesielt skal det sikres at det farmasøytisk virksomme stoffet lett frigis fra preparatet etter appliseringen, slik at det raskt opptas av huden (resorberes), på den annen side skal imidlertid preparatet være stabilt og holdes fritt for rekrystallisasjon. Ytterligere krav er, som allerede nevnt, at preparatet ikke skal virke uttørkende på huden og hudirritasjoner skal unngås.

Ifølge oppfinnelsen løses denne oppgaven ved at det er tilveiebrakt en topisk appliserbar farmasøytisk sammensetning i samsvar med det selvstendige krav 1.

Oppfinnelsen løser følgelig denne oppgaven ved at alle virkestoffer foreligger i oppløst form, hvorved imidlertid minst ett virksomt stoff foreligger i oppløst form i flytende lipid, og at dette lipidet som inneholder det oppløste virksomme stoffet som sådant innarbeidet som indre fase i den vannholdige gelen som ytre fase, og sammensetningen er i det alt vesentligte fri for overflateaktive stoffer. En slik sammensetning kan betegnes som "dispersjonsgel". Den utgjør et tofasesystem som oppviser en i en vandig gelfase fordelt lipidfase. I denne lipidfasen er ett eller flere virksomme stoffer oppløst, hvilket gir gunstige penetrasjonsegenskaper for det virksomme stoffet. Fordelaktig er det herved også at vesentlige høyere virkestoffkonsentrasjoner kan oppnås på virke-stedet enn det foreligger ved konvensjonelle dermale administreringsformer. Dette lar seg også forklare ved at sammensetningen i følge oppfinnelsen kommer ut med en langt lavere fettandel i sammenligning med f.eks. emulsjoner eller salver. Ved samme virkestoffkonsentrasjon (vedr. totalpreparatet) er ved preparatet, i følge oppfinnelsen, etter foregått applisering på huden og fordampning av den ytre vandige fasen, virkestoffet tilstede vesentlig mer konsentrert enn ved konvensjonelle tofasesystemer, og det står, tilsvarende Ficks 1. diffusjonslov, tilgjengelig for resorbsjon i større grad. Eksempler på anvendbare lipidoppløselige virkestoffer er prednisolon, fluokortolon, triamsinolon, hydrokortison, fusidinsyre, klotrimasol, siklopiroksolamin, tolnaftat, amfoterisin B, ditranol, vitamin A, vitaminE, benzoylperoksid, heksetidin, estradiol, bufeksamak, diklofenak, ketoprofen, piroksikam, indometasin, flufena-minsyre, felbinak, hydroksyetylsalisylat, etofenamat, naproksen, polidokanol, nikotinsyre-bensylester eller etylen-glysolmonosalisylat, fremfor alt det ikke-steroidale antireumatikumet ibuprofen, spesielt S(+)-ibuprofen, som også kan anvendes i handelsvanlig farmarenhet, d.v.s med en liten andel av R(-)-ibuprofen. Sistnevnte virkestoff, imidlertid også andre ved de farmasøytiske preparatene iflg. oppfinnelsen anvendbare virkestoffer, har ulempen med en dårlig oppløselighet samt en sterk tendens til rekrystallisasjon, også fra tallrike organiske medier. Det har nå på overraskende måte vist seg at slike vanskelige virkestoffer, spesielt S(+)-ibuprofen, som sammenlignet med racemisk ibuprofen, har en dobblt så sterk analgetisk h.h.v. antiflogistisk virkning, med lipider danner oppløsninger av slik stabilitet at det i innarbeidet i hydrogelfasen tillates en vesentlig høyere dråpestørrelse av den indre fasen (d.v.s. fasen inneholdende virksomt stoff), sammenlignet med vanlige emulsjoner uten at rekrystallisasjons-prossesser opptrer. Størrelsen av slike dispergerte dråper av lipidet inneholdende det virksomme stoffet h.h.v. de viksomme stoffene, utgjør inntil 60 nm, i motsetning til hvilket den vanlige størrelsen av emulsjonsdråper i dermale preparater ligger i nano-meterområdet.

I tillegg muligjør oppfinnelsen på enkel måte å innføre det virksomme stoffet h.h.v. de virksomme stoffene, i lipidfasen i høykonsentrert form, fortrinnsvis i overmettet oppløsning.

Ved at det farmasøytiske preparatet iflg. oppfinnelsen i det vesentlige er fritt for emulgatorer unngås deres uheldige innvirkninger (allergipotensiale) med sikkerhet. Det samme gjelder for friheten for overflateaktive stoffer, og også for friheten for faste bestanddeler, i det alle virkestoffer foreligger i oppløst form og lipidet, eller lipidene, er flytende. Den vannholdige gelen som danner den ytre fasen er bare halvfast og inneholder, med unntak av det faste fortykningsnuddelet, ingen faste bestanddeler.

Ved at lipidet som er oppløst inneholder det virksomme stoffet som sådant, d.v.s. uten forandring av dets karakter, f.eks. ved formulering av en emulsjon ved tilsetning av vann (WO 93/18752) innarbeides i den vannholdige gelen spares det inn arbeidstrinn forbundet med forandringer av lipidet og dermed forbundede kostnader.

Ifølge en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen, er det farmasøytiske preparatet også i det vesentlige fritt for flyktige organiske oppløsningsmidler og hhv. eller i det vesentlige fritt for flyktige lavere alkanoler og h.h.v. eller fritt for med vann blandbare kooppløsningsmidler, som f.eks. propylenglykol, glyserol eller lavmolekylære flytende polyoler, polyetylenglykol.

Uttrykket "i det vesentlige" skal bety at lave innhold av de nevnte tilsatsene, f.eks. alkohol, er tolererbare, sålenge de ikke påvirker de nevnte vesentlige galeniske fordelene ved det farmasøytiske preparatet iflg. oppfinnelsen. Ved friheten for de nevnte tilsatsstoffene oppnås muligheten for fremstilling av hypoallergene preparater og videre kommer de innledningsvis nevnte, gunstige egenskapene til virkning på beste måte. På tross av avkallet på flyktige organiske oppløsningsmidler opptrer ingen ubehagelig følelse på huden, og heller ingen overfetting av denne, åpenbart betinget ved egenskapene ved gelen som inneholder den i lipidet nevnte virkestoffandelen. Gunstig er innenfor rammen av oppfinnelsen en høy vannandel for preparatet som kan utgjøre inntil 90 vekt-% (relativt til den samlede mengden). På tross av dette høye vann-innholdet viser preparatet iflg. oppfinnelsen, tilbakefettende egenskaper, d.v.s. gelen opptas raskt av huden og forårsaker en behagelig følelse hos pasienter. pH-verdien av preparatet kan uten vanskeligheter ligge det i fysiologiske området, d.v.s. mellom 5 og 6.

Selv ved fullstendig emulgatorfrihet og frihet for overflateaktive stoffer, viser det seg på overraskende måte at det "disperse" systemet, som det virkestoffholdige lipidet danner med hydrogelen, er stabilt i ethvert henseende.

For den flytende lipidfasen egner seg innenfor rammen av oppfinnelsen, tallrike naturlige og kunstige fett h.h.v. oljer, spesielt risinusolje og/eller mandelolje og/eller sesamolje og/eller mellomkjedede triglyserider og h.h.v. eller blandinger av disse stoffene.

For fremstilling av en alkoholfri gel, kan tallrike kjente geldannere anvendes, som hydroksyetylcellulose og/eller hydroksypropylcellulose og/eller polymerer av akrylsyre, som er kjent f.eks. under handelsnavnet "karbopol" (reg. varemerke).

Som allerede nevnt, er det gunstig når vannandelen av preparatet er høy, f.eks. inntil 90 vekt-%. På tross av det foreliggende overskuddet av ikke-oppløsningsmiddelet vann utkrystalliserer det virksomme stoffet ikke i gelen.

Innenfor rammen av preparatet iflg. oppfinnelsen, består også muligheten for, i tillegg til det i lipid oppløste virkestoffet h.h.v. de der oppløste virkestoffene å anvende minst ett virksomt stoff som ikke foreligger i lipidoppløst form i gelen, men derimot f.eks. i oppløst form i den vandige gelfasen. Dette gir, ved siden av anvendelsen av fettopp-løselige legemidler muligheten av ytterligere anvendelse av vannoppløselige virkestoffer i den ytre gelfasen. Også for disse ytterligere virkestoffene gjelder at de hud-vennlige, tilbakefettende, raskt inntrekkende og kosmetisk behagelige egenskapene for dispersjonsgelen utnyttes. Eksempler på slike vann-oppløselige virkestoffer er gentamycin, neomycin, bacitracin, klindamycin, erytromycin, asiklovir, vidarabin, dekspantenol, allantoin eller hirudin. Naturligvis kan flere legemidler med forskjellige oppløsningsegenskaper bringes inn i den oljeformige fasen og, som nevnt, også i tillegg i den vandige fasen.

Fremgangsmåten iflg. oppfinnelsen for fremstilling av et topisk appliserbart farma-søytisk preparat av den ovenfor omtalte typen, er kjennetegnet ved at minst ett av huden resorberbart virksomt stoff oppløses i et lipid, fortrinnsvis konsentrert, og at denne oppløsningen så innarbeides som indre fase i en hydrogel som ytre fase, hvorved hydrogelen danner hovedbestanddelen av preparatet. Denne arbeidsprossessen medfører prinsippielt ingen vanskeligheter, og kan utføres med vanlige apparaturer. Hensiktsmessig foregår oppløsningsprossessen under oppvarming, den avkjølte oppløsningen innarbeides så i hydrogelen. Oppvarmingen behøver bare å være middels for å begunstige oppløsningen av det virksomme stoffet, h.h.v. de virksomme stoffene, i lipid h.h.v. i lipidkombinasjonen, den bør ikke være for høy for å unngå termisk beskadigelse av spesielt de virksomme stoffene.

Innarbeidelsen av oppløsningen i gelen foregår ved blanding inntil oppnåelse av den ønskede dispersjonsgraden, hensiktsmessig ved hjelp av konvensjonelle salvekjeler h.h.v.salve anlegg (f.eks. slike fra firmaene Fryma, Brogli Suter). Dispersjonsgraden h.h.v. størrelsen av de virkestoffholdige fett- h.h.v. oljepartiklene bestemmes ved valget av dispergeringsverktøy. Verktøy med høy rotasjonshastighet (homogenisatorer) gir partikkelstørrelse inntil 15 (im, mens enkle blandere (f.eks. skovlblandere) gir dråpe-størrelse inntil 60 um.

Den i gelen dispergerte virkestoffholdige lipidpartikkelen har som regel kulelignende form, de betegnes i det følgende følglig som "liposfærer".

Et topisk appliserbart farmasøytisk preparat av typen ifølge oppfinnelsen, egner seg spesielt for fremstillingen av dermatika eller av midler med anti-inflammatorisk virkning, spesielt reumamidler; dessuten av sårhelingsmidler, hypoallergene kosmetika, hypoallergene dermatika, dermale vitaminpreparater, akneterapeutika, antimykotika, antibiotika, antipsoriatika, kortikoidpreparater og antipruritika, videre spesielt med ibuprofen, fortrinnsvis S(+)-ibuprofen som virksomt stoff, for behandling av neurodermatitis.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av en topisk appliserbar farmasøytisk sammensetning, som omtalt ovenfor, for fremstilling av forskjellige farmasøytiske midler i henhold til det selvstendige krav 15.

I det følgende beskrives oppfinnelsen nærmere ved hjelp av eksempler:

Eksempel 1:

150,0 g S(+)-ibuprofen oppløses under oppvarming i 300,0g risinusolje under utelukkelse av krystalldannelse. Den avkjølte høykonsentrerte oppløsningen innarbeides deretter i 2650g 1% polyakrylatgel (kjent under handels-navnet "Karbopol 940 NF" i en laboratoriesalveblander (firma Hagen & Rinau) uten homogenisator. pH-verdien av den oppnådde gelen utgjør 5,5. Den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen av "liposfærene" utgjør 20-30 um.

Eksempel 2:

7,5 kg S(+)-ibuprofen oppløses under oppvarming i 15 kg middelskjedede triglyserider (kjent under handelsnavet "miglyol 812") under utelukkelse av krystalldannelse. Den avkjølte høykonsentrerte oppløsningen innarbeides deretter i 277,5 kg 1% polyakrylatgel (kjent under handelsnavnet "Karbopol 980 NF" i et salveanlegg (firma Brogli) ved hjelp av homogenisator. pH-verdien av den oppnådde gelen utgjør 5,5. Den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen av "liposfærene" utgjør 5-10 nm.

Eksempel 3:

20,0 g fenylsalisylat oppløses i 100,0 g mellomkjedede triglyserider (kjent under handelsbetegnelsen 'Tegosoft CT") og den dannede oppløsningen innarbeides i 880,0 g 1% polyakrylatgel (kjent under handelsnavnet "Karbopol 980") under anvendelse av en homogenisator. pH-verdien av den oppnådde gelen utgjør 5,9. Den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen av "liposfærene" utgjør 5-10 nm.

Eksempel 4:

10,0 g vitamin E-acetat oppløses i 100,0 g nøytralolje (kjent under handelsnavnet "Miglyol 812") og den dannede oppløsningen innarbeides ved hjelp av homogenisator i 890,0 g 1% polyakrylatgel (kjent under handelsnavnet "Karbopol 980"). pH-verdien av den oppnådde gelen utgjør 5,8. Den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen av "liposfærene" utgjør 5-15 nm.

Eksempel 5:

23,0 g nikotinsyrebenzylester oppløses i 117,0 g mandelolje og den dannede opp-løsningen innarbeides ved hjelp av homogenisator i 860,0 g 1 % polyakrylatgel (kjent under handelsnavnet "Karbopol 980"). pH-verdien for den oppnådde gelen utgjør 5,8. Den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen av "liposfærene" utgjør 5-15 um.

Eksempel 6:

20,0 g vitamin A-acetat oppløses i 100,0 g avokadoolje og den dannede oppløsningen innarbeides i 880,0 g 1 % polyakrylatgel (kjent under handelsnavnet "Karbopol 980") ved hjelp av homogenisator. pH-verdien for den oppnådde gelen utgjør 5,9. Den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen av "liposfærene" utgjør 5-15 nm.

Eksempel 7:

5,0 g heksetidin, renses, oppløses i 115,0 g middelskjedede triglyserider (kjent under handelsnavnet "Tegosoft CT"). 15,0 g allantoin bearbeides med 35,0 g metylcellulose (kjent under handelsnavnet "Metosel E 10 MCR premium") og 830,0 g vann til en hydrogel, hvorved allantoinet oppløses. Begge fasene forenes med hverandre ved hjelp av homogenisator. pH-verdien av den oppnådde gelen utgjør 6,78. Den gjennomsnittlige partikkel-størrelsen for "liposfærene" utgjør 15-20 nm.

Eksempel 8:

5,0 g S(+)-ibuprofen oppløses under oppvarming i 10,0 g ricinusolje under utelukkelse av krystallisasjon. Den avkjølte oppløsningen innarbeides for hånd i 85,0 g 5 % hydroksyetylcellulosegel (kjent under handelsnavnet 'Tylose H 4000"). pH-verdien av den oppnådde gelen utgjør 4,22. Den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen av "liposfærene" utgjør 15 um.

Eksempel 9:

20,0 g hydroksyetylrutosid bearbeides med 10,0 g polyakrylat (kjent under handels-navnet "Karbopol 940") og den tilsvarende mengden natriumhydroksyd til 850 g hydrogel med pH 6,0, hvorved hydroksyetylrutosidet overføres til en i gel oppløst form. 1100,0 g risinusolje oppløses 50 g S(+)-ibuprofen, og oppløsningen innføres ved hjelp av homogenisator i gelfasen. pH-verdien av den oppnådde gelen utgjør 5,6. Den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen av "liposfærene" utgjør 15-25 um.

Eksempel 10:

1,0 g diklofenak-natrium oppløses under lett oppvarming i 10,0 g ricinusolje. Den avkjølte oppløsningen innarbeides deretter i 89,0 g 1 % polyakrylat gel (kjent under handelsnavnet "Karbopol 980"). pH-verdien av den oppnådde gelen utgjør 5,6. Den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen av "liposfærene" utgjør 10-15 jim.

Claims

1. Topisk appliserbar farmasøytisk sammensetning, som inneholder: minst ett flytende lipid, minst ett farmasøytisk virksomt stoff som er oppløselig i minst ett av de flytende lipidene og som resorberes av huden, og en vannholdig gel som danner hovedbestanddelen av sammensetningen, hvorved minst ett lipid og minst ett virksomt stoff er innarbeidet i gelen og sammensetningen er i det vesentlige fri for emulgatorer og faste bestanddeler, med unntak av geleringsmidler som er nødvendige for dannelse av den vannholdige gelen,karakterisert ved at alle virkestoffer foreligger i oppløst form, hvorved minst ett virksomt stoff foreligger i oppløst form i flytende lipid og at lipidet inneholdende det virksomme stoffet oppløst som sådant innarbeides som indre fase i den vannholdige gelen som ytre fase, og sammensetningen er i det vesentlige fri for overflateaktive stoffer.

2. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den er i det vesentlige fri for flyktige organiske oppløsningsmidler og/eller i det vesentlige fri for flyktige lavere alkanoler.

3. Sammensetning ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den er i det vesentlige fri for med vann blandbare kooppløsningsmidler, som f.eks.propylenglykol, glyserol eller lavmolekylære flytende polyoler, f.eks. polyetylenglykol.

4. Sammensetning ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det som flytende lipid er anvendt risinusolje og/eller mandelolje og/eller sesamolje og/eller mellomkjedede triglyserider og/eller blandinger av disse stoffene.

5. Sammensetning ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at gelen inneholder hydroksyetylcellulose og/eller hydroksypropylcellulose og/eller polyakrylat.

6. Sammensetning ifølge et av kravene 1-5, karakterisert ved at dens vannandel utgjør inntil 90 vekt-% (angitt på basis av den samlede mengden).

7. Sammensetning ifølge et av kravene 1-6, karakterisert ved at minst ett virkestoff foreligger høykonsentrert oppløst i lipid, fortrinnsvis i overmettet oppløsning og/eller at i tillegg minst ett virksomt stoff foreligger i ikke i lipidoppløst form i gel, spesielt i den vandige gelfasen oppløste form.

8. Sammensetning ifølge et av kravene 1-7, karakterisert ved at det som virksomt stoff er anvendt ibuprofen, spesielt S(+)-ibuprofen.

9. Sammensetning ifølge et av kravene 1-8, karakterisert ved at minst et virksomt stoff er et ikke-steroidalt antireumatikum, f.eks. diklofenak, ketoprofen, piroksikam, indometasin, flufenaminsyre, felbinak, hydroksy-etylsalisylat, etofenamat, naproksen, og /eller at minst ett virksomt stoff er prednisolon, fluokortolon, triamsinolon, hydrokortison, fusidinsyre, klotrimasol, siklopiroksolamin, tolnaftat, amfoterisin B, ditranol, vitamin A, vitamin E, benzoylperoksid, heksetidin, estradiol, bufeksamak, polidokanol, nikotinsyrebenzylester eller etylenglykolmonosalisylat.

10. Sammensetning ifølge et av kravene 7-9, karakterisert ved at minst ett virksomt stoff er gentamysin, neomycin, bacitracin, klindamycin, erytromycin, asiklovir, vidarabin, dekspantenol, alantoin eller hirudin.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av en topisk appliserbar farmasøytisk sammensetning ifølge et av kravene 1-10, karakterisert ved at minst ett av huden resorberbart virksomt stoff oppløses i et lipid, fortrinnsvis konsentrert,og at så denne oppløsningen innarbeides som indre fase i en hydrogel som ytre fase, hvorved hydrogelen danner hovedbestanddelen av sammensetningen.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at oppløsningen av det virksomme stoffet i lipid foregår under oppvarming, og at oppløsningen avkjøles før den innarbeides i gelen.

13. Fremgangsmåte ifølge krav Heller 12, karakterisert ved at oppløsningen av det virksomme stoffet i lipid fortsettes inntil oppnåelse av en overmettet oppløsning.

14. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 11-13, karakterisert ved at innarbeidelsen av oppløsningen i gelen foregår ved blanding inntil oppnåelse av den ønskede dispersjonsgraden.

15. Anvendelse av en topisk appliserbar farmasøytisk sammensetning ifølge et av kravene 1-10, for fremstillingen av et dermatikum, spesielt et hypoallergent dermatikum eller for fremstillingen av et antibiotisk virksomt dermatikum eller for fremstillingen av et middel med antiinflamatorisk virkning, spesielt et reumamiddel, eller for fremstillingen av et sårhelende middel eller for fremstillingen av et middel mot herpes simpleks (feberblærer) eller for fremstillingen av et hemoridemiddel eller for fremstillingen av et akneterapeutikum eller for fremstillingen av et antipsoreatikum eller for fremstillingen av et antimykotikum ellerfor fremstillingen av et dermalt glukokortikoidpreparat eller for fremstillingen av et middel for behandling av neurodermatitis.