PT1686113E - Inibidores de aspartil protease - Google Patents

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PT1686113E
PT1686113E PT06009072T PT06009072T PT1686113E PT 1686113 E PT1686113 E PT 1686113E PT 06009072 T PT06009072 T PT 06009072T PT 06009072 T PT06009072 T PT 06009072T PT 1686113 E PT1686113 E PT 1686113E
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hydroxymethyl
chloro
dihydro
compound
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PT06009072T
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Andrew Spaltenstein
Vicente Samano
Stephen Price
Robin David Wilkes
Ashley Nicholas Jarvis
Istvan Kaldor
Eric Steven Furfine
Michael Robin Hale
Roger Tung
Wayne Carl Schairer
John Franklin Miller
Michael Stephen Brieger
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Vertex Pharma
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Description

DESCRIÇÃO
INIBIDORES DE ASPARTIL-PROTEASE
DOMÍNIO TÉCNICO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto uma nova classe de sulfonamidas que são inibidores de aspartil protease. Numa modalidade, a presente invenção tem por objecto uma nova classe de inibidores de aspartil protease de VIH, caracterizada por caracteristicas estruturais e físico-químicas específicas. A presente invenção também tem por objecto composições farmacêuticas que contêm estes compostos. Os compostos e as composições farmacêuticas da presente invenção são particularmente bem adaptados para a inibição da actividade da protease de VIH-1 e VIH-2 e, consequentemente, podem ser usados, com vantagem, como agentes anti-virais contra os vírus VIH-1 e VIH-2.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 vírus da imunodeficiência humana ("VIH") é o agente causador da síndrome da imunodeficiência adquirida ("SIDA") uma doença caracterizada pela destruição do sistema imunológico, particularmente das células T CD4+, com uma susceptibilidade concomitante para infecções oportunistas e o seu precursor complexo relacionado com a SIDA ("CRS") - uma síndrome caracterizada por sintomas tais como linfadenopatia generalizada persistente, febre e perda de peso.
Tal como no caso de vários outros retrovírus, o VIH codifica a produção de uma protease que comporta uma clivagem pós-tradução de polipéptidos precursores num 1 processo necessário para a formação de viriões infecciosos (S. Crawford et al., "A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins", J. Virol., 53, p. 899 (1985)). Estes produtos de genes incluem pol, gue codifica a polimerase do ADN dependente do ARN do virião (transcriptase inversa), uma endonuclease, protease de VIH e gag, que codifica as proteínas do núcleo do virião (H. Toh et al., "Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus", EMBO J., 4, p. 1267 (1985); L.H. Pearl et al., "A Structural Model for the Retroviral Proteases", Nature, pp. 329-351 (1987); M.D. Power et al., "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science, 231, p. 1567 (1986)). Já foi concebido um certo número de agentes anti-virais sintéticos para atingir vários estádios no ciclo de replicação do VIH. Estes agentes incluem compostos que bloqueiam a ligação virai aos linfócitos T CD4+ (por exemplo, CD4 solúvel) e compostos que interferem com a replicação virai pela inibição da transcriptase inversa virai (por exemplo, didanosina e zidovudina (AZT)) e inibem a integração do ADN virai no ADN celular (M.S. Hirsh e R.T. D'Aqulia, "Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection", N.Eng.J.Med., 328, p. 1686 (1993)). No entanto, esses agentes, que são direccionados principalmente para os estádios iniciais da replicação virai, não impedem a produção de vibriões infecciosos em células cronicamente infectadas. Além disso, a administração de alguns destes agentes, em quantidades eficazes, levou à toxicidade das 2 células e a efeitos colaterais indesejáveis, tais como anemia e supressão da medula óssea.
Mais recentemente, o foco da concepção de fármacos anti-virais tem sido criar compostos que inibem a formação de viriões infecciosos, por interferência com o processamento dos precursores da poliproteína virai. 0 tratamento destas proteínas precursoras requer a acção de proteases codificadas pelo vírus que são essenciais para a replicação (Kohl., N.E. et al. "Active HIV Protease is Required for Virai Infectivity" Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 85, p. 4686 (1988)). 0 potencial anti-viral da inibição da protease de VIH tem sido demonstrado utilizando inibidores de peptidilo.
Mais recentemente, vários inibidores da protease de moléculas pequenas tornaram-se disponíveis para o tratamento de infecções por VIH. Entre eles está a molécula contendo sulfonamidas, Agenerase® (amprenavir). A Agenerase® está descrita na patente norte-americana 5.585.397. Outros inibidores de aspartil protease, contendo sulfonamida, estão descritos nas patentes norte-americanas 5.691.372. 5.510.388. 5.521.219; 5.639.769. 5.714.605. 5.744.481. 5.786.483. 5.830.897 e 5.843.946.
Como os doentes infectados pelo VIH frequentemente desenvolvem resistência a inibidores particulares de protease, existe ainda uma necessidade de compostos adicionais que podem inibir eficazmente a acção de aspartil proteases, em particular protease de VIH, para serem utilizados como agentes para a prevenção e o tratamento de infecções virais agudas e crónicas. Além disso, há também a necessidade de compostos que possam inibir eficazmente a 3 acção de mutantes de VIH que são resistentes aos inibidores convencionais de protease.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto uma nova classe de compostos e os seus derivados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que são úteis como inibidores de aspartil proteases, em particular, aspartil protease do VIH. Estes compostos podem ser usados isoladamente ou em combinação com outros aqentes terapêuticos ou profiláticos, tais como anti-virais, antibióticos, imunomoduladores ou vacinas, para o tratamento ou a profilaxia de infecção virai.
De acordo com uma modalidade preferida, os compostos da presente invenção são capazes de inibir a replicação virai do VIH em células T CD/ humanas. Estes compostos são úteis como agentes terapêuticos e profiláticos para tratar ou prevenir a infecção pelo VIH-1 e virus relacionados que podem resultar em infecção assintomática, complexo relacionado com a SIDA ("CRS"), sindrome da imuno-deficiência adquirida ("SIDA") ou doença similar do sistema imunitário.
De acordo com outra modalidade preferida, os compostos da presente invenção são úteis como agentes terapêuticos e profilácticos para tratar ou prevenir a infecção por mutantes de VIH.
Um dos objectos principais da presente invenção consiste em providenciar uma nova classe de sulfonamidas que são inibidores de aspartil protease e, particularmente, inibidores de aspartil protease do VIH. As novas 4 sulfonamidas da presente invenção são as citadas na reivindicação 1.
Constitui também um objecto da presente invenção providenciar composições farmacêuticas que coompreendem as sulfonamidas de fórmula (I) e a sua utilização como inibidores de aspartil protease do VIH.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Para que a invenção aqui descrita possa ser completamente compreendida, seque-se a sua descrição detalhada. Na descrição, utilizam-se os seguintes termos: A menos que seja expressamente indicado de outra forma, os termos "-SO2-" e "-S(0)2-", tal como utilizados neste documento, referem-se a uma sulfona ou a um derivado de sulfona (isto é, ambos os grupos anexos ligados a S) e não a um éster de sulfinato.
Para os compostos de fórmula I e os seus produtos intermédios, a estereoquímica de OR7 é definida em relação a D no átomo de carbono adjacente, quando a molécula é desenhada numa representação extensa em ziguezague (como a do desenho para composto de fórmula I). Se tanto OR7 como D residirem no mesmo lado do plano definido pela estrutura estendida do composto, a estereoquímica de OR7 será referida como "sin". Se OR7 e D residirem em lados opostos do plano, a estereoquímica de OR7 será referida como "anti". A expressão "quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico" refere-se a uma quantidade eficaz no tratamento de uma infecção por vírus, por exemplo, uma 5 infecção pelo VIH, num doente, quer como monoterapia ou em terapia de combinação com outros agentes. 0 termo "tratamento", tal como aqui utilizado, refere-se ao alivio dos sintomas de um distúrbio específico de um doente ou à melhoria de uma medida determinável associada a um distúrbio em particular. A expressão "quantidade eficaz sob o ponto de vista profiláctico" refere-se a uma quantidade eficaz na prevenção de uma infecção por vírus, por exemplo, uma infecção pelo VIH, num doente. Tal como usado aqui, o termo "doente" refere-se a um mamifero, incluindo um ser humano.
As expressões "protease de VIH" e "aspartil protease de VIH" são usadas intermutavelmente e referem-se a aspartil protease codificada pelo virus da imunodeficiência humana do tipo 1 ou 2. Numa modalidade preferida da presente invenção, estes termos referem-se a aspartil protease do vírus da imunodeficiência humana do tipo 1. 0 termo "tiocarbamatos" refere-se a compostos contendo o grupo funcional N-SO2-O.
Combinações de substituintes e variáveis previstas pela presente invenção são apenas aqueles que resultam na formação de compostos estáveis. 0 termo "estável", tal como utilizado aqui, refere-se a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a produção e a administração, a um mamífero, por processos conhecidos na técnica. Normalmente, esses compostos são estáveis à temperatura de 4 0 °C ou menos, na ausência de humidade ou outras condições quimicamente reactivas, durante pelo menos uma semana. A presente invenção também prevê a quaternização de qualquer um dos qrupos básicos contendo azoto dos compostos divulgados neste documento. 0 azoto básico pode ser quaternizado com quaisquer agentes conhecidos dos especialistas nesta técnica, incluindo, por exemplo, halogenetos de alquilo inferior, tais como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo; sulfatos de dialquilo incluindo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo; halogenetos de cadeia longa, tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo; e halogenetos de aralquilo incluindo brometos de benzilo e fenetilo. Os produtos solúveis ou dispersáveis em água ou óleo podem ser obtidas por essa quaternização. As novas sulfonamidas da presente invenção são as reivindicadas na reivindicação 1 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os especialistas na matéria compreenderão que o componente M ou M' nas fórmulas apresentadas neste documento terão uma ligação covalente, covalente/anfotérica ou uma associação iónica com Z ou R9 dependendo da escolha real para M ou M' . Quando M ou M' representa hidrogénio, alquilo, alcenilo ou R6, M ou M' estão ligados covalentemente a R9 ou Z. Se M for um metal mono- ou bivalente ou outra espécie carregada (isto é, NH4+) , há uma interacção iónica entre M e Z e o composto resultante é um sal.
Quando x representa 0 em (M)x, Z pode ser uma espécie carregada. Quando isso ocorre, o outro M pode ter uma carga oposta para produzir uma carga líquida de 0 na molécula. Alternativamente, o contra ião pode estar localizado noutras partes da molécula. 7
Os compostos de acordo com a presente invenção contêm um ou mais átomos de carbono assimétrico e, portanto, ocorrem como racematos e misturas racémicas, enantiómeros individuais, misturas diastereoisoméricas e diastereo-isómeros individuais. Todas essas formas isoméricas destes compostos estão expressamente incluidas na presente invenção. Cada carbono esterogénico pode estar na configuração R ou S. Embora os compostos específicos exemplificados neste pedido de patente possam ser descritos numa configuração estereoquímica determinada, também se consideram os compostos que têm quer a estereoquímica oposta, em qualquer centro quiral, quer as suas misturas.
Os compostos da presente invenção estão ilustrados nos quadros 1, 2 e 3. As setas nos quadros 1 e 2 e as linhas a tracejado no quadro 3 indicam quando a parte indicada se liga ao resto da molécula.
Quadro 1:
A -£-so2-e| R8 5a ,sjct ο2 "X 5b ,5Χ7νη· ο2 'Χ 5c -J-O-N0, *Χ 5d ~8Γ^ΝΗϊ *Χ 5e A-A ,ΧΟ 02 X 5f Α-Α ^ XX" ^so2 X (continuação) A -Ϊ— SOrE R8 5g AA jOcv-, ^0 10 AA _sjct oz ~o 11 aa .£T o2 12 aa _jcr o2 AT 13 aa '8Γ^ΝΗί Ά 14 aa '8l^NHa 15 aa ~8Γ^"ΝΗ2 -o 10 16 ã-A ~O 17 ã-A -o (continuação)
A so2-e| R8 18 ^A A 19 ã-A -gp® ΆΧ 20 ãA -spQ ~Q 21 ãA -gp^ ao 58 >A 'gp® A
Quadro 2: H OH i I 1 o A"N^|^^N"S-E V 0-R8 A -fc—so2-e R8 67 ^cr 68 0-A -XQ o2 Quadro 3: Τ'
0-R8
A
R D' 328 OMe O ---O·^
XO 12
Os compostos preferidos da presente invenção são os compostos com os números: 18, 19, 20, 58 e 68. O composto mais preferido tem o número: 58.
Os compostos da presente invenção podem ser facilmente preparados por técnicas conhecidas nesta técnica. O esquema I ilustra uma via geral de síntese para os compostos da presente invenção.
ESQUEMA. I
O
a) HN(Me)OMe, EDCI b) vinif-lítio
c) NaBH4, CeCI3 selectividade, sin) (2.2-2.5:1 d) cromatografia em gel de sílica OH 2
O e) OHP, H* 0 03. CH2CI2 MeOH g) NaSH4
ÇTHP
Π DTJH2. EtOH. refluxo k) E-S02CI. iPi2NEt. CH2CI2 H OH tr i ; i
R8 OH D"
!> H2, Pd/C m) acoplado a R8
nj TFA, CK2C12 0} acoplado a A 13
ESQUEMA II
Ο—> 25 C es%
htdrazina ElOH -------------—. hn^
Suportado num phth
polímero P(Ph)3 ftalimida THF
Na etapa 1 do esquema I, o aminoácido duplamente protegido é homologado através da conversão inicial da amida de Wienreb (a), seguida da alquilação com vinil-litio (b) e a redução estereosselectiva (c). Os diastereoisómeros podem ser separados por cromatografia em gel de sílica (d). Na etapa 2, o álcool secundário é protegido como um éter THP (e) , como foi considerado necessário para a etapa de oxidação. A olefina foi então oxidada para o aldeído por meio de ozono e o ozoneto resultante é reduzido para o álcool com boro-hidreto de sódio (etapas f e g) . Após a eliminação do grupo THP (h) , em condições ácidas, o diol foi convertido no epóxido (i, i' e i"), numa só etapa, de acordo com o método de Sharpless [K. B. Sharpless Tetrahedron 1992, 48 (35), pp. 10515-10530]. O epóxido 4 foi então aberto pelo H2N-D' e ainda acilado na presença de i-Pr2Net por meio de E-S02C1 para gerar compostos com a fórmula esquematicamente representada como 5. Alternativamente, nesta altura podem também ser introduzidos, neste ponto, grupos D'. A síntese de D', como se mostra nos compostos ilustrado no quadro II, está ilustrada no esquema II.
Estes compostos podem ainda ser manipulados pela eliminação do grupo Bn e a introdução de uma variedade de 14 grupos R8 por meio da reacção com os correspondentes halogenetos de alquilo. Foi possível um tratamento posterior pela eliminação do carbonato de t-butilo (1) e a reintrodução de outro grupo ou de carbamato, designados como A, para dar origem aos compostos representados como 6 (fórmula II). Verificou-se que o acoplamento, tal como numa reacção "m" foi eficiente nas condições gerais que se seguem: halogeneto de alquilo (R8-C1, 2,5 eq. CSCO3, dioxano, 80 °C, 2-4 horas. No J. Med. Chem 1992, 1688 relatam-se condições semelhantes, em conjunto com vias representativas para a síntese de alguns produtos intermédios R8-C1. O acoplamento, tal como ilustrado para obter A, etapa "o", foi no geral eficaz nas seguintes condições: carbonato activado de p-N02-fenilo (p-N02-0-A), i-Pr2NEt, CH2CI2, TA, 12 horas. O uso do succinato activado origina um reagente de acoplamento alternativo (succinato-A) .
Como alternativa, os compostos da presente invenção também podem ser preparados de acordo com esquema III que se segue.
ESQUEMA III
ou «citação (X-CI ou XCOCl)
15
Assim, a abordagem da síntese ilustrado nos esquemas I e III pode ser facilmente prolongada para a produção de outros compostos da presente invenção. Entende-se que os anteriores esquemas de síntese não contêm uma lista exaustiva de todos os meios pelos quais os compostos descritos e reivindicados neste pedido de patente, podem ser sintetizados. Outros processos serão evidentes para os especialistas nesta técnica.
Como discutido antes, os novos compostos da presente invenção são ligandos excelentes para as aspartil proteases, em particular as protéases de VIH-1 e VIH-2. De acordo com isto, estes compostos são capazes de atingir e inibir eventos da fase tardia da replicação do VIH, ou seja, o processamento das poliproteínas virais por meio das proteases codificadas pelo VIH. Tais compostos inibem o tratamento proteolítico dos precursores da poliproteína virai por meio da inibição da aspartil protease. Como a aspartil protease é essencial para a produção de viriões maduros, a inibição desse processamento bloqueia eficazmente a propagação do vírus, inibindo a produção de viriões infecciosos, particularmente a partir de células cronicamente infectadas. Os compostos de acordo com a presente invenção inibem, vantajosamente, a capacidade do vírus VIH-1 para infectar células T humanas imortalizadas ao longo de um período de dias, como determinado por um ensaio com um marcador da replicação virai extracelular específico dos antigénios p24. Outros ensaios anti-virais confirmaram a potência destes compostos.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados de uma maneira convencional para o tratamento de vírus, tais como VIH e HTLV (vírus das leucemias humanas de células T) , que dependem das aspartil proteases para 16 eventos obrigatórios no seu ciclo de vida. Esses processos de tratamento, os seus níveis de dosagem e os requisitos podem ser selecionados por especialistas na técnica a partir dos processos e técnicas disponíveis. Por exemplo, pode-se combinar um composto da presente invenção com um adjuvante aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para administração a um doente infectado com um vírus, de uma forma aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e numa quantidade eficaz para diminuir a gravidade da infecção virai.
Como alternativa, os compostos da presente invenção podem ser usados em vacinas e processos para proteger as pessoas contra a infecção virai durante um período prolongado de tempo. Os compostos podem ser utilizados nessas vacinas isoladamente ou em conjunto com outros compostos da presente invenção, de uma forma consistente com a utilização convencional de inibidores de protease em vacinas. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser combinado com adjuvantes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, utilizados convencionalmente em vacinas e administrados em quantidades eficazes, sob o ponto de vista profiláctico, para proteger indivíduos, durante um longo de período de tempo, contra a infecção pelo VIH. Assim, os novos inibidores de protease da presente invenção podem ser administrados como agentes para o tratamento ou a prevenção de infecção por VIH em mamíferos.
Os compostos da presente invenção, especialmente os que têm um peso molecular inferior a cerca de 700 g/mole, podem ser facilmente absorvidos pela corrente sanguínea dos mamíferos, após a administração oral. Os compostos de fórmula I com um peso molecular inferior a cerca de 600 g/mole são os mais susceptíveis de demonstrar 17 disponibilidade oral. Esta disponibilidade oral, surpreendentemente impressionante, torna estes compostos em excelentes agentes para regimes de tratamento e prevenção, administrados oralmente, contra a infecção pelo VIH.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados a um doente saudável ou a um doente infectado pelo VIH quer como um único agente ou em combinação com outros agentes anti-virais que interferem com o ciclo de replicação do VIH. Através da administração dos compostos da presente invenção com outros agentes anti-virais que têm como alvo diferentes eventos no ciclo de vida virai, o efeito terapêutico destes compostos é potenciado. Por exemplo, o agente anti-viral co-administrado pode ser um que tenha como alvo eventos no inicio do ciclo de vida do vírus, tais como a entrada de células, a transcrição inversa e a integração do ADN virai no ADN celular. Agentes anti-VIH dirigidos a eventos precoces do ciclo de vida incluem didanosina (ddl), alcitabina (ddC), d4T, zidovudina (AZT), polissacáridos polisulfatados, sT4 (solúvel em CD4), ganiclovir, didesoxicitidina, fosfonoformiato trissódico, eflornitina, ribavirina, aciclovir, interferão alfa e trimenotrexato. Além disso, os inibidores não nucleósidos da transcriptase inversa, tal como TIBO ou nevirapina, podem ser usados para potenciar o efeito dos compostos da presente invenção, como inibidores de desencapsulamento virai, inibidores de proteínas de trans-activação, tais como tat ou rev, ou inibidores da integrase virai.
Terapias de combinação, de acordo com a presente invenção, exercem um efeito sinérgico na inibição da replicação do VIH, pois cada agente componente da combinação actua num local diferente de replicação do VIH. 0 uso dessas combinações também reduz, com vantagem, a dose 18 de um determinado agente anti-retroviral convencional que seria necessário para obter um determinado efeito terapêutico ou profilático desejado, em comparação com a situação em que esse agente é administrado como monoterapia. Estas combinações podem reduzir ou eliminar os efeitos colaterais de terapias convencionais com um único agente anti-retroviral, embora não interferiram com a atividade anti-retroviral desses agentes. Estas combinações reduzem o potencial de resistência a terapias com um único agente, embora minimizem qualquer toxicidade associada. Estas combinações podem também aumentar a eficácia do agente convencional sem aumentar a toxicidade associada. Em particular, os requerentes descobriram que estes compostos agem sinergicamente na prevenção da replicação do VIH em células T humanas. As terapias de combinação preferidas incluem a administração de um composto da presente invenção com AZT, ddl, ddC ou d4T.
Como alternativa, os compostos da presente invenção também podem ser co-administrados com outros inibidores de protease do VIH, tais como Ro 31-8959 (Roche), L-735.524 (Merck), XM 323 (Du-Pont Merck) e A-80.987 (Abbott) para aumentar o efeito terapêutico ou profiláctico contra vários mutantes virais ou elementos de outras espécies quase VIH.
Os requerentes preferem administrar os compostos da presente invenção como agentes únicos ou em combinação com inibidores retrovirais da transcriptase inversa, como derivados de AZT ou outros inibidores da aspartil protease de VIH. Os requerentes crêem que a co-administração dos compostos da presente invenção com inibidores retrovirais da transcriptase inversa ou inibidores da aspartil protease do VIH podem exercer um efeito sinérgico substancial, evitando assim, reduzir substancialmente ou eliminar 19 completamente a sua infectividade virai e os sintomas associados.
Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em combinação com imunomoduladores (por exemplo, bropirimina, anticorpo anti-humano de interferão alfa, IL-2, FEC-GM (factor de estimulação de colónias de granulócitos e macrófagos, GM-CSF em inglês) , metionina encefalina, interferão alfa, ditiocarbamato de dietilo, factor de necrose tumoral, naltrexona e rEPO); e antibióticos (por exemplo, isetiorato de pentamidina), para evitar ou combater infecções e doenças associadas a infecções por VIH, como a SIDA e CRS.
Quando os compostos da presente invenção são administrados em terapias de combinação com outros agentes, podem ser administrados ao doente sequencialmente ou simultaneamente. Alternativamente, as composições farmacêuticas ou profilácticas, de acordo com a presente invenção, podem ser compostas por uma combinação de um inibidor de aspartil protease da presente invenção e um outro agente terapêutico ou profiláctico.
Embora a presente invenção se concentre no uso dos compostos aqui divulgados para prevenir e tratar a infecção pelo VIH, os compostos da presente invenção também podem ser usados como agentes de inibição de outros virus que dependem de aspartil proteases semelhantes para eventos obrigatórios no seu ciclo de vida. Estes virus incluem, tal como outras doenças semelhantes à SIDA, causadas por retrovirus, tal como o virus da imunodeficiência de simios, mas não estão limitados a HTLV-I e HTLV-II. Além disso, os compostos da presente invenção também podem ser usados para inibir outras aspartil proteases e, em particular, outros 20 aspartil proteases humanas, incluindo renina e aspartil proteases que tratam os precursores de endotelina. As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem qualquer um dos compostos da presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com qualquer veiculo ou adjuvante aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Os veículos e adjuvantes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que podem ser usados nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem, mas não se limitam a permutadores de iões, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tal como a albumina sérica humana, substâncias tampão, tais como fosfatos, qlicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas glicerídicas parciais de ácidos gordos vegetais saturados, água, sais ou electrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogeno-fosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil-pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno-glicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por via oral, parentérica, por inalação, por via tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal ou através de um reservatório implantado. Os requerentes preferem a administração oral ou a administração por injecção. As composições farmacêuticas da presente invenção podem conter quaisquer adjuvantes ou veículos convencionais não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 0 termo parentérico, tal como se utiliza aqui, inclui a injecção subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intraesternal, 21 intratecal intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão.
As composições farmacêuticas podem estar sob a forma de uma preparação injectável esterilizada, por exemplo, sob a forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injectável esterilizada. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas nesta técnica por meio de agentes adequados de dispersão ou de molhagem (como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão adequados. A preparação esterilizada injectável também pode ser uma solução ou uma suspensão esterilizada injectável num diluente ou dissolvente não tóxico aceitável sob o ponto de vista parentérico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e dissolventes aceitáveis que podem ser utilizados estão manitol, água, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, utilizam-se convencionalmente, como dissolventes ou meio de suspensão, óleos não voláteis esterilizados. Para este efeito, pode-se utilizar qualquer óleo não volátil insípido incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Os ácidos gordos, tal como o ácido oleico e os seus derivados de glicérido são úteis na preparação de injectáveis, tal como óleos naturais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como azeite ou óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleos também podem conter um álcool de cadeia longa diluente ou dispersante, tal como Ph. Helv ou um álcool similar.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por via oral sob uma forma farmacêutica oral aceitável, incluindo, mas não se limitando a cápsulas, comprimidos e suspensões e soluções 22 aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os veículos que são normalmente usados incluem lactose e amido de milho. Normalmente, também se adicionam agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio. Para administração oral, sob a forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho anidro. Quando as suspensões aquosas são administradas por via oral, combina-se o ingrediente activo com emulsionantes e agentes de suspensão. Se se desejar, pode-se adicionar alguns edulcorantes e/ou aromatizantes e/ou corantes.
As composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser administradas sob a forma de supositórios para administração rectal. Estas composições podem ser preparadas pela mistura de um composto da presente invenção com um excipiente não irritante adequado que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura rectal e, portanto, derrete no recto para libertar o fármaco. Estes materiais incluem, mas não se limitam a manteiga de cacau, cera de abelha e glicóis de polietileno. A administração tópica das composições farmacêuticas da presente invenção é especialmente útil quando o tratamento desejado envolve áreas ou órgãos facilmente acessíveis para aplicação tópica. Para aplicação tópica à pele, a composição farmacêutica deve ser formulada com uma pomada adequada contendo os componentes activos suspensos ou dissolvidos num veículo. Veículos para administração tópica dos compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam a óleo mineral, petróleo líquido, óleo branco, propileno-glicol, composto de polioxietileno e polioxi-propileno, cera emulsionante e água. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser formulada com uma loção ou um creme apropriados contendo o composto ativo suspenso ou 23 dissolvido num veiculo. Veículos adequados incluem, mas não se limitam a óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, álcool de cete-arilo, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água. As composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser aplicadas topicamente no tracto intestinal inferior por meio de uma formulação de supositório rectal ou numa formulação de um clister adequado. Também estão incluídos nesta invenção pensos transdérmicos aplicados topicamente.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Essas composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas nesta técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em soro fisiológico, utilizando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a bio-disponibilidade, fluorocarbonetos e/ou outros agentes solubilizantes ou de dispersão conhecidos na técnica.
Os níveis de dosagem entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, de preferência entre aproximadamente 0,5 e cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia do composto do ingrediente activo são úteis na prevenção e no tratamento da infecção virai, incluindo a infecção por VIH. Normalmente, as composições farmacêuticas da presente invenção vão ser administradas a partir de cerca de 1 a cerca de 5 vezes por dia ou, alternativamente, como uma infusão contínua. Essa administração pode ser usada como uma terapêutica crónica ou aguda. A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os materiais veiculares para produzir uma forma de dosagem única vai variar consoante o hospedeiro tratado e o modo particular de administração. A preparação típica irá conter 24 de composto activo entre cerca de 5 % a cerca de 95 % (p/p). De preferência, essas preparações contêm entre cerca de 20 % e cerca de 80 % de composto activo.
Após a melhoria do estado clinico de um doente, pode-se administrar, se necessário, uma dose de manutenção de um composto, de uma composição ou de uma combinação da presente invenção. Posteriormente, a dose ou a frequência de administração ou ambas, podem ser reduzidas, em função dos sintomas, até a um nivel em que a melhoria do estado clinico se mantém quando os sintomas foram aliviados para o nivel desejado e o tratamento deve cessar. Contudo, os doentes podem necessitar de um tratamento intermitente numa base de longo prazo face a qualquer recorrência dos sintomas da doença.
Como um técnico na matéria poderá entender, podem ser necessárias doses maiores ou menores do que as citadas antes. Regimes específicos de dosagem e de tratamento para cada doente em particular dependerão de uma variedade de factores, incluindo a actividade do composto especifico utilizado, a idade, o peso corporal, o estado geral de saúde, o género, a dieta, o tempo de administração, a taxa de excreção, a combinação de fármacos, a gravidade e a evolução da infecção, a predisposição do doente para a infecção e a decisão do médico que o trata.
Os compostos da presente invenção também são úteis como reagentes comerciais que efectivamente se ligam a aspartil proteases, em particular, aspartil protease de VIH. Como reagentes comerciais, os compostos da presente invenção e seus derivados podem ser usados para bloquear a proteólise de um péptido-alvo ou podem ser derivados para se ligarem a uma resina estável como um substrato fixado 25 para aplicações de cromatografia por afinidade. Estes e outros usos que caracterizam os inibidores comerciais das proteases de aspartilo serão evidente para os especialistas nesta técnica.
Tal como se usa aqui, os compostos de acordo com a presente invenção são definidos de modo a incluírem derivados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou os seus pró-fármacos. Um "derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" ou um "pró-fármaco aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" significa qualquer sal, éster, sal de um éster ou outro derivado de um composto da presente invenção, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que, com a administração a um destinatário, é capaz de providenciar (directa ou indirectamente) um composto da presente invenção ou um seu metabólito activo ou um resíduo. Derivados e pró-fármacos particularmente favoráveis são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos da presente invenção quando tais compostos são administrados a um mamífero (por exemplo, ao permitir que um composto seja administrado oralmente para ser mais facilmente absorvido pelo sangue) ou que aumentem a libertação do composto parental para um compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou o sistema linfático) em relação às espécies parentais.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados sob a forma de sais derivados de ácidos orgânicos ou inorgânicos. Incluídos entre esses sais de ácido estão, por exemplo, os seguintes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bi-sulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etano-sulfonato, fumarato, fluco-heptanoato, glicerofosfato, 26 hemisulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodato, 2-hidroxietano-sulfonato, lactato, maleato, metano-sulfonato, 2-naftaleno-sulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectianato, persulfato, fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Outros ácidos, tais como o oxálico, embora por si só não sejam aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser utilizados na preparação de sais úteis como produtos intermédios na obtenção de compostos da presente invenção e dos seus sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os sais derivados de bases apropriadas incluem os de metais alcalinos (por exemplo, sódio), metais alcalino-terrosos (por exemplo, magnésio) , amónio e +NW4 (em que W representa alquilo C1-4) . Os sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico de um átomo de hidrogénio ou de um grupo amino incluem sais ou ácidos carboxilicos orgânicos, tais como os ácidos acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico e succinico; ácidos orgânicos sulfónicos tais como ácidos metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico e p-tolueno-sulfónico e ácidos inorgânicos, tais como ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico e sulfâmico. Sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico de um composto com um grupo hidroxi incluem o anião do referido composto em combinação com um catião adequado, como Na+, NH4+, e NW4+ (em que W representa um grupo alquilo Ci_4) .
Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem sais de ácidos carboxilicos orgânicos tal como os ácidos ascórbico, acético, cítrico, láctico, tartárico, málico, maleico, isotiónico, lactobiónico, p-aminobenzóico e succinico; ácidos sulfónicos orgânicos tais como ácidos 27 metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico e p-tolueno-sulfónico e ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, sulfâmico e piro-fosfórico .
Para uso terapêutico, os sais dos compostos de acordo com a presente invenção serão aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. No entanto, os sais de ácidos e bases que não são aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico também podem ser utilizados, por exemplo, na preparação ou na purificação de um composto aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os sais preferidos incluem sais formados a partir dos ácidos clorídrico, sulfúrico, acético, succínico, cítrico e ascórbico.
Os ésteres preferidos dos compostos de acordo com a presente invenção são seleccionados, independentemente, nos seguintes grupos: (1) ésteres de ácidos carboxílicos obtidos por esterificação dos grupos hidroxi, em que a porção não carbonilo da porção do ácido carboxílico do agrupamento do éster é seleccionada entre alquilo de cadeia linear ou ramificada (por exemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo ou n-butilo), alcoxialquilo (por exemplo, metoxi-metilo), aralquilo (por exemplo, benzilo), ariloxialquilo (por exemplo, fenoximetilo), arilo (por exemplo, fenilo eventualmente substituído, por exemplo, por halogéneo, alquilo Ci-4 ou alcoxi C1-4 ou amino) ; (2) ésteres de sulfonato, tal como alquil- ou aralquilsulfonilo (por exemplo, metano-sulfonilo); (3) ésteres de aminoácidos (por exemplo, L-valilo ou L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato e (5) ésteres de mono-, di- ou trifosfato. Os ésteres de fosfato podem ainda ser esterifiçados, por 28 exemplo, por meio de um álcool Ci_2o ou um seu derivado reactivo ou por meio de um 2,3-di(acil C6_24) -glicerol.
Nestes ésteres, salvo indicação em contrário, qualquer parte de alquilo presente contém, vantajosamente, de 1 a 18 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono, mais particularmente, de 1 a 4 átomos de carbono. Qualquer parte de cicloalquilo presente nesses ésteres contém, vantajosamente, de 3 a 6 átomos de carbono. Qualquer porção de arilo presente nesses ésteres compreende, vantajosamente, um grupo fenilo.
Qualquer referência a qualquer um dos compostos anteriores também inclui uma referência aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de acordo com a presente invenção são especialmente úteis para o tratamento da SIDA e estados clínicos relacionados, tais como complexo relacionado com a SIDA (CRS), linfadenopatia progressiva generalizada (LPG), sarcoma de Kaposi, púrpura trombocitopénica, estados clínicos neurológicos relacionados com a SIDA tais como complexo de demência da SIDA, esclerose múltipla ou paraparesia tropical e também estados clínicos positivos para anticorpos anti-VIH ou positivos para o VIH, incluindo estados clínicos em doentes assintomáticos.
Num outro aspecto da presente invenção providenciam-se compostos de acordo com a presente invenção para uso em terapia médica, especialmente para o tratamento ou a profilaxia de infecções virais, tais como infecções por VIH. 29
De acordo com outro aspecto, a descrição da presente invenção providencia um processo para o tratamento ou a prevenção dos sintomas ou dos efeitos de uma infecção virai num animal infectado, por exemplo, um mamífero, incluindo um ser humano, que compreende o tratamento do referido animal com uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, de um composto de acordo com a presente invenção. De acordo com uma modalidade particular deste aspecto da presente invenção, a infecção virai é uma infecção por VIH. Um outro aspecto da descrição inclui um processo para o tratamento ou a prevenção dos sintomas ou dos efeitos de uma infecção pelo VHB (vírus da hepatite B).
Os compostos de acordo com a presente invenção podem também ser usados em terapia adjuvante no tratamento de infecções por VIH ou sintomas ou efeitos associados ao VIH, por exemplo, sarcoma de Kaposi. A presente descrição também fornece um processo para o tratamento de um estado clinico num animal, por exemplo, um mamífero, incluindo um ser humano, estado clínico esse que inclui os que foram discutidas aqui na introdução, que compreende o tratamento do referido animal com uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, de um composto de acordo com a presente invenção. A presente invenção também inclui um processo para o tratamento ou a profilaxia de qualquer uma das infecções ou estados clínicos mencionados antes. A referência aqui feita ao tratamento estende-se à profilaxia, bem como ao tratamento de infecções ou sintomas estabelecidos. 30
Os compostos anteriores, de acordo com a presente invenção e os seus derivados, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser utilizados em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento das infecções ou dos estados clínicos anteriores. As terapias de combinação, de acordo com a presente invenção, compreendem a administração de pelo menos um composto de fórmula (I) ou de um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e pelo menos um outro ingrediente activo sob o ponto de vista farmacêutico. 0(s) ingrediente(s) activo(s) e os agentes activos sob o ponto de vista farmacêutico podem ser administrados simultaneamente tanto na mesma como em formulações farmacêuticas diferentes ou sequencialmente, em qualquer ordem. As quantidades do(s) ingrediente(s) activo(s) e do(s) agente(s) activo(s) sob o ponto de vista farmacêutico e os tempos relativos de administração serão selecionados de modo a alcançar o desejado efeito terapêutico combinado. De preferência, a terapia de combinação envolve a administração de um composto de acordo com a presente invenção e um dos agentes mencionados aqui a seguir.
Exemplos desses outros agentes terapêuticos adicionais incluem agentes que são eficazes para o tratamento de infecções virais ou estados clínicos associadas, tais como (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclo-butil]guanina [(-)BHCG, SQ-34514], oxetanocina-G (3,4-bis-(hidroximetil)-2-oxetanosil]guanina), nucleósidos acíclicos (por exemplo, aciclovir, ialaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir), fosfonatos acíclicos de nucleósidos (por exemplo, (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (HPMPC) e os seus análogos de PMEA, inibidores de ribonucleótido redutase tais como 2-acetil-piridina 5-[ (2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbono- 31 outros 2',3'-di- hidrazona, 3'azido-3'-desoxitimidina, desoxinucleósidos tais como 2 ' ,3'-didesoxicitidina, 2 ' ' ,3'- didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxi-inosina, 2', 3 1 1 -di- desidrotimidina, inibidores de protease, tais como indinavir, ritonavir, nelfinavir, éster de [ 3 S — [3R*(IR*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)-amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-tetra-hidro-3-furanilo (141W94), análogos de nucleósidos de oxatiolano tais como (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolano-5-il)-citosina (lamivudina) ou cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3- oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), 3'-desoxi-3'- fluorotimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-l-metanol, ribavirina, 9-[4-hidroxi-2- (hidroximetil)but-l-il]-guanina (H2G), inibidores de tat tal como 7-cloro-5-(2-pirril)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)ona (Ro5-3335), 7-cloro-l,3-di-hidro-5-(lH-pirrol-2-il)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amina (Ro24-7429), interferões tais como interferão a, inibidores da excreção renal, tais como probenecida, inibidores de transporte de nucleósidos tais como dipiridamol; pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC), procisteina, α-tricossantina, ácido fosfonofórmico, bem como imunomoduladores, tais como interleucina II ou timosina, factores estimuladores de colónias de macrófagos e granulócitos, eritropoietina, CD4 solúvel e os seus derivados geneticamente modificados ou inibidores não nucleosidicos de transcriptase inversa (NNRTI) como nevirapina (BI-RG-587), lovirida (α-APA) e delavuridina (BHAP) e ácido fosfonofórmico e 1,4-di-hidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onas, NNRTI, tais como (-)-6-cloro-4-ciclo-propiletinil-4-trifluormetil-1,4-di-hidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona (L-743,726 ou DMP-266) e NNRTI de quinoxalina, tal como (2 S)-7-fluoro-3,4-di-hidro-2-etil-3-oxo-1(2H)-quinoxalinocarboxilato isopropílico (HBY1293). 32
Mais preferencialmente, a terapia de combinação envolve a administração de um dos agentes mencionados antes e um composto dentro de um dos sub-grupos preferidos ou particularmente preferidos dentro da fórmula (I), tal como descrito antes. 0 mais preferível é que a terapia de combinação envolve a utilização conjunta de um dos agentes mencionados antes, juntamente com um dos compostos de fórmula (I) designado aqui especificamente. A presente invenção também inclui o uso de um composto de acordo com a presente invenção no fabrico de um medicamento para a administração simultânea ou sequencial com pelo menos um dos outros agentes terapêuticos, tais como os definidos aqui antes.
Para que a presente invenção possa ser melhor entendida, estabeleceram-se os exemplos que se seguem. Estes exemplos têm apenas fins ilustrativos e não foram construídos como limitando, de qualquer maneira, o âmbito da presente invenção. Os compostos dos quais não se mostram as experiências podem ser preparados através de metodologias semelhantes.
Exemplo 1
Sintese à base de benzil-tirosina BOC Amide de Weinreb (esquema 1, etapa a)
Combinou-se Nt-BOC-O-benzil-L-tirosina (1, Sigma) (25 g, 67,3 mmole) com DMF anidra (200 ml) e arrefeceu-se para 0 °C, em atmosfera de N2. Adicionou-se HOBT (15,5 g, 114,4 mmole, 1,7 eq.) e EDC (15,5 g, 80,8 mmole, 1,2 eq.) sob a forma de sólidos e agitou-se até dissolver. Adicionou-se 33 di-isopropiletilamina (17,6 ml, 101 mmole, 1,5 eq.) e 4-dimetilaminopiridina (0,001 g) e agitou-se a mistura reaccional durante 50 minutos, a 0 °C. Adicionou-se cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (8,5 g, 87,5 mmole, 1,3 eq.) sob a forma de um sólido e agitou-se a mistura reaccional, durante 10 minutos, a 0 °C e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Depois de 18 horas, à temperatura ambiente, arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C e parou-se a reacção com 200 mL de uma solução de bicarbonato de sódio a 5 %. Extraiu-se a mistura reaccional, duas vezes, com
AcOEt. Os extractos orgânicos combinados foram lavados cinco vezes com água e depois com salmoura, secaram-se sobre MgS04, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo. O rendimento foi de 28 g de amida que foi usada tal qual. A CLAR (CH3CN/água a 5-100%) apresentou um pico aos 10,77 min e a RMN (CDCI3) foi consistente com a estrutura esperada.
Exemplo 2
Cetona de vinilo derivada de BOC-benzil-tirosina (esquema 1, etapa b)
Combinou-se a amida de Weinreb de N-t-BOC-O-benzil-L-tirosina (18,8 g, 45,3 mmoles) com THF anidro (200 ml) e arrefeceu-se para -78 °C. Adicionou-se uma solução de vinil-litio (2,3 M, 50 ml, 2,5 eq.), gota a gota, através de um funil de adição, durante 20 minutos a -78°C. Adicionou-se dez ml de THF anidro para lavar o funil. Agitou-se a mistura reaccional a -78 °C em atmosfera de N2. A CLAR mostrou, passadas 1,5 horas, que a reacção estava 34 ~50 % completa. Adicionou-se mais 1,0 eq. (20 ml) de vinil-lítio, ao longo de 10 minutos, a -78 °C e lavou-se com 15 ml de THF. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite, a -78 °C. Passadas 18 horas, a CLAR mostrou que restava ~15 % de amida de Weinreb. Adicionou-se mais 0,2 eq (4 ml) de vinil-lítio, a -78 °C. Passadas 26 horas, a -78 °C, parou-se a reacção por meio da adição lenta de 300 mL de HC1 IN. Repartiu-se a mistura reaccional entre AcOEt e água. A fase aquosa foi extraida com AcOEt. Os extractos orgânicos combinados foram lavados, consecutivamente com uma solução saturada de bicarbonato e salmoura, secaram-se sobre MgS04, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo. O rendimento foi de 19,9 g de material impuro. O material foi purificado por cromatografia rápida (gradiente: CH2CI2 a AcEtO a 10 %/CH2Cl2) para se obter 13,5 g (78 %) de material puro. A CLAR (CH3CN/água a 500-100 %) apresentou um pico aos 13,37 min e a CL/EM mostrou um pico com um Μ + H = 382,4 para o composto desejado.
Exemplo 3 Álcool alilico derivado de BOC-benzil-tirosina (esquema 1, etapa c, composto 2)
Combinou-se a cetona vinilica de Nt-BOC-O-benzil-L-tirosina (13,5 g, 35,4 mmole) com metanol (120 ml) e cloreto de metileno (30 mL) e arrefeceu-se para 0 °C.
Adicionou-se então hepta-hidrato de cloreto de cério (14,5 g, 39 mmole, 1,1 eq.) sob a forma de um sólido. Agitou-se a mistura reaccional, a 0 °C, durante 5 minutos e depois arrefeceu-se para -78 °C. Arrefeceu-se uma solução de boro- hidreto de sódio (2,0 g, 53,1 mmole, 1,5 eq) em 40 mL de 35
MeOH para -78 °C e verteu-se na mistura reaccional, gota a gota, através de uma cânula, durante 40 minutos. A mistura reaccional transformou-se numa suspensão branca espessa e adicionou-se 50 mL de MeOH para ajudar a agitação. Agitou-se a mistura reaccional a -78 °C, durante 1,5 horas e depois parou-se a reacção a -78 °C com 150 mL de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se a mistura reaccional três vezes com AcOEt e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução saturada de bicarbonato seguida de salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo para se obter 13,6 g de material impuro. A RMN do protão (CDC13) mostrou uma relação entre diasteroisómeros de 7:3. O material foi purificado através de cromatograf ia (hexanos: CH2CI2: AcOEt a 4:5:1) para dar origem a 5,4 g do material desejado (83:17 é a proporção dos diastereoisómeros) , bem como 7,3 g de álcool alilico sob a forma de uma mistura de diastereoisómeros a serem novamente purificados. A RMN do protão (CDCI3) foi consistente com a estrutura para o material desejado.
Exemplo 4 Álccol alilico de BOC-benzil-tirosina (protegido com THP) esquema 1, etapa e:
Dissolveu-se álcool alilico de BOC-benzil-tirosina (1,59 g, 4,1 mmole) em 10 mL de CH2C12 anidro. Adicionou-se di-hidropirano (500 pL, 5,4 mmole, 1,3 eq.) e paratolueno-sulfonato de piridínio (210 mg, 0,8 mmole, 0,2 eq.) e agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, em atmosfera de N2. Após 19 horas, eliminou-se o dissolvente 36 in vacuo e repartiu-se o resíduo entre AcOEt e uma solução de ácido cítrico a 10 %. Separaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com água salgada e, em seguida, com uma solução saturada de bicarbonato, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo para se obter 1,98 g de material impuro sob a forma de um sólido branco. O material foi purificado através de cromatografia (AcOEt/hexano a 25 %, (com 0,5 ml de NEt3/L)) para dar origem a 1,85 g (96 %) do material desejado. A RMN (CDC13) foi consistente com a estrutura como uma mistura de diastereoisómeros (1:1) em álcool THP.
Exemplo 5
Diol de BOC-benzil-tirosina (protegido com THP) (Esquema 1, etapas f e g, composto 3)
Dissolveu-se o álcool alilico de BOC-benzil-tirosina protegido com THP (1,5 g, 3,2 mmole) em metanol (5 ml) e cloreto de metileno (20 mL) e arrefeceu-se para -78 °C.
Fez-se borbulhar ozono na solução agitada durante 1,5 horas a -78 °C. A solução foi então lavada com azoto para eliminar a camada de ozono. Adicionou-se então boro-hidreto de sódio (920 mg, 25,6 mmole, 8 eq.), em pequenas porções, durante 5 minutos, a -78 °C. Adicionou-se metanol (35 mL) e agitou-se a mistura reaccional, a -78 °C, durante 5 minutos; em seguida foi lentamente aquecida até 0 °C. Começou a borbulhar vigorosamente a -20 °C. Passada 1,5 horas, a 0 °C, parou-se a reacção com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com CH2CI2. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se 37 sobre Na2S04, filtraram-se e eliminou-se o dissolvente in vacuo para se obter 1,49 g de material impuro. 0 material foi purificado através de cromatografia (AcOEt/hexanos a 20 %-30 %-40 %, contendo 0,5 ml de NEt3/L) para dar origem a 1,15 g (76 %) do material desejado. A CLAR (CH3CN/água a 5-100 %) apresentou um pico aos 13,81 min e a RMN dos protões (CDC13) foi consistente com a estrutura sob a forma de uma mistura de diastereoisómeros (-1:1) no álcool THP.
Exemplo 6
Epóxldo (4)
Combinou-se o diol protegido com THP (3) (0,40 g, 0,85 mmole) com uma guantidade catalitica de ácido p-tolueno-sulfónico (0,004 g) em metanol (20 mL) em atmosfera de N2. Após agitação, à temperatura ambiente, durante aproximadamente 15 minutos, a suspensão branca inicial dissolveu-se completamente. Continuou-se a agitação, à temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, tempo ao fim do qual se confirmou o desaparecimento completo do material inicial (3) por CCF. Eliminou-se o dissolvente in vacuo para dar origem ao diol sob a forma de um sólido branco, combinado com o ácido p-tolueno-sulfónico residual. Dissolveu-se o diol impuro em diclorometano anidro (15 mL) e adicionou-se, gota a gota, ortoacetato de trimetilo (0,130 mL, 1,02 mmole) com agitação. Após a adição de ortoacetato de trimetilo, a solução turva tornou-se incolor. Após agitação, à temperatura ambiente, durante aproximadamente 1 hora, a CCF indicou novamente o desaparecimento completo do material inicial. O dissolvente foi eliminado in vacuo para dar origem ao ortoacetato 38 cíclico desejado sob a forma de um óleo viscoso branco, que foi novamente dissolvido em DCM anidro (15 mL). Adicionou-se, gota a gota, cloreto de trimetilsililo (0,129 mL, 1,02 mmole) com agitação. Após 1,5 horas, à temperatura ambiente, em geral os materiais iniciais desapareceram. O dissolvente foi eliminado in vacuo para dar origem aos acetatos de cloro desejados sob a forma de um óleo amarelo, que foi dissolvido em metanol (20 mL) . Adicionou-se carbonato de césio (0,48 g, 1,48 mmole) numa porção e agitou-se a solução, à temperatura ambiente, durante 2 horas, tempo ao fim do qual a CCF confirmou a ausência de qualquer material inicial. Eliminou-se o dissolvente in vacuo para dar origem a um óleo amarelo claro, que foi repartido entre uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (30 mL) e DCM (30 mL). Recolheu-se a camada orgânica e a camada aquosa foi novamente extraída com DCM (2 x 30 mL) . Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre MgSCq e eliminou-se o dissolvente in vacuo para dar origem a epóxido impuro (4) sob a forma de um óleo amarelo. Este material ou foi utilizado na forma impura ou poderia ser purificado numa coluna de cromatografia rápida (acetato de etilo/hexano a 3:7 até acetato de etilo/metanol a 4:1) para dar origem ao epóxido (4) sob a forma de um sólido branco: Rf = 0,60 (acetato de etilo/hexano a 3:7); RMN do 1H (CDCI3) 7,49-7,29 (5H, in) , 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,05 (2H, s) , 4,44 (1H, s largo), 3,64 (1H, s largo), 2, 97-2,86 (2H, m), 2,85-2,72 (3H, m) , 1,39 (9H, s); As CL-EM, em conjunto, mostraram o produto como um único pico principal com m/z 370 [M+H]+ ou m/z 312 [M+H-tBu]+ a RT 2,84 min; a CLAR (205 nm) ao longo de um tempo de execução que se estendeu por 20 minutos mostrou o material impuro como sendo uma mistura de epóxidos diastereoisoméricos a 9:1 a RT de 14,2 min. (diastereoisómero principal) e 14,3 min. (diastereoisómero menor). 39
Exemplo 7 Álcool de isobutllamlna (esquema 1, etapa j)
Combinou-se epóxido impuro (4) (0,37 g, 0,85 mmole) com isobutilamina (grande excesso, 4 mL) em etanol (4 mL) , em atmosfera de N2. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, com agitação, durante 2,5 horas. Eliminou-se o dissolvente in vacuo para dar origem a um residuo oleoso amarelo claro. A trituração com hexano originou o álcool de isobutilamino (0,285 g, 75 %) sob a forma de um sólido branco: Rf = 0,05 (acetato de etilo/hexano a 3:7); RMN do 1H (CDCI3) 7,47-7,29 (5H, m) , 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,04 (2H, s) , 4,69 (1H, largo, d; J = 8,8 Hz), 3,76 (1H, s largo), 3, 49-3, 40 (1H, m) , 2,91 (1H, dd, J = 14, 1, 4,7
Hz), 2,87-2,77 (1H, m), 2,67 (2H, d, J = 4,7 Hz), 2,40 (2H, d, J = 6,7 Hz), 1,71 (1H, septeto, J = 6,7 Hz), 1,36 (9H, s) , 0,91 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), não se observaram os sinais de OH e de NH; observaram-se sinais distintos de diastereoisómeros menores: 4,55 (1H, d, J =
8,7 Hz), 2,49 (2H, d, J = 6, 6 Hz); a integração da RMN mostrou que o produto triturado era uma mistura, a 9:1, de álcoois de isobutilamino diastereoisoméricos; CL-EM acoplados mostraram o produto como um único pico principal com m/z 443 [M+H]+ a RT 2,41 min.
Exemplo 8 Éter benzílico de Boc-metilenodioxibenzeno-sulfonamida (esquema 1, composto 5e)
Combinou-se álcool de isobutilamino (0,170 g, 0,38 mmole) com cloreto de metilenodioxibenzeno-sulfonilo (0,085 40 g, 0,38 mmole) em DCM anidro (5 mL) , em atmosfera de N2. Arrefeceu-se a solução para 0 °C utilizando um banho de gelo e adicionou-se, gota a gota, di-isopropiletilamina (0,20 mL, 1,20 mmole) e deixou-se a mistura reaccional voltar à temperatura ambiente, com agitação, durante 4 horas. 0 dissolvente foi eliminado in vacuo e o óleo amarelo claro resultante foi purificado por cromatografia rápida em coluna (acetato de etilo/hexano a 3:7) para dar origem a éter benzilico de Boc-metilenodioxibenzeno-sulfonamida (0,185 g, 75 %) sob a forma de uma espuma branca: Rf : 0,30 (acetato de eti. lo/hexano a 3:7 ) ; RMN do XH (CDC13) 7 , 47-7,29 (6H, m) , 7,21 -7,11 (3H, m) , 6,92 (2H, d, J = 8, 4 Hz), 6,88 (1H, d, J = = 8,2 Hz) , 6, 07 (2H, s), 5, 04 (2H, s) 1, 4,67-4,58 (1H, m) , 3, 97- 3, 85 (1H, m) , 3,82- 3, 56 (2H, m ), 3,10-3,02 (2H, m) , 2, 98- -2,72 (4H, m) , 1,84 (1H, septeto, J = 6,5 Hz), 1,36 (9H, s) , 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz); CL-EM acoplados mostraram o produto como um único pico principal com mlz 627 [M+H]+ a Rt 3,16 min.
Exemplo 9
Boc m-nitrobenzeno-sulfonamida Éter de benzllo (esquema 1, composto 5c)
Combinou-se o álcool de isobutilamino (0,059 g, 0,13 mmole), como se fez no esquema I, por meio da adição de i-RuNH2 ao composto 4, com cloreto de m-nitrobenzeno-sulfonilo (0,044 g, 0,20 mmole) em DCM anidro (2 mL) , em atmosfera de N2. Adicionou-se, gota a gota, di-isopropiletilamina (0,070 mL, 0,40 mmole) e agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 48 horas. O dissolvente foi eliminado in vacuo e o óleo amarelo 41 resultante foi purificado por cromatografia rápida em coluna (acetato de etilo/hexano a 3:7) para dar origem a benzil-Boc-m-nitrobenzeno-sulfonamida (0,050 g, 61 %) sob a forma de um óleo incolor: Rf = 0,31 (acetato de etilo/hexano a 3:7);RMN do (CDC13) 8,63 (1H, d, J = 1,8
Hz ) , 8,41 (1H , d, J = £ 5,1 Hz) , 8,10 (1H, d , J = co Hz) , 7, 72 (1H, t, J = 7, 9 Hz) , 7 ,50-7, r 28 (5H, m), 7,15 (2H, d, J = 8, 6 Hz) , 6, 92 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 5,00 (2H, s) , 4,65- 4, 55 (1H, m) , 3, 99 -3, 84 (1H, m) , 3,83-3,74 (1H, m) , 3, 74- 3, 64 (1H, m) , 3,21 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3, 01 (2H, d, , J = 7, 2 Hz), 2 ?, 93- -2, 80 (2H, m) , 1,88 (1H, septet o, J = = 6,4 Hz) , 1, 36 (9H, s) , 0, 91- 0,75 (6H , m) .
Exemplo 10
Éter benzílico de Bis-THF metilenodioxibenzeno-sulfonamida (46)
Dissolveu-se éter benzílico de Boc metilenodioxi-benzeno-sulfonamida (0,040 g, 0,064 mmole) em DCM (2 mL). Adicionou-se, gota a gota, ácido trifluoroacético (1 mL) e agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Eliminou-se o dissolvente em vácuo e dissolveu-se o óleo cor de laranja resultante em DCM (1,5 mL) e arrefeceu-se a solução para 0 °C num banho de gelo. Adicionou-se, gota a gota, di-isopropiletilamina (0,33 mL, 42 1,92 mmole), com agitação, seguida de carbonato de (3R, 3aS, 6AR) hexa-hidrofuro [2,3-£>] furan-2-il-4-nitrofenilo (0,021 g, 0,071 mmole), numa só porção, sob a forma de um sólido. Após 5 minutos, o banho de gelo foi retirado e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente, com agitação, durante a noite. Eliminou-se o dissolvente in vacuo e purificou-se o óleo amarelo resultante por cromatografia rápida em coluna (acetato de etilo/hexano a 1:1) para dar origem ao éter benzilico de jbís-THF metilenodioxibenzeno-sulfonamida (46) (0,035 g, 80 %) sob a forma de uma espuma branca: Rf = 0,31 (acetato de etilo/hexano a 1:1) ; RMN do XH (CDCls) 7,45- -7,29 (6H , m) , 7, 17 (1H, d, J = 1, , 8 Hz) , 7,13 (2H, d, r J = 8,3 Hz) , 6, 90 (2H, d, J = 8,3 Hz) , 6,94 -6,86 (1H, m) , 6, 07 (2H, s) , 5, 66 (1H, d, J = 5,2 Hz) , 5,10 -4, 98 (1H, m) , 5, 02 (2H, s) , 4, 94 (1H, d, J = 8,5 Hz) , 3,96 (1H, dd, J = 9, 6, 6,4 Hz), 3,89- 3,78 (3H, m) , 3 ,76- 3, 65 (2H, m; l , 3, 18- 3,09 (1H, m) , 3, 04- 2,85 (4H, m) , 2 , 82- 2,70 (2H, m; 1, 90- 1,77 (1H, m) , 1,73- 1,48 (2H, m) , o , 93 (3H, < d, J = 6, 5 Hz; ) , 0,8 S 9 (3H, d , J = 6,5 Hz), não se observou o sinal de OH; CL-EM acoplados mostraram o produto como um único pico principal com m/z 683 [M+H]+; CLAR (205 nm) mostrou o material como um único pico principal a RT de 2,73 min. (pureza = 96 %).
Exemplo 11
43
Bis-THF metilenodioxibenzeno-sulfonamida isento de Fenol (47)
Agitou-se, num balão de hidrogénio, uma solução de éter benzilico de bis-TRF metilenedioxibenzeno-sulfonamida (46) (0,022 g, 0,032 mmole) e paládio em carvão a 10 % (húmido; variante da Degussa) (0,008 g) em acetato de etilo desgaseifiçado (10 mL). A reacção foi monitorizada por CCF e, passadas 20 horas, o material inicial (47) não tinha sido consumido. Adicionou-se à mistura reaccional uma porção fresca de solução de paládio em carvão a 10 % (húmido; variante da Degussa) (0,008 g) e agitou-se a mistura reaccional num balão de hidrogénio durante mais 4,5 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma almodafa de celite e secou-se o filtrado in vacuo para se obter um óleo amarelo claro. A cromatografia rápida em coluna (acetato de etilo/hexano a 1:1) originou bis-THF metilenodioxibenzeno-sulfonamida isento de fenol (47) (0, 008 g, 42 %) sob a forma de um óleo incolor: Rf = 0,44 (acetato de etilo/hexano a 1:1); RMN do 1H (CDCI3) ; 7,33 (1H, dd, J = 8,2, 1,7 Hz), 7,17 (1H, s), 7,07 (2H, r d, J = \—1 co Hz) , 6 ,90 (1H, d, J = 8,2 H z), 6,74 (2H, d, J = 8,1 Hz) , 6, 09 (2H, s) , 5, 66 (1H, d, J = 5,2 Hz ) , 5, 10-5 , 00 (2H, m) , 4,05- -3, , 68 (7H, m) , 3, 1! 3-3,07 (1H, m) , 3, 06-2, ,90 (4H, m) , 2,87- 2, 68 (2H, m) , 1,89- -1,48 (3H, m) , 0, 93 (3H , d, J = 6, 6 Hz) , 0, 89 (3H, d, J = 6, 6 Hz) ; ; não se observou sinal de OH; CL-EM acopladas mostraram o produto como um único pico principal com m/ z 593 [M+H]+; a CLAR (205 nm) mostrou o material como um único pico principal a RT de 1,94 min. (pureza = 98 %). 44
Exemplo 12
Boc-metllenodloxlbenzeno-sulfonamlda Isento de fenol (esquema 1, composto 6e)
Agitou-se, num balão com hidrogénio, uma solução de éter benzilico de Boc metilenodioxibenzeno-sulfonamida (0,063 g, 0,101 mmole) e paládio em carvão a 10 % (húmido; variante da Degussa) (0,024 g) em acetato de etilo desgaseifiçado (10 mL). A reacção foi monitorizada por CCF e, passadas 2 horas, o material inicial não tinha sido consumido. Adicionou-se à mistura reaccional uma porção fresca de solução de paládio em carvão a 10 % (húmida; variante da Degussa) (0,024 g) e agitou-se a mistura reaccional num balão com hidrogénio durante mais 5 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma almofada de celite e secou-se o filtrado in vacuo para se obter um óleo incolor. A cromatografia rápida em coluna (acetato de etilo/hexano a 1:1) originou Boc metilenodioxibenzeno-sulfonamida isento de fenol (6) (0,036 g, 60 %) sob a forma de uma espuma branca: Rf = 0,74 (acetato de etilo/hexano a 1:1); RMN do *Η (CDC13) ; 7,32 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 7,12-7,02 (2H, m) , 6, 88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,78- 6, 69 (2H, m) , 6,08 (2H, s) , 4, 75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,88- 3, 62 (3H, m) , 3,49 (1H, r s) , 3, 09-3,01 (2H, m) , 2,97-2,85 (2H, m) , 2,84-2,72 (2H, m) , 1, 84 (1H, septeto, J = 6,6 Hz) , 1,37 (9H, s), 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,86 (3H, d, J — 6, 6 Hz) ; CL e EM, em conjunto, mostraram o produto como um único pico principal com m/z 537 [M+H]+ a RT 2,50 min. 45
Exemplo 13
ο
Produto Boc metilenodioxobenzeno-sulfonamida fixado em acetilmorfolina (21)
Combinou-se uma solução de Boc metilenedioxibenzeno-sulfonamida isento de fenol (0,036 g, 0,067 mmole) em 1,4-dioxano (1 mL) com carbonato de césio (0,055 g, 0,168 mmole) e 4-(2-cloroacetil)morfolina (0,016 g, 0,100 mmole). A solução foi aquecida a 85 °C, com agitação, durante 2 horas e arrefeceu-se e secou-se in vacuo para se obter um óleo amarelo claro. A cromatografia rápida em coluna (acetato de etilo) originou o produto Boc metileno-dioxibenzeno-sulfonamida fixada em acetilmorfolina (21) (0,032 g, 71 %) sob a forma de uma espuma branca: Rf = 0,51 (acetato de etilo); XH NMR (CDC13) ; 7,34 (1H, dd, J = O 00 1,7 Hz), 7,22-7,14 (3H, m) , 6,93-6,84 (3H, m) , 6,09 (2H, s) , 4,70- -4,59 (1H, m), 4, 67 (2H, s), 3, 97-3, 90 (1H, m) , 3,82-3,58 (10H, m), 3,12-3,04 (2H, m) , 2,99-2,78 (4H, m) , 1,84 (1H, septeto, J = 6,6 Hz), 1,36 (9H, s) , 0,91 (3H , d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz); CL e EM, em conjunto, mostraram o produto como um único pico principal com m/z 664 [M+H]+; a CLAR (205 nm) mostrou o material como um único pico principal a RT de 2,38 min. (pureza = 99 %). 46
Exemplo 14
Ο
Produto Boc metilenodioxobenzeno-sulfonamida fixado em acetilmorfolina (17)
Combinou-se uma solução de Boc metilenodioxibenzeno-sulfonamida isento de fenol (0,034 g, 0,067 mmole) em 1,4-dioxano (1 mL) com carbonato de césio (0,052 g, 0,158 mmole) e N- (2-cloroetil)morfolina (0,014 g, 0,095 mmole). Aqueceu-se a solução para 85 °C, com agitação, durante 5 horas e arrefeceu-se e secou-se in vacuo para se obter um óleo amarelo claro. A cromatografia rápida em coluna (acetato de etilo/hexano a 4:1) originou Boc metilenodioxi-benzeno-sulfonamida fixada em etilmorfolina (17) (0,012 g, 29 %) sob a forma de um óleo amarelo claro: Rf = 0,32 (acetato de etilo/hexano a 4:1); RMN do XH (CDCI3) ; 7,32 (1H, dd, J = 8, - 2, 1,5 Hz ), 7, 18 (1H, d, J = 1,5 Hz ) , 7,15 (2H, d, J = 8,3 Hz) , 6, 88 (1H, d, J = 8,2 Hz) , 6, 84 (2H , d, J = 8,3 Hz) , 6, , 09 (2H, s ), 4, 63 (1H, d, J = 8,2 Hz ) , 3, 93 (1H, s largo), 3, 83 -3, 64 (7H, m) , 3,06 : (2H, d , J = 4 , 9 Hz) , 2, 98- -2,76 (6H, m) , 2, 68- 2,55 (4H , m) , 2,54- 2,48 i (1H, m) , 1,84 (1H, septeto, J = 6, 7 Hz; >, 1 , 35 (9H, s), , 0, 90 (3H , d, J = 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J = = 6, 7 Hz); CL e EM, em conjunto, mostraram o produto como um único pico principal com m/z 650 [M+H]+; CLAR (205 nm) mostrou o material como um único pico principal a RT de 2,06 min. (pureza = 92 %). 47
Exemplo 15 Γ
Produto Boc metilenodioxibenzeno-sulfonamida fixado em propilmorfolina (20)
Combinou-se uma solução de Boc metilenodioxibenzeno-sulfonamida isenta de fenol (0,038 g, 0,071 mmole) em 1,4-dioxano (1 mL) com carbonato de césio (0,058 g, 0,177 mmole) e N- (3-cloropropil)morfolina (0,017 g, 0,107 mmole). A solução foi aquecida a 85 °C com agitação durante 8 horas e arrefeceu-se e secou-se in vacuo para se obter um óleo amarelo claro. A cromatografia rápida em coluna (acetato de etilo/hexano a 4:1) originou Boc metilenodioxibenzeno-sulfonamida fixada em propilmorfolina (20) (0,006 g, 13 %) sob a forma de um óleo amarelo claro: Rf = 0,15 (acetato de etilo/hexano a 4:1); RMN do (CDC13) ; 7,32 (1H, dd, J = \—1 co 1,8 Hz) , 7,19 1—1 α J CO < \—1 II Hz) 1 , 7,14 (2H , d, J = co Hz) , 6, 88 (1H, d, J = 8, 1 Hz) , 6, 83 (2H, d, J = 8 ,4 Hz) , 6, 08 (2H, s) , 4,62 (1H , d J = 8,2 Hz ), 4, 00 (2H, t, J = 6, 3 Hz) , 3, 84-3, 65 (8H, m) , 3, 61 (2H, t, J = 6, 6 Hz ) , 3, 10 -3, 03 (2 H, m) , 3,00-2, 77 (3H, m) , 2, 64-2, 35 (4 H, m ) , 2,05 -1, 91 (2H, m) , 1,85 (1H, septeto, J = 6, 6 Hz) , 1, 37 (9H, s) , 0, 90 (3H, d, J = 6, 6 Hz) , 0, 87 (3H, d, J = 6 ,6 Hz) ; CL < 3 EM, em conjunto, mostraram o produto como um único pico principal com m/z 664 [M+H]+; CLAR (205 nm) 48 mostrou o material como um único pico principal a RT de 2,23 min. (pureza =80 %) .
Exemplo 16
Produto Boc metilenodioxibenzeno-sulfonamida fixado em bis-metoxietilamina (18)
Combinou-se uma solução de Boc metilenodioxibenzeno-sulfonamida isenta de fenol (0,034 g, 0,067 mmole) em 1,4-dioxano (1 mL) com carbonato de césio (0,052 g, 0,168 mmole) e cloreto de 2-[Ν,Ν-bis-(2-metoxietil)amino]etilo, recentemente preparado (aproximadamente 0,031 g, aproximadamente 0,016 mmole). A solução foi aquecida a 85 °C, com agitação, durante 3,5 horas e arrefeceu-se e secou-se in vacuo para se obter um óleo amarelo claro. A cromatografia rápida em coluna (acetato de etilo) originou o produto Boc metilenodioxibenzeno-sulfonamida fixada em bis-metoxietilamina (18) (0,024 g, 54 %) sob a forma de uma espuma branca : Rf = 0,35 (acetato de etilo) ; RMN do 1H (CDCla) ; 7,32 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz) , 7, 18 (1H, d, J = 1,6 Hz ), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,2
Hz) , 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz) , 6,08 (2H, s), 4, 63 (1H, d, J = 7,7 Hz) , 4,03 2H, t, J = 6, 1 Hz ), 3,92 (1H, s largo) r 3,81-3,73 (1H, m) , 3,73-3,63 (1H, m) , 3,50 (4H, t , J = 5, 8 49
Hz) , 3,34 (6H, s), 3,10-3,03 (2H, m) , 3,01 (2H, c+ C-I II 6,1 Hz) , 2,98-2,75 (4H, m) , 2,84 (4H, t, J = 5, 8 Hz) , 1,83 (1H, septeto, J = 6 ,6 Hz), 1,35 (9H, s) , 0, 90 (3H, d, J = 6, 6
Hz), 0,87 (3H, d, J = 6, 6 Hz); a CL e a EM, em conjunto, mostraram o produto como um único pico principal com m/z 696 [M+H]+; CLAR (205 nm) mostrou o material como um único pico principal a RT de 2,20 min. (pureza = 100 %) .
Exemplo 17
Produto de Boc metilenedioxibenzeno-sulfonamida fixado em 3-picolilo (produto intermédio na via do composto 53)
Combinou-se uma solução de Boc metilenedioxibenzeno-sulfonamida isento de fenol (0,010 g, 0,020 mmole) em 1,4-dioxano (1 mL) com carbonato de césio (0,015 g, 0,047 mmole) e 3-(clorometil)piridina (aproximadamente 0,004 g, aproximadamente 0,030 mmole; preparada dissolvendo 10 mg de cloridrato de 3-(clorometil)piridina em hidróxido de sódio (1,5 mL) e éter dietilico (1,5 mL) , secou-se o extracto orgânico sobre MgSCú e eliminou-se o dissolvente in vácuo) e iodeto de potássio(~1 mg, 0, 006 mmole) . A solução foi aguecida a 60 °C com agitação durante 8 horas e arrefeceu-se e secou-se in vacuo para se obter um óleo amarelo claro. A cromatografia rápida em coluna (acetato de etilo/hexano a 3:7) originou o produto Boc metilenodioxibenzeno- sulfonamida fixado em 3-picolilo (0,004 g, 34 %) sob a forma de um óleo incolor: Rf = 0,05 (acetato de etilo/hexano a 1:1); a CL e a EM, em conjunto, mostraram o produto como um único pico principal com m/z 628 [M+H]+ a RT de 2,27 min. 50
Exemplo 18
Produto de Boc metilenodioxibenzenossulfonamida fixado em 2-picolilo (produto intermédio na via para 52) não abrangido pela presente invenção
Combinou-se uma solução de Boc metilenedioxibenzeno-sulfonamida isento de fenol (0,010 g, 0,020 mmole) em 1,4-dioxano (1 mL) com carbonato de césio (0,015 g, 0,047 mmole) e 2-(clorometil)piridina (aproximadamente 0,004 g, aproximadamente 0,030 mmole; preparada dissolvendo 10 mg de cloridrato de 2-(clorometil)piridina em hidróxido de sódio (1,5 mL) e éter dietílico (1,5 mL) , secou-se o extracto orgânico sobre MgSCh e eliminou-se o dissolvente in vacuo) e iodeto de potássio(~1 mg, 0,006 mmole). A solução foi aquecida a 60 °C, com agitação, durante 8 horas e arrefeceu-se e secou-se in vacuo para se obter um óleo amarelo claro. A cromatografia rápida em coluna (acetato de etilo/hexano a 3:7) originou o produto Boc metilenodioxi-benzeno-sulfonamida fixado em 2-picolilo (0,004 g, 34 %) sob a forma de um óleo incolor: Rf = 0,3 (acetato de etilo/hexano a 1:1); a CL e a EM, em conjunto, mostraram o produto com m/z 628 [M+H]+ a RT de 2,35 min.
Exemplo 19
Produto Boc metilenedioxibenzeno-sulfonamida fixado em 4-picolilo (produto intermédio na via para 54) não abrangido pela presente invenção
Combinou-se uma solução de Boc metilenodioxibenzeno-sulfonamida isento de fenol (0,010 g, 0,020 mmole) em 1,4-dioxano (1 mL) com carbonato de césio (0,015 g, 0,047 mmole) e 4-(clorometil)piridina (aproximadamente 0,004 g, 51 aproximadamente 0,030 mmole; preparada dissolvendo 10 mg de cloridrato de 4-(clorometil)piridina em hidróxido de sódio (1,5 mL) e éter dietilico (1,5 mL) , secou-se o extracto orgânico sobre MgSCt e eliminou-se o dissolvente in vacuo) e iodeto de potássio (~1 mg, 0, 006 mmole) . A solução foi aquecida a 60 °C, com agitação, durante 16 horas e arrefeceu-se e secou-se in vacuo para se obter um óleo amarelo claro. A cromatografia rápida em coluna (acetato de etilo/hexano a 3:7) originou o produto Boc metilenodioxi-benzeno-sulfonamida fixado em 4-picolilo (0,004 g, 34 %) sob a forma de um óleo incolor: Rf = 0,10 (acetato de etilo/hexano a 2:3); a CL e a EM, em conjunto, mostraram o produto com m/z 628 [M+H]+ a Rt de 2,24 min.
Exemplo 20
Produto Boc metilenodioxibenzeno-sulfonamida fixado em 3-metil-5-metilisoxazol (produto intermédio para a produção do composto 55) não englobado na presente invenção
Combinou-se uma solução de Boc metilenedioxibenzeno-sulfonamida isento de fenol (0,010 g, 0,020 mmole) em 1,4-dioxano (1 mL) com carbonato de césio (0,015 g, 0,047 mmole) e 3-clorometil-5-metil-isoxazol (0,004 g, 0,028 mmole) e iodeto de potássio (~1 mg, 0,006 mmole). A solução foi aquecida a 60 °C, com agitação, durante 16 horas e arrefeceu-se e secou-se in vacuo para se obter um óleo amarelo claro. A cromatografia rápida em coluna (acetato de etilo/hexano a 3:7) originou o produto Boc metilenodioxi-benzeno-sulfonamida fixado em 3-metil-5-metilisoxazol (0,005 g, 42 %) sob a forma de um óleo incolor: Rf = 0,25 (acetato de etilo/hexano a 3:7); RMN do 1H (CDC13) 7,34 52 (1Η, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,21-7,13 (3H, m) , 6,90 (3H, m) , 6,11 (1H, s), 6,09 (2H, s) , 5,09 (2H, s) , 4,65 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,92 (1H, s largo), 3,82-3,75 (1H, m), 3,73-3,63 (1H, m) , 3, 09-3, 03 (2H, m) , 2, 98-2,80 (4H, m) , 2,43 (3H, s), 1,84 (1H, septeto, J = 6,6 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Exemplo 21A
Produto Boc metilenedioxibenzeno-sulfonamida fixado em 1-metil-3,5-dimetilpirazol (produto intermédio para a produção do composto 56) não englobado na presente invenção
Combinou-se uma solução de Boc metilenodioxibenzeno-sulfonamida isenta de fenol (0,010 g, 0,020 mmole) em DMF (1 mL) com carbonato de césio anidro (0,015 g, 0,047 mmole). Adicionou-se, gota a gota, cloridrato de 1-cloro-metil-3,5-dimetilpirazol (0,006 g, 0,033 mmole) em DMF (0,5 ml) . A solução foi aquecida a 60 °C, com agitação, durante 15 minutos e arrefeceu-se e secou-se in vacuo para se obter um óleo verde-claro. A cromatografia rápida em coluna (acetato de etilo/hexano a 1:1) originou o produto Boc metilenodioxibenzeno-sulfonamida fixado em l-metil-3,5-dimetilpirazol (0,002 g, 17 %) sob a forma de um óleo incolor: Rf = 0,25 (acetato de etilo/hexano a 1:1); a CL e a EM, em conjunto, mostraram o produto como um único pico principal com m/z 645 [M+H]+ a RT de 1,68 min. 53
Exemplo 21B
Produto Boc metilenedioxibenzeno-sulfonamida fixado em etilpirazol (produto intermédio na via para 57) não abrangido pela presente invenção
Combinou-se uma solução de Boc metilenedioxibenzeno-sulfonamida isenta de fenol (0,010 g, 0,020 mmole) em acetona (1 mL) com carbonato de césio (0,015 g, 0,047 mmole), 1-(2-cloroetil)-pirazol (0, 004 g, 0,031 mmole) e iodeto de sódio (~1 mg, 0,007 mmole). A solução foi aquecida a 55 °C, com agitação, durante 60 horas e arrefeceu-se e secou-se in vacuo para se obter um óleo amarelo. A cromatografia rápida em coluna (acetato de etilo/hexano a 1:3) originou o produto Boc metilenodioxi-benzeno-sulfonamida fixado em etilpirazol (0,0015 g, 13 %) sob a forma de um óleo incolor: Rf = 0,20 (acetato de etilo/hexano a 1:1); a CL e a EM, em conjunto, mostraram o produto como um único pico principal com m/z 631 [M+H]+ a RT de 1,65 min.
Exemplo 27 Éter benzilico de Boc benzotiazolsulfonamida (Composto 5g, esquema 1)
Combinou-se álcool de isobutilamino (0,50 g, 1,13 mmole) com cloreto de 2-aminobenzotiazol-6-sulfonilo (0,373 g, 0,38 mmole) em DCM anidro (10 mL) em atmosfera de N2. Adicionou-se, gota a gota, di-isopropiletilamina (0,59 mL, 3,39 mmole) e agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 42 horas. O dissolvente foi eliminado in vacuo e o óleo amarelo resultante foi purificado por cromatografia rápida em coluna (acetato de etilo/hexano a 54 4:1) para dar origem a éter benzílico de Boc-benzotiazol-sulfonamida (5: D'= i-Bu, E = 2-aminobenzotiazol) (0,30 g, 42 %) sob a forma de um sólido branco: Rf = 0,60 (acetato de etilo/hexano a 4:1);RMN do ΧΗ (CDC13) 8,05 (1H, d, J = 1,8 Hz) , 7,72 (1H, dd, J = = 8, 6, 1,8 Hz; ), 7, 60 (1H , d, J = 8, 6 Hz) , 7,49- 7,32 (5H , m) , 7, 19 (2H, d , J = = 8 , 6 H z) , 6, 94 (2H, d, J = 8, 6 Hz) , 5 ,67 (2H, s largo, NH2) , 5 ,07 (2H, s) r 4,70 (1H, d largo, J = 7 ,7 Hz), 4,00 (1H, s largo, OH) t 3,89 -3, 80 (1H, m) , 3, 80-3 , 66 (1H, m), 3,23 -3, 06 (2H, m) r 3,06 -2,77 (4H, m) , 1, 89 (1H, septeto, J = 7, 2 H z) , 1,38 (9H, s) , 0, 94 (3H, d, J = = 6, 3 Hz), 0, 90 (3H, d, J = ; 6, 3
Hz) .
Exemplo 328
Etapa 1:
Carbonato de 3,3-dietoxipropan-l-il-4'-nitrofenilo
EtO
EtO
EtO
EtO >
A uma solução gelada de 3,3-dietoxi-l-propanol (1,5 g, 10,1 mmole) e piridina (1,0 mL, 12,2 mmole) em diclorometano (30 mL) , arrefecida com gelo, adicionou-se cloroformiato de 4-nitrofenilo (2,24 g, 11,1 mmole). Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Após agitação, durante 18 h, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo, recolheu-se em acetato de etilo (60 mL) , lavou-se com ácido cítrico aquoso a 5 % (2x40 mL) , seguido de carbonato de sódio saturado (3x40 mL), secou-se (sulfato de magnésio) e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica 55 (acetato de etilo em hexano a 20 %) para se obter o composto do título (1,05 g, 33 %) sob a forma de um óleo. RMN do XH (CDC13) : δ 1,19 (6H, t) , 2,05 (2H, q) , 3,50 (2H, dq) , 3,66 (2H, dq) , 4,36 (2H, t) , 4,66 (1H, t) , 7,35 (2H, d), 8,25 (2H, d);
Etapa 2: (15,21?) -3- [ (1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1-[4-(benziloxi)benzil]-2-hidroxipropilcarbamato de 3,3-dietoxipropilo (328)
O tratamento de N- { (2R,35)-3-amino-4-[4-(benziloxi)-fenil]-2-hidroxibutil}-N-isobutil-l,3-benzodioxol-5-sulfonamida com carbonato de 3,3-dietoxipropan-l-il-4'-nitrofenilo, tal como descrito antes, originou o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 51 %. RMN do 1 H (DMSO-d6) : δ 0,78 (6H, dd) , 1,33 (6H, dt) , 1, 65 ) (2H , q), 1, 92 (1H, m) , 2,46 (1H , t) , 2, 69- 3, 02 (4H, m) , 3,27- -3,58 (7H, m) , 3, 80 (2H, t) , 4,43 (1H, t) , 4 , 94 (1H, d) , 4, 99 (2H, s) , 6, 12 (2H, s) , 6, 83 (2H, d) , 6 , 97 (1H, d), 7,03 (1H, d) , 7 ', 07 (2H, d) , 7,23- 7,39 (7H, m) ; EM: 701 (MH+) 56
Exemplo 112
Etapa 1: (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(1-etilpropoxi)-amino]-1-[4-(benziloxi)benzil]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
A uma solução de (IS)-2-[4-(benziloxi)fenil]-1-[(2S) -oxiranil]etilcarbamato de terc-butilo (2,66 g, 7,2 mmole) e N- (1-etilpropoxi)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida (2,30 g, 9,0 mmole) em tetra-hidrofurano (12 mL) adicionou-se uma solução de P4 terc-butilo à base de fosfazeno (1,44 mL, 1,44 mmole, 1M em hexano) . Após agitação, à temperatura ambiente, durante 18 h, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo, recolheu-se em acetato de etilo (100 mL), lavou-se com ácido clorídrico 0,5 N (2x40 mL) , seguido de água (40 ml) , bicarbonato de sódio saturado (40 mL) e salmoura (40 ml), secou-se (sulfato de magnésio) e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (acetato de etilo em hexano a 20 %) para se obter o composto do título (4,25 g, 90 %) sob a forma de uma espuma branca. RMN do (DMSO-de) : δ 0, 79 (6H r dt) , 1,11-1,74 (4H, m), 1,17 (9H, s) , 2,37 (1H, t) , 2, 60 -3, 02 (3H, m), 3,38-3,49 (1H, m) , 3,50-3,61 (1H, m) , 4, 03 (1H, m) , 5, 00 (2H, s) , 5,04 (1H, d) , 6, 15 (2H, s) , 6, 60 (1H, d) , 7,03 (2H, d), 7,10 (1H, d), 7,17-7,38 (9H, m) 57
Etapa 2: N-{(2R,3S)-3-Amino-4-[4-(benziloxi)fenil]-2-hidroxibutil}-N- (1-etilpropoxi)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida
A uma solução gelada de (IS, 2.R)-3-[ (1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(1-etilpropoxi)amino]-1-[4-(benziloxi)benzi1]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (1,5 g, 2,3 mmole) em diclorometano (15 mL) adicionou-se ácido trifluoroacético (10 mL) . Depois de se ter agitado, a 5 °C, durante 3 h, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo, recolheu-se em acetato de etilo (80 mL), lavou-se com bicarbonato de sódio saturado (2x50 mL), secou-se (sulfato de magnésio) e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do titulo (1,27 g, quant.) sob a forma de uma espuma esbranquiçada. RMN do ΧΗ (DMSO-dg) : δ 0,77 (6H, dt), 1,07 -1,72 (4H, m) , 1,82 (2H, largo), 2,28 (1H, t) , 2,58-3,05 (4H, m) , 3,43- 3,53 (1H, m) , 3,95-4,03 (1H, m) , 4,86 (1H, s largo) , 5,01 (2H, s) , 6,16 (2H, s) , 6, 86 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,12- 7,40 (8H, m) ;
Etapa 3: (IS,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(1-etilpropoxi)-amino]-1-[4-(benziloxi)benzil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R, 3aS, 6a.R)-hexa-hidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (329) não abrangida pela presente invenção 58
0 tratamento de N-{ (2R,3S)-3-amino-4-[4-(benziloxi)-fenil]-2-hidroxibutil}-N- (etilpropoxi)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida com carbonato de [(3R,3aS,6aR)hexa-hidrofuro-[2,3-b]furan-3-il][4-nitrofenilo, tal como descrito antes, originou o composto do titulo sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 66 %. RMN do 1H (DMSO-de) : δ 0,82 (6H, dt) , , 1,11· -1,74 (6H, m) , 2,32 (1H, t) , 2, 69 -2, 94 (4H, m) , 3, 45 -3, 66 (5H, m) , 3,75- -3,79 (1H, m) , 3, 99 -4,03 (1H, m) , 4,78 (1H, q), 5, 00 (2H, s) , 5, 16 (1H, d) , 5,46 (1H, d) , 6,16 (2H, S) , 6, 82 (2H, d) , 7, 03 (2H, d) , 7,11- 7,38 (9H, m) ; EM 713 (MH+ ) ; C36H44N2O11S.
Exemplo 183
Actividade anti-viral
Os requerentes mediram as constantes de inibição enzimática dos compostos listados na quadro I contra a protease de VIH-1 usando os processos de: B. Maschera et al., "Human Immunodeficiency Virus: Mutations in the Virai Protease that Confer Resistance to Saquinavir Increase the Dissociation Rate Constant for the Protease-Saquinavir Complex", J. Biol. Chem., 271, pp. 33231-35 (1996); e Μ. V. Toth et al., Int. J. Peptide Protein Res. 36), pp. 544-50 (1990) 59
Ensaio da actividade antiviral em células MT4
Mediu-se, em paralelo, a actividade antiviral do VIH e a citotoxicidade induzida pelos compostos por meio de um procedimento à base de iodeto de propídio numa linha de células MT4 transformada por vírus linfotrópico de células T humanas. Diluíram-se em série alíquotas dos compostos do ensaio em meio (RPMI 1640, de soro bovino fetal a 10 % (SBF) e gentamicina) em placas de 96 poços (Costar 3598) usando um Cetus Pro/Pette. Colheram-se as células MT4 em crescimento exponencial e centrifugaram-se a 1000 rpm durante 10 min numa centrifugadora Jouan (modelo CR 4 12) . Os peletes celulares foram novamente suspensos em meio fresco (RPMI 1640, SBF a 20 %, IL-2 a 20 % e gentamicina) até a uma densidade de 5 x 105 células/ml. Infectaram-se alíquotas das células por meio da adição de VIH-1 (estirpe IIIB) diluída para dar uma multiplicidade de infecção virai de 100 x TCID50. Diluíu-se uma alíquota de células semelhante, com meio, para providenciar um controlo infectado de forma simulada. Deixou-se a infecção de células prosseguir durante 1 h, a 37 °, numa incubadora de cultura de tecidos com uma atmosfera húmida e com 5 % de CO2. Após 1 h de incubação, diluíram-se as suspensões de vírus/células, 6 vezes com meio fresco e adicionou-se 125 μΐ da suspensão de células a cada poço da placa contendo os compostos pré-diluídos. As placas foram então colocadas numa incubadora de cultura de tecidos com atmosfera húmida de C02 a 5 % durante 5 dias. No final do período de incubação, adicionou-se, a cada poço da placa de incubação, 27 μΐ de Nonidet-40 a 5 %. Depois de se misturar cuidadosamente com uma pipeta de múltiplos canais Costar, transferiu-se 60 μΐ da mistura para as placas de 96 poços com fundo de filtro. Analisaram-se as placas num equipamento de análise automática (Screen Machine, Idexx 60
Laboratories). O ensaio utiliza um corante de iodeto de propidio para estimar o teor de ADN de cada poço.
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Determinou-se a potência anti-viral nas células MT-4 dos compostos indicados nos quadros 1 e 2 através da técnica anterior. Os resultados estão ilustrados no quadro A.
Quadro A. Actividade antiviral dos compostos da presente invenção.
Cmpt # CI50 5a NA 5b NA 5c NA 5d NA 5e NA 5f NA 5g NA 10 D 61
11 D 12 E 13 D 14 NA 15 D 16 D 17 D 18 C 19 E 20 C 21 C
No quadro A, utilizaram-se as seguintes classificações: A < 0,001 μΜ 0,010 > B > 0,001 μΜ 0,100 > C > 0,010 μΜ D > 0,1 μΜ "NA" = composto não analisado.
Actividade anti-viral contra virus resistentes
Utilizou-se EP13 e D545701, dois virus multi-resistentes de inibidores de protease para avaliar a potência contra os virus mutantes. Estes virus contêm as seguintes mutações, em relação à sequência de consenso dos virus de tipo selvagem: D545701-14: Sequência de aminoácidos da protease: LI0I, L19Q, K20R, E35D, M36I, S37N, M46I, I50V, I54V, I62V, L63P, A71V, V82A, L90M; sequência de aminoácidos da 62 transcriptase inversa : E28K, K32E, V35I, T39S/T,
E40D/V/Y/F, M41M/L, K43E, Y181Y/C EP13: Sequência de aminoácidos da protease: M4 6I, L63P, A71V, V82F/L, I84V; nenhuma mutação na transcriptase inversa.
Os dados de referência para os inibidores da protease são os seguintes (D545701-14; EP13):
Amprenavir™: > lOOOnM; 600nM Indinavir™: 700 nM; 560 nM Nelfinavir™: 690 nM; N/A Ritonavir™: > 1000 nM; 600 nM Saquinavir™: 900 nM; N/A
Os ensaios dos vírus mutantes anteriores foram realizados como descrito antes para o vírus de tipo selvagem e os resultados estão ilustrados a seguir no quadro B.
Quadro B
Composto No. Vírus do tipo selvagem CI50 Mutante de EP13 CI50 Mutante de D545701-14 - CI50 328 C NA NA
No quadro B, utilizaram-se as seguintes classificações: A < 0,001 μΜ 0,010 > B > 0,001 μΜ 0,100 > C > 0,010 μΜ 63 D > 0,1 μΜ "ΝΑ" = composto não analisado.
Lisboa, 13 de Fevereiro de 2012. 64

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto seleccionado dos compostos com os números: 5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f, 5g, 10-21, 58, 67, 68 e 328, caracterizado pelo facto de o referido composto ter a estrutura:
    A A -£-SOrE R8 5a AA õ* ^0 5b AA ,sjaNHí o2 ^0 5c aa "Ό 5d ^A '8Γ^ΝΗί ^0 5e •^A .XO O2 OO 5f ~*CX" "Ό 10 ^A ,sjaNHí o2 (continuação) A SOrE| R8 11 ^A _£T o2 O 12 •ã-A ,8jCr" o2 AT 13 •ã-A '8Γ^ΝΗ2 “T 14 ^A ~S^"NH2 '"'O 15 ^A '8Γ^ΝΗϊ -o 16 fA ~S^"NH2 ~o 17 fA -o (continuação) A -^—SOrE| R8 18 ^A -^00 “V 19 ãA -gp^ 1
  2. 2. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender um composto de acordo com a reivindicação 1, numa quantidade suficiente para inibir uma aspartil protease; e um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  3. 3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo facto de a referida composição estar numa forma aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para administração a um ser humano.
  4. 4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo facto de a referida composição ainda compreender mais um agente anti-viral.
  5. 5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo facto de a referida composição ainda compreender um agente terapêutico adicional selecionado entre (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina [(-)BHCG, SQ- 5 (3,4-bis-(hidroximetil)-2- 34514]; oxetanocina-G oxetanosilguanina); nucleósidos acíclicos, tais como aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir ou penciclovir; fosfonatos acíclicos de nucleósidos, tais como (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (HPMPC); inibidores de ribonucleótido redutase, tais como 2-acetilpiridina 5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)-tiocarbono-hidrazona, 3'-azido-3'-desoxitimidina; outros 2',3'-didesoxinucleósidos tais como 2',3'-di-desoxicitidina, 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-di-desoxi-inosina ou 2',3'-didesidrotimidina; outros inibidores de aspartil protease, tais como indinavir, ritonavir, nelfinavir ou éster de [3S-[3R*(IR*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-tetra-hidro-3-furanilo (amprenavir); análogos de nucleósidos de oxatiolano, tais como (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolano-5-il)-citosina (lamivudina) ou cis-1-(2-(hidroximetil)- 1.3- oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC); 3'-desoxi- 3'-fluorotimidin; 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluoro- uridina; (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-l-metanol; ribavirina; 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-l-il]-guanina (H2G); inibidores de tat, tais como 7-cloro-5-(2-pirril)-3H- 1.4- benzodiazepin-2-(H)-ona (Ro5-3335) ou 7-cloro-l,3-di-hidro-5-(lH-pirrol-2-il)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amina (Ro24-7429); interferões, tais como a-interferão; inibidores da excreção renal, tais como probenecida; inibidores de transporte de nucleósidos tais como dipiridamol; pentoxifilina; N-acetilcisteína (NAC); procisteína, a-tricosantina; ácido fosfonofórmico; imunomoduladores, tais como interleucina II ou timosina; factores estimuladores de colónias de macrófagos e granulócitos; eritropoietina; CD4 solúvel 6 e os seus derivados modificados por engenharia genética; inibidores não nucleosidicos de transcriptase inversa (NNRTI), tal como nevirapina (BI-RG-587), lovirida (a-APA) ou delavuridina (BHAP); e 1,4-di-hidro-2H-3,l-benzoxazin-2-onas NNRTI, tais como (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-di-hidro-2H-3,l-benzoxazin-2-ona (L-743.726 ou DMP-266); ou NNRTI de quinoxalina, tais como (2S)-7-fluoro-3,4-di-hidro-2-etil-3-oxo-l-(2H)-quinoxalinocarboxilato iso-propílico (HBY1293).
  6. 6. Composição farmacêutica, de acordo com uma qualquer das reivindicações 2-5, caracterizada pelo facto de a referida composição ser uma forma farmacêutica disponível oralmente.
  7. 7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo facto de se destinar a ser usada no tratamento de um doente infectado com um virus que depende de aspartil protease para um evento obrigatório no seu ciclo de vida.
  8. 8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo facto de se destinar a ser usada no tratamento de um doente infectado com VIH-I ou VIH-II.
  9. 9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo facto de se administrar um agente terapêutico adicional selecionado entre (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]-guanina [(-)BHCG, SQ-34514]; oxetanocina-G (3,4-bis- (hidroximetil)-2-oxetanosil]guanina); nucleósidos acíclicos, tais como aciclovir, valaciclovir, 7 fanciclovir, ganciclovir ou penciclovir; fosfonatos acíclicos de nucleósidos, tais como (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (HPMPC); inibidores de ribonucleótido redutase, tais como 2-acetilpiridina 5-[ (2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbono-hidrazona, 3'-azido-3'-desoxitimidina; outros 2',3'-didesoxi- nucleósidos tais como 2',3'-didesoxicitidina, 2',3'-di-desoxiadenosina, 2',3'-didesoxi-inosina ou 2',3'-di-desidrotimidina; outros inibidores de aspartil protease, tais como indinavir, ritonavir, nelfinavir ou éster de [3 S —[3R*(IR*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenil)- sulfonil]-(2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenil-metil)propil]-tetra-hidro-3-furanilo (amprenavir); análogos de nucleósidos de oxatiolano, tais como (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolano-5-il)-citosina (lamivudina) ou cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC); 3'-desoxi-3'-fluoro- timidin; 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina; (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-l-metanol; ribavirina; 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-l-il]-guanina (H2G); inibidores de tat, tais como 7-cloro-5-(2-pirril)-3H-1,4-benzo-diazepin-2-(H)-ona (Ro5-3335) ou 7-cloro-l,3-di-hidro-5- (lH-pirrol-2-il)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amina (Ro24-7429); interferões, tais como α-interferão; inibidores da excreção renal, tais como probenecida; inibidores do transporte de nucleósidos tais como dipiridamol; pentoxifilina; N-acetilcisteína (NAC); procisteina, a-tricosantina; ácido fosfonofórmico; imunomoduladores, tais como interleucina II ou timosina; factores estimuladores de colónias de macrófagos e granulócitos; eritropoietina; CD4 solúvel e os seus derivados modificados por engenharia genética; inibidores não nucleosidicos de transcriptase inversa (NNRTI) , tal como nevirapina (BI-RG-587), lovirida (a-APA) ou delavuridina (BHAP); 1,4-di-hidro-2H-3,l-benzoxazin-2- onas NNRTI, tais como (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-di-hidro-2H-3,l-benzoxazin-2-ona (L-743,726 ou DMP-266); ou NNRTI de quinoxalinas, tais como (2 S)-7-fluoro-3,4-di-hidro-2-etil-3-oxo-l-(2H)- quinoxalinocarboxilato isopropilico (HBY1293), quer como uma forma farmacêutica separada, quer como uma forma farmacêutica única, em conjunto com o referido composto.
  10. 10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo facto de se destinar a ser usada no tratamento de um doente com um diagnóstico de SIDA; complexo relacionado com SIDA (CRS); linfoadenopatia progressiva generalizada (LPG); sarcoma de Kaposi, púrpura trombocitopénica; estados clínicos relacionados com a SIDA tal como complexo de demência da SIDA, esclerose múltipla ou paraperesia tropical; estados clínicos positivos ao anticorpo anti-VIH; ou estados clínicos positivos para VIH.
  11. 11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo facto de se administrar um agente terapêutico adicional selecionado entre (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]-guanina [(-)BHCG, SQ-34514]; oxetanocina-G (3,4-bis- (hidroximetil)-2-oxetanosil]guanina); nucleósidos acíclicos, tais como aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir ou penciclovir, fosfonatos acíclicos de nucleósidos, tais como (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (HPMPC); inibidores de ribonucleótido redutase, tais como 2-acetilpiridina 5-[ (2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbono-hidrazona, 9 2',3'-didesoxi- 3'azido-3'-desoxitimidina; outros nucleósidos tais como 2',3'-didesoxicitidina, 2 *,3 * — didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxi-inosina ou 2',3'-di-desidrotimidina; outros inibidores de aspartil protease, tais como indinavir, ritonavir, nelfinavir ou éster de [3S-[3R*(IR*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenil)- sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenil-metil)propil]-tetra-hidro-3-furanilo (amprenavir); análogos de nucleósidos de oxatiolano, tais como (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolano-5-il)-citosina (lamivudina) ou cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC); 3'-desoxi-3'- fluorotimidina; 5-cloro-2', 3'-didesoxi-3'-fluoro- uridina; (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-l-metanol; ribavirina; 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-l-il]-guanina (H2G); inibidores de tat, tais como 7-cloro-5-(2-pirril)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)-ona (Ro5-3335) ou 7-cloro-l,3-di-hidro-5-(lH-pirrol-2-il)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amina (Ro24-7429); interferões, tais como a-interferão; inibidores da excreção renal, tais como probenecida; inibidores do transporte de nucleósidos tais como di-piridamol; pentoxifilina; N-acetilcisteina (NAC); pro-cisteína, α-tricosantina; ácido fosfonofórmico; imuno-moduladores, tais como interleucina II ou timosina; factores estimuladores de colónias de macrófagos e granulócitos; eritropoietina; CD4 solúvel e os seus derivados modificados por engenharia genética; inibidores não nucleosidicos de transcriptase inversa (NNRTI), tal como nevirapina (BI-RG-587), lovirida (a-APA) ou delavuridina (BHAP); NNRTI de 1,4-di-hidro-2H-3,l-benzoxazin-2-onas, tais como (-)-6-cloro-4-ciclo-propiletinil-4-trifluormetil-1,4-di-hidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona (L-743,726 ou DMP-266); ou NNRTI de 10 quinoxalinas, tais como (2S)-7-fluoro-3,4-di-hidro-2-etil-3-oxo-l-(2H)-quinoxalinocarboxilato isopropilico (HBY1293), quer como uma forma farmacêutica separada, quer como uma forma farmacêutica única, em conjunto com o referido composto. Lisboa, 13 de Fevereiro de 2012. 11
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