PT2102216E - Derivado fluorado de ouinolein-2(1h)-ona, seu processo de preparação e sua utilização como intermediário de síntese - Google Patents

Derivado fluorado de ouinolein-2(1h)-ona, seu processo de preparação e sua utilização como intermediário de síntese Download PDF

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PT2102216E
PT2102216E PT07871822T PT07871822T PT2102216E PT 2102216 E PT2102216 E PT 2102216E PT 07871822 T PT07871822 T PT 07871822T PT 07871822 T PT07871822 T PT 07871822T PT 2102216 E PT2102216 E PT 2102216E
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADO FLUORADO DE OUINOLEIN-2(1H)—ONA, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO INTERMEDIÁRIO DE SÍNTESE" A presente invenção refere-se a um novo derivado fluorado de quinolin-2(1H)-ona, ao seu processo de preparação, assim como à sua utilização como intermediário de síntese, em particular para a síntese de 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2c]piridin-4-il)piperazin-l-il]etil]-1,2-di-hidroquinolein-l-acetamida. A 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il) piperazin-l-il]etil]-1,2-di-hidroquinolein-l-acetamida, seguidamente designada "composto (II)", é descrita na patente EP 0850235.
Este composto é conhecido pelo seu interesse em terapia e, nomeadamente, como antagonista da serotonina, mais particularmente, dos receptores 4HTiB e 5HT2a»· este pode ser utilizado no tratamento e na prevenção de diversas formas da patologias envolvendo a serotonina, como as hipertensões arterial, venosa, pulmonar, portal, renal ou ocular, isquemias cardíaca, renal, ocular, cerebral ou dos membros inferiores, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, angina de peito, vasospasmos coronários ou periféricos, tromboses (isoladas ou associadas a trombólise), arterites, claudicação intermitente, restenoses após angioplastia e vários estados patológicos associados à aterosclerose, aos distúrbios da microcirculação ou às disfunções pulmonares. Pode ser também utilizado, 1 isoladamente ou em associação com outras substâncias nas intervenções de enxerto vascular. 0 processo de preparação do compostos (II), tal como descrito na patente EP 0850235, é o seguinte: 1) reacção de 4-(acetiloxi) 2H, 3ií-pirano-2,6-diona com 3-fluoroanilina, à temperatura ambiente e em ácido acético puro, para se obter, após lavagem e secagem, o ácido 3- (acetiloxi)-5-[(3-fluorofenil)amino]-5-oxopent-2-enóico, 2) ciclização do composto obtido anteriormente, em presença de um ácido mineral, tal como ácido sulfúrico concentrado, para se obter o ácido 4-acético-7-fluoroquinolein-2(1H)-ona (composto (III) abaixo), 3) esterificação do ácido, deste modo obtido, para se obter o 4-acetato de metil-7-fluoro-quinolin-2(1H)-ona, 4) redução do éster obtido anteriormente, para se obter 7-fluoro-4-(2-hidroxietil)quinolein-2(lfí)-ona, 5) activação deste álcool, por reacção com cloreto de tionilo, para obter o derivado clorado, 4-(2-cloroetil)-7-fluoro-quinolin-2(1H) -ona, 6) reacção do composto clorado, deste modo obtido, com a 4- (piperazin-l-il)tieno[3,2-c]piridina (composto (IV) abaixo), para se obter 7-fluoro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-l-il]etil]quinolein-2(1H)-ona, 2 7) reacção do composto, deste modo obtido, com bromoacetamida em tetra-hidrofurano, na presença de hidróxido de potássio e de brometo de tetrabutilamónio, originando 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4- il)piperazin-l-il]etil]-1,2-di-hidroquinolein-l-acetamida (composto (II) abaixo). A requerente assumiu, como objectivo, a obtenção de um novo processo da sintese do composto (II) utilizando um novo intermediário de sintese. A invenção tem, assim, como objecto, o composto de fórmula (I) :
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
De facto, o composto de fórmula (I) pode existir no estado de base ou salificado por ácidos ou por bases, nomeadamente ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis. Esses sais de adição fazem parte da invenção.
Esses sais aceitáveis são, vantajosamente, preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento do composto de fórmula (I), fazem igualmente parte da invenção. 3 0 composto de fórmula (I) pode também existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, nomeadamente sob a forma de associações ou de combinações com uma ou mais moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem também parte da invenção.
Este composto é particularmente útil na síntese dos derivados de quinolein-2(1H)-ona, nomeadamente para a síntese dos compostos (II), tal como descrito na patente EP 0850235, apresentando a fórmula desenvolvida seguinte:
De acordo com o processo em sete etapas, descrito no documento EP 0850235, recolhe-se o composto (II) com um rendimento químico máximo de 16%, a partir dos produtos de partida, nomeadamente 4-(acetiloxi)-2H, 3íí-pirano-2,6-diona e 3- fluoroanilina. Além disso, a reacção de cloração da 7-fluoro- 4- (2-hidroxietil)quinolein-2(1H)-ona (etapa 5), aqui anteriormente descrita, é pouco selectiva e origina a formação, até 25% em quantidade molar, de um composto secundário diclorado representado abaixo:
F
Cl
Cl 4
Consequentemente, o desenvolvimento de um processo para a preparação do composto (II), compreendendo um número reduzido de etapas e proporcionando um rendimento suficiente no composto pretendido, permanece de um interesse incontestável.
No entanto, foi verificado que era possível a utilização de um novo intermediário de reacção, 7-fluoro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c] piridin-4-il)piperazin-l-il]-2-oxoetil]-quinolin-2(1H)-ona, designado composto (I), para sintetizar o composto (II). 0 novo processo utilizando o intermediário (I) permite sintetizar o composto (II) num número reduzido de etapas, em comparação com o processo anterior conhecido e com um rendimento francamente melhorado.
De acordo com invenção, o composto (I) pode ser sintetizado de acordo com figura 1.
Figura 1 O
s "V (Π) H (V)
O 5 0 composto (I) pode ser obtido, numa etapa (i), por reacção num solvente polar aprótico tais como tetra-hidrofurano (THF), metil-tetra-hidrofurano, tolueno, acetonitrilo, N-metilpirrolidona (NMP) ou dimetilformamida (DMF), do ácido 4-acético-7-fluoroquinolein-2(1H)-ona (III) com 4-(piperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridina (IV), na presença de um agente ligação presente em excesso, tal como cloreto de pivaloilo, cloreto de tionilo, cloroformato de etilo, cloroformato de isobutilo, de um modo preferido, carbonildi-imidazole.
Os compostos de partida (III) e (IV) estão comercialmente disponíveis ou estão descritos na literatura, nomeadamente no pedido EP 0850235 ou podem ser preparados de acordo com os métodos que aí são descritos ou que são conhecidos do Especialista na técnica. O composto (I) é, de seguida numa etapa (II), reduzido por um hidreto metálico alcalino num solvente polar ou apoiar, como por exemplo, hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano, metil-tetra-hidrofurano, tolueno, boro-hidreto de zinco (ZnBH4) em tetra-hidrofurano, boro-hidreto de sódio na presença de um ácido de Lewis, tal como TiCl4 ou de A1C13 ou borano, de acordo com as condições conhecidas do Especialista na técnica, de um modo preferido, hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano; obtém-se 7-fluoro-4-[2-[4-[tieno[3,2- c]piridin-4-il)piperazin-l-il]etil]quinolein-2(1H)-ona (V) anteriormente referido durante a síntese do composto (II) descrito no documento EP 0850235.
Realiza-se, de seguida, numa etapa (III), a alquilação da amina secundária utilizando um agente electrofílico ou alquilante, por exemplo, de fórmula Halogéneo-CH2-CO-NH2, tal 6 como halogenetos de alquilo do tipo 2-bromoacetamida, 2-cloroacetamida, de um modo preferido, 2-cloroacetamida, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, num solvente polar aprótico, tal como tetra-hidrofurano, ou hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, em dimetilformamida, na presença ou não de um catalisador de transferência de fase, tal como brometo de tetrabutilamónio.
Obtém-se o composto de sintese (II).
Deste modo, de acordo com o novo processo de acordo com a invenção, obtém-se o composto (V) a partir do ácido 4-acético-7-fluoro-quinolin-2(1H)-ona (III) e de 4-(piperazin-1- il)tieno[3,2-c]piridina (IV) em duas etapas, com um rendimento de, respectivamente, 99,3% e 64,6% para cada etapa e com um rendimento para estas duas etapas de 64%. Em comparação com a patente EP 0850235, o composto (V) é obtido em quatro etapas a partir do composto (III), com um rendimento global de 30,5%.
Os exemplos que se seguem ilustram a invenção sem a limitar. As micro-análises e os espectros de IR, de RMN e de massa confirmam a estrutura dos compostos obtidos. EXEMPLO 1: síntese do composto (I) 1. Síntese dos produtos de partida 1.1. 4-(piperazin-l-il)tieno[3,2-c]piridina (IV)
Introduz-se, num reactor, 1 kg de 4-clorotieno[3,2- c] piridina d eq. ) , 1,5 kg de piperazina (3 eq. ) e 8 L de 1-pentanol ou álcool isoamílico. Aquece-se em refluxo durante 7 5 h, arrefece-se e filtra-se o cloridrato de piperazina formado. Adiciona-se 2,4 L de água ao filtrado e acidifica-se com ácido clorídrico concentrado. Após decantação, a fase aquosa é levada a pH básico com uma solução de 2,3 L de hidróxido de sódio a 30% e 2,6 L de água, depois, é extraída com duas vezes 1,3 L de tolueno. Concentra-se a fase do tolueno para metade e adiciona-se 3,5 L de metilciclo-hexano. Arrefece-se a 0 °C, filtra-se e seca-se o produto obtido, sob vácuo, a 50 °C. Obtém-se um pó amarelo pálido de composto (IV).
Rendimento: 74%
Análises: HPLC = 99,2% 1.2. Acido 4-acético-7-fluoroquinolein-2(1H)-ona (III)
Como descrito na patente EP 0850235, adiciona-se, em pequenas porções, 62,32 kg (366,3 moles) de 4-(acetiloxi)-2H, 3H-pirano-2,6-diona a uma solução agitada de 40,77 kg (366,9 moles) de 3-fluoroanilina em 125 L de ácido acético puro. Agita-se o meio de reacção durante duas horas, a 30 °C, deixa-se arrefecer à temperatura ambiente e dilui-se em 3 75 L de água desmineralizada. Recupera-se o sólido obtido que é seco, é lavado abundantemente com água e é seco em estufa sob vácuo (40 °C) durante 48 horas.
Obtem-se 67,38 kg de ácido 3-(acetiloxi)-5-[(-fluorofenil)amino]-5-oxopent-2-enóico, sob a forma de um pó.
Rendimento: 65,4%
117 °C
Análises: Ponto de fusão
Verte-se, em pequenas porções, 67,38 kg (239,6 moles) de ácido 3-(acetiloxi)5-[(3-fluorofenil)amino]-5-oxopent-2-enóico em 186 L de ácido sulfúrico concentrado a 15 °C, sob agitação forte, depois aquece-se o meio de reacção a 100 °C durante 90 minutos. Após arrefecimento, verte-se lentamente esta solução sobre 371 L de áqua desmineralizada, a 15 °C. Filtra-se o sólido deste modo obtido. Lava-se com água. Coloca-se o produto húmido em suspensão em 154 L de DMF e agita-se vigorosamente durante uma hora a 30 °C. Filtra-se e lava-se com DMF. Obtém-se o composto (III) .
Rendimento: 82,3%
Análises: HPLC = 97,3% 2. 7-fluoro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-1-il]-2-oxoetil]-quinolin-2(1H)-ona (I)
Introduz-se 56,95 kg (1 eq.) de ácido 4-acético-7-fluoroquinolein-2(1H)-ona (III), depois, 850 L de THF num reactor. Adiciona-se, então, sob agitação, 49,2 kg (1,17 eq.) de carbonildi-imidazole. Aquece-se a 45 °C durante 17 h, depois, adiciona-se uma solução de 56,9 kg (1 eq.) de 4-(piperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridina (IV) em 114 L de THF. Agita-se, a 60 °C, durante doze horas. Arrefece-se a 20 °C, filtra-se e lava-se com THF. 0 produto (I) não é seco e é utilizado directamente na etapa seguinte.
Rendimento: 99,3% 9
Análises: HPLC = 95,2 RMN de 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10H (DMSO, 300 MHz) : δ 3,50 (m, 4H) ; 3,75 (m, 4H) ; 4,05 (s, 2H) ; 6,37 (s, 1H) ; 7,05 (m, 2H) ; 7,5 (m, 2H) ; 7,70 (m, 1H); 7,79 (d, 1H); 8,04 (d, 1H); 11,77 (s, 1H). EXEMPLO 2: síntese de 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c] piridin-4-ilpiperazin-l-il]etil]-1,2-di-hidroquinolein-l-acetamida (II) 10 1 7-fluoro-4-[2-[4-[tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-1- 2 il]etil]-quinolin-2(1H)-ona (V) 3
Introduze-se num reactor, durante trinta minutos, a 10 °C, 4 107,7 kg (1 eq.) do intermediário 7-fluoro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c] piridin-4-il)piperazin-l-il]-2-oxoetil]-quinolin-2(1H)-ona (I) depois, 323 L de THF, a uma suspensão de 22,2 kg (2,3 eq.) de hidreto de alumínio e lítio, em 580 L de tetra-hidrofurano. Agita-se durante três horas à temperatura ambiente, depois, após 5 controlo do final da reacção, arrefece-se e adiciona-se, 6 sucessivamente, sem exceder 15 °C, 21,5 L de água, 21,5 L de 7 hidróxido de sódio 4 N e 180 L de água. Agita-se durante uma hora e filtra-se os sais minerais. Concentra-se com três volumes de THF e verte-se sobre 1400 L de água. Filtra-se e reempasta-se em 1000 L de uma mistura de água/THF: 3/7. Seca-se sob vácuo a 8 50 °C. Obtém-se o composto (V). 9
Rendimento: 64,6% 10
Análises: HPLC = 98,5% 2. 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il) piperazin-l-il]etil] 1,2-di-hidroquinolein-l-acetamida (II)
Introduz-se 66,9 kg de 7-fluoro-4-[2-[4-[tieno[3,2-c] piridin-4-il)piperazin-l-il]etil]-quinolin-2(1H)-ona (V) , 18,4 kg de 2-cloroacetamida (1,2 eq.), 51,5 kg de carbonato de potássio (2 eq.) e 335 L de DMF num reactor. Agita-se, a 50 °C, durante vinte horas, depois, arrefece-se a 25 °C e adiciona-se 1000 L de água. Filtra-se a suspensão obtida, lava-se com água e um reempasta-se em 307 L de etanol. Filtra-se o sólido. Obtem-se 60,7 kg, estimados a seco, de um sólido branco (II).
Lisboa, 24 de Setembro de 2010 11

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. 7-fluoro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-l-il]-2-oxoetil]-quinolein-2(1H)-ona de fórmula (I):
    e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composto de fórmula (I) de acordo com reivindicação 1, caracterizado por este se apresentar no estado de hidrato ou de solvato.
  3. 3. Processo de preparação de 7-fluoro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c] piridin-4-il)piperazin-l-il]-2-oxoetil]-quinolin-2(1H)-ona, caracterizado por se fazer reagir o ácido 4-acético-7-fluoroquinolein-2(1H)-ona (III) com 4-piperazin-l- il)tieno[3,2-c]piridina (IV).
  4. 4. Utilização da 7-fluoro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il) piperazin-l-il]-2-oxoetil]-quinolin-2(1H)-ona de fórmula (I) como intermediário na síntese de 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-[tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-l-il]etil]- 1,2-di-hidroquinolein-l-acetamida (II). 1
  5. 5. Processo de preparação de 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4- [tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-l-il]etil]-1,2-di-hidroquinolein-l-acetamida (II), caracterizado por este compreender as etapas seguintes: i) Reacção entre ácido 4-acético-7-fluoroquinolein-2(17í)-ona (III) e 4-piperazin-l-il) tieno [3,2-c] piridina (IV) , ii) Redução da 7-fluoro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-l-il]-2-oxoetil]-quinolin-2(1H)-ona (I), iii) Alquilação da amina secundária do composto reduzido (V) , utilizando um agente alquilante do tipo halogeneto de alquilo. Lisboa, 24 de Setembro de 2010 2
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