PT687176E - Aplicacao de riluzol no tratamento da neuro-sida - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO “Aplicação de riluzol no tratamento da neuro-SIDA” O presente invento refere-se a uma nova aplicação do riluzol ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis deste composto. O riluzol ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos como anti-convulsivos e anti-epilépticos, designadamente na patente EP 50551.

Foi recentemente verificado, duma forma surpreendente, que este composto pode também ser utilizado no tratamento da neuro-SIDA. O termo neuro-SIDA abrange os distúrbios mentais, os distúrbios cognitivos, as neuropatias, as miopatias, os distúrbios oculares e todos os sintomas neurológicos ligados ao vírus HIV-1. A actividade do riluzol na neuro-SIDA foi posta em evidência no ensaio da morte neuronal induzida pela proteína GP-120, proteína do revestimento do vírus HIV-1, segundo o protocolo seguinte:

Preparam-se culturas de células corticais segundo o método descrito por SINDOU et al., Brain Res., 572, 242-246 (1992). Após 8 a 10 dias de cultura, os neurónios que adquiriram uma forma neurítica correcta são utilizados para os ensaios. As células são guardadas a 37°C numa estufa de CO2 para 0 conjunto da experiência. A sobrevivência neuronal é avaliada antes e após 24 horas de aplicação do produto a ensaiar por uma técnica colorimétrica com Azul de Tuspan contando campos predeterminados (método semi-quantitativo). Foi analisado um mínimo de 4 caixas de cultura por concentração (100 neurónios por caixa).

Numa primeira série, foi determinada a sobrevivência neuronal do meio de cultura sem nenhum produto. A sobrevivência neuronal foi então de cerca de 87%.

Numa segunda série, foi posta em evidência a toxicidade da GP-120 em cultura. A GP-120 foi aplicada isolada sobre o meio de cultura durante 24 horas, a uma concentração de 20 pmol, e conduz à morte neuronal da ordem dos 43%.

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Na terceira série, o produto a ensaiar em solução no dimetilsulfóxido (10‘3M) foi aplicado 5 minutos antes da aplicação da GP-120 e incubado em seguida durante 24 horas, em concentrações desde 10’7 até IO'8 mol. Os resultados obtidos são os seguintes: SERIE 1 SERIE 2 SERIE 3 TESTEMUNHAS SOBREVIVÊNCIA SOBREVIVÊNCIA SOBREVIVÊNCIA NEURONAL NEURONAL NEURONAL GP120 SÓ GP120 E RILUZOL (20 pmol) (10'T MOL) 87,2±7,2% 57,3±9,1% 80,6±9,9%

Como sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser citados, designadamente, os sais de adição com os ácidos minerais tais como cloridrato, sulfato, nitrato, fosfato, ou orgânicos tais como acetato, propionato, succinato, oxalato, benzoato, fumarato, maleato, metanossulfonato, isotionato, teofilino-acetato, salicilato, fenolftaleinato, metileno-bis-β-oxinaftoato ou derivados de substituição destes derivados.

Os medicamentos são constituídos por pelo menos o riluzol sob forma livre ou sob a forma de um sal de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, no estado puro ou sob a forma de uma composição onde aquele está associado a qualquer outro produto compatível farmaceuticamente. podendo ser inerte ou fisiologicamente activo. Os medicamentos segundo o invento podem ser utilizados por via oral ou parentérica.

Como composições sólidas para administração oral, podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós (cápsulas de gelatina, hóstias) ou granulados. Nestas composições, o princípio activo segundo o invento é misturado com um ou vários diluentes inertes, como o amido, celulose, sacarose, lactose ou sílica, sob corrente de árgon. Estas composições podem igualmente compreender outras substâncias para além dos diluentes, por exemplo um ou mais lubrificantes como o estearato de magnésio ou o talco, um corante, um invólucro (drageias) ou um vemiz.

Como composições líquidas para administração oral, podem utilizar-se soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes tais como água, etanol. glicerol. óleos vegetais ou óleo de parafina. Estas composições podem compreender outras substâncias além dos diluentes, por exemplo produtos molhantes, edulcorantes. espessantes, aromatizantes ou estabilizantes.

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Os componentes estéreis para administração parentérica podem ser de preferência soluções aquosas ou não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode utilizar-se água, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular azeite de oliveira, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo oleato de etilo ou outros solventes orgânicos convenientes. Estas composições podem igualmente conter adjuvantes, em particular agentes molhantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes e estabilizantes. A esterilização pode fazer-se de várias maneiras, por exemplo por filtração asséptica, incorporando na composição agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Podem igualmente ser preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas no momento de emprego em água esterilizada ou qualquer outro meio estéril injectável.

As doses dependem do efeito desejado, da duração do tratamento e da via de administração utilizada; estão geralmente compreendidas entre 50 e 400 mg por dia, por via oral para adulto, com doses unitárias que vão de 25 a 200 mg de princípio activo.

Dum modo geral, o médico determinará a posologia apropriada em função da idade, do peso e de todos os outros factores próprios do paciente a tratar.

Os exemplos seguintes ilustram os medicamentos segundo o invento:

Exemplo A

Preparam-se, segundo a técnica habitual, comprimidos doseados a 50 mg de produto activo, com a composição seguinte: - Riluzol 50 mg - Manitol 64 mg - Celulose microcristalina 50 mg - Excipiente de polividona 12 mg - Carboximetilamido sódico 16 mg - Talco 4 mg - Estearato de magnésio 2 mg - Sílica coloidal anidra 2 mg - Mistura de metil-hidroxipropilcelulose, polietilenoglicol 6000, dióxido de titânio (72-3,5-24,5) q.b.p. 1 comprimido revestido terminado a 245 mg 86 006 EP 0 687 176/PT 4 Exemolo B Preparam-se, segundo a técnica habitual, cápsulas de gelatina doseadas a 50 mg de produto activo, com a seguinte composição: - Riluzol 50 mg - Celulose 18 mg - Lactose 55 mg - Sílica coloidal 1 mg - Carboximetilamido sódico 10 mg - Talco 10 mg - Estearato de magnésio 1 mg

Exemplo C Prepara-se uma solução injectável contendo 10 mg de produto activo, com a composição seguinte: - Riluzol 10 mg - Ácido benzóico 80 mg - Álcool benzílico 0,06 cm3 - Benzoato de sódio 80 mg - Etanol a 95% 0,4 cmJ - Hidróxido de sódio 24 mg - Propilenoglicol l ,6 cm3 - Água q.b.p. 4 cmJ O invento refere-se igualmente ao processo de preparação de medicamentos úteis no tratamento da neuro-SIDA, que consiste em misturar o riluzol ou os sais faimaceuticamente aceitáveis deste composto com um ou mais diluentes e/ou adjuvantes compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis.

Lisboa, 3l. MAI 2001

Por AVENTIS PHARMA S.A. -O A(

gA CUNHA FERREIRÀ Ag. Of. Pr. Ιης). Rua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA

Claims (4)

1. 86 006 ΕΡ 0 687 176/PT 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Aplicação do riluzol, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, à preparação de medicamentos destinados ao tratamento da neuro-SIDA.
2. 2. Aplicação, de acordo com a reivindicação 1, à preparação de medicamentos destinados ao tratamento de distúrbios mentais, de distúrbios cognitivos, de neuropatias, da miopatia, de distúrbios oculares e de todos os sintomas neurológicos ligados ao vírus HIV-1.
3. 3. Aplicação, de acordo com a reivindicação 1, para a obtenção de um medicamento que compreende de 25 a 200 mg de riluzol.
4. 4. Aplicação do riluzol, ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis deste composto, à preparação de medicamentos destinados a diminuir a morte neuronal induzida pela proteína GP-120". Lisboa, 31. MM 2001 Por AVENTIS PHARMA S.A. - O AGENTE OFICIAL -

   Eng.° ANTÓNIO iOlO DA CUNHA FERRE1RA Ag. 0{. Pr. Ind. Rua das Flores, 74--4.0 1200*195 LISBOA