PT2238132E - Compostos inseticidas - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSTOS INSETICIDAS" A presente invenção é relativa a certas benzamidoisoxazolinas, a processos e aos intermediários para a sua preparação, a composições inseticidas, acaricidas, moluscicidas e nematicidas contendo as mesmas e a métodos para a sua utilização no combate e no controlo de pragas por insetos, acarideos, moluscos e nemátodos. São revelados determinados derivados de isoxazolina com propriedades inseticidas, como, por exemplo, nos EP 1,731,512, US 2007/066617, JP 2007/008914, JP 2007/016017, EP 1,932,836, JP 2007/106756, WO 07/070606, EP 1,975,149 e WO 07/075459.

Descobriu-se agora de forma surpreendente que certas benzamidoisoxazolinas têm propriedades inseticidas.

Por conseguinte, a presente invenção fornece um composto com a Fórmula (I)

em que A1, A2, A3 e A4 são, de forma independente uns dos outros, C-H, C-R5, ou nitrogénio; G1 é oxigénio ou enxofre; L é uma ligação simples, Ci-Cs-alquilo, Ci-Cs-haloalquilo, C2-C8-alcenilo, C2-C8-haloalcenilo, C2-C8-alcinilo ou C2-C8_ haloalcinilo; 2 R1 é hidrogénio, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alquilcarbonil-, ou Ci-C8-alcoxicarbonil-;

Rz é hidrogénio ou Ci-C8-alquilo; R3 é Ci-C8-haloalquilo, R4 é arilo ou arilo substituido por um a três R6, ou heterociclilo ou heterociclilo substituido por um a três R6; Y1, Y2 e Y3 são, de forma independente uns dos outros, CRR7R8, S, SO, S02, desde que pelo menos um de Y1, Y2 ou Y3 não seja CR7R8; cada R5 é de forma independente halogéneo, ciano, nitro,

Ci-Cs-alquilo, Ci-C8-haloalquilo, C2-C8-alcenilo, C2-C8- haloalcenilo, C2-C8-alcinilo, C2-C8-haloalcinilo, Ci-C8- alcoxi, Ci-C8-haloalcoxi, Ci-C8-alcoxi-carbonil-, arilo ou arilo opcionalmente substituido por um a três R10, ou heteroarilo ou heteroarilo opcionalmente substituido por um a três R10, ou, no caso de dois R5 estarem adjacentes, poderão os dois R5 formar, em conjunto com os átomos de carbono a que os dois R5 estão ligados, um anel de 5 elementos, sendo o anel de 5 elementos -OCH=N-, -SCH=N-, -OCR10=N- ou -SCR10=N-; cada R6 é de forma independente halogéneo, ciano, nitro,

Ci-C8-alquilo, Ci-C8-haloalquilo, Ci-C8-alcoxi, Ci-C8- haloalcoxi, ou Ci-C8-alcoxicarbonil-; cada R7 e R8 é de forma independente hidrogénio, halogéneo, Ci-C8-alquilo ou Ci-C8-haloalquilo; cada R10 é de forma independente halogéneo, ciano, nitro,

Ci-C8-alquilo, Ci-C8-haloalquilo, Ci-C8-alcoxi, Ci-C8- haloalcoxi ou Ci-C8-alcoxicarbonil-; e em que os termos "arilo", heterociclilo e "heteroarilo" são como definidos na reivindicação 1. ou um respetivo sal ou N-óxido.

Os compostos com a Fórmula (I) poderão existir em diferentes formas tautoméricas, isómeros óticos ou 3 geométricos. A presente invenção compreende todos esses isómeros, tautómeros ácidos e as suas misturas em todas as proporções, bem como formas isotópicas como os compostos deuterados.

Os compostos da invenção poderão conter um ou mais átomos de carbono assimétricos, como, por exemplo, no grupo -CR3R4- ou no carbono de LR2 Y1Y3 e poderão encontrar-se como enantiómeros (ou como pares de diastereoisómeros) ou como misturas dos mesmos. Além disso, nos casos em que qualquer grupo Y seja SO, os compostos da invenção são sulfóxidos, que também se poderão encontrar em duas formas enantioméricas.

Cada radical alquilo, seja por si só ou como parte de um grupo maior (como alcoxi, alquilcarbonilo ou alcoxicarbonilo) é uma cadeia linear ou ramificada e é, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, prop-2-ilo, n-butilo, but-2-ilo, 2-metil-prop-l-ilo ou 2-metil-prop-2-ilo. Os grupos alquilo são preferencialmente grupos alquilo Ci a C6, com maior preferência grupos Ci-C4-alquilo e, com total preferência, grupos Ci-C3-alquilo.

Os radicais alcenilo podem estar na forma de cadeias lineares ou ramificadas, e os radicais alcenilo, onde for apropriado, podem ter a configuração (E) ou (Z). Os exemplos são vinilo e alilo. Os grupos alcenilo são preferencialmente grupos C2-C6-alcenilo, com maior preferência C2-C4-alcenilo e com total preferência C2-C3-alcenilo.

Os radicais alcinilo podem ter a forma de cadeias lineares ou ramificadas. Os exemplos são etinilo e propargilo. Os grupos alcinilo são preferencialmente grupos C2~Ce~ 4 alcinilo, com maior preferência grupos C2-C4-alcinilo e, com total preferência, grupos C2-C3-alcinilo:

Halogéneo é flúor, cloro, bromo ou iodo.

Os grupos haloalquilo (seja por si só ou como parte de um grupo maior, como haloalcoxi) são grupos alquilo que estão substituídos por um ou mais átomos de halogéneo iguais ou diferentes e são, por exemplo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo ou 2,2-difluoroetilo.

Os grupos haloalcenilo são grupos alcenilo, respetivamente, que estão substituídos por um ou mais átomos de halogéneo, iguais ou diferentes e são, por exemplo, 2,2-difluorovinilo ou 1,2-dicloro-2-fluoro-vinilo.

Os grupos haloalcinilo são grupos alcinilo, respetivamente, que estão substituídos por um ou mais dos mesmos átomos de halogéneo ou átomos de halogéneo diferentes e são, por exemplo, l-cloro-prop-2-inilo.

No contexto da presente descrição, o termo "arilo" refere-se a um sistema de anel que é fenilo, naftalenilo, antracenilo, indenilo ou fenantrenilo. Um grupo arilo preferido é fenilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um sistema de anel aromático, consistindo num único anel ou em dois anéis fundidos.

Os grupos monocíclicos são piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo e 5 tiadiazolilo. Os grupos bicíclicos são quinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, e benzotiadiazolilo. Os grupos heteroarilo monocíclicos são preferidos, sendo piridilo o mais preferido de todos. 0 termo "heterociclilo" é definido como incluindo heteroarilo e ainda os seus análogos insaturados e semi-insaturados.

Os valores preferidos de A1, A2 A3, A4, G1, L, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2, Y3, R5, R6, R7, R8, e R10 são, em qualquer combinação, como abaixo apresentados.

Preferencialmente, não mais do que dois de A1, A2, A3 e A4 são nitrogénio.

Preferencialmente, A1 é C-H ou C-R5, com total preferência A1 é C-R5.

Preferencialmente, A2 é C-H ou C-R5, com total preferência A2 é C-H.

Preferencialmente, A3 é C-H ou C-R5, com total preferência A3 é C-H.

Preferencialmente, A4 é C=H ou C-R5, com total preferência A4 é C-H.

Preferencialmente, G1 é oxigénio.

Preferencialmente, L é uma ligação simples, Ci-C8-alquilo ou Ci-Cs-haloalquilo, com maior preferência uma ligação simples, ou Ci-Cg-alquilo, com maior preferência ainda uma ligação simples ou Ci-C2-alquilo, ainda mais de maior 6 preferência uma ligação simples ou metilo, com total preferência uma ligação simples.

Preferencialmente, R1 é hidrogénio, metilo, etilo, metilcarbonil-, ou metoxicarbonil-, com maior preferência hidrogénio, metilo ou etilo, com maior preferência ainda hidrogénio ou metilo, com total preferência hidrogénio.

Preferencialmente, R é hidrogénio ou metilo, com total preferência hidrogénio.

Preferencialmente, R3 é clorodifluorometilo ou trifluorometilo, com total preferência trifluorometilo.

Num grupo de compostos preferidos, R4 é arilo ou arilo substituído por um a três R6, com maior preferência R4 é fenilo ou fenilo substituído por um a três R6, com maior preferência ainda R4 é fenilo substituído por um a três R6, com maior preferência R4 é 3,5-bis-(trifluorometil)-fenilo, 3,5-dibromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, ou 3,4,5-triclorofenilo, ainda mais com maior preferência R4 é 3,5-dibromo-fenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, ou 3,4,5-triclorofenilo, com total preferência R4 é 3,5-diclorofenilo.

Noutro grupo preferido de compostos, R4 é heterociclilo ou heterociclilo substituído por um a três R6, com maior preferência R4 é heteroarilo ou heteroarilo substituído por um a três R6, com maior preferência ainda R4 é piridilo ou piridilo substituído por um a três R6, com total preferência R4 é piridilo substituído por um a três R6.

Preferencialmente, Y2 é S, SO ou SO2, e Y1 e Y3 são, de 7 8 forma independente um do outro, CR R . 7

Preferencialmente, cada R5 é de forma independente halogéneo, ciano, nitro, Ci-Cs-alquilo, Ci-Cs-haloalquilo, C2-C8-alcenilo, C2-C8-haloalcenilo, C2-C8-alcinilo, C2-Cs-haloalcinilo, Ci-C8-alcoxi, Ci-Cs-haloalcoxi ou Ci-Cs-alcoxicarbonil-, com maior preferência halogéneo, ciano, nitro, Ci-Cs-alquilo, Ci-C5-haloalquilo, Ci-C8- alcoxicarbonil-, com maior preferência ainda bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ou metoxicarbonil-, ainda mais com maior preferência bromo, cloro, fluoro, nitro, ou metilo, com total preferência cloro, fluoro ou metilo.

Preferencialmente, cada R6 é de forma independente bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ou metoxicarbonil-, com maior preferência cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi ou trifluorometoxi, com total preferência bromo, cloro ou fluoro.

Preferencialmente, cada R7 e R8 é de forma independente hidrogénio ou metilo, com total preferência hidrogénio.

Preferencialmente, cada R10 é de forma independente bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ou metoxicarbonil-, com maior preferência cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi ou trifluorometoxi, com total preferência bromo, cloro ou fluoro.

Uma execução preferida consiste em compostos com a Fórmula (Ia), em que A1 é C-R5, A2, A3 e A4 são C-H, R4 é 3,5- 8 8 R2, R3, Y1, Y2 e Y1 a Fórmula (I); ou diclorofenilo, L é uma ligação, e G1, R1, são como definidos para um composto com um respetivo sal ou N-óxido.

Uma execução preferida consiste em compostos com a Fórmula (Ia.A), em que A1 é C-Br, A2, A3 e A4 são C-H, R4 é 3,5- diclorofenilo, L é uma ligação, e G1, R1, R2, R3, Y1, Y2 e Y3 são como definidos para um composto com a Fórmula (I); ou um respetivo sal ou N-óxido.

Uma execução preferida consiste em compostos com a Fórmula (Ia.B), em que A1 é C-CN, A2, A3 e A4 são C-H, R4 é 3,5- diclorofenilo, L é uma ligação, e G', R1, R2, R3, Y1, Y2 e Y3 são como definidos para um composto com a Fórmula (I); ou um respetivo sal ou N-óxido. Fórmula é 3,5-Y2 e Y3 (I) ; ou

Uma execução preferida consiste em compostos com a (Ia.C), em que A1 é C-Me, A2, A3 e A4 são C-H, R4 diclorofenilo, L é uma ligação, e G1, R1, R2, R3, Y1, são como definidos para um composto com a Fórmula um respetivo sal ou N-óxido.

Uma execução preferida consiste em compostos com a Fórmula (Ia. D) , em que A1 é C- cf3, a2, A3 e A4 são C-H, R4 é 3,5- diclorofenilo, L é uma ligação, e G1, R1, R2, R3, Y1, Y2 e Y3 são como definidos para um composto com a Fórmula (I) ; ou um respetivo sal ou N-óxido. Fórmula é 3,5-Y3 são ; ou um

Uma execução preferida consiste nos compostos com a (Ib), em que A' é C-R5, A2, A3 e A4 são C-H, R4 diclorofenilo, L é CH2, e G1, R1, R2, R3, Y1, Y2 e como definidos para um composto com a Fórmula (I) respetivo sal ou N-óxido. 9

Certos intermediários são novos e, como tal, constituem outro aspeto da invenção. Um grupo de intermediários novos consiste nos compostos com a Fórmula (XI)

em que A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 são como definidos para um composto com a Fórmula (I); ou um respetivo sal ou N-óxido. As preferências para A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 são as mesmas preferências definidas para os substituintes correspondentes de um composto com a Fórmula (I).

Outro grupo de intermediários novos são os compostos com a Fórmula (XI')

em que A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 são como definidos para um composto com a Fórmula (I); ou um respetivo sal ou N-óxido. As preferências para A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 são as mesmas preferências definidas para os substituintes correspondentes de um composto com a Fórmula (I) .

Outro grupo de intermediários novos consiste nos compostos com a Fórmula (XII) (XII) 10 Ο Η V:

ϊ ’ ϊτ*¥n'*-Ty' G1 R em que A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 são como definidos para um composto com a Fórmula (I); ou um respetivo sal ou N-óxido. As preferências para A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 são as mesmas preferências que as definidas para os substituintes correspondentes de um composto com a Fórmula (I).

Outro grupo de intermediários novos com a Fórmula (XIII) consiste nos compostos

(XIH) em que A1 , A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 são como definidos para um composto com a Fórmula (I) e XB é um grupo de partida, como, por exemplo, um halogéneo, como bromo; ou um respetivo sal ou N-óxido. As preferências para A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 são as mesmas preferências definidas para os substituintes correspondentes de um composto com a Fórmula (I).

Outro grupo de intermediários novos consiste nos compostos com a Fórmula (XIII), em que A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 são como definidos para um composto com a Fórmula (I) e XB é um grupo de partida, como, por exemplo, um halogéneo, como bromo; ou um respetivo sal ou N-óxido, desde que o composto não seja 3-cloro-4-fluoro-I\7-{1-[ 1-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-etil]-3-azetidinil}-benzamida (CAS RN 1005461-02-8), 3-cloro-4-fluoro-N-[{1-[1-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-etil]-3-azetidinyl}-metil]-benzamida (CAS RN 11 1005471-81-7), 3-cloro-4-fluoro-N- [{1-[1-(4-metoxi-2,3- dimetilfenil)-propil]-3-azetidinil}-metil]-benzamida (CAS RN 1005472-44-5), ou 3-cloro-4-fluoro-N-[{1-[1-(4-metoxi- 2,3-dimetilfenil)-metil]-3-azetidinil}-metil]-benzamida (CAS RN 1005472-60-5) . As preferências para A1, A2, A3, A4, G1, R1, Y2, Y2 e Y3 são as mesmas preferências definidas para os substituintes correspondentes de um composto com a Fórmula (I).

Outro grupo de intermediários novos são os compostos com a Fórmula (XIII), em que A1, A2, A3, A4, G1 L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 são definidos para um composto com a Fórmula (I) e XB é um grupo de partida, por exemplo um halogéneo, como bromo; ou um respetivo sal ou N-óxido, as preferências para A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 são as mesmas preferências definidas para os substituintes correspondentes de um composto com a Fórmula (I).

Outro grupo de com a Fórmula intermediários novos (XIV) consiste nos compostos

(XIV)

Yv em que A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 são como definidos para um composto com a Fórmula (I) ou um respetivo sal ou N-óxido. As preferências para A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 são as mesmas preferências definidas para os substituintes correspondentes de um composto com a Fórmula (I) .

Outro grupo de novos intermediários consiste nos compostos (XV) 12 12

(XV) definidos para um composto com a Fórmula (I); ou um respetivo sal ou N-óxido. As preferências para A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 são as mesmas preferências definidas para os substituintes correspondentes de um composto com a Fórmula (I) .

Outro grupo de intermediários novos consiste nos compostos com a Fórmula (XVIII)

(XVIII) em que A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 são como definidos para um composto com a Fórmula (I); ou um respetivo sal ou N-óxido. As preferências para A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 são as mesmas preferências definidas para os substituintes correspondentes de um composto com a Fórmula (I) .

Outro grupo de intermediários novos consiste nos compostos com a Fórmula (XIX)

Aív 1 *' tf\Ν'Φ’ (XIX) ou um em que A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2 e Y3 são como definidos para um composto com a Fórmula (I); 13 respetivo sal ou N-óxido. As preferências para A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2 e Y3 são as mesmas preferências definidas para os substituintes correspondentes de um composto com a Fórmula (I)

Outro grupo de intermediários novos consiste nos compostos com a Fórmula (XX)

(XX) em que A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2 e Y3 são como definidos para um composto com a Fórmula (I); ou um respetivo sal ou N-óxido. As preferências para A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2 e Y3 são as mesmas preferências definidas para os substituintes correspondentes de um composto com a Fórmula (I).

Outro grupo de intermediários novos consiste nos compostos com a Fórmula (XXII)

(XXII) em que A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 são como definidos para um composto com a Fórmula (I); ou um respetivo sal ou N-óxido. As preferências para A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 são as mesmas preferências definidas para os substituintes correspondentes de um composto com a Fórmula (I). 14

Outro grupo de intermediários novos consiste nos compostos com a Fórmula (XXIII)

Hal

(XXIII) em que A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 são como definidos para um composto com a Fórmula (I) e Hal é um halogéneo, como bromo ou cloro; ou um respetivo sal ou N-óxido. As preferências para A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 são as mesmas preferências definidas para os substituintes correspondentes de um composto com a Fórmula (I) .

Outro grupo de intermediários novos consiste nos compostos com a Fórmula (XXIV) R4

(XXIV) Y2 e Y3 são (D ; ou um A1, A2, A3, as mesmas em que A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, R3, R4, Y1, A4, G1, L, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2 e Y3 Sí preferências definidas para os substituintes correspondentes de um composto com a Fórmula (I).

Outro grupo de intermediários novos consiste nos compostos com a Fórmula (XXIV) 15 15

(XXIV) em que A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2 e Y3 são como definidos para um composto com a Fórmula (I); ou um respetivo sal ou N-óxido. As preferências para A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2 e Y3 são as mesmas preferências definidas para os substituintes correspondentes de um composto com a Fórmula (I).

Outra execução da presente invenção consiste nos compostos com a Fórmula (I') em que A', A2, A3 e A4 são, de forma independente uns dos outros, C-H, C-R5, ou nitrogénio; G1 é oxigénio ou enxofre; L é uma ligação simples, Ci-C6_haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-haloalcenilo, C2-C6_alcinilo ou C2-C6-haloalcinilo; R1 é hidrogénio, Ci_C6-alquilo, Ci_C6-alquilcarbonilo ou Ci-C6-alcoxicarbonilo; R2 é hidrogénio, ou Ci-C6-alquilo; R3 é Ci-C6-haloalquilo; R4 é arilo ou arilo substituído por um a três substituintes selecionados de forma independente de C6-alcoxicarbonilo, ou heterociclilo ou heterociclilo substituído por um a três substituintes selecionados de forma independente de halogéneo, ciano, nitro, Ci-C6_alquilo, Ci-C6_haloalquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi ou Ci-C6-alcoxicarbonilo; cada R5 é de forma independente halogéneo, ciano, nitro, ciano, nitro, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6- alcenilo, C2-C6-haloalcenilo, C2-C6-alcinilo, C2-C6- haloalcinilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi ou Ci-C6-alcoxicarbonilo; 16 Υ1, Υ2 e Υ3 são, de forma independente uns dos outros, CR6R7, S, SO ou S02, desde que pelo menos um de Y1, Y2 ou Y3 não seja CRSR7; cada R6 e R7 é de forma independente hidrogénio, halogéneo, Ci-C6-alquilo ou Ci-C6-haloalquilo; ou um respetivo sal ou N-óxido. As preferências para A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2 e Y3 são as mesmas preferências definidas para os substituintes correspondentes dos compostos com a Fórmula (I).

Outra execução da presente invenção consiste nos compostos com a Fórmula (I") em que A1, A2, A3 e A4 são, de forma independente uns dos outros, C-H, C-R5 ou nitrogénio; G1 é oxigénio ou enxofre; L é uma ligação simples, Ci-C8-alquilo, Ci-C8_haloalquilo, C2-C8-alcenilo, C2-C8-haloalcenilo, C2-C8-alcinilo ou C2-C8-haloalcinilo; R1 é hidrogénio, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alquilcarbonil- ou Ci~ C8-alcoxicarbonil-; R2 é hidrogénio ou Ci-C8-alquilo; R3 é Ci-C8-haloalquilo; R4 é arilo ou arilo substituído por um a três R6, ou heterociclilo ou heterociclilo substituído por um a três R6; Y1, y2 e Y3 são, de forma independente uns dos outros, CR7R8, S, SO, ou SO, ou S02, desde que pelo menos um de Y1, Y2 ou Y3 não seja CR7R8; cada R5 é de forma independente halogéneo, ciano, nitro, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-haloalquilo, C2-C8-alcenilo, C2-C8- haloalcenilo, C2-C8-alcinilo, C2-C8-haloalcinilo, Ci-C8- alcoxi, Ci-C8-haloalcoxi, Ci-C8-alcoxicarbonil-, arilo ou arilo opcionalmente substituído por um a três R10, ou heteroarilo ou heteroarilo opcionalmente substituído por um a tres R ; 17 cada R6 é de forma independente halogéneo, ciano, nitro,

Ci-Cs-alquilo, Ci-C8-haloalquilo, Ci-C8-alcoxi, Ci-C8- haloalcoxi ou Ci-Cg-alcoxicarbonil-; cada R7 e R8 é de forma independente hidrogénio, halogéneo, Ci-C8-alquilo ou Ci-C8-haloalquilo; cada R10 é de forma independente halogéneo, ciano, nitro,

Ci-C8-alquilo, Ci-C8-haloalquilo, Ci-C8-alcoxi, Ci-C8- haloalcoxi ou Ci-C8-alcoxicarbonil-; ou um respetivo sal ou N-óxido. As preferências para A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2 e Y3 são as preferências definidas para os substituintes correspondentes dos compostos com a Fórmula (I).

Os compostos nas Tabela 1 à Tabela 32 abaixo ilustram os compostos da invenção e compostos de referência

Tabela 1: A Tabela 1 fornece 8 compostos de referência com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é bromo, Y2 2 1 3 é C=0, e R , Y e Y têm os valores listados na tabela abaixo.

Cl G’ R1 A r ry8 "-H· k Números dos compostos Rz Y1 YJ 1.01 H ch2 ch2 1.02 H CH(Me) ch2 1.03 H C(Me)2 ch2 1.04 H C(Me)2 C(Me)2 18 1.05 Me ch2 ch2 1.06 Me CH(Me) ch2 1.07 Me C(Me)2 ch2 1.08 Me C(Me)2 C(Me)2

Tabela 2: A Tabela 2 fornece 8 compostos de referência com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é bromo, Y2 é C=N-OMe, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 3: A Tabela 3 fornece 8 compostos de referência com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é bromo, Y2 é N-Me, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 4: A Tabela 4 fornece 8 compostos de referência com a Fórmula (Ia), em que G é oxigénio, R é hidrogénio, R é bromo, Y é N-CH2-C6H5, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 5: A Tabela 5 fornece 8 compostos com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é bromo, Y2 é S, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1. 19

Tabela 6: em que e R2; Y1 A Tabela 6 fornece 8 compostos com a Fórmula (Ia) G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é bromo, Y2 é SO, e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 7: A Tabela 7 fornece 8 compostos com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é bromo, Y2 é S02, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 8: A Tabela 8 fornece 8 compostos de referência com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é bromo, Y2 é SONH, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 9: A Tabela 9 fornece 8 compostos de referência com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é ciano, Y2 é C=0, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 10: A Tabela 10 fornece 8 compostos de referência com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é ciano, Y2 é C=N-0Me, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1. 20

Tabela 11: A Tabela 11 fornece 8 compostos de referência com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é ciano, Y2 é N-Me, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 12: A Tabela 12 fornece 8 compostos de referência com a Fórmula (Ia) , em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é ciano, Y2 é N-CH2-C6H5, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 13: A Tabela 13 fornece 8 compostos com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é ciano, Y2 é S, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 14: A Tabela 14 fornece 8 compostos com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é ciano, Y2 é SO, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 15: A Tabela 15 fornece 8 compostos com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é ciano, Y2 é SO2, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1. 21

Tabela 16: A Tabela 16 fornece 8 compostos de referência com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é ciano, Y2 é SONH, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 17: A Tabela 17 fornece 8 compostos de referência com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é metilo, Y2 é C=0, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 18: A Tabela 18 fornece 8 compostos de referência com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é metilo, Y2 é C=N-OMe, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 19: A Tabela 19 fornece 8 compostos de referência com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é metilo, Y2 é N-Me, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 20: A Tabela 20 fornece 8 compostos de referência com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é metilo, Y2 é N-CH2-C6H5, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1. 22

Tabela 21: A Tabela 21 fornece 8 compostos com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é metilo, Y2 é S, e R2, Y1 e Y3 e têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 22: A Tabela 22 fornece 8 compostos com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é metilo. Y2 é SO, e R2, Y1 e têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 23: A Tabela 23 fornece 8 compostos com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é metilo, Y2 é S02, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 24: A Tabela 24 fornece 8 compostos de referência com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é metilo, Y2 é SONH, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 25: A Tabela 25 fornece 8 compostos de referência com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é trifluorometilo, Y2 é C=0, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1. 23

Tabela 26: A Tabela 26 fornece 8 compostos de referência com a Fórmula (Ia) , em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é trifluorometilo, Y2 é C=N-OMe, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 27: A Tabela 27 fornece 8 compostos de referência com a Fórmula (Ia) , em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é trif luorometilo, Y2 é N-Me, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 28: A Tabela 28 fornece 8 compostos de referência com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é trif luorometilo, Y2 é N-CH2-C6H5, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 29: A Tabela 29 fornece 8 compostos com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é trifluorometilo, Y2 é S, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1.

Tabela 30: A Tabela 30 fornece 8 compostos com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é trifluorometilo, Y2 é SO, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1. 24

Tabela 31: com a Fórmula (Ia), em que R5 é trifluorometilo, Y2 é listados na Tabela 1. A Tabela 31 fornece 8 compostos G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, S02, e R2, Y1 e Y3 têm os valores

Tabela 32: A Tabela 32 fornece 8 compostos de referência com a Fórmula (Ia), em que G1 é oxigénio, R1 é hidrogénio, R5 é trif luorometilo, Y2 é SONH, e R2, Y1 e Y3 têm os valores listados na Tabela 1. É possível produzir os compostos da invenção recorrendo a diversos métodos, como mostrado nos Esquemas 1 a 7.

Esquema 1

25 1) Os compostos com a Fórmula (I), em que G1 é oxigénio, podem ser preparados ao fazer reagir um composto com a Fórmula (II), em que G1 é oxigénio e R é OH, Ci-C6-alcoxi ou Cl, F ou Br, com uma amina com a Fórmula (III) como mostrado no Esquema 1. Se R for OH, estas reações são usualmente realizadas na presença de um reagente de ligação, como N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida ("DCC"), hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida ("EDC") ou cloreto bis-(2-oxo-3-oxazolidinil) -fosfónico ("B0P-C1"), na presença de uma base, e opcionalmente na presença de um catalisador nucleofilico, como o hidroxibenzotriazol ("HOBT"). Se R for Cl, estas reações serão usualmente realizadas na presença de uma base, e opcionalmente na presença de um catalisador nucleofilico. Em alternativa, é possível realizar a reação num sistema bifásico, compreendendo um solvente orgânico, preferencialmente acetato de etilo, e um solvente aquoso, preferencialmente uma solução de hidrogenocarbonato de sódio. Se R for Ci-C6_alcoxi, é possível algumas vezes transformar o éster diretamente na amida, através do aquecimento do éster e da amina juntamente num processo térmico. As bases apropriadas incluem piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)-piridina ("DMAP") ou di-isopropiletilamina (base de Hunig). Os solventes preferidos são N,N-dimetilacetamida, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetato de etilo e tolueno. Realiza-se a reação a uma temperatura de 0°C a 100°C, preferencialmente de 15°C a 30°C, em particular à temperatura ambiente. As aminas com a Fórmula (III) são conhecidas na literatura ou podem ser preparadas recorrendo a métodos conhecidos de um especialista da técnica. 2) Halogenetos ácidos com a Fórmula (II), em que G1 é oxigénio e R é Cl, F ou Br, poderão ser produzidos a partir de ácidos carboxílicos com a Fórmula (II), em que G1 é 26 oxigénio e R é OH, sob condições padrão, como o tratamento com cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo. Um solvente preferido é o diclorometano. Realiza-se a reação a uma temperatura de 0°C a 100°C, preferencialmente de 15°C a 30°C, em particular à temperatura ambiente. 3) Os ácidos carboxilicos com a Fórmula (II), em que G1 é oxigénio e R é OH, podem ser formados a partir de ésteres com a Fórmula (II), em que G1 é oxigénio e R é Ci-C6-alcoxi. Um especialista da técnica sabe que existem muitos métodos para a hidrólise desses ésteres, consoante a natureza do grupo alcoxi. Um método largamente utilizado para alcançar uma transformação deste tipo é o tratamento do éster com um hidróxido alcalino, como o hidróxido de litio, o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio, num solvente, como o etanol ou o tetra-hidrofurano, na presença de água. Outro é o tratamento do éster com um ácido, como o ácido trifluoroacético, num solvente, como o diclorometano, seguido da adição de água. A reação é realizada a uma temperatura de 0°C a 150°C, preferencialmente de 15°C a 100°C, em particular nos 50°C. 4) Os compostos com a Fórmula (II), em que G1 é oxigénio e R é Ci-C6-alcoxi, podem ser preparados ao fazer reagir um composto com a Fórmula (IV) , em que XB é um grupo de partida, por exemplo, um halogéneo, como bromo, com monóxido de carbono e um álcool com a Fórmula R-OH; como o etanol, na presença de um catalisador, como o dicloreto bis- (trifenilfosfino)-paladoso, e uma base, como a piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)-piridina ("DMAP") ou di-isopropiletilamina (base de Hunig). Realiza-se a reação a uma temperatura de 50°C a 200°C, preferencialmente de 100°C a 150°C, em particular nos 115°C. A reação é realizada a uma pressão de 50 a 200 bar, preferencialmente de 100 a 150 bar, em particular de 120 bar. 27 5) Em alternativa, os compostos com a Fórmula (I), em que G1 é oxigénio, podem ser preparados ao fazer reagir um composto com a Fórmula (IV) , em que XB é um grupo de partida, por exemplo, um halogéneo, como o bromo, com monóxido de carbono e uma amina com a Fórmula (III), na presença de um catalisador, como o acetato paladoso ou dicloreto bis-(trifenilfosfino)-paladoso, opcionalmente na presença de um ligando, como a trifenilf osf ina, e de uma base, como carbonato de sódio, piridina, trietilamina, 4-(dimetilamino)-piridina ("DMAP") ou di-isopropiletilamina (base de Hunig), num solvente, como água, 17,17- dimetilformamida ou tetra-hidrofurano. Realiza-se a reação a uma temperatura de 50°C a 200°C, preferencialmente de 100°C a 150°C. Realiza-se a reação a uma pressão de 50 a 200 bar, preferencialmente de 100 a 150 bar. 6) Os compostos com a Fórmula (IV), em que XB é um grupo de partida, por exemplo um halogéneo, como o bromo, podem ser produzidos através da reação de uma oxima com a Fórmula (V) , em que XB é um grupo de partida, por exemplo, um halogéneo, como o bromo, e um composto de vinilo com a Fórmula (VI) numa reação de duas etapas. Na primeira etapa, faz-se reagir a oxima com a Fórmula (V) com um agente halogenante, por exemplo, uma succinimida, como a N-clorossuccinimida ("NCS"), na presença de um solvente apropriado, como, por exemplo, um solvente polar como a 17,17-dimetilformamida. A primeira etapa é realizada a uma temperatura de 0°C a 100°C, preferencialmente de 15° a 30°C, em particular à temperatura ambiente. HCk N α

(V) 28

Na segunda etapa, o intermediário de cloro-hidroxi-imina com a Fórmula (V) é feito reagir com o composto de vinilo com a Fórmula (VI) na presença de uma base, como, por exemplo, uma base orgânica, como a trietilamina, ou uma base inorgânica, como o hidrogenocarbonato de sódio, na presença de um solvente apropriado, como, por exemplo, um solvente polar como a Λ/,Ν-dimetilformamida ou o isopropanol. É possivel realizar estas duas etapas em separado e, opcionalmente, isolar o intermediário de cloro-hidroxi-imina (ver o Exemplo 112 e o Exemplo 113) ou mais convenientemente realizar estas duas etapas de forma sucessiva num recipiente de reação sem isolamento do intermediário (ver o Exemplo 13). A segunda etapa é realizada a uma temperatura de 0°C a 100°C, preferencialmente de 15°C a 30°C, em particular à temperatura ambiente. Os compostos de vinilo com a Fórmula (VI) estão disponíveis no mercado ou podem ser produzidos por métodos conhecidos de um especialista da técnica. 7) Os compostos com a Fórmula (V), em que XB é um grupo de partida, por exemplo um halogéneo, como o bromo, podem ser produzidos através da reação de um aldeído com a Fórmula (VII), em que XB é um grupo de partida, por exemplo, um halogéneo, como o bromo, com uma hidroxilamina, como o hidrocloreto de hidroxilamina. Estas reações são realizadas na presença de uma base, como, por exemplo, uma base orgânica, como a trietilamina ou o acetato de sódio, ou uma base inorgânica, como o hidrogenocarbonato de sódio, opcionalmente na presença de um solvente, como, por exemplo, um álcool, como o metanol ou o etanol, ou água, ou das suas misturas. A reação é realizada a uma temperatura de 0°C a 100°C, preferencialmente de 15°C a 30°C, em particular à temperatura ambiente. Os aldeídos com a Fórmula (VII) estão disponíveis no mercado ou podem ser 29 produzidos por métodos conhecidos de um especialista da técnica. 8) Os compostos com a Fórmula (I), em que G1 é oxigénio e um de Y1, Y2 e Y3 é SO ou S02 e os restantes Y1, Y2 e Y3 são de forma independente CR7R8, podem ser produzidos a partir de um composto com a Fórmula (I), em que G1 é oxigénio e um de Y1, Y2 e Y3 é S (ou SO) e os restantes Y1, Y2 e Y3 são de forma independente CR7R8, através do tratamento com um reagente oxidante, como o permanganato de potássio, ácido 3-cloroperoxibenzoico ("MCPBA"), periodato de sódio/óxido de ruténio(II), peróxido de hidrogénio, oxona e hipoclorito de sódio. É necessário um equivalente de reagente oxidante para transformar um sulfureto num sulfóxido, ou um sulfóxido numa sulfona. Dois equivalentes do reagente oxidante são necessários para transformar um sulfureto numa sulfona. Os solventes preferidos são tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetato de etilo, tolueno, diclorometano e água, ou as suas misturas. Realiza-se a reação opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, de um carbonato, como o hidrogenocarbonato de sódio. A reação é realizada a uma temperatura de 0°C a 100°C, preferencialmente de 15°C a 30°C, em particular à temperatura ambiente. Em alternativa, estas transformações podem ser realizadas numa amina com a Fórmula (III) ou numa forma protegida de uma amina com a Fórmula (III) . Relativamente a grupos de proteção apropriados para aminas, ver, por exemplo, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4.a Edição, P. G. M. Wuts, T. W. Greene, Outubro de 2006. 30 que G1 é oxigénio e um de Y1, Y2 e Y3 é S=N-R9 e os restantes Y1, Y2 e Y3 são de forma independente CR7R8, através do tratamento com um reagente oxidante, como o permanganato de potássio, ácido 3-cloroperoxibenzoico ("MCPBA"), periodato de sódio/óxido de ruténio(II), peróxido de hidrogénio, oxona e hipoclorito de sódio. É necessário um equivalente do reagente oxidante para transformar uma sulfilimina numa sulfoximina. Os solventes preferidos são tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetopietano, acetato de etilo, tolueno, diclorometano e água, ou as suas misturas. A reação é opcionalmente realizada na presença de uma base, por exemplo, de um carbonato, como o hidrogenocarbonato de sódio. A reação é realizada a uma temperatura de O O O a 100°C, preferencialmente de 15 °C a 30 °C, em particular à temperatura ambiente. Em alternativa, esta transformação pode ser realizada numa amina com a Fórmula (III) ou numa forma protegida de uma amina com a Fórmula (III). Relativamente a grupos de proteção apropriados para aminas, ver, por exemplo, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4.a Edição, P. G. M. Wuts, T. W. Greene, Outubro de 2006. 10) Os compostos de referência com a Fórmula (I), em que G1 é oxigénio e um Y1, Y2 e Y3 é S=N-R9 ou SO=N-R9 e os restantes Y1, Y2 e Y3 são de forma independente CR7R8, podem ser produzidos a partir de um composto com a Fórmula (I), em que G1 é oxigénio e um de Y1, Y2 e Y3 é S ou SO, respetivamente, e os restantes Y1, Y2 e Y3 são de forma independente CR7R8, através do tratamento com um reagente, como azida de sódio em ácido sulfúrico, 0- mesitilenossulfonil-hidroxilamina ("MSH"), ou métodos de catálise por metais, como R9N3/FeCl2, Phl=N-R9/CuOTf, Phl=N-R9/Cu (OTf) 2, Phl=N-R9/CuPF6, Phl (OAc) 2/R9-NH2/MgO/Rh2 (OAc) 4 ou oxaziridinas (por exemplo, éster de terc.-butilo do ácido 31 3-(4-ciano-fenil)-oxaziridino-2-carboxílico) . É necessário um equivalente de reagente para transformar um sulfóxido numa sulfoximina, ou um sulfureto numa sulfilimina. Em alternativa, é possível realizar estas transformações numa amida com a Fórmula (III) ou numa forma protegida de uma amina com a Fórmula (III) Relativamente a grupos de proteção apropriados para aminas, ver, por exemplo, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4.a Edição, P. G. M. Wuts, T. W. Greene, Outubro de 2006. 11) Os compostos com a Fórmula (I), em que G1 é enxofre, podem ser produzidos através do tratamento de um composto com a Fórmula (II), em que G1 é oxigénio e R é OH, Οι-Οε-alcoxi ou Cl, F ou Br, com um reagente de tio-transferência como o reagente de Lawesson ou pentassulfureto de fósforo, antes de elaborar os compostos com a Fórmula (I) , como descrito em 1).

Esquema 2

12) Em alternativa, os compostos com a Fórmula (II), em que G1 é oxigénio e R é Ci-C6-alcoxi, como metoxi ou terc.-butoxi, podem ser preparados através da reação de uma oxima com a Fórmula (VIII) , em que G1 é oxigénio e R é Ci-C6_ 32 alcoxi, como metoxi ou terc.-butoxi, com um halogenante, seguido de um composto de vinilo com a Fórmula (VI) e de uma base como mostrado no Esquema 2, numa reação de duas etapas, como descrito em 6). 0 intermediário com a Fórmula (VIII'), em que G1 é oxigénio e R é Ci-C6_alcoxi, como metoxi ou terc.-butoxi, pode opcionalmente ser isolado (ver o Exemplo 112).

(VIII·) 13) Os compostos com a Fórmula (VIII), em que G1 é oxigénio e R é Ci-C6-alcoxi, como metoxi ou terc.-butoxi, podem ser produzidos através da reação de um aldeído com a Fórmula (IX), em que G1 é oxigénio e R é Ci-C6-alcoxi, como, por exemplo, metoxi ou terc.-butoxi, com uma hidroxilamina, como o hidrocloreto de hidroxilamina, como descrito em 7). 14) Os compostos com a Fórmula (IX), em que G1 é oxigénio e R é Ci-C6-alcoxi, como metoxi ou terc. -butoxi, podem ser preparados através da reação de um composto com a Fórmula (X) , em que G1 é oxigénio e R é Ci-C6-alcoxi, como, por exemplo, metoxi ou terc.-butoxi, e XB é um grupo de partida, por exemplo, um halogéneo, como bromo, com um agente de formilação, como a Af,J/-dimetilf ormamida. Estas reações são realizadas na presença de uma base, como, por exemplo, uma base de lítio, como o n-butil-lítio, na presença de um solvente apropriado, como, por exemplo, um solvente polar, como o tetra-hidrofurano ou N,N-dimetilformamida em excesso. Os compostos com a Fórmula (X) , em que G1 é oxigénio e R é Ci-C6-alcoxi, como metoxi ou terc.-butoxi, estão disponíveis no mercado ou podem ser 33 produzidos Por metodos conhecidos de um especialista da técnica.

Esquema 3

15) Em alternativa, os compostos com a Fórmula (I), em que G1 é oxigénio, podem ser preparados através da reação de uma oxima com a Fórmula (XI), em que G1 é oxigénio, com um halogenante, seguido de um composto de vinilo com a Fórmula (VI) e de uma base como mostrado no Esquema 3, numa reação de duas etapas, como descrito em 6). 0 intermediário com a Fórmula (XI'), em que G1 é oxigénio, pode opcionalmente ser isolado. 34

16) Os compostos com a Fórmula (XI), em que G1 é oxigénio, podem ser produzidos através da reação de um aldeído com a Fórmula (XII), em que G1 é oxigénio, com uma hidroxilamina, como o hidrocloreto de hidroxilamina, como descrito em 7). 17) Os compostos com a Fórmula (XII), em que G1 é oxigénio, podem ser preparados através da reação com um composto com a Fórmula (XIII), em que G1 é oxigénio e XB é um grupo de partida, como, por exemplo, um halogéneo, como bromo, com um agente de formilação, como a N,N-dimetilformamida, como descrito em 13) . 18) Os compostos com a Fórmula (XIII), em que G1 é oxigénio e XB é um grupo de partida, como, por exemplo, um halogéneo, como bromo, podem ser preparados através da reação de um derivado de ácido com a Fórmula (X), em que G é oxigénio e R é OH, Ci-C6-alcoxi ou Cl, F ou Br, e XB é um grupo de partida, como, por exemplo, um halogéneo, como bromo, com uma amina com a Fórmula (III), como descrito em D . 35

Esquema 4

19) Em alternativa, os compostos com a Fórmula (I), em que G1 é oxigénio, podem ser preparados através da reação de uma N-hidroxiamidina com a Fórmula (XIV) , em que G1 é oxigénio, e de um composto de vinilo com a Fórmula (VI) numa reação de duas etapas, como mostrado no Esquema 4. Na primeira etapa, a N-hidroxiamidina com a Fórmula (XIV), em que G1 é oxigénio, é feita reagir com um nitrosante, como o nitrito de sódio, na presença de um ácido, como o ácido hidroclórico aquoso. A primeira etapa é realizada a uma temperatura de -20°C a +30°C, preferencialmente de -5°C a +10°C.

Na segunda etapa, o intermediário de cloro-hidroxi-imina com a Fórmula (XI'), em que G1 é oxigénio, é feito reagir com o composto de vinilo com a Fórmula (VI) na presença de 36 uma base, como, por exemplo, uma base orgânica, como a trietilamina, ou uma base inorgânica, como o hidrogenocarbonato de sódio, na presença de um solvente apropriado, como, por exemplo, um solvente polar, como a Ν,Ν-dimetilformamida ou o isopropanol. É possivel realizar estas duas etapas em separado e opcionalmente isolar o intermediário de cloro-hidroxi-imina ou mais convenientemente realizar estas duas etapas sucessivamente num recipiente de reação sem isolamento do intermediário. A segunda etapa é realizada a uma temperatura de 0°C a 100°C, preferencialmente de 15°C a 30°C, em particular à temperatura ambiente. 20) Os compostos com a Fórmula (XIV), em que G1 é oxigénio, podem ser produzidos através da reação de um nitrilo com a Fórmula (XV) , em que G1 é oxigénio, com uma hidroxilamina, como o hidrocloreto de hidroxilamina, como descrito em 7). 21) Os compostos com a Fórmula (XV), em que G1 é oxigénio, podem ser preparados ao fazer reagir um derivado de ácido com a Fórmula (XVI), em que G1 é oxigénio e R é OH, Ci-C6-alcoxi ou Cl, F ou Br, com uma amina com a Fórmula (III) como descrito em 1). Os compostos com a Fórmula (XVI), em que G1 é oxigénio e R é Ci-C6-alcoxi, como metoxi ou terc.-butoxi, estão disponíveis no mercado ou podem ser produzidos através de métodos conhecidos de um especialista da técnica. Em alternativa, os compostos com a Fórmula (XV), em que G1 é oxigénio, podem ser preparados através do deslocamento de um grupo de partida de um composto com a Fórmula (XII), em que G1 é oxigénio, com um grupo ciano. 37

Esquema 5 37

®» hidrólise ^ acetilante catalisador

22) Em alternativa, os compostos com a Fórmula (I), em que G1 é oxigénio, podem ser preparados através da ciclização de um composto com a Fórmula (XX) , em que G1 é oxigénio, como mostrado no Esquema 5. A ciclização de um composto com a Fórmula (XX) também pode ser referida como a desidratação de um composto com a Fórmula (XX). Estas reações são usualmente realizadas na presença de um ácido, como, por exemplo, de um ácido inorgânico, como o ácido hidroclórico ou o ácido sulfúrico, ou de um ácido sulfónico, como o ácido metanossulfónico, opcionalmente num solvente como água, etanol ou tetra-hidrofurano, ou nas suas misturas. A reação é realizada a uma temperatura de 0°C a 100°C, preferencialmente de 40°C a 80°C. As condições experimentais representativas para esta transformação encontram-se descritas em Synthetic Communications 2003, 23, 4163-4171. Em alternativa, é possível realizar a desidratação recorrendo a um agente desidratante, como o pentóxido de fósforo, num solvente, como o clorofórmio, a 38 uma temperatura de -20°C a +50°, preferencialmente nos 0°C, como descrito em Journal of Heterocyclic Chemistry 1990, 27, 275. Em alternativa, é possível realizar a ciclização sob condições de Mitsunobu, implicando o tratamento de um composto com a Fórmula (XX) com uma fosfina, como a trifenilfosfina, e um reagente de azodicarboxilato, como o azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de di-isopropilo ou azodicarboxilato de diciclo-hexilo, num solvente, como o tetra-hidrofurano, a uma temperatura de 0°C a 80°C, preferencialmente de 0°C até à temperatura ambiente. 23) Os compostos com a Fórmula (XX), em que G1 é oxigénio, podem ser produzidos através da reação de uma β-hidroxicetona com a Fórmula (XIX) , em que G1 é oxigénio, com uma hidroxilamina, como o hidrocloreto de hidroxilamina. Estas reações são realizadas opcionalmente na presença de uma base, como, por exemplo, uma base orgânica, como a trietilamina ou o acetato de sódio, ou uma base inorgânica, como o hidrogenocarbonato de sódio, opcionalmente na presença de um solvente, como, por exemplo, de um álcool, como o metanol ou o etanol, ou água, ou das duas misturas. A reação é realizada a uma temperatura de 0°C a 100°C, preferencialmente de 15°C a 30°C, em particular à temperatura ambiente. 24) Os compostos com a Fórmula (XIX), em que G1 é oxigénio, podem ser produzidos através da reação do tipo aldol de uma metilcetona com a Fórmula (XVIII), em que G1 é oxigénio, com uma cetona com a Fórmula (XXI). Estas reações são usualmente realizadas na presença de uma base, como o hidreto de sódio, hidreto de lítio, litio-di-isopropilamida ou lítio-hexametildisilazida, num solvente, como o tetra-hidrofurano, a uma temperatura de -78°C a +100°C, preferencialmente de 0°C a +80°C. Em alternativa, é 39 possível realizar a reação utilizando um ácido de Lewis, como o tetracloreto de titânio, e uma amina, como a trietilamina, a di-isopropiletilamina, a tetrametiletilenodiamina ("TMEDA") ou a tributilamina, num solvente, como o diclorometano, a uma temperatura de -78°C até à temperatura ambiente, preferencialmente de -78°C. As condições representativas para uma transformação deste tipo encontram-se em Tetrahedron Letters 1997, 38, 8727-8730. As cetonas com a Fórmula (XXI) estão disponíveis no mercado ou podem ser produzidas por métodos conhecidos de um especialista da técnica. 2 5) Os compostos com a Fórmula (XVIII), em que G1 é oxigénio, podem ser produzidos através da reação de um derivado de ácido com a Fórmula (XVII), em que G1 é oxigénio e R é OH, Ci-C6-alcoxi ou Cl, F ou Br, com uma amina com a Fórmula (III), como descrito em D . 26) Os compostos com a Fórmula (XVII), em que G1 é oxigénio e R é Ci-C6-alcoxi, podem ser preparados através da reação de um composto com a Fórmula (X) , em que G1 é oxigénio e XB é um grupo de partida, como, por exemplo, um halogéneo, como bromo, com um reagente de acetilação, como o tributil-(1-etoxivinil)-estanho, éter etilvinílico ou éter butilvinílico, na presença de um catalisador, como o paládio(0)-tetrakis-(trifenilfosfina) , num solvente, como o tetra-hidrofurano ou o tolueno, a uma temperatura de 60°C a 110°C. A reação poderá dar origem a um intermediário com a Fórmula (XVII'), em que G1 é oxigénio e R' é Ci-C6-alquilo, que pode ser hidrolisado num composto com a Fórmula (XVII), em que G1 é oxigénio. Em alternativa, a reação poderá dar diretamente origem a um composto com a Fórmula (XVII), em que G1 é oxigénio. 40

H A hidrólise do intermediário com a Fórmula (XVII'), em que G1 é oxigénio, se necessário, é usualmente realizada na presença de um ácido, como o ácido hidroclórico, num solvente, como a água ou o acetato de etilo, ou nas suas misturas, a uma temperatura de 0°C a 50°C, preferencialmente à temperatura ambiente.

Esquema 6

OH

I lyf? jjí fcidr (XVIII) G? f hi d reli i la25i na M ''A* R* Y^-—γ* mm R* (XXi)

OH R

(XX) 27) Em alternativa, os compostos com a Fórmula (XX), em que G1 é oxigénio, podem ser preparados através da reação de uma metiloxima com a Fórmula (XXII), em que G1 é oxigénio, com uma cetona com a Fórmula (XXI) numa reação do tipo aldol, como mostrado no Esquema 6. Estas reações são usualmente realizadas através do tratamento da metiloxima com a Fórmula (XXII), em que G1 é oxigénio, com uma base, 41 como n-butil-lítio, lítio-di-isopropilamida ou lítio-hexametildisilazida, num solvente, como o tetra-hidrofurano, a uma temperatura de -78°C até à temperatura ambiente, preferencialmente de -20°C a 0°C, a que se segue a adição de uma cetona com a Fórmula (XXI) a uma temperatura de -78°C a 0°C, preferencialmente nos 0°C. As condições representativas para esta transformação podem ser encontradas em Synthetic Communications 2003, 23, 4163-4171. 28) Os compostos com a Fórmula (XXII), em que G1 é oxigénio, podem ser produzidos através da reação de uma metilcetona com a Fórmula (XVIII), em que G1 é oxigénio, com uma hidroxilamina, como descrito em 23).

Esquema 7

29) Em alternativa, os compostos com a Fórmula (I), em que G1 é oxigénio, podem ser obtidos através da reação de uma cetona insaturada com a Fórmula (XXIV), em que G1 é oxigénio, com uma hidroxilamina, como o hidrocloreto de 42 hidroxilamina, como mostrado no Esquema 7. Estas reações podem ser opcionalmente realizadas na presença de uma base, como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio, num solvente, como o metanol, o etanol ou água, ou nas suas misturas, a uma temperatura de 0°C a 100°C, preferencialmente da temperatura ambiente aos 80°C. Estas condições encontram-se descritas, por exemplo, em J. Indian Chemical Society 1988, 65(9), 640-2. Estas reações podem opcionalmente levar a novos intermediários com a Fórmula (XXIV )

(XXIV) É possivel transformar estes intermediários nos compostos com a Fórmula (I) na presença de um ácido, como o ácido hidroclórico ou o ácido acético, ou das suas misturas, ou de uma base, como o metóxido de sódio, opcionalmente num solvente, como o metanol ou o éter dietílico, a uma temperatura de 0°C a 100°C. Os procedimentos representativos para esta reação encontram-se descritos em Eur. J. Org. Chem. 2002, pág. 1919. 30) Os compostos com a Fórmula (XXIV), em que G1 é oxigénio, podem ser obtidos através de diversos métodos. Por exemplo, podem ser preparados ao fazer reagir, numa primeira etapa, um composto com a Fórmula (XXIII), em que G1 é oxigénio e Hal é um halogéneo, como bromo ou cloro, com uma fosfina, como a trifenilfosfina. Estas reações são usualmente realizadas num solvente, como o tolueno, a uma temperatura desde a temperatura ambiente até aos 150°C, preferencialmente de 80 °C a 120°C. Numa segunda etapa, 43 trata-se o intermediário com uma cetona com a Fórmula (XXI) e uma base, como n-butil-lítio ou trietilamina, num solvente, como o tetra-hidrofurano, a uma temperatura de -78°C a +100°C, preferencialmente da temperatura ambiente aos +80°C. Estas condições encontram-se descritas, por exemplo, em Journal of Organic Chemistry 2006, 71(9), 3545-3550 . 31) Os compostos com a Fórmula (XXIII), em que G1 é oxigénio e Hal é um halogéneo, como bromo ou cloro, podem ser preparados através da reação de uma metilcetona com a Fórmula (XVIII), em que G' é oxigénio, com um halogenante, como bromo ou cloro, num solvente, como o ácido acético, a uma temperatura de 0°C a 50°C, preferencialmente desde a temperatura ambiente até aos 40°C. É possível empregar os compostos com a Fórmula (I) no combate e no controlo de infestações por pragas de insetos, tais como Lepidoptera, Diptera, Hemiptera, Thysanoptera, Orthoptera, Dictyoptera, Coleoptera, Siphonaptera, Hymenoptera e Isoptera e também por outras pragas de invertebrados, tais como, por exemplo, pragas de acarídeos, nemátodos e moluscos. Os insetos, acarídeos, nemátodos e moluscos são seguidamente designados no seu conjunto por pragas. As pragas que podem ser combatidas e controladas recorrendo aos compostos de acordo com a invenção compreendem as pragas associadas à agricultura (cujo termo compreende o crescimento de culturas de produtos alimentares e fibrosos), produção hortícola e animal, animais de companhia, florestação e armazenamento de produtos de origem vegetal (tais como fruta, cereais e madeira); pragas associadas a danos de estruturas construídas pelo homem e à transmissão de doenças humanas e animais; e também pragas incomodativas (como moscas). 44

Os exemplos de espécies de pragas que podem ser controladas com os compostos com a Fórmula (I) compreendem: Myzus persicae (afídeo), Aphis gossypii (afídeo), Aphis fabae (afideo) , Lygus spp. (capsideos), Dysdercus spp. (capsídeos), Nilaparvata lugens (cicadela), Nephotettixc incticeps (cicadela), Nezara spp. (percevejos), Euschistus spp. (percevejos), Leptocorisa spp. (percevejos), Frankliniella occidentalis (tripe), Thrips spp. (tripés), Leptinotarsa decemLineata (escaravelho da batateira), Anthonomus grandis (bicudo do algodoeiro), Aonidiella spp. (cochonilhas), Trialeurodes spp. (moscas brancas), Bemisia tabaci (mosca branca), Ostrinia nubilalis (pirale do milho), Spodoptera littoralis (curuquero do algodoeiro), Heliothis virescens (larva do tabaco), Helicoverpa armigera (larva do algodoeiro), Helicoverpa zea (larva do algodoeiro), Sylepta derogata (lagarta-enroladeira), Pieris brassicae (borboleta branca da couve), Plutella xylostella (traça da couve), Agrotis spp. (roscas), Chilo suppressalis (leptidóptero), Locusta. migratória (acrídio), Chortiocetes terminifera (acrídio), Diabrotica spp. (lagartas do sistema radicular), Panonychus ulmi (aranhiço vermelho), Panonychus citri (ácaro-purpúreo), Tetranychus urticae (ácaro rajado), Tetranychus cinnabarinus (aranhiço vermelho-comum), Phyllocoptruta oleivora (ácaro da falsa ferrugem), Polyphagotarsonemus latus (ácaro branco dos citrinos), Brevipalpus spp. (ácaros do género Brevipalpus), Boophilus microplus (carraça do gado), Dermacentor variabilis (carraça dos cães), Ctenocephalides felis (pulga dos gatos), Liriomyza spp. (lagarta mineira), Musca domestica (mosca doméstica), Aedes aegypti (mosquito), Anopheles spp. (mosquito), Culex spp. (mosquitos), Lucillia spp. (varejeiras), Blattella germanica (barata), Periplaneta americana (barata), Blatta orientalis (barata), térmitas de Mastotermitidae (por exemplo, Mastotermes spp.), os 45

Kalotermitidae (por exemplo, Neotermes spp.), os Rhinotermitidae (por exemplo, Coptotermes formosanus, Reticulitermes flavipes, R. speratu, R. virginicus, R. hesperus e R. santonensis) e os Termitidae (por exemplo, Globitermes enxofreeus) , Solenopsis geminata (formiga de fogo), Monomorium pharaonis (formiga de faraó), Damalinia spp. e Linognathus spp. (piolhos que mordem e sugam), Meloidogyne spp. (nemátodos dos nódulos radiculares), Globodera spp. e Heterodera spp. (nemátodos de quistos), Praylenchus spp. (nemátodos de lesões), Rhodopholus spp. (nematoides cavernicolas), Tylenchulus spp. (nematoides dos citrinos), Haemonchus contortus (nemátodo parasita de ruminantes), Caenorhabditis elegans (nemátodos do solo), Trichostrongylus spp. (nemátodos gastrointestinais) e Deroceras reticulatum (lesma).

Por conseguinte, a invenção fornece um método para combater e controlar insetos, acarideos, nemátodos ou moluscos, compreendendo a aplicação de uma quantidade com eficácia inseticida, acaricida, nematicida ou moluscicida de um composto com a Fórmula (I) , ou de uma composição contendo um composto com a Fórmula (I) , a uma praga, o locus de uma praga, preferencialmente uma planta, ou a uma planta suscetível ao ataque por uma praga. Os compostos com a Fórmula (I) são preferencialmente empregues contra insetos, acarideos ou nemátodos. 0 termo "planta" empregue no presente documento inclui plântulas, arbustos e árvores.

Deverá entender-se por culturas também aquelas que foram tornadas tolerantes a herbicidas ou a classes de herbicidas (por exemplo, inibidores de ALS, GS, EPSPS, PPO e HPPD) através de métodos convencionais de reprodução ou através 46 de engenharia genética. Um exemplo de uma cultura que ficou tolerante a imidazolinonas, por exemplo, imazamox, através de métodos convencionais de reprodução é Clearfield®summer rape (canola) . Os exemplos de culturas que ficaram tolerantes a herbicidas através de métodos de engenharia genética compreendem, por exemplo, variedades de milho resistentes a glifosato e a glufosinato, disponíveis no mercado com os nomes de marca RoundupReady® e LibertyLink®.

As culturas também podem ser aquelas que foram tornadas resistentes a insetos nocivos através de métodos de engenharia genética, como, por exemplo, milho do Bt (resistente ao pirale do milho) , algodão do Bt (resistente ao Anthonomus grandis) e também batatas do Bt (resistentes ao escaravelho da batateira) . Os exemplos de milho do Bt são os híbridos de milho do Bt 176 da NK®(Syngenta Seeds). Os exemplos de plantas transgénicas compreendendo um ou mais genes que codificam uma resistência a inseticidas e expressam uma ou mais toxinas são KnockOut®(milho), Yield Gard® (milho), NuCOTIN33B®(algodão), Bollgard®(algodão), NewLeaf®(batata), NatureGard® e Protexcta®.

As culturas de plantas ou as respetivas sementes podem ser em simultâneo resistentes a herbicidas e resistentes à alimentação de insetos (eventos transgénicos "stacked")· Por exemplo, as sementes poderão ter a capacidade de expressão de uma proteína Cry3 inseticida, e ser ao mesmo tempo tolerantes ao glifosato.

As culturas também poderão ser entendidas como aquelas que são obtidas por métodos convencionais de reprodução e de engenharia genética, e que contêm as características denominadas output traits (por exemplo, melhor estabilidade de armazenamento, maior valor nutricional e melhor sabor). 47

De modo a aplicar um composto com a Fórmula (I) como inseticida, acaricida, nematicida ou moluscicida a uma praga, um locus de uma praga ou a uma planta suscetível ao ataque por uma praga, formula-se usualmente um composto com a Fórmula (I) na forma de uma composição contendo, além do composto com a Fórmula (I), um diluente ou suporte inerte apropriado e, opcionalmente, um agente de atividade superficial (SFA). Os SFA são produtos quimicos que são capazes de modificar as propriedades de uma interface (por exemplo, interfaces liquido/sólido, liquido/ar ou liquido/liquido) através da redução da tensão interfacial, e levando assim a alterações noutras propriedades (por exemplo, dispersão, emulsionamento e humidificação). Prefere-se que todas as composições (tanto as formulações sólidas como liquidas) compreendam, em peso, 0,0001 a 95%, com maior preferência 1 a 85%, por exemplo, 5 a 60%, de um composto com a Fórmula (I) . A composição é geralmente empregue no controlo das pragas, ao aplicar um composto com a Fórmula (I) com uma taxa de 0,1 g a 10 kg por hectare, preferencialmente de 1 g a 6 kg por hectare, com maior preferência de 1 g a 1 kg por hectare.

Quando empregue no revestimento das sementes, um composto com a Fórmula (I) é empregue com uma taxa de 0,0,001 g a 10 g (por exemplo, 0,001 g ou 0,05 g) , preferencialmente de 0,005 g a 10 g, com maior preferência de 0,005 g a 4 g, por quilograma de semente.

Noutro aspeto, a presente invenção fornece uma composição inseticida, acaricida, nematicida ou moluscicida, contendo uma quantidade com eficácia inseticida, acaricida, nematicida ou moluscicida de um composto com a Fórmula (I) e um suporte ou diluente apropriado para o mesmo. A 48 composição é preferencialmente uma composição inseticida, acaricida, nematicida ou moluscicida. É possivel escolher as composições a partir de uma série de tipos de formulações, inclusive pós espalháveis (DP dustable powders) , pós solúveis (SP - soluble powders) , granulados hidrossolúveis (SG - water soluble ganules) , granulados dispersáveis na água (WG - water disperslble granules) , pós molháveis (WP - wettable powders) , granulados (GR - granules) (de libertação lenta ou rápida), concentrados solúveis (SL - soluble concentrates), liquidos misciveis com óleo (OL - oil miscible liguids) , liquidos de ultra-low-volume (UL), concentrados emulsionáveis (EC emulsifiable concentrates), concentrados dispersáveis (DC -disperslble concentrates) , emulsões (tanto óleo em água (EW) como água em óleo (EO) ) , microemulsões (ME) , concentrados de suspensão (SC - suspension concentrates), aerossóis, formulações de névoa/fumo, suspensões de cápsula (CS - capsule suspensions) e formulações para o tratamento das sementes. 0 tipo de formulação que se escolhe em determinada altura dependerá do fim particular em questão e das propriedades físicas, químicas e biológicas do composto com a Fórmula (I). É possível preparar os pós espalháveis (DP) ao misturar um composto com a Fórmula (I) com um ou mais diluentes sólidos (por exemplo, argilas naturais, caulina, pirofilite, bentonite, alumina, montmorilonite, diatomito, giz, terras de diatomáceas, fosfatos de cálcio, carbonatos de magnésio e de cálcio, enxofre, cal, farinhas, talco e outros suportes sólidos orgânicos e inorgânicos), e ao moer a mistura mecanicamente na forma de um pó fino. É possível preparar os pós solúveis (SP) ao misturar um 49 composto com a Fórmula (I) com um ou mais sais inorgânicos hidrossolúveis (tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou sulfato de magnésio) ou um ou mais sólidos orgânicos hidrossolúveis (como um polissacárido) e, opcionalmente, um ou mais agentes molhantes, um ou mais dispersores, ou uma mistura dos referidos agentes para melhorar a hidrossolubilidade/hidrodispersabilidade. Depois mói-se a mistura na forma de um pó fino. Também é possivel granular composições semelhantes para produzir granulados hidrossolúveis (SG). É possivel preparar os pós molháveis (WP) ao misturar um composto com a Fórmula (I) com um ou mais diluentes ou suportes sólidos, um ou mais agentes molhantes e, de preferência, um ou mais dispersores e, opcionalmente, um ou mais agentes de suspensão para facilitar a dispersão em liquidos. Depois, a mistura é moida na forma de um pó fino. Também é possivel granular composições semelhantes para produzir granulados hidrodispersáveis (WG). cetonas e ésteres) e É possivel produzir granulados (GR) ao granular uma mistura de um composto com a Fórmula (I) e um ou mais suportes ou diluentes sólidos em pó, ou a partir de granulados afinados pré-constituidos pela absorção de um composto com a Fórmula (I) (ou de uma respetiva solução, num agente apropriado) num material granular poroso (como pedra-pomes, argilas atapulgite, terra de pisão, diatomito, terras de diatomáceas ou maçarocas de milho moídas) ou pela adsorção de um composto com a Fórmula (I) (ou de uma respetiva solução, num agente apropriado) num material de núcleo duro (como areias, silicatos, sulfatos, fosfatos ou carbonatos minerais), e secagem se necessário. Os agentes que são comummente empregues para auxiliar a absorção ou a adsorção incluem solventes (como os solventes de petróleo alifáticos e aromáticos, álcoois, éteres, 50 adesivantes (como acetatos de polivinilo, álcoois polivinílicos, dextrinas, açúcares e óleos vegetais). Também se pode incluir um ou mais aditivos nos granulados (por exemplo, um emulsionante, um molhante ou um dispersor). É possivel preparar os concentrados dispersáveis (DC) ao dissolver um composto com a Fórmula (I) em água ou num solvente orgânico, como uma cetona, um álcool ou um éter glicólico. Estas soluções poderão conter um agente de atividade superficial (por exemplo, para melhorar a diluição na água ou impedir a cristalização num tanque de pulverização) . É possivel preparar os concentrados emulsionáveis (EC) ou as emulsões de óleo-em-água (EW), ao dissolver um composto com a Fórmula (I) num solvente orgânico (contendo opcionalmente um ou mais agentes molhantes, um ou mais emulsionantes ou uma mistura dos referidos agentes). Os solventes orgânicos apropriados para serem empregues em EC incluem hidrocarbonetos aromáticos (tais como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos, exemplificados pelos SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 e SOLVESSO 200; SOLVESSO é uma marca registada), cetonas (como a ciclo-hexanona ou a metilciclo-hexanona) e álcoois (como o álcool benzílico, o álcool furfurilico ou o butanol), N-alquilpirrolidonas (como a N-metilpirrolidona ou a N-octilpirrolidona), dimetilamidas ou ácidos gordos (como dimetilamida de ácidos gordos Cs-Cio) e hidrocarbonetos clorados. Um produto EC poderá emulsionar espontaneamente ao ser adicionado a água, de modo a produzir uma emulsão com uma suficiente estabilidade para permitir a aplicação por pulverização com o equipamento adequado. A preparação de EW implica obter um composto com a Fórmula (I) na forma de liquido (se não for liquido à temperatura ambiente, pode ser fundido a uma 51 temperatura razoável, tipicamente abaixo dos 70°C) ou em solução (ao dissolvê-lo num solvente apropriado), e emulsionar depois a solução ou o liquido resultante em água contendo um ou mais SFA, sob grande cisalhamento, para produzir uma emulsão. Os solventes adequados a serem utilizados em EW incluem óleos vegetais, hidrocarbonetos clorados (como os clorobenzenos), solventes aromáticos (como os alquilbenzenos ou alquilnaftalenos) e outros solventes orgânicos apropriados que apresentem uma baixa hidrossolubilidade. É possivel preparar microemulsões (ME) ao misturar água com uma mistura de um ou mais solventes com um ou mais SFA, para produzir de forma espontânea uma formulação liquida isotrópica termodinamicamente estável. Um composto com a Fórmula (I) está inicialmente presente na água ou na mistura de solvente/SFA. Os solventes adequados à utilização nas ME incluem os anteriormente descritos para serem empregues em EC ou em EW. Uma ME pode ser um sistema de óleo-em-água ou um sistema de água-em-óleo (é possivel determinar qual o sistema que está presente por medições da condutibilidade) e pode adequar-se à mistura de pesticidas hidrossolúveis ou oleossolúveis na mesma formulação. Uma ME adequa-se à diluição na água, seja permanecendo na forma de microemulsão ou formando uma emulsão de óleo-em-água convencional.

Os concentrados de suspensão (SC) poderão englobar suspensões aquosas ou não aquosas ou partículas sólidas insolúveis finamente divididas de um composto com a Fórmula (I) . Os SC podem ser preparados por moagem, em moinho de esferas ou em moinho de microesferas de vidro, do composto sólido com a Fórmula (I) num meio apropriado, opcionalmente com um ou mais dispersores, para produzir uma suspensão de partículas finas do composto. É possível incluir um ou mais 52 agentes molhantes na composição e incluir um agente de suspensão para reduzir a taxa de sedimentação das partículas. Em alternativa, um composto com a Fórmula (I) pode ser moído a seco e adicionado a água, contendo os agentes anteriormente descritos, para produzir o produto final pretendido.

As formulações de aerossol contêm um composto com a Fórmula (I) e um agente de expansão adequado (por exemplo, n-butano). Também é possível dissolver ou dispersar um composto com a Fórmula (I) num meio apropriado (por exemplo, água ou um líquido miscível com a água, como o n-propanol) para dar origem às composições a serem utilizadas em bombas de pulverização manuais não pressurizadas. É possível misturar um composto com a Fórmula (I) no estado seco com uma mistura pirotécnica, para produzir uma composição adequada a gerar, num espaço fechado, um fumo contendo o composto. É possível preparar as suspensões de cápsulas (CS) de modo semelhante à preparação das formulações de EW, mas com uma etapa de polimerização adicional, de modo a obter-se uma dispersão aquosa de gotículas de óleo, estando cada gotícula de óleo encapsulada por uma cobertura polimérica e contendo um composto com a Fórmula (I) e, opcionalmente, um suporte ou um diluente para o mesmo. É possível produzir a cobertura polimérica através de uma reação de policondensação interfacial ou por um procedimento de coacervação. As composições poderão proporcionar a libertação controlada do composto com a Fórmula (I) e podem ser empregues no tratamento das sementes. Também é possível formular um composto com a Fórmula (I) numa matriz polimérica biodegradável, para proporcionar uma libertação lenta controlada do composto. 53

Uma composição poderá englobar um ou mais aditivos para melhorar o desempenho biológico da composição (por exemplo, ao melhorar a molhagem, a retenção ou a distribuição em superfícies; a resistência à chuva em superfícies tratadas; ou a absorção ou a mobilidade de um composto com a Fórmula (I)). Estes aditivos incluem agentes de atividade superficial, aditivos de pulverização com base em óleos, por exemplo, certos óleos minerais ou óleos vegetais naturais (como óleo de soja e óleo de beterraba), e misturas destes com outros adjuvantes biopromotores (ingredientes que poderão auxiliar ou modificar a ação de um composto com a Fórmula (I)).

Também é possível formular um composto com a Fórmula (I) com vista à aplicação no tratamento das sementes, por exemplo, na forma de uma composição em pó, inclusive um pó para o tratamento das sementes a seco (DS), um pó hidrossolúvel (SS) ou um pó hidrodispersável para o tratamento de misturas semilíquidas (WS), ou na forma de uma composição líquida, inclusive um concentrado flutuante (FS) , uma solução (LS) ou uma suspensão de cápsula (CS) . As preparações das composições DS, SS, WS, FS e LS são muito semelhantes às das composições DP, SP, WP, SC e DC acima descritas, respetivamente. As composições para o tratamento das sementes poderão englobar um agente para auxiliar a aderência da composição à semente (por exemplo, um óleo mineral ou uma barreira filmógena).

Os agentes molhantes, os dispersores e os emulsionantes poderão ser SFA de superfície do tipo catiónico, aniónico, anfotérico ou não-iónico.

Os SFA do tipo catiónico apropriados incluem compostos de amónio quaternário (por exemplo, brometo de cetiltrimetilamónio), imidazolinas ou sais de amina. 54

Os SFA aniónicos apropriados englobam sais de metais alcalinos de ácidos gordos, sais de monoésteres alifáticos do ácido sulfúrico (por exemplo, sulfato de lauril-sódio), sais de compostos aromáticos sulfonados (por exemplo, dodecilbenzenossulfonato de sódio, dodecilbenzenossulfonato de cálcio, butilnaftalenossulfonato e misturas de di-isopropilnaftalenossulfonatos de sódio e tri-isopropilnaftalenossulfonatos de sódio), sulfatos de éter, sulfatos de éter-álcool (por exemplo laureth-3-sulfato de sódio), carboxilatos de éter (por exemplo, laureth-3-carboxilato de sódio) , ésteres de fosfato (produtos da reação entre um ou mais álcoois gordos e o ácido fosfórico (predominantemente monoésteres) ou o pentóxido de fósforo (predominantemente diésteres) , por exemplo, a reação entre o álcool laurilico e o ácido tetrafosfórico; adicionalmente estes produtos podem ser etoxilados), sulfossuccinamatos, sulfonatos de olefina ou parafina, tauratos e lignossulfonatos.

Os SFA apropriados do tipo anfotérico incluem betainas, propionatos e glicinatos.

Os SFA do tipo não-iónico apropriados incluem os produtos de condensação de óxidos de alquileno, tais como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou as respetivas misturas, com álcoois gordos (como o álcool oleilico ou o álcool cetilico) ou com alquilfenóis (como o octilfenol, nonilfenol ou octilcresol); semiésteres derivados de ácidos gordos de cadeia longa ou anidridos de hexitol; os produtos de condensação dos referidos semiésteres com óxido de etileno; polimeros em bloco (englobando óxido de etileno e óxido de propileno); alcanolaminas; ésteres simples (por exemplo, ésteres de polietilenoglicol de ácidos gordos); óxidos de amina (por exemplo, óxido de laurildimetilamina); e lecitinas. 55

Os agentes de suspensão apropriados englobam coloides hidrofílicos (como os polissacáridos, polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose de sódio) e argilas de inchamento (como a bentonite ou a atapulgite).

Um composto com a Fórmula (I) pode ser aplicado por qualquer um dos meios de aplicação de compostos fungicidas. Por exemplo, pode ser aplicado, formulado ou não formulado, às pragas ou a um locus das pragas (como um habitat das pragas, ou uma planta passivel de infestação pelas pragas), ou a qualquer parte da planta, inclusive a folhagem, os caules, os ramos ou as raizes, às sementes antes de serem plantadas ou a outros meios nos quais as plantas estejam a crescer ou em que sejam para ser plantadas (como o solo que rodeia as raizes, o solo em geral, água de alagamento ou sistemas de cultivo hidropónico) , diretamente ou por aplicação por pulverização, por espalhamento, aplicação por imersão, aplicação como creme ou formulação de pasta, aplicação na forma de vapor ou aplicação através da distribuição ou da incorporação de uma composição (como uma composição granular ou uma composição embalada numa embalagem hidrossolúvel) no solo ou num ambiente aquoso.

Também é possivel injetar um composto com a Fórmula (I) nas plantas ou pulverizá-lo sobre a vegetação, recorrendo a técnicas de pulverização eletrodinâmicas ou a outros métodos de reduzido volume (low volume) , ou aplicá-lo por sistemas de irrigação terrestres ou aéreos.

As composições a serem empregues como preparações aquosas (dispersões ou soluções aquosas) são geralmente fornecidas na forma de um concentrado contendo uma elevada proporção do ingrediente ativo, sendo o concentrado adicionado à água antes da utilização. Estes concentrados, que poderão incluir DC, SC, EC, EW, ME, SG, SP, WP, WG e CS, são com 56 frequência supostos resistir ao armazenamento durante longos periodos de tempo e, após esse armazenamento, ser passíveis de serem adicionados à água para produzir preparações aquosas que permaneçam homogéneas durante um período de tempo suficiente, para lhes permitir ser aplicadas por um equipamento de pulverização convencional. Estas preparações aquosas poderão conter quantidades variáveis de um composto com a Fórmula (I) (por exemplo, 0,0001 a 10% em peso), em função do fim da aplicação das mesmas. É possível empregar um composto com a Fórmula (I) em misturas com fertilizantes (por exemplo, fertilizantes contendo nitrogénio, potássio ou fósforo). Os tipos de formulação apropriados incluem granulados de fertilizante. As misturas contêm preferencialmente até 25% em peso do composto com a Fórmula (I).

Por conseguinte, a invenção também fornece uma composição fertilizante contendo um fertilizante e um composto com a Fórmula (I).

As composições da presente invenção poderão conter outros compostos com atividade biológica, como, por exemplo, micronutrientes ou compostos tendo atividade fungicida ou com uma atividade reguladora do crescimento vegetal, herbicida, inseticida, nematicida ou acaricida. O composto com a Fórmula (I) poderá ser o único ingrediente ativo da composição ou pode estar em mistura com um ou mais ingredientes ativos adicionais, como um pesticida, fungicida, sinergista, herbicida ou regulador do crescimento vegetal, se apropriado. Um ingrediente ativo adicional poderá: fornecer uma composição tendo um espetro mais amplo de atividade ou uma persistência maior num 57 locus; sinergizar a atividade ou complementar a atividade (por exemplo, ao aumentar a velocidade do efeito ou ao superar a repelência) do composto com a Fórmula (I); ou auxiliar a superar ou a impedir o desenvolvimento de resistência a componentes individuais. 0 ingrediente ativo adicional particular dependerá do fim pretendido para a composição. Os exemplos de pesticidas compreendem os seguintes: a) piretroides, tais como permetrina, cipermetrina, fenvalerato, esfenvalerato, deltametrina, cialotrina (em particular lambda-cialotrina) , bifentrina, fenpropatrina, ciflutrina, teflutrina, piretroides inócuos para os peixes (por exemplo, etofenprox), piretrina natural, tetrametrina, S-bioaletrina, fenflutrina, praletrina e 5-benzil-3-furilmetil-(E)-(IR,3S)-2,2-dimetil-3-(2-oxotiolan-3-ilidenometil)-ciclopropanocarboxilato; b) organofosfatos, tais como profenofos, sulprofos, acefato, metilparationa, azinfos-metilo, demetona-s-metilo, heptenofos, tiometona, fenamifos, monocrotofos, profenofos, triazofos, metamidofos, dimetoato, fosfamidona, malationa, clorpirifos, fosalona, terbufos, fensulfotiona, fonofos, forato, foxima, pirimifos-metilo, pirimifos-etilo, fenitrotiona, fostiazato ou diazinona; c) carbamatos (inclusive carbamatos de arilo), tais como pirimicarbo, triazamato, cloetocarbo, carbofurano, furatiocarbo, etiofencarbo, aldicarbo, tiofurox, carbossulfano, bendiocarbo, fenobucarbo, propoxur, metomil ou oxamil; d) benzoilureias, tais como diflubenzurona, triflumurona, hexaflumurona, flufenoxurona ou clorofluazurona; 58 e) compostos de estanho orgânicos, tais como ci-hexatina, óxido de fenbutatina e azociclotina; f) pirazóis, tais como tebufenpirade e fenpiroximato; g) macrólidos, tais como avermectinas ou milbemicinas, como, por exemplo, abamectina, benzoato de emamectina, ivermectina, milbemicina, espinosade, azadiractina ou espinetorame; h) hormonas ou feromonas; i) compostos de cloro orgânicos, tais como endossulfano (em particular alfa-endossulfano) , benzeno-hexacloreto, DDT, clorodano ou dieldrina; j) amidinas, tais como clorodimeforma ou amitraz; k) agentes fumigantes, tais como cloropicrina, dicloropropano, brometo de metilo ou metame; l) compostos neonicotinoides, tais como imidaclopride, tiaclopride, acetamipride, nitenpirame, dinotefurano, tiametoxame, clotianidina, nitiazina ou flonicamida; m) diacil-hidrazinas, tais como tebufenozida, cromafenozida ou metoxifenozida; n) éteres difenilicos, tais como diofenolano ou piriproxifeno; o) indoxacarbe; p) clorfenapir; 59 q) pimetrozina; r) espirotetramato, espirodiclofeno ou espiromesifeno; s) diamidas, tais como flubendiamida, chlorantraniliprole (Rynaxipir®) e cyantraniliprole; t) sulfoxaflor; ou u) metaflumizona.

Além das principais classes químicas de pesticidas acima listadas, é possível empregar outros pesticidas tendo alvos particulares na composição, se apropriados para a aplicação pretendida da composição. Por exemplo, inseticidas seletivos para culturas particulares, por exemplo, inseticidas específicas do pirale (como o cartape) ou inseticidas específicos da cicadela (como a buprofezina) com vista à aplicação no arroz. Em alternativa, inseticidas ou acaricidas específicos de uma espécie/um estádio particular de um inseto também poderão estar incluídos na composição (por exemplo, ovo-larvicidas acaricidas, como clofentezina, flubenzimina, hexitiazox ou tetradifona; motilicidas acaricidas, como dicofol ou propargite; acaricidas, como o bromopropilato ou o clorobenzilato; ou reguladores de crescimento, tais como hidrametilnona, ciromazina, metoprene, clorofluazurona ou diflubenzurona).

Os exemplos de compostos fungicidas que podem ser incluídos na composição da invenção são (E)-N-metil-2-[2-(2,5-dimetilfenoximetil)-fenil]-2-metoxi-iminoacetamida (SSF-129) , 4-bromo-2-ciano-.N,N-dimetil-6- trifluorometilbenzimidazol-l-sulfonamida, α-[N- (3-cloro- 2,6-xilil)-2-metoxiacetamido]-γ-butirolactona, 4-cloro-2- 60 ciano-N, N-dimetil-5-p-tolilimidazol-l-sulfonamida (IKF-916, ciamidazossulfamida) , 3-5-dicloro-i7- (3-cloro-l-etil-l- metil-2-oxopropil)-4-metilbenzamida (RH-7281, zoxamida), N-alil-4,5-dimetil-2-trimetilsililtiofeno-3-carboxamida (MON6550 0), N- (1-ciano-l,2-dimetilpropil)-2-(2,4- diclorofenoxi)-propionamida (AC382042) , N- (2-metoxi-5-piridil)-ciclopropanocarboxamida, acibenzolar (CGA245704), alanicarbe, aldimorfe, anilazina, azaconazol, azoxistrobina, benalaxil, benomilo, biloxazol, bitertanol, blasticidina S, bromuconazol, bupirimate, captafol, captano, carbendazima, cloridrato de carbendazima, carboxina, carpropamida, carvona, CGA41396, CGA41397, quinometionato, clorotalonil, clorozolinato, clozilacona, compostos contendo cobre, tais como oxicloreto de cobre, oxiquinolato de cobre, sulfato de cobre, talato de cobre e calda bordalesa, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, debacarbe, l,l'-dióxido de dissulfureto de di-2-piridilo, diclofluanida, diclomezina, diclorano, dietofencarbe, difenoconazol, difenzoquat, diflumetorima, tiofosfato de O,O-di-isopropil-S-benzilo, dimefluazol, dimetconazol, dimetomorfe, dimetirimol, diniconazol, dinocape, ditianona, cloreto de dodecildimetilamónio, dodemorfe, dodina, doguadina, edifenfos, epoxiconazol, etirimol, etil(Z)-W-benzil-i\7- ( [metil- (metil-tioetilidenoamino-oxicarbonil) -amino]-tio)-β-alaninato, etridiazol, famoxadona, fenamidona (RPA407213), fenarimol, fenbuconazol, fenfurame, fenexamida (KBR2738), fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorfe, acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbame, ferimzona, fluaziname, fludioxonil, flumetover, fluoroimida, fluquinconazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpete, fuberidazol, furalaxil, furametpir, guazatina, hexaconazol, hidroxi-isoxazol, himexazol, imazalil, imibenconazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, 61 iprovalicarbe (SZX0722), carbamato de isopropanilbutilo, isoprotiolano, casugamicina, cresoxima-metilo, LY186054, LY211795, LY248908, mancozebe, manebe, mefenoxame, mepanipirima, mepronil, metalaxil, metconazol, metirame, metirame-zinco, metominostrobina, miclobutanil, neoasozina, ditiocarbamato de níquel-dimetilo, nitrotal-isopropilo, nuarimol, ofurace, compostos de mercúrio orgânico, oxadixil, oxassulfurona, ácido oxolinico, oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazol, pencicurona, óxido de fenazina, fosetil-Al, ácidos fosfóricos, ftalida, picoxistrobina (ZA1963), polioxina D, polirame, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarbe, propiconazol, propinebe, ácido propiónico, pirazofos, pirifenox, pirimetanil, piroquilona, piroxifur, pirrolnitrina, compostos de amónio quaternário, quinometionato, quinoxifeno, quintozene, sipconazol (F-155), pentaclorofenato de sódio, espiroxamina, estreptomicina, enxofre, tebuconazol, tecloftalame, tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, 2-(tiocianometiltio)-benzotiazol, tiofanatometilo, tirame, timibenconazol, tolclofos-metilo, tolilfluanida, triadimefona, triadimenol, triazbutilo, triazóxido, triciclazol, tridemorfe, trifloxistrobina (CGA279202), triforina, triflumizol, triticonazol, validamicina A, vapame, vinclozolina, zinebe e zirame. É possível misturar os compostos com a Fórmula (I) com solo, turfa ou com outro meio de enraizamento para a proteção das plantas contra doenças fúngicas das sementes, do solo ou da folhagem.

Os exemplos de sinergistas apropriados para serem empregues nas composições compreendem butóxido de piperonilo, sexamex, safroxano e dodecilimidazol. 62

Os herbicidas e reguladores de crescimento apropriados para serem incluídos nas composições dependerão do alvo pretendido e do efeito pretendido.

Um exemplo de um herbicida seletivo do arroz, que poderá ser incluído, é o propanilo. Um exemplo de um regulador do crescimento vegetal é o PIX™.

Algumas misturas poderão incluir ingredientes ativos que tenham propriedades físicas, químicas ou biológicas significativamente diferentes, de tal forma que não se prestam facilmente ao mesmo tipo de formulação convencional. Nestas circunstâncias, é possível preparar outros tipos de formulação. Por exemplo, no caso em que um ingrediente ativo seja um sólido insolúvel na água e o outro seja um líquido insolúvel na água, poderá contudo ser possível dispersar cada ingrediente ativo na mesma fase aquosa contínua, ao dispersar o ingrediente ativo sólido como uma suspensão (utilizando uma preparação análoga à de um SC) , mas ao dispersar o ingrediente ativo líquido como uma emulsão (utilizando uma preparação análoga à de um EW). A composição resultante é uma formulação de suspoemulsão (SE) .

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção, mas sem a limitarem.

Exemplos de preparação

Exemplo II:_Preparação de 4-bromo-3-metil-benzaldeido

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Uma solução de 4-bromo-3-metil-benzonitrilo (disponível no mercado) (500 mg) em diclorometano foi adicionada nos 0°C a uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio ("DIBAL-H") (2,6 mL) em hexanos (1M) . Agitou-se a mistura nos 0°C durante 2 horas. Deitou-se a mistura de reação numa mistura de gelo (10 g) e ácido hidrobrómico aquoso (6M) (10 mL) .

Deixou-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente e extraiu-se depois duas vezes com diclorometano. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com água, secou-se com sulfato de sódio, e concentrou-se para dar origem a 4-bromo-3-metilbenzaldeído (0,419 g) na forma de um óleo incolor. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 9,95 (s, 1H) , 7,72 (m, 2H) , 7,55 (d, 1H), 2,50 (s, 3H) ppm.

Exemplo 12;_Preparação de 4-bromo-3-metilbenzaldeido- oxima

A uma solução de 4-bromo-3-metil-benzaldeído (4,3 g) (Exemplo II) em etanol (50 mL), adicionou-se à temperatura ambiente hidrocloreto de hidroxilamina (1,75 g), acetato de sódio (2,07 g) e água (15 mL) . Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrou-se a mistura de reação e o resíduo foi diluído com acetato de etilo e hidróxido de sódio aquoso (2M) . Separou-se as fases e lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se com sulfato de sódio, e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica gel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo 4:1) para dar origem a 4-bromo-3-metilbenzaldeído-oxima (3,65 g) na forma de um sólido 64 branco. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8,05 (s, 1H) , 7,50 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 2,40 (s, 3H) ppm.

Exemplo 13:_Preparação de 3-(4-bromo-3-metilfenil)-5- (3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol

Dissolveu-se 4-bromo-3-metilbenzaldeído-oxima (1,3 g) (Exemplo 12) e N-clorossuccinimida ("NCS") (1,8 g) em N,N- dimetilformamida (15 mL) . Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 90 minutos. Adicionou-se uma solução de 1,3-dicloro-5-(1-trifluorometilvinil)-benzeno (1,3 g) (preparada de acordo com o WO 2005/085216) e trietilamina (1,9 mL) em Ν,Ν-dimetilformamida (15 mL) , e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se a mistura de reação com água e acetato de etilo, e separou-se as fases. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com água e extraiu-se as fases aquosas duas vezes com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas com sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de cromatografia em sílica gel (eluente: ciclo-hexano/diclorometano 4:1) para dar origem a 3-(4-bromo-3-metilfenil)-5-(3, 5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol (1,57 g) . 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 7,40 (m, 6H) , 4,05 (d, 1H) , 3,65 (d, 1H) , 2,40 (s, 3H) ppm.

Exemplo 14:_Preparação do éster de etilo do ácido 4_ [5— (3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol- 3-il]-2-metilbenzoico 65

Adicionou-se trietilamina (1,2 mL) à temperatura ambiente a uma solução de 3-(4-bromo-3-metilfenil)-5-(3, 5- diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol (1,2 g) (Exemplo 13) em etanol (45 mL). Adicionou-se dicloreto bis-(trifenilfosfino)-paladoso ("PdCl2 (PPh3) 2") (0,185 g) e agitou-se a mistura de reação num reator de pressão numa atmosfera de monóxido de carbono (120 bar) nos 115°C durante 8 horas. Arrefeceu-se a mistura de reação para a temperatura ambiente, filtrou-se com Celite® e concentrou-se. 0 resíduo foi purificado através de HPLC preparativa, para dar origem a éster de etilo do ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico (0,85 g) na forma de um óleo amarelo. 1H-NMR (CDCls, 400 MHz) : 7,95 (d, 1H) , 7,55 (m, 4H) , 7,45 (s, 1H), 4,40 (q, 2H), 4,10 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,40 (t, 3H) ppm.

Exemplo 15:_Preparação do ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)- 5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico

Adicionou-se hidróxido de lítio (51 mg) à temperatura ambiente a uma solução de éster de etilo do ácido 4 — [5 — (3, 5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3- 66 il]-2-metilbenzoico (0,27 g) (Exemplo 14) em tetra- hidrofurano (3 mL) e água (0,75 mL). Agitou-se a mistura de reação nos 50°C durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura de reação para a temperatura ambiente e diluiu-se com água, acidulou-se através da adição de ácido hidroclórico aquoso (2M) e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se para dar origem ao ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-benzoico (0,25g), que foi utilizado sem mais purificação. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 13,1 (s, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,65 (m, 4H) , 4,40 (m, 2H), 2,55 (s, 3H) .

Exemplo 16:_Preparação de éster de metilo do ácido 4- [5- (3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico

A uma suspensão do ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico (Exemplo 15) (10 g) em tolueno (150 mL) e dimetilformamida (0,1 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se por gotas cloreto de tionilo (3,5 mL). Agitou-se a mistura de reação nos 50°C durante 2 horas. A solução foi depois arrefecida para os 0°C e adicionou-se lentamente metanol (2 mL) . Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura de reação e adicionou-se hidrogenocarbonato de sódio aquoso (saturado) (50 mL) ao residuo. A mistura foi extraída com acetato de 67 etilo (3x 100 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio e concentrados para dar origem a éster de metilo do ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico na forma de um sólido amarelo (11,5 g) . 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : 7,95 (d, 1H) , 7,55 (m, 4H) , 7,45 (s, 1H) , 4,10 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (d, 1H), 2,60 (s, 3H) ppm.

Exemplo 17 :_Preparação do_ácido_4 -bromome til - 2 - trifluorometilbenzoico

O O

Uma suspensão do ácido 4-metil-2-trifluorometilbenzoico (disponível no mercado) (20,242 g), N-bromossuccinimida ("NBS") (19,52 g) e 2,2'-azobis-(2-metilpropanonitrilo) ("AIBN") (0,859 g) em a,a,a-trifluorotolueno (160 mL) foi aquecida para os 90°C durante 1,5 horas. Deixou-se a mistura de reação arrefecer para a temperatura ambiente e a mesma foi depois diluída com acetato de etilo (200 mL) e ácido hidroclórico aquoso (1M) (100 mL) . Separou-se as fases e lavou-se a fase orgânica com ácido hidroclórico aquoso (1M) (100 mL) e salmoura (150 mL) , secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se. Triturou-se o resíduo com diclorometano (40 mL) . Isolou-se os sólidos através de filtração e secou-se para dar origem ao ácido 4-bromometil-2-trifluorometilbenzoico (5,01 g) na forma de um pó branco. Concentrou-se o filtrado, redissolveu-se em heptano/diclorometano (1:1) (40 mL) e o diclorometano evaporou-se lentamente para dar início à cristalização. Isolou-se os sólidos através de filtração, lavou-se com pentano e secou-se para dar origem a uma segunda fração do 68 ácido 4-bromometil-2-trifluorometilbenzoico (7,00 g) na forma de um pó branco. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 11,5 (br s, 1H) , 8,03-7,20 (m, 3H), 4,52 (s, 2H) .

De forma semelhante, obteve-se o ácido 2-bromo-4-bromometilbenzoico a partir do ácido 2-bromo-4-metil-benzoico (disponível no mercado). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 13,54 (br s, 1H) , 7, 86-7,56 (m, 3H) , 4,76 (s, 2H) .

Exemplo 18:_Preparação do ácido 4-hidroximetil-2- trifluorometilbenzoico

A uma suspensão do ácido 4-bromometil-2-trifluorometilbenzoico (Exemplo 17) (13,03 g) em água (200 mL), adicionou-se carbonato de potássio (31,1 g). Agitou-se a mistura de reação nos 95°C durante 1 hora. Depois, deixou-se a mistura de reação arrefecer para a temperatura ambiente e a mesma foi extinta pela adição de ácido hidroclórico aquoso (5M) (250 mL) . Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3x 150 mL) . Secou-se os extratos com sulfato de sódio e concentrou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetato de etilo e heptano para dar origem ao ácido 4-hidroximetil-2-trifluorometilbenzoico (9,07 g) na forma de um pó cristalino branco. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 13,5 (br s, 1H) , 7,81-7,66 (m, 3H) , 5,53 (s, 1H) , 4, 62 (s, 2H) .

De forma semelhante, obteve-se o ácido 2-bromo-4-hidroximetilbenzoico a partir do ácido 2-bromo-4-bromometilbenzoico (Exemplo 17). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 69 13,36 (br s, 1H), 7,77-7,41 (m, 3H), 5,48 (s, 1H), 4,57 (s, 2H) .

Exemplo 19:_Preparação de éster de me tilo do ácido 4- hidroximetil-2-trifluorometilbenzoico HO^ OÇ. O MeOH HO^ €C h2so4 'CH, O uma solução do ácido 4-hidroximetil-2- trifluorometilbenzoico (Exemplo 18) (9,07 g) em metanol (250 mL) , adicionou-se tolueno (250 mL) e ácido sulfúrico concentrado (4,5 mL). Agitou-se a mistura de reação nos 80°C durante 16 horas. Removeu-se o metanol e diluiu-se o resíduo com hidrogenocarbonato de sódio aquoso (saturado) (150 mL) e acetato de etilo (150 mL). Separou-se as fases e extraiu-se a camada aquosa com mais acetato de etilo (2x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio e concentrados para dar origem a éster de metilo do ácido 4-hidroximetil-2-trifluorometil-benzoico (5, 97 g) na forma de um óleo incolor. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 8,76-7,27 (m, 3H) , 4,78 (s, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 2,5 (br s, 1H) .

De forma semelhante, obteve-se o éster de metilo do ácido 2-bromo-4-hidroximetilbenzoico a partir do ácido 2-bromo-4-hidroximetilbenzoico (Exemplo 18). 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,81-7,33 (m, 3H) , 4,73 (s, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 2,0 (br s, 1H) . 70

Exemplo IIP: Preparação do éster de metilo do ácido 4- formil-2-trifluorometilbenzoico

A uma solução de éster de metilo do ácido 4-hidroximetil-2-trifluorometilbenzoico (Exemplo 19) (7,15 g) em diclorometano (150 mL) , adicionou-se dióxido de manganês (25,1 g) . Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura de reação foi filtrada com um tampão de silica gel e o filtrado foi concentrado para dar origem a éster de metilo do ácido 4-formil-2-trifluorometilbenzoico (5,98 g) , que foi empregue sem mais purificação. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : 10,11 (s, 1H) , 8,25-7,59 (m, 3H) , 3,98 (s, 3H) .

De modo semelhante, obteve-se éster de metilo do ácido 2-bromo-4-formilbenzoico a partir de éster de metilo do ácido 2-bromo-4-hidroximetilbenzoico (Exemplo 19) . 1H-NMR (CDC13, 400 MHz): 10,04 (s, 1H) , 8,14-7,85 (m, 3H), 3,97 (s, 3H) .

Exemplo 111: Preparação de éster de metilo do ácido 4- (hidroxi-iminometil)-2-trifluorometilbenzoico

A uma suspensão de éster de metilo do ácido 4-formil-2-trifluorometilbenzoico (Exemplo 110) (5,98 g) e hidrocloreto de hidroxilamina (1,79 g) em metanol (80 mL), 71 adicionou-se trietilamina (5,4 mL). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se mais hidrocloreto de hidroxilamina (5,4 g) e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 16 horas. Removeu-se o solvente e diluiu-se o resíduo com acetato de etilo (200 mL) e água (150 mL) . Separou-se as fases e lavou-se a camada orgânica com salmoura (100 mL), secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo numa mistura de diclorometano e heptano e cristalizou-se pela evaporação lenta de diclorometano, para dar origem a éster de metilo do ácido 4-(hidroxi-iminometil)-2-trifluorometilbenzoico (3,90 g) na forma de um pó cristalino branco. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,18 (s, 1H) , 7, 97-7, 64 (m, 4H) , 3,95 (s, 3H) .

Do modo semelhante, obteve-se éster de metilo do ácido 2-bromo-4-(hidroxi-iminometil)-benzoico a partir de éster de metilo do ácido 2-bromo-4-formilbenzoico (Exemplo 110). 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,08 (s, 1H) , 7,89-7,54 (m, 4H) , 3,95 (s, 3H).

Exemplo 112: Preparação de éster de metilo do ácido 4-(cloro-(hidroxi-imino)-metil)-2-trifluorometilbenzoico

Cl

NCS H0 O II CH’ A uma solução de éster de metilo do ácido 4-(hidroxi-iminometil) -2-trif luorometilbenzoico (Exemplo 111) (3,90 g) em N,N-dimetilformamida (20 mL) , adicionou-se N-clorossuccinimida ("NCS") (2,318 g) . Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 45 minutos. Deitou-se a mistura de reação em água (400 mL). Isolou-se os sólidos 72 através de filtração e secou-se para dar origem a éster de metilo do ácido 4-(cloro-(hidroxi-imino)-metil)-2-trifluorometilbenzoico (4,21 g) na forma de um pó creme. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 9,00 (s, 1H) , 8,24-8, 04 (m, 3H) , 3, 96 (s, 3H) .

De modo semelhante, obteve-se éster de metilo do ácido 2-bromo-4-(cloro-(hidroxi-imino)-metil)-benzoico a partir do éster de metilo do ácido 2-bromo-4-(hidroxi-iminometil)-benzoico (Exemplo 111). 1H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8,92 (s, 1H) , 8,16-7,83 (m, 3H) , 3,96 (s, 3H) .

Exemplo 113: Preparação de éster de metilo do ácido 4 —[5— (3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-trifluorometilbenzoico

Cl

A uma solução de éster de metilo do ácido 4-(cloro-(hidroxi-imino)-metil)-2-trifluorometilbenzoico (Exemplo 112) (4,21 g) em isopropanol (100 mL) , adicionou-se sequencialmente hidrogenocarbonato de sódio (2,90 g) e 1,3-dicloro-5-(1-trifluorometilvinil)-benzeno (4,22 g) (preparado de acordo com o WO 2005/085216). Agitou-se a mistura de reação nos 60°C durante 16 horas. Removeu-se o isopropanol através de destilação. Purificou-se o residuo com silica gel (eluente: acetato de etilo/heptano gradiente 73 de 0:1 a 2:3) para dar origem a éster de metilo do ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-2-trifluorometil-benzoico (4,30 g) . 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 8,00-7,44 (m, 6H) , 4,12 (d, 1H) , 3,96 (s, 3H), 3,74 (d, 1H).

De modo semelhante, obteve-se éster de metilo do ácido 2-bromo-4-[5-(3, 5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-benzoico a partir de éster de metilo do ácido 2-bromo-4-(cloro-(hidroxi-imino)-metil)-benzoico (Exemplo 112). 1H-NMR (CDC13, 400 MHz): 7, 92-7,43 (m, 6H) , 4,08 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (d, 1H).

Exemplo 114: Preparação de éster de metilo do ácido 2- ciano-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-benzoico

A uma solução de éster de metilo do ácido 2-bromo-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-benzoico (Exemplo 113) (2,52 g) em N,N-dimetilformamida (75 mL) seca, adicionou-se cianeto cuproso (1,145 g). Agitou-se a mistura de reação nos 160°C durante 40 minutos. Deixou-se a mistura de reação arrefecer para a temperatura ambiente e deitou numa mistura de carbonato de sódio aquoso (saturada) e água (1:2) (150 mL) . Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3x 70 mL). Lavou-se os extratos orgânicos 74 combinados com água (2x 70 mL) e salmoura (70 mL), secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se. Recristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de éter dietílico e heptano (1:1) para dar origem a éster de metilo do ácido metil-2-ciano-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-benzoico (1,474 g) . 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 8,23-7,45 (m, 6H) , 4,11 (d, 1H) , 4,03 (s, 3H) , 3,74 (d, 1H).

Exemplo 115: Preparação do ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)- 5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-trifluorometilbenzoico

H20

KOH

A uma solução de éster de metilo do ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-trifluorometilbenzoico (Exemplo 113) (4,3 g) em tetra- hidrofurano (3 mL) e metanol (3 mL) , adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio (1,0 g) em água (4,0 mL). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 2 horas. Acidulou-se a mistura de reação através da adição de ácido hidroclórico (2M) (200 mL) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3x 100 mL) . Lavou-se os extratos orgânicos combinados com salmoura, secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se. Recristalizou-se o resíduo a partir de diclorometano e heptano para dar origem ao ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di- 75 hidroisoxazol-3-il]-2-trifluorometilbenzoico (3,58 g) na forma de um pó branco. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 8,08-7,45 (m, 6H), 4,14 (d, 1H), 3,76 (d, 1H).

De modo semelhante, obteve-se o ácido 2-bromo-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-benzoico a partir de éster de metilo do ácido 2-bromo-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-benzoico (Exemplo 113). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 13,74 (br s, 1H), 8,00-7,62 (m, 6H), 4,41 (m, 2H).

De modo semelhante, obteve-se o ácido 2-ciano-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il] -benzoico a partir de éster de metilo do ácido 2-ciano-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-benzoico (Exemplo 114). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 14,15 (br s, 1H) , 8,24-7, 62 (m, 6H) , 4,52 (d, 1H) , 4,42 (d, 1H) .

Exemplo 116: Preparação do éster de terc.-butilo do ácido 4-bromo-2-metilbenzoico

Suspendeu-se o ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (disponível no mercado) (50 g) em diclorometano (500 mL). Adicionou-se uma quantidade catalítica de Ν,Ν-dimetilformamida ("DMF") e cloreto de oxalilo (23 mL) à suspensão. Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrou-se a mistura de reação e dissolveu-se o resíduo em tetra-hidrofurano seco (800 mL). Arrefeceu-se a solução para os 2°C e adicionou-se por gotas a uma solução de 76 terc.-butóxido de potássio (39,2 g) em tetra-hidrofurano seco (300 mL) nos 5-10°C. Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 30 minutos e deitou-se depois sobre uma mistura de gelo e água. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extrato orgânico com água, secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se para dar origem a éster de terc.-butilo do ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (65,3 g) na forma de um óleo amarelo, que foi empregue sem mais purificação. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 7,70 (d, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 2,58 (s, 3H) , 1,60 (s, 9H) .

Exemplo 117: Preparação do éster de terc.-butilo do ácido 4-formil-2-metil-benzoico

Uma solução de éster de terc.-butilo do ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (Exemplo 116) (75 g) em tetra-hidrofurano seco (750 mL) foi arrefecida para os -100°C. Adicionou-se uma solução de n-butil-litio (1,6 M em hexano) (163 mL) por gotas nos -100°C. Agitou-se a mistura de reação nos -95°C durante 20 minutos. Adicionou-se iV,iV-dimetilf ormamida (43 mL) por gotas. Agitou-se a mistura de reação nos -95°C durante 45 minutos. A reação foi extinta através da adição de cloreto de amónio aquoso (saturado) (8 mL) nos -90°C. Agitou-se a mistura durante 10 minutos nos -90°C, aqueceu-se para os 0o e deitou-se sobre uma mistura de gelo e água. Deixou-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente e extraiu-se depois duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com água, secou-se com sulfato de sódio, e concentrou-se para dar origem a éster de terc.-butilo do ácido 4-formil-2-metilbenzoico (60,3 g) 77 na forma de um óleo amarelo. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 10,03 (s, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,75 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 1,65 (s, 9H) .

Exemplo 118: Preparação do éster de terc. —butilo do ácido 4-(hidroxi-iminometil)-2-metil-benzoico

A uma suspensão de éster de terc.-butilo do ácido 4-formil-2-metilbenzoico (Exemplo 117) (60,3 g) e hidrocloreto de hidroxilamina (38, 05 g) em etanol (580 mL) , adicionou-se uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (46 g) em água (60 mL). Agitou-se a mistura de reação nos 50°C durante 3,5 horas. Removeu-se o solvente e diluiu-se o residuo com acetato de etilo e água. Separou-se as fases e lavou-se a camada orgânica com água, secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se. Cristalizou-se o residuo a partir de acetato de etilo e heptano para dar origem a éster de terc.-butilo do ácido 4-(hidroxi-iminometil)-2-metil-benzoico (35,72 g) na forma de um pó cristalino branco. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,86 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 1, 60 (s, 9H) . 78

Exemplo 119: Preparação do éster de terc.-butilo do ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico

A uma solução de éster de terc.-butilo do ácido 4-(hidroxi-iminometil)-2-metilbenzoico (Exemplo 118) (32,5 g) em N,N-dimetilformamida (280 mL), adicionou-se N-clorossuccinimida ("NCS") (18,44 g). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Adicionou-se por gotas uma solução of 1,3-dicloro-5-(1-trifluorometilvinil)-benzeno (33,3 g) (preparada de acordo com o WO 2005/085216) e trietilamina (19,25 mL) em W,W-dimetilformamida (220 mL) à mistura de reação. Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se água e acetato de etilo e separou-se as fases. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetato de etilo e heptano para dar origem a éster de terc.-butilo do ácido 4-[5- (3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico (40,12 g) . 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 7,88 (d, 1H) , 7,55-7,45 (m, 5H) , 4,10 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,65 (s, 9H).

De modo semelhante, obteve-se o éster de terc.-butilo do ácido 2-metil-4-[5-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-benzoico quando se empregou 1-trifluorometil-3-(1-trifluorometilvinil)-benzeno (preparado de acordo com o WO 2005/085216) como reagente. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,87-7,26 (m, 7H) , 4,14 (d, 1H) , 3,75 (d, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,60 (s, 9H). 79

De modo semelhante, obteve-se o éster de terc.-butilo do ácido 4-[5-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico quando se empregou 1,3-bis-trifluorometil-5-(1-trifluorometilvinil)-benzeno (preparado de acordo com o WO 2005/085216) como reagente. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8,09-7,52 (m, 6H), 4,21 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,60 (s, 9H).

Exemplo 120: Preparação alternativa do ácido 4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico

A uma solução de éster de terc.-butilo do ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico (Exemplo 119) (74,14 g) em diclorometano (750 mL) , adicionou-se o ácido trifluorometilacético ("TFA") (148 mL) . Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se acetato de etilo e lavou-se a mistura com água, secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetato de etilo e heptano para dar origem ao ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di- hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico (55,0 g) . 1H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8,12 (d, 1H) , 7, 65-7,45 (m, 5H) , 4,15 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 2,75 (s, 3H). 80

De modo semelhante, obteve-se o ácido 4—[5—(3— trifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico quando se empregou o éster de terc.-butilo do ácido 4-[5- (3-trifluorometilfenil)-5- trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico (Exemplo 119) como material de partida. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 13,16 (s, 1H) , 7, 96-7, 67 (m, 7H) , 4,49 (d, 1H) , 4,32 (d, 1H), 2,57 (s, 3H).

De modo semelhante, obteve-se o ácido 4-[5-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico quando se empregou o éster de terc.-butilo do ácido 4-[5-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico (Exemplo 119) como material inicial. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 13,18 (s, 1H) , 8,35-7, 67 (m, 6H) , 4,50 (m, 2H) , 2,58 (s, 3H).

Exemplo 121: Preparação do ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)- 5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-iodo-6-metilbenzoico

Um tubo selado purgado com árgon foi carregado com ácido 4-[5- (3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di- 81 hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico (Exemplo 15) (836 mg), acetato paladoso (45 mg), iododiacetato de fenilo (1,28 g) e iodo (508 mg). Adicionou-se N,I\/-dimetilformamida (10 mL) e agitou-se a mistura de reação nos 100°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura de reação para a temperatura ambiente, e a mesma foi depois deitada em água. Extraiu-se a mistura três vezes com acetato de etilo (25 mL) . Lavou-se os extratos orgânicos combinados com água e salmoura, secou-se depois com sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol) para dar origem ao ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di- hidroisoxazol-3-il]-2-iodo-6-metilbenzoico (700 mg) na forma de um sólido amarelo. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 7,20-7,80 (m, 6H), 4,05 (d, 1H), 3,70 (d, 1H), 2,25 (s, 3H).

De modo semelhante, obteve-se o ácido 4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-bromo-6-metilbenzoico quando se empregou brometo de tetrabutilamónio a par de acetato paladoso, iododiacetato de fenilo e iodo. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,65 (s, 1H) , 7.40 (m, 3H) , 7,35 (s, 1H) , 4,00 (d, 1H) , 3,60 (d, 1H) , 2.40 (s, 3H). 82

Exemplo 122: Preparação do éster de metilo do ácido 5- bromo-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-2-metilbenzoico

Um tubo selado purgado com árgon foi carregado com éster de metilo do ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico (Exemplo 16) (432 mg) , acetato paladoso (23 mg) e .N-bromossuccinimida ("NBS") (356 mg). Adicionou-se ácido acético (10 mL) e agitou-se a mistura de reação nos 100°C durante 96 horas. Arrefeceu-se a mistura de reação para a temperatura ambiente e depois a mesma foi deitada em água. Extraiu-se a mistura três vezes com acetato de etilo (25 mL) . Lavou-se os extratos orgânicos combinados com água e salmoura, secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de cromatografia em sílica gel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo) para dar origem a éster de metilo do ácido 5-bromo-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico (150 mg) na forma de uma resina incolor. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : 8,10 (s, 1H), 7,30-7,50 (m, 4H), 4,20 (d, 1H) , 3,80 (s, 3H), 3,75 (d, 1H), 2,45 (s, 3H).

De modo semelhante, obteve-se o éster de metilo do ácido 5-cloro-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-benzoico, tendo-se utilizado N- 83 clorossuccinimida ("NCS") em vez de N-bromossuccinimida. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 7,90 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,40 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,80 (s, 3H) , 3,75 (d, 1H), 2,50 (s, 3H).

Exemplo 123: Preparação do ácido 5-bromo-4-[5- (3,5- diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico

A uma solução de éster de metilo do ácido 5-bromo-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-benzoico (Exemplo 122) (290 mg) em tetra- hidrofurano (3 mL) , adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio (1,53 g) em metanol (3 mL) e água (3 mL) . Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 2 horas. Acidulou-se a mistura de reação através da adição de ácido hidroclórico aquoso (4N). Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (3x 10 mL). Lavou-se os extratos orgânicos combinados com água (3x 10 mL) e salmoura, secou-se com sulfato de sódio, e concentrou-se para dar origem ao ácido 5-bromo-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico (220 mg) na forma de uma espuma branca. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,20 (s, 1H) , 7,30-7,50 (m, 4H) , 4,20 (d, 1H) , 3,80 (d, 1H), 2,50 (s, 3H). 84

De modo semelhante, obteve-se o ácido 5-cloro-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il] -2-metilbenzoico a partir de éster de metilo do ácido 5-cloro-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico (Exemplo 122). 1H-NMR (CDCls, 400 MHz) : 8,05 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,42 (s, 2H) , 7,38 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 2,55 (s, 3H).

Exemplo PI: Preparação da 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-(3-metiltietan-3-il)-benzamida (Composto N.° AI da Tabela A)

A uma solução do ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico (0,5 g) (Exemplo 15) em diclorometano (3 mL) , adicionou-se cloreto de oxalilo (0,122 mL) . Após a adição de N,N-dimetilformamida ("DMF") (2 gotas), agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reação para dar origem ao cloreto de ácido na forma de um sólido amarelo, que foi empregue sem mais purificação. Trietilamina (0,05 mL) e 3-metiltietan-3-ilamina (28 mg) (preparação de acordo com o WO 2007/080131) foram adicionadas a uma solução do cloreto de ácido (100 mg) em tolueno (4 mL) . Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluiu-se a mistura 85 de reação com água e acetato de etilo e separou-se as fases. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com água, secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de HPLC preparativa, para dar origem ao Composto N.° Δ1 da Tabela A (118 mg) na forma de um sólido incolor. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 7,55-7,45 (m, 6H) , 5,90 (s, 1H) , 4,05 (d, 1H) , 3,85 (d, 2H) , 3,70 (d, 1H) , 3,10 (d, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,85 (s, 3H) ppm.

De modo semelhante, utilizou-se 2,2-dimetiltietan-3-ilamina (preparada de acordo com o WO 2007/080131), 2,2,4,4-tetrametiltietan-3-ilamina (preparada de acordo com o WO 2007/080131), tietan-3-ilamina (preparada de acordo com o WO 2007/080131), éster de terc.-butilo do ácido 3-(aminometil)-azetidino-l-carboxílico (CAS RN 325775-44-8, disponível no mercado), e 1-(benzil)-2-azetidinometanamina (CAS RN 46193-94-6, disponível no mercado) em vez de 3-metil-tietan-3-ilamina para obter o Composto N.°s A2, A3 e A4 da Tabela A, e Composto N.°s BI e B2 da Tabela B, respetivamente.

De modo semelhante, utilizou-se o ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]- 2- trifluorometilbenzoico (Exemplo 114), o ácido 2-bromo-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-benzoico (Exemplo 114), e o ácido 2-ciano-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-benzoico (Exemplo 114) em vez do ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico para obter o Composto N.°s A14-A19 da Tabela A, respetivamente.

De modo semelhante, utilizou-se o ácido 4—[5— (3 — trifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol- 3- il]-2-metilbenzoico (Exemplo 119) e o ácido 4-[5-(3,5- 86 bis-trifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico (Exemplo 119) em vez do ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di- hidroisoxazol-3-il]-2-metil-benzoico para obter o Composto N.°s A20, A21, A23 e A24 da Tabela A, respetivamente.

De modo semelhante, utilizou-se o ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]- 2-bromo-6-metilbenzoico (Exemplo 120), o ácido 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]- 2- iodo-6-metilbenzoico (Exemplo 120), o ácido 5-bromo-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico (Exemplo 122) e o ácido 5-cloro-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-benzoico (Exemplo 122) em vez do ácido 4 — [5 — (3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metilbenzoico para obter o Composto N.°s C1-C4 da Tabela C, respetivamente.

Exemplo P2:_Preparação da 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5- trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-(3-metil-l-oxotietan-3-il)-benzamida (Compostos N.° A6 e A7 da Tabela A) e 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-N- (3-metil-l,1-dioxotietan- 3- il)-benzamida (Composto N.° A5 da Tabela A)

MCPBA NaHC03

Cl

W O 87 A uma solução de 4-[5- (3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-(3-metiltietan-3-il)-benzamida (Exemplo Pl) (81 mg) em diclorometano, (6 mL) adicionou-se uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (81 mg) em água (2 mL) . A solução de ácido 3-cloroperbenzoico ("MCPBA") (40 mg) em diclorometano, (1 mL) foi adicionada por gotas nos 0°C. Agitou-se a mistura de reação nos 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 3 horas. Extraiu-se a mistura de reação duas vezes com diclorometano. Lavou-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se o resíduo através de HPLC preparativa para dar origem aos Composto N.° A6 da Tabela A (48 mg), Composto N.° A7 da Tabela A (12 mg) e Composto N.° A5 da Tabela A (16 mg), todos na forma de sólidos incolores.

Composto N.° A6 da Tabela A . 1H-NMR (CDCls, 400 MHz) : 7,55- 7,35 (m, 6H) , 6,05 (s, 1H) , 4,10 (d, 1H), 3, 95 (d, 2H) , 3, 65 (d, 2H) , 3,60 (d, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H) ppm. Composto N.° A7 da Tabela A . 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 7,55- 7,45 (m, 6H) , 6,00 (s, 1H) , 4,25 (d, 2H) , 4, 05 (d, 1H) , 3, 65 (d, 1H), 3,25 (d, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,80 (s, 3H) ppm. Composto N.° A5 da Tabela A . 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : 7,55- 7,45 (m, 6H) , 6,20 (s, 1H) , 4,50 (d, 2H) , 4, 20 (d, 1H) , 4,05 (d, 2H), 3,70 (d, 1H), 2,45 (s, 3H) , 1,90 (s, 3H) ppm)

Os compostos que se seguem foram produzidos recorrendo ao mesmo método: Composto Nos A8-A10, A11-A12, A22 e A25 da Tabela A.

Exemplo P3 (Referência) Preparação da 4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-(1-oxo-l-(2,2,2-trifluoroacetilimino)-tietan-3-il)-benzamida

A uma solução de 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-(l-oxotietan-3-il)-benzamida (Exemplo P2) (0,2 g) em diclorometano (20 mL) , adicionou-se trifluoroacetamida (0,09 g), dimero de acetato de ródio(II) (0,02 g) , óxido de magnésio (0,07 g) e iodobenzenodiacetato (0,19 g) . Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 42 horas. Concentrou-se a mistura de reação e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: acetato de etilo/heptano 1:1), para dar origem a 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[1-oxo-l-(2,2,2-trifluoroacetilimino)-tietano-3-il]-benzamida (0,06 g) na forma de um pó creme. HPLC-MS. TR 2,14 min e 2,18 min (dois isómeros) MH+ 616. 89

Exemplo P4 (Referência) : Preparação_da_4- [5- (3,5- diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-N- (l-imino-l-oxotietan-3-il)-2-metilbenzamida (Composto N.° AI3 da Tabela A)

A uma solução da 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-W-[1-oxo-l-(2,2,2-trifluoroacetilimino)-tietan-3-il]-benzamida (Exemplo P3) . (0,05 g) em metanol (5 mL) , adicionou-se carbonato de potássio (0,06 g) . Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se água (0,5 mL) e concentrou-se a mistura de reação e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol 9:1) para dar origem ao Composto N.° A13 da Tabela A (0,02 g) na forma de um sólido amorfo. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : 7,85 (d, 1H) , 7,45-7,55 (m, 6H) , 6,95 (d, 1H) , 4,1-4,9 (m, 6H) , 4,05 (d, 1H) , 3,7 (d, 1H) , 2,9-3,2 (m, 2H), 2,45 (s; 3H) ppm:

Empregou-se o seguinte método para análise por HPLC-MS: Método (Agilent 1100 LC) com as seguintes condições de gradiente de HPLC (Solvente A: 0,05% de ácido fórmico em água e Solvente B: 0,04% de ácido fórmico em acetonitrilo/metanol 4:1) 90

Tempo (minutos) A (%) B (%) Débito (mL/min) 90 0 95 5 2,0 0 100 2,8 0 100 2, 9 3,1 95 95 5 5 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7

Tipo de coluna: Phenomenex Gemini C 18; comprimento da coluna: 30 mm; diâmetro interno da coluna: 3 mm; granulometria das partículas: 3 mícrons; temperatura: 60°C.

Os valores caracteristicos obtidos para cada composto foram o tempo de retenção ("TR", registado em minutos) e o ião molecular, tipicamente o catião MH+ como listado na Tabela A, na Tabela B e na Tabela C. 91

Tabela A: Compostos com a Fórmula (Ia): ώ/°'Ν Xi V yU (la) Jvn+y' I R2 0 Comp N.° Rj R’ Rb R^ Y f Y TR (min) MH+ AI -cf3 3,5-diclorofenil- Me Me ch2 s ch2 2,24 503 A2 -cf3 3,5-diclorofenil- Me H C(Me)2 s ch2 2,28 517 A3 -cf3 3,5-diclorofenil- Me H C(Me)2 s C(Me)2 2,35 545 A4 -cf3 3,5-diclorofenil- Me H ch2 s ch2 2,19 489 A5 -cf3 3,5-diclorofenil- Me Me ch2 so2 ch2 2,11 535 A6 -cf3 3,5-diclorofenil- Me Me ch2 so* ch2 2,05 519 A7 -cf3 3,5-diclorofenil- Me Me ch2 50** ch2 2,05 519 A8 -cf3 3,5-diclorofenil- Me H ch2 so* ch2 2,01 505 A9 -cf3 3,5-diclorofenil- Me H ch2 S0H ch2 2,01 505 AIO -cf3 3,5-diclorofenil- Me H ch2 so2 ch2 2,07 521 All -cf3 3,5-diclorofenil- Me H C(Me)2 so* ch2 2,05 533 A12 -cf3 3,5-diclorofenil Me H C(Me)2 S0H ch2 2,03 533 A13 -cf3 3,5-diclorofenil- Me H ch2 SON H ch2 1,95 520 All -cf3 3,5-diclorofenil- -cf3 Me ch2 s ch2 2,10 557 92 Α15 -CF3 3,5-diclorofenil- -CF3 H ch2 s ch2 2,08 543 ai 8 -cf3 3,5-diclorofenil- -Br Me ch2 s ch2 2,22 589 A17 -cf3 3,5-diclorofenil- -Br H ch2 s ch2 2,10 555 AI 8 -cf3 3,5-diclorofenil- -CN Me ch2 s ch2 2,13 514 AI 9 -cf3 3,5-diclorofenil- -CN H ch2 s ch2 1,85 498 A20 -cf3 3-trifluorometilfenil- Me H ch2 s ch2 1,89 489 A21 -cf3 3,5-bis-(trifluorometil)-fenil- Me Me ch2 s ch2 2,18 571 A22 -cf3 3,5-bis-(trifluorometil)-fenil- Me H ch2 so* ch2 1,72 573 A23 -cf3 3,5-bis-(trifluorometil)-fenil- Me H ch2 s ch2 2,08 557 A24 -cf3 3-trifluorometilfenil- Me Me ch2 s ch2 1,98 503 A25 -cf3 3-trifluorometilfenil- Me H ch2 so* ch2 1,53 505 f = Mistura do diastereómero A e do diastereómero B; *= diastereómero A (estereoquímica absoluta desconhecida); ** = diastereómero B (estereoquímica absoluta desconhecida). 93

Tabela B: Compostos de referência com a Fórmula (Ib): ei Os<°t (Ib) p V Comp N. ° R3 Y1 Yz YJ TR (min) MH* BI Me H ch2 N-CO-OC (CH3)3 ch2 2,21 586 (Referência) B2 Me H n-ch2-c6h5 ch2 ch2 1,54 576 (Referência)

Tabela C: Compostos com a Fórmula (Ic): R3y°"N R50 _ <lc> 1 T H_T? H 0 Comp N. ° RJ R4 RSa RÒb RÒC RÒd P.F. TR (min) MH+ Cl -cf3 3,5- diclorofenil- Me H H Br 107 °C 2,20 567/ 569 C2 -cf3 3,5- diclorofenil- Me H H I co <1 o O 2,24 615/ 616 C3 -cf3 3,5- diclorofenil- Me H Br H 92 ° C 2,22 567/ 569 C4 -cf3 3,5- iclorofenil- Me H Cl H 63,5 2,22 521/ 522 94

Exemplos biológicos

Este Exemplo ilustra as propriedades pesticidas/inseticidas dos compostos com a Fórmula (I). Realizaram-se testes como se segue:

Spodoptera littoralis (curuquero do algodoeiro):

Discos de folha de algodoeiro foram colocados sobre ágar-ágar num placa de microtitulo de 24 poços e foram pulverizados com soluções de teste com uma taxa de aplicação de 200 ppm. Após a secagem, os discos de folha foram infestados com 5 larvas Ll. Verificou-se as amostras relativamente à mortalidade, ao comportamento alimentar e à regulação do crescimento 3 dias após o tratamento (DAT).

Os compostos que se seguem deram origem a pelo menos 80% de controlo do Spodoptera littoralis: Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, AIO, All, A12, A13, A14, A15, A16, A17, A20, A21, A22, A23, A24, A25.

Heliothis virescens (larva do tabaco):

Colocou-se ovos (com 0-24 h) numa placa de microtitulo de 24 poços com dieta artificial e tratou-se com soluções de teste com uma taxa de aplicação de 200 ppm (18 ppm de concentração por poço) através de pipeta.

Após um período de incubação de 4 dias, as amostras foram verificadas relativamente à mortalidade dos ovos, à mortalidade larvar e à regulação do crescimento.

Os compostos seguintes forneceram pelo menos 80% de controlo do Heliothis virescens: Al, A2, A3, A4, A5, A6, 95 A 7, Α8, Α9, AIO, All, A12, A13, A14, A15, A16, A17, A20, A21, A22, A23, A24, A25, Cl, C2, C3, C4.

Plutella xilostella (traça da couve):

Uma placa de microtítulo de 24 poços (MTP) com dieta artificial foi tratada com soluções de teste com uma taxa de aplicação de 200 ppm (18 ppm de concentração por poço), através de pipeta. Após secagem, as MTP foram infestadas com larvas L2 (7-12 por poço). Após um período de incubação de 6 dias, as amostras foram verificadas relativamente à mortalidade das larvas e à regulação do crescimento.

Os compostos que se seguem deram origem a um controlo de pelo menos 80% da Plutella xilostella: Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, AIO, All, A12, A13, A14, A15, A16, A17, A20, A21, A22, A23, A24, A25, Cl, C2, C3, C4.

Diabrotica balteata (crisomelídeo do sistema radicular do milho):

Uma placa de microtítulo de 24 poços (MTP) com dieta artificial foi tratada com soluções de teste com uma taxa de aplicação de 200 ppm (18 ppm de concentração por poço), através de pipeta. Após secagem, as MTP foram infestadas com larvas L2 (6-10 por poço). Após um período de incubação de 5 dias, as amostras foram verificadas relativamente à mortalidade das larvas e à regulação do crescimento.

Os compostos que se seguem deram origem a um controlo de pelo menos 80% do Diabrotica balteata: Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, All, A12, A13, A14, A15, A16, A17, A20, A21, A22, A23, A24, A25, Bl, Cl, C2, C3, C4. 96

Thrips tabaci (tripés da cebola):

Colocou-se discos de folha de girassol sobre ágar-ágar numa placa de microtítulo de 24 poços e pulverizou-se com soluções de teste com uma taxa de aplicação de 200 ppm. Após a secagem, os discos de folha foram infestados com uma população de afídeos de diferentes idades. Após um período de incubação de 7 dias, verificou-se as amostras relativamente à mortalidade.

Os compostos que se seguem deram origem a um controlo de 8 0% do Thrips tabaci: Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, AIO, Al1, A12, A13, A14, A15, A16, A17, A20, A21, A22, A23, A2 4, A25, C2, C3, C4.

Tetranychus urticae (ácaro rajado):

Discos de folha de feijão em ágar-ágar em placas de microtítulo de 24 poços foram pulverizados com soluções de teste com uma taxa de aplicação de 200 ppm. Após a secagem, os discos de folha são infestados com populações de ácaros de idades diferentes. 8 dias mais tarde, verifica-se os discos relativamente à mortalidade dos ovos, à mortalidade das larvas e à mortalidade dos adultos.

Os compostos que se seguem deram origem a um controlo de pelo menos 80% do Tetranychus urticae: Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, All, A12, A13, A14, A15, A16, A17, A20, A21, A22, A23, A24, A25. O composto N.°s A18 e A19, e composto N.° B2 da Tabela B foram testados utilizando os mesmos protocolos e mostraram pouco ou nenhum efeito na mortalidade, no comportamento 97 alimentar ou na regulação do crescimento sob as condições de teste.

Lisboa, 4 de Outubro de 2012

Claims (14)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a Fórmula (I).

caracterizado por A1, A2, A3 e A4 serem, de forma independente uns dos outros, C-H, C-R5 ou nitrogénio; G1 ser oxigénio ou enxofre; L ser uma ligação simples, Ci-Cg-alquilo, Ci-C8-haloalquilo, C2-Cg-alcenilo, C2-C8-haloalcenilo, C2-C8-alcinilo, ou C2-C8-haloalcinilo; R1 ser hidrogénio, Ci-Cg-alquilo, Ci-C8-alquilcarbonil-, ou Ci-C8-alcoxicarbonil-; R2 ser hidrogénio, ou Ci-C8-alquilo; R3 ser Ci-C8-haloalquilo; R4 ser arilo ou arilo substituído por um a três R6, ou heterociclilo ou heterociclilo substituído por um a três R6; Y1, Y2 e Y3 serem, de forma independente uns dos outros, CR7R8, S, SO, S02, desde que um de Y1, Y2 ou Y3 não seja CR7R8 ; cada R5 ser de forma independente halogéneo, ciano, nitro, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-haloalquilo, C2-C8-alcenilo, C2-C8-haloalcenilo, C2-C8-alcinilo, C2-C8-haloalcinilo, Ci-C8-alcoxi, Ci-C8-haloalcoxi, Ci-C8-alcoxicarbonil-, arilo ou arilo opcionalmente substituído por um a três R10, ou heteroarilo ou heteroarilo opcionalmente 2 substituído por um a três R10, ou, no caso de dois R5 estarem adjacentes, os dois R5 poderem, em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados os dois R5, formar um anel de 5 elementos, sendo o anel de 5 elementos -OCH=N-, -SCH=N-, -OCR10=N- ou -SCR10=N-; cada R6 ser de forma independente halogéneo, ciano, nitro, Ci-Cs-alquilo, Ci-Cs-haloalquilo, Ci-Cs-alcoxi, Ci-Cs-haloalcoxi ou Ci-C8-alcoxicarbonil-; cada R7 e R8 ser de forma independente hidrogénio, halogéneo, Ci-C8-alquilo ou Ci-C8-haloalquilo; cada R10 ser de forma independente halogéneo, ciano, nitro, Ci-Cg-alquilo, Ci-C8-haloalquilo, Ci-C8-alcoxi, Ci-C8-haloalcoxi ou Ci-C8-alcoxicarbonil-; ou um respetivo sal ou N-óxido; em que o termo "arilo" se refere a fenilo, naftalenilo, antracenilo, indenilo ou fenantrenilo; em que o termo "heterociclilo" se refere a heteroarilo e aos seus análogos insaturados ou semi-insaturados; e em que o termo "heteroarilo" se refere a um grupo monocíclico selecionado dentre piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo e tiadiazolilo, ou um grupo bicíclico selecionado dentre quinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo e benzotiadiazolilo.

2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A1 ser C-R5; A2 ser C-H; A1 ser C-H; e A2 ser C-H e por G1 ser oxigénio. 1 Um composto de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2 2, caracterizado por L ser uma ligação simples, Ci-C8-alquilo ou Ci-C8-haloalquilo. 3

4. Um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R' ser hidrogénio, metilo, etilo, metilcarbonil- ou metoxicarbonil-.

5. Um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R2 ser hidrogénio ou metilo.

6. Um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por trifluorometilo. R“ ser clorodifluorometilo ou

7. Um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R4 ser fenilo ou fenilo substituído por um a três R6.

8. Um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por Y2 ser S, SO ou SO2, e Y1 e Y3 serem, de forma independente um do outro, CR7R8.

9. Um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por cada R5 ser, de forma independente, halogéneo, ciano, nitro, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-haloalquilo, C2-C8-alcenilo, C2-C8-haloalcenilo, C2-C8-alcinilo, C2-C8-haloalcinilo, Ci-C8-alcoxi, Ci-C8-haloalcoxi ou Ci-C8_alcoxicarbonil-.

10. Um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por R6 ser, de forma independente, bromo, cloro, fluoro, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi ou metoxicarbonil-.

11. Um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por cada R7 e R8 ser, de forma independente, hidrogénio ou metilo. 4

caracterizado por G1 ser oxigénio, R1 ser hidrogénio, R2 ser hidrogénio, R5 ser metilo, Y1 ser CH2, Y2 ser S, SO ou S02, e Y3 ser CH2.

13. Um composto com a Fórmula (XI)

caracterizado por A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 serem como definidos na reivindicação 1; ou um respetivo sal ou N-óxido; ou um composto com a Fórmula (XI')

(XI1) caracterizado por A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 serem como definidos na reivindicação 1; ou um respetivo sal ou N-óxido; ou um composto com a Fórmula (XII) (XII) 5 R1 R2 asAA G1 caracterizado por A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 serem como definidos na reivindicação 1; ou um respetivo sal ou N-óxido; ou um composto com a Fórmula (XIII)

(XIII) caracterizado por A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 serem como definidos na reivindicação 1 e XB ser halogéneo; ou um respetivo sal ou N-óxido; ou um composto com a Fórmula (XIV)

(XIV) caracterizado por A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 serem como definidos na reivindicação 1; ou um respetivo sal ou N-óxido; ou um composto com a Fórmula (XV)

(XV) 6 caracterizado por A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 serem como definidos na reivindicação 1; ou um respetivo sal ou N-óxido; ou um composto com a Fórmula (XVIII)

A Ύ2 (XVIII) caracterizado por A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 serem como definidos na reivindicação 1; ou um respetivo sal ou N-óxido; ou um composto com a Fórmula (XIX)

(XIX) caracterizado por A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2 e Y3 serem como definidos na reivindicação 1; ou um respetivo sal ou N-óxido; ou um composto com a Fórmula (XX)

(XX) 7 caracterizado por A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2 e Y3 serem como definidos na reivindicação 1; ou um respetivo sal ou N-óxido; ou um composto com a Fórmula (XXII)

(XXII) caracterizado por A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 serem como definidos na reivindicação 1; ou um respetivo sal ou N-óxido; ou um composto com a Fórmula (XXIII)

(XXIII) caracterizado por A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, Y1, Y2 e Y3 serem como definidos na reivindicação 1 e Hal ser um halogéneo; ou um respetivo sal ou N-óxido; ou um composto com a Fórmula (XXIV)

(XXIV) caracterizado por A1 > A2, > A3, > A4, G1, L, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2 e Y3 serem como definidos na reivindicação 1; ou um respetivo sal ou N-óxido; ou um composto com a Fórmula (XXIV)

(XXIV) caracterizado por A1, A2, A3, A4, G1, L, R1, R2, R3, R4 Y1, Y2 e Y3 serem como definidos na reivindicação 1; ou um respetivo sal ou N-óxido.

14. Método para combater e controlar insetos, acarideos, nemátodos ou moluscos, caracterizado por compreender a aplicação a uma praga, a um locus de uma praga ou a uma planta suscetível ao ataque por uma praga, de uma quantidade com eficácia inseticida, acaricida, nematicida ou moluscicida de um composto com a Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, não se destinando o método ao tratamento do corpo humano nem animal.

15. Uma composição inseticida, acaricida, nematicida ou moluscicida, caracterizada por compreender uma quantidade com eficácia inseticida, acaricida, nematicida ou moluscicida de um composto com a Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e podendo ainda compreender outro composto tendo atividade biológica. 9

16. Uma composição inseticida, acaricida, nematicida ou moluscicida de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por o composto com atividade biológica ser selecionado dentre a) um piretroide selecionado de permetrina, cipermetrina, fenvalerato, esfenvalerato, deltametrina, cialotrina (em particular lambda-cialotrina), bifentrina, fenpropatrina, ciflutrina, teflutrina, etofenprox, piretrina natural, tetrametrina, S-bioaletrina, fenflutrina, praletrina e 5-benzil-3-furilmetil-(E)-(IR,3S)-2,2-dimetil-3-(2-oxotiolan-3-ilidenometil)-ciclopropanocarboxilato; b) um organofosfato selecionado de profenofos, sulprofos, acetato, metilparationa, azinfos-metilo, demetona-s-metilo, heptenofos, tiometona, fenamifos, monocrotofos, profenofos, triazofos, metamidofos, dimetoato, fosfamidona, malationa, clorpirifos, fosalona, terbufos, fensulfotiona, fonofos, forato, foxima, pirimifos-metilo, pirimifos-etilo, fenitrotiona, fostiazato e diazinona; c) um carbamato selecionado de pirimicarbo, triazamato, cloetocarbo, carbofurano, furatiocarbo, etiofencarbo, aldicarbo, tiofurox, carbossulfano, bendiocarbo, fenobucarbo, propoxur, metomil e oxamil; d) uma benzoilureia selecionada de diflubenzurona, triflumurona, hexaflumurona, flufenoxurona e clorofluazurona; 10 e) um composto de estanho orgânico selecionado de ci-hexatina, óxido de fenbutatina e azociclotina; f) um pirazol selecionado de tebufenpirade e fenpiroximato; g) um macrólido selecionado de abamectina, benzoato de emamectina, ivermectina, milbemicina, espinosade, azadiractina e espinetorame; i) um composto de cloro orgânico selecionado de endossulfano, benzeno-hexacloreto, DDT, clorodano e dieldrina; j) uma amidina selecionada de clorodimeforma e amitraz; k) um agente fumigante selecionado de cloropicrina, dicloropropano, brometo de metilo e metame; l) um composto neonicotinoide selecionado de imidaclopride, tiaclopride, acetamipride, nitenpirame, dinotefurano, tiametoxame, clotianidina, nitiazina e flonicamida; m) uma diacil-hidrazina selecionada de tebufenozida, cromafenozida e metoxifenozida; n) um éter difenilico selecionado de diofenolano e piriproxifeno; o) indoxacarbe; p) clorfenapir; 11 q) pimetrozina; r) espirotetramato, espirodiclofeno ou espiromesifeno; s) uma diamida selecionada de flubendiamida, chlorantraniliprole (Rynaxipir®) e cyantraniliprole ; t) sulfoxaflor; e u) metaflumizona; e compostos fúngicos selecionados de E)-N- metil-2-[2-(2,5-dimetilfenoximetil)-fenil]-2-metoxi-iminoacetamida (SSF-129) , 4-bromo-2-ciano-.N,iV-dimetil-6- trifluorometilbenzimidazol-l-sulfonamida, α-[N- (3- cloro-2,6-xilil)-2-metoxiacetamido]-γ-butirolactona, 4-cloro-2-ciano-.W,.?7-dimetil-5-p-tolilimidazol-l-sulfonamida (IKF-916, ciamidazossulfamida), 3-5- dicloro-iV- (3-cloro-l-etil-l-metil-2-oxopropil) -4-metilbenzamida (RH-7281, zoxamida), W-alil-4,5-dimetil-2-trimetilsililtiofeno-3-carboxamida (MON65500), N-(1-ciano-1,2-dimetilpropil)-2-(2,4-diclorofenoxi)-propionamida (AC382042), N- (2-metoxi-5-piridil)- ciclopropanocarboxamida, acibenzolar (CGA245704), alanicarbe, aldimorfe, anilazina, azaconazol, azoxistrobina, benalaxil, benomil, biloxazol, bitertanol, blasticidina S, bromuconazol, bupirimate, captafol, captano, carbendazima, cloridrato de carbendazima, carboxina, carpropamida, carvona, CGA41396, CGA41397, quinometionato, clorotalonil, clorozolinato, clozilacona, oxicloreto de cobre, oxiquinolato de cobre, sulfato de cobre, talato de cobre e calda bordalesa, cimoxanil, ciproconazol, 12 ciprodinil, debacarbe, l,l'-dióxido de dissulfureto de di-2-piridilo, diclofluanida, diclomezina, diclorano, dietofencarbe, difenoconazol, difenzoquat, diflumetorima, tiofosfato de O,O-di-isopropil-S-benzilo, dimefluazol, dimetconazol, dimetomorfe, dimetirimol, diniconazol, dinocape, ditianona, cloreto de dodecildimetilamónio, dodemorfe, dodina, doguadina, edifenfos, epoxiconazol, etirimol, etil(Z)-N-benzil-N-([metil-(metil-tioetilidenoamino-oxicarbonil)-amino]-tio)-β-alaninato, etridiazol, famoxadona, fenamidona (RPA407213), fenarimol, fenbuconazol, fenfurame, fenexamida (KBR2738), fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorfe, acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbame, ferimzona, fluaziname, fludioxonil, flumetover, fluoroimida, fluquinconazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpete, fuberidazol, furalaxil, furametpir, guazatina, hexaconazol, hidroxi-isoxazol, himexazol, imazalil, imibenconazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarbe (SZX0722), carbamato de isopropanilbutilo, isoprotiolano, casugamicina, cresoxima-metilo, LY 186054, LY211795, LY248908, mancozebe, manebe, mefenoxame, mepanipirima, mepronil, metalaxil, metconazol, metirame, metirame-zinco, metominostrobina, miclobutanil, neoasozina, ditiocarbamato de niquel-dimetilo, nitrotal-isopropilo, nuarimol, ofurace, oxadixil, oxassulfurona, ácido oxolinico, oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazol, pencicurona, óxido de fenazina, fosetil-Al, ácidos fosfóricos, ftalida, picoxistrobina (ZA1963), polioxina D, polirame, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarbe, propiconazol, propinebe, ácido propiónico, pirazofos, pirifenox, pirimetanil, piroquilona, piroxifur, pirrolnitrina, quinometionato, quinoxifeno, quintozene, sipconazol (F-155), 13 pentaclorofenato de sódio, espiroxamina, estreptomicina, enxofre, tebuconazol, tecloftalame, tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, 2-(tiocianometiltio)-benzotiazol, tiofanatometilo, tirame, timibenconazol, tolclofos-metilo, tolilfluanida, triadimefona, triadimenol, triazbutilo, triazóxido, triciclazol, tridemorfe, trifloxistrobina (CGA279202), triforina, triflumizol, triticonazol, validamicina A, vapame, vinclozolina, zinebe e zirame. Lisboa, 4 de Outubro de 2012