PT1863843T - Processo para a purificação de colagénio marinho e o seu processamento para obter esponjas porosas - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
PROCESSO PARA A PURIFICAÇÃO DE COLAGÉNIO MARINHO E O SEU PROCESSAMENTO PARA OBTER ESPONJAS POROSAS A presente invenção é relativa a um processo para a purificação de colagénio marinho, em especial com vista a melhorar o odor e o aspeto do colagénio marinho. A invenção é ainda relativa a um processo para a produção de esponjas porosas a partir de colagénio marinho, que se adeqúem em especial a fins médicos. 0 colagénio é uma proteína biodegradável e também biocompatível, que é empregue como matéria-prima para múltiplas aplicações 11a indústria alimentar, na indústria farmacêutica e cosmética, bem como na medicina.
Por "colagénio marinho", entende-se colagénio que foi isolado de organismos marinhos, portanto, organismos que vivem no mar, em particular membros da estirpe Porifera, preferencialmente de Chondrosia renifoz'mis.
Inúmeros produtos de colagénio são conhecidos e são aplicados na medicina. A estes produtos pertencem, por exemplo, esponjas, fibras ou membranas.
Estes produtos são substancialmente produzidos a partir de colagénio que foi obtido do tecido conjuntivo, da pele, dos ossos ou dos tendões de mamíferos, como, por exemplo, de bovinos, equinos ou suínos. As desvantagens fundamentais destes produtos têm a ver com o facto de - na maioria das vezes ter de se utilizar um animal jovem como fonte do colagénio, de modo a obter um rendimento suficiente de colagénio; - o colagénio obtido ser usualmente solúvel tanto em meios ácidos como alcalinos, o que torna necessária uma reação de reticulação adicional (fisicamente através de tratamento térmico ou quimicamente através do emprego de substâncias difuncionais), de modo a melhorar as propriedades mecânicas do colagénio e a sua estabilidade em meios líquidos,* - o risco de uma contaminação com a encefalopatia espongiforme bovina (BSE).
Como alternativa à obtenção de colagénio a partir de mamíferos, encontra-se descrito no WO 01/64046 um processo para o isolamento de colagénio a partir de esponjas marinhas do género Chondrosia reniformis (Porifera,
Demospongiae).
Neste processo, material de esponja inicial novo é colocado em álcool, é em seguida lavado com água e é misturado com um meio de extração, de preferência com um valor de pH de 7-12. 0 extrato de colagénio resultante é processado através de aumento do valor de pH da suspensão para 8-11, agitação, centrifugação, posterior redução do valor de pH do resíduo, bem como centrifugação e isolamento do precipitado. 0 colagénio de esponja que pode ser obtido com este processo apresenta, contudo, desvantagens, as quais consistem essencialmente no facto de - a solução de colagénio ter um aspeto sujo, - o colagénio ser impuro em termos microbiolõgicos, e - os produtos deste colagénio de esponja apresentarem um odor desagradável.
Por conseguinte, o objetivo da presente invenção consistiu em eliminar as desvantagens referidas do colagénio marinho e em preparar colagénio a partir de organismos marinhos, o qual também fosse adequado à produção de produtos para fins medicinais. 0 objetivo é atingido por um processo no qual um precipitado de colagénio é purificado por meio de etapas de tratamento químicas, e sendo desse modo melhorado em termos do seu odor e do seu aspeto. 0 colagénio purificado pode ser depois processado por meio de liofilização para se obter esponjas porosas.
Em conformidade com a presente invenção, o processo compreende, com vista à purificação de colagénio marinho, o tratamento de um precipitado de colagénio, como aquele que se pode obter, por exemplo, pelo processo descrito no WO 01/64046, com peróxido de hidrogénio em soluções aquosas com diferentes valores de pH.
Para este fim, deverá ajustar-se primeiro a humidade do precipitado de colagénio para um teor de 70 a 95% em peso, preferencialmente para um teor de 80 as 90% em peso. Tal pode ser realizado ao espremer o precipitado de colagénio sob pressão ou com uma centrifugação, de modo a reduzir o teor de humidade do precipitado de colagénio, se necessário, para o teor pretendido. 0 precipitado de colagénio ê depois suspenso numa solução aquosa de R202, que apresenta um teor de H202 de 0,1 a 1% (v/v) , preferencialmente de 0,5% (v/v) . Depois, o pH da suspensão de colagénio é ajustado para um valor entre 11 e 13. Ocorre com isso a dissolução do colagénio.
Após a incubação do colagénio com H202 sob condições alcalinas, a solução de colagénio é filtrada, de modo a remover os componentes insolúveis. Depois, ocorre a precipitação do colagénio da solução, ao adicionar-se à solução um solvente orgânico miscível com a água apropriado. 0 precipitado de colagénio é separado por filtração e o seu teor de humidade é de novo ajustado para 70 - 95% em peso, preferencialmente 80 a 90% em peso. Em seguida, o colagénio é de novo dissolvido numa solução aquosa de H202, que apresenta um teor de H202 de 0,1 a 1% (v/v) , de preferência de 0,5% (v/v), e o pH desta solução de colagénio é ajustado para um valor entre 5 e 7, podendo assim o colagénio ser depois utilizado na produção de esponjas, membranas ou fibras para fins medicinais.
Ajusta-se o pH para um valor entre 11 e 13 de preferência com NaOH, podendo, no entanto, o mesmo ser igualmente feito com outros hidróxidos alcalinos ou alcalinoterrosos, tais como, por exemplo, KOH, Ca(OH)2 ou Mg(OH)2.
Como solvente orgânico miscível com a água é dada preferência a etanol e isopropanol. A precipitação do colagénio ocorre de preferência no caso de uma relação de água para etanol entre 1:2 e 1:3. A neutralização da solução de colagénio para um pH de 5 a 7 pode ser realizada através de redução do valor de pH, por meio da adição de ácidos orgânicos, como, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido ascõrbico, ácido propiõnico, ácido láctico, ou de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido fosfórico ou ácido sulfúrico. Preferencialmente, o valor de pH é ajustado através da adição de ácido clorídrico 5 N.
As vantagens do processo de acordo com a invenção são ® um grande rendimento na extração de proteínas; ® um colagénio estéril, que se encontra isento de bactérias; ® um colagénio isento de BSE, dado que as Porífera não têm estruturas nervosas, ® um colagénio com um aspeto atrativo, não aparentando suj idade, ® um colagénio sem um odor desagradável; ® um colagénio não solúvel em meios ácidos, no qual não se requer qualquer reação de reticulação adicional, de modo a melhorar as suas propriedades mecânicas e a sua estabilidade em líquidos; ® um colagénio que pode ser empregue na produção de ligaduras para cicatrizaçâo ou como suporte na regeneração de tecido.
Devido às suas vantagens, o colagénio purificado pelo processo de acordo com a invenção é particularmente bom para a produção de produtos para fins médicos.
Por isso, o colagénio purificado pelo processo de acordo com a invenção e a sua utilização na produção de esponjas porosas, de material fibroso ou de membranas também constituem objeto da invenção.
Por conseguinte, a invenção também é relativa a processos para a produção de esponjas porosas a partir do colagénio marinho purificado.
As esponjas de colagénio porosas podem ser produzidas por um processo, no qual uma solução obtida pelo processo de acordo com a invenção do colagénio marinho é ultracongelada e liofilizada, depois de a solução de colagénio ter sido espumada por mistura/agitação forte ou o ar contido na solução de colagénio ter sido removido no vácuo, de modo a obter esponjas com poros mais pequenos. A solução de colagénio contém colagénio de preferência numa concentração de 0,5 a 5% em peso.
Através da utilização de moldes correspondentes, nos quais se congela a solução de colagénio ou a espuma de colagénio, é possível produzir esponjas de colagénio porosas com uma forma opcional.
As esponjas de colagénio com propriedades ainda mais melhoradas, em especial em termos da sua utilização médica, podem ser conseguidas por meio de um tratamento ácido das esponjas de colagénio, depois de terem sido liofilizadas. 0 tratamento ácido é realizado com ácidos inorgânicos, de preferência através de imersão da esponja numa solução de HC1 0,1 N. Em seguida, é possível desidratar a esponja tratada com ácido por meio de ultracongelamento e de liofilização, ou através de imersão em etanol e secagem ao ar.
Com o processo de acordo com a invenção para a produção de esponjas de colagénio, é igualmente possível produzir esponjas de colagénio porosas com propriedades antimicrobianas. Para isso, é possível adicionar uma substância com ação antimicrobiana à suspensão de colagénio antes do ultracongelamento. Uma substância com ação antimicrobiana preferida θ a sulfadiazina de prata, a qual é adicionada numa quantidade de 1% em peso, em relação à quantidade de colagénio na suspensão.
Em alternativa ao procedimento anterior, é possível imergir as esponjas de colagénio porosas, após o tratamento ácido, numa solução com uma substância antimicrobiana. Em seguida, é possível desidratar a esponja de colagénio através de liofilização ou, desde que a substância antimicrobiana não seja solúvel em etanol, através de imersão em etanol e posterior secagem ao ar. A invenção tem assim por objeto também as esponjas de colagénio porosas produzidas com os processos acima referidos, e a sua utilização na produção de produtos para fins médicos, como, por exemplo, compressas.
Exemplo 1
Processo para a purificação de colagénio marinho
Um precipitado de colagénio precipitado num meio ácido (pH de 3), que se obteve pelo processo descrito no WO 01/64046, foi separado do meio através de filtração e foi espremido sob pressão, até se ter atingido um teor de humidade permanecente de cerca de 84% em peso. As fibras de colagénio obtidas deste modo foram ultracongeladas a uma temperatura de aproximadamente -20°C com vista ao armazenamento.
Suspendeu-se 121 gramas das fibras de colagénio congeladas mediante duas horas de agitação em 1300 mL de uma solução de H202 a 0,5% (v/v) aquosa. Depois, ajustou-se o pH da solução através de uma solução de NaOH 5 N para um valor de 12,4, de modo a dissolver as fibras de colagénio. A solução de colagénio resultante foi filtrada, de modo a remover os componentes insolúveis, e foi depois deitada, sob agitação forte, em 2 6 00 mL de etanol (98% conc.) . 0 colagénio precipitado dessa forma apresentava uma cor branca ou ligeiramente amarelada, bem como um aspeto fibroso.
As fibras de colagénio foram libertadas do meio através de filtração, foram espremidas sob pressão ou através de centrifugação, e foram depois suspensas de forma homogénea mediante agitação em 300 mL de uma solução aquosa a 0,5% (v/v) de H202 - 0 valor de pH da suspensão foi ajustado com uma solução de HCL 5 N para um valor de 6,5. Ajustou-se o valor de pH mediante forte agitação, de modo a evitar que se formassem precipitados de fibras. Obteve-se deste modo uma solução de colagénio estéril, com uma concentração de colagénio de 2,8% em peso.
Todas as etapas processuais foram realizadas à temperatura ambiente e todos os objetos, que entram em contacto com o colagénio, foram lavados, antes da sua utilização, com uma solução a 0,5% de H202.
Exemplo 2
Produção de esponjas porosas com colagénio de esponja purificado
Uma solução de colagénio de esponja com uma concentração de colagénio de 2% em peso e um valor de pH de 6,5, que foi obtida por um processo de acordo com o Exemplo 1, foi espumada por meio de agitação forte com um Ultra Turrax. A espuma de colagénio foi deitada num molde retangular de polipropileno ou de poliestireno. As alturas das camadas de espuma variavam entre 2 e 8 mm. A espuma de colagénio foi congelada no molde nos -40°C e foi depois liofilizada.
Exemplo 3
Produção de esponjas à base de colagénio de esponja precipitado
Produziu-se esponjas porosas a partir do colagénio de esponja, como descrito no Exemplo 2. Em seguida, as esponjas liofilizadas foram introduzidas num tratamento ácido durante 30 minutos, por meio de imersão numa solução de HC1 0,1 N. Após este tratamento, as esponjas foram lavadas várias vezes com água destilada, até se ter removido os últimos restos de ácido.
Estas esponjas foram congeladas no estado ainda húmido e foram secas por liofilização.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 0164046 A [0007] [0012] [0030]
Claims (14)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo para a purificação de colagénio marinho, compreendendo as etapas: ajuste do teor de humidade de um precipitado de colagénio, que se precipitou num meio ácido, para 95 a 70% em peso, - suspensão do colagénio numa solução aquosa de H202 - solubilização do colagénio através de ajuste do valor de pH da suspensão de colagénio, para um valor entre 11 e 13; precipitação do colagénio com um solvente orgânico, miscível com água, - separação por filtração do colagénio, - ajuste do teor de humidade do colagénio precipitado para 95 a 70% em peso, - ressuspensão do colagénio numa solução aquosa de H202, e ajuste do valor de pH da solução de colagénio resultante, para um valor entre 5 e 7.
- 2. Processo para a produção de esponjas porosas a partir de colagénio marinho, compreendendo as etapas: ajuste do teor de humidade de um precipitado de colagénio, que se precipitou num meio ácido, para 95 a 70% em peso, - suspensão do colagénio numa solução aquosa de H202 - solubilização do colagénio através de ajuste do valor de pH da suspensão de colagénio, para um valor entre 11 e 13; - precipitação do colagénio com um solvente orgânico, miscível com água, - separação por filtração do colagénio, - ajuste do teor de humidade do colagénio precipitado para 95 a 70% em peso, - ressuspensão do colagénio numa solução aquosa de H202, e ajuste do valor de pH da solução de colagénio resultante, para um valor entre 5 a 7, - espumagem da solução de colagénio resultante ou remoção do ar contido na solução do colagénio resultante sob vácuo, congelamento da solução de colagénio espumada ou desgaseifiçada; e - liofilização da solução de colagénio ultracongelada.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, o teor de humidade ser ajustado para 90 a 80% em peso.
- 4. Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a solução aquosa de H202 apresentar um teor de H202 de 0,1 a 1,0% (v/v) , preferencialmente de 0,5% (v/v).
- 5. Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o solvente orgânico miscível com água ser selecionado do grupo que compreende etanol e isopropanol.
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a solução de colagénio apresentar um teor de colagénio de 0,5 a 5% em peso.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 6, caracterizado por se adicionar, à solução de colagénio, uma substância ativa antimicrobiana antes da espumagem ou da desgaseificaçâo.
- 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a solução de colagénio conter a substância ativa antimicrobiana numa quantidade de 1% em peso, em relação ao teor de colagénio da solução.
- 9. Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 6, caracterizado por a esponja de colagénio ser tratada, após a sua liofilização, com um ácido inorgânico, preferencialmente com uma solução de HC1 0,1 N, e ser depois lavada com água, até se deixar de detetar quaisquer vestígios de ácido.
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a esponja tratada com ácido ser imersa na solução de uma substância com ação antimicrobiana.
- 11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a esponja ser desidratada, após a imersão, através de ultracongelamento e de liofilização, ou através de imersão em etanol e secagem ao ar.
- 12. Processo de acordo com uma das reivindicações 7, 8, 10 ou 11, caracterizado por a substância ativa antimicrobiana se tratar de sulfadiazina de prata.
- 13 . Esponj a porosa de colagénio marinho, caracterizada por ter sido produzida por um processo de acordo com uma das reivindicações 2 a 12.
- 14. Utilização de uma esponja porosa de colagénio marinho, que foi produzida por um processo de acordo com uma das reivindicações 2 a 12, na produção de produtos médicos.
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