PT657164E - Composicoes farmacuticas contendo derivados de estaurosporina - Google Patents
Composicoes farmacuticas contendo derivados de estaurosporina Download PDFInfo
- Publication number
- PT657164E PT657164E PT94308954T PT94308954T PT657164E PT 657164 E PT657164 E PT 657164E PT 94308954 T PT94308954 T PT 94308954T PT 94308954 T PT94308954 T PT 94308954T PT 657164 E PT657164 E PT 657164E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- composition
- staurosporine
- glyceride
- glycol
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 46
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 claims abstract description 23
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical group CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 claims description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 5
- -1 3-nitrobenzoyl Chemical group 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
- 1 -
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA"
Esta invenção relaciona-se com composições farmacêuticas, particularmente composições farmacêuticas compreendendo uma estaurosporina como princípio activo. A Patente US 5,093,330 descreve estaurosporina e seus derivados N-substituídos como fármacos para utilização na inibição de tumores e inibição da inflamação, para utilização antibacteriana e para utilização no combate à arteriosclerose, doenças do sistema cardiovascular e do sistema nervoso central.
Muitas estaurosporinas têm baixa solubilidade em água. Por exemplo, a N-benzoílestaurosporina, um composto especificamente preferido, tem uma solubilidade de menos do que 0,1 mg/litro. Verificou-se que as estaurosporinas têm biodisponibilidade baixa ou negligenciável. A formulação de uma preparação para administração oral provou ser problemática uma vez que a formulação com materiais que são convencionalmente utilizados para melhorar a biodisponibilidade, incluindo materiais em que as estaurosporinas são solúveis, tem um efeito negligenciável ou não tem efeito sobre a biodisponibilidade.
Verificou-se agora que por dispersão de um princípio activo estaurosporina num glicérido poliglicosilado saturado, i.e. um glicérido de ácido gordo saturado modificado com polialcileno glicol, a biodisponibilidade pode ser -2- consideravelmente acrescida e podem ser preparadas formulações para administração oral.
Em conformidade, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma solução ou dispersão de um princípio activo estaurosporina num glicérido saturado de polialcileno glicol. O princípio activo estaurosporina pode ser qualquer dos descritos na Patente US N° 5,093,330. Compostos preferidos são as N-acilestaurosporinas incluindo N-benzoílestaurosporina, N-(3-nitrobenzoíl)estaurosporina, N-(3-fluoro-benzoíl)-estaurosporina, N-trifluoroacetilestaurosporina, N-fenil-carbamoílestauros-porina, N-(3-carboxipropionil)-estaurosporina, N-metilaminotiocarbonilestaurospo-rina, N-terc-butoxicarbonil-estaurosporina, N-(4-carboxibenzoíl)-estaurosporina, N-(3,5-dinitrobenzoíl)estaurosporina, N-(2-aminoacetil)estaurosporina, N-alanilestau-rosporina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Um princípio activo especialmente preferido é a N-benzoílestaurosporina. O glicérido saturado de polialcileno glicol pode ser, por exemplo, uma mistura de ésteres de glicerilo e de polietileno glicol de um ou mais ácidos gordos saturados de cadeia longa, normalmente ácidos gordos saturados em C8-Cig. O componente ácido destes ésteres pode ser, por exemplo, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido laúrico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico ou uma mistura de dois ou mais destes. O componente polietileno glicol destes ésteres geralmente tem um peso molecular desde 200 até 2000, preferencialmente de 1000 a 1800, especialmente de 1400 a 1600. Os glicéridos, i.e., os glicéridos modificados com glicol, são normalmente misturas de mono, di e triglicéridos e mono e diésteres de polietileno glicol.
Os glicéridos de polialcileno glicol preferidos são os que têm uma valor de Balanço Hidrofílico-Lipofilico (HLB) elevado. Mais preferidos são -3-
glicéridos que são misturas de ésteres de um ou mais ácidos gordos saturados em Cs-C ] 8 com glicerol e um polietileno glicol com um peso molecular de 1000 até 2000, preferencialmente de 1200 a 1800, especialmente de 1400 a 1600. Um material especialmente preferido está disponível comercialmente de Gattefossé como Gelucire® 44/14; esta é uma mistura de ésteres de ácidos gordos saturados em Cg-Cis com glicerol e um polietileno glicol com um peso molecular de cerca de 1500, sendo as especificações para a composição do componente ácido gordo, em peso, 4-10% de ácido caprílico, 3-9% de ácido cáprico, 40-50% de ácido láurico, 14-24% de ácido mirístico, 4-14% de ácido palmítico e 5-15% de ácido esteárico.
Os glicéridos saturados de polialcileno glicol ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos. Por exemplo podem ser obtidos por alcoólise parcial de óleos vegetais hidrogenados usando o polialcileno glicol, ou por esterificação do ácido gordo saturado, ou mistura desses ácidos, usando glicerol e o polialcileno glicol.
Nas composições da invenção, o princípio activo estaurosporina está geralmente presente numa quantidade desde 1 até 30%, preferencialmente 5 até 25%, especialmente 10 até 20%, em peso da composição.
As composições da invenção também podem conter veículos ou adjuvantes tais como os descritos na Patente US N° 5,093,330 ou outros excipientes convencionais. Para administração oral, a composição pode estar contida em cápsulas, geralmente cápsulas duras de gelatina ou cápsulas moles de gelatina misturada com um plastificante tal como glicerol ou sorbitol, ou pode ser utilizada como uma dispersão num meio aquoso, tal como água, soro fisiológico ou uma mistura de água com outro solvente farmaceuticmente aceitável, miscível com água, por exemplo numa quantidade desde 0,5 até 70, preferencialmente 5 até 50% em peso, opcionalmente conjuntamente com um conservante, por exemplo um conservante convencional tal como um benzoato, particularmente um éster do ácido -4-
p-hidroxibenzóico tal como o seu éster metílico, etílico, n-propílico, n-butílico ou benzílico ou o sal de sódio do éster e outros excipientes tais como agentes dispersantes e agentes de suspensão. A presente invenção também proporciona um método de preparação de uma composição farmacêutica tal como anteriormente descrita que compreende fundir um glicérido saturado de polialcileno glicol, misturar com um princípio activo estaurosporina com o glicérido fundido e deixar solidificar a mistura resultante. O glicérido é convenientemente fundido por aquecimento a uma temperatura de 10 a 20°C acima do seu ponto de fusão antes da adição do princípio activo estaurosporina como um pó. Podem ser adicionados excipientes opcionais à mistura fundida.
Quando uma composição da invenção se destina a ser administrada em cápsulas, por exemplo, oralmente, a mistura líquida do princípio activo estaurosporina e glicérido pode ser vertida em cápsulas duras ou injectada em cápsulas moles e deixada aí solidificar. Altemativamente, a solução sólida ou dispersão sólida obtida por arrefecimento da mistura líquida do princípio activo estaurosporina e glicérido pode ser fundida de novo para introdução nas cápsulas. As cápsulas podem conter, por exemplo, desde 1 mg até 250 mg do princípio activo estaurosporina.
Quando uma composição da invenção se destina a ser administrada como uma dispersão num meio aquoso, e.g. água, soro fisiológico ou uma mistura de água com um solvente farmaceuticamente aceitável miscível com água, a solução sólida ou dispersão sólida obtida por arrefecimento da mistura líquida é convenientemente desintegrada e dispersa no meio aquoso por agitação ou por ultrassonicação.
As composições da invenção podem ser utilizadas no tratamento das indicações descritas anteriormente. As composições podem ser administradas em -5- fcSôvâfcoírt·» quantidades eficazes profiláticas ou curativas. Por exemplo, composições contendo doses diárias de 1 até 1000 mg do princípio activo podem ser administradas a animais de sangue quente tendo um peso corporal de cerca de 70 kg. As composições são particularmente úteis no tratamento do cancro. A invenção é ilustrada pelos Exemplos seguintes, em que as partes são em peso.
Exemplo 1
Funde-se Gelucire® 44/14 (82 partes) por aquecimento a 60°C. Adiciona-se N-benzoílestaurosporina em pó (18 partes) ao material fundido. A mistura resultante é homogeneizada e a dispersão obtida é introduzida em cápsulas de gelatina dura de diferentes tamanhos, de tal forma que umas contenham uma dosagem de 25 mg e outras uma dosagem de 75 mg de estaurosporina. As cápsulas resultantes são adequadas para administração oral.
Exemplo 2
Funde-se Gelucire® 44/14 (86 partes) por aquecimento a 60°C. Adiciona-se N-benzoílestaurosporina em pó (14 partes) ao material fundido. A mistura resultante é homogeneizada e a dispersão obtida é introduzida em cápsulas de gelatina dura de diferentes tamanhos, de tal forma que umas contenham uma dosagem de 25 mg e outras uma dosagem de 75 mg de estaurosporina. As cápsulas resultantes são adequadas para administração oral.
Exemplo 3 A biodisponibilidade de N-benzoílestaurosporina dispersa em Gelucire® 44/14 é testada como se segue: -6-
Administra-se oralmente 100 mg de N-benzoílestaurosporina dispersos em 500 mg de Gelucire® 44/14 em cápsulas de gelatina de tamanho O a dois cães beagle machos de reprodução aleatória saudáveis pesando 10-15 kg. São colhidas amostras de sangue (4 mL) de cada cão antes da administração e a vários intervalos de tempo após a administração. Cada amostra é imediatamente centrifugada e o plasma separado é protegido da luz, congelado e armazenado no escuro a -20°C até ser analizado. A concentração de N-benzoílestaurosporina em cada amostra de plasma é determinada por cromatografia líquida de elevado desempenho usando detecção UV. Os resultados são os seguintes:
Concentração de N-benzoílestaurosporina em
Tempo (horas)_Plasma (pmol/L)_ Cão 1 Cão 2 0 0 0 1 0,27 0,23 2 0,38 0,30 3 0,36 0,45 4 0,31 0,41 6 0,27 0,40 8 0,24 0,28
Lisboa, 20 de Janeiro de 2000
JOÃO PEREÍRA DA CRUZ
ENGENHEIRO
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14-3" 1200 LISBOA
Claims (12)
- - 1 -REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo uma solução ou dispersão de um princípio activo estaurosporina num glicérido saturado de polialcileno glicol.
- 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o princípio activo estaurosporina é N-benzoílestaurosporina.
- 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o glicérido de glicol é uma mistura de de ésteres de glicerilo e polietileno glicol de um ou mais ácidos gordos saturados em C8-C18.
- 4. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que o glicérido de glicol é uma mistura de um ou mais ácidos gordos saturados em C8-C18 com glicerol e um polietileno glicol com peso molecular de 1000 até 2000.
- 5. Composição de. acordo com a reivindicação 4, em que o polietileno glicol tem um peso molecular de 1400 até 1600.
- 6. Composição de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o princípio activo estaurosporina está presente numa quantidade de 1 até 30% em peso da composição.
- 7. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o princípio activo estaurosporina está presente numa quantidade de 10 até 20% em peso da composição. -2-
- 8. Composição de acordo com qualquer das reivindicações anteriores contida numa cápsula.
- 9. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 como uma dispersão num meio aquoso.
- 10. Composição de acordo com a reivindicação 9, em que a dispersão contém 0,5 até 70% em peso da composição.
- 11. Método para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende fundir um glicérido saturado de polialcileno glicol de acordo com qualquer das reivindicações 3 a 5, misturar uma princípio activo estaurosporina de acordo com a reivindicação 1 ou 2 com o glicérido fundido e deixar solidificar a mistura resultante.
- 12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o princípio activo estaurosporina é utilizado numa quantidade de acordo com a reivindicação 6 ou 7. Lisboa, 20 de Janeiro de 2000JOÃO PEREÍRA DA CRUZ ENGENHEIRO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14-3° 1200 LISBOA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939325395A GB9325395D0 (en) | 1993-12-11 | 1993-12-11 | Compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT657164E true PT657164E (pt) | 2000-04-28 |
Family
ID=10746475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT94308954T PT657164E (pt) | 1993-12-11 | 1994-12-02 | Composicoes farmacuticas contendo derivados de estaurosporina |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5736542A (pt) |
| EP (1) | EP0657164B1 (pt) |
| JP (1) | JPH07196512A (pt) |
| KR (1) | KR100366176B1 (pt) |
| AT (1) | ATE185970T1 (pt) |
| AU (1) | AU692801B2 (pt) |
| CA (1) | CA2137764C (pt) |
| DE (1) | DE69421366T2 (pt) |
| DK (1) | DK0657164T3 (pt) |
| ES (1) | ES2140512T3 (pt) |
| GB (1) | GB9325395D0 (pt) |
| GR (1) | GR3032368T3 (pt) |
| IL (1) | IL111872A (pt) |
| NZ (1) | NZ270109A (pt) |
| PH (1) | PH31454A (pt) |
| PT (1) | PT657164E (pt) |
| ZA (1) | ZA949824B (pt) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7795246B2 (en) | 1998-08-06 | 2010-09-14 | Cephalon, Inc. | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles |
| US6200968B1 (en) * | 1998-08-06 | 2001-03-13 | Cephalon, Inc. | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles |
| US6242473B1 (en) * | 1999-01-08 | 2001-06-05 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage |
| GB9903547D0 (en) * | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE19917990A1 (de) * | 1999-04-20 | 2000-11-02 | Florian Lang | Arzneimittel enthaltend Hemmstoffe der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk |
| CA2379035A1 (en) | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Shiro Akinaga | Staurosporin derivatives |
| DE10042137A1 (de) * | 2000-08-28 | 2002-03-14 | Florian Lang | sgk2 und sgk3 als diagnostische und therapeutische Targets |
| PT1372611E (pt) * | 2001-03-26 | 2006-08-31 | Novartis Ag | Composicao farmaceutica compreendendo uma estaurosporina francamente soluvel em agua, um tensioactivo et um polimero soluvel em agua |
| AU2003215623B2 (en) * | 2003-03-03 | 2009-10-22 | Florian Lang | Sgk1 as diagnostic and therapeutic target |
| US20040246627A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-09 | Durrum Thomas M. | Disc drive pivot bearing assembly |
| CA2533861A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Novartis Ag | Combinations comprising staurosporines |
| US7635675B2 (en) | 2003-08-13 | 2009-12-22 | Biocon Limited | Micro-particle fatty acid salt solid dosage formulations for therapeutic agents |
| WO2006082448A1 (en) * | 2005-02-07 | 2006-08-10 | Topotarget Uk Limited | Assays for agents with selective cytotoxicty to hdac resistant cell lines |
| US9994585B2 (en) | 2007-12-31 | 2018-06-12 | Aphios Corporation | Transplantation therapies |
| US20100168219A1 (en) * | 2008-12-31 | 2010-07-01 | Jonathan Steven Alexander | Chronic inflammation and transplantation |
| US9034347B2 (en) | 2011-12-19 | 2015-05-19 | Arphios Corporation | Drug delivery system and method for the treatment of neuro-degenerative disease |
| EP2925314B1 (en) | 2012-11-28 | 2020-04-01 | Aphios Corporation | Combination therapeutics and methods for the treatment of neurodegenerative and other diseases |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60185719A (ja) * | 1984-03-06 | 1985-09-21 | Ajinomoto Co Inc | 抗腫瘍剤 |
| JPH0699311B2 (ja) * | 1986-11-06 | 1994-12-07 | 旭化成工業株式会社 | 抗血管レン縮剤および血管弛緩剤 |
| US5093330A (en) * | 1987-06-15 | 1992-03-03 | Ciba-Geigy Corporation | Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen |
| IL86632A0 (en) * | 1987-06-15 | 1988-11-30 | Ciba Geigy Ag | Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen |
| JPH01143877A (ja) * | 1987-11-30 | 1989-06-06 | Asahi Chem Ind Co Ltd | スタウロスポリン誘導体 |
| EP0383919A4 (en) * | 1988-02-04 | 1992-08-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Staurosporin derivatives |
| JPH0725786A (ja) * | 1990-05-16 | 1995-01-27 | Univ Rockefeller | アルツハイマー病を伴うアミロイドーシスの治療 |
| JPH06501024A (ja) * | 1991-03-29 | 1994-01-27 | アメリカ合衆国 | 皮膚腫瘍形成を予防し、存在する腫瘍の後退の原因になるための医薬組成物と方法 |
| JPH0597708A (ja) * | 1991-10-02 | 1993-04-20 | Lion Corp | 歯周病治療剤 |
| AU2866992A (en) * | 1991-10-10 | 1993-05-03 | Schering Corporation | 4'-(n-substituted-n-oxide)staurosporine derivatives |
| JPH05247055A (ja) * | 1992-03-03 | 1993-09-24 | Meiji Seika Kaisha Ltd | スタウロスポリン誘導体及びそれを含有する抗腫瘍効果増強剤 |
-
1993
- 1993-12-11 GB GB939325395A patent/GB9325395D0/en active Pending
-
1994
- 1994-11-18 PH PH49409A patent/PH31454A/en unknown
- 1994-11-22 US US08/343,404 patent/US5736542A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-02 PT PT94308954T patent/PT657164E/pt unknown
- 1994-12-02 EP EP94308954A patent/EP0657164B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-02 AT AT94308954T patent/ATE185970T1/de active
- 1994-12-02 DE DE69421366T patent/DE69421366T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-02 DK DK94308954T patent/DK0657164T3/da active
- 1994-12-02 ES ES94308954T patent/ES2140512T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-05 IL IL111872A patent/IL111872A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 AU AU80308/94A patent/AU692801B2/en not_active Ceased
- 1994-12-09 ZA ZA949824A patent/ZA949824B/xx unknown
- 1994-12-09 KR KR1019940033397A patent/KR100366176B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 NZ NZ270109A patent/NZ270109A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 CA CA002137764A patent/CA2137764C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-12 JP JP6307534A patent/JPH07196512A/ja active Pending
-
2000
- 2000-01-14 GR GR20000400066T patent/GR3032368T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0657164A1 (en) | 1995-06-14 |
| US5736542A (en) | 1998-04-07 |
| KR100366176B1 (ko) | 2003-03-03 |
| DE69421366T2 (de) | 2000-03-23 |
| JPH07196512A (ja) | 1995-08-01 |
| KR960021018A (ko) | 1996-07-18 |
| GB9325395D0 (en) | 1994-02-16 |
| IL111872A0 (en) | 1995-06-29 |
| NZ270109A (en) | 1996-11-26 |
| PH31454A (en) | 1998-11-03 |
| IL111872A (en) | 1998-02-08 |
| EP0657164B1 (en) | 1999-10-27 |
| GR3032368T3 (en) | 2000-04-27 |
| CA2137764C (en) | 2006-02-07 |
| DE69421366D1 (de) | 1999-12-02 |
| DK0657164T3 (da) | 2000-04-17 |
| ES2140512T3 (es) | 2000-03-01 |
| CA2137764A1 (en) | 1995-06-12 |
| AU8030894A (en) | 1995-06-22 |
| AU692801B2 (en) | 1998-06-18 |
| ZA949824B (en) | 1995-07-13 |
| ATE185970T1 (de) | 1999-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT657164E (pt) | Composicoes farmacuticas contendo derivados de estaurosporina | |
| JP7378402B2 (ja) | カンナビノイドを含む放出調節組成物 | |
| EP0977562B1 (en) | Methods and compositions for delivery of taxanes | |
| ES2342609T3 (es) | Agente terapeutico para hiperlipemia que comprende pitavastatinas y acido eicosapentaenoico. | |
| EP3986420A1 (en) | Nicotinyl riboside compounds and their uses | |
| ES2863500T3 (es) | Formulaciones lipídicas de acetato de abiraterona | |
| ES2230608T3 (es) | Composicion farmaceutica destinada a una administracion por via oral. | |
| ES2218705T3 (es) | Composiciones farmaceuticas mejoradas. | |
| UA72541C2 (en) | A pharmaceutical composition containing benzamide derivative | |
| US20030232097A1 (en) | Oily wax matrix suspension formulation comprising ibuprofen free acid and potassium salt of ibuprofen | |
| PT85942B (pt) | Rocesso para a estabilizacao de medicamentos inibidores do eca (enzima da conversao da angiotensina) | |
| BR0307974B1 (pt) | composição parasiticida de ação prolongada contendo um composto de salicilanilida, uma espécie polimérica e pelo menos um outro composto antiparasita | |
| ES2207334T3 (es) | Composicion farmaceutica de liberacion controlada, con mesilato de tilidina como principio activo. | |
| ES2625138T3 (es) | Extrudidos con enmascaramiento del sabor mejorado | |
| CS261637B1 (en) | Antihepatotoxic pharmaceutical preparat | |
| BRPI0713054A2 (pt) | cápsulas sólidas enchidas com lìquido contendo ibuprofeno | |
| JP2003503339A (ja) | 抗癌剤を含有する自己乳化システム | |
| KR20040068308A (ko) | 아제티딘 유도체를 기본으로 하는 약제학적 조성물 | |
| PT1680096E (pt) | Nova formulação para cápsulas de gelatina mole que contêm retinóides | |
| CZ291237B6 (cs) | Farmaceutický přípravek pro orální podání obsahující cyklosporin A | |
| EP2510924A1 (en) | Solid dispersions containing 20-o- -d-glucopyranosyl-20(s)-protopanaxadiol | |
| CZ51995A3 (en) | Substantially anhydrous pharmaceutical preparation for oral administration of active component | |
| EP1648440B1 (en) | Semi-solid formulations for the oral administration of taxoids | |
| EP3700510B1 (en) | Liquid filled formulations of pde5 inhibitors | |
| PT85871B (en) | Process for the preparation of orally administrable pharmaceutical compositions which contain chenodeoxycholic acid or deoxycholic acid or a salt of either of these acids any of wich may be used alone or is combination with a synergist |