JPH02215786A - アシル化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、化学的アシル化法に関するものである。具体
的には、本発明は、抗生物質、セフタシダイムの製造の
ためのアシル化法に関するものである。

広範スペクトルを有する半合成抗生物質、セフタシダイ
ムは、米国特許第４，２５８，０４１号に記載されてい
る。この抗生物質は、７−アミノ３−ピリジニウムメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレートを２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロパン）オキシイミノ酢酸のアミノ保護およびカルボ
キシ保護誘導体でＮ−アシル化することによって製造す
ることができる。この様な誘導体の１つは酸クロリドで
あり、アシル化は酸結合剤の存在下で行われる。アシル
化後、アミノおよびカルボキシ保護基を除去し、抗生物
質を得る。

２−アミノチアゾールオキシイミノ酢酸および７−アミ
／−３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート核が非常に高価であるため、これらの２種
類の中間体を高収率でカップリングさせるための改良法
が非常に望ましい。

本発明は、７−アミノ−３−ピリジニウムメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート（核化合物）を２−（
２−トリチルアミ／チアゾール−４−イル）−２−（２
−ｔ−ブチルオキシカルボニルプロパン）オキシイミノ
酢酸でＮ−アシル化し、両保護セフタシダイムを得るた
めの方法であって、該イミノ酢酸の混合無水物（この混
合無水物は、アルキルまたはアリールスルホン酸、例え
ばメタンスルホン酸、またはリン酸、例えばジフェニル
リン酸とで製造される）の溶液または懸濁液と、７ニア
ミノー３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートの不活性有機溶媒中溶液または懸濁液を
、例えばトリエチルアミンの様な３級アミンの存在下で
混合するか、またはシリル化した７−アミノ核化合物の
溶液を混合することからなる方法を提供するものである
。この方法を約−１５℃〜約２０’Ｃの温度で行うと、
両保護セフタシダイムが高純度で得られる。生成物を結
晶性ビス−ＤＭＡＣ溶媒和物として単離するのが好まし
い。

本発明の方法によると、式（■）： で示されるセフタシダイムのアミン保護およびカルボキ
シ保護誘導体は、式（ＩＡ）： で示される７−アミノ−３−ピリジニウムメチル核を式
（ＩＢ）： ［式中、Ｒは式：−Ｓｏ、Ｒ’（ここに、Ｒ１はＣＩ−
〇４アルキル、フェニル、メチルフェニル、ハロフェニ
ルまたはナフチルである）で示されるアルキルまたはア
リールスルホニル基であるか；またはＲは式：　−Ｐ　
（０）（ＯＲリバここに、Ｒ１はＣ，−Ｃ，アルキル、
フェニル、メチルフェニルまたはハロフェニルである）
で示されるリン酸エステル基であるコ で示される混合無水物でＮ−アシル化することによって
製造される。

この方法は、不活性有機溶媒中、−１５°Ｃ〜約２０’
Ｃ，好ましくは約−１０℃〜約１０℃の温度で行われる
。

この方法を行うために、スルホン酸無水物またはリン酸
無水物（ＩＢ）の不活性有機溶媒中スラリーまたは溶液
を調製し、７−アミノ−３−ピリジニウムメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート核（セフタシダイム核
ＸＩＡ）、および例えばトリエチルアミンであるトリア
ルキルアミンまたは例えばＮ、Ｎ−ジエチルアニリンで
ある３級芳香族７４／のような３級アミンをこの無水物
と混合スる。触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）はＮ−アシル化の速度を高めるので、混合物に加え
るのが好ましい。セフタシダイム核は、安定な２塩酸塩
または２臭化水素酸塩の形態、好ましくはその結晶性塩
とすることができる。

本発明方法で使用し得る有機溶媒は、上記の無水物およ
び核化合物が少なくとも１部分溶解し得る溶媒である。

好ましい溶媒は、ジメチルアセトアミドおよびジメチル
アセトアミドの様なアミド溶媒である。ジメチルアセト
アミドは、アシル化生成物である両保護セフタシダイム
（Ｉ）と低溶解性結晶性ビス溶媒和物を生じさせるので
、好ましい。

また、セフタシダイム核を不活性有機溶媒中でシリル化
して可溶性シリル化誘導体の溶液とし、この溶液を無水
物の溶液と混合してアシル化を行うこともできる。例え
ば、２塩酸塩２水和物としてのセフタシダイム核（ＩＡ
）を、塩化メチレン、クロロホルムまたはトリクロロエ
タンの様な塩素化炭化水素溶媒中、例えばビス−（トリ
メチルシリル）尿素（ＢＳＵ）、モノ−またはビス−ト
リメチルシリルアセトアミドまたはＮ−１−リメチルシ
リルオキサゾリドンの様なシリル化剤でシリル化し、シ
リル化された核化合物の溶液を得ることができる。本発
明方法での使用に好適なその他の溶媒は、トルエン、酢
酸エチル、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセト
ニトリルである。

核（ＩＡ）と混合無水物（ＩＢ）を等モル量で使用する
か、好ましくは混合無水物＜ＩＢ）を過剰量で使用する
。混合無水物（ＩＢ）を核（ＩＡ）の溶液または懸濁液
に加えるか、または核の溶液または懸濁液を混合無水物
の溶液に加えることができる。

本発明の方法は、急速に進行し、実験室規模の反応では
通常、約１時間またはそれ以下で終了する。この方法に
よって、両保護セフタシダイムを高品質（高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析による）かつ、通常、
高収率で得られる。

本発明の好ましい方法は、シリル化されたセフタシダイ
ム核ＣＩ　Ａ’）の使用を含む。好ましい混合無水物は
、Ｒが基：−ＳＯ，Ｒ’であって、とりわけＲ１がメチ
ルである式（ＩＢ）で表される。好ましい方法の例では
、２−（２−）リチルアミ／チアゾールー４−イル）−
２−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルプロパン）オキ
シイミノ酢酸をＤＭＡＣ中、前記の如くメタンスルホン
酸とで形成された混合無水物に変換し、約Ｏ℃の温度に
て、シリル化された核（ＩＡ）の溶液と混合し、両保護
セフタシダイム（１）を得る。

両保護セフタシダイム生成物（Ｉ）は、常法により、結
晶性ビス−Ｄ’ＭＡＣ溶媒和物として反応混合物から容
易に単離される。シリル化された核を使用する方法の好
ましい態様では、アシル化後に反応混合物を水で希釈し
、この水性混合物のｐＨを塩基でほぼ中性に調節する。

その後、生成物を含有している有機相を分離し、ＤＭＡ
Ｃで処理して溶媒和物を形成させる。別法として、中和
した反応混合物から抽出することによって、生成物を非
溶媒和形態で単離することもできる。

式（ＩＢ）で示される混合無水物は以下の様にして容易
に製造され、本発明方法に使用される。２−（２−）リ
チルアミノチアゾールー４−イル）＝２−（２−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルプロパン）オキシイミノ酢酸を、
ＤＭＦ、）ルエン、エーテル、または好ましくはＤＭＡ
Ｃまたはジクロロメタンの様な溶媒に懸濁し、懸濁液を
アルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロ
リドまたはリン酸クロリド、およびトリエチルアミンの
様な３級アルキルアミンで処理する。この製造工程は、
冷却下、約−１５℃〜１０℃の温度で行われるのが最も
好ましい。この混合無水物の溶液または懸濁液は、その
まま反応に使用するのが好都合であり、無水物を単離す
る必要はない。

（ＩＢ）を製造するために使用されるスルホニルクロリ
ドの％！　（１、メタンスルホニルクロリド、エタンス
ルホニルクロリド、ｎ−ブタンスルホニルクロリド、ベ
ンゼンスルホニルクロリド、ｐ−クロロベンゼンスルホ
ニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等であ
る。リン酸クロリドのシェフ、　ｆ　／Ｌ／、Ｃｌ２−
Ｐ（０）（ＯＲ１）、（７）例は、ジエチルリン酸クロ
リド、ジメチルリン酸クロリド、ジフェニルリン酸クロ
リドおよびジー（４−メチルフェニル）リン酸クロリド
である。混合無水物の製造において、対応するスルホニ
ルプロミド類およびリン酸プロミド類を使用してもよい
。本発明の好ましい無水物は、Ｒが一３Ｏ，ＲＩであり
Ｒ１がメチルである式（ＩＢ）の化合物である。その池
の好ましい混合無水物（ＩＢ）は、Ｒ意がエチルである
無水物である。

本発明方法で得られる両保護セフタシダイムは、既知の
方法により、臭化水素酸とギ酸の混合物でトリチル保護
基およびｔ−ブチル保護基を除去することによって、抗
生物質セフタシダイムに変換される。

以下に実施例を挙げ、本発明の方法を更に詳細に説明す
るが、本発明はこれらによって限定されるものではない
。

実施例１　メタンスルホン酸と２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（ｔ−プチルオキシ力
ルボニルブロバン）オキシイミノ酢酸の混合無水物によ
るアシル化 ２−（２−１−ジチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（ｔ−プチルオ牛ジカルボニルプロパン）オキシイ
ミノ酢酸（８，０ｇ、１４　ミリモル）のジメチルアセ
トアミド（ＤＭＡＣ）４４ｉＱ中スラリーを約２℃に冷
却し、メタンスルホニルクロリド（１゜０８ｍ９，１４
ミリモル）を加え、次いで、トリエチルアミン（３，９
ｍｇ、２８　ミリモル）を５分間で滴下した。スラリー
を約１℃で２時間撹拌し、更にトリエチルアミン３．９
３！１２を１度で加え、次いで、７−アミノ−３−ピリ
ジニウムメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
２塩酸塩２永和物５．６９（１４ミリモル）および触媒
量のジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を冷
却下で２時間撹拌し、塩化メチレン８０ｘＱ、次いで水
１００１１ＩＱで希釈した。有機層を分離し、酢酸エチ
ル１００ｘＱ、ジエチルエーテル Ｃ５０Ｍ（ｌで処理し、結晶性両保護セフタシダイム種
結晶を加えた。結晶化が起こり、室温で１時間放置後、
スラリーを一夜冷却した。冷スラリーを濾過し、生成物
をＤＭＡＣ／ジエチルエーテル（ｌ／１）２５ｘ＋２お
よびジエチルエーテル２５ｍ１２で洗浄した。洗浄した
生成物を３０℃で一夜風乾し、両保護セフタシダイム６
ど６　２９（５　２．　４％収率）をビス−ＤＭＡＣ溶
媒和物（Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃ分析によると９３ニア％）とし
て得た。

実施例２　エタンスルホン酸の混合無水物によるアシル
化 オキシイミノ酢酸１６，９ミリモル（１０．１９）、お
よびメタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホ
ニルクロリド、およびピリジニウム核５。

６ｇ（１４ミリモル）で製造された（ＩＢ）（式中、Ｒ
’＝Ｃ＊）（Ｓ）を使用し、実施例１に記載のアシル化
を行った。両保護セフタシダイムビス〜ＤＭＡＣ溶媒和
物６．　０　８９（４　９．　３％収率）を得た：ＨＰ
ＬＣ分析値９０．７％。

実施例３　　ｐ−）ルエンスルホン酸の混合無水物によ
るアシル化 オキシイミノ酢酸８．Ｏｙ（１４ミリモル）と、ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド２．７９（１４ミリモル）で
製造された無水物を使用し、セフタシダイム核５．　６
９（１　４　ミリモル）を、実施例１に記載の方法でア
シル化した。両保護セフタシダイムビスーＤＭＡＣ溶媒
和物４．５９を得た：ＨＰＬＣ分析値９３．２％。

実施例４　ジフェニルリン酸の混合無水物によるアシル
化 オキシイミノ酢酸８．０９（１４ミリモル）と、ジフェ
ニルリン酸クロリド２．９１１２（１４ミリモル）で製
造された無水物を使用し、セフタシダイム核（Ｉ　Ａ）
５．６ｇ（１４ミリモル）を、実施例１に記載の方法で
アシル化した。両保護セフタシダイムビスーＤＭＡＣ溶
媒和物５、Ｏａｙ（３９，５％収率）を得た：ＨＰＬＣ
分析値９２．１％。

ｇ　　メタンスルホン酸で形成された混合無水物による
シリル化された核化合物のアシル化オキシイミノ酢酸８
．３１９の塩化メチレン５０ｊＩＱ中スラリーを０℃に
冷却し、トリエチルアミン３．６１１２を加え、この溶
液を一１０°Ｃに冷却した。

メタンスルホニルクロリド１．７村の塩化メチレン５ｉ
＆中溶液をこの冷溶液に２分間で加え、添加後、溶液を
一１０℃〜−５℃で５分間撹拌した。

別の反応容器で、ビス−（トリメチルシリル）尿素１５
．１９を塩化メチレン５０ｘＱにスラリー化し、（ＩＡ
）３．５ｇを加え、この混合物を室温で２．５時間撹拌
した。このシリル化された核化合物の溶液をＯｏＣに冷
却し、上記の様にして製造した混合無水物の冷溶液と一
度に混合した。反応混合物を冷却下で４５分間撹拌し、
水８５に４を加え、トリエチルアミン約５ｘ（ｌを加え
ることによりｐＨを２〜６．５に調節した。エマルシヨ
ンが生成したが、ＤＭＡＣ２５ｘ（ｌを加え、混合物を
２５℃に加熱することによって、これを消失させた。有
機層を水相から分離し、後者を塩化メチレン１０村で抽
出した。抽出物を有機層と合し、これを蒸発させて４０
９に濃縮した。濃縮物をＤＭＡＣ１０ｉｆｆおよび酢酸
エチル１０ｘＱで希釈し、種結晶を加え、次いで、４５
分間撹拌して、結晶性スラリーを得た。ＤＭＡ　Ｃ（１
５ｘＱ＞とジエｆ　／Ｌ／　：−　ｆ　ル（５０祿）の
混合物を１時間で滴下し、添加後、スラリーを室温で０
．５時間、次いで、水浴中で０．７５時間撹拌した。得
られた結晶生成物を濾過し、ＤＭＡＣ１５翼Ｑと酢酸エ
チル１５ｘ＆の混合物、最後に酢酸エチル３０ＲＱで洗
浄した。洗浄した結晶を３０℃で減圧乾燥し、両保護セ
フタシダイムＤＭＡＣ溶媒和物９．０６９を得た。

特許出願人　イーライ・リジー・アンド・カンパ：− 代理人　弁理士　青白　葆外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ） ［式中、Ｒは式：−ＳＯ＿２Ｒ＾１（ここに、Ｒ＾１は
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、フェニル、メチルフェニル、
   ハロフェニルまたはナフチルである）で示されるスルホ
   ニル基であるか；またはＲは式：−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ＾
   ２）＿２（ここに、Ｒ＾２はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、
   フェニル、メチルフェニルまたはハロフェニルである゛
   で示されるリン酸エステル基である］ で示される混合無水物と式（ I Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） で示されるアミノピリジニウム化合物を、不活性有機溶
   媒中、約−１５℃〜約２０℃の温度で混合することから
   なる、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物の製造方法。 ２、アミノピリジニウム核化合物と混合無水物を３級ア
   ミンの存在下で混合する請求項１に記載の方法。 ３、不活性有機溶媒がＤＭＦまたはＤＭＡＣである請求
   項２に記載の方法。 ４、アミノピリジニウム核化合物がトリアルキルシリル
   化誘導体の形態である請求項１に記載の方法。 ５、シリル化誘導体がトリメチルシリル化誘導体である
   請求項４に記載の方法。 ６、混合無水物のＲがスルホニル基：−ＳＯ＿２Ｒ＾１
   である請求項１に記載の方法。 ７、Ｒ＾１がメチルまたはエチルである請求項６に記載
   の方法。 ８、混合無水物のＲが基：−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＾２）＿２
   である請求項１に記載の方法。