PL210227B1 - Związki sulfonamidowe, kompozycja zawierająca te związki i ich zastosowanie - Google Patents

Związki sulfonamidowe, kompozycja zawierająca te związki i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL210227B1
PL210227B1 PL352830A PL35283000A PL210227B1 PL 210227 B1 PL210227 B1 PL 210227B1 PL 352830 A PL352830 A PL 352830A PL 35283000 A PL35283000 A PL 35283000A PL 210227 B1 PL210227 B1 PL 210227B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
nmr
benzyl
amino
nhc
Prior art date
Application number
PL352830A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352830A1 (pl
Inventor
Michael Robin Hale
Roger Tung
Stephen Price
Robin David Wilkes
Wayne Carl Schairer
Ashley Nicholas Jarvis
Andrew Spaltenstein
Eric Steven Furfine
Vicente Samano
Istvan Kaldor
John Franklin Miller
Michael Stephen Brieger
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of PL352830A1 publication Critical patent/PL352830A1/pl
Publication of PL210227B1 publication Critical patent/PL210227B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Description

Przedmiotem wynalazku są związki sulfonamidowe, kompozycja zawierająca te związki i ich zastosowanie. Wynalazek niniejszy dotyczy nowej klasy sulfonamidów, które są inhibitorami proteazy aspartylowej. Wynalazek dotyczy nowej klasy inhibitorów proteazy aspartylowej HIV, które charakteryzują się specyficznymi cechami strukturalnymi i właściwościami fizykochemicznymi.
Przedmiotem wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki. Związki i kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są szczególnie odpowiednie do hamowania aktywności proteazy aspartylowej HIV-1 i HIV-2 i w konsekwencji mogą być z korzyścią stosowane jako środki przeciwwirusowe przeciwko wirusom HIV-1 i HIV-2.
Ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) jest czynnikiem przyczynowym zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS), choroby charakteryzującej się uszkodzeniem układu odpornościowego, zwłaszcza limfocytów T CD4+ z towarzyszącą podatnością na zakażenia oportunistyczne, oraz jego prekursora, zespołu związanego z AIDS (ARC), charakteryzującego się objawami takimi jak przewlekłe uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, gorączka i utrata masy ciała.
Jak w przypadku kilku innych retrowirusów, HIV koduje produkcję proteazy, która przeprowadza potranslacyjne rozszczepienie prekursorowych polipeptydów w procesie niezbędnym dla tworzenia zakaźnych wirionów (S. Crawford i in., A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins, J. Virol., 53, str. 889 (1985)). Takie produkty genowe obejmują pol, który koduje polimerazę DNA wiriona zależną od RNA (odwrotną transkryptazę), endonukleazę, proteazę HIV i gag, który koduje białka rdzenia wiriona (H. Toh i in., Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus, EMBO J., 4, str. 1267 (1985); L.H. Pearl i in., A Structural Model for the Retroviral Proteases, Nature, str. 329-351 (1987); M.D. Power i in., Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Siminian Acquired Immune Deficieny Syndrome Retrovirus, Science, 231, str. 1567 (1986)).
Opracowano kilka syntetycznych środków przeciwwirusowych, które działają w różnych etapach cyklu replikacyjnego HIV. Środki te obejmują związki, które blokują wiązanie się wirusa z limfocytami T CD4+ (np. rozpuszczalnym CD4) i związki, które zakłócają replikację wirusa przez hamowanie wirusowej odwrotnej transkryptazy (np. didanozyna i zydowudyna (AZT)) oraz hamują integrację wirusowego DNA do komórkowego DNA (M.S. Hirsh i R.T. D'Aquilia, Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection, N. Eng. J. Med., 328, str. 1686 (1993)). Jednakże, takie środki, które są głównie skierowane na wczesne etapy replikacji wirusa, nie zapobiegają produkcji zakaźnych wirionów w przewlekle zakaż onych komórkach. Ponadto, podawanie niektórych z tych środków w skutecznych ilościach prowadzi do toksyczności komórkowej i niepożądanych efektów ubocznych, takich jak anemia i supresja szpiku kostnego.
Ostatnio, badania nad lekiem przeciwwirusowym zogniskowały się na wytworzeniu związków, które hamują powstawanie zakaźnych wirionów przez zakłócanie obróbki wirusowych prekursorów poliproteinowych. Obróbka tych białek prekursorów wymaga działania proteaz kodowanych przez wirusa, które jest zasadnicze dla replikacji (N.E. Kohl i in., Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, str. 4686 (1988)). Przeciwwirusowe działanie przez hamowanie proteazy HIV wykazano stosując inhibitory peptydylowe.
Całkiem niedawno do leczenia zakażeń HIV udostępniono kilka małocząsteczkowych inhibitorów proteazy. Spośród tych związków wymienić można zawierający sulfonamid Agenerase® (amprenawir), który opisano w opisie patentowym USA nr 5,585,397. Inne sulfonamidowe inhibitory proteazy aspartylowej opisano w opisach patentowych USA nr nr 5,691,372, 5,510,388, 5,521,219, 5,639,769, 5,714,605, 5,744,481, 5,786,483, 5,830,897 i 5,843,946.
Ponieważ u pacjentów zakażonych HIV często rozwija się oporność na dane inhibitory proteazy, nadal zatem istnieje potrzeba znalezienia innych związków, które mogą skutecznie hamować działanie proteaz aspartylowych, zwłaszcza proteazy HIV, nadających się do stosowania jako środki zapobiegające i leczące przewlekłe i ostre zakażenia wirusowe. Ponadto, istnieje również zapotrzebowanie na związki zdolne do skutecznego zahamowania działania mutantów HIV, które są oporne na konwencjonalne inhibitory proteazy.
Wynalazek niniejszy dotyczy nowej klasy związków i ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, które są użyteczne jako inhibitory proteaz aspartylowych, zwłaszcza proteazy aspartylowej HIV.
Związki te można stosować do leczenia lub w profilaktyce zakażeń wirusowych same lub w kombinacji
PL 210 227 B1 z innymi ś rodkami terapeutycznymi lub profilaktycznymi, takimi jak środki przeciwwirusowe, antybiotyki, immunomodulatory lub szczepionki.
Związki według wynalazku są zdolne do hamowania replikacji HIV w ludzkich limfocytach T CD4+. Związki te są użyteczne jako środki lecznicze i profilaktyczne do leczenia lub zapobiegania zakażeniom HIV-1 i pokrewnymi wirusami, które mogą powodować zakażenia bezobjawowe, kompleks związany z AIDS (ARC), zespół nabytego upośledzenia odporności („AIDS) lub podobną chorobę układu odpornościowego.
Związki według wynalazku są też użyteczne jako środki terapeutyczne i profilaktyczne do leczenia lub zapobiegania zakażeniom spowodowanym przez mutanty HIV.
Głównym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowej klasy sulfonamidów, które są inhibitorami proteazy aspartylowej, a zwłaszcza proteazy aspartylowej HIV.
Nowe sulfonamidy według wynalazku są określone wzorem II:
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole w którym to wzorze:
A oznacza grupę R'-C(O), w której R' jest wybrany z grupy obejmującej -O-C1-C6-alkil,
każdy R7 oznacza wodór,
R8 jest wybrany z grupy obejmującej -(CH2)n-Ht, -(CH2)n-C(O)-Ht, -SO2-Ht, -C(=NH)N(CH2)2, -C(O)NH(CH2)2-Ht, -C(O)NH-i-Pr, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHCH3 i C1-C6 alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -N(CH2)2OCH3, -CF3, -NHC(O)Ot-Bu, -NH2, -NHAc, -NHC(O)OCH3, -NHSO2CH3, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)-Ht, -NHC(O)CH2OCH3, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)O-i-Pr, -NHSO2CH3, -NHC(O)N(CH3)2, NHC(O)NH(CH3), -NHC(S)NH(CH3), -NHC(=NCN)O-fenyl, -NHC(=NCN)NH2, -NHC(=NCN)NHCH3, -NHC(=NCN)N(CH3)2, -NH-Ht, -N(CH3)2, halogen, -NH(CH2)2OCH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHBu, -C(O)OCH3, -OSO3K, -OH, -OC(O)NHCH3, -OC(O)NH2, -COOH, -N(CH3)2 i -CN;
każdy Ht jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej fenyl, morfolinyl, piperazynyl, pirydynyl, isoksazolil, pirazolil, tiofenyl, furanyl, tiazolil, tiazolidynyl, benzo[d][1,3]dioksolil, 1,2,4-oksadiazolil, naftyl, tiadiazolil, benzotienyl, imidazolil, pirymidynyl, triazolil, pirolidynyl, pirazolil, przy czym Ht jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród następujących: C1-C4 alkil, halogen, -C1-C4 alkoksyl, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -SMe, -CF3, -tiadazolil, -CH2-fenyl, -SO2Ph, -fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub więcej -O-C1-C4 alkilem lub CN, oraz -izoksazolil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej C1-C4 alkilem;
każdy n niezależnie oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4;
D' jest wybrany z grupy obejmującej izobutyl,
-CH2C(CH2)CH2CH2CN, -CH2C(CH3)2CH3)2CH2CN, -O-CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)2CH2CH2CH2O-(O)NHCH3 i -CH2-cyklopentan
PL 210 227 B1
E jest wybrany z grupy obejmuj ą cej fenyl, benzo[d ][1,3]dioksolil; benzo[d ]tiazolil, 2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioksynę, przy czym E jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -NO2, -NH2,-CH3, -OH, -OAc, -NH(OH) i halogen.
W zwią zku o wzorze II E korzystnie jest wybrany spoś ród:
R8 korzystnie jest wybrany spośród:
Również korzystnie R8 jest wybrany spośród:
PL 210 227 B1
Korzystnie także R8 jest wybrany spośród:
Korzystnie również R8 jest wybrany spośród:
PL 210 227 B1
Korzystne są związki według wynalazku o numerach: 22-31, 33-38, 40-44, 46, 48-57, 59-63, 69-75, 202, 203, 205-215, 218-275, 277-290, 292-301, 303, 305-307, 309-324, 326, 327, 329-340, 342-344, 346-349, 352-359, 361-392, 394-396 i 398, określone jak poniżej:
PL 210 227 B1
Λ S(O)?E Κ'
22 AA ^sJO-nh2 02 Α
23 AA ^s-O-nh2 θ2 —ρ Ρ°
24 AA -,-03 02 Α
25 αχ ο2 Α
26 ο2 Ά
27 ,/Α 02 Α
28 όΡ ρ 02 ο Ά Α°
29 -Α- 02 '-^'p
30 ΡΛ ,ΑΗ2 02 <Λ
PL 210 227 B1
A [X
31 ~SCC 02 .... /N<
33 <5xx ,χτ o2 N Y o
34 x-: XX -g-^Χί^ΝΗ o2 2 ά
35 >9.-Λ XX o2 2 i 0
36 -g--X^^NH2 02
37 ^S'X^^'NH2 o2
38 . cc ^SO2
40 . CC ^so2 ^NCC c°
41 >2?A cc ^so2 'V .
PL 210 227 B1
PL 210 227 B1
PL 210 227 B1
PL 210 227 B1
74 02 'V
75 -3Ό^ΝΗ2 ο2 ^0
0-R8
Α Rs I)’ Ε
202 η ,°-ι 0 οϊ:>
203 Η ,°Ί 0 *X~C 4χ:>
205 Η θ-ι 0 ύ3°7 >Γ< >00
206 Η θ-1 0 33-^ OMe >03
207 33°7 μΰ >03
208 η ,°~Ί 0 63* >τΧ >03
209 Η θη ο ύ3°^ '^5 '/C“< >03
PL 210 227 B1
210 Η ,°-ι Ο 6¼ >00
211 Η p-ι 0 '>c~( >Q0
212 Η ,°~Ι 0 'xX >oo
213 Η Ο-Λ Ο χΧ >00
214 Η Ο-ι 0 r^“ X“< >00
215 Η Ο-ι 0 CN >00
218 NH, x~<\ >oo
219 4/-NHCCOttu 1 >cK χχ:>
220 </-NHz >c< >00
221 Η 0 6¼ NHCOOt-bu X”<C >00
222 Η ζ°Ί ° ό^°·^ >oo
223 ^l^Z-NHCOO+bL >C^ >00
224 nh2 xx:>
225 Η Ρ~Λ 0 </-NHAc x\ >00
226 Η Ρ~\ ° ΌΟ0^ </-NHCOOMe >00
PL 210 227 B1
227 Η Ο-, 0 <X~NHS02Me >C^\ >Qo>
228 Η θ-1 0 -P/^NHCONHMe >00
229 Η ,°-ι 0 Ρ—/~~NHAc χ^ >00
230 Ν Η Ac >Γ< >οο
231 Η ,°~\ ° Ρ^Ν^ Η χ?^ >00
232 Ρ^βΌ χ^ ρΟΟ
233 Η °~\ 0 p-^Op ζ-^ >00
234 η Ρ~\ ° . Η χτ^ί >00
235 Η Ρ~\ ° ‘Ó^o-S ρ^ΒΡΡ χ~\ λΟΟ
236 Η 0-1 Ο Cko-s , Η .Ρ~-ΖΝγΟ c° χ^ >00
237 ^~Λζ> χ^\ >00
23 S H ,°-1 0 χρΚ ,οο
239 , Η Cs Χ7^ >οο
240 Η θ-ι 0 όθ°7 9 ομε , Η Χ~Κ >οο
241 Η ,0-, 0 . ^^jCoMc ''Ρ Η χΧ
PL 210 227 B1
PL 210 227 B1
257 ^/^>'NHCONHMe >c^\ >00
258 Η 0 <X~NHCSNHMe iCO
259 Η Ρ~3 0 0¼ \c_Z'NI-rCSNHMe >00
260 Η ,0“l Ο Ν Η CS Ν Η Me xX >00
261 Η ,°~ι ° 'X7^C >00
262 Η >°~ι 0 ncn '-/N^oph *< >oo
263 Η 0 °νΧΧ n-cn >00
264 η ,°-l 0 N'CN X-n-Sh2 >7^\ >00
265 Η 0-, Ο N-cn - JI NHMe 1 X~^\ >oo
266 Η 0-1 0 N-cn -^/-νΛγλ >00
267 Η ,°~1 ° ΐχΧ n.cn II π z 'x^\ *o;:>
268 Η θ-1 ο ó0oJ< ncn >oo
269 N'CN _ Λ n NMe2 >oo
270 η ,°-ι ο , XYCN x~C >00
PL 210 227 B1
271 Η Ο-l Ο /7^ >co
272 Η ,θη ο <Cx*°V jfrCF’ ΧΧο>
273 Η ,°η 0 »:>
274 η 0 NMe; >03
275 η ,°1 0 ^/^y~NMe2 >α:>
277 'P''-/~NCs 77^\ >03
278 'χΧ >03
279 η °-ι Ο ν'Ό. Ρ>-^ Λ Ν >03
280 Η θ-Ί 0 <ρ >03
281 Η ,°~ι 0 ΧνΛ,ν Η Ν XX λ03
282 Η 0 <^NMe XX >03
283 Η ρ-ι ο ΐΧ°·ν » Η U0Me χΧ >03
284 Η p-ι ο >03
285 Η p-ι C ^ρ._~ΖΌ0ΝΗζ χ~< >03
PL 210 227 B1
286 Η O-ι 0 ^^/-CONHMe >c\ λ:>
287 Η p-i 0 33°7 _^^y-C0NMe2 >7^ 7»
288 H θ-1 0 °Ó3°7 ^^y-CONHEu >7^ >00
289 H 0-. 0 33°7 1 Λ
290 Η Ο-ι 0 X >X\ οΟήη,
292 33°7 oO-nh2
293 Η 0-1 0 αΛ'ν' f >7^ jCl
294 Η 0-1 0 -zji? JC< ^^•OAc
295 33°7 X xX xr >*7^^ Me
296 33°7 X >-< X7
297 Η ,0-1 Ο ό3°7 .vCT 0 II 0 £Γ
298 H 0-1 Ο - II 0 xX XX
299 Η Ο-ι 0 ό3°7 1 χχ
300 Η Ρ~1 0 ό3°7 XX χΧ 900
PL 210 227 B1
301 Α'Ρ Α
303 η ,°Ί 0 Αρ _P~/~-C00Me Ά\ *α;>
Α R? D’ E
305 Α°* J0 z-p· >00
306 °-ό ο '—ο J0 zP“ >00
307 ρ rA >oo
309 Αρ -CONHMe >A 4X>
310 η α Αρ -CONH-i-Pr Ά\ >00
311 Η 0-η 0 Αρ -CONMe2 A>
312 Αρ -CONH2 >A >00
313 Η ,°-ι 0 Αρ >00
314 Α°* -pCONH2 'xA 4X>
315 Η Ο~ι 0 Αρ pCONHMe >A >00
316 Αρ \^/~OSO3K >A 0°>
317 Η θ-1 0 Αρ P^-OH xX >00
PL 210 227 B1
318 Η p-i Ο óA ^/^/OCONHMe xX
319 Υ^χ-ΟΗ
320 η ,°~3 0 6Α ^S^^y-OCONHMe xX c:>
321 Η i C όΑ k^y^OCCMi, >r< c:>
322 η 0 όΑ Υ^-ΟΗ 'xX c:>
. 323 η 0 όΆ P/OCONHMa xA o
324 AA >cK o
326 ΑΛ Ό'-ΟΟΜβ xX 3»
327 CA ΥΤθΩΗ y-< 3X>
329 CA c Λ. °> CO
330 Αν c Λ, 0-1, «>
331 CA NH \X -\ NUe- xX co
332 CA F x~< co
333 Η °-ι 0 CA xX Ό3
PL 210 227 B1
334 -COOH °ϊΝ^000 NOj '>C< o o 7
335 ' X~^ 4»
336 NOj xX 00
337 0 00
338 Η Ι 0 ^jO-CN z< 00
339 Η Ρ~\ 0 ^X~COOH χΧ >Q0
340 0 X^\ 00
342 ~J3~cn χ-Κ >0X
343 Η f-ι 0 όΟοΛ< 0 r *< 00
344 Η 0-1 0 sSAo-S 1 ......./ f 0 r >0“
346 Η Ο-ι 0 όθ°·7 ^O-CN Χ™“\ 00
347 Η 7ΟΤ Ο χΧ 00
348 Η p-\ Ο 00 x~K 00
349 Η Ρ~\ ° oOa- 0 ' 0 pę\ 4»
PL 210 227 B1
352 H 0 X“<( pQO
353 Ηκ1 a P0O
354 η Ρ~1 0 '/Χ'ΝΗ2 1 >Q0
355 Hxl. 1- -dJz~-NIAc 1 y~^\ pOO
356 H O-ι Ο ^/^NHCOOMe xX >00
357 Η ,0-, 0 P^NHSOjMe xX >00
358 Η ,°~ι 0 Pz^NHCONHMe Xx>
359 η ρ-ι ο όθ°7 P/~NMe2 >00
361 η /”Ί 0 Z t f— OCONHM P0O
362 ορ-οΡ JO t y“ OCONHM '-Tp >a:>
363 Ολ JO i— OCONHWe >00
364 Τ&Λ JO X^\ >00
365 JO >00
366 Η ,ο~} 0 °ό^ X“( >00
PL 210 227 B1
367 ^Οόν χ^
368 Η ,°“Τ ° XX XX χΧί 7Χ>
369 Η ,°~1 0 όΧ SMe X 4 χ^ 900
370 Η Ο-, 0 XX Ν-0 30Ο
371 H θ-1 0 όΧ X 4 χΧ 30Ο
372 . η Fi 0 XX CF, X Χ< ΧΟ
373 Η Ρ~ι 0 χΧ t 7½. 900
374 Η 0-1 0 XX 7’ r Χ^ 90Ο
375 XX Ν-Ο ’~Λ· Ό Χ^ 300
376 η X 0 XX οχ χΧ 30Ο
377 XX X 1 χ^ λ:>
378 XX χ Χ^\ 300
379 Η 0-1 0 XX χ χΧ χο
PL 210 227 B1
380 Η 0 & t >03
381 ll/η 0 CN X r χΧ >a:>
382 η p-ι ο / CN >c< >03
383 Η 0-1 0 Ν0? X >c< >03
384 Η 0-1 □ ^^G-no2 X“< >03
385 Η ,0-1 0 x~( >03
386 Η ,θ~ι 0 CL Χ3 >03
3S7 Η ,0-1 0
388 Η Ο-, 0 Λ . 'SO2Ph >03
389 η Ρ~1 0 όΧ^ \=Ν /X >03
390 η p—ι ο >03
391 Η Ρ-1 0 Λ OMe >3_ν >03
392 Η ρ-1 Ο ό3°7 >03
PL 210 227 B1
394 Ν~' χΧ »:>
395 Η °-1 Ο χ X 1 ί .θ'-
396 Η ,Ο~1 0 °di*°7 / ί ·<ο >03
398 Η θ-ι 0 X t t χ-Ο χχ:>
Spośród tych związków bardziej korzystne są związki o numerach: 22, 24-27, 31, 33, 35, 36, 38, 41, 43, 48, 49, 51-57, 59, 60, 69, 71-74, 202, 203, 209, 213, 215, 223, 227, 231, 233, 236, 237, 239, 243, 247, 250, 260, 263, 271, 281, 289, 293, 295, 309, 317, 319, 320, 322, 334, 335, 348, 364, 367, 368, 375, 382, 383 i 396, określone jak poniżej:
PL 210 227 B1
PL 210 227 B1
PL 210 227 B1
PL 210 227 B1
H OH D'
J. I J, .o
0-R8
A Rs D’ E
202 h o CA A χ·< CO
203 Η ,0--1 C Ά A xX co
209 ca A xX co
213 H ,°-l O CA N A
PL 210 227 B1
A Rs D’ E
215 H 0 00 CN 0 00
223 H °-i O 00 ^^/-NHCOO-t-bL X”< 00
227 00 -L/^NHS02Me xX 00
231 H O-i 0 °00 H X“< 00
233 H 0-1 o 00 >0C 00
236 H °~1 0 00 c° X^( 00
237 00 0 g—. ~-s-o x~< 00
239 H °-l 0 00 , H -0— Cs 00
243 H p-i 0 00 O 'i^Z-N^OMe , H 00
247 H 0-, o 00 , H X-Λ-Ν^.0 ' OEt 00
250 H 0-1 0 00 , 4 ' O-i-Pr x~( 00
260 00 ^/^y-NHCSNHMe 0\ 00
263 H °~l O 00 n.cn -X—0 Ph 70\ 7X>
271 0 0 χ-< 00
PL 210 227 B1
A Ra Dr
281 H 0 opo-S ΪΑνΌι A Η N >00
289 H O-i 0 Ά Ά\ >tX
293 H ,°-l 0 Ap Z zA jOl
295 H O-. o Ap z zA Jf
3uy Ap -CONHMe zA A
317 Ap 7ΌΗ Ά\ >00
319 H 0-Ί 0 Ap P_/-OH Ά\ >C0
32(1 H °-l 0 Ap P^ZOCONHMe zA >00
322 H 0-1 0 Ap pOH zA >00
334 Ap .COOrl no2 zA >00
335 Ap nc^z^a t zA >00
348 Ap zA A
364 H 7°~\ 0 A°* jo zA >00
367 H 0-1 0 Ap jA 1 zA >oo
PL 210 227 B1
368 Η 0 15¼ αΛΟ '•/~ρ
375 5¼ Ν-Ο ^·\5 >co
382 Η θ-ι 0 5¼ Λ
383 Η ο-ι 0 νο, ι >00
396 Η °-ι 0 5¼ t t ‘χτΟ
Jeszcze korzystniejsze są związki o numerach: 54, 209, 237, 281, 295, 309, 367 i 368, określone jak poniżej:
O R8
PL 210 227 B1
H OH D'
O-R8
A R8 D’ E
209 H ο-η o W CO
237 CA 0 H y-< co
281 Η θ'» O CA W-An H N t A“C >a:>
295 CA ł χΧ dX
A Rs D’ E
309 H ,°~l 0 -CONHMe A< xx>
367 H O-l 0 W X>CN 1 χΧ 7X>
368 ca AC χΧ λ:>
Najkorzystniejszy jest związek 368 przedstawiony wzorem
PL 210 227 B1 w którym podstawniki mają nastę pujące znaczenia:
A Rs D’ E
368 H ,°-ι 0 XX 930
W opisie stosuje się nastę pują ce okreś lenia:
Jeśli wyraźnie nie zaznaczono inaczej, stosowane tu określenia „-SO2- i „-S(O)2- odnoszą się do sulfonu lub pochodnej sulfonu (tj. obydwie przyłączone grupy związane są z S), a nie do estru sulfinianu.
Określenie „alkil, samo lub w kombinacji z innym terminem, odnosi się do prostołańcuchowego lub rozgałęzionego nasyconego alifatycznego rodnika węglowodorowego, zawierającego od 1 do 6 atomów węgla. Rodniki alkilowe obejmują metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, izoamyl, n-heksyl.
Określenie „alkoksyl odnosi się do rodnika alkiloeterowego, w którym „alkil ma wyżej podane znaczenie. Przykłady odpowiednich rodników alkiloeterowych obejmują metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, tert-butoksyl.
Określenie farmaceutycznie skuteczna ilość odnosi się do ilości skutecznej do leczenia zakażenia wirusowego, na przykład zakażenia HIV, u pacjenta, zarówno w monoterapii, jak i w kombinacji z innymi środkami. Stosowane tu okreś lenie „leczenie oznacza złagodzenie objawów konkretnego zaburzenia u pacjenta lub możliwą do zmierzenia poprawę stanu związanego z danym zaburzeniem. Określenie „profilaktycznie skuteczna ilość odnosi się do ilości skutecznej do zapobiegania zakażeniu wirusowemu, na przykład zakażeniu HIV, u pacjenta. Stosowane tu określenie „pacjent odnosi się do ssaków, z ludźmi włącznie.
Określenie „proteaza HIV i „proteaza aspartylowa HIV stosowane są zamiennie i odnoszą się do proteazy aspartylowej kodowanej przez ludzki wirus niedoboru odporności typu 1 lub 2. W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku określenia te dotyczą proteazy aspartylowej ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 1.
Wynalazek niniejszy przewiduje jedynie takie kombinacje podstawników, które prowadzą do powstania trwałych związków. Stosowane tu określenie „trwały odnosi się do związków, które są wystarczająco trwałe, aby można byłoby je wytworzyć i podawać ssakom metodami znanymi w technice. Typowo, takie związki są trwałe w temperaturze 40°C lub niższej w nieobecności wilgoci lub innych chemicznie reaktywnych warunków, przez co najmniej tydzień.
Związki według wynalazku można łatwo wytworzyć sposobami znanymi w technice. Na Schemacie I przedstawiono ogólną drogę syntezy związków według wynalazku.
PL 210 227 B1
Na Schemacie I w etapie 1 bis-chroniony aminokwas przeprowadza się w homologi przez początkową konwersję do Amidu Wienreba (a), a następnie przez alkilowanie winylolitem (b) i stereoselektywną redukcję (c). Diastereomery można wyodrębnić metodą chromatografii żelowej na krzemion36
PL 210 227 B1 ce (d). W etapie 2, drugorzędowy alkohol chroni się jako eter THP (e), co, jak stwierdzono, jest konieczne dla etapu utleniania. Następnie, olefinę utlenia się do aldehydu ozonem, a wytworzony ozonek redukuje się do alkoholu stosując borowodorek sodu (etapy f i g). Po usunięciu grupy THP (h) w warunkach kwasowych diol w jednym etapie przeprowadza się w epoksyd (i, i' i i) bez wyodrę bniania produktów pośrednich, zgodnie z metodą Sharpless [K.B. Sharpless, Tetrahedron 1992, 48 (35), str. 10515-10530]. Następnie, otwiera się pierścień epoksydowy w związku 4 przy użyciu H2N-D', i acyluje się w obecności i-Pr2Net, stosując E-SO2CI, z wytworzeniem związków o wzorze przedstawionym na schemacie jako 5. W tym momencie można również wprowadzić inne grupy D'. Na Schemacie II przedstawiono syntezę grupy D'.
Związki te można poddawać dalszym modyfikacjom przez usunięcie grupy Bn i wprowadzenie różnych grup R8 na drodze reakcji z odpowiednimi halogenkami alkilowymi. Po usunięciu grupy węglanu t-butylu (1) i ponownym wprowadzeniu innej grupy lub karbaminianu oznaczonych jako A, możliwe są dalsze modyfikacje z wytworzeniem związków przedstawionych jako 6 (wzór II). Jak stwierdzono, sprzęganie, jak w reakcji oznaczonej jako „m, było skuteczne w następujących ogólnych warunkach: halogenek alkilowy (R8 - Cl, 2,5 równoważnika CsCO3, dioksan, 80°C, 2-4 godziny). Podobne warunki alkilowania oraz reprezentatywne sposoby syntezy niektórych związków przejściowych zawierających R8-Cl opisano w J. Med. Chem. 1992, 1688. Sprzęganie z A, jak zilustrowano w etapie „o było skuteczne w następujących ogólnych warunkach: aktywowany węglan p-NO2-fenylu (p-NO2O-A), i-Pr2NEt, CH2CI2, temperatura pokojowa, 12 godzin. Alternatywny czynnik sprzęgający (bursztynian-A) uzyskuje się przez zastosowanie aktywowanego bursztynianu.
Alternatywnie, związki według wynalazku można również wytworzyć zgodnie z poniższym Schematem III.
Tak więc, przedstawiony na Schematach I i III sposób syntezy można rozszerzyć, uzyskując inne związki według wynalazku. Powyższe schematy syntezy nie obejmują obszernej listy wszystkich środków, przy pomocy który można zsyntetyzować związki zastrzeżone w niniejszym zgłoszeniu. Inne sposoby będą oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie techniki.
PL 210 227 B1
Jak omówiono powyżej, nowe związki według wynalazku są doskonałymi ligandami proteaz aspartylowych, a zwłaszcza proteaz HIV-1 i HIV-2. A zatem, związki te są zdolne do kierowania się i hamowania procesów zachodzących w późnym etapie replikacji HIV, tj. obróbki wirusowych poliprotein przez proteazy kodowane przez HIV. Związki takie hamują proteolityczną obróbkę wirusowych prekursorów poliproteinowych przez hamowanie proteazy aspartylowej. Ponieważ proteaza aspartylowa jest istotna dla produkcji dojrzałych wirionów, zahamowanie tej obróbki skutecznie blokuje rozprzestrzenianie się wirusa przez hamowanie produkcji zakaźnych wirionów, zwłaszcza z przewlekle zakażonych komórek. Związki według wynalazku korzystnie hamują zdolność wirusa HIV-1 do zakażania nieśmiertelnych ludzkich limfocytów T przez pewien czas, jak określono za pomocą testu z pozakomórkowym antygenem p24, specyficznym markerem replikacji wirusowej. Inne testy przeciwwirusowe potwierdziły siłę działania tych związków.
Związki według wynalazku można stosować w konwencjonalnym sposobie leczenia zakażeń wirusami takimi jak HIV i HTLV, których procesy konieczne do cyklu życiowego zależą od proteaz aspartylowych. Takie sposoby leczenia, poziom i reżimy dawkowania związków specjalista może dobrać spośród dostępnych metod i technik. Na przykład, związek według wynalazku można połączyć z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą i podawać pacjentowi zakażonemu wirusem w sposób farmaceutycznie dopuszczalny i w iloś ci skutecznie zmniejszaj ą cej groź ny przebieg zakaż enia wirusowego.
Alternatywnie, związki według wynalazku można stosować w szczepionkach i sposobach ochrony pacjentów przed zakażeniem wirusowym przez dłuższy czas. W takich szczepionkach można stosować same związki lub razem z innymi związkami według wynalazku w sposób zgodny z konwencjonalnym stosowaniem inhibitorów proteazy w szczepionkach. Na przykład, związek według wynalazku można łączyć z farmaceutycznie dopuszczalnymi adiuwantami konwencjonalnie stosowanymi w szczepionkach i podawać w iloś ciach profilaktycznie skutecznych do zabezpieczenia pacjentów przez dłuższy czas przed zakażeniem HIV. Tak więc, nowe inhibitory proteazy według wynalazku można podawać jako środki do leczenia lub zapobiegania zakażeniu HIV u ssaków.
Związki o wzorze II, zwłaszcza te o ciężarze cząsteczkowym poniżej około 700 g/mol, mogą być łatwo absorbowane w krwiobiegu ssaków po podaniu doustnym. Związki o wzorze II o ciężarze cząsteczkowym poniżej około 600 g/mol najlepiej wykazują dostępność przy podawaniu doustnym. Ta nieoczekiwana, nadzwyczajna dostępność przy podawaniu doustnym sprawia, że związki te są doskonałymi środkami do leczenia i zapobiegania zakażeniom HIV przez podawanie doustne.
Związki według wynalazku można podawać zdrowemu lub zakażonemu HIV pacjentowi jako jeden środek lub w kombinacji z innymi środkami przeciwwirusowymi, które zakłócają cykl replikacji HIV. Przez podawanie związków według wynalazku razem z innymi środkami przeciwwirusowymi, które są skierowane na inne zdarzenia w cyklu życiowym wirusa, wzmacnia się terapeutyczne działanie tych związków. Na przykład, podawany razem środek przeciwwirusowy może być skierowany na wczesne zdarzenia w cyklu życiowym wirusa, takie jak wniknięcie do komórki, odwrotna transkrypcja i integracja wirusowego DNA z komórkowym DNA. Środki przeciwko HIV, skierowane na takie wczesne zdarzenia w cyklu życiowym, obejmują didanozynę (ddl), alcitabinę (ddc), d4T, zydowudynę (AZT), polisiarczanowane polisacharydy, sT4 (rozpuszczalne CD4), gancyklowir, dideoksycytydynę, fosfonomrówczan trisodu, eflornitynę, rybawirynę, acyklowir, α-interferon i trimenotreksat. Ponadto do wzmocnienia działania związków według wynalazku można stosować nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, takie jak TIBO lub newirapina oraz inhibitory opłaszczania wirusów, inhibitory białek transaktywujących, takie jak tat lub rev lub inhibitory wirusowej integrazy.
Terapie skojarzone mają działanie synergistyczne w hamowaniu replikacji HIV, ponieważ każdy składnik kombinacji działa na inne miejsce replikacji HIV. Zastosowanie takich kombinacji także korzystnie zmniejsza dawkę podawanego konwencjonalnego środka przeciwretrowirusowego, potrzebną do uzyskania żądanego działania terapeutycznego lub profilaktycznego w porównaniu z dawką tego środka podawaną w monoterapii. Takie kombinacje mogą zmniejszać lub eliminować efekty uboczne występujące w konwencjonalnych terapiach pojedynczym środkiem przeciwwirusowym nie zakłócając aktywności przeciw retrowirusom tych środków. Takie kombinacje zmniejszają potencjalną oporność na terapię pojedynczym środkiem i zmniejszają do minimum towarzyszącą toksyczność. Mogą także zwiększać skuteczność środka konwencjonalnego bez zwiększania towarzyszącej toksyczności. Związki te działają synergistycznie w zapobieganiu replikacji HIV w ludzkich limfocytach T. Korzystne terapie kombinowane obejmują podawanie związku według wynalazku z AZT, ddl, ddC lub d4T.
PL 210 227 B1
Alternatywnie, związki według wynalazku można też podawać razem z innymi inhibitorami proteazy HIV, takimi jak Ro 31-8959 (Roche), L-735,524 (Merck), XM 323 (Du-Pont Merck) i A-80,987 (Abbott) w celu zwiększenia efektu terapii lub profilaktyki przeciwko różnym wirusowym mutantom lub członkom innych quasi gatunków HIV.
Korzystne jest podawanie związków według wynalazku jako pojedynczych środków lub w kombinacji z inhibitorami odwrotnej transkryptazy retrowirusowej, takimi jak pochodne AZT lub z innymi inhibitorami proteazy aspartylowej HIV. Takie łączne podawanie związków według wynalazku z inhibitorami retrowirusowej odwrotnej transkryptazy lub z inhibitorami proteazy aspartylowej HIV, może powodować zasadniczy efekt synergistyczny, zapobiegając, zasadniczo redukując lub całkowicie eliminując wirusową zakaźność i towarzyszące jej objawy.
Związki według wynalazku można także podawać w kombinacji z immunomodulatorami (np.
bropiryminą, przeciwciałem przeciw ludzkiemu α-interferonowi, IL-2, GM-CSF, metioninoenkefaliną, α-interferonem, ditiokarbaminianem dietylu, czynnikiem martwicy nowotworu, naltreksonem i rEPO); i antybiotykami (np. izetioranem pentamidyny) w celu zapobieżenia lub zwalczenia zakażenia i chorób związanych z zakażeniem HIV, takich jak AIDS i ARC.
Gdy związki według wynalazku podaje się z innymi środkami w terapii skojarzonej, można je podawać pacjentowi kolejno lub równocześnie.
Związki według wynalazku można także stosować jako inhibitory innych wirusów, w których cyklu życiowym konieczne zajścia są zależne od podobnych proteaz aspartylowych. Wirusy te obejmują, ale nie ograniczają się do nich, małpie wirusy upośledzenia odporności, takie jak HTLV-I i HTLV-II. Ponadto, związki według wynalazku mogą być stosowane do inhibicji innych proteaz aspartylowych, a zwłaszcza innych ludzkich proteaz aspartylowych, w tym reniny i proteaz aspartylowych, które działają na prekursory endoteliny.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają dowolny związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, adiuwantem lub podłożem. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, adiuwanty i podłoża, które można stosować w środkach farmaceutycznych według wynalazku, obejmują, ale nie ograniczają się do następujących: żywice jonowymienne, tlenek glinu, stearynian glinu, lecytyna, białka surowicy, takie jak albumina surowicy ludzkiej, substancje buforowe, takie jak fosforany, glicyna, kwas sorbinowy, sorbinian potasu, mieszaniny częściowych glicerydów roślinnych nasyconych kwasów tłuszczowych, woda, sole lub elektrolity, takie jak siarczan protaminy, wodorofosforan disodu, wodorofosforan potasu, chlorek sodu, sole cynku, krzemionka koloidalna, trikrzemian magnezu, poliwinylopirolidon, substancje oparte na celulozie, glikol polietylenowy, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliakrylany, woski, polimery blokowe polietylen - polioksypropylen i lanolina.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, przez inhalację, miejscowo, doodbytniczo, donosowo, dopoliczkowo, dopochwowo lub stosując wszczepiany zbiorniczek. Korzystne jest podawanie doustne lub przez wstrzykiwanie. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać dowolne konwencjonalne nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, adiuwanty lub podłoża. Stosowany tu termin pozajelitowe obejmuje techniki iniekcji lub infuzji podskórne, śródskórne, dożylne, domięśniowe, dostawowe, domaziowe, domostkowe, dooponowe, do miejsc chorobowo zmienionych i wewnątrzczaszkowe.
Kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci jałowych preparatów do iniekcji, w postaci jałowej wodnej lub oleistej zawiesiny do iniekcji. Taką zawiesinę można wytwarzać według metod znanych w technice stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające (takie jak np. Tween 80) i zawieszające. Jałowe preparaty do iniekcji mogą być także jałowymi roztworami lub zawiesinami do iniekcji w nietoksycznym dopuszczalnym do stosowania pozajelitowo rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, np. roztwór w 1,3-butanodiolu. Wśród dopuszczalnych podłoży i rozpuszczalników można wymienić mannit, wodę, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto jako rozpuszczalnik lub ośrodek zawieszający stosuje się zwykle jałowe, nielotne oleje. W tym celu może być stosowany każdy łagodny nielotny olej, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy. Do wytwarzania preparatów do iniekcji nadają się kwasy tłuszczowe, takie jak kwas olejowy i jego pochodne glicerydowe, oraz naturalne farmaceutycznie dopuszczalne oleje, takie jak olej z oliwek lub olej rycynowy, zwłaszcza w ich polietoksylowanej wersji. Te olejowe roztwory lub zawiesiny mogą także zawierać długołańcuchowy alkoholowy rozcieńczalnik lub środek dyspergujący, taki jak Ph.Helv. lub podobny alkohol.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie w postaci użytkowej odpowiedniej do podawania doustnego, w tym, ale nie wyłącznie, w postaci kapsułek, tabletek i wodPL 210 227 B1 nych zawiesin i roztworów. W przypadku tabletek do stosowania doustnego, zwykle stosowane nośniki obejmują laktozę i skrobię kukurydzianą. Typowo dodaje się także środki smarujące, takie jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek do podawania doustnego użyteczne rozcieńczalniki obejmują laktozę i wysuszoną skrobię kukurydzianą. W wodnych zawiesinach do podawania doustnego substancja czynna występuje łącznie ze środkiem emulgującym i zawieszającym. W razie potrzeby można dodać środków słodzących i/lub smakowo-zapachowych i/lub barwiących.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można także podawać w postaci czopków doodbytniczych. Takie środki można wytwarzać przez zmieszanie związku według wynalazku z odpowiednią niedrażniącą substancją pomocniczą, która jest stała w temperaturze pokojowej, ale ciekła w temperaturze odbytnicy, zatem topi się w odbytnicy i uwalnia zwią zki czynne. Takie materiały obejmują masło kakaowe, wosk pszczeli i glikole polietylenowe, ale nie ograniczają się do tych substancji.
Stosowanie miejscowe kompozycji farmaceutycznych według wynalazku jest szczególnie użyteczne, gdy leczenie obejmuje obszary lub narządy, na które łatwo można nanosić środek. Gdy środek jest przeznaczony do stosowania miejscowo na skórę, powinien być przygotowany jako odpowiednia maść zawierająca składniki czynne zawieszone lub rozpuszczone w nośniku. Nośniki do wytwarzania środków do stosowania miejscowego obejmują olej mineralny, ciekłą parafinę, wazelinę, glikol propylenowy, związek polioksyetylenopolioksypropylenowy, wosk emulgujący i wodę, ale nie są ograniczone tylko do tych substancji. Alternatywnie, środek farmaceutyczny może mieć postać lotionu lub kremu zawierającego związek czynny zawieszony lub rozpuszczony w nośniku. Odpowiednie nośniki obejmują olej mineralny, monostearynian sorbitu, polisorbat 60, wosk typu estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy i wodę, ale nie ograniczają się do nich. Środki farmaceutyczne według wynalazku mogą także być stosowane miejscowo na dolne odcinki przewodu pokarmowego poprzez stosowanie czopków doodbytniczych lub preparatów do wlewów. Wynalazek obejmuje też miejscowe przezskórne plastry.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane donosowo z aerozolu lub przez inhalację. Takie środki wytwarza się dobrze znanymi metodami i można je przygotowywać jako roztwory w solance, stosując alkohol benzylowy lub inne odpowiednie środki konserwujące, promotory absorpcji wzmacniające biodostępność, związki fluorowęglowe i/lub inne znane środki solubilizujące lub dyspergujące.
W zapobieganiu i leczeniu zakaże ń wirusowych, w tym zakaż e ń HIV, uż yteczne są dawki w zakresie około 0,01 do około 100 mg związku czynnego/kg wagi ciał a dziennie, korzystnie około 0,5 - 50 mg/kg wagi ciała dziennie. Typowo środki farmaceutyczne według wynalazku podaje się od około 1 do około 5 razy dziennie lub alternatywnie, jako ciągły wlew. Taki sposób podawania można stosować jako terapię przewlekłą lub ostrą. Ilość substancji czynnej, którą można łączyć z nośnikiem aby wytworzyć jednostkową dawkę w postaci użytkowej, zmienia się w zależności od leczonego osobnika i sposobu podawania. Typowy preparat zawiera od około 5% do około 95% związku czynnego (wag./wag.). Korzystnie takie preparaty zawierają od około 20% do około 80% związku czynnego.
Po poprawie stanu pacjenta, w razie konieczności, można podawać dawkę podtrzymującą związku lub kompozycji według wynalazku. Następnie, dawkę lub częstość podawania lub oba parametry, można zmniejszyć jako funkcję objawów, do poziomu, przy którym utrzymuje się lepszy stan, a gdy objawy zmniejszyły się, leczenie należy przerwać. Pacjenci mogą jednak wymagać leczenia okresowego w dłuższym czasie, jeśli objawy choroby powracają.
Dla specjalisty jest zrozumiałe, że mogą być wymagane niższe lub wyższe dawki niż te przedstawione powyżej. Konkretne dawki i tryb leczenia dla danego pacjenta będą zależeć od różnych czynników, w tym od aktywności stosowanych konkretnych związków, wieku, ciężaru ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu podawania, szybkości wydalania, kombinacji leków, ciężkości i przebiegu zakażenia, podatności pacjenta na zakażenie i oceny lekarza prowadzącego.
Związki według wynalazku są także użyteczne jako handlowe odczynniki, które skutecznie wiążą się z proteazą aspartylową, zwłaszcza proteazą aspartylową HIV. Jako takie odczynniki, związki według wynalazku i ich pochodne można stosować do blokowania proteolizy peptydu docelowego lub można wytwarzać z nich pochodne do wiązania z trwałą żywicą, służące jako związane substraty dla chromatografii powinowactwa. Te i inne zastosowania, charakterystyczne dla handlowych inhibitorów proteazy aspartylowej będą oczywiste dla fachowca.
Związki według wynalazku można stosować w postaci soli pochodzących od kwasów nieorganicznych lub organicznych. Sole z kwasami obejmują, na przykład, następujące sole: octan, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan,
PL 210 227 B1 kamforosulfonian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glukoheptanian, glicerofosforan, półsiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, szczawian, pamoesan, pektynian, nadsiarczan, fenylopropionian, pikrynian, piwalinian, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, tosylan i undekanian. Inne kwasy, takie jak szczawiowy, aczkolwiek same nie są farmaceutycznie dopuszczalne, mogą być stosowane jako związki przejściowe do wytwarzania związków według wynalazku oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Sole pochodzące od odpowiednich zasad obejmuje sole z metalami alkalicznymi (np. sodu), metalami ziem alkalicznych (np. magnezu), sole amonowe i NW4+ (w którym W oznacza C1-4 alkil). Fizjologicznie dopuszczalne sole zawierające atom wodoru lub grupę aminową obejmują sole organicznych kwasów karboksylowych, takich jak kwas octowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, izotionowy, laktobionowy, bursztynowy; organicznych kwasów sulfonowych, takich jak kwas metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy i p-toluenosulfonowy oraz kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, siarkowy, fosforowy i sulfamowy. Fizjologicznie dopuszczalne sole związku zawierającego grupę hydroksylową obejmują anion tego związku w połączeniu z odpowiednim kationem, takim jak Na+, NW4+ i NW4+ (gdzie W oznacza grupę C1-4 alkilową).
Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole organicznych kwasów karboksylowych, takich jak kwas askorbinowy, octowy, cytrynowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, maleinowy, izotionowy, laktobionowy, p-aminobenzoesowy i bursztynowy; organicznych kwasów sulfonowych, takich jak kwas metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy i p-toluenosulfonowy oraz kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, siarkowy, fosforowy, sulfamowy i pirofosforowy.
W zastosowaniu terapeutycznym jako sole związków według wynalazku stosuje się sole farmaceutycznie dopuszczalne. Jednakże, na przykład do wytwarzania lub oczyszczania farmaceutycznie dopuszczalnego związku mogą również znaleźć zastosowanie sole kwasów i zasad, które nie są dopuszczalne farmaceutycznie.
Korzystne sole obejmują sole utworzone z kwasem solnym, siarkowym, octowym, bursztynowym, cytrynowym i askorbinowym.
W zakres wynalazku wchodzi również zastosowanie związku o wzorze II do wytwarzania leku do leczenia zakażenia wirusowego wirusem, którego niezbędne zdarzenie w cyklu życiowym jest zależne od proteazy aspartylowej, zwłaszcza wirusem HIV-I lub HIV-II. Lek zgodnie z zastosowaniem według wynalazku przeznaczony jest leczenia pacjenta, u którego zdiagnozowano AIDS; zespół spokrewniony z AIDS (ARC); postępujące uogólnione powiększenie węzłów chłonnych (PGL), mięsak Kaposi'ego, plamicę małopłytkową, zaburzenia neurologiczne związane z AIDS, takie jak zespół otępienia związany z AIDS, stwardnienie rozsiane lub tropikalny niedowład kończyn, jak również stany związane z obecnością HIV i obecnością przeciwciał przeciwko HIV.
Związki według wynalazku można również stosować w terapii pomocniczej do leczenia zakażeń HIV i objawów lub skutków związanych z HIV, na przykład mięsaka Kaposiego.
Wszelkie wzmianki o leczeniu obejmują także zapobieganie, jak również leczenie stwierdzonego zakażenia lub objawów.
Do leczenia opisanych zakażeń i chorób powyższe związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne można stosować w kombinacji z innymi środkami terapeutycznymi. Terapie skojarzone obejmują podawanie co najmniej jednego związku o wzorze (II) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i co najmniej jednego innego farmaceutycznie aktywnego składnika. Składnik(i) aktywny(e) i farmaceutycznie aktywne związki według wynalazku można podawać jednocześnie w tej samej lub innej kompozycji farmaceutycznej, albo kolejno w dowolnej kolejności. Ilości składnika(ów) aktywnego(ych) i środka(ów) farmaceutycznie aktywnego(ych) i odpowiednie schematy podawania będą dobrane tak, aby uzyskać żądane skutki lecznicze skojarzonej terapii. Korzystnie terapia skojarzona obejmuje podawanie jednego związku według wynalazku i jednego spośród środków wymienionych poniżej.
Przykłady innych środków terapeutycznych obejmują środki, które są skuteczne do leczenia zakażeń wirusowych lub związanych z nimi stanów, takie jak (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hydroksymetylo)cyklobutylo]guanina [(-)BHCG, SQ-34514], oksetanocyna-G (3,4-bis-(hydroksymetylo)-2-oksetanozylo)guanina), acykliczne nukleozydy (np. acyklowir, walacyklowir, famcyklowir, gancyklowir, pencyklowir), fosfoniany acyklicznych nukleozydów (np. (S)-1-(3-hydroksy-2-fosfonylometoksypropylo)cytozyna (HPMPC) i jej analogi PMEA, inhibitory reduktazy rybonukleotydowej, takie jak 2-acetylopirydyno-5-[(2-chloroanilino)tiokarbonylo)tiokarbonohydrazon, 3'-azydo-3'-deoksytymidyna, inne 2',3'-diPL 210 227 B1 deoksynukleozydy, takie jak 2',3'-dideoksycytydyna, 2',3'-dideoksyadenozyna, 2',3'-dideoksyinozyna, 2',3'-didehydrotymidyna, inhibitory proteazy, takie jak indinawir, ritonawir, nelfinawir, ester [3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3[[4-aminofenylo)sulfonylo]-(2-metylo-propylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]tetrahydro-3-furanylowy (141W94), oksatiolanowe analogi nukleozydów, takie jak (-)-cis-1-(2-hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo)-cytozyna (lamiwudyna) lub cis-1-(2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo)-5-fluorocytozyna (FTC), 3'-deoksy-3'-fluorotymidyna, 5-chloro-2',3'-dideoksy-3'-fluorourydyna, (-)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol, rybawiryna, 9-[4-hydroksy-2-(hydroksymetylo)but-1-ylo]-guanina (H2G), inhibitory tat, takie jak 7-chloro-5-(2-pirylo)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)on (Ro5-3335), 7-chloro-1,3-dihydro-5-(1H-pirol-2-ilo)-3H-1,4-benzodiazepino-2-amina (Ro24-7429), interferony, takie jak α-interferon, inhibitory wydzielania nerkowego, takie jak probenecid; inhibitory transportu nukleozydu, takie jak dipirydamol; petoksyfilina; N-acetylocysteina (NAC), procysteina, α-trichosantyna, kwas fosfonomrówkowy, jak również immunomodulatory, takie jak interleukina II lub tymozyna, czynniki stymulujące kolonie granulocytów i makrofagów, erytropoetyna, rozpuszczalny CD4 i jego genetycznie modyfikowane pochodne albo nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), takie jak newirapina (BI-RG-587), lowiryd (α-APA) i delawurydyna (BHAP) i kwas fosfonomrówkowy, oraz 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-onowe NNRTI, takie jak (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-on (L-743,726 lub DMP-266) i chinoksalinowe NNRTI, takie jak (2S)-7-fluoro-3,4-dihydro-2-etylo-3-okso-1(2H)-chinoksalinokarboksylan izopropylu (HBY1293).
Bardziej korzystnie, terapia skojarzona obejmuje podawanie jednego z wymienionych środków i związku z korzystnej lub szczególnie korzystnej podgrupy związków o wzorze (II), jak opisano powyżej. Najkorzystniej, terapia skojarzona obejmuje łączne stosowanie jednego z opisanych powyżej środków oraz jednego ze związków o wzorze (II), określonego konkretnie w niniejszym opisie.
Lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem związków według wynalazku może być przeznaczony do jednoczesnego lub kolejnego podawania z co najmniej jednym innym środkiem terapeutycznym, takim jak opisany uprzednio.
W celu lepszego zrozumienia wynalazku zamieszczono następujące przykłady. Przykłady te mają jedynie charakter ilustracyjny i w żaden sposób nie ograniczają zakresu wynalazku.
Przykład 1
Synteza amidu Weinreba opartego na BOC-benzylo-tyrozynie (Schemat 1, Etap a)
N-t-BOC-O-benzylo-L-tyrozynę (1, Sigma) (25 g, 67,3 mmola) połączono z bezwodnym DMF (200 ml) i oziębiono do temperatury 0°C w atmosferze N2. Dodano HOBT (15,5 g, 114,4 mmola, 1,7 równ.) i EDC (15,5 g, 80,8 mmola, 1,2 równ.) w postaci substancji stałych i mieszano aż do rozpuszczenia. Dodano diizopropyloetyloaminy (17,6 ml, 101 mmoli, 1,5 równ.) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,001 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 50 minut. Dodano chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (8,5 g, 87,5 mmola, 1,3 równ.) w postaci substancji stałej i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze 0°C, po czym pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Po 18 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 0°C i reakcję przerwano dodatkiem 200 ml 5% roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dwa razy EtOAc. Połączone substancje organiczne przemyto pięć razy wodą, a następnie solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymano 28 g amidu, który stosowano w uzyskanej postaci. HPLC (5-100% CH3CN/woda) wykazała 1 pik przy 10,77 min., a NMR (CDCI3) był zgodny z oczekiwana strukturą.
Przykład 2
Keton winylowy pochodzący od BOC-benzylo-tyrozyny (Schemat 1, Etap b)
Amid Weinreba N-t-Boc-benzylo-L-tyrozyny (18,8 g, 45,3 mmola) połączono z bezwodnym THF (200 ml) i oziębiono do temperatury -78°C. Przez wkraplacz w ciągu 20 minut w temperaturze -78°C wkroplono roztwór winylolitu (2,3M, 50 ml, 2,5 równoważnika). Następnie, w celu przepłukania wkraplacza dodano 10 ml bezwodnego THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C w atmosferze N2. Po 1,5 godziny HPLC wykazała, że reakcja zakończyła się w około 50%. W ciągu 10 minut w temperaturze -78°C dodano jeszcze 1,0 równoważnika (20 ml) winylolitu i całość przemyto 15 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze -78°C. Po 18 godzinach HPLC wykazała, że pozostało jeszcze około 15% amidu Weinreba. W temperaturze -78°C dodano jeszcze 0,2 równoważnik (4 ml) winylolitu. Po 26 godzinach w temperaturze -78°C reakcję przerwano powolnym dodatkiem 300 ml 1N HCl. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy EtOAc i wodą. Fazę
PL 210 227 B1 wodną ekstrahowano EtOAc. Połączone substancje organiczne przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Wydajność wynosiła 19,9 g surowego materiału.
Materiał ten oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (gradient: CH2CI2 do 10% EtOAc/CH2CI2 i otrzymano 13,5 g (78%) czystego materiału.
HPLC (5-100% CH3CN/woda) wykazała 1 pik przy 13,37 min., a LC/MS wykazała 1 pik z M+H =
382,4 dla żądanego związku.
Przykład 3
Alkohol allilowy pochodzący od BOC-benzylo-tyrozyny (Schemat 1, Etap c, związek 2)
Keton winylowy N-t-BOC-benzylo-L-tyrozyny (13,5 g, 35,4 mmola) połączono z metanolem (120 ml) i chlorkiem metylenu (30 ml) i oziębiono do temperatury 0°C. Dodano heptahydratu chlorku ceru (14,5 g, 39 mmola, 1,1 równoważnika) w postaci substancji stałej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 5 minut, a następnie oziębiono do temperatury -78°C. Roztwór borowodorku sodu (2,0 g, 53,1 mmola, 1,5 równoważnika) w 40 ml MeOH oziębiono do temperatury -78°C i w ciągu 40 minut przez cewnik wkroplono do mieszaniny reakcyjnej. Mieszanina reakcyjna stała się gęstą białą zawiesinę i w celu ułatwienia mieszania dodano 50 ml MeOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 1,5 godziny, po czym reakcję przerwano, dodając w -78°C 150 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano trzy razy EtOAc i połączone substancje organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu, następnie solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując 13,6 g surowego materiału.
Protonowy NMR (CDCI3) wykazał diastereomery w stosunku 7:3. Materiał oczyszczono metodą chromatografii (4:5:1, heksany: CH2Cl2:EtOAc) i otrzymano 5,4 g żądanego materiału (w postaci diastereomerów w stosunku 83:17) oraz 7,3 g alkoholu allilowego jako mieszaniny diastereomerów do ponownego oczyszczenia. Protonowy NMR (CDCI3) był zgodny ze strukturą dla żądanego materiału.
Przykład 4
Alkohol allilowy BOC-benzylo-tyrozyny (chroniony grupą THP), Schemat 1, etap e:
Alkohol allilowy BOC-benzylo-tyrozyny (1,59 g, 4,1 mmola) rozpuszczono w 10 ml bezwodnego
CH2CI2. Dodano dihydropiranu (500 μ|, 5,4 mmola, 1,3 równoważnika) i paratoluenosulfonianu pirydyny (210 mg, 0,8 mmola, 0,2 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze N2. Po 19 godzinach rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc i 10% roztwór kwasu cytrynowego. Substancje organiczne rozdzielono, przemyto solanką, a następnie nasyconym roztworem wodorowęglanu, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymano 1,98 g surowego materiału w postaci białej substancji stałej.
Materiał ten oczyszczono metodą chromatografii (25% EtOAc/heksany (z 0,5 ml NEt3/l)) i otrzymano 1,85 g (96%) żądanego materiału. NMR (CDCI3) mieszaniny diastereomerów (1:1) w alkoholu THP było zgodne ze strukturą.
Przykład 5
Diol BOC-benzylo-tyrozyny (chroniony grupą THP) (Schemat 1, etapy f i g, związek 3)
Alkohol allilowy BOC-benzylo-tyrozyny z grupą ochronną THP (1,5 g, 3,2 mmola) rozpuszczono w metanolu (5 ml) i chlorku metylenu (20 ml) i oziębiono do temperatury -78°C. Przez roztwór przez
1,5 godziny w temperaturze -78°C podczas mieszania barbotowano ozon. Następnie, w celu usunięcia ozonu, roztwór przedmuchano azotem. W ciągu 5 minut w temperaturze -78°C w małych porcjach dodano borowodorku sodu (920 mg, 25,6 mmola). Dodano metanolu (35 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 5 minut, a następnie powoli ogrzano do temperatury 0°C. W temperaturze około -20°C zaczęły się szybko wydzielać pęcherzyki. Po 1,5 godziny w temperaturze 0°C reakcję przerwano dodatkiem nasyconego roztworu wodorowęglanu i całość ekstrahowano CH2CI2. Połączone substancje organiczne przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując 1,49 g surowego materiału.
Materiał ten oczyszczono metodą chromatografii (EtOAc/heksany, 20%-30%-40%, zawierający 0,5 ml Net3/l) i otrzymano 1,15 g (76%) żądanego materiału. HPLC (5-100% CH3CN/woda) wykazała 1 pik przy 13,81 min., a protonowy NMR (CDCI3) przy alkoholu THP był zgodny z mieszaniną diastereomerów (~ 1:1).
PL 210 227 B1
Przykład 6 Epoksyd (4)
Diol chroniony grupą THP (3) (0,40 g, 0,85 mmola) w atmosferze N2 połączono z katalityczną ilością kwasu p-toluenosulfonowego (0,004 g) w metanolu (20 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez około 15 minut, po czym początkowo biała zawiesina całkowicie się rozpuściła. Mieszano dalej w temperaturze pokojowej jeszcze przez około 1 godzinę i po upływie tego czasu całkowicie zniknął materiał wyjściowy (3), co potwierdzono metodą TLC. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano diol w postaci białej substancji stałej, połączony z resztkowym kwasem p-toluenosulfonowym. Surowy diol rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (15 ml) i podczas mieszania wkroplono ortooctan trimetylu (0,130 ml, 1,02 mmola). Po dodaniu ortooctanu trimetylu mętny roztwór stał się bezbarwny. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez około 1 godzinę TLC znowu wykazał zniknięcie materiały wyjściowego. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano żądany cykliczny ortooctan w postaci lepkiego białego oleju, który ponownie rozpuszczono w bezwodnym DCM (15 ml). Podczas mieszania wkroplono chlorek trimetylosililu (0,129 ml, 1,02 mmola). Po 1,5 godziny w temperaturze pokojowej zasadniczo nie było już materiału wyjściowego. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano żądane chlorooctany w postaci żółtego oleju, który rozpuszczono w metanolu (20 ml). W jednej porcji dodano węglanu cezu (0,48 g, 1,48 mmola) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po upływie których metodą TLC potwierdzono brak jakiegokolwiek materiału wyjściowego. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano bladożółty olej, który rozdzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór chlorku amonu (30 ml) i DCM (30 ml). Warstwę organiczną usunięto, a warstwę wodną ponownie ekstrahowano DCM (2 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano surowy epoksyd (4) w postaci żółtego oleju. Materiał ten stosowano w surowej postaci lub można go oczyścić metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan 3:1 do octan etylu/metanol 4:1), uzyskując epoksyd (4) w postaci białej substancji stałej: Rf = 0,60 (octan etylu/heksan 3:1); 1H NMR (CDCI3) 7,49-7,29 (5H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,05 (2H, s), 4,44 (1H, szer. s), 3,64 (1H, szer. s), 2,97-2,86 (2H, m), 2,85-2,72 (3H, m), 1,39 (9H, s); połączone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 370 [M+H]+ lub m/z 312 [M+H-tBu]+ przy RT 2,84 min., HPLC (205 nm) w ciągu przedłużonego 20 minutowego czasu przebiegu wykazała, że surowy materiał stanowi mieszaninę w stosunku 9:1 diastereoizomerów epoksydów przy RTs 14,2 min. (główny diastereoizomer) i 14,3 min. (mniejszy diastereoizomer).
Przykład 7
Alkohol izobutyloaminowy (Schemat 1, etap j)
Surowy epoksyd (4) (0,37 g, 0,85 mmola) w atmosferze N2 połączono z izobutyloaminą (duży nadmiar, 4 ml) w etanolu (4 ml). Mieszaninę reakcyjną podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano bladożółtą oleistą pozostałość. Po roztarciu z heksanem otrzymano alkohol izobutyloaminowy (0,285 g, 75%) w postaci białej substancji stałej: Rf = 0,05 (octan etylu/heksan, 3:7); 1H NMR (CDCI3) 7,47-7,29 (5H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,04 (2H, s), 4,69 (1H, szer. d, J = 8,8 Hz), 3,76 (1H, szer. s), 3,40 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J = 14,1, 4,7 Hz), 2,87-2,77 (1H, m), 2,67 (2H, d, J = 4,7 Hz), 2,40 (2H, d, J = 6,7 Hz), 1,71 (1H, septet, J = 6,7 Hz), 1,36 (9H, s). 0,91 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), nie obserwowano sygnałów OH i NH; obserwowano wyraźne sygnały dla mniejszego diastereoizomeru: 4,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,49 (2H, d, J = 6,6 Hz); scałkowany NMR wykazał, że roztarty produkt jest mieszaniną diastereoizomerów alkoholi izobutyloaminowych w stosunku 9:1;
sprzężone LCMS wykazały, produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 443 [M+H]+ przy RT 2,41 min.
Przykład 8
Boc-metylenodioksybenzenosulfonamid z grupą eteru benzylowego (Schemat 1, związek 5e)
Alkohol izobutyloaminowy (0,170 g, 0,38 mmola) połączono z chlorkiem metylenodioksybenzenosulfonylu (0,085 g, 0,38 mmola) w bezwodnym DCM (5 ml) w atmosferze N2. Roztwór oziębiono do temperatury 0°C w łaźni lodowej, wkroplono diizopropyloetyloaminę (0,20 ml, 1,20 mmola) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej mieszając przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymany bladożółty olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan, 3:7) i uzyskano Boc-metylenodioksybenzenosulfonamid z grupą eteru benzylowego (0,185 g, 75%) w postaci białej piany: Rf = 0,30 (octan etylu/heksan, 3:7); 1H NMR (CDCI3) 7,47-7,29 (6H, m), 7,21-7,11 (3H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,07 (2H, s), 5,04 (2H, s), 4,67-4,58 (1H, m), 3,97-3,85 (1H, m), 3,82-3,56 (2H, m), 3,10-3,02 (2H, m),
PL 210 227 B1
2,98-2,72 (4H, m), 1,84 (1H, septet, J = 6,5 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (4H, d, J = 6,5 Hz); sprzężone LCMS wykazał y produkt jako pojedynczy gł ówny pik z m/z 627 [M+H]+ przy RT
3,16 min.
Przykład 9
Boc-m-nitrobenzenosulfonamid z grupą eteru benzylowego (Schemat 1, związek 5c)
Alkohol izobutyloaminowy (0,059 g, 0,13 mmola), wytworzony jak na Schemacie I przez dodanie i-BuNH2 do związku 4, w bezwodnym DCM (2 ml) w atmosferze N2 połączono z chlorkiem m-nitrobenzenosulfonylu (0,044 g, 0,20 mmola). Wkroplono diizopropyloetyloaminę (0,070 ml, 0,40 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymany żółty olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan, 3:7). Uzyskano Boc-m-nitrobenzenosulfonamid z grupą eteru benzylowego (5) (0,050 g, 61%) w postaci bezbarwnego oleju: Rf = 0,31 (octan etylu/heksan, 3:7); 1H NMR (CDCI3) 8,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,10 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,50-7,28 (5H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,00 (2H, s), 4,65-4,55 (1H, m), 3,99-3,84 (1H, m), 3,83-3,74 (1H, m), 3,74-3,64 (1H, m), 3,21 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,01 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,93-2,80 (2H, m), 1,88 (1H, septet, J = 6,4 Hz),
1,36 (9H, s), 0,91-0,75 (6H, m).
Przykład 10
Bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamid z grupą eteru benzylowego (46)
Boc-metylenodioksybenzenosulfonamid z grupą eteru benzylowego (0,040 g, 0,064 mmola) rozpuszczono w DCM (2 ml). Wkroplono kwas trifluorooctowy (1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod próż nią i wytworzony pomarańczowy olej rozpuszczono w DCM (1,5 ml) i roztwór oziębiono do temperatury 0°C w łaźni lodowej. Podczas mieszania wkroplono diizopropyloetyloaminę (0,33 ml, 1,92 mmola), a następnie w jednej porcji dodano 4-nitrofenylowęglanu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-2-ylu (0,021 g, 0,071 mmola) w postaci substancji stałej. Po 5 minutach łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej mieszając przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i wytworzony żółty olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan, 1:1) i otrzymano bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamid z grupą eteru benzylowego (46) (0,035 g, 80%) w postaci białej piany: Rf = 0,31 (octan etylu/heksan, 1:1); 1H NMR (CDCI3) 7,45-7,29 (6H, m), 7,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,94-6,86 (1H, m), 6,07 (2H, s), 5,66 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,10-4,98 (1H, m), 5,02 (2H, s), 4,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 9,6, 6,4 Hz), 3,89-3,78 (3H, m), 3,76-3,65 (2H, m), 3,18-3,09 (1H, m), 3,04-2,85 (4H, m), 2,82-2,70 (2H, m), 1,90-1,77 (1H, m), 1,73-7,48 (2H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,5 Hz); nie obserwowano sygnału OH; sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 683 [M+H]+; HPLC (205 nm) wykazała materiał jako pojedynczy główny pik przy RT 2,73 min. (czystość = 96%).
PL 210 227 B1
Przykład 11
Bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamid z grupą wolnego fenolu (47)
Roztwór bis-THF metylenodioksybenzenosulfonamidu z grupą eteru benzylowego (46) (0,022 g, 0,32 mmola) i 10% palladu na węglu (wilgotny, odmiana Degussa) (0,008 g) w odgazowanym octanie etylu (10 ml) mieszano pod balonem wodoru. Reakcję monitorowano metodą TLC i po 20 godzinach materiał wyjściowy (46) nie został zużyty. Do mieszaniny reakcyjnej dodano świeżą porcję 10% palladu na węglu (wilgotny, odmiany Degussa) (0,008 g) i całość mieszano pod balonem wodoru jeszcze przez 4,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkładkę celite i przesącz wysuszono pod próżnią, uzyskując bladożółty olej. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan, 1:1) otrzymano bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamid z grupą wolnego fenolu (47) (0,008 g, 42%) w postaci bezbarwnego oleju: Rf = 0,44 (octan etylu/heksan, 1:1); 1H NMR (CDCI3) 7,33 (1H, d, J = 8,2, 1,7 Hz), 7,17 (1H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,09 (2H, s), 5,66 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,10-5,00 (2H, m), 4,05-3,68 (7H, m), 3,18-3,07 (1H, m), 3,06-2,90 (4H, m), 2,87-2,68 (2H, m), 1,89-1,48 (3H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,6 Hz); nie obserwowano sygnału OH; sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 593 [M+H]+; HPLC (205 nm) wykazała materiał jako pojedynczy główny pik przy RT 1,94 min. (czystość = 98%).
Przykład 12
Boc-metylenodioksybenzenosulfonamid z grupą wolnego fenolu (Schemat 1, związek 6e)
Roztwór Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidu z grupą eteru benzylowego (0,063 g, 0,101 mmola) i 10% palladu na węglu (wilgotny, odmiana Degussa) (0,024 g) w odgazowanym octanie etylu (10 ml) mieszano pod balonem wodoru. Reakcję monitorowano metodą TLC i po 2 godzinach materiał wyjściowy nie został zużyty. Do mieszaniny reakcyjnej dodano świeżą porcję 10% palladu na węglu (wilgotny, odmiany Degussa) (0,024 g) i całość mieszano pod balonem wodoru jeszcze przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkładkę celite i przesącz wysuszono pod próżnią, uzyskując bezbarwny olej. Po szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan, 1:1) otrzymano Boc-metylenodioksybenzenosulfonamid z grupą wolnego fenolu (6) (0,035 g, 60%) w postaci białej piany: Rf = 0,74 (octan etylu/heksan, 1:1); 1H NMR (CDCI3) 7,32 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 7,12-7,02 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,78-6,69 (2H, m), 6,08 (2H, s), 4,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,88-3,62 (3H, m), 3,49 (1H, s), 3,09-3,01 (2H, m), 2,97-2,85 (2H, m), 2,84-2,72 (2H, m), 1,84 (1H, septet, J = 6,6 Hz), 1,37 (9H, s), 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz); sprzężone LCMS wykazały, produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 537 [M+H]+ przy RT 2,50 min.
Przykład 13
Produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą acetylomorfolinową (21)
PL 210 227 B1
Roztwór Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidu z grupą wolnego fenolu (0,036 g, 0,067 mmola) w 1,4-dioksanie (1 ml) połączono z węglanem cezu (0,055 g, 0,168 mmola) i 4-(2-chloroacetylo)morfoliną (0,016 g, 0,100 mmola). Roztwór ogrzewano do temperatury 85°C mieszając przez 2 godziny, po czym oziębiono i wysuszono pod próżnią, uzyskując bladożółty olej. Po szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu) otrzymano produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą acetylomorfolinową (21) (0,032 g, 71%) w postaci biał ej piany: Rf = 0,51 (octan etylu); 1H NMR (CDCI3) 7,31 (1H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,22-7,14 (3H, m), 6,93-6,84 (3H, m), 6,09 (2H, s), 4,70-4,59 (1H, m), 4,67 (2H, s), 3,97-3,90 (1H, m), 3,82-3,58 (10H, m), 3,12-3,04 (2H, m), 2,99-2,78 (4H, m), 1,84 (1H, septet, J = 6,6 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz); sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 664 [M+H]+; HPLC (205 nm) wykazała materiał jako pojedynczy główny pik przy RT 2,38 min. (czystość = 99%).
Przykład 14
Produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą etylomorfolinową (17)
Roztwór Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidu z grupą wolnego fenolu (0,034 g, 0,063 mmola) w 1,4-dioksanie (1 ml) połączono z węglanem cezu (0,052 g, 0,158 mmola) i N-(2-chloroetylo)morfoliną (0,014 g, 0,095 mmola). Roztwór ogrzewano do temperatury 85°C mieszając przez 5 godzin, oziębiono i wysuszono pod próżnią, uzyskując bladożółty olej. Po szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan, 4:1) otrzymano produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą etylomorfolinową (17) (0,012 g, 29%) w postaci bladożółtego oleju: Rf 0,32 (octan etylu/heksan, 4:1); 1H NMR (CDCI3) 7,32 (1H, dd, J = 8,2, 1,5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,09 (2H, s), 4,63 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,93 (1H, szer. s), 3,83-3,64 (7H, m), 3,06 (2H, d, J = 4,9 Hz), 2,98-2,76 (6H, m), 2,68-2,55 (4H, m), 2,54-2,48 (1H, m), 1,84 (1H, septet, J = 6,7 Hz), 1,35 (9H, s), 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,7 Hz); sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 650 [M+H]+; HPLC (205 nm) wykazała materiał jako pojedynczy główny pik przy RT 2,06 min. (czystość = 92%).
Przykład 15
Produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą propylomorfolinową (20)
Roztwór Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidu z grupą wolnego fenolu (0,038 g, 0,071 mmola) w 1,4-dioksanie (1 ml) połączono z węglanem cezu (0,058 g, 0,177 mmola) i N-(3-chloropropylo)morfoliną (0,017 g, 0,107 mmola). Roztwór ogrzewano do temperatury 85°C mieszając przez 8 godzin, oziębiono i wysuszono pod próżnią, uzyskując bladożółty olej. Po szybkiej chromatografii
PL 210 227 B1 kolumnowej (octan etylu/heksan, 4:1) otrzymano produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą propylomorfolinową (20) (0,006 g, 13%) w postaci bladożółtego oleju: Rf 0,15 (octan etylu/heksan, 4:1); 1H NMR (CDCI3) 7,32 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,08 (2H, s), 4,62 (1H, szer. s), 4,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,84-3,65 (8H, m), 3,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,10-3,03 (2H, m), 3,00-2,77 (3H, m), 2,64-2,35 (4H, m), 2,05-1,91 (2H, m), 1,85 (1H, septet, J = 6,6 Hz), 1,37 (9H, s), 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz); sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 664 [M+H]+; HPLC (205 nm) wykazała materiał jako pojedynczy główny pik przy RT 2,33 min. (czystość = 80%).
Przykład 16
Produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą bis-metoksytyloaminową (18)
Roztwór Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidu z grupą wolnego fenolu (0,034 g, 0,063 mmola) w 1,4-dioksanie (1 ml) połączono z węglanem cezu (0,052 g, 0,158 mmola) i świeżo wytworzonym chlorkiem 2-[N,N-bis-(2-metoksyetylo)amino]etylu (około 0,031 g, około 0,016 mmola). Roztwór ogrzewano do temperatury 85°C mieszając przez 3,5 godziny, oziębiono i wysuszono pod próżnią, uzyskując bladożółty olej. Po szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu) otrzymano produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą bis-metoksyetyloaminową (18) (0,024 g, 54%) w postaci białej piany: Rf 0,35 (octan etylu); 1H NMR (CDCI3) 7,32 (1H, dd, J = 8,2,
1,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,08 (2H, s), 4,63 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,92 (1H, szer. s), 3,81-3,73 (1H, m), 3,73-3,63 (1H, m), 3,50 (4H, t, J = 5,8 Hz), 3,34 (6H, s), 3,10-3,03 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,98-2,75 (4H, m), 2,84 (4H, t, J = 5,8 Hz), 1,83 (1H, septet, J = 6,6 Hz), 1,35 (9H, s), 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz); sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 696 [M+H]+; HPLC (205 nm) wykazała materiał jako pojedynczy główny pik przy RT 2,20 min. (czystość = 100%).
Przykład 17
Produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 3-pikolilową (związek pośredni do syntezy związku 53)
Roztwór Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidu z grupą wolnego fenolu (0,010 g, 0,020 mmola) w 1,4-dioksanie (1 ml) połączono z węglanem cezu (0,015 g, 0,047 mmola), 3-(chlorometylo)pirydyną (około 0,004 g, około 0,030 mmola; wytworzoną przez rozpuszczenie 10 mg chlorowodorku 3-(chlorometylo)pirydyny w wodorotlenku sodu (1,5 ml) i eterze dietylowym (1,5 ml), wysuszenie ekstraktu organicznego nad MgSO4 i usunięcie rozpuszczalnika pod próżnią) i jodkiem potasu (około 1 mg, 0,006 mmola). Roztwór ogrzewano do temperatury 60°C mieszając przez 8 godzin, oziębiono i wysuszono pod próżnią, uzyskując bladożółty olej. Po szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan, 3:7) otrzymano produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 3-pikolilową (0,004 g, 34%) w postaci bezbarwnego oleju: Rf = 0,05 (octan etylu/heksan, 1:1); sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 696 [M+H]+ przy RT 2,27 min.
PL 210 227 B1
Przykład 18
Produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 2-pikolilową (związek pośredni do syntezy związku 52)
Roztwór Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidu z grupą wolnego fenolu (0,010 g, 0,020 mmola) w 1,4-dioksanie (1 ml) połączono z węglanem cezu (0,015 g, 0,047 mmola), 2-(chlorometylo)pirydyną (około 0,004 g, około 0,030 mmola; wytworzoną przez rozpuszczenie 10 mg chlorowodorku 2-(chlorometylo)pirydyny w wodorotlenku sodu (1,5 ml) i eterze dietylowym (1,5 ml), wysuszenie ekstraktu organicznego nad MgSO4 i usunięcie rozpuszczalnika pod próżnią) i jodkiem potasu (około 1 mg, 0,006 mmola). Roztwór ogrzewano do temperatury 60°C mieszając przez 8 godzin, oziębiono i wysuszono pod próżnią, uzyskując bladożółty olej. Po szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan, 3:7) otrzymano produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 3-pikolilową (0,004 g, 34%) w postaci bezbarwnego oleju: Rf = 0,3 (octan etylu/heksan, 1:1); sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 628 [M+H]+ przy RT 2,35 min.
Przykład 19
Produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 4-pikolilową (związek pośredni do syntezy związku 54)
Roztwór Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidu z grupą wolnego fenolu (0,010 g, 0,020 mmola) w 1,4-dioksanie (1 ml) połączono z węglanem cezu (0,015 g, 0,047 mmola), 4-(chlorometylo)pirydyną (około 0,004 g, około 0,030 mmola; wytworzoną przez rozpuszczenie 10 mg chlorowodorku
4-(chlorometylo)pirydyny w wodorotlenku sodu (1,5 ml) i eterze dietylowym (1,5 ml), wysuszenie ekstraktu organicznego nad MgSO4 i usunięcie rozpuszczalnika pod próżnią) i jodkiem potasu (około 1 mg, 0,006 mmola). Roztwór ogrzewano do temperatury 60°C mieszając przez 16 godzin, oziębiono i wysuszono pod próżnią, uzyskując bladożółty olej. Po szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan, 3:7) otrzymano produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 4-pikolilową (0,004 g, 34%) w postaci bezbarwnego oleju: Rf = 0,10 (octan etylu/heksan, 2:3); sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 628 [M+H]+ przy RT 2,24 min. Przykład 20
Produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 3-metylo-5-metyloizoksazolową (związek pośredni do syntezy związku 55)
Roztwór Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidu z grupą wolnego fenolu (0,010 g, 0,020 mmola) w 1,4-dioksanie (1 ml) połączono z węglanem cezu (0,015 g, 0,047 mmola), 3-chlorometylo-5-metyloizoksazolem (0,004 g, 0,028 mmola) i jodkiem potasu (około 1 mg, 0,006 mmola). Roztwór ogrzewano do temperatury 60°C mieszając przez 16 godzin, oziębiono i wysuszono pod próżnią, uzyskując bladożółty olej. Po szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan, 3:7) otrzymano produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 3-metylo-5-metyloizoksazolową (0,005 g, 42%) w postaci bezbarwnego oleju: Rf = 0,25 (octan etylu/heksan, 3:7); 1H NMR (CDCI3) 7,34 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,21-7,13 (3H, m), 6,90 (3H, m), 6,11 (1H, s), 6,09 (2H, s), 5,09 (2H, s), 4,65 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,92 (1H, szer. s), 3,82-3,75 (1H, m), 3,73-3,63 (1H, m), 3,09-3,03 (2H, m), 2,98-2,80 (4H, m), 2,43 (3H, s), 1,84 (1H, septet, J = 6,6 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Przykład 21A
Produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 1-metylo-3,5-dimetylopirazolową (związek pośredni do syntezy związku 56)
Roztwór Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidu z grupą wolnego fenolu (0,010 g, 0,020 mmola) w DMF (1 ml) połączono z bezwodnym węglanem cezu (0,015 g, 0,047 mmola). Wkroplono świeżo wytworzony chlorowodorek 1-chlorometylo-3,5-dimetylopirazolu (0,006 g, 0,033 mmola) w DMF (0,5 ml). Roztwór ogrzewano do temperatury 60°C mieszając przez 15 minut, oziębiono i wysuszono pod próżnią, uzyskując zielony olej. Po szybkiej chromatografii (octan etylu/heksan, 1:1) otrzymano produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 1-metylo-3,5-dimetylopirazolową (0,002 g, 17%) w postaci bezbarwnego oleju: Rf = 0,25 (octan etylu/heksan, 1:1); sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 645 [M+H]+ przy RT 1,68 min.
PL 210 227 B1
Przykład 21B
Produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą etylopirazolową (związek pośredni do syntezy związku 57)
Roztwór Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidu z grupą wolnego fenolu (0,010 g, 0,020 mmola) w acetonie (1 ml) połączono z węglanem cezu (0,015 g, 0,047 mmola), 1-(2-chloro-etylo)pirazolem (0,004 g, 0,031 mmola) i jodkiem sodu (około 1 mg, 0,007 mmola). Roztwór ogrzewano do temperatury 55°C mieszając przez 60 godzin, po czym oziębiono i wysuszono pod próżnią, uzyskując żółty olej. Po szybkiej chromatografii (octan etylu/heksan, 1:3) otrzymano produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą etylopirazolową (0,0015 g, 13%) w postaci bezbarwnego oleju: Rf = 0,20 (octan etylu/heksan, 1:1); sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 631 [M+H]+ przy RT 1,65 min.
Przykład 22
Bis-THF-m-nitrobenzenosulfonamid z grupą eteru benzylowego (związek pośredni do syntezy związków: 25, 34-37)
Boc-m-nitrobenzenosulfonamid z grupą benzylową (5c; 0,050 g, 0,08 mmola) rozpuszczono w DCM (3,4 ml). Wkroplono kwas trifluorooctowy (1,6 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, wytworzony pomarańczowy olej rozpuszczono w DCM (1,5 ml) i roztwór oziębiono do temperatury 0°C w łaźni lodowej. Podczas mieszania wkroplono diizopropyloetyloaminę (0,42 ml, 2,39 mmola), a następnie w jednej porcji w postaci substancji stałej dodano 4-nitrofenylowęglanu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-2-ylu (0,026 g, 0,088 mmola). Po 5 minutach łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej, mieszając przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i wytworzony żółty olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan, 1:1). Otrzymano bis-THF-m-nitro-benzenosulfonamid z grupą eteru benzylowego (6; 0,036 g, 66%) w postaci białej piany: Rf = 0,39 (octan etylu/heksan, 1:1); 1H NMR (CDCI3) 8,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,42 (1H, dt, J = 8,1, 0,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,45-7,29 (5H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,65 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,10-4,98 (1H, m), 5,02 (2H, s), 4,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 9,0, 6,3 Hz), 3,91-3,76 (3H, m), 3,76-3,61 (2H, m), 3,24 (1H, dd, J = 15,4, 8,1 Hz), 3,16 (1H, dd, 15,2, 3,0 Hz), 3,06-2,96 (3H, m), 2,96-2,88 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 14,2, 9,3 Hz), 1,88 (1H, septet, J = 6,7 Hz), 1,73-1,59 (1H, m),
1,59-1,48 (1H, m), 0,90 (6H, t, J = 6,3 Hz). Nie obserwowano sygnału OH.
Przykład 23
Bis-THF-m-aminofenylosulfonamid z grupą eteru benzylowego i bis-THF-m-aminofenylosulfonamid z grupą wolnego fenolu (związki pośrednie do syntezy związków 34-37)
Roztwór bis-THF-m-nitrobenzenosulfonamidu z grupą eteru benzylowego (5c; 0,036 g, 0,053 mmola) i 10% pallad na węglu (wilgotny, Degussa) (0,012 g) w odgazowanym octanie etylu (15 ml) mieszano pod balonem wodoru. Reakcję monitorowano metodą TLC i pod 2 godzinach materiał wyjściowy został zużyty. Część (5 ml) mieszaniny reakcyjnej usunięto i przesączono przez wkładkę celite. Przesącz wysuszono pod próżnią i otrzymano bis-THF-m-aminofenylosulfonamid z grupą eteru benzylowego (związek 22) w postaci białawej oleistej substancji stałej (0,010 g, 29%).
Do pozostałej mieszaniny reakcyjnej dodano świeżą porcję 10% palladu na węglu (wilgotny,
Degussa) i mieszaninę reakcyjną mieszano pod balonem wodoru jeszcze przez 2 godziny. TLC wykazała, że pozostała pewna ilość produktu pośredniego, a zatem do mieszaniny reakcyjnej dodano jeszcze 10% palladu na węglu (wilgotny, Degussa) (0,012) i całość mieszano pod balonem wodoru przez
PL 210 227 B1 noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkładkę celite, przesącz wysuszono pod próżnią i otrzymano bis-THF-m-aminofenylosulfonamid z grupą wolnego fenolu (6: R8 = H, D' = i-Bu, E = m-NH2Ph, A = bis-THF-CO-) w postaci białawej oleistej substancji stałej (0,016 g, 54%).
Dla bis-THF-m-aminofenylosulfonamidu z grupą eteru benzylowego: Rf = 0,47 (octan etylu/heksan, 3:1); 1H NMR (CDCI3) 7,45-7,28 (7H, m), 7,28-7,19 (1H, m), 7,17-7,08 (3H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,1 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 9,3, 5,2 Hz), 5,10-4,95 (4H, m), 4,00-3,60 (6H, m), 3,30-2,80 (6H, m), 2,74 (1H, dd, J = 10,4, 9,0 Hz), 1,92-1,80 (1H, m), 1,75-1,43 (2H, m), 0,95-0,88 (6H, m); nie obserwowano sygnałów OH i NH2; sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 654 [M+H]+; HPLC (205 nm) wykazała materiał rozszczepiony na 2 piki przy RT 2,33 min. i 2,38 min. (łączna czystość = 89%).
Dla bis-THF-m-aminofenylosulfonamidu z grupą wolnego fenolu: D' = i-Bu, E = m-NH2Ph, a = bis-THF-CO-, R8 = H: Rf = 0,21 (octan etylu/heksan, 3:1); 1H NMR (CDCI3) 7,28 (1H, dd, J = 15,3, 7,2 Hz), 7,13-7,10 (1H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,03-6,99 (1H, m), 6,86 (1H, dd, J = 7,9,
1,6 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,66 (1H, d, 4,9 Hz), 5,05 (2H, d, J = 7,7 Hz), 4,01-3,59 (7H, m), 3,17-3,04 (1H, m), 3,04-2,89 (4H, m), 2,86-2,74 (2H, m), 1,91-1,50 (3H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz); nie obserwowano sygnałów OH i NH2; sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 565 [M+H]+; HPLC (205 nm) wykazała materiał jako pojedynczy główny pik przy RT 1,53 min. (czystość = 92%).
Przykład 25
Produkt Bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą etylomorfolinową (związek 48)
Produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą etylomorfolinową (związek 17; 0,011 g, 0,017 mmola) rozpuszczono w DCM (1 ml). Wkroplono kwas trifluorooctowy (0,5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i wytworzony pomarańczowy olej rozpuszczono w DCM (0,3 ml) i roztwór oziębiono do temperatury 0°C w łaźni lodowej. Podczas mieszania wkroplono diizopropyloetyloaminę (0,088 ml, 0,51 mmola), a następnie w jednej porcji jako substancję stałą dodano 4-nitrofenylowęglanu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-2-ylu (0,006 g, 0,020 mmola). Po 5 minutach łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej mieszając przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymany żółty olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (od 4:1 octan etylu/heksan do 9:1 DCM/metanol). Uzyskano produkt bisTHF-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą etylomorfolinową (związek 48) (0,0095 g, 79%) w postaci bladożółtego oleju: Rf = 0,50 (DCM/metanol, 9:1); 1H NMR (CDCI3) 7,40-7,28 (1H, m), 7,23-7,04 (3H, m), 6,97-6,87 (1H, m), 6,87-6,77 (2H, m), 6,12 (2H, s), 5,68 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,11-5,00 (1H, m), 5,00-4,87 (1H, m), 4,03-3,92 (2H, m), 3,92-3,53 (10H, m), 3,21-3,07 (2H, m), 3,07-2,92 (3H, m), 2,92-2,74 (4H, m), 2,74-2,54 (4H, m), 1,96-1,37 (3H, m), 1,02-0,78 (6H, m), nie obserwowano sygnału OH; sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 706 [M+H]+; HPLC (205 nm) wykazała materiał jako pojedynczy główny pik przy RT 1,83 min. (czystość = 95%).
PL 210 227 B1
Przykład 26
Produkt Bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą propylomorfolinową (związek 49)
Produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą propylomorfolinową (20) (0,006 g, 0,009 mmola) rozpuszczono w DCM (1 ml). Wkroplono kwasu trifluorooctowy (0,5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę . Rozpuszczalnik usunię to pod próżnią, wytworzony pomarańczowy olej rozpuszczono w DCM (0,3 ml) i roztwór oziębiono do temperatury 0°C w łaźni lodowej. Podczas mieszania wkroplono diizopropyloetyloaminę (0,047 ml, 0,27 mmola), a następnie w jednej porcji dodano 4-nitrofenylo-węglanu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-2-ylu (0,003 g, 0,011 mmola) w postaci substancji stałej. Po 5 minutach łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej mieszając przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, wytworzony żółty olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (od 4:1 octan etylu/heksan do 9:1 DCM/metanol) i otrzymano bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamid z przywiązaną grupą propylomorfolinową (związek 49) (0,0045 g, 69%) w postaci żółtego oleju: Rf = 0,50 (DCM/metanol, 9:1); 1H NMR (CDCI3) 7,36-7,30 (1H, m), 7,19 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,11 (2H, s), 5,67 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,19-5,08 (1H, dd, J = 13,6, 6,1 Hz), 4,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,07-3,92 (4H, m), 3,92-3,65 (8H, m), 3,05-2,85 (4H, m), 2,85-2,71 (2H, m), 2,71-2,43 (6H, m), 2,13-1,94 (2H, m), 1,94-1,77 (1H, m), 1,77-1,49 (2H, m), 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), nie obserwowano sygnału OH; sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 720 [M+H]+;
HPLC (205 nm) wykazała materiał jako pojedynczy główny pik przy RT 1,90 min. (czystość = 93%).
Przykład 27
Boc-benzotiazolosulfonamid z grupą eteru benzylowego (związek 5 g, Schemat 1)
Alkohol izobutyloaminowy (0,50 g, 1,13 mmola) połączono z chlorkiem 2-aminobenzotiazolo-6-sulfonylu (0,373 g, 1,50 mmola) w bezwodnym DCM (10 ml) w atmosferze N2. Wkroplono diizopropyloetyloaminę (0,59 ml, 3,39 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 42 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i wytworzony żółty olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan, 4:1), uzyskując Boc-benzotiazolosulfonamid z grupę eteru benzylowego (5: D' = i-Bu, E = 2-aminobenzotiazol) (0,30 g, 42%) w postaci biał ej substancji stałej; Rf = 0,60 (octan etylu/heksan, 4:1); 1H NMR (CDCI3) 8,05 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,49-7,32 (5H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,67 (2H, szer. s, NH2), 5,07 (2H, s), 4,70 (1H, szer. d, J = 7,7 Hz), 4,00 (1H, szer. s, OH), 3,89-3,80 (1H, m), 3,80-3,66 (1H, m), 3,23-3,06 (2H, m), 3,06-2,77 (4H, m), 1,89 (1H, septet, J = 7,2 Hz), 1,38 (9H, s), 0,94 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,3 Hz).
PL 210 227 B1
Przykład 28
Bis-THF-benzotiazolosulfonamid z grupą eteru benzylowego (związek 44)
Boc-benzotiazolosulfonamid z grupą eteru benzylowego (związek 5; Schemat 1: D' = i-Bu, E = 2-aminobenzotiazol) (0,30 g, 0,46 mmola) rozpuszczono w DCM (10 ml). Wkroplono kwas trifluorooctowy (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i wytworzony pomarańczowy olej rozpuszczono w DCM (15 ml). Podczas mieszania wkroplono trietyloaminę (1,28 ml, 9,20 mmola), a następnie w jednej porcji w postaci substancji stałej dodano 4-nitrofenylowęglanu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-2-ylu (0,149 g, 0,50 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, wytworzony żółty olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu) i otrzymano bis-THF-benzotiazolosulfonamid z grupą eteru benzylowego (związek 44) (0,158 g, 48%) w postaci białej substancji stałej: Rf = 0,50 (octan etylu); 1H NMR (CDCI3) 8,03 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,48-7,32 (5H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,93 (2H, szer. s, NH2), 5,67 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,16 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,04 (2H, s), 4,05-3,60 (7H, m), 3,27-3,15 (1H, m), 3,12-2,97 (4H, m), 2,97-2,83 (2H, m), 2,78 (1H, dd, J = 14,3, 8,8 Hz), 1,95-1,48 (3H, m), 0,96 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hz); sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 712 [M+H]+; HPLC (205 nm) wykazała materiał jako pojedynczy główny pik przy RT 2,26 min. (czystość = 100%). Przykład 29
Produkt Bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą acetylomorfolinową (50)
Produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą acetylomorfolinową (21) (0,027 g, 0,041 mmola) rozpuszczono w DCM (2 ml). Wkroplono kwas trifluorooctowy (1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, wytworzony pomarańczowy olej rozpuszczono w DCM (1,5 ml) i roztwór oziębiono do temperatury 0°C w łaźni lodowej. Podczas mieszania wkroplono diizopropyloetyloaminę (0,21 ml, 1,22 mmola), a następnie w jednej porcji w postaci substancji stałej dodano 4-nitrofenylowęglanu (3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-2-ylu (0,013 g, 0,045 mmola). Po 5 minutach łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej, mieszając przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, wytworzony żółty olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu do metanolu) i otrzymano produkt bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą acetylomorfolinową, produkt (50) (0,011 g, 38%) w postaci żółtej piany: Rf = 0,10 (octan etylu); 1H NMR (CDCI3) 7,33 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,20-7,08 (3H, m), 6,94-6,83 (3H, m), 6,09 (2H, s), 5,72-5,61 (1H, m), 5,10-4,97 (2H, m), 4,67 (2H, s), 4,02-3,92 (1H, m), 3,91-3,77
PL 210 227 B1 (3H, m), 3,76-3,56 (10H, m), 3,19-3,07 (1H, m), 3,06-2,88 (4H, m), 2,87-2,71 (2H, m), 1,89-1,75 (1H, m), 1,74-1,62 (1H, m), 1,61-1,48 (1H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,6 Hz), nie obserwowano sygnału OH; sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 720 [M+H]+; HPLC (205 nm) wykazała materiał jako pojedynczy główny pik przy RT 2,02 min. (czystość = 88%). Przykład 32
Produkt Bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą bis-metoksyetyloaminową (51)
Produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą bis-metoksyetyloaminową (18) (0,023 g, 0,033 mmola) rozpuszczono w DCM (1 ml). Wkroplono kwas trifluorooctowy (0,5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, wytworzony pomarańczowy olej rozpuszczono w DCM (1 ml) i roztwór oziębiono do temperatury 0°C w łaźni lodowej. Podczas mieszania wkroplono diizopropyloetyloaminę (0,173 ml, 0,99 mmola), a następnie w jednej porcji w postaci substancji stałej dodano 4-nitrofenylowęglanu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-2-ylu (0,012 g, 0,040 mmola). Po 5 minutach łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej, mieszając przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, wytworzony żółty olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan, 4:1 do octanu etylu do DCM/metanol 9:1) i otrzymano produkt bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą bis-metoksyetyloaminową (51) (0,022 g, 89%) w postaci żółtej piany: Rf = 0,50 (DCM/metanol, 9:1); 1H NMR (CDCI3) 7,33 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,09 (2H, s), 5,65 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,08-4,98 (2H, m), 4,35-4,24 (2H, m), 4,00-3,90 (1H, m), 3,90-3,63 (6H, m), 3,61-3,49 (2H, m), 3,42-3,31 (2H, m), 3,35 (6H, s), 3,16-3,07 (2H, m), 3,05-2,88 (4H, m), 2,88-2,74 (2H, m), 1,83 (1H, septet, J = 6,6 Hz), 1,74-1,54 (1H, m), 1,48-1,35 (5H, m), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz), nie obserwowano sygnału OH; sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 752 [M+H]+; HPLC (205 nm) wykazała materiał jako pojedynczy główny pik przy RT 1,92 min. (czystość = 91%).
Przykład 33
Produkt Bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 2-pikolilową (53)
PL 210 227 B1
Produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 2-pikolilową (0,004 g, 0,006 mmola) rozpuszczono w DCM (0,6 ml). Wkroplono kwas trifluorooctowy (0,3 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i wytworzony pomarań czowy olej rozpuszczono w DCM (1,5 ml). Podczas mieszania w temperaturze pokojowej wkroplono diizopropyloetyloaminę (0,060 ml, 0,33 mmola), a następnie w jednej porcji w postaci substancji stał ej dodano 4-nitrofenylowę glanu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-2-ylu (0,005 g, 0,017 mmola). Żółtą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, wytworzony żółty olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (od 2:3 octan etylu/heksan do 5:1 octan etylu/metanol) i otrzymano produkt bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 2-pikolilową (53) (0,0013 g, 30%) w postaci bladożółtego oleju: Rf = 0,35 (octan etylu/metanol, 5:1); 1H NMR (CDCI3) 8,62-8,57 (1H, m), 7,75-7,70 (1H, m), 7,55-7,48 (1H, m), 7,34 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,28-7,20 (1H, niewyraźny m), 7,17-7,10 (3H, m), 6,93-6,87 (3H, m), 6,08 (2H, s), 5,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,17 (2H, szer. s), 5,07-5,01 (1H, m), 4,95-4,89 (1H, m), 4,01-3,93 (1H, m), 3,89-3,80 (3H, m), 3,76-3,67 (1H, m), 3,62-3,58 (1H, m), 3,18-3,09 (1H, m), 3,04-2,87 (4H, m), 2,83-2,73 (2H, m), 1,88-1,79 (1H, m), 1,70-1,47 (2H, niewyraźny m), 0,93 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,3 Hz), nie obserwowano sygnału OH; sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 684 [M+H]+; połączone LCMS (205 nm) wykazały materiał jako pojedynczy główny pik przy RT 2,15 min. (czystość = 93%).
Przykład 34
Produkt Bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 3-pikolilową (52)
Produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 3-pikolilową (0,004 g, 0,006 mmola) rozpuszczono w DCM (0,6 ml). Wkroplono kwas trifluorooctowy (0,3 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i wytworzony pomarań czowy olej rozpuszczono w DCM (1 ml). Podczas mieszania w temperaturze pokojowej wkroplono diizopropyloetyloaminę (0,030 ml, 0,19 mmola), a następnie w jednej porcji w postaci substancji stałej dodano 4-nitrofenylowęglanu (3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-2-ylu (0,003 g, 0,009 mmola). Żółtą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, wytworzony żółty olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan, 2:3) i otrzymano produkt bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 3-pikolilową (52) w postaci bladożółtego oleju (0,0012 g, nie nadająca się do rozdzielenia mieszanina z alkilowanym oksazolidynonem): Rf =0,20 (octan etylu); 1H NMR (CDCI3) 8,68 (1H, szer. s), 8,63-8,56 (1H, m), 7,81-7,74 (1H, m), 7,39-7,30 (1H, niewyraźny m), 7,34 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,22-7,12 (3H, m), 6,94-6,85 (1H, niewyraźny m), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,09 (2H, s), 5,67 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,05 (2H, szer. s), 4,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,03-3,92 (1H, m), 3,91-3,79 (3H, m), 3,76-3,67 (2H, m), 3,67-3,63 (1H, m), 3,24-3,07 (2H, m), 3,05-2,85 (4H, m),
2,84-2,76 (1H, m), 1,91-1,78 (1H, m), 1,77-1,46 (2H, niewyraźny m), 0,91-0,85 (6H, m), nie obserwowano sygnału OH; sprzężone LCMS wykazały produkty (alkilowana pochodna bis-THF/alkilowany oksazolidynon) jako pojedynczy główny pik z m/z 684 [M+H]+; połączone LCMS (204,5 nm) wykazały materiały (alkilowana pochodna bis-THF/alkilowany oksazolidynon) jako pojedynczy główny pik przy RT 2,03 min. (łączna czystość dla żądanego materiału i alkilowanego oksazolidynonu = 80%).
PL 210 227 B1
Przykład 35
Produkt Bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 4-pikolilową (54)
Produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 4-pikolilową (0,004 g, 0,006 mmola) rozpuszczono w DCM (0,3 ml). Wkroplono kwas trifluorooctowy (0,1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i wytworzony pomarańczowy olej rozpuszczono w DCM (1 ml). Podczas mieszania w temperaturze pokojowej wkroplono diizopropyloetyloaminę (0,030 ml, 0,19 mmola), a następnie w jednej porcji w postaci substancji stałej dodano 4-nitrofenylowęglanu (3R,3aS,6aR)-heksa-hydrofuro[2,3-b]furan-2-ylu (0,003 g, 0,009 mmola). Żółtą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, wytworzony żółty olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan, 2:3 do octan etylu/metanol, 5:1) i otrzymano produkt bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 4-pikolilową (54), w postaci bladożółtego oleju (0,0015 g; nie nadająca się do rozdzielenia mieszanina z alkilowanym oksazolidynonem): Rf =0,40 (octan etylu/metanol, 5:1); sprzężone LCMS wykazały produkty (alkilowana pochodna bis-THF/alkilowany oksazolidynon) jako pojedynczy główny pik z m/z 684 [M+H]+; HPLC (205 nm) wykazała materiały (alkilowana pochodna bis-THF/alkilowany oksazolidynon) jako pojedynczy główny pik przy RT 1,97 min. (łączna czystość dla żądanego materiału i alkilowanego oksazolidynonu = 60%). Przykład 36
Produkt Bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 3-metylo-5-metyloizoksazolową (55)
Produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 3-metylo-5-metyloizoksazolową (0,005 g, 0,008 mmola) rozpuszczono w DCM (0,3 ml). Wkroplono kwas trifluorooctowy (0,1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i wytworzony pomarańczowy olej rozpuszczono w DCM (1,5 ml). Podczas mieszania w temperaturze pokojowej wkroplono diizopropyloetyloaminę (0,040 ml, 0,24 mmola), a następnie w jednej porcji w postaci substancji stałej dodano 4-nitrofenylowęglanu (3R,3aS,6aR)-heksa-hydrofuro[2,3-b]furan-2-ylu (0,004 g, 0,012 mmola). Żółtą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 9 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, wytworzony żółty olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (od octanu etylu do octan etylu/metanol, 5:1) i otrzymano produkt bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 3-metylo-5-metyloizoksazolową, produkt (55) (0,005 g, 97%) w postaci bladożółtego oleju: Rf = 0,50 (octan etylu/metanol, 5:1); 1H NMR (CDCI3) 7,33 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,17-7,10 (3H, m), 6,91-6,86 (3H, m), 6,09 (3H, szer. s), 5,65 (1H, d,
PL 210 227 B1
J = 5,0 Hz), 5,06 (2H, s), 4,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,00-3,92 (2H, m), 3,88-3,79 (3H, m), 3,74-3,66 (2H, m), 3,64-3,58 (1H, m), 3,17-3,07 (1H, m), 3,03-2,87 (4H, m), 2,82-2,71 (2H, m), 2,42 (3H, s), 1,86-1,76 (1H, m), 1,70-1,49 (2H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz); sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 688 [M+H]+; HPLC (205 nm) wykazała materiał jako pojedynczy główny pik przy RT 2,38 min. (czystość = 82%).
Przykład 37
N==sZ
CH5
Produkt Bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 1-metylo-3,5-dimetylopirazolową (56)
Produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 1-metylo-3,5-dimetylopirazolową (0,003 g, 0,005 mmola) rozpuszczono w DCM (0,15 ml). Wkroplono kwas trifluorooctowy (0,05 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i wytworzony pomarańczowy olej rozpuszczono w DCM (1 ml). Podczas mieszania w temperaturze pokojowej wkroplono diizopropyloetyloaminę (0,030 ml, 0,18 mmola), a nastę pnie w jednej porcji w postaci substancji stał ej dodano 4-nitrofenylowę glanu (3R,3aS,6aR)heksa-hydrofuro[2,3-b]furan-2-ylu (0,002 g, 0,007 mmola). Żółtą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 9 godzin. Rozpuszczalnik usunieto pod próżnią, wytworzony żółty olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (od octanu etylu do octan etylu/heksan, 1:1) i otrzymano produkt bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą 1-metylo-3,5-dimetylo-pirazolową (56) (0,001 g, 31%) w postaci bezbarwnego oleju: Rf = 0,50 (octan etylu); sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 701 [M+H]+; połączone LCMS (204,5 nm) wykazały materiał jako pojedynczy główny pik przy RT 1,52 min. (czystość = 91%).
Przykład 38
Produkt Bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą etylopirazolową (57)
Produkt Boc-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą etylopirazolową (0,003 g, 0,005 mmola) rozpuszczono w DCM (0,15 ml). Wkroplono kwas trifluorooctowy (0,05 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Rozpuszczalnik usunię to pod próżnią i wytworzony pomarańczowy olej rozpuszczono w DCM (1 ml). Podczas mieszania w temperaturze pokojowej wkroplono diizopropyloetyloaminę (0,030 ml, 0,18 mmola), a następnie w jednej porcji w postaci substancji stałej dodano 4-nitrofenylowę glanu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-2-ylu (0,002 g, 0,007 mmola). Żółtą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 9 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, wytworzony żółty olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan, 1:1) i otrzymano proPL 210 227 B1 dukt bis-THF-metylenodioksybenzenosulfonamidowy z przywiązaną grupą etylopirazolową, produkt (57) (0,001 g, 31%) w postaci bezbarwnego oleju: Rf = 0,30 (octan etylu); sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 687 [M+H]+ połączone LCMS (204,5 nm) wykazały materiał
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (201)
Roztwór 8,00 g (11,7 mmola) (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu w 200 ml THF uwodorniano pod ciśnieniem 50 psi w obecności 8,0 g 10% palladu na węglu (odmiana Degussa). Po 18 godzinach naczynie reakcyjne przedmuchano azotem, katalizator usunięto przez przesączenie przez celite i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 30 ml. Roztwór szybko mieszano, dodając 30 ml EtOAc, a następnie 250 ml heksanu. Wytworzoną białą zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Substancję stałą zebrano przez odsączenie pod próżnią i otrzymano 6,83 g (98%) żądanego związku w postaci białego proszku. 1H NMR (DMSO-d6): 9,00 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,52 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,46 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,80 (q, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,70 (t, 1H), 3,52 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,01-2,62 (m, 5H), 2,28 (t, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,22 (m, 1H), 0,80 (d, 3H), 0,73 (d, 3H). MS (ESI): 593 (M+H).
Przykład 40
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(fenetyloksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (202)
Do roztworu 66 mg (0,25 mmola) trifenylofosfiny i 30 μl (0,25 mmola) alkoholu fenetylowego w 3 ml bezwodnego CH2CI2 dodano 58 mg (0,25 mmola) azodikarboksylanu di-tert-butylu. Wytworzony roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, po czym potraktowano roztworem 50 mg (0,084 mmola) (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu w 2 ml CH2CI2. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, po czym roztwór zatężono do suchości i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2; heksan/EtOAc, 4:6). Otrzymano żądany produkt w postaci białej piany z wydajnością 72%. 1H NMR (CDCI3): 7,34-7,17 (m, 6H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,84-3,56 (m, 6H), 3,17-3,01 (m, 3H), 3,00-2,81 (m, 4H), 2,80-2,64 (m, 2H),
1,78 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,91 (d, 3H), 0,85 (d, 3H). MS (ESI): 697(M+H).
PL 210 227 B1
Przykład 41
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(3-fenylopropylo)oksy)benzylo]-propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (203)
Sprzężone LCMS wykazały produkt jako pojedynczy główny pik z m/z 701 [M+H]+; połączone LCMS (204,5 nm) wykazały materiał jako pojedynczy główny pik przy RT 1,52 min. (czystość = 91%).
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 202, z tym wyjątkiem, że zamiast alkoholu fenetylowego stosowano 3-fenylo-1-propanol. 1H NMR (CDCI3): 7,33-7,11 (m, 7H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,86 (d, 1H), 3,97-3,72 (m, 7H), 3,65 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 3,01-2,81 (m, 4H), 2,80-2,64 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,85-1,40 (m, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,84 (d, 3H), MS (ESI): 711 (M+H).
Przykład 42
(1S,2R)-3-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(4,-4,4-trifluorobutoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (204)
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 202, z tym wyjątkiem, że zamiast alkoholu fenetylowego stosowano 4,4,4-trifluorobutanol. 1H NMR (CDCI3): 7,28-7,16 (m, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,04-4,85 (m, 2H), 4,25 (m, 4H), 3,91 (m, 3H), 3,88-3,51 (m, 9H), 3,07 (m, 1H), 3,10-2,82 (m, 4H), 2,81-2,65 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,00 (m, 2H),
1,84-1,43 (m, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS (ESI): 717 (M+H).
Przykład 43
Ogólna procedura alkilowania Mitsunobu szkieletu fenolowego A różnymi alkoholami (205-218):
Roztwór 2-5 równoważników trifenylofosfiny i odpowiedniego alkoholu w bezwodnym dichlorometanie (zwykle w stężeniu 0,05M) potraktowano azodikarboksylanem di-t-butylu (2-5 równoważników). W celu ułatwienia usunięcia produktu ubocznego, tlenku trifenylofosfiny, stosowano trifenylofosfinę na nośniku polimerowym (Aldrich Chemical). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, po czym potraktowano 1 równoważnikiem stałego (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu i mieszano dalej w temperaturze pokojowej. Gdy metodą chromatoPL 210 227 B1 grafii cienkowarstwowej potwierdzono zakończenie reakcji (2-18 godzin), roztwór zatężono pod próżnią, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/EtOAc lub dichlorometan/2 M NH3 w MeOH) i otrzymano żądany produkt.
Dane widm mas dla związków 205-218:
Przykład Η MS(BSX)
205 715(Μ+Η)
206 727(Μ+Η)
207 689(Μ+Η)
20S 703{Μ+Η)
209 703{Μ+Η}
210 c—0 673(Μ+Η)
211 0‘J 698(Μ+Η)
212 00 698(Μ+Η)
213 '-'Ο Me 718(Μ+Η)
' 214 712(Μ+Η)
215 0Χ. 722 (Μ+Η)
216 0^ο·3 703(Μ+Η)
217 689(Μ+Η)
218 0 698(Μ+Η)
PL 210 227 B1
Przykład (związek 209) 1H NMR (CDCI3): 7,28 (d, 1H), 7,17-7,04 (m, 4H), 6,95-6,76 (m, 5H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,71-3,48 (m, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,01-2,82 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,65-1,42 (m, 2H), 0,90 (d, 3H) 0,84 (d, 3H).
Przykład (związek 211) 1H NMR (CDCI3): 8,53 (szer. s, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,01-4,85 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H),
3,85-3,55 (m, 6H), 3,08 (m, 3H), 3,01-2,81 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,64-1,41 (m, 2H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Przykład (związek 213) 1H NMR (CDCI3): 8,60 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H),
3.78 (m, 3H), 3,63 (m, 3H), 3,20 (t, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,01-2,81 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,41 (s, 3H),
1.78 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 0,89 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Przykład (związek 214) 1H NMR (CDCI3): 8,42 (szer. s, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,34-7,19 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,73 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,10-4,89 (m, 2H), 3,98-3,58 (m, 9H), 3,14-2,65 (m, 9H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). Przykład (związek 215) 1H NMR (CDCI3): 7,56 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,73 (d, 2H), 6,02 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (q, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,97-3,58 (m, 7H), 3,08 (m, 3H), 3,01-2,81 (m, 4H), 2,81-2,63 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,62-1,38 (m, 2H), 0,89 (d, 3H), 0,83 (d, 3H).
Przykład (związek 216) 1H NMR (CDCI3): 7,38 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,13-4,92 (m, 2H), 4,01 (m, 3H), 3,88 (m, 3H), 3,74 (m, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,10-2,89 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,43-2,20 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,84-1,50 (m, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,92 (d, 3H).
Przykład (związek 217) 1H NMR (CDCI3): 7,29 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,62 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,12
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-(-{2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]etoksy}benzylo)-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (219)
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 202, ale zamiast alkoholu fenetylowego stosowano 2-hydroksyetylokarbaminian tert-butylu. 1H NMR (CDCI3): 7,30 (dd, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,03-4,82 (m, 3H), 3,92 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,57 (s, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H), 2,92 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,41 (m, 10H), 0,90 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). MS (ESI): 736 (M+H).
Przykład 45
(1S,2R)-1-[4-(2-aminoetoksy)benzylo]-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminian(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (220)
PL 210 227 B1
Roztwór 0,65 g (0,89 mmola) (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-(4-{2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]etoksy}benzylo)-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu w 10 ml bezwodnego CH2CI2 potraktowano 15 ml TFA i wytworzony roztwór mieszano w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość znowu rozpuszczono w CH2CI2. Roztwór przemyto 0,5M wodnym roztworem NaOH (1x), wodą (2x), wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, CH2CI2/2M NH3 w MeOH, 95:%) i otrzymano 0,40 g (70%) żądanego związku w postaci biał ej piany. 1H NMR (CDCI3): 7,39 (dd, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,00-3,60 (m, 8H), 3,16-2,62 (m, 10H), 2,20-1,40 (m, 5H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS (ESI): 636 (M+H).
Przykład 46
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-(4-{3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]propoksy}-benzylo)-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (221)
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 202, ale zamiast alkoholu fenetylowego stosowano 3-hydroksypropylokarbaminian tert-butylu. 1H NMR (CDCI3): 7,30 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,06 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,70 (szer.s, 1H), 3,93 (m, 3H), 3,80 (m, 4H), 3,67 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,92 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,90 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). MS (ESI): 750 (M+H).
Przykład 47
(1S,2R)-1-[4-(3-aminopropoksy)benzylo]-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (222)
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 202. 1H NMR (CDCI3): 7,29 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,03-3,87 (m, 4H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,14-3,20 (m, 11H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS (ESI): 650 (M+H).
PL 210 227 B1
Przykład 48
PhjP. CH2CIj (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-(4-{4-[(tert-butoksykarbonylo)amino]butoksy}benzylo)-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-ylu (223)
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 202, ale zamiast alkoholu fenetylowego stosowano 3-hydroksybutylokarbaminian tert-butylu (wytworzony przez reakcję 4-amino-1-butanolu z diwęglanem di-tert-butylu w CH2CI2). 1H NMR (CDCI3): 7,37 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,08 (q, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,63 (szer.s, 1H), 4,08-3,63 (m, 9H), 3,30-2,72 (m, 9H), 1,96-1,40 (m, 16H), 0,97 (d, 3H), 0,90 (d, 3H). MS (ESI)
764 (M+H).
Przykład 49
(1S,2R)-1-[4-(4-aminobutoksy)benzylo]-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-ylu (224)
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 202. 1H NMR (CDCI3): 7,30 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 3,97-3,71 (m, 7H), 3,66 (m, 2H), 3,22-2,60 (m, 11H), 1,87-1,53 (m, 6H), 1,43 (m, 1H), 0,88 (d, 3H),
0,82 (d, 3H). MS (ESI): 664 (M+H).
Przykład 50
(1S,2R)-1-{4-[2-(acetyloamino)etoksy]benzylo}-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-ylu (225)
Roztwór 21 mg (0,033 mmola) (1S,2R)-1-[4-(2-aminoetoksy)benzylo]-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-ylu w 2 ml mieszaniny THF/CH2CI2, 1:1, potraktowano 9 μΐ (0,050 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy, a następnie 2,6 μl (0, 036 mmola) chlorku acetylu. Wytworzony roztwór mieszano w temperaturze pokojowej. Po 1,5 godziny roztwór zatężono pod próżnią, pozostałość poddano szybkiej chromatografii (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95:5) i otrzymano żądany związek w postaci białej piany z wydajnością 86%. 1H NMR (CDCI3): 7,29 (dd, 1H), 7,16-7,04 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,76 (d, 2H),
PL 210 227 B1
6,05 (s, 2H), 5,91 (szer.s, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,05-4,89 (m, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,72-3,51 (m, 5H), 3,08 (dd, 1H), 3,01-2,83 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,86-1,45 (m, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). MS (ESI): 678 (M+H).
Przykład 51
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-(2-[(metoksykarbonylo)amino]etoksy}-benzylo)propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-ylu (226)
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z przykładem 225, ale zamiast chlorku acetylu stosowano chloromrówczan metylu. 1H NMR (CDCI3): 7,29 (dd, 1H), 7,16-7,02 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,18-4,84 (m, 3H), 4,02-3,43 (m, 14H), 3,09 (m, 1H), 2,91 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,85-1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,92 (d, 3H). MS (ESI): 694 (M+H).
Przykład 52
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-{2-[(metylosulfonylo)amino]etoksy}-benzylo)propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-ylu (227)
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z przykładem 225, ale zamiast chlorku acetylu stosowano chlorek metanosulfonylu. 1H NMR (CDCI3): 7,29 (dd, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,09-3,44 (m, 11H), 3,12-2,82 (m, 8H), 2,74 (m, 2H), 1,88-1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). MS (ESI): 714 (M+H).
Przykład 53
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(2-{[(metyloamino)karbonylo]amino}-etoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (228)
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z przykładem 225, ale zamiast chlorku acetylu stosowano izocyjanian metylu. 1H NMR (CDCI3): 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,10-4,90 (m, 2H), 4,04-3,48 (m, 11H), 3,15-2,67 (m, 10H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,85 (m, 6H). MS (ESI): 693 (M+H).
PL 210 227 B1
Procedura ogólna reakcji szkieletu z pierwszorzędową aminą z różnymi związkami elektrofilowymi (229-260):
Roztwór pierwszorzędowej aminy (0,02M) w bezwodnym CH2CI2 w temperaturze 0°C potraktowano 1,5 równoważnika N,N-diizopropyloetyloaminy (z pominięciem reakcji z izocyjanianami i izotiocyjanianami, przykłady 56-60), a następnie 1,05 równoważnika odpowiedniego związku elektrofilowego (chlorek kwasowy, chloromrówczan, chlorek sulfonylu, chlorek karbamylu, izocyjanian, izotiocyjanian). Wytworzony roztwór podczas mieszania pozostawiono, aby ogrzał się do temperatury pokojo wej. Gdy TLC wykazała, że reakcja zakończyła się (2-18 godzin), roztwór zatężono pod próżnią, pozostałość poddano szybkiej chromatografii (SiO2, CH2CI2/MeOH lub heksan/EtOAc) i otrzymano żądany produkt.
Dane widm mas dla związków 29-60:
Przykład n R MS(ĘSI)
229 2 (A 692(M+H)
230 3 A, 706(M+H)
231 2 A 734(M+H)
232 2 A 734(M+H)
233 2 00 754 (M+H)
234 1 o A 730(M+H)
235 2 744(M+H)
236 3 A 75Θ(M+H)
237 j 1 746(M+H)
PL 210 227 B1
238 2 Ά 760(M+H) 1
i 239 3 Ά 774(M+H) 1
240 1 ο 708(M+H) |
241 2 σ 722 (M+H)
242 3 ο 736(M+H)
243 2 6 Y^OMa 708(M+K) j
244 3 0 Y^ONte 722(M+H)
245 1 Y^OEt 7Cfl (M+H)
246 2 O 722(M+H)
247 3 ; Α» 736(M+H)
24& ' 1 ' Ac 722 (M+H) i
249 2 . A-C 736(M+H) ł
250 3 AoO 7S0(M+K) .
251 2 SOjMs 728(M+H)
252 ' 3 ' p,SOaM© 74'2 (M+H)
253 1 0 707(M+H)
254 2 7..., 721(M+H)
PL 210 227 B1
Dane protonowego NMR dla wybranych związków z powyższej tablicy:
Przykład (związek 231) NMR (CDCI3): 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,80 (szer.s, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 3,92 (m, 3H), 3,79 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,40 (q, 2H), 3,15-2,65 (m, 8H), 2,13-1,90 (m, 5H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,95-0,78 (m, 12H). Przykład (związek 233) NMR (CDCI3): 7,72 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,65 (szer.s, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,59 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,63 (m, 5H), 3,14-2,66 (m, 7H), 2,07 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,92 (d, 3H).
Przykład (związek 235) NMR (CDCI3): 7,41 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,18-7,04 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,79 (m, 3H), 6,45 (m, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,73-3,52 (m, 5H), 3,08 (m, 1H), 3,01-2,82 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Przykład (związek 236) NMR (CDCI3): 7,38 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,46 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 3,92 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 3H), 3,47 (q, 2H), 3,08 (dd, 1H), 2,92 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 1,80 (m, 5H), 1,62 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Przykład (związek 237) NMR (CDCI3): 7,50 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,43 (szer.s, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,80 (m, 6H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 3,00-2,81 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Przykład (związek 238) NMR (CDCl3): 7,47 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,03 (t, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,51 (szer.s, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,70-3,52 (m, 4H), 3,08 (m, 1H), 3,00-2,83 (m, 5H), 2,81-2,67 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,81 (d, 3H).
Przykład (związek 241) NMR (CDCl3): 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,89 (szer.s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,01-3,89 (m, 3H), 3,88-3,72 (m, 6H), 3,67 (m, 2H), 3,46 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H), 3,01-2,82 (m, 4H), 2,81-2,67 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Przykład (związek 243) NMR (CDCl3): 7,38 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,14-4,89 (m, 3H), 4,01 (m, 3H), 3,89 (m, 3H), 3,73 (m, 6H), 3,42 (m, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,11-2,90 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,93-1,52 (m, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,92 (d, 3H). Przykład (związek 244) NMR (CDCI3): 7,38 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,12-4,90 (m, 2H), 4,82 (szer.s, 1H), 4,07-3,61 (m, 12H), 3,36-3,10 (m, 3H), 3,09-2,90 (m, 4H), 2,90-2,70 (m, 2H), 1,95-1,62 (m, 6H), 1,56 (m, 1H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). Przykład (związek 247) NMR (CDCI3): 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,06 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,02-4,84 (m, 2H), 4,71 (szer.s, 1H), 4,08 (q, 2H), 3,97-3,73
PL 210 227 B1 (m, 7H), 3,65 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H), 3,00-2,82 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,64 (m, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,20 (t, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Przykład (związek 249) NMR (CDCI3): 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,06 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,04-4,70 (m, 4H), 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,07 (dd, 1H), 2,91 (m, 5H), 2,75 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,20 (d, 6H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Przykład (związek 250) NMR (CDCI3): 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,65 (szer.s, 1H), 3,90 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,10 (dd, 1H), 2,91 (m, 5H), 2,73 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,62 (m, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,20 (d, 6H), 0,89 (d, 3H), 0,81 (d, 3H).
Przykład (związek 252) NMR (CDCI3): 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,53 (szer.s, 1H), 3,92 (m, 3H), 3,79 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,07 (dd, 1H), 3,04-2,82 (m, 8H), 2,81-2,65 (m, 2H), 1,87-1,54 (m, 6H), 1,49 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Przykład (związek 254) NMR (CDCI3): 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,82 (szer.s, 1H), 4,01-3,88 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,15-2,82 (m, 12H), 2,81-2,65 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Przykład (związek 260) NMR (CDCI3): 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 3,90 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,48 (szer.s, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,02-2,81 (m, 10H), 2,80-2,62 (m, 2H), 1,80 (m, 5H), 1,61 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 0,88 (d, 3H), 0,81 (d, 3H).
Przykład 55
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-{4-[3-(3-furoiloamino)propoksy]benzylo}-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (261)
Roztwór 44 mg (0,068 mmola) (1S,2R)-1-[4-(3-aminopropoksy)benzylo]-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu, 15 mg (0,14 mmola) kwasu 3-pirośluzowego i 36 μl (0,20 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy w 2 ml bezwodnego DMF potraktowano 52 mg (0,14 mmola) heksafluorofosforanu O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (HATU) i wytworzony roztwór mieszano w temperaturze pokojowej. Po 18 godzinach roztwór zatężono pod próżnią, pozostałość poddano szybkiej chromatografii (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 97:3) i otrzymano 38 mg (75%) żądanego związku w postaci białej piany. 1H NMR (CDCI3): 7,88 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,34 (szer.s, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,90 (dd, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,55 (q, 2H), 3,17-2,63 (m, 8H), 2,03 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). MS (ESI): 744 (M+H).
Przykład 56
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-[4-(2-{[(E i/lub Z)-(cyjanoimino)(fenoksy)metylo]-amino}etoksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (262)
PL 210 227 B1
Roztwór 0,20 g (0,32 mmola) (1S,2R)-1-[4-(2-aminoetoksy)benzylo]-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu, 83 mg (0,35 mmola) cyjanokarboimidianu difenylu i 66 μl (0,47 mmola) trietyloaminy w 12 ml mieszaniny i-PrOH/CH2Cl2, 1:1, mieszano w temperaturze pokojowej. Po 2,5 godzinie roztwór zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddano szybkiej chromatografii (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95:5) i otrzymano 0,24 g (96%) żądanego związku w postaci białej piany. 1H NMR (CDCI3): 7,47-7,21 (m, 4H), 7,20-7,02 (m, 5H), 6,88-6,63 (m, 3H), 6,42 (szer.s, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (m, 2H), 4,20-3,50 (m, 11H), 3,09 (m, 1H), 3,01-2,82 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,72-1,43 (m, 2H), 0,90 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). MS (ESI): 780 (M+H).
Przykład 57
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-[4-(4-{[(E i/lub Z)-(cyjanoimino)(fenoksy)metylo]-amino}butoksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (263)
Zgodnie z przykładem 262, (1S,2R)-1-[4-(4-aminobutoksy)benzylo]-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu przeprowadzono w żądany związek, który otrzymano w postaci białej piany z wydajnością 98%.
1H NMR (CDCI3): δ 7,52 (m, 4H), 7,25-7,07 (m, 5H), 6,97-6,67 (m, 4H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,06 (m, 2H), 4,10-3,40 (m, 11H), 3,22-2,73 (m, 7H), 2,00-1,55 (m, 7H), 0,96 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). MS (ESI): 808 (M+H).
Przykład 58
Ogólna procedura syntezy cyjanoguanidyn ze szkieletów imidokarbaminianów (264-269):
W zamkniętej kolbie mieszaninę 0,05 mmola pośredniego imidokarbaminianu w 3 ml izopropanolu potraktowano 10-20 równoważnikami aminy (2M NH3 w MeOH, 8M MeNH2 w EtOH, 2M Me2NH w THF, nierozcieńczona morfolina). Podczas ogrzewania stały materiał wyjściowy rozpuścił się i otrzymano klarowny roztwór. Roztwór mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny, po czym oziębiono do temperatury pokojowej i zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii (SiO2, CH2Cl2/MeOH lub CH2CI2/2M NH3 w MeOH) i otrzymano żądany związek w postaci białej piany.
Dane widm mas dla związków 264-269
Przykład n R1 R2 MS (ESI)
264 1 H H 703 (M+H)
265 1 Me H 717 (M+H)
266 1 773 (M+H)
267 3 H H 731 (M+H)
268 3 Me H 745 (M+H)
269 3 Me Me 759 (M+H)
PL 210 227 B1
Dane protonowego NMR dla wybranych związków z powyższej tablicy:
Przykład (związek 265) 1H NMR (CDCI3): 7,30 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,87 (szer. s, 1H), 5,65-5,42 (m, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,71-3,52 (m, 5H), 3,11-2,66 (10H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,86 (m, 6H).
Przykład (związek 269) 1H NMR (CDCI3): 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,06-4,87 (m, 3H), 3,91 (m, 3H), 3,79 (m, 3H), 3,64 (m, 3H), 3,49 (q, 2H), 3,15-2,65 (m, 13H), 1,89-1,54 (m, 6H), 1,48 (m, 1H), 0,86 (m, 6H).
Przykład 59
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-(4-{3-[(5-cyjano-2-pirydynylo)amino]propoksy}-benzylo)-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (270)
Roztwór 35 mg (0,054 mmola) (1S,2R)-1-[4-(3-aminopropoksy)benzylo]-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR) heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu, 22 mg (0,16 mola) 2-chloro-5-cyjanopirydyny i 38 μl (0,22 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy w 0,5 ml bezwodnego DMF ogrzewano do temperatury 80°C podczas mieszania. Po 6 godzinach roztwór oziębiono do temperatury pokojowej i zatężono do suchości pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95:5) i otrzymano 33 mg (80%) żądanego związku w postaci białej piany. 1H NMR (CDCI3): 8,30 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,62 (d, 1H), 5,44 (szer. s, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,71-3,49 (m, 5H), 3,18-2,65 (m, 7H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). MS (ESI): 752 (M+H).
Przykład 60
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-{4-[3-(2-pirymidynyloamino)propoksy]-benzylo}propylokarbaminian(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (271)
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z przykładem 270, ale zamiast 2-chloro-5-cyjanopirydyny stosowano 2-chloropirymidynę. 1H NMR (CDCI3): δ 8,23 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,50 (t, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,50 (szer. s, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,71-3,52 (m, 5H), 3,09 (m, 1H), 3,00-2,81 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,13-1,71 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). MS (ESI): 728 (M+H).
PL 210 227 B1
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(3-{[5-(trifluorometylo)-2-pirydynylo]amino}propoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (272)
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z przykładem 270, ale zamiast 2-chloro-5-cyjanopirydyny stosowano 2-bromo-5-(trifluorometylo)pirydynę. 1H NMR (CDCI3): 8,34 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 2H), 5,23 (szer. s, 1H), 5,07 (m, 2H), 4,15-3,66 (m, 9H), 3,60 (m, 2H), 3,22-2,70 (m, 7H), 2,13 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,77-1,48 (m, 2H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). MS (ESI): 795 (M+H).
Przykład 62
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-{4-[2-(dimetyloamino)etoksy]benzylo}-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (273)
Roztwór 21 mg (0,033 mmola) (1S,2R)-1-[4-(2-aminoetoksy)benzylo]-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminanu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu w 3 ml mieszaniny THF/CH2Cl2, 8:2, potraktowano 13 μΐ (0,17 mmola) 37% wodnego roztworu formaldehydu, a następnie 35 mg (0,17 mmola) NaBH(OAc)3 i wytworzony mętny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej. Po 3 godzinach roztwór przesączono, aby usunąć substancje stałe i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, CH2CI2/2M NH3 w MeOH) i otrzymano żądany związek w postaci białej piany z wydajnością 68%. 1H NMR (CDCI3): 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (q, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,92 (m, 5H), 2,74 (m, 4H), 2,32 (s, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). MS (ESI): 664 (M+H).
Przykład 63
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-{4-[3-(dimetyloamino)propoksy]benzylo}-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (274)
PL 210 227 B1
Zgodnie z przykładem 273, (1S,2R)-1-[4-(3-aminopropoksy)benzylo]-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu poddano redukcyjnemu alkilowaniu formaldehydem i otrzymano żądany związek w postaci białej piany z wydajnością 76%. 1H NMR (CDCI3): 7,37 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,70 (d, 1H), 5,07 (q, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,08-3,63 (m, 9H), 3,18 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,10-1,50 (m, 5H), 0,97 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). MS (ESI): 678 (M+H).
Przykład 64
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-{4-[4-(dimetyloamino)butoksy]benzylo}-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (275)
Zgodnie z przykładem 273, (1S,2R)-1-[4-(4-aminobutoksy)benzylo]-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu poddano redukcyjnemu alkilowaniu formaldehydem i otrzymano żądany związek w postaci białej piany z wydajnością 74%. 1H NMR (CDCI3): 7,37 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,07 (q, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,06-3,60 (m, 9H), 3,17 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,95-1,50 (m, 7H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). MS (ESI): 692 (M+H).
Przykład 65
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(3-jodopropoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (276)
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z przykładem 202, ale zamiast alkoholu fenetylowego stosowano 3-jodo-1-propanol. 1H NMR (CDCI3): 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,85 (d, 1H), 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,32 (t, 2H), 3,09 (dd, 1H), 3,92 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). MS (ESI): 761 (M+H).
Przykład 66
PL 210 227 B1 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-{4-[3-(1,3-tiazolidyn-3-ylo)propoksy]benzylo}propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (277)
Roztwór 35 mg (0,046 mmola) (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(3-jodopropoksy)benzylo]propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu, 11 μl (0,14 mmola) tiazolidyny i 32 μl (0,18 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy w 0,5 ml bezwodnego DMF podczas mieszania ogrzewano do temperatury 80°C. Po 1,5 godziny TLC wykazała zakończenie reakcji. Roztwór oziębiono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95:5) i otrzymano 22 mg (67%) żądanego związku w postaci białej piany. 1H NMR (CDCI3): 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,01 (s, 2H), 4,00-3,88 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,55 (szer. s, 1H), 3,19-3,01 (m, 4H), 3,00-2,65 (m, 7H), 2,52 (t, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,70-1,42 (m, 2H), 0,89 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). MS (ESI): 722 (M+H).
Przykład 67
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-{4-[3-(1H-imidazol-1-ilo)propoksy]benzylo}propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (278)
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z przykładem 66, ale tiazolidynę zastąpiono imidazolem. 1H NMR (CDCI3): 7,54 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,70 (d, 1H), 5,09 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,07-3,68 (m, 8H), 3,22-2,73 (m, 8H), 2,25 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,77-1,55 (m, 2H), 0,93 (m, 6H). MS (ESI): 701 (M+H).
Przykład 68
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-{4-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)propoksy]benzylo}propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu i (1S,-2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-{4-[3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)propoksy]benzylo}propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (279)
Zgodnie z przykładem 66, (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(3-jodopropoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-ylu poddano reakcji z 1,2,3-triazolem i otrzymano mieszaninę około 1:1 izomerów triazolu (jak określono metodą 1H-NMR i HPLC). MS (ESI): 702 (M+H).
PL 210 227 B1
Przykład 69
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-{4-[3-(1-pirolidynylo)propoksy]benzylo}propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (280)
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z przykładem 66, ale tiazolidynę zastąpiono pirolidyną. 1H NMR (CDCI3): 7,36 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,68 (d, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,93-3,62 (m, 6H), 3,15 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,88-2,61 (m, 8H), 2,10 (m, 2H), 1,88 (m, 5H), 1,78-1,50 (m, 2H), 0,96 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). MS (ESI): 704 (M+H).
Przykład 70
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-{4-[3-(1H-pirazol-3-iloamino)propoksy]benzylo}propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (281)
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z przykładem 66, ale tiazolidynę zastąpiono 3-aminopirazolem. 1H NMR (CDCI3): 7,28 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,58 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,80-4,20 (szer. s, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,90 (dd, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,01-2,63 (m, 7H), 2,01 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,88 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). MS (ESI): 716 (M+H).
Przykład 71
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-{4-[3-(4-metylo-1-piperazynylo)propoksy]benzylo}propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (282)
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z przykładem 66, ale tiazolidynę zastąpiono 1-metylopiperazyną. 1H NMR (CDCI3): 7,37 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,68 (d, 1H), 5,14-4,92 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,86 (m, 3H), 3,72 (m, 3H), 3,16 (dd, 1H), 3,082,90 (m, 4H), 2,89-2,39 (m, 12H), 2,33 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). MS (ESI): 733 (M+H).
PL 210 227 B1
Przykład 72
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-{3-[(2-metoksyetylo)amino]propoksy}benzylo)propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (283)
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z przykładem 66, ale tiazolidynę zastąpiono 2-metoksyetyloaminą. 1H NMR (CDCI3): 7,38 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,86 (d, 2H),
6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,13-4,90 (m, 2H), 4,01 (m, 3H), 3,87 (m, 3H), 3,74 (m, 3H), 3,52 (t, 2H),
3,40 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,81 (m, 7H), 2,08-1,50 (m, 5H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H).
MS (ESI): 708 (M+H).
Przykład 73
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-{4-[3-(1H-pirazol-1-ilo)propoksy]benzylo}propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (284)
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z przykładem 66, ale tiazolidynę zastąpiono pirazolem. 1H NMR (CDCI3): 7,50 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,80 (m, 5H), 3,68 (m, 2H), 3,58 (szer. s, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,90 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,85-1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS (ESI): 701 (M+H).
Przykład 74
(1S,2R)-1-[4-(4-amino-4-oksobutoksy)benzylo]-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (285)
Roztwór 25 mg (0,037 mmola) kwasu 4-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenoksy)butanowego i 19 μl (0,11 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy w 1 ml bezwodnego DMF potraktowano 28 mg (0,074 mmola) heksafluorofosforanu O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (HATU). Wytworzony roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a następnie potraktowano 0,5 ml 2M roztworem NH3 w MeOH. Po 20 minutach TLC wykazała zakończenie reakcji. Roztwór zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddano szybkiej chromatografii (SiO2, CH2CI2/2M NH3 w MeOH, 95:5) i otrzymano 11 mg (44%) żądanego związku w postaci białego proszku. 1H NMR (CDCI3): 7,30 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85
PL 210 227 B1 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,56-5,34 (m, 2H), 4,97 (m, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,78 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,00-2,64 (m, 7H), 2,40 (t, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS (ESI): 678 (M+H).
Przykład 75
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-{4-[4-(metyloamino)-4-oksobutylo]benzylo}propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (286)
Roztwór 35 mg (0,052 mmola) kwasu 4-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenoksy)butanowego i 27 μl (0,16 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy w 1 ml bezwodnego DMF potraktowano 49 mg (0,13 mmola) heksafluorofosforanu O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (HATU). Wytworzony roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a następnie potraktowano 0,5 ml 8M roztworem MeNH2 w EtOH. Po 18 godzinach TLC wykazała zakończenie reakcji. Roztwór zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddano szybkiej chromatografii (SiO2, CH2Cl2/MeOH) i otrzymano 22 mg (61%) żądanego związku w postaci białego proszku. 1H NMR (CDCI3): 7,37 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,67 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,88 (m, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,24-2,71 (m, 11H), 2,40 (t, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 0,94 (m, 6H). MS (ESI): 692 (M+H).
Przykład 76
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-{4-[4-(dimetyloamino)-4-oksobutoksy]benzylo}-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (287)
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z przykładem 286, ale zamiast MeNH2/EtOH stosowano 1 ml 2M Me2NH/THF. 1H NMR (CDCI3): 7,36 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 0,92 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,01 (m, 3H), 3,87 (m, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H), 3,10-2,88 (m, 11H), 2,81 (m, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,79-1,50 (m, 2H), 0,98 (d, 3H), 0,90 (d, 3H). MS (ESI): 706 (M+H).
Przykład 77
PL 210 227 B1 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-{4-[4-(butyloamino)-4-oksobutoksy]benzylo}-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (288)
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z przykładem 286, ale zamiast MeNH2/EtOH stosowano μ n-butyloaminy. 1H NMR (CDCI3): 7,38 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,60 (szer. s, 1H), 5,03 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,87 (m, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,39-2,72 (m, 10H), 2,39 (t, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,60-1,27 (m, 5H), 0,93 (m, 9H). MS (ESI): 734 (M+H).
Przykład 78
Etap 1:
(1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-3-i-butyloamino-2-hydroksypropylokarbaminian t-butylu
Do roztworu (1S,2R)-1-(4-benzyloksybenzylo)-2,3-epoksydopropylo-karbaminian t-butylu (5,0 g, 13,5 mmola) (wytworzonego sposobem opisanym przez P. Chen i in., w Tetrahedron Letters 1997, 38, 3175-3178) w i-propanolu (70 ml) dodano i-butyloaminy (7,0 g, 94,7 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 85°C przez 2 godziny, po czym oziębiono do temperatury 5°C i wkroplono wodę (400 ml). Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C, po czym przesączono. Substancję stałą przemyto wodą (3 x 100 ml) i wysuszono pod próżnią, uzyskując związek tytułowy (5,5 g, 92%).
1H NMR (CDCI3): δ 0,88 (6H, d), 1,34 (9H, s), 1,68 (1H, m), 2,38 (2H, d), 2,64 (2H, d), 2,80 (1H, m), 2,86 (1H, dd), 3,40 (1H, m), 3,70 (2H, szer. s), 4,63 (1H, d), 5,01 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,40 (5H, m).
Etap 2:
N-((1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-3-i-butylo-[(3-nitrobenzeno)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminian t-butylu
Roztwór produktu z Etapu 1 (1,7 g, 3,8 mmola), chlorku 3-nitrobenzenosulfonylu (1,1 g, 4,8 mmola) i diizopropyloetyloaminy (1,0 g, 7,8 mmola) w CH2CI2 (50 ml) mieszano w temperaturze 20°C przez 4 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wody (70 ml) i rozdzielono fazy. Fazę wodną ekstrahowano CH2CI2 (3 x 100 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w eterze (300 ml) i do roztworu dodano żelu krzemionkowego (50 g), a następnie mieszaninę przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano heksanu (300 ml), mieszano przez 3 godziny w temperaturze 20°C, po czym białą substancję stałą przesączono i wysuszono, uzyskując związek tytułowy (1,9 g, 80%).
PL 210 227 B1 1H NMR (CDCI3): δ 0,88 (6H, d), 1,35 (9H, s), 1,86 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,99 (2H, d), 3,19 (2H, d), 3,77 (2H, m), 4,57 (1H, d), 5,03 (2H, s), 6,90 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,40 (5H, m), 7,69 (1H, t), 8,08 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,62 (1H, s).
Etap 3:
N((1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-3-i-butylo-[(3-nitrobenzeno)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
Do roztworu produktu z Etapu 2 (1,5 g, 5 mmoli) w CH2CI2 (40 ml) wkroplono kwas trifluorooctowy (15 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 20°C, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (200 ml) i dodano 10% wodnego roztworu Na2CO3 (100 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 15 minut. Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano jeszcze CH2CI2 (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad Na2CO3 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu (40 ml). Dodano diizopropyloetyloaminy (2,0 g, 15,3 mmola) i 4-nitrofenylowęglanu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-lu (2,0 g, 6,7 mmola) i roztwór mieszano w temperaturze 20°C przez 12 godzin. Następnie dodano 25% wodnego roztworu wodorotlenku amonu (6 ml) i mieszaninę mieszano jeszcze przez 0,5 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (100 ml) i roztwór ekstrahowano 5% wodnym roztworem Na2CO3 (10 x 75 ml) i przemyto solanką (1 x 75 ml). Fazę organiczną wysuszono nad Na2CO3 i zatężono pod próżnią. Do pozostałości dodano heksanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 1 godzinę. Następnie białą substancję stałą odsączono i wysuszono na powietrzu, uzyskując związek tytułowy (1,5 g, 60%).
1H NMR (CDCI3): δ 0,86 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,54 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,85 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,97 (4H, m), 3,14 (2H, m), 3,37 (1H, m), 3,68 (2H, m), 2,82 (2H, m), 3,94 (2H, m), 4,85 (1H, d), 5,00 (3H, s), 5,60 (1H, d), 6,88 (2H, d), 7,09 (2H, d), 7,35 (5H, m), 7,72 (1H, t), 8,07 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,61 (1H, s); MS: 684 (M+) .
Etap 4:
N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-oksykarbonylo-(4S,5R)-4-(4-benzyloksy-benzylo)-5-i-butylo-[(3-nitrobenzeno)sulfonylo]-aminometylo-2,2-dimetylooksazolidyna
Do roztworu produktu z Etapu 3 (0,5 g, 0,7 mmola) w CH2CI2 (8 ml) dodano 2,2-dimetoksypropanu (0,8 ml, 6,5 mmola) i kwasu p-toluenosulfonowego (40 mg, 0,2 mmola). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, oziębiono do temperatury 20°C i przemyto 5% wodnym roztworem Na2CO3 (10 ml). Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesą78
PL 210 227 B1 czono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na SiO2, z układem heksan-EtOAc (1:1) jako eluentem, i otrzymano związek tytułowy (0,5 g, 95%).
1H NMR (CDCI3): δ 0,83 (3H, d), 0,91 (3H, d), 1,33, 1,40 (3H, s)*, 1,50, 1,57 (3H, s)*, 1,85 (2H, m), 1,97 (1H, m), 2,70 (3H, m), 3,10 (3H, m), 3,22 (1H, d), 3,36 (1H, d), 3,43 (1H, m), 3,80 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,21 (2H, m), 5,03 (2H, s), 5,65, 5,68 (d, 1H)*, 6,87 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,38 (5H, m), 7,63 (1H, t), 7,85 (1H, d), 8,35 (1H, t), 8,54 (1H, s); MS: 724 (M+).
* możliwe wskazanie dla rotamerów.
Etap 5:
N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-oksykarbonylo-(4S,5R)-4-(4-hydroksybenzylo)-5-i-butylo-[(3-aminobenzeno)sulfonylo]-aminometylo-2,2-dimetylooksazolidyna
Do roztworu produktu z Etapu 4 (0,5 g, 0,7 mmola) w THF (10 ml) dodano Pd/C (10% Pd, typ Degussa). Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym H2 przez 12 godzin. Katalizator usunięto przez przesączenie przez Celite i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość roztarto w heksanie. Następnie białą substancję stałą przesączono i przemyto heksanem (2 x 20 ml) i otrzymano związek tytułowy (210 mg, 50%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (6H, m), 1,22, 1,35 (3H, s)*, 1,45, 1,53 (3H, s)*, 1,75 (2H, m), 1,95 (1H, m), 2,50-3,30 (10H, m), 3,60 (2H, d), 3,80 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,74 (1H, dd), 5,52 (2H, d), 6,65 (3H, m), 6,90 (3H, m), 7,12 (1H, t), 9,22 (1H, s); MS: 604 (M+).
* możliwe wskazanie dla rotamerów.
Etap 6:
N((1S,2R)-1-[4-(3-cyjanobenzyloksy)-benzylo]-3-i-butylo-[(3-aminobenzeno)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (289)
Do produktu z Etapu 5 (200 mg, 0,3 mmola) w DMF (2 ml) dodano Cs2CO3 (134,4 mg, 0,4 mmola) i 3-(bromometylo)benzonitrylu (65 mg, 0,3 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 4 godziny, rozcieńczono Et2O (50 ml) i przesączono. Przesącz przemyto wodą (1 x 35 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości rozpuszczonej w 1,4-dioksanie (6 ml) dodano 4M roztworu HCl w dioksanie (7,5 ml) i wodzie (0,2 g). Roztwór mieszano w temperaturze 20°C przez 2 godziny, a następnie rozcieńczono wodą (50 ml). Dodawano 5% wodnego roztworu Na2CO3 aż pH osiągnęło wartość 12-14 i mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (3 x 20 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podPL 210 227 B1 dano chromatografii na SiO2, stosując układ EtOAc-heksan (4:1) jako eluent, i otrzymano związek tytułowy (85 mg, 45%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,83 (3H, d), 1,25 (2H, m), 1,34 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,36 (1H, t), 2,71 (3H, m), 2,93 (2H, m), 3,54 (4H, m), 3,66 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,95 (1H, d), 5,08 (2H, s), 5,47 (1H, d), 5,53 (2H, s), 6,73 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,84 (2H, d), 6,92 (1H, s), 7,10 (2H, d), 7,15 (2H, t), 7,57 (1H, t), 7,75 (2H, t), 7,85 (1H, s); MS: 679 (M+).
Przykład 79
N((1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-3-i-butylo-[(3-aminobenzeno)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (290)
Do N((1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-3-i-butylo-[(3-nitrobenzeno)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (100 mg, 0,15 mmola) w THF (3 ml) dodano Pt/C (3% Pt) (30 mg). Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym H2 przez 12 godzin. Katalizator usunięto przez przesączenie przez Celite i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, uzyskując związek tytułowy (60 mg, 65%).
1H NMR (CDCI3): δ 0,82 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1,22 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,81 (2H, m), 2,77 (2H, m), 2,97 (4H, m), 3,15 (1H, m), 3,64 (3H, m), 3,82 (3H, m), 3,95 (1H, m), 4,96 (1H, d), 5,02 (3H, d), 5,63 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,88 (2H, d), 6,96 (3H, m), 7,08 (3H, m), 7,12 (1H, m), 7,35 (4H, m); MS: 654 (M+).
Przykład 80
N((1S,2R)-1-(4-hydroksybenzylo)-3-i-butylo-[(3-aminobenzeno)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (291)
Do N((1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-3-i-butylo-[(3-nitrobenzeno)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (300 mg, 0,44 mmola) w THF (8 ml) dodano Pd/C (10% Pd, typ Degussa) (300 mg). Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym H2 przez 12 godzin. Katalizator usunięto przez przesączenie przez Celite i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, uzyskując związek tytułowy (95 mg, 50%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,25 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,93 (1H, m), 2,32 (1H, t), 2,72 (3H, m), 2,85 (1H, d), 2,95 (1H, m), 3,55 (4H, m), 3,71 (1H, t), 3,81 (1H, dd), 4,82 (1H, dd), 4,92 (1H, m), 5,48 (1H, d), 5,53 (2H, s), 6,56 (2H, d), 6,73 (1H, d), 6,79 (1H, d), 6,94 (3H, m), 7,14 (2H, m), 9,00 (1H, s).
PL 210 227 B1
Przykład 81
N((1S,2R)-1-(4-(butyloamino)benzylo)-3-i-butylo-[(3-aminobenzeno)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (292)
N-(4-hydroksybutylo)karbaminian t-butylu (75,7 mg, 0,40 mmola) i trifenylofosfinę (105 mg, 0,40 mmola) zmieszano w CH2Cl2 (5 ml) i mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Następnie dodano azodikarboksylanu di-t-butylu (92,1 mg, 0,40 mmola), po czym N((1S,2R)-1-(4-hydroksybenzylo)-3-ibutylo-[(3-aminobenzeno)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (90 mg, 0,16 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 12 godzin. Następnie rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano chromatografii na SiO2, stosując układ EtOAc-heksan (4:1) jako eluent. Wyodrębniony związek przejściowy rozpuszczono w CH2CI2 (16 ml) i dodano TFA (4 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, zatężono i otrzymano związek tytułowy (65 mg, 50%) w postaci soli TFA.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0, 75 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,20 (2H, m), 1,38 (1H, m), 1,60 (6H, m), 1,90 (1H, m), 2,38 (1H, t), 2,75 (3H, m), 2,92 (1H, m), 3,37 (2H, m), 3,72 (1H, t), 3,82 (1H, dd), 3,90 (1H, m), 4,37 (1H, t), 4,80 (1H, dd), 5,48 (1H, d), 6,77 (3H, m), 6,85 (1H, d), 6,97 (1H, s), 7,09 (2H, d), 7,16 (2H, dd), 7,65 (2H, szer. s); MS: 635 (M+).
Przykład 82
Etap 1:
(1S,2R)-1-(4-hydroksybenzylo)-2,3-epoksydo-propylokarbaminian t-butylu
Do roztworu (1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-2,3-epoksydo-propylo-karbaminianu t-butylu (700 mg, 1,9 mmola) (wytworzonego zgodnie ze sposobem opisanym przez P. Chen i in., w Tetrahedron Letters 1997, 38, 3175-3178) w EtOH (12 ml) i EtOAc (3 ml) dodano Pd(OH)2/C (20% Pd, typ Degussa) (70 mg). Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym H2 przez 2 godziny, przesączono przez Celite i zatężono, uzyskując związek tytułowy (530 mg, 100%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,25 (9H, s), 2,55 (4H, m), 2,82 (1H, m), 3,36 (1H, m), 6,60 (2H, d), 6,75 (1H, d), 6,95 (2H, d), 9,09 (1H, s).
PL 210 227 B1
Etap 2:
(1S,2R)-1-(4-(2-pirydylometyloksy)benzylo)-2,3-epoksydo-propylo-karbaminian t-butylu
Do Cs2CO3 (1,60 g, 5,05 mmola) w DMF (10 ml) dodano chlorowodorku chlorku 2-pikolilu (400 mg, 2,44 mmola). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, po czym dodano (1S,2R)-1-(4-hydroksybenzylo)-2,3-epoksydo-propylo-karbaminianu t-butylu (450 mg, 1,61 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C jeszcze przez 2 godziny, rozcieńczono Et2O (50 ml) i przesączono. Przesącz przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ EtOAc-heksan (3:2) jako eluent, i otrzymano związek tytułowy (505 mg, 85%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,22 (9H, s), 2,45 (1H, s), 2,62 (1H, m), 2,74 (1H, dd), 2,84 (1H, m), 3,42 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,87 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,28 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, t), 8,52 (1H, d); MS: 371 (M+).
Etap 3:
(1S,2R)-1-(4-(2-pirydylometyloksy)benzylo)-3-i-butyloamino-2-hydroksypropylo-karbaminian t-butylu
Do roztworu (1S,2R)-1-(4-(2-pirydylometyloksy)benzylo)-2,3-epoksydo-propylokarbaminianu t-butylu (440 mg, 1,20 mmola) w i-propanolu (10 l) dodano t-butyloaminy (610 mg, 8,33 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 85°C przez 2 godziny, oziębiono do temperatury 5°C, rozcieńczono wodą (75 ml) i ekstrahowano CH2Cl2 (4 x 70 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, uzyskując związek tytułowy (320 mg, 60%).
1H NMR (CDCl3): δ 0,87 (6H, d), 1,33 (9H, s), 1,67 (1H, m), 2,37 (2H, d), 2,65 (2H, d), 2,77 (1H,
m), 2,85 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 3,72 (2H, m), 4,63 (1H, d), 5,15 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,12 (2H, d),
7,19 (1H, dd), 7,49 (1H, d), 1,67 (1H, t), 8,57 (1H, d).
PL 210 227 B1
Etap 4:
N((1S,2R)-1-(4-(2-pirydylometyloksy)benzylo)-3-i-butylo-[(3-nitrobenzeno)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminian t-butylu
Roztwór (1S,2R)-1-(4-(2-pirydylometyloksy)benzylo)-3-i-butyloamino-2-hydroksypropylo-karbaminianu t-butylu (320 mg, 0,72 mmola), chlorku 3-nitrobenzenosulfonylu (200 mg, 0,90 mmola) i diizopropyloetyloaminy (186 mg, 1,44 mmola) w CH2Cl2 (10 ml) mieszano w temperaturze 20°C przez 12 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody (20 ml) i rozdzielono fazy. Fazę wodną ekstrahowano CH2Cl2 (3 x 25 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Następnie pozostałość przesączono przez SiO2, stosując układ CH2Cl2-aceton (3:2) jako eluent. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (330 mg, 75%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (6H, d), 1,20 (9H, s), 1,93 (1H, m), 2,37 (1H, dd), 2,85 (1H, dd), 3,10 (2H, m), 3,42 (1H, d), 4,88 (1H, d), 5,08 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,29 (1H, m), 7,44 (1H, d), 7,82 (2H, m), 8,19 (1H, d), 8,43 (2H, s), 8,53 (1H, d).
Etap 5:
N((1S,2R)-1-(4-(2-pirydylometyloksy)benzylo)-3-i-butylo-[(3-nitrobenzeno)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
Do roztworu N((1S,2R)-1-(4-(2-pirydylometyloksy)benzylo)-3-i-butylo-[(3-nitrobenzeno)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminianu t-butylu (330 mg, 0,52 mmola) w CH2Cl2 (8 ml) wkroplono kwas trifluorooctowy (4 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 1,5 godziny, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (50 ml) i dodano 10% wodnego roztworu Na2CO3 (50 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 15 minut. Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano jeszcze CH2CI2 (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono następnie nad Na2CO3 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono acetonitrylu (7 ml). Dodano diizopropyloetyloaminy (269 mg, 2,08 mmola) i węglanu (3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-4-nitrofenylu (272 mg, 0,92 mmola) i roztwór mieszano w temperatuPL 210 227 B1 rze 20°C przez 12 godzin. Następnie dodano 25% wodnego roztworu wodorotlenku amonu (2 ml) i mieszaninę mieszano jeszcze przez 0,5 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (50 ml) i roztwór ekstrahowano 5% wodnym roztworem Na2CO3 (10 x 25 ml) i przemyto solanką (1 x 75 ml). Fazę organiczną wysuszono nad Na2CO3 i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na SiO2, stosując EtOAc jako eluent, i otrzymano związek tytułowy (175 mg, 50%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,21 (1H, m), 1,33 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, dd), 2,73 (1H, m), 2,85 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,12 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,64 (1H, t), 3,78 (1H, d), 4,81 (1H, q), 4,97 (1H, d), 5,06 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,17 (1H, d), 7,29 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, t), 7,84 (1H, t), 8,19 (1H, d), 8,42 (2H, m), 8,53 (1H, d); MS: 685 (M+).
Etap 6:
N((1S,2R)-1-(4-(2-pirydylometyloksy)benzylo)-3-i-butylo-[(3-aminobenzeno)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (293)
Do N((1S,2R)-1-(4-(2-pirydylometyloksy)benzylo)-3-i-butylo-[(3-nitrobenzeno)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (170 mg, 0,25 mmola) w THF (7 ml) dodano Pt/C (3% Pt) (100 mg). Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym H2 12 godzin. Katalizator usunięto przez przesączenie przez Celite i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na SiO2, stosując EtOAc jako eluent, i otrzymano związek tytułowy (75 mg, 46%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,21 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,93 (1H, m), 2,36 (1H, t), 2,72 (3H, m), 2,97 (2H, m), 3,55 (4H, m), 3,65 (1H, t), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, m), 4,95 (1H, d), 5,06 (2H, s), 5,45 (1H, d), 5,53 (2H, szer. s), 6,72 (1H, d), 6,79 (1H, d), 6,83 (2H, d), 6,91 (1H, s), 7,08 (2H, d), 7,13 (1H, t), 7,17 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,77 (1H, t), 8,53 (1H, d); MS: 655 (M+).
Przykład 83
Etap 1:
N-((1S,2R)-1-(4-(2-pirydylometyloksy)benzylo)-3-i-butylo-[(3-metylo-4-acetoksy)benzenosulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminian t-butylu
PL 210 227 B1
Do roztworu (1S,2R)-1-(4-(2-pirydylometyloksy)benzylo)-3-i-butyloamino-2-hydroksypropylo-karbaminianu t-butylu (630 mg, 1,42 mmola) w CH2CI2 (15 ml) dodano chlorku (3-metylo-4-acetoksy)benzenosulfonylu (442 mg, 1,78 mmola) i diizopropyloetyloaminy (367 mg, 2,84 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i zatężono. Do pozostałości dodano wody (50 ml), mieszano w temperaturze 20°C przez 30 minut i otrzymano związek tytułowy (675 mg, 75%).
MS: 656 (M+).
Etap 2:
N((1S,2R)-1-(4-(2-pirydylometyloksy)benzylo)-3-i-butylo-[(3-metylo-4-acetoksy)benzenosulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (294)
Roztwór N((1S,2R)-1-(4-(2-pirydylometyloksy)benzylo)-3-i-butylo-[(3-metylo-4-acetoksy)benzenosulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminianu t-butylu (650 mg, 1 mmol) w CH2CI2 (15 ml) i TFA (7,5 ml) mieszano w temperaturze 20°C przez 1 godzinę i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (50 ml) i przemyto 2% wodnym roztworem NaHCO3 (3 x 25 ml). Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Następnie dodano diizopropyloetyloaminy (517 mg, 4 mmole) i węglanu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-4-nitrofenylu (517 mg, 1,75 mmola) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH3CN (20 ml) i dodano jeszcze diizopropyloetyloaminy (517 mg, 4 mmole). Wytworzony roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (150 ml), następnie przemyto wodą (1 x 100 ml), 5% wodnym roztworem Na2CO3 (10 x 100 ml) i solanką (1 x 100 ml). Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na SiO2, stosując EtOAc jako eluent, i otrzymano związek tytułowy (385 mg, 55%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,35 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,37 (1H, t), 2,76 (3H, m), 2,91 (1H, d), 3,04 (1H, dd), 3,56 (4H, m), 3,66 (1H, t), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 5,01 (1H, d), 5,07 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,09 (2H, d), 7,19 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,30 (2H, t), 7,46 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,78 (1H, t), 8,53 (1H, d); MS: 712 (M+).
Przykład 84
N((1S,2R)-1-(4-(2-pirydylometyloksy)benzylo)-3-i-butylo-[(3-metylo-4-hydroksy)benzenosulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (295)
PL 210 227 B1
N((1S,2R)-1-(4-(2-pirydylometyloksy)benzylo)-3-i-butylo-[(3-metylo-4-acetoksy)benzenosulfonylo]amino-2-hydroksypropylo-karbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (180 mg, 0,25 mmola) rozpuszczono w MeOH (3 ml) i dodano K2CO3 (30 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, rozcieńczono EtOAc (50 ml) i przemyto wodą (3 x 50 ml). Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, zatężono i wysuszono pod próżnią, uzyskując związek tytułowy (115 mg, 70%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,18 (1H, m), 1,27 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,37 (1H, t), 2,65 (3H, m), 2,91 (2H, m), 3,52 (4H, m), 3,65 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,79 (1H, dd), 5,06 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,84 (3H, m), 7,07 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 7,45 (2H, d), 7,78 (1H, d), 8,52 (1H, d), 10,31 (1H, s); MS: 670 (M+).
Przykład 85 (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian (3S,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (296)
Do roztworu (1S,2R)-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksy-3-{izobutylo[(4-nitrofenylo)sulfonylo]amino}propylo-karbaminianu (3S,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (0,20 g, 0,29 mmola) w 3 ml etanolu podczas mieszania dodano 64 mg platyny (na węglu aktywnym, 3% Pt). Mieszaninę mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru przez 12 godzin. Katalizator odsączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując układ octan etylu-heksany (4:1) jako eluent, i otrzymano 0,10 g (52%) związku tytułowego.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,74 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,29 (1H, m), 1,89 (1H, m), 2,34 (1H, t), 2,54-2,62 (2H, m), 2,71 (1H, m), 2,90 (2H, m), 3,22 (1H, d), 3,46 (1H, m), 3,52-3,59 (3H, m), 3,66 (1H, t), 3,83 (1H, dd), 4,80 (1H, q), 4,92 (1H, d, b), 4,99 (2H, s), 5,47 (1H, d), 5,94 (2H, s), 6,54 (2H, d), 6,81 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,19 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,35 (5H, m). MS: 655 (M+).
Przykład 86
Etap 1:
(4S,5R)-4-[4-(benzyloksy)benzylo]-5-({izobutylo[(4-nitrofenylo)sulfonylo]amino}metylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3S,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
PL 210 227 B1
Do roztworu (1S,2R)-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksy-3-(izobutylo[(4-nitrofenylo)sulfonylo]amino}propylokarbaminianu (3S,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (1,00 g, 1,5 mmola) w 20 ml dichlorometanu dodano 2,2-dimetoksypropanu (1,5 g, 14,6 mmola) i kwasu p-toluenosulfonowego (0,09 g, 0,5 mmola). Roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując układ octan etylu-heksany (3,5:6,5) jako eluent, i otrzymano 0,70 g (70%) związku tytułowego.
1H NMR (CDCl3): δ 0,85 (3H, d), 0,90 (3H, d), 1,35, 1,44 (3H, s)*, 1,55, 1,61 (3H, s)*, 1,84-2,00 (3H, m, b), 2,61-2,91 (4H, m), 2,91-3,08 (3H, m), 3,17, 3,33 (1H, d)*, 3,56 (1H, t), 3,80-3,86 (2H, m), 3,91-3,98 (1H, m), 4, 23-4,27 (2H, m), 5,02-5,16 (2H, s), 5,67 (1H, d), 6,91 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,38 (2H, m), 7,45 (2H, d), 7,67 (2H, d), 8,25 (2H, d).
* możliwe wskazanie dla rotamerów.
Etap 2:
(4S,5R)-5-{[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]metylo}-4-(4-hydroksybenzylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3S,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
OH
Do roztworu (4S,5R)-4-[4-(benzyloksy)benzylo]-5-({izobutylo[{4-nitrofenylo)sulfonylo]amino}metylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylanu (3S,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (0,18 g, 0,25 mmola) w 6 ml 2M roztworu amoniaku w metanolu podczas mieszania dodano 0,18 g palladu (na węglu drzewnym, 10% Pd, typ Degussa). Mieszaninę mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru przez 12 godzin. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując układ octan etylu-heksany (7:3) jako eluent, i otrzymano 81 mg (54%) związku tytułowego.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,76 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,19, 1,33 (3H, s)*, 1,44, 1,50 (3H, s)*, 1,74 (2H, m), 1,89 (1H, m), 2,49-2,75 (6H, m), 2,89-2,99 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,61 (2H, m), 3,80 (1H, m), 4,07 (1H, m), 4,74 (1H, q), 5,50, 5,54 (1H, d)*, 5,94 (2H, s, b), 6,54 (2H, d), 6,64 (2H, d), 6,94, 6,99 (2H, d)*, 7,13, 7,20 (2H, d)*, 9,20, 9,22 (1H, s)*. MS: 605 (M+).
* możliwe wskazanie dla rotamerów.
Etap 3:
(4S,5R)-5-{[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-metylo}-4-{4-[(3-cyjanobenzylo)oksy]benzylo}-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3S,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-ylu
PL 210 227 B1
Do roztworu (4S,5R)-5-{[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]metylo}-4-(4-hydroksybenzylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylanu (3S,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (40 mg, 0,07 mmola) i węglanu cezu (22 mg, 0,07 mmola) w 1,5 ml N,N-dimetyloformamidu podczas mieszania dodano 3-bromometylobenzonitrylu (13 mg, 0,07 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, po czym rozcieńczono 25 ml eteru. Eter ekstrahowano wodą (5 x 15 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując układ octan etylu-heksany (8,5:1,5) jako eluent, i otrzymano 41 mg (85%) związku tytułowego.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,80-0,86 (6H, dd), 1,37 (3H, s), 1,48, 1,55 (3H, s)*, 1,75 (2H, m), 1,94 (1H, m), 2,58-2,78 (6H, m), 2,92-3,09 (2H, m), 3,15-3,21 (1H, m), 3,61 (2H, m), 3,81 (1H, m), 4,14 (1H, m), 4,74 (1H, q), 5,17 (2H, s), 5,53, 5,57 (1H, d)*, 5,99 (2H, s, b), 6,58 (2H, d), 6,95 (2H, d), 7,11, 7,14 (2H, d)*, 7,22, 7,28 (2H, d)*, 7,60 (1H, t), 7,80 (2H, m, b), 7,91 (1H, s).
* możliwe wskazanie dla rotamerów.
Etap 4:
(1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-1-{4-[(3-cyjanobenzylo)oksy]benzylo}-2-hydroksypropylokarbaminian (3S,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (301)
Do roztworu (4S,5R)-5-{[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]metylo}-4-{4-[(3-cyjanobenzylo)oksy]benzylo}-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylanu (3S,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu w 3 ml dioksanu podczas mieszania dodano 4M roztworu kwasu solnego w dioksanie (1,5 ml) i wodzie (0,05 ml). Roztwór mieszano przez 1 godzinę, po czym zobojętniono 10% wodnym roztworem Na2CO3. Roztwór ekstrahowano dichlorometanem (3 x 15 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując układ octan etylu-heksany (8:2) jako eluent, i otrzymano 17 mg (61%) związku tytułowego.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,74 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,18 (1H, m), 1,28 (1H, m), 1,89 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,54-2,60 (2H, m), 2,71 (1H, m), 2,86-2,93 (2H, m), 3,22-3,29 (1H, dd), 3,42-3,48 (1H, m), 3,53-3,59 (3H, m), 3,65 (1H, t), 3,82 (1H, q), 4,80 (1H, q), 4,93 (1H, d, b), 5,07 (2H, s), 5,47 (1H, d), 5,94 (2H, s, b), 6,54 (2H, d), 6,83 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,19 (1H, d), 7,33 (2H, d), 7,56 (1H, t), 7,74 (2H, t), 7,85 (1H, s). MS: 680 (M+).
Przykład 81
Etap 1:
(1S,2R)-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksy-3-(izobutyloamino)propylokarbaminian tert-butylu
PL 210 227 B1
Do roztworu (1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-2,3-epoksydo-propylo-karbaminianu t-butylu (3,2 g,
8,7 mmola) w 50 ml i-propanolu dodano i-butyloaminy (4,6 g, 62,4 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 85°C przez 2 godziny, po czym oziębiono do temperatury 5°C i wkroplono do 250 ml wody. Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C, a następnie przesączono. Substancję stałą przemyto wodą (3 x 150 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2,4 g (61%) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3): δ 0,91 (6H, d), 1,34 (9H, s), 1,77 (1H, m), 2,37-2,48 (2H, m), 2,66-2,75 (2H, m), 2,82-2,93 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,64 (1H, d), 5,01 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,27-7,31 (1H, m), 7,34-7,41 (4H, m).
Etap 2:
(1S,2R)-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)-3-(izobutyloamino)propylokarbaminian tert-butylu
OH
Do roztworu (1S,2R)-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksy-3-(izobutyloamino)propylokarbaminianu tert-butylu (0,5 g, 1,1 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (12 ml) podczas mieszania dodano 0,5 g palladu (na węglu drzewnym, 10% Pd, typ Degussa). Mieszaninę mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru przez 12 godzin. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,4 g (98%) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3): δ 0,92 (6H, dd), 1,35 (9H, s), 1,83 (1H, m), 2,44-2,55 (2H, m), 2,73-2,85 (4H, m), 3,49 (1H, m), 3,70-3,79 (1H, m, b), 4,66 (1H, d), 6,72 (2H, d), 7,05 (2H, d).
Etap 3:
4-nitrobenzenosulfonian 4-((2S,3R)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-3-hydroksy-4-{izobutylo[(4-nitrofenylo)sulfonylo]-amino}butylo)fenylu
,SOj ο
HO.
PL 210 227 B1
Do roztworu (1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksybenzylo)-3-(izobutyloamino)propylokarbaminianu tert-butylu (50 mg, 0,14 mmola) w 3 ml bezwodnego dichlorometanu dodano chlorku 4-nitrobenzenosulfonylu (38 mg, 0,17 mmola) i N-etylodiizopropyloaminy (74 mg, 0,57 mmola). Po 2 godzinach rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując układ octan etylu-heksany (2:3) jako eluent, i otrzymano 66 mg (87%) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,77, 0,79 (6H, dd), 1,17 (9H, s), 1,91 (1H, m), 2,36-2,46 (1H, m), 2,842,95 (2H, m), 2,97-3,01 (2H, m), 3,07-3,12 (2H, m), 3,39-3,47 (1H, m), 4,95 (1H, d), 6,67 (1H, d), 6,91 (2H, d), 7,13 (2H, d), 8,00 (2H, d), 8,07 (2H, d), 8,32 (2H, d), 8,38 (2H, d).
Etap 4:
4-nitrobenzenosulfonian 4-((2S,3R)-2-({[(3S,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-3-hydroksy-4-{izobutylo[(4-nitrofenylo)sulfonylo]amino}butylo)fenylu (297)
Do roztworu 4-nitrobenzenosulfonianu 4-((2S,3R)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-3-hydroksy-4-{izobutylo[(4-nitrofenylo)sulfonylo]-amino}butylo)fenylu (0,21 mg, 0,29 mmola) w 10 ml dichlorometanu wkroplono kwas trifluorooctowy (2 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem; pozostałość ponownie rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu i dodano 20 ml 5% wodnego roztworu węglanu sodu. Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 20 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad węglanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość znowu rozpuszczono w 10 ml acetonitrylu. Dodano N-etylodiizopropyloaminy (80 gl, 0,05 mmola) i 4-nitrofenylowęglanu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (0,11 g, 0,37 mmola) i roztwór mieszano przez 12 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (30 ml) i fazę organiczną ekstrahowano wodą (20 ml), a następnie 5% wodnym roztworem węglanu sodu (5 x 20 ml). Fazę organiczną wysuszono nad węglanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując układ octan etylu-heksany jako eluent, i otrzymano 0,12 g (55%) związku tytułowego.
1H-NMR (CD3OD): δ 0,84 (3H, d), 0,90 (3H, d), 1,46 (1H, m), 1,58 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2,47 (1H, t), 2,87-2,97 (2H, m), 3,04-3,10 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,44-3,47 (1H, dd), 3,62-3,68 (4H, m), 3,79 (1H, m), 3,89 (1H, q), 4,91 (1H, q), 5,57 (1H, d), 6,91 (2H, d), 7,20 (2H, d), 8,02-8,05 (4H, d+d), 8,368,43 (4H, d+d). MS: 778 (M+).
Przykład 82 (1S,2R)-3-[(4-aminobenzylo)(izobutylo)amino]-1-{4-[(4-aminobenzylo)oksy]benzylo}-2-hydroksypropylokarbaminian (3S,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (298)
PL 210 227 B1
Do roztworu 4-nitrobenzenosulfonianu 4-((2S,3R)-2-({[((3S,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-3-hydroksy-4-{izobutylo[(4-nitrofenylo)sulfonylo]amino}butylo)fenylu (0,12 g, 0,15 mmola) w 2 ml bezwodnego tetrahydrofuranu podczas mieszania dodano 36 mg platyny (na węglu aktywnym, 3% Pt). Mieszaninę mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru przez 3 godziny. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując układ octan etylu-heksany (9:1) jako eluent, i otrzymano 39 mg (35%) związku tytułowego.
1H-NMR (CD3OD): δ 0,84 (3H, d), 0,90 (3H, d), 1,38-1,43 (1H, m), 1,53-1,59 (1H, m), 1,96 (1H, m), 2,47 (1H, t), 2,70-2,88 (4H, m), 2,98 (1H, m), 3,13, 3,21 (1H, dd), 3,31, 3,35 (1H, dd), 3,64-3,71 (4H, m), 3,73-3,82 (3H, m), 3,85-3,92 (1H, m), 4,91 (1H, q), 5,57 (1H, d), 6,62, 6,66 (4H, d+d), 6,82 (2H, d), 7,16 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,45 (2H, d). MS: 720 (M+).
Przykład 83
Etap 1:
(1S)-2-(4-hydroksyfenylo)-1-[(2S)-oksiranylo]etylokarbaminian tert-butylu
OH
Do roztworu (1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-2,3-epoksydo-propylokarbaminianu t-butylu w mieszaninie etanol-octan etylu (4:1) podczas mieszania dodano wodorotlenku palladu (na węglu, 20% palladu). Mieszaninę mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru przez 2 godziny. Katalizator odsączono i przemyto jeden raz etanolem, metanolem i octanem etylu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 0,5 g (ilościowo) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (9H, s), 2,59-2, 75 (4H, m), 2,85 (1H, m), 3,35-3,46 (1H, m), 6,63 (2H, d), 6,78 (1H, d), 6,98 (2H, d), 9,03, 9,12 (1H, s)*.
* możliwe wskazanie dla rotamerów.
Etap 2:
Procedura, ogólna alkilowania produktu z procedury 11
Do roztworu (1S)-2-(4-hydroksyfenylo)-1-[(2S)-oksiranylo]etylokarbaminianu tert-butylu (0,25 g, 0,90 mmola) i węglanu cezu (0,73 g, 2,2 mmola) w 5 ml N,N-dimetyloformamidu podczas mieszania dodano żądanego halogenku alkilu [1] (0,90 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, po czym rozcieńczono 125 ml eteru. Eter ekstrahowano wodą (5 x 75 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśniePL 210 227 B1 niem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując układ octan etylu-heksany [2] jako eluent, i otrzymano następujące związki [Y:(3)]:
1. (1S)-1-[(2S)-oksiranylo]-2-[4-(2-pirydynylometoksy)fenylo]etylokarbaminian tert-butylu
[1]: chlorowodorek chlorku 2-pikolilu; [2]; bez oczyszczania; [3]: 91%.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,23 (9H, s), 2,56-2,63 (3H, m), 2,71-2,76 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,40 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,87 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,29 (1H, m), 7,44 (1H, d), 7,77 (1H, t),
8,52 (1H, d).
Przykład 84
Etap 1
2. (1S)-2-{4-[(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)metoksy]fenylo}-1-[(2S)-oksiranylo]etylokarbaminian tertbutylu
[1]: chlorowodorek 4-chlorometylo-2-metylotiazolu*;
[2]: (6:4); [3]: 35%.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,24 (9H, s), 2,57-2,63 (6H, m+s), 2,72, 2,76 (1H, dd), 2,84 (1H, m), 3,41 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,87 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,46 (1H, s).
* do mieszaniny reakcyjnej dodano nadmiar jodku sodu.
Przykład 85
Etap 1:
3. (1S)-2-{4-[(3-cyjanobenzylo)oksy]fenylo}-1-[(2S)-oksiranylo]etylokarbaminian tert-butylu
PL 210 227 B1
[1]: 3-(bromometylo)benzonitryl; [2]: (1:1), [3]: 75%.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,23 (9H, s), 2,55-2,63 (3H, m), 2,72, 2,75 (1H, dd), 2,84 (1H, m), 3,41 (1H, m), 5,09 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,88 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,56 (1H, t), 7,74 (2H, t), 7,84 (1H, s).
Przykład 83, Etap 3:
Ogólna, procedura otwierania pierścienia
Do roztworu produktu z poprzedniego etapu (0,4 g, 1,2 mmola) w i-propanolu dodano i-butyloaminy (0,4 g, 5,8 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 85°C przez 2 godziny, po czym oziębiono do temperatury 5°C i wkroplono do 50 ml wody. Wytworzoną zawiesinę mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C, a następnie przesączono. Substancję stałą przemyto wodą (3 x 25 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując następujące związki [Y: (1)]:
1. (1S,2R)-2-hydroksy-3-(izobutyloamino)-1-[4-(2-pirydynylometoksy)benzylo]-propylokarbaminian tert-butylu
[1]: 82%.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (6H, dd), 1,21 (9H, s), 1,59 (1H, m), 2,25 (2H, d), 2,39-2,42 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,85 (1H, dd), 3,34-3,43 (3H, m), 4,71 (1H, s, b), 5,08 (2H, s), 6,65 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,29 (1H, m), 7,43 (1H, d), 7,77 (1H, t), 8,52 (1H, d).
Przykład 84, Etap 2:
(1S,2R)-2-hydroksy-3-(izobutyloamino)-1-{4-[(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)metoksy]benzylo}propylokarbaminian tert-butylu
[1]: 66%
PL 210 227 B1 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,81 (6H, d), 1,22 (9H, s), 1,60 (1H, m), 2,27 (2H, m), 2,40-2,55 (2H, m, b), 2,60 (3H, s), 2,86 (1H, d, b), 3,35-3,42 (3H, m), 4,73 (1H, s, b), 4,99 (2H, s), 6,65 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,45 (1H, s).
Przykład 85, Etap 2:
(1S,2R)-1-{4-[(3-cyjanobenzylo)oksy]benzylo}-2-hydroksy-3-(izobutyloamino)-propylokarbaminian tert-butylu
[1]: 88%.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (6H, d), 1,21 (9H, s), 1,59 (1H, m), 2,25 (2H, d), 2,43 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,86 (1H, dd), 3,34 (1H, m), 3,41 (1H, m), 4,70 (1H, s, b), 5,07 (2H, s), 6,64 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,55 (1H, t), 7,74 (2H, t), 7,84 (1H, s).
Przykład 83, Etap 4:
Ogólna procedura sulfonylowania
Do roztworu produktu z poprzedniego etapu (0,42 g, 0,96 mmola) w 20 ml bezwodnego dichlorometanu podczas mieszania dodano chlorku 4-nitrobenzenosulfonylu (0,25 g, 1,1 mmola) i N-etylodiizopropyloaminy (0,15 g, 1,7 mmola). Mieszaninę pozostawiono do przereagowania na określoną ilość godzin [1], po których upływie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ponownie rozpuszczono w dichlorometanie i ekstrahowano wodą (3 x 50 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując układ octan etylu-heksany [2] jako eluent, i otrzymano następujące związki [Y: (3)]:
1. (1S,2R)-2-hydroksy-3-{izobutylo[(4-nitrofenylo)sulfonylo]amino}-1-[4-(2-pirydynylometoksy)benzylo]propylokarbaminian tert-butylu
[1]: 6 godzin; [2] (7:3); [3]: 87% 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,77, 0,80 (6H, dd), 1,20 (9H, s), 1,92 (1H, m), 2,36 (2H, d), 2,80-2,91 (2H, m), 2,98-3,13 (2H m), 3,42-3,46 (2H, m), 4,89 (1H, d), 5,07 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,84 (2H, d),
7,03 (2H, d), 7,29 (1H, m), 7,43 (1H, d), 7,76 (1H, m), 8,00 (2H, d), 8,32 (2H, d), 8,52 (1H, d).
PL 210 227 B1
Przykład 84, Etap 3:
(1S,2R)-2-hydroksy-3-{izobutylo[(4-nitrofenylo)sulfonylo]amino}-1-{4-[(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)metoksy]benzylo}propylokarbaminian tert-butylu
[1]: 12 godzin; [2]: (1:1); [3]: 83% 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,79 (6H, dd), 1,21 (9H, s), 1,93 (1H, m), 2,34-2,40 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,80-2,91 (2H, m), 2,99-3,13 (2H, m), 3,33 (1H, m), 3,44 (1H, m), 4,89 (1H, d), 4,99 (2H, s), 6,63 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,45 (1H, s), 8,01 (2H, d), 8,33 (2H, d).
Przykład 85, Etap 3:
(1S,2R)-1-{4-[(3-cyjanobenzylo)oksy]benzylo}-2-hydroksy-3-{izobutylo[(4-nitrofenylo)sulfonylo]amino}propylokarbaminian tert-butylu
[1]: 12 godzin; [2]: (1:1); [3]: 95%.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (6H, d+d), 1,19 (9H, s), 1,92 (1H, m), 2,36 (2H, m), 2,80-2,91 (2H, m), 2,98-3,13 (2H, m), 3,32 (1H, m), 3,42 (1H, m), 4,89 (1H, d), 5,07 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,84 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,55 (1H, t), 7,74 (2H, t), 7,83 (1H, s), 8,00 (2H, d), 8,31 (2H, d).
Przykład 83, Etap 5
Procedura ogólna dodawania jednostek BisTHF
Do roztworu produktu z poprzedniego etapu (0,36 g, 0,57 mmola) w 20 ml bezwodnego dichlorometanu wkroplono kwas trifluorooctowy (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem; pozostałość ponownie rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu i dodano 30 ml 10% wodnego roztworu węglanu sodu. Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 25 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad węglanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość znowu rozpuszczono w 10 ml acetonitrylu. Dodano N-etylodiizopropyloaminy (0,15 g, 1,1 mmola) i 4-nitrofenyloPL 210 227 B1 węglanu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (0,20 g, 0,68 mmola) i roztwór mieszano przez 2 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (50 ml), fazę organiczną ekstrahowano wodą (30 ml), a następnie wodnym roztworem węglanu sodu (5 x 50 ml). Fazę organiczną wysuszono nad węglanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując układ octan etylu-heksany [1] jako eluent, i otrzymano następujące związki [Y: (2)]:
1. (1S,2R)-2-hydroksy-3-{izobutylo[(4-nitrofenylo)sulfonylo]amino}-1-[4-(2-pirydynylometoksy)benzylo]propylokarbaminian (3S,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
[1]: (9:1 100%); [2]: &: 77% 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,77 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,32 (1H, t), 2,72 (1H, m), 2,84-2,89 (2H, dd, b), 2,95-3,00 (1H, m), 3,08-3,14 (1H, m), 3,33 (1H, d), 3,45 (2H, m, b), 3,50-3,57 (2H, m), 3,65 (1H, t), 3,80 (1H, q), 4,80 (1H, q), 4,98 (1H, d), 5,06 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,83 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,29 (1H, m), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, m), 8,01 (2H, d), 8,35 (2H, d), 8,53 (1H, d).
Przykład 84, Etap 4:
(1S,2R)-2-hydroksy-3-{izobutylo[(4-nitrofenylo)sulfonylo]amino}-1-{4-[(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)metoksy]benzylo}propylokarbaminian (3S,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
[1]: (8:2); [2]: 59% 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,77 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,29-1,36 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,29-2,35 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,71-2,76 (1H, m), 2,85-2,89 (2H, dd), 2,95-3,01 (1H, m), 3,08-3,14 (1H, m), 3,33 (1H, d), 3,45 (2H, m, b), 3,50-3,58 (2H, m), 3,67 (1H, t), 3,80 (1H, q), 4,80 (1H, q), 4,98 (3H, s, b), 5,47 (1H, d), 6,83 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,47 (1H, s), 8,01 (2H, d), 8,34 (2H, d).
PL 210 227 B1
Przykład 85, Etap 4:
(1S,2R)-1-{4-[(3-cyjanobenzylo)oksy]benzylo}-2-hydroksy-3-{izobutylo[(4-nitrofenylo)sulfonylo]amino}propylokarbaminian (3S,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
[1]: (2:8); [2]: 74% 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,76 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,16-1,20 (1H, m), 1,27-1,37 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,32 (1H, t), 2,72 (1H, m), 2,86 (2H, dd), 2,94-3,00 (1H, m), 3,08-3,14 (1H, m), 3,33 (1H, d),
3.45 (2H, m, b), 3,50-3,58 (2H, m), 3,65 (1H, t), 3,80 (1H, q), 4,80 (1H, q), 4,98 (1H, d), 5,06 (2H, s),
5.46 (1H, d), 6,83 (2H, d), 7,06 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,56 (1H, t), 7,74 (2H, t), 7,84 (1H, s), 8,00 (2H, d), 8,33 (2H, d).
Przykład 83, Etap 6
Procedura ogólna redukcji grupy nitrowej
Do roztworu produktu otrzymanego w poprzednim etapie (0,23 g, 0,34 mmola) w 4 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano 70 mg platyny (na węglu aktywnym, 3% Pt). Mieszaninę mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru przez wskazaną liczbę godzin [1]. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując układ octan etylu-heksany [2] jako eluent, i otrzymano następujące związki (Y: [3]):
(1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(2-pirydynylometoksy)benzylo]propylokarbaminian (3S,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (299)
[1]: 12 godzin; [2] (9:1); [3]: 90%.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,74 0,81 (3H, d), 1,20-1,16 (1H, m), 1,29 (1H, m), 1,89 (1H, m), 2,34 (1H, t), 2,54-2,66 (2H, m), 2,71 (1H, m), 2,86-2,96 (2H, m), 3,22, 3,25 (1H, dd), 3,40-3,59 (4H, m, b),
3,65 (1H, t), 3,82 (1H, m), 4,80 (1H, q), 4,92, 4,95 (1H, dd), 5,06, 5,08 (2H, s), 5,46 (1H, d), 5,94 (1H,
PL 210 227 B1
s), 6,54 (1H, d), 6,82 (3H, m), 7,08 (2H, d), 7,20 (1H, m), 7,31 (2H, m), 7,44 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,78 (1H, t), 8,52 (2H, d), 8,64 (s)*, 8,94 (s)*. MS: 657 (M+), 673 (M+)*.
* Uwaga: produkt otrzymano w postaci mieszaniny 3:1 w odniesieniu do pochodnej hydroksyloaminy (zgodnie z 1H NMR).
Przykład 84, Etap 5:
(1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo]-(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-{4-[(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)metoksy]benzylo}-propylokarbaminian (3S,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (300)
[1]: 77 godzin; [2]: (9:1); [3]: 53%.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,89 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,54-2,69 (5H, dd+s), 2,72 (1H, m), 2,87-2,93 (2H, m), 3,22 (1H, d), 3,47 (1H, m), 3,53-3,60 (3H, m), 3,68 (1H, t), 3,82 (1H, dd), 4,80 (1H, q), 4,93 (1H, m), 4,98 (2H, s, b), 5,47 (1H, d), 5,94 (2H, s, b), 6,55 (2H, d), 6,83 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,19 (1H, d), 7,33 (2H, d), 7,47 (1H, s). MS: 676 (M+).
Przykład 85, Etap 5:
(1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-1-{4-[(3-cyjanobenzylo)oksy]benzylo}-2-hydroksypropylokarbaminian (3S,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (301)
dane analityczne, patrz przykład 301 (Droga 1) powyżej.
Przykład 86 (1S,2R)-2-hydroksy-3-[[4-(hydroksyamino)benzylo](izobutylo)amino]-1-{4-[(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)metoksy]benzylo}-propylokarbaminian (3S,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (302)
PL 210 227 B1
[1]: 3 godziny; [2]: bez oczyszczania; [3]: ilościowo 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,74 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,15-1,20 (1H, m), 1,34 (1H, m), 1,90 (1H, m),
2,35 (1H, t), 2,60-2,74 (7H, m+s), 2,87-2,96 (1H, m), 3,29 (1H, b, d), 3,42-3,56 (4H, m), 3,68 (1H, t), 3,82 (1H, dd), 4,80 (1H, q), 4,98, 4,95 (3H, s+d), 5,47 (1H, d), 6,82, 6,84 (4H, d+d), 7,07 (2H, d), 7,20 (1H, d), 7,48, 7,51 (3H, sd), 8,64 (1H, s), 8,94 (1H, s). MS: 676 (M+).
Przykład 87
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-[4-(benzyloksy)benzylo]-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan t-butylu
Reakcję prowadzono, jako opisano powyżej dla analogicznych transformacji, wychodząc z opisanego uprzednio (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminianu tert-butylu. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując układ heksan-octan etylu (3:1) jako eluent, i otrzymano 2,68 g (88%) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3): δ 0,86 (3H, d), 0,98 (3H, d), 1,40, 1,45 (3H, s)*, 1,50, 1,55 (3H, s)*, 1,64 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,99 (1H, m), 2,65-3,09 (5H, m), 3,24-3,32 (1H, m), 4,17-4,28 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,05 (2H, s), 6,82 (1H, d), 6,96 (2H, d), 7,05-7,18 (4H, m), 7,29-7,50 (5H, m). MS: 667 (M+). C36H46N2O8S.
* moż liwe wskazanie dla rotamerów.
Etap 2:
(4S,5R)-5-{[1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-(4-hydroksybenzylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan t-butylu
PL 210 227 B1
Reakcję prowadzono, jak opisano uprzednio, wychodząc z (4S,5R)(-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-[4-(benzyloksy)benzylo]-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylanu t-butylu i otrzymano 2,31 g (100%) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3): δ 0,86 (3H, d), 0,98 (3H, d), 1,40, 1,45 (3H, s)*, 1,50, 1,55 (3H, s)*, 1,66 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,99 (1H, m), 2,63-3,09 (5H, m), 3,23-3,31 (1H, m), 3,80 (1H, m), 4,144,27 (2H, m), 6,11 (2H, s), 6,77-6,87 (3H, m), 7,02-7,19 (4H, m). MS: 567 (M+). C29H40N2O8S.
* możliwe wskazanie dla rotamerów.
Etap 3:
(4S,5R)-5-{[1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-{4-(4-metoksy-4-oksobutoksy)benzylo}-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan t-butylu
Reakcję prowadzono, jako opisano powyżej dla analogicznych transformacji, wychodząc z 1,83 g (3,17 mmola) (4S,5R)-5-{[1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-(4-hydroksybenzylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylanu t-butylu, ale jako reagent alkilujący stosowano 4-jodomaślan metylu.
[2]: temperatura pokojowa; [3]: 5 godzin.
Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując układ heksan-octan etylu (2:1/1:1) jako eluent, i otrzymano 2,1 g (98%) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3): δ 0,86 (3H, d), 0,98 (3H, d), 1,36, 1,38 (3H, s)*, 1,44, 1,49 (3H, s)*, 1,56 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,99 (1H, m), 2,14-2,19 (1H, m), 2,47-3,08 (7H, m), 3,23-3,30 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,03-4,27 (4H, m), 6,10 (2H, s), 6,80-6,87 (3H, m), 7,06-7,19 (4H, m). MS: 677 (M+). C34H48N2O10S. * możliwe wskazanie dla rotamerów.
Etap 4:
4-(4-{(2S,3R)-2-amino-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenoksy}butanian metylu
Reakcję prowadzono, jako opisano powyżej dla analogicznych transformacji, wychodząc z (4S,5R)-5-{[1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-{4-(4-metoksy-4-oksobutoksy)benzylo}-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylanu t-butylu, i otrzymano 1,6 g (96%) związku tytułowego. Związek ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
1H-NMR (metanol-d4): δ 0,86 (3H, d), 0,98 (3H, d), 1,99 (1H, m), 2,02-2,92 (3H, m), 2,45-2,60 (2H, m), 2,67-3,17 (6H, m), 3,28-3,47 (2H, m), 3,57-3,62 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,75-3,82 (1H, m),
3,92-4,18 (2H, m), 6,14 (2H, s), 6,81-7,03 (4H, m), 7,13-7,22 (2H, m), 7,39 (1H, d). MS: 537 (M+).
C26H36N2O8S.
100
PL 210 227 B1
Etap 5:
4-(4-{(2S,3R)-2-({[3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenoksy)butanian metylu (303)
Reakcję prowadzono, jako opisano uprzednio dla analogicznych transformacji, wychodząc z 4-(4-{(2S,3R)-2-amino-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenoksy)butanianu metylu. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując układ heksanoctan etylu (2:1/1:1/1:2) jako eluent, i otrzymano 0,91 g (44%) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3): δ 0,94 (3H, d), 1,00 (3H, d), 1,25-1,35 (1H, m), 1,56-1,69 (2H, m), 1,89 (1H, m), 2,08-2,18 (3H, m), 2,53-2,58 (2H, m), 2,75-2,82 (2H, m), 2,84-3,13 (4H, m), 3,18-3,21 (2H, m), 3,61 (1H, s), 3,72 (3H, s), 3,78-3,97 (2H, m), 4,01-4,17 (3H, m), 4,90 (1H, d), 5,06 (1H, q), 5,70 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,83 (2H, d), 6,93 (1H, d), 7,13-7,19 (3H, m), 7,37 (1H, d). MS: 693 (M+).
C33H44N2O12S.
Przykład 88
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-2,2-dimetylo-4-[4-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzylo]-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan t-butylu
Do roztworu (4S,5R)-5-{[1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-(4-hydroksybenzylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylanu t-butylu (0,25 g, 0,433 mmola) w 6 ml układu dichlorometan-THF (2:1) dodano wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (8,9 mg, 0,026 mmola), 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (0,136 ml) i trifluorometanosulfonianu 2,2,2-trifluoroetylu (100 mg, 0,433 mmola). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny, rozcieńczono 10 ml dichlorometanu i 10 ml wody, fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując układ heksan-octan etylu (2:1) jako eluent, i otrzymano 90 mg (32%) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3): δ 0,87 (3H, d), 0,96 (3H, d), 1,45, 1,48 (3H, s)*, 1,51, 1,57 (3H, s)*, 1,60 (3H,
s), 1,62 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,99 (1H, m), 2,68-3,19 (5H, m), 3,25-3,30 (1H, m), 4,26-4,40 (4H, m),
6,09 (2H, s), 6,81-7,01 (4H, m), 7,17-7,29 (3H, m). MS: 659 (M+). C31H41F3N2O8S.
* możliwe wskazanie dla rotamerów.
PL 210 227 B1
101
Etap 2:
N-{(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-[4-(2,2,2-trifluoroetoksy)fenylo]butylo}-N-izobutylo-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamid
Reakcję prowadzono, jak opisano uprzednio dla podobnych transformacji, wychodząc z (4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-2,2-dimetylo-4-[4-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzylo]-1,3-oksazolidyno-3-karboksylanu t-butylu, i otrzymano 70 mg (99%) związku tytułowego, który stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,84 (3H, d), 1,99 (1H, m), 2,60-3,58 (11H, m), 4,72-4,84 (2H, m), 6,16 (2H, s), 6,93-7,18 (4H, m), 7,21-7,34 (3H, m). MS: 519 (M+). C23H29F3N2O6S.
Etap 3:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzylo]-propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (304)
Reakcję prowadzono, jak opisano uprzednio dla podobnych transformacji, wychodząc z N-{(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-[4-(2,2,2-trifluoroetoksy)fenylo]butylo}-N-izobutylo-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamidu. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując układ heksan-octan etylu (1:1) jako eluent, i otrzymano 43 mg (47%) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3): δ 0,86 (3H, d), 0,95 (3H, d), 1,31-1,39 (1H, m), 1,58-1,88 (4H, m), 2,79-2,86 (2H, m), 2,97-3,08 (2H, m), 3,12-3,20 (2H, m), 3,64-4,06 (6H, m), 4,32-4,40 (2H, m), 4,75 (1H, d), 5,05 (1H, q), 5,70 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,89-6,99 (3H, m), 7,15-7,29 (3H, m), 7,36 (1H, d). MS: 675 (M+).
C30H37F3N2O10S.
Przykład 89
Etap 1:
N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloksy)fenylo]-2-hydroksybutylo}-N-(5-cyjano-2,2-dimetylopentylo)-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamid
102
PL 210 227 B1
Na (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(5-cyjano-2,2-dimetylopentylo)amino]-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian tert-butylu działano układem kwas trifluorooctowy/dichlorometan, jak opisano uprzednio, i otrzymano związek tytułowy w postaci stałej piany.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,95 (6H, s), 1,15 (1H, szer. d), 1,2-1,6 (5H, m), 2,2 (1H, t), 2,42 (2H, szer. s), 2,6 (2H, szer. d), 2,9 (1H, d), 3,05 (1H, dd), 3,3 (1H, szer. s), 3,45 (2H, szer. d), 4,62 (1H, s), 5,0 (2H, s), 6,15 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,22-7,42 (7H, m); MS: 594 (MH+).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(5-cyjano-2,2-dimetylopentylo)amino]-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (305)
N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloksy)fenylo]-2-hydroksybutylo}-N-(5-cyjano-2,2-dimetylopentylo)-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamid potraktowano [4-nitrofenylo]węglanem [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu], diizopropyloetyloaminą i acetonitrylem, jak opisano uprzednio, i otrzymano związek tytułowy w postaci stałej piany.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,87 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,10-1,13 (1H, m), 1,32-1,38 (3H, m), 1,5-1,6 (2H, m), 2,33 (1H, t), 2,4 (2H, t), 2,65-2,75 (2H, m), 2,7-2,9 (2H, m), 3,3-3,4 (3H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,65 (1H, t), 3,7 (1H, dd), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dd), 5,0 (2H, s), 5,03 (1H, d), 5,45 (1H, d), 6,15 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,04 (2H, d), 7,16 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,26-7,40 (6H, m); MS: 750 (MH+).
Przykład 90 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(5-cyjano-2,2-dimetylopentylo)amino]-1 -[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian 1,3-dioksan-5-ylu (306)
N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloksy)fenylo]-2-hydroksybutylo}-N-(5-cyjano-2,2-dimetylopentylo)-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamid potraktowano układem 4-nitrofenylokarbaminian 1,3-dioksan-5-ylu/diizopropyloetyloamina/acetonitryl, jak opisano uprzednio, i otrzymano związek tytułowy w postaci stałej piany.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,88 (3H, s), 0,89 (3H, s), 1,3-1,4 (2H, m), 1,5-1,6 (2H, m), 2,4-2,5 (3H, m), 2,70-2,82 (2H, m), 2,95 (1H, dd), 3,3-3,4 (3H, m), 3,5 (1H, d), 3,65-3,75 (2H, m), 3,79 (1H, d), 3,89 (1H, d), 4,25 (1H, s), 4,8 (1H, d), 4,97 (1H, d), 5,0 (2H, s), 6,15 (2H, s), 6,84 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,2 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,26-7,40 (6H, m); MS: 724 (MH+).
Przykład 91 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(5-cyjano-2,2-dimetylopentylo)amino]-1 -[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian (3S)-tetrahydro-3-furanylu (307)
PL 210 227 B1
103
N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloksy)fenylo]-2-hydroksybutylo}-N-(5-cyjano-2,2-dimetylopentylo)-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamid potraktowano układem 1-({[(3S)-tetrahydro-3-furanyloksy]karbonylo}oksy)-2,5-pirolidynodion/diizopropyloetyloamina/acetonitryl, jak opisano uprzednio, i otrzymano związek tytułowy w postaci stałej piany.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,88 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,3 (2H, dd), 1,5-1,6 (2H, m), 1,7-1,8 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 2,37 (1H, t), 2,4 (2H, t), 2,75-2,85 (3H, m), 2,9 (1H, dd), 3,30-3,45 (3H, m), 3,55 (1H, dd), 3,65 (1H, dd), 3,7 (2H, dd), 4,9 (1H, s), 4,98 (1H, d), 5,0 (2H, s), 6,15 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0 (2H, d), 7,06 (2H, d), 7,24 (1H, s), 7,25-7,42 (6H, m); MS: 708 (MH+).
Przykład 92
Etap 1:
N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloksy)fenylo]-2-hydroksybutylo}-N-izobutylo-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamid (308)
Na (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilo)(izobutylo)amino]-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian tert-butylu działano kwasem trifluorooctowym, jak opisano uprzednio, i otrzymano związek tytułowy w postaci stałej piany.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,90 (3H, d), 0,94 (3H, d), 1,8-2,0 (2H, m), 2,3 (1H, dd), 2,70-2,85 (3H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,5 (2H, m), 4,7 (1H, d), 5,03 (2H, s), 6,18 (2H, s), 6,9 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,1 (2H, d), 7,24 (1H, s), 7,25-7,43 (5H, m); MS: 527 (MH+).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian heksahydro-4H-furo[2,3-b]piran-3-ylu
N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloksy)fenylo]-2-hydroksybutylo}-N-izobutylo-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamid potraktowano układem 4-nitrofenylowęglan heksahydro-4H-furo[2,3-b]-piran-3-ylu//diizopropyloetyloamina/acetonitryl, jak opisano uprzednio, i po chromatografii na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol, 49:1) otrzymano tytułowe diastereomery w postaci stałych pian. Diastereomer A: 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,76 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,2 (1H, szer. s), 1,6 (2H, szer. s), 1,9 (1H, szer. s), 2,1 (1H, szer. s), 2,4 (1H, szer. s), 2,75 (1H, dd), 2,8-3,0 (3H, m), 3,2-3,3 (3H, m), 3,4-3,6 (3H, m),
3,7 (1H, d), 4,0 (1H, t), 4,8-4,9 (2H, m), 5,0 (3H, szer. s), 6,15 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0-7,2 (4H, m),
104
PL 210 227 B1
7,21-7,42 (7H, m); MS: 719 (M+23). Diastereomer B: 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,76 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,0 (1H, szer. s), 1,3 (1H, szer. s), 1,5 (1H, szer. s), 1,95 (2H, szer. s), 2,4 (1H, t), 2,7 (2H, td), 2,9 (1H, d), 2,97 (1H, dd), 3,2-3,3 (3H, m), 3,5 (1H, szer. s), 3,55 (1H, szer. s), 3,64 (2H, szer. s), 4,0 (1H, dd),
4,9 (1H, s), 4,95-5,05 (4H, m), 6,15 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0-7,2 (4H, m), 7,22 (1H, s), 7,25-7,40 (6H,
m); MS: 719 (M+23).
Przykład 93 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-aminohydroksy-1-(4-{[metyloamino)karbonylo]oksy}benzylo)propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (309)
Mieszaninę (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (80 mg), izocyjanianu metylu (0,5 ml), dichlorometanu (3 ml) i diizopropyloaminy (0,05 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, heksany/octan etylu, 3:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci stałej piany (57 mg). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,17 (1H, dd), 1,30-1,45 (1H, m), 1,92,0 (1H, m), 2,42 (1H, t), 2,6 (3H, d), 2,62-2,80 (3H, m), 2,99 (2H, dd), 3,15-3,20 (1H, m), 3,50-3,63 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dd), 5,04 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,05 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,2 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,5 (1H, kwartet), 8,08 (1H, d); MS: 650 (MH+).
Przykład 94 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-[[(izopropyloamino)karbonylo]oksy}benzylo)propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (310)
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu potraktowano układem izocyjanian propylu/trietyloamina/dichlorometan, jak opisano w przykładzie 93, i otrzymano związek tytułowy w postaci stałej piany. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,76 (3H, d), 0,82 (3H, d), 0,98 (3H, d), 1,1 (3H, d), 1,351,42 (1H, m), 1,90-1,95 (1H, m), 2,4 (1H, t), 2,65-2,80 (3H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,3-3,4 (1H, m), 3,503,63 (6H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,05 (1H, szer. d), 5,45 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,92 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,18 (2H, d), 7,22 (1H, s), 7,3 (2H, d), 7,58 (1H, d); MS: 678 (MH+); C32H43N3O11S.
Przykład 95
Etap 1:
4-nitrofenylowęglan 4-{(2S,3R)-2-){[(3R,3aS,6aR)-heksahydro-[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulofnylo)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenylu
PL 210 227 B1
105
Do roztworu (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (0,5 g, 0,84 mmola) w dichlorometanie (4 ml) w temperaturze 0°C dodano pirydyny (0,16 ml, 0,158 g, 2,0 mmola) i chloromrówczanu 4-nitrofenylu (0,22 g, 1,09 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodano dichlorometanu i mieszaninę przemyto układem 15% kwas cytrynowy/woda (2x), nasycony roztwór wodorowęglanu sodu/woda, wysuszono (siarczan sodu), odparowano i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol, 49:1). Otrzymano związek tytułowy w postaci stałej piany (0,5 g, 79% wydajności). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,16 (1H, dd), 1,3-1,4 (1H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 2,42 (1H, t), 2,65-2,80 (3H, m), 3,0 (2H, dd), 3,3-3,4 (1H, m), 3,5-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,2-7,4 (7H, m), 7,7 (2H, d), 8,35 (2H, d).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-(4-{[(dimetyloamino)karbonylolo]oksy}benzylo)-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (311)
Do roztworu 4-nitrofenylowęglanu 4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenylu (60 mg) w tetrahydrofuranie (0,5 ml) dodano układu 2M dimetyloamina/tetrahydrofuran (0,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Dodano octanu etylu i mieszaninę przemyto układem nasycony roztwór wodorowęglanu sodu/woda (4x), wysuszono (siarczan sodu), odparowano, oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, heksany/octan etylu, 3:7) i otrzymano związek tytułowy w postaci stałej piany. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,76 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,1-1,2 (1H, m), 1,2 (1H, szer. kwintuplet), 1,9-2,0 (1H, m), 2,2 (1H, t), 2,6-2,8 (3H, m), 2,81 (3H, s), 2,9 (3H, s), 3,0 (1H, szer. s), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, szer. s), 5,5 (1H, d), 6,1 (2H, s), 6,9 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,19 (1H, s), 7,22 (2H, szer. d); MS: 664 (MH+); C31H41N3O11S.
Przykład 96A (1S,2R)-1-{4-[(aminokarbonylo)oksy]benzylo}-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (312)
4-nitrofenylowęglan 4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenylu potraktowano stężonym wodorotlenkiem amonu, jak opisano w przykładzie 311, i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,86 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, szer. kwintuplet), 1,85-1,95 (1H, m), 2,2 (1H, t), 2,65-2,80 (3H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,25-3,30 (1H, m), 3,5-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,4 (1H, d), 6,18 (2H, d), 6,8 (2H, szer. d), 6,9 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,2 (1H, s), 7,25-7,30 (2H, m); MS: 636 (MH+).
106
PL 210 227 B1
Przykład 96B (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-{4-[({(2-(1H-imidazol-1-ilo)etylo]amino}karbonylo)oksy]benzylo}propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-ylu (313)
Do roztworu 4-nitrofenylowęglanu 4-{(2S,3R)-2-({[((3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylolamino)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenylu (50 mg, 0,07 mmola) w 1,4-dioksanie (1 ml) dodano 2-(1H-imidazol-1-ilo)etanoaminy (50 mg, 0,45 mmola. Synthetic Communications 1991, 21, 535-544) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyto układem nasycony roztwór wodorowęglanu sodu/woda (4x) wysuszono (siarczan sodu), odparowano i oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, dichlorometan/2M roztwór amoniaku w etanolu, 93:7). Otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (25 mg). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, kwintuplet), 1,9-2,0 (1H, m), 2,4 (1H, t), 2,55-2,80 (3H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,3-3,4 (3H, m), 3,5-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,03-4,07 (2H, m), 4,8 (1H, dt), 5,05 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,87 (1H, s), 6,9 (2H, d), 7,05 (1H, d), 7,15 (1H, s), 7,2 (2H, d), 7,23 (1H, s), 7,25-7,30 (2H, m), 7,6 (1H, s), 7,8 (1H, t); MS: 730 (MH+).
Przykład 97 (1S,2R)-1-[4-(2-amino-2-oksoetoksy)benzylo]-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (314)
Do roztworu (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (47 mg, 0,08 mmola) w bezwodnym dimetyloformamidzie (2 ml) dodano węglanu cezu (78 mg, 0,24 mmola) i 2-bromoacetamidu (22 mg, 0,16 mmola). Po 1 godzinie w temperaturze otoczenia mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą (3x), solanką, wysuszono (siarczan sodu) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol, 97:3) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (45 mg). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, kwintuplet), 1,9-2,0 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,95 (1H, dd), 3,25-3,30 (1H, m), 3,45 (1H, szer. s), 3,5-3,6 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,3 (2H, s), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0-7,15 (3H, m), 7,22 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,32 (1H, s), 7,42 (1H, s); MS: 650 (MH+).
PL 210 227 B1
107
Przykład 98 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-{4-[2-(metyloamino)-2-oksoetoksy]benzylo}propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (315) o
Do roztworu (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (60 mg, 0,1 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (1,5 ml) dodano 60% dyspersji wodorku sodu w oleju mineralnym (4 mg, 0,1 mmola). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu, po czym dodano roztworu N-metylo-2-bromoacetamidu (17 mg, 0,11 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (0,5 ml). Po 2 godzinach dodano jeszcze 60% dyspersji wodorku sodu w oleju mineralnym (4 mg, 0,1 mmola). Po 15 minutach dodano kwasu octowego (0,1 ml) i mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto układem nasycony roztwór wodorowęglanu sodu/woda, wysuszono (siarczan sodu), odparowano, oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (10 mg). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,15-1,229 (1H, m), 1,2 (1H, kwintuplet), 1,9-2,0 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,6 (3H, d), 2,65-2,80 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,95 (1H, dd), 3,2-3,3 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,6 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,4 (2H, s), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,2 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0-7,02 (3H, m), 7,22 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,3 (1H, d), 8,0 (1H, szer. s); MS: 664 (MH+).
Przykład 99 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-{4-[3-(sulfoksy)propoksy]benzylo}propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu, sól potasowa (316)
Mieszaninę (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (35 mg, 0,06 mmola), węglanu potasu (8,1 mg, 0,06 mmola), 2,2-ditlenku 1,3,2-dioksatianu (8,9 g, 0, 065 mmola, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7538-7539) i acetonitrylu ogrzewano w temperaturze 82°C w atmosferze azotu przez 36 godzin i przesączono na gorąco. Przesącz oziębiono do temperatury otoczenia przez 18 godzin i otrzymaną substancję stałą przesączono i przemyto eterem dietylowym, uzyskując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (25 mg). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,25 (1H, dd), 1,4 (1H, kwintuplet), 1,9-2,0 (3H, m), 2,2 (1H, t), 2,7-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 3,0 (1H, dd), 3,25-3,00 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,50-3,65 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,75-3,82 (3H, m), 3,9 (1H, t), 4,08 (1H, dd), 4,97 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,19 (1H, d), 7,20 (1H, s), 7,30 (1H, d); MS: 730 (MH+).
Przykład 100
Etap 1:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-[4-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butoksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksa-hydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
108
PL 210 227 B1
Do roztworu (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (0,6 g, 1,01 mmola), trifenylofosfiny (0,4 g, 1,52 mmola) i 4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo)oksy}-1-butanolu (0,31 g, 1,52 mmola, J. Org. Chem. 1986, 51, 3388-3390) w bezwodnym dichlorometanie (9 ml) w temperaturze
0°C w atmosferze azotu powoli dodano roztworu azodikarboksylanu diizopropylu (0,29 ml, 0,3 g, 1,52 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, pozostał o ść oczyszczono metodą chromatografii (ż el krzemionkowy, heksany/octan etylu, 1:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci stałej piany (0,39 g). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,0 (6H, s), 0,78 (3H, d), 0,80 (3H, d), 0,92 (9H, s), 1,22 (1H, dd), 1,4 (1H, kwintuplet), 1,55 (1H, kwintuplet), 1,7 (2H, kwintuplet), 1,8-1,9 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,65-2,80 (3H, m),
2,9 (1H, d), 3,0 (1H, dd), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,52-3,62 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd),
3,9 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, szer, s), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,77 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,19
7,21 (1H, s), 7,3 (1H, d); MS: 801 (M+23); C38H58N2O11SSi.
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-{4-hydroksybutoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (317)
Do roztworu (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-[4-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butoksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-ylu (0,38 g, 0,48 mmola) w tetrahydrofuranie (5 ml) w temperaturze 0°C dodano mieszaniny 1M fluorek tetrabutyloamoniowy/tetrahydrofuran i kwas octowy, 1:1 (1,2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą (4x) wysuszono (siarczan sodu) i odparowano. Otrzymaną substancję stałą roztarto z eterem dietylowym i przesączono, uzyskując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,24 g). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,38 (1H, kwintuplet), 1,5 (2H, kwintuplet), 1,65 (2H, kwintuplet), 1,9-2,0 (1H, m) 2,18 (1H, t), 2,7-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,97 (1H, dd), 3,20-3,25 (1H, m), 3,38 (2H, t), 3,4-3,5 (1H, m), 3,52-3,62 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,93 (2H, t), 4,2 (1H, szer. s), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2 (1H, d), 7,26 (1H, s), 7,3 (1H, d); MS: 665 (MH+).
Przykład 101 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(4-{[(metyloamino)karbonylo]oksy}butoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (318)
PL 210 227 B1
109
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(4-hydroksybutoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu potraktowano układem izocyjanian metylu/dichlorometan, jak opisano wcześniej, i otrzymano związek tytułowy w postaci stałej piany. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, kwintuplet), 1,61,8 (4H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 2,38 (1H, t), 2,5 (3H, d), 2,7-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,98 (1H, dd), 3,33,4 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,6 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t), 3,95 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, szer. s), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 6,9 (1H, szer. s), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,3 (1H, d); MS: 744 (M+23); C34H47N3O12S.
Przykład 102
Etap 1:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-[4-(3-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}propoksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu potraktowano układem 3-{[tertbutylo(dimetylo)sililo]oksy}-1-propanol (J. Org. Chem. 1986, 51, 3388-3390)/trifenylofosfina//azodikarboksylan diizopropylu, jak opisano etapie a (przykład 213) i otrzymano związek tytułowy w postaci stałej piany. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,0 (6H, s), 0,78 (3H, d), 0,8 (9H, s), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd),
1,4 (1H, kwintuplet), 1,8 (2H, kwintuplet), 1,9-2,0 (1H, m), 2,38 (1H, dd), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,98 (1H, dd), 3,2-3,3 (2H, m), 3,35-3,45 (1H, m), 3,5-3,6 (3H, m), 3,7 (2H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t),
4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,75 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,18 (1H, d), 7,2 (1H, s), 7,28 (1H, d); MS: 765 (MH+).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(3-hydroksypropoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (319)
110
PL 210 227 B1 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)-amino]-1-[4-(3-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}propoksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu potraktowano układem 1M fluorek tetrabutyloamoniowy/tetrahydrofuran/kwas octowy, jak opisano w etapie b (przykład 213), i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,38 (1H, kwintuplet), 1,8 (2H, kwintuplet), 1,92,0 (1H, m), 2,38 (1H, t), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,96 (1H, dd), 3,3 (1H, szer. s), 3,4-3,5 (6H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t), 4,5 (1H, t), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,3 (1H, d); MS: 651 (MH+).
Przykład 103
Etap 1:
4-nitrofenylowęglan 3-(4-{(2S,3R)-2-({(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenoksy)propylu
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(3-hydroksypropoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu potraktowano chloromrówczanem 4-nitrofenylu, jak opisano uprzednio, i otrzymano związek tytułowy w postaci stałej piany. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,86 (3H, d), 0,92 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,38 (1H, kwintuplet), 1,9-2,0 (1H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 2,2 (1H, t), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,96 (1H, dd), 3,2-3,3 (2H, m), 3,43,5 (1H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,0 (2H, t), 4,37 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,45 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,20-7,25 (2H, m), 7,3 (1H, dd), 7,56 (2H, d), 8,25 (2H, d); MS: 816 (MH+).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(4-{[(metyloamino)karbonylo]oksy}propoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (320)
PL 210 227 B1
111
4-nitrofenylowęglan 3-(4-{(2S,3R)-2-({[((3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenoksy)propylu potraktowano 2M układem metyloamina/tetrahydrofuran, jak opisano powyżej, i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,84 (3H, d), 1,1-1,2 (1H, m), 1,2 (1H, szer. kwintuplet), 1,9-2,0 (3H, m), 2,17 (1H, t), 2,45 (3H, d), 2,6-2,8 (3H, m), 2,83-3,00 (2H, m),
3,4-3,6 (5H, m), 3,7 (1H, szer. s), 3,8 (1H, szer. s), 3,9 (2H, szer. s), 4,0 (2H, szer. s), 4,8-4,9 (1H, m), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,17 (2H, s), 6,7-6,8 (2H, m), 6,9 (1H, szer. s), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2-7,4 (3H,
m); MS: 708 (MH+).
Przykład 104 (1S,2R)-1-(4-{3-[(aminokarbonyhlo)oksy]propoksy}benzylo)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]-furan-3-ylu (321)
4-nitrofenylowęglan 3-(4-{(2S,3R)-2-({[((3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenoksy)propylu potraktowano stężonym wodorotlenkiem amonu, jak opisano powyżej, i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2-1,3 (1H, m), 1,4 (1H, kwintuplet), 1,9-2,0 (3H, m), 2,2 (1H, t), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,97 (1H, dd), 3,2-3,3 (1H, m),
3,4-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t), 4,0 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d),
6,17 (2H, s), 6,4 (2H, szer. s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2-7,3 (3H, m); MS: 694 (MH+).
Przykład 105
Etap 1:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-[4-(2-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}etoksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu potraktowano układem 2-{[tertbutylo(dimetylo)sililo]oksy}-1-etanol (J. Org. Chem. 1986, 51, 3388-3390)/trifenylofosfina//azodikarboksylan dietylu, jak opisano powyżej, i otrzymano związek tytułowy w postaci stałej piany. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,0 (6H, s), 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 0,84 (9H, s), 1,2 (1H, dd), 1,37 (1H, kwintuplet), 1,9-2,0 (1H, m), 2,37 (1H, dd), 2,6-2,8 (2H, m), 2,9 (1H, d), 2,98 (1H, dd), 3,2-3,3 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,88 (2H, dd), 3,93 (2H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d),
112
PL 210 227 B1
5,45 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,18 (1H, d), 7,2 (1H, s), 7,28 (1H, d); MS: 751 (MH+).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(2-hydroksyetoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (322)
Do roztworu (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-[4-(2-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}etoksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-ylu (160 mg, 0,21 mmola) w tetrahydrofuranie (3 ml) podczas mieszania w temperaturze 5°C w ciągu 2 minut dodano mieszaninę fluorku tetrabutyloamoniowego (0,3 ml, 1M w tetrahydrofuranie) i lodowatego kwasu octowego (0,3 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury otoczenia i mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto wodą (25 ml), po czym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml), a następnie solanką, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono pod próżnią. Otrzymano związek tytułowy (135 mg, ilościowo) w postaci białej substancji stałej. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (6H, dd), 1,17-1,42 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,33 (1H, t), 2, 64-2,78 (3H, m), 2,89-3,02 (2H, m), 3,24-3,29 (1H, m), 3,52-3,73 (7H, m), 3,78-3,82 (1H, m), 3,86 (2H, t), 4,78-4,82 (2H, m), 4,99 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,73 (2H, d), 7,02-7,28 (6H, m); MS: 637 (MH+).
Przykład 106 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(2-{[(metylamino)karbonylo]oksy}etoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (323)
Na (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(2-hydroksyetoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu działano izocyjanianem metylu w dichlorometanie, jak opisano uprzednio, i otrzymano związek tytułowy w postaci białej piany z wydajnością 52%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (6H, dd), 1,17-1,42 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,33 (1H, t), 2,60 (3H, d), 2,64-2,78 (3H, m), 2,88-2,98 (2H, m), 3,24-3,29 (1H, m), 3,40-3, 60 (4H, m), 3,70 (1H, t), 3,78-3,82 (1H, m), 3,97-4,04 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,80 (1H, q), 4,99 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, d), 6,74 (2H, d), 7,02-7,28 (6H, m), 8,07 (1H, m); MS: 694 (MH+).
Przykład 107
Etap 1:
4-metylobenzenosulfonian 2-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenoksy)etylu
PL 210 227 B1
113
Do roztworu (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(2-hydroksyetoksy)benzylo]propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (0,11 g, 0,18 mmola), trietyloaminy (0,055 ml, 40 mg, 0,39 mmola) i 4-dimetyloaminopirydyny (2 mg) w dichlorometanie w temperaturze 0°C dodano chlorku p-toluenosulfonylu (38 mg, 0,2 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol, 98:2) i otrzymano związek tytułowy w postaci stałej piany (0,105 g). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,37 (1H, kwintuplet), 1,9-2,0 (1H, m), 2,3 (1H, dd), 2,38 (3H, s), 2,6-2,8 (2H, m), 2,9 (1H, d), 2,97 (1H, dd), 3,2-3,3 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,0 (2H, d), 4,3 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,7 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,29 (1H, d), 7,4 (2H, d), 7,8 (2H, d); MS: 791 (MH+).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-{4-[2-(1,3-tiazolidyn-3-ylo)etoksy]benzylo}propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (324)
Mieszaninę 4-metylobenzenosulfonianu 2-(4-{(2S,3R)-2-({[((3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenoksy)etylu (50 mg, 0,06 mmola), tiazolidyny (0,02 ml, 0,02 g, 0,25 mmola) i sulfotlenku dimetylu (1 ml) ogrzewano do temperatury 70°C w atmosferze azotu przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu (2x). Fazę organiczną wysuszono (siarczan sodu), odparowano, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol, 98:2) i otrzymano związek tytułowy (25 mg) w postaci stałej piany. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, kwintuplet), 1,9-2,0 (1H, m), 2,3 (1H, dd), 2,6-2,8 (7H, m), 2,8-3,0 (5H, m), 3,4-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,0 (2H, szer. s), 4,05 (2H, szer. s), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, d), 7,18 (1H, d), 7,2 (1H, s), 7,3 (1H, d); MS: 708 (MH+).
Przykład 108
Etap 1:
2',6'-dimetylofenoksyoctan etylu
Mieszaninę 2,6-dimetylofenolu (5,18 g, 42,4 mmola), węglanu potasu (7,33 g, 53,0 mmola) i bromooctanu etylu (5,17 ml, 46,6 mmola) w acetonie (40 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesączoną substancję stałą przepłukano
114
PL 210 227 B1 acetonem. Przesącz zatężono pod próżnią, pochłonięto w octanie etylu (100 ml), przemyto 0,1N roztworem wodorotlenku sodu (3 x 60 ml), wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono pod próżnią, uzyskując surowy związek tytułowy (8,79 g, ilościowo) w postaci blado-żółtej cieczy. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,75 (3H, t), 2,18 (6H, s), 4,14 (2H, q), 6,86-6,98 (3H, m).
Etap 2:
Kwas 2',6'-dimetylofenoksyoctowy
Do oziębionego lodem roztworu 2',6'-dimetylofenoksyoctanu etylu (8,79 g, 42,4 mmola) w układzie tetrahydrofuran/woda (120 ml, 3:1) dodano monohydratu wodorotlenku litu (3,55 g, 84,8 mmola). Całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze 5°C, po czym tetrahydrofuran usunięto pod próżnią i wodną pozostałość rozcieńczono wodą (70 ml) i ekstrahowano eterem (60 ml). Fazę wodną oziębiono następnie w łaźni lodowej i zakwaszono do pH około 2 1N kwasem solnym. Wytworzony osad ekstrahowano do octanu etylu (150 ml), przemyto wodą (50 ml), wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono pod próżnią, uzyskując związek tytułowy (6,76 g, 88%) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (CDCl3): δ 2,28 (6H, s), 4,46 (2H, s), 6,93-7,01 (3H, m), 10,25 (1H, szeroki).
Etap 3:
N-{(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksypropylo}-2-(2,6-dimetylofenoksy)acetamid (325)
Do roztworu N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloksy)fenylo]-2-hydroksybutylo}-N-izobutylo-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamidu (360 mg, 0,68 mmola), kwasu 2',6'-dimetylofenoksyoctowego (160 mg, 0,89 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminy (0,47 ml, 2,7 mmola) w acetonitrylu (7 ml) podczas mieszania dodano heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N'N'-tetrametylouroniowego (390 mg, 1,0 mmola). Całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pochłonięto w octanie etylu (60 ml), przemyto 0,1N roztworem wodorotlenku sodu (3 x 50 ml), a następnie solanką (40 ml), wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu, 60:40) i otrzymano związek tytułowy (450 mg, 95%) w postaci białej piany. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (6H, dd), 1,94 (1H, m), 2,09 (6H, s), 2,63 (1H, dd), 2,72 (1H, dd), 2,83 (1H, dd), 2,93-3,02 (2H, m), 3,28-3,35 (1H, m), 3,64-3,72 (1H, m), 3,88 (1H, d), 3,89-3,96 (1H, m), 4,06 (1H, d), 5,01 (2H, s), 5,07 (1H, d), 6,11 (2H, s), 6,82-7,12 (8H, m), 7,25-7,40 (7H, m), 7,86 (1H, d); MS: 689 (MH+); C38H44N2O8S.
Przykład 109
4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenoksy)octan etylu (326)
PL 210 227 B1
115
Do mieszaniny (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (200 mg, 0,34 mmola) i węglanu cezu (330 mg, 1,0 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) podczas mieszania dodano bromooctanu etylu (75 gl, 0,67 mmola). Całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto wodą (3 x 40 ml), wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan, 60:40) i otrzymano związek tytułowy (162 mg, 71%) w postaci białej piany. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (6H, dd), 1,16 (3H, t), 1,17-1,43 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,64-2,78 (3H, m), 2,88-3,01 (2H, m), 3,24-3,29 (1H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 3,70 (1H, t), 3,78-3,82 (1H, m), 4,10 (2H, q), 4,65 (2H, s), 4,81 (1H, q), 5,00 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,73 (2H, d), 7,02-7,07 (3H, m), 7,20-7,28 (3H, m); MS: 679 (MH+).
Przykład 110
Kwas (4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilo-sulfonylo)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenoksy)octowy (327)
Do oziębionego lodem roztworu (4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonyl)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenoksy)octanu etylu (107 mg, 0,16 mmola) w układzie tetrahydrofuran/woda (4 ml, 3;1) dodano monohydratu wodorotlenku litu (21 mg, 0,48 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury otoczenia i mieszano przez 1 godzinę. Tetrahydrofuran odparowano i pozostałość rozcieńczono wodą (30 ml). Następnie fazę wodną ekstrahowano eterem (30 ml), oziębiono w łaźni lodowej i zakwaszono do pH około 2 1,0N kwasem solnym. Wytworzony osad ekstrahowano do octanu etylu (30 ml), przemyto wodą (20 ml), wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono pod próżnią do białej substancji stałej. Po roztarciu z 10% roztworem eteru w heksanie i przesączeniu otrzymano związek tytułowy (77 mg) w postaci mieszaniny 2:1 związku powstałego w wyniku utraty alkoholu tetrahydrofuranowego i następnie zamknięcia pierścienia w pozycji 2-hydroksy. Mieszaninę potwierdzono metodą NMR, HPLC i przez widmo mas. Dane dla głównego produktu: 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (6H, dd), 1,17-1,45 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,64-2,78 (3H, m), 2,88-3,02 (2H, m), 3,24-3,30 (1H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 3,70 (1H, t), 3,78-3,82 (1H, m), 4,54 (2H, s), 4,82 (1H, q), 5,00 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,71 (2H, d), 7,00-7,30 (6H, m), 12,85 (1H, szeroki); MS: 651 (MH+); C30H38N2O12S (produkt uboczny MS: 521 (MH+); C24H28N2O9S).
Przykład 328
Etap 1:
Węglan 3,3-dietoksypropan-1-ylo-4'-nitrofenylu
O
Do oziębionego lodem roztworu 3,3-dietoksy-1-propanolu (1,5 g, 10,1 mmola) i pirydyny (1,0 ml, 12,2 mmola) w dichlorometanie (30 ml) dodano chloromrówczanu 4-nitrofenylu (2,24 g, 11,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury otoczenia. Całość mieszano przez 18 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pochłonięto w octanie etylu (60 ml), przemyto 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (2 x 40 ml), następnie nasyconym roztworem węglanu sodu (3 x 40 ml), wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (20% octan etylu w heksanie) i otrzymano
116
PL 210 227 B1 związek tytułowy (1,05 g, 33%) w postaci oleju. 1H NMR (CDCl3): δ 1,19 (6H, t), 2,05 (2H, q), 3,50 (2H, dq), 3,66 (2H, dq), 4,36 (2H, t), 4,66 (1H, t), 7,35 (2H, d), 8,25 (2H, d).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian 3,3-dietoksypropylu (328)
Na N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloksy)fenylo]-2-hydroksybutylo}-N-izobutylo-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamid działano węglanem 3,3-dietoksypropan-1-ylo-4'-nitrofenylu, jak opisano powyżej, i otrzymano związek tytułowy w postaci białej piany z wydajnością 51%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (6H, dd), 1,33 (6H, dt), 1,65 (2H, q), 1,92 (1H, m), 2,46 (1H, t), 2,69-3,02 (4H, m), 3,27-3,58 (7H, m), 3,80 (2H, t), 4,33 (1H, t), 4,94 (1H, d), 4,99 (2H, s), 6,12 (2H, s), 6,83 (2H, d), 6,97 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,07 (2H, d), 7,23-7,39 (7H, m); MS: 701 (MH+).
Przykład 112
Etap 1:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(1-etylopropoksy)amino]-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-
Do roztworu (1S)-2-[4-(benzyloksy)fenylo]-1-[(2S)oksiranylo]etylokarbaminianu tert-butylu (2,66 g, 7,2 mmola) i N-(1-etylopropoksy)-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamidu (2,30 g, 9,0 mmola) w tetrahydrofuranie (12 ml) dodano roztworu fosfazenu zasady P4 tert-butylu (1,44 ml, 1,44 mmola, 1M w heksanie). Całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pochłonięto w octanie etylu (100 ml), przemyto 0,5N roztworem kwasu solnego (2 x 40 ml), następnie wodą (40 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (40 ml) i solanką (40 ml), wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (20% octan etylu w heksanie) i otrzymano związek tytułowy (4,25 g, 90%) w postaci białej piany. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,79 (6H, dt), 1,11-1,74 (4H, m), 1,17 (9H, s), 2,37 (1H, t), 2,60-3,02 (3H, m), 3,38-3,49 (1H, m), 3,50-3,61 (1H, m), 4,03 (1H, m), 5,00 (2H, s), 5,04 (1H, d), 6,15 (2H, s), 6,60 (1H, d), 7,03 (2H, d), 7,10 (1H, d), 7,17-7,38 (9H, m).
Etap 2:
N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloksy)fenylo]-2-hydroksybutylo}-N-(1-etylopropoksy)-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamid
PL 210 227 B1
117
Do oziębionego lodem roztworu (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(1-etylopropoksy)amino]-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminianu tert-butylu (1,5 g, 2,3 mmola) w dichlorometanie (15 ml) dodano kwasu trifluorooctowego (10 ml). Całość mieszano w temperaturze 5°C przez 3 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pochłonięto w octanie etylu (80 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 50 ml), wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono pod próżnią, uzyskując związek tytułowy (1,27 g, ilościowo) w postaci białawej piany. 1H NMR (DMSO-d6): δ 0,77 (6H, dt), 1,07-1,72 (4H, m), 1,82 (2H, szer.), 2,28 (1H, t), 2,58-3,05 (4H, m), 3,43-3,53 (1H, m), 3,95-4,03 (1H, m), 4,86 (1H, szer. s), 5,01 (2H, s), 6,16 (2H, s), 6,86 (2H,
d), 7,03 (2H, d), 7,12-7,40 (8H, m).
Etap 3:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(1-etylopropoksy)amino]-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (329)
Na N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloksy)fenylo]-2-hydroksybutylo}-N-(1-etylopropoksy)-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamid działano [4-nitrofenylo]węglanem [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu], jak opisano powyżej, i otrzymano związek tytułowy w postaci białej piany z wydajnością 66%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (6H, t), 1,11-1,74 (6H, m), 2,32 (1H, t), 2,69-2,94 (4H, m), 3,45-3,66 (5H, m), 3,75-3,79 (1H, m), 3,99-4,03 (1H, m), 4,78 (1H, q), 5,00 (2H, s), 5,16 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,16 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,11-7,38 (9H, m); MS: 713 (MH+); C36H44N2O11S.
Przykład 113 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(1-etylopropoksy)amino]-1 -[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbamian 1,3-dioksan-5-ylu (330)
Na N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloksy)fenylo]-2-hydroksybutylo}-N-(1-etylopropoksy)-1,3-benzodioksolo-5-sulfonamid działano węglanem 1,3-dioksan-5-ylo-4'-nitrofenylu, jak opisano wcześniej, i otrzymano związek tytułowy w postaci białej piany z wydajnością 65%. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,79 (6H, dt), 1,11-1,74 (4H, m), 2,39 (1H, t), 2,60-3,00 (3H, m), 3,45-3,63 (4H, m), 3,76-3,85 (2H, m), 4,024,04 (1H, m), 4,25 (1H, szer. s), 4,66 (1H, d), 4,74 (1H, d), 4,99 (2H, s), 5,09 (1H, d), 6,16 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,12 (1H, d), 7,26-7,39 (7H, m); MS: 687 (MH+).
Przykład 114 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-{4-[(dimetyloamino)(imino)metoksy]benzylo}-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (331)
118
PL 210 227 B1
Do oziębionego lodem roztworu (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (100 mg, 0,17 mmola) i bromocyjanu (36 mg, 0,34 mmola) w acetonie (2 ml) w ciągu 1 godziny dodano roztworu trietyloaminy (30 gl, 0,21 mmola) w acetonie (1 ml). Całość mieszano w temperaturze 5°C jeszcze przez 2 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pochłonięto w octanie etylu (40 ml), przemyto wodą (2 x 25 ml), a następnie solanką (25 ml), wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono, uzyskując surowy cyjanian (100 mg) w postaci oleju. Cyjanian ten rozpuszczono w świeżym acetonie (3 ml) i oziębiono do temperatury 5°C. Dodano dimetyloaminy (3 krople, 2M w tetrahydrofuranie) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Aceton odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol:wodorotlenek amonu, 90:10:2). Otrzymano związek tytułowy (45 mg, 40%) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (6H, dd), 1,18-1,45 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,44 (1H, t), 2,65-2,78 (3H, m), 2,86-3,02 (3H, m), 2,88 (6H, s), 3,24-3,29 (1H, m), 3,47-3,61 (4H, m), 3,69 (1H, t), 3,77-3,82 (1H, m), 4,82 (1H, q), 5,05 (1H, d), 5,47 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,17-7,31 (5H, m); MS: 663 (MH+).
Przykład 115 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-{4-[(3,4,5,6-tetrafluoro-2-pirydynylo)oksy]benzylo}propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (332)
F
Mieszaninę 59 mg (0,1 mmola) (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2]-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu, 51 mg (0,3 mmola) pentafluoropirydyny i 65 mg (0,2 mmola) węglanu cezu w 0,5 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą. Po odparowaniu rozpuszczalnika i chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan, 1:1) otrzymano związek tytułowy (32 mg) w postaci białej piany. 1H NMR 0,85 (6H, dd), 1,55 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,8 (1H, m), 2,78 (2H, m), 2,9-3,2 (5H, m), 3,7 (3H, m), 3,8 (3H, m), 3,95 (1H, m), 4,95 (2H, m), 5,62 (1H, d), 6,04 (2H, s), 6,85 (1H, d), 6,95 (2H, d), 7,17 (1H, s), 7,2 (2H, d), 7,34 (1H, d). MS: 742 (M+H).
PL 210 227 B1
119
Przykład 116
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-{4-[(5-nitro-2-pirydynylo)oksy]benzylo}propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (333)
Mieszaninę 59 mg (0,1 mmola) (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu, 42 mg (0,3 mmola) 2-chloro-5-nitropirydyny i 65 mg (0,2 mmola) węglanu cezu w 0,5 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą. Po odparowaniu rozpuszczalnika i chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan, 1:1) otrzymano związek tytułowy (38 mg) w postaci białej piany. 1H-NMR 0,83 (6H, dd), 1,7 (2H, m), 1,8 (2H, m), 2,8-3,2 (7H, m), 3,7 (3H, m), 3,8-4 (4H, m), 5,0 (2H, m), 5,62 (1H, d), 6,03 (2H, s), 6,85 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,02 (2H, d), 7,18 (1H, s), 7,35 (2H, d), 7,4 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,90 (1H, d). MS: 715.
Przykład 117
Kwas 2-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenoksy)-3,5-dinitrobenzoesowy (334)
Mieszaninę 59 mg (0,1 mmola) (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu, 50 mg kwasu 2-fluoro-3,5-dinitrobenzoesowego i 65 mg (0,2 mmola) węglanu cezu w 0,5 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano 1N HCl. Po odparowaniu rozpuszczalnika i chromatografii na żelu krzemionkowym (5% metanolowy roztwór amoniaku w dichlorometanie) otrzymano związek tytułowy (25 mg) w postaci ż ółtej piany. 1H NMR 0,82 (6H, dd), 1,42 (1H, m), 1,63 (1H, m), 1,90 (2H, m), 2,46 (1H, dd),
2,8 (1H, dd), 2,82-3,02 (5H, m), 3,2 (1H, m), 3,6-3,95 (6H, m), 4,94 (1H, q), 5,58 (1H, d), 6,02 (2H, s),
6,61 (1H, d), 6,75 (2H, d), 6,82 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,3 (1H, d), 7,45 (1H, s), 8,6 (2H, ss).
Przykład 118
120
PL 210 227 B1 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-{4-[(5-cyjano-2-pirydynylo)oksy]benzylo}-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (335)
Mieszaninę 59 mg (0,1 mmola) (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu, 120 mg 2-chloro-5-cyjanopirydyny i 65 mg (0,2 mmola) węglanu cezu w 0,5 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą. Po odparowaniu rozpuszczalnika i chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksany, 1:1) otrzymano związek tytułowy (16 mg). 1H NMR 0,88 (6H, dd), 1,55-1,8 (3H, m), 2,8-3,2 (7H, m), 3,65 (2H, m), 3,8 (2H, m), 3,95 (1H, m), 5,0 (2H, m), 5,6 (1H, d), 6,05 (2H, s), 6,82 (1H, d), 6,95 (1H, d), 7,0 (2H, d), 7,1-7,4 (4H, m), 7,9 (1H, d), 8,4 (1H, bs). MS: 695 (M+H).
Przykład 119
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-[4-(2,4-dinitrofenoksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (336)
Mieszaninę 100 mg (0,17 mmola) (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu, 24 mg 2-chloro-5-cyjanopirydyny i 27 mg trietyloaminy w 0,5 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano 1N
HCl i wodą. Po odparowaniu rozpuszczalnika i chromatografii na żelu krzemionkowym (octan ety1 lu/heksany, 1:1) otrzymano związek tytułowy (140 mg) w postaci żółtej substancji stałej. 1H NMR 0,9 (6H, dd), 1,6-1,8 (3H, m), 2,8-3,2 (9H, m), 3,7 (3H, m), 3,8-4 (4H, m), 5,0 (2H, m), 5,6 (1H, d), 6,05 (2H, s), 6,85 (1H, d), 6,99 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,25 (1H, s), 7,3 (3H, m), 8,3 (1H, dd), 9,0 (1H, d). MS: 759 (M+H).
Przykład 120
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-(4-hydroksybenzylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-ylu
250 mg (1S,2R)-3-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-benzyloksybenzylo)propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu, 2 ml 2,2-dimetoksypropanu, 0,5 g kwasu p-toluenosulfonowego w 50 ml dichlorometanu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, po czym ekstrahowano roztworem wodorowęglanu sodu. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksany, 1:1) otrzymano 220 mg żądanego związku w postaci oleju, który rozpuszczono w metanolu i uwodorniano (przy 50 psi) nad 5% palladem
PL 210 227 B1
121 na węglu. Po przesączeniu i odparowaniu substancji lotnych otrzymano związek tytułowy w postaci oleju.
Etap 2:
(4S,5R)-5-{[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-2,2-dimetylo-4-[4-(2-pirydynylometoksy)benzylo]-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
0,1 g (4S,5R)-5-{[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylo-sulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-(4-hydroksybenzylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylanu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu, 0,03 g chlorowodorku chlorku o-pikolilu i 0,15 g węglanu cezu zawieszono w 0,5 ml dimetyloformamidu i ogrzewano przez 3 godziny do temperatury 60°C. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksany, 9:1) otrzymano 72 mg żądanego związku.
Etap 3:
(1S,2R)-3-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(2-pirydynylometoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (337)
mg (4S,5R)-5-{[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-2,2-dimetylo-4-[4-(2-pirydynylometoksy)benzylo]-1,3-oksazolidyno-3-karboksylanu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu rozpuszczono w 15 ml izopropanolu i 5 ml stężonego kwasu solnego. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną potraktowano nadmiarem 3N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 67 mg żądanego produktu. 1H NMR: 0,83 (6H, dd), 1,4-1,8 (4H, m), 2,6-3,2 (7H, m), 3,6 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,9 (2H, m), 4,25 (4H, bs), 4,95 (1H, d), 5,0 (1H, m), 5,6 (1H, d), 6,9 (2H, d), 6,95 (2H, d), 7,1 (2H, d), 7,2 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,7 (1H, t), 8,58 (1H, d).
Przykład 121 (1S,2R)-1-{4-[(3-cyjanobenzylo)oksy]benzylo}-3-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylosulfonyl)(izobutylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (338)
122
PL 210 227 B1
mg (1S,2R)-3-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu, 20 mg chlorku m-cyjanobenzylu, 20 mg węglanu cezu i 0,5 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan, 1:1) otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (26 mg). 1H NMR: 0,87 (6H, dd), 1,58 (2H, m), 1,8 (1H, m), 2,75 (2H, m), 2,9 (4H, m), 3,1 (1H, m), 3,62 (3H, m), 3,8 (3H, m), 3,95 (1H, m), 4,25 (4H, m), 4,95 (2H, m), 5,0 (2H, s), 5,62 (1H, d), 6,82 (2H, d), 6,92 (1H, d), 7,1 (2H, d), 7,2 (2H, m), 7,45 (1H, t), 7,6 (2H, m), 7,75 (1H, s). MS: 722 (M+H).
Przykład 122
Kwas 4-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]-furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenoksy)butanowy (339)
Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu 4-(4-{(28,3R)-2-({[3R,3aS,6aR]-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenoksy)butanianu metylu (0,9 g, 0,144 mmola) w 9 ml układu THF-H2O (3:1) dodano monohydratu wodorotlenku litu (30 mg, 0,715 mmola). Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie ostrożnie zakwaszono do pH 2 1N HCl i rozcieńczono 50 ml dichlorometanu. Warstwę organiczną przemyto, a następnie wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem dietylowym i przesączono, uzyskując 85 mg (87%) związku tytułowego. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,79 (3H, d), 0,83 (3H, d), 1,20-1,31 (2H, m), 1,35-1,45 (2H, m), 1,80-1,98 (3H, m), 2,30-2,41 (2H, m), 2,65-2,82 (3H, m), 2,85-3,06 (3H, m), 3,34-3,61 (4H, m), 3,70-3,76 (1H, m), 3,82-3,98 (3H, m), 4,84 (1H, q), 5,01 (1H, d), 5,51 (1H, d), 6,17 (2H, s), 6,77 (2H, d), 6,88 (1H, d), 7,01-7,18 (3H, m), 7,23 (1H, d), 12,06 (1H, szer. s). MS: 679 (MH+). C32H42N2O12S.
Przykład 123
Etap 1:
Chlorek 2,2-difluoro-1,3-benzodioksolo-5-sulfonylu
PL 210 227 B1
123
Roztwór 2,37 g (10 mmoli) 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioksolu w 25 ml bezwodnego eteru oziębiono do temperatury -30°C i w ciągu 10 minut dodano 4 ml (10 mmoli) n-butylolitu (2,5M w heksanach). Mieszaninę mieszano w temperaturze -30°C przez 1 godzinę, po czym w temperaturze -20°C przez mieszaninę przepuszczano gazowy ditlenek siarki. Następnie mieszaninę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury 20°C i osad przesączono i przemyto 20 ml heksanu. Substancję stałą zawieszono w 20 ml heksanów, dodano 1,35 g (10 mmoli) chlorku sulfurylu i mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 48 godzin. Następnie mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,6 g (62%) związku tytułowego. Produkt ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
1H-NMR (CDCl3): δ 7,27 (1H, d), 7,74 (1H, s), 7,88 (1H, d).
Etap 2:
(1S,2R)-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-3-[[(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](izobutylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminian tert-butylu
Sulfonamid wytworzono jak opisano dla N((1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-3-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminianu t-butylu (wydajność = 73%).
1H-NMR (CDCI3): δ 0,86 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,34 (9H, s), 1,84 (1H, m), 2,85 (4H, m), 3,09 (2H, d), 3,68 (1H, s(szer.)), 3,78 (2H, m), 4,57 (1H, d(szer.)), 5,02 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,13 (2H, d), 7,15-60 (8H, m).
Etap 3:
(1S,2R)-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-3-[[(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](izobutylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3 ylu (340)
124
PL 210 227 B1
Karbaminian wytworzono, jak opisano dla N((1S,2R)-1-(4-benzylo-ksybenzylo)-3-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (Wydajność: 48%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,77 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,35 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,70-3,00 (5H, m), 3,04 (1H, dd), 3,40-3,60 (4H, m), 3,66 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,98 (1H, d), 4,99 (2H, s), 5,47 (1H, d), 6,82 (2H, d), 7,06 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,20-7,45 (5H, m), 7,56 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,81 (1H, s). MS: 719 (M+1)+.
Przykład 124 (1S,2R)-3-[[(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (341)
Debenzylowanie prowadzono, jak opisano dla N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-oksykarbonylo-(4S,5R)-4-(4-hydroksybenzylo)-5-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-aminometylo-2,2-dimetylooksazolidyny (Wydajność: 100%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,77 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,25 (1H, m), 1,40 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,30 (1H, t), 2,70-3,00 (5H, m), 3,02 (1H, dd), 3,40-3,60 (4H, m), 3,70 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,82 (1H, dd), 4,95 (1H, d), 5,47 (1H, d), 6,56 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,13 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,81 (1H, s), 9,00 (1H, s).
Przykład 125 (1S,2R)-1-{4-[(3-cyjanobenzylo)oksy]benzylo}-3-[[(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](izobutylo)-amino]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (342)
Etap alkilowania prowadzono, jak opisano dla N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksykarbonylo-(4S,5R)-4-[4-(3-cyjanobenzyloksy)-benzylo]-5-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-aminometylo-2,2-dimetylooksazolidyny (Wydajność: 84%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,77 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,21 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,65-3,00 (5H, m), 3,05 (1H, t), 3,40-3,60 (4H, m), 3,65 (1H, t(szer.)), 3,80 (1H, t(szer.)), 4,81
PL 210 227 B1
125 (1H, d(szer.)), 4,99 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,47 (1H, d), 6,84 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,19 (1H, d), 7,507,90 (7H, m). MS: 744 (M+1)+.
Przykład 126
Etap 1:
Octan 4-(chlorosulfonylo)-2-metylofenylu
Do mieszaniny 18,8 g (100 mmoli) kwasu 3-metylo-4-hydroksysulfonowego w 100 ml dichlorometanu podczas mieszania dodano 21 g (205 mmoli) bezwodnika octowego. Mieszaninę mieszano przez 12 godzin, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml eteru i do roztworu podczas mieszania w małych porcjach dodano 75 g (364 mmole) pentachlorku fosforu. Po dodaniu mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze 20°C, po czym przelano do 500 g pokruszonego lodu. Dodano jeszcze 200 ml eteru, fazę organiczną oddzielono, ekstrahowano zimną wodą, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 150 ml eteru i 150 ml heksanu i substancję stałą odsączono. Przesącz ponownie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano heksanu (nierozcieńczonego) i mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C. Substancję stałą przesączono, przemyto zimnym heksanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 6,8 g (wydajność = 27%) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3): δ 2,29 (3H, s), 2,36 (3H, s), 7,27 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,91 (1H, s).
Etap 2:
Octan 4-{[(2R,3S)-4-[4-(benzyloksy)fenylo]-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-hydroksybutylo}(izobutylo)amino]sulfonylo}-2-metylofenylu
Sulfonamid wytworzono, jak opisano dla N((1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-3-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylokarbaminianu t-butylu (wydajność = 74%).
1H-NMR (CDCl3): δ 0,85 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1,33 (9H, s), 1,84 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,80-3,15 (6H, m), 3,86 (1H, s(szer.)), 3,77 (1H, s(szer.)), 3,90 (1H, s), 4,59 (1H, d), 5,02 (2H, s),
6,89 (2H, d), 7,10-7,25 8m 7,59 (1H, d), 7,64 (1H, s).
Etap 3:
Octan 4-{[{(2R,3S)-3-({[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-4-[4-(benzyloksy)fenylo]-2-hydroksybutylo}(izobutylo)amino]sulfonylo}-2-metylofenylu
126
PL 210 227 B1
Karbaminian wytworzono, jak opisano dla N((1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-3-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-ylu (wydajność = 29%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,76 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,21 (2H, m), 1,32 (1H, m), 1,93 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,36 (1H, t), 2,70-2,90 (3H, m), 2,93 (1H, d), 3,03 (1H, dd), 3,35 (1H, m), 3,453,60 (4H, m), 3,66 (1H, dd), 3,80 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,99 (3H, s), 5,46 (1H, d), 6,82 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,22-7,42 (5H, m), 7,61 (1H, d), 7,70 (1H, s).
Przykład 127 (1S,2R)-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksy-3-[[(4-hydroksy-3-metylofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (344)
100 mg (0,14 mmola) produktu z poprzedniego przykładu rozpuszczono w 10 ml metanolu. Do roztworu dodano 12 mg węglanu potasu i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w dioksanie. pH doprowadzono do wartości 4 dodatkiem kwasu solnego (4M w dioksanie), mieszaninę przesączono i przesą cz zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem. Produkt krystalizowano z ukł adu heksan-octan etylu (1:1) w temperaturze -20°C i otrzymano 75 mg związku tytułowego (wydajność = 79%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,35 (1H, t), 2,60-2,80 (3H, m), 2,85-3,00 (2H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 3,66 (1H, dd), 3,81 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,94 (1H, d), 5,00 (2H, s), 5,47 (1H, d), 6,85 (3H, m), 7,06 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,30-7,50 (6H, m), 10,3 (1H, s). MS: 669 (M+1)+.
PL 210 227 B1
127
Przykład 128
Octan 4-{[[(2R,3S)-3-({[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-2-hydroksy-4-(4-hydroksyfenylo)butylo](izobutylo)amino]sulfonylo}-2-metylofenylu (345)
Debenzylowanie prowadzono, jak opisano dla N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksykarbonylo-(4S,5R)-4-(4-hydroksybenzylo)-5-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-aminometylo-2,2-dimetylo-oksazolidyny (wydajność = ilościowa).
1H-NMR (CDCl3): δ 0,85 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,45 (1H, m), 1,62 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,65 (1H, dd), 2,80-3,15 (6H, m), 3,60-3,70 (3H, m), 3,75-3,95 (3H, m), 5,00 (1H, m), 5,21 (1H, d),
5,60 (1H, d), 6,65 (2H, d), 6,90-7,00 (3H, m), 7,15 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,62 (1H, s).
Przykład 129 (1S,2R)-1-{4-[(3-cyjanobenzylo)oksy]benzylo}-2-hydroksy-3-[[(4-hydroksy-3-metylofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (346)
Etap alkilowania prowadzono, jak opisano dla N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksykarbonylo-(4S,5R)-4-[4-(3-cyjanobenzyloksy)-benzylo]-5-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-aminometylo-2,2-dimetylooksazolidyny. Etap deacetylowania prowadzono, jak opisano uprzednio dla (1S,2R)-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksy-3-[[(4-hydroksy-3-metylofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu. Końcowy produkt wyodrębniono metodą preparatywnej HPLC (Kolumna: Luna C18, Rozpuszczalnik: 75% do 100% MeOH/0,1% kwas mrówkowy, tret: 4,08 min.) (Wydajność = 6%, łącznie w dwóch etapach). MS: 694 (M+1). Przykład 130
Etap 1:
(1S)-2-{4-[(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)metoksy]fenylo}-1-[(2S)-oksiranylo]etylokarbaminian tert-butylu
128
PL 210 227 B1
Do roztworu 0,76 g (2,71 mmola) (1S)-2-(4-hydroksyfenylo)-1-[(2S)-oksiranylo]etylokarbaminianu tert-butylu w 15 ml N,N-dimetyloformamidu podczas mieszania dodano 0,6 g (3,26 mmola) chlorowodorku 4-chlorometylo-2-metylo-tiazolu. Dodano 3,25 g (10 mmoli) węglanu cezu i 550 mg (3,66 mmola) jodku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 24 godziny. Dodano 200 ml octanu etylu i mieszaninę przesączono. Przesącz ekstrahowano wodą (5 x 50 ml) i fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując układ heksanoctan etylu (1:1) jako rozpuszczalnik, i otrzymano 820 mg (wydajność = 78%) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,35 (9H, s), 2,71 (3H, s), 2,75-2,95 (4H, m), 3,61 (1H, s(szer.)), 4,39 (1H, s(szer.)), 5,11 (2H, s), 6,91 (2H, d), 7,11 (2H, d), 7,12 (1H, s).
Etap 2 (1S,2R)-2-hydroksy-3-(izobutyloamino)-1-{4-[(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)metoksy]benzylo}propylokarbaminian tert-butylu
Otwarcie pierścienia przeprowadzono, jak opisano uprzednio dla (1S,2R)-1-(4-benzyloksybenzylo)-3-i-butyloamino-2-hydroksypropylo-karbaminianu t-butylu (wydajność = 90%).
1H-NMR (CDCI3): δ 0,94 (6H, d), 1,39 (9H, s), 1,74 (1H, m), 2,43 (2H, d), 2,70 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,80-3,00 (2H, m), 3,46 (1H, m), 3,79 (1H, m), 4,68 (1H, d), 5,16 (2H, s), 6,94 (2H, d), 7,17 (1H, s), 7,18 (2H, d).
Etap 3:
Octan 4-{[((2R,3S)-3-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-hydroksy-4-{4-[(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)metoksy]fenylo}butylo)(izobutylo)amino]sulfonylo}-2-metylofenylu
PL 210 227 B1
129
Sulfonamid wytworzono, jak opisano dla N((1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-3-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminianu t-butylu (wydajność = 65%).
1H-NMR (CDCI3): δ 0,85 (3H, d), 0,87 (3H, d), 1,33 (9H, s), 1,82 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,71 (3H, s), 2,80-3,00 (4H, m), 3,10 (2H, m), 3,68 (1H, s(szer.)), 3,77 (1H, s(szer.)), 3,91 (1H, s), 4,57 (1H, d), 5,10 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,12 (1H, s), 7,13 (2H, d), 7,59 (1H, d), 7,64 (1H, s).
Etap 4:
Octan 4-{[((2R,3S)-3-({[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-2-hydroksy-4-{4-[(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)metoksy]fenylo}butylo)(izobutylo)amino]-sulfonylo}-2-metylofenylu (347)
Karbaminian wytworzono, jak opisano dla N((1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-3-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (wydajność = 44%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,76 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,34 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,36 (1H, t), 2,61 (3H, s), 2,70-3,10 (5H, m), 3,45-3,60 (3H, m), 3,68 (1H, t), 3,79 (1H, t), 4,81 (1H, m), 4,99 (3H, sm), 5,46 (1H, d), 6,84 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,20 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,48 (1H, d),
7,61 (1H, d), 7,70 (1H, s). MS: 732 (M+1)+.
Przykład 131 (1S,2R)-2-hydroksy-3-[[(4-hydroksy-3-metylofenylo)sulfonylo]-(izobutylo)amino]-1-{4-[(2-metylo-1 ,3-tiazol-4-ilo)metoksy]-benzylo}propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]-furan-3-ylu (348)
130
PL 210 227 B1
Procedura:
Etap deacetylowania prowadzono, jak opisano uprzednio dla (1S,2R)-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksy-3-[[(4-hydroksy-3-metylofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (wydajność = 94%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, s(szer.)), 0,81 (3H, s(szer.)), 1,20 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,36 (1H, t), 2,61 (3H, s), 2,65-3,00 (5H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 3,68 (1H, s(szer.)), 3,81 (1H, s(szer,)), 4,80 (1H, m), 4,99 (3H, s+m), 5,40 (1H, s(szer.)), 6,85 (4H, m), 7,07 (2H,
m), 7,17 (1H, d), 7,35-7,50 (3H, m), 10,30 (1H, s) MS: 690 (M+1)+.
Przykład 132
Etap 1:
1,3-benzodioksolo-5-sulfonian 4-{(2S,3R)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenylu
Reakcję prowadzono, jak opisano dla syntezy 4-nitrobenzenosulfonianu 4-((2S,3R)-2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-3-hydroksy-4-{izobutylo[(4-nitrofenylo)sulfonylo]-amino}butylo)fenylu.
1H-NMR (CDCI3): δ 0,86 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1,33 (9H, s), 1,81 (1H, m), 2,75-3,10 (6H, m), 3,68 (1H, s(szer.), 3,76 (1H, s(szer.), 3,95 (1H, s), 4,60 (1H, d), 6,07 (2H, s), 6,09 (2H, s), 6,80-6,95 (4H, m), 7,10-7,35 (6H, m).
Etap 2:
1,3-benzodioksolo-5-sulfonian 4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-3-hydroksybutylo}fenylu (349)
PL 210 227 B1
131
Reakcję prowadzono, jak opisano dla syntezy 4-nitrobenzenosulfonianu 4-((2S,3R)-2-({[(3R,3aS,-6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloksy]karbonylo}amino)-3-hydroksy-4-{izobutylo[(4-nitrofenylo)sulfonylo]amino}butylo)fenylu.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0, 5 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,35 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,41 (1H, t), 2,60-2,80 (3H, m), 2,98 (2H, m), 3,20-3,40 (2H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 3,66 (1H, t), 3,80 (1H, t), 4,80 (1H, dd), 5,04 (1H, s), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,19 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,04 (2H, m), 7,10-7,40 (6H, m). MS: 777 (M+1)+.
Przykład 133
1,3-benzodioksolo-5-sulfonian 4-((2S,3R)-4-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]amino}-3-hydroksybutylo)fenylu (350)
Reakcję sprzęgania prowadzono, jak opisano dla syntezy N-{(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksypropylo}-2-(2,6-dimetylofenoksy)acetamidu. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,77 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,94 (1H, m), 2,07 (6H, s), 2,60-2,90 (3H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 3,68 (1H, m), 3,81 (1H, d), 3,96 (1H, m), 4,05 (1H, d), 5,10 (1H, d), 6,12 (4H, m), 6,85-7,05 (7H, m), 7,15-7,35 (6H, m), 7,93 (1H, d). MS: 783 (M+1)+.
132
PL 210 227 B1
Przykład 134
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (351)
Roztwór 60 g (0,95 mmola) (4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-(4-hydroksybenzylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylanu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu w 5 ml 1,4-dioksanu potraktowano 0,25 ml wody, a następnie 5 ml 4N HCl w dioksanie i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej. Po 1,5 godziny roztwór rozcieńczono 25 ml CH2CI2 i pH doprowadzono do wartości około 12 dodatkiem 1N wodnego roztworu NaOH. Mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano CH2CI2 (3x). Połączone ekstrakty z CH2CI2 przemyto wodnym roztworem solanki (3x), wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii (SiO2, EtOAc/heksan, 8:2) i otrzymano żądany związek w postaci białej substancji stałej z wydajnością 81%. 1H NMR (CDCI3): 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,01 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H), 2,91 (m, 5H), 2,81-2,62 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS (ESI): 593 (M+H).
Przykład 135
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(fenetyloksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (352)
Do roztworu 66 mg (0,25 mmola) trifenylofosfiny i 30 μl (0,25 mmola) alkoholu fenetylowego w 3 ml bezwodnego CH2CI2 dodano 58 mg (0,25 mmola) azodikarboksylanu di-tert-butylu. Wytworzony roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, po czym potraktowano roztworem 50 mg (0,084 mmola) (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu w 2 ml CH2CI2. Całość mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym roztwór zatężono do suchości, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, heksan/EtOAc, 4:6) i otrzymano żądany produkt w postaci białej piany z wydajnością 72%. 1H NMR (CDCI3): 7,34-7,14 (m, 6H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,84-3,56 (m, 6H), 3,17-3,01 (m, 3H), 3,00-2,81 (m, 4H), 2,80-2,64 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,91 (d, 3H), 0,85 (d, 3H). MS (ESI): 697 (M+H).
PL 210 227 B1
133
Przykład 136
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-([3-fenylopropylo]oksy) benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (353)
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z przykładem 135, ale zamiast alkoholu fenetylowego stosowano 3-fenylo-1-propanol. 1H NMR (CDCl3): 7,33-7,11 (m, 7H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,86 (d, 1H), 3,97-3,72 (m, 7H), 3,65 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 3,01-2,81 (m, 4H), 2,80-2,64 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,85-1,40 (m, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). MS (ESI): 711 (M+H).
Przykład 137
Etap 1:
(4S,5R)-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-metylo}-4-(4-[2-(tert-butoksykarbonyloamino)etoksy]benzylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (4S,5R)-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)-amino]metylo}-4-(4-hydroksybenzylo)-2,2-dimetylo-1 ,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu przeprowadzono w żądany związek zgodnie z przykładem 135 (z tą różnicą, że zamiast alkoholu fenetylowego stosowano N-(tert-butoksykarbonylo)etanoloaminę). MS (ESI): 798 (M+Na).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(2-aminoetoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (354)
134
PL 210 227 B1
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z przykładem 134. 1H NMR (CDCI3): 7,39 (dd, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,00-3,60 (m,
8H), 3,16-2,62 (m, 10H), 2,20-1,40 (m, 5H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS (ESI): 639 (M+H).
Przykład 138
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(2-[acetyloamino]etoksy)benzylo]-propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (355)
Roztwór 21 mg (0,033 mmola) (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(2-aminoetoksy)benzylo]propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu w 2 ml układu THF/CH2CI2, 1:1, potraktowano 9 μΐ (0,050 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy, a następnie 2,6 μΐ (0, 036 mmola) chlorku acetylu. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej. Po 1,5 godziny roztwór zatężono pod próżnią, pozostałość poddano szybkiej chromatografii (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95:5) i otrzymano żądany związek w postaci białej piany z wydajnością 86%. 1H NMR (CDCI3) δ 7,29 (dd, 1H), 7,16-7,04 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,91 (szer.s, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,05-4,89 (m, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,72-3,51 (m, 5H), 3,08 (dd, 1H), 3,01-2,83 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,86-1,45 (m, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). MS (ESI): 678 (M+H).
Przykład 139
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(2-[(metoksykarbonylo)amino]etoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (356)
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z przykładem 138, ale zamiast chlorku acetylu stosowano chloromrówczan metylu. 1H NMR (CDCI3): 7,29 (dd, 1H), 7,16-7,02 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,18-4,84 (m, 3H), 4,02-3,43 (m, 14H), 3,09 (m, 1H), 2,91 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,85-1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,92 (d, 3H). MS (ESI): 694 (M+H).
PL 210 227 B1
135
Przykład 140
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(2-[(metylosulfonylo)amino]etoksy)-benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (357)
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z przykładem 138, ale zamiast chlorku acetylu stosowano chlorek metanosulfonylu. 1H NMR (CDCI3): 7,29 (dd, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,09-3,44 (m, 11H), 3,12-2,82 (m, 8H), 2,74 (m,
2H), 1,88-1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). MS (ESI): 714 (M+H).
Przykład 141
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(2-[([metyloamino]karbonylo)amino]etoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (358)
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z przykładem 138, ale zamiast chlorku acetylu stosowano izocyjanian metylu. 1H NMR (CDCI3): 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,10-4,90 (m, 2H), 4,04-3,48 (m, 11H), 3,15-2,67 (m, 10H), 1,80 (m,
1H), 1,62 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,85 (m, 6H). MS(ESI): 693 (M+H).
Przykład 142
136
PL 210 227 B1 (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(2-[dimetyloamino[etoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (359)
Roztwór 21 mg (0,033 mmola) (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(2-aminoetoksy)benzylo]propylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu w 3 ml układu THF/CH2CI2, 8:2, potraktowano 13 gl (0,17 mmola) 37% wodnego roztworu formaldehydu, a następnie 35 mg (0,17 mmola) NaBH(OAc)3 i wytworzony mętny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej. Po 3 godzinach roztwór przesączono, aby usunąć substancje stałe i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, CH2CI2/2M NH3 w MeOH, 95:5) i otrzymano żądany związek w postaci białej piany z wydajnością 68%. 1H NMR (CDCI3): 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (q, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,92 (m, 5H), 2,74 (m, 4H), 2,32 (s, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). MS(ESI): 664 (M+H).
Przykład 143
N-((1S,2R)-1-benzylo-3-[6-(N'-karbonyloimidazol-1-ilo)amino-2,2-dimetyloheksylo][(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo)karbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (360)
Do roztworu N-((1S,2R)-1-benzylo-3-[6-amino-2,2-dimetyloheksylo](3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]amino-2-hydroksypropylo)karbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (0,12 g, 0,19 mmola) w dichlorometanie (1,5 ml) dodano 1,1'-karbonylodiimidazolu (0,06 g, 0,37 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i przemyto układem 5% kwas cytrynowy/woda (2x), nasycony roztwór wodorowęglanu sodu/woda, wysuszono (siarczan sodu), odparowano, wysuszono pod próżnią i otrzymano związek tytułowy (0,14 g) w postaci stałej piany. 1H NMR (DMSO-d6): 0,90 (6H, s), 1,12 (1H, dd), 1,20-1,35 (4H, m), 1,5 (2H, szer. s), 2,4 (1H, t), 2,7-2,8 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,2 (2H, dd), 3,25-3,35 (3H, m), 3,4 (1H, kwartet), 3,5-3,6 (2H, m), 3,65 (1H, t), 3,75 (1H, kwartet), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, kwarter), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,15 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,0 (1H, d), 7,10-7,25 (7H, m), 7,34 (1H, d), 7,6 (1H, s), 8,2 (1H, s), 8,4 (1H, t); MS :742 (H+); C36H47N5O10S.
Przykład 144
Etap 1:
N-(1S,2R)-1-benzylo-3-amino-1-[(4-benzyloksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian tert-butylu
Do nasyconego roztworu amoniaku w metanolu (100 ml) w temperaturze 5°C dodano epoksydu (1,0 g, 2,8 mmola) Przez roztwór w sposób ciągły jeszcze przez godzinę barbotowano gazowy amoniaku. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury otoczenia i mieszano przez 48 godzin. Metanol usunięto pod próżnią i otrzymaną substancję stałą roztarto z eterem (50 ml), przesączono, wysuszono i otrzymano związek tytułowy (910 mg, 85%) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,22 (9H, s), 1,58 (2H, szer.), 2,41-2,53 (3H, m), 2,89 (1H, dd), 3,15-3,19 (1H, m), 3,33-3,45 (1H, m), 4,70 (1H, szer.), 5,00 (2H, s), 6,58 (1H, d), 6,83 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,25-7,39 (5H, m).
PL 210 227 B1
137
Etap 2:
N-(1S,2R)-1-[(4-benzyloksy)benzylo]-3-[(5-tert-butylodimetylosililoksy-2,2-dimetylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminian tert-butylu
Do mieszanej zawiesiny powyższej aminy (5,04 g, 13,0 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (35 ml), 1,2-dichloroetanie (35 ml) i lodowatym kwasie octowym (0,5 ml) w ciągu 15 minut dodano roztworu
5-tert-butylodimetylosililoksy-2,2-dimetylopentanalu (2,66 g, 10,9 mmola) w tetrahydrofuranie (35 ml). Dodano triacetoksyborowodorku sodu (2,76 g, 13,0 mmola) i mieszaninę mieszano pod azotem przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią do około 1/3 objętości, dodano zimnego 2,5% roztworu wodorotlenku sodu (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty w octanie etylu przemyto wodą (2 x 50 ml), wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono. Pozostałość roztarto z eterem i otrzymaną substancję stałą (substancję wyjściową, aminę) -odsączono. Przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano żądany surowy produkt (6,80 g, 6,54 teoretycznie) w postaci gęstej pasty. Produkt ten stosowano bez dalszego oczyszczania.
Etap 3:
N-((1S,2R)-1-[(4-benzyloksy)benzylo]-3-(5-tert-butylodimetylosililoksy-2,2-dimetylopentylo)[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]amino-2-hydroksypropylo)karbaminian tert-butylu
Do roztworu surowej aminy z etapu 2 (6,80 g) i N,N-diizopropyloetyloaminy (3,7 ml, 21,8 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (70 ml) w temperaturze 5°C podczas mieszania w ciągu 15 minut dodano roztworu chlorku 3,4-metylenodioksyfenylosulfonylu (2,88 g, 13,0 mmola) w dichlorometanie (30 ml). Mieszaninę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury otoczenia i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pochłonięto w octanie etylu (100 ml), przemyto wodą (50 ml), 1N kwasem solnym (2 x 50 ml), wodą (50 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 50 ml), wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono pod próżnią. Otrzymano żądany surowy produkt (8,55 g) w postaci białej piany. Materiał ten stosowano bez dalszego oczyszczania.
Etap 4:
N-((1S,2R)-1-[(4-benzyloksy)benzylo]-3-(2,2-dimetylo-5-hydroksypentylo)[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo)karbaminian tert-butylu
138
PL 210 227 B1
Do roztworu surowego produktu z etapu 3 (8,5 g, 10,6 mmola) w tetrahydrofuranie (85 ml) podczas mieszania w ciągu 15 minut dodano fluorku tetrabutyloamoniowego (13,8 ml, 1M roztwór w tetrahydrofuranie). Całość mieszano przez 18 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, dodano eteru (100 ml) i przemyto wodą (3 x 50 ml). Warstwę eterową wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono do piany, po czym pochłonięto w świeżym eterze (40 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 120 godzin. Wytworzony osad przesączono, przepłukano układem eter/heksan (1:1, 25 ml) i wysuszono, uzyskując związek tytułowy (3,2 g, 44%) w postaci białej substancji stałej. Przesącz zatężono do piany (2,95 g). Analiza HPLC wykazała około 65% produktu (nie wyodrębniony). 1H NMR (DMSO-d6): 0,86 (6H, s), 1,11-1,23 (2H, m), 1,19 (9H, s), 1,30-1,35 (2H, m), 2,37 (1H, dd), 2,77-2,82 (2H, m), 2,91-2,97 (1H, m), 3,25-3,33 (5H, m), 3,61-3,67 (1H, m), 4,33 (1H, t), 4,89 (1H,
d), 5,00 (2H, s), 6,11 (2H, s), 6,52 (1H, d), 6,82 (2H, d), 6,98-7,04 (3H, m), 7,22-7,38 (7H, m).
Etap 5:
N-((1S,2R)-1-[(4-benzyloksy)benzylo]-3-(2,2-dimetylo-5-N'-metylokarbamoiloksypentylo)[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]amino-2-hydroksypropylo)karbaminian tert-butylu
Do roztworu alkoholu z etapu 4 (600 mg, 0,88 mmola) w dichlorometanie (6 ml) podczas mieszania dodano izocyjanianu metylu (1,0 ml, 17,50 mmola). Całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan, 1:1). Otrzymano związek tytułowy (570 mg, 88%) w postaci białej piany. 1H NMR (DMSO-d6): 0,86 (6H, d), 1,18-1,23 (2H, m), 1,19 (9H, s), 1,431,49 (2H, m), 2,37 (1H, dd), 2,50 (3H, d), 2,77-2,82 (2H, m), 2,90-2,96 (1H, m), 3,28-3,31 (3H, m), 3,61-3,67 (1H, m), 3,84 (2H, t), 4,91 (1H, d), 5,00 (2H, s), 6,11 (1H, d), 6,52 (1H, d), 6,81-6,86 (3H, m),
6,98-7,04 (3H, m), 7,23-7,38 (7H, m).
Etap 6:
N1-[(2R,3S)-3-amino-4-[(4-benzyloksy)fenylo]butylo]-N1-[2,2-dimetylo-5-(N2-metylokarbamoiloksy)pentylo]-3,4-metylenodioksy-1-benzenosulfonamid '
Na produkt z etapu 5 działano układem kwas trifluorooctowy/dichlorometan, jak opisano uprzednio, i otrzymano związek tytułowy w postaci stałej piany. 1H NMR (DMSO-d6): 0,8 (6H, d), 1,2-1,3 (2H, m), 1,4-1,5 (2H, m), 2,2 (1H, dd), 2,55 (3H, d), 2,6-2,7 (2H, m), 2,9 (1H, d), 3,1 (1H, dd), 3,2-3,3 (3H, m), 3,5 (2H, szer, d), 3,85 (2H, t), 4,6 (1H, d) , 5,05 (2H, s), 6,1 (2H, s), 6,9 (3H, szer. d), 7,0 (1H, d, 7,08 (2H, szer. d), 7,2-7,4 (7H, m). MS: 642 (MH+).
Etap 7:
N-((1S,2R)-1-[(4-benzyloksy)benzylo-3-[2,2-dimetylo-5-(N'-metylokarbamoiloksy)-pentylo][(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]amino-2-hydroksypropylo)karbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (361)
PL 210 227 B1
139
Do roztworu produktu z etapu 6 (0,11 g, 0,17 mmola) w acetonitrylu (3 ml) dodano diizopropyloetyloaminy (0,076 ml, 0,057 g, 0,44 mmola) i [4-nitrofenylowęglanu [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (0,065 g, 0,22 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto układem nasycony roztwór wodorowęglanu sodu/woda (4x), wysuszono (siarczan sodu), zatężono i poddano chromatografii (ż el krzemionkowy, heksany/octan etylu). Otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci stałej piany. 1H NMR (DMSO-d6): 0,9 (6H, d), 1,1-1,3 (4H, m), 1,5 (2H, szer. s), 2,3 (1H, dd), 2,55 (3H, d), 2,7-2,8 (2H, m), 2,85 (2H, dd), 3,2-3,4 (4H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 3,823,90 (3H, m), 4,8 (1H, kwartet), 5,0 (2H, s), 5,05 (1H, szer. d), 5,5 (1H, d) , 6,1 (2H, s), 6,8-6,9 (3H, m),
7,0-7,1 (3H, m), 7,15-7,40 (7H, m); MS: 798 (MH+).
Przykład 145
N-((1S,2R)-1-[(4-benzyloksy)benzylo-3-[2,2-dimetylo-5-(N'-metylokarbamoiloksy)pentylo][(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]amino-2-hydroksypropylo)karbaminian (3S)-tetrahydro-3-furanylu (362)
Na produkt z etapu 6 (przykład 361) działano N-sukcynimidylowęglanem (3S)-tetrahydro-3-furanylu, jak opisano w etapie g (przykład 801), i otrzymano związek tytułowy w postaci stałej piany. 1H NMR (DMSO-d6): 0,8 (6H, d), 1,05-1,10 (2H, m), 1,4-1,5 (2H, m), 1,7 (1H, szer. s), 1,95-2,05 (1H, m), 2,4 (1H, t), 2,55 (3H, d), 2,8 (2H, t), 2,9 (1H, dd), 3,2-3,35 (3H, m), 3,5-3,5 (4H, m), 3,8 (2H, szer. s), 4,9-5,0 (4H, m), 5,7 (1H, s), 6,2 (2H, s), 6,8-5,9 (3H, m), 7,00-7,15 (4H, m), 7,2-7,4 (7H, m); MS:
756 (MH+).
Przykład 146
N-((1S,2R)-1 -[(4-benzyloksy)benzylo-3-[2,2-dimetylo-5-(N'-metylokarbamoiloksy)pentylo][(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]amino-2-hydroksypropylo)karbaminian 1,3-dioksan-5-ylu (363)
Na produkt z etapu 6 (przykład 361) działano p-nitrofenylowęglanem 1,3-dioksan-5-ylu, jak opisano w etapie 7 (przykład 627), i otrzymano związek tytułowy w postaci stałej piany. 1H NMR (DMSO-d6): 0,8 (6H, d), 1,1-1,3 (2H, m), 1,4-1,5 (2H, m), 2,4 (1H, t), 2,55 (3H, d), 2,75-2,85 (2H, m), 2,9 (1H, dd), 3,20-3,35 (2H, m), 3,45 (1H, d), 3,6-3,9 (6H, m), 4,3 (1H, szer. s), 4,65 (1H, szer, d), 4,75 (1H, szer. d), 4,9-5,0 (3H, m), 5,7 (1H, s), 6,1 (2H, s), 6, 75-6,85 (3H, m), 6,95-7,05 (3H, m), 7,2-7,4 (8H, m); MS: 772 (MH+).
140
PL 210 227 B1
Przykład 147
Etap 1:
(1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-3-i-butyloamino-2-hydroksypropylo-karbaminian t-butylu
Do roztworu (1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-2,3-epoksydopropylo-karbaminianu t-butylu (7,0 g, 18,9 mmola) (wytworzony zgodnie z publikacją P.Chen i in.. Tetrahedron Letters, Vol. 38, str. 3175-8, 1997) w 100 ml i-propanolu dodano i-butyloaminy (10,0 g, 137 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 85°C przez 2 godziny, po czym oziębiono do temperatury 5°C i wkroplono 500 ml wody. Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C, a następnie przesączono. Substancję stałą przemyto wodą (3 x 100 ml), po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 8,3 g (99%) związku tytułowego. 1H-NMR (CDCI3): 0,88 (6H, d), 1,34 (9H, s), 1,68 (1H, m), 2,38 (2H, d), 2,64 (2H, d), 2,80 (1H, m), 2,86 (1H, dd), 3,40 (1H, m), 3,70 (2H, s(szeroki)), 4,63 (1H, d),
5,01 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,40 (5H, m).
Etap 2:
N((1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-3-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylokarbaminian t-butylu
Roztwór produktu z etapu 1 (8,3 g, 18,8 mmola), chlorku 3,4-metylenodioksysulfonylu (5,0 g, 22,7 mmola) i diizopropyloetyloaminy (5,0 g, 38,7 mmola) mieszano w temperaturze 20°C przez 4 godziny. Nastę pnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 200 ml wody i rozdzielono fazy. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3 x 100 ml), po czym fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 300 ml eteru, do roztworu dodano 50 g żelu krzemionkowego i mieszaninę przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zmieszano z 300 ml heksanu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze 20°C, substancję stałą przesączono i wysuszono, uzyskując 10,9 g (93%) związku tytułowego. 1H NMR (CDCl3): 0,85 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,34 (9H, s), 1,82 (1H, m), 3,04 (2H, m), 3,68
PL 210 227 B1
141 (1H, s(szeroki)), 3,75 (1H, s(szeroki)), 3,86 (1H, s), 4,60 (1H, d), 5,02 (2H, s), 6,04 (2H, s), 6,88 (3H, m), 7,15 (3H, m) , 7,35 (6H, m).
Etap 3:
N((1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-3-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (364)
Do roztworu produktu z etapu 2 (10,2 g, 16,3 mmola) w 200 ml dichlorometanu wkroplono 100 ml kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 20°C, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml dichlorometanu i dodano 300 ml 5% wodnego roztworu węglanu sodu, a następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 15 minut. Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano dodatkową ilością dichlorometanu (2 x 100 ml). Fazy organiczne połączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml acetonitrylu. Dodano diizopropyloetyloaminy (8,0 g, 62 mmole) i 4-nitrofenylowęglanu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (8,0 g, 27,1 mmola) i roztwór mieszano w temperaturze 20°C przez 12 godzin. Dodano 10 ml 25% wodnego roztworu wodorotlenku amonu, po czym mieszaninę mieszano jeszcze przez 1 godzinę. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 500 ml eteru i roztwór ekstrahowano 5% roztworem węglanu sodu (10 x 100 ml). Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym węglanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 20 ml eteru, a gdy wytworzyła się mała ilość substancji stałej, dodano 200 ml heksanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 1 godzinę, następnie przesączono i wysuszono, uzyskując 11,3 g (ilościowo) związku tytułowego. 1H NMR (DMSO-d6): 0,76 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, m), 1,35 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,70 (3H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,55 (3H, m), 3,66 (1H, t),
3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, m), 5,00 (3H, s(szeroki)), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,06 (3H, m), 7,20-7,40 (7H, m; MS: 682 (M+).
Przykład 148
Etap 1:
N-((1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-3-i-butylo-[(3,4-etylenodioksyfenylo)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylokarbaminian t-butylu
142
PL 210 227 B1
Reakcję prowadzono, jak opisano w etapie 2 przykładu 147, ale stosowano chlorek 3,4-etylenodioksyfenylosulfonylu (83%). 1H NMR (CDCl): 0,86 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1,34 (9H, s), 1,82 (1H, m), 2,85 (4H, m), 3,04 (2H, m), 3,69 (1H, s(szeroki)), 3,76 (1H, s(szeroki)), 3,91 (1H, s), 4,27 (4H, m), 4,61 (1H, d), 5,03 (2H, s), 6,89 (2H, d), 6,93 (1H, d), 7,14 (2H, d), 7,20-7,45 (7H, m).
Etap 2:
N-((1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-3-i-butylo-[(3,4-etylenodioksyfenylo)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (365)
Reakcję prowadzono, jak opisano w etapie 3 przykładu 147, ale stosowano produkt z etapu 1 przykładu 144 (43%). 1H NMR (DMSO-d6): 0,78 (3H, d), 0,84 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,35 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,37 (1H, t), 2,70 (3H, m), 2,95 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,58 (3H, m), 3,68 (1H, t), 3,82 (1H, m), 4,28 (4H, d), 4,82 (1H, m), 5,01 (3H, s+m), 5,48 (1H, d), 6,84 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,20-7,40 (7H, m); MS: 696 (M+).
Przykład 149
Etap 1:
N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylooksykarbonylo-, (4S,5R)-4-(benzyloksybenzylo)-5-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-aminometylo-2,2-dimetylo-oksazolidyna
Do roztworu produktu z przykładu 630 (11, 3 g, 16,5 mmola) w 200 ml dichlorometanu dodano 2,2-dimetoksy-propanu (20 g, 192 mmole) i kwasu p-toluenosulfonowego (1,0 g, 5,8 mmola). Roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez przez 4 godziny, po czym oziębiono do temperatury 20°. Mieszaninę ekstrahowano 5% roztworem węglanu sodu, następnie fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując układ heksan-octan etylu (1:1) jako eluent, i otrzymano 7,78 g (60%) związku tytułowego.1H NMR (CDCI3): 0,83 (3H, d), 0,91 (3H, d), 1,40, 1,48 (3H, s)*, 1,64 (3H, s)*, 1,85 (2H, m), 2,0 (2H, m), 2,70 (3H, m), 2,80 (1H, m), 3,00 (3H, m), 3,40 (2H, m),
PL 210 227 B1
143
3,80 (2H, m), 3,95 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,89 (1H, dd), 5,03 (2H, s), 5,65, 5,68 (1H, d)*, 6,00 (2H, s), 6,79 (1H, d). 6,89 (2H, d), 7,02 (2H, d), 7,10 (1H, m), 7,30-7,45 (6H, m).
* możliwe wskazanie dla rotamerów.
Etap 2:
N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-oksykarbonylo-, (4S,5R)-4-(4-hydroksybenzylo)-5-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-aminometylo-2,2-dimetylo-oksazolidyna (366)
Do roztworu produktu z etapu 1 (7,7 g, 10,6 mmola) w 400 ml tetrahydrofuranu podczas mieszania dodano 8 g palladu (na węglu drzewnym, 10% Pd, typ Degussa). Mieszaninę mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru przez 12 godzin. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano przez 2 godziny w 200 ml heksanu, po czym substancję stałą odsączono, przemyto heksanem (2 x 20 ml) i otrzymano 6,4 g (95%) związku tytułowego. 1H NMR (CDCI3): 0,83 (3H, d), 0,91 (3H, d), 1,41, 148 (3H, s)*, 1,56, 1,65 (3H, s)*, 1,85 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,60-3,10 (6H, m), 3,40 (2H, m), 3,70-4,35 (6H, m), 4,90 (1H, dd), 5,05-5,30 (2H, m), 5,66, 5,69 (1H, d)*, 6,06 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,83 (1H, d), 6,97 (2H, d), 7,00-7,15 (2H, m); MS: 632 (M+).
* możliwe wskazanie dla rotamerów.
Przykład 150
Etap 1:
Ogólna procedura aralkilowania N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-oksykarbonylo-, (4S,5R)-4-(4-hydroksybenzylo)-5-i-butylo-[(3,4-metylodioksyfenylo)sulfonylo]-aminometylo-2,2-dimetylo-oksazolidyna
Do mieszaniny N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-oksykarbonylo-, (4S,5R)-4-(4-hydroksybenzylo)-5-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-aminometylo-2,3-dimetylo-oksazolidyny (126 mg, 0,2 mmola) i węglanu cezu (250 mg, 0,76 mmola) w 2 ml N,N-dimetyloformamidu podczas mieszania dodano 0,5 mmola halogenku aralkilu [1]. Mieszaninę mieszano we wskazanej temperaturze [2] przez wskazaną liczbę godzin [3], a następnie w temperaturze 20°C rozcieńczono 100 ml eteru. Mieszaninę przesączono i ekstrahowano wodą (10 x 20 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano następujące związki:
N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-oksykarbonylo-, (4S,5R)-4-{4-[3-(4-fluorofenylo)-1-propyloksy]-benzylo}-5-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-aminometylo-2,2-dimetylooksazolidyna
[1]: l-chloro-3-(4-fluorofenylo)-propan; [2]: 60°C; [3]: 6 godzin; MS: 768 (M+).
Etap 2:
Ogólna procedura odblokowania N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-oksykarbonylo-, (4S,5R)-4-(4-aralkiloksybenzylo)-5-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-aminometylo-2,2-dimetylo-oksazolidyna (produkt z etapu 1).
Do roztworu produktu z etapu 1 w 15 ml dioksanu podczas mieszania dodano 4M roztworu HCl w dioksanie (7,5 ml) i wodzie (0,2 g). Roztwór mieszano przez 5 godzin, po czym rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml octanu etylu, przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalniki usunięto, pozostałość oczyszczono przez przesączenie przez zawiesinę żelu krzemionkowego i krystalizację (a), albo na drodze chromatografii na żelu krzemionkowym (b), stosując wskazany(e) eluent(y) [1] i otrzymano następujące związki: (wydajność: [2]):
144
PL 210 227 B1
N-((1S,2R)-1-{4-[3-(4-fluorofenylo)-1-propyloksy]-benzylo}-3-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (366)
[1] : b, heksan-EtOAc (1:1), następnie heksan-EtOAc (1:2);
[2] : 36%. 1H-NMR (DMSO-d6): 0,76 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,15 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,93 (3H, m), 2,34 (1H, t), 2,68 (5H, m), 2, 85-3, 00 (3H, m), 3,40-3,90 (8H, m), 4,81 (1H, dd), 4,98 (1H, d), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,74 (1H, d), 7,04 (4H, m), 7,20 (4H, m), 7,27 (1H, d); MS: 728 (M+).
Przykład 151
Etap 1:
N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-oksykarbonylo-, (4S,5R)-4-[4-(3-cyjanobenzyloksy)-benzylo]-5-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-aminometylo-2,2-dimetylo-oksazolina
Etap 2:
N((1S,2R)-1-[4-(3-cyjanobenzyloksy)-benzylo]-3-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (367)
PL 210 227 B1
145
[1]: b, heksan-EtOAc (1;1), następnie heksan-EtOAc (1:2);
[2]: 46%. 1H NMR (DMSO-d6): 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,41 (3H, m), 2,85-3,00 (3H, m), 3,40-3,60 (5H, m), 3,65 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,99 (1H, d) 5,07 (2H, s), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,83 (2H, d), 7,04 (3H, m), 7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d), 7,56 (1H, t), 7,75 (2H, t), 7,85 (1H, s); MA: 707 (M+).
Przykład 152
Etap 1:
N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-oksykarbonylo-, (4S,5R)-4-[4-(2-metylotiazolo-4-metyloksy)-benzylo]-5-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-aminometylo-2,2-
[1]: chlorowodorek 4-chlorometylo-2-metylotiazolu; [2]: 7-0°C; [3]: 5 godzin; MS: 743 (M+).
Etap 2:
N((1S,2R)-1-[4-(2-metylotiazolo-4-metyloksy)-benzylo]-3-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (368)
146
PL 210 227 B1
[1]: b, EtOAc (nierozcieńczony); [2]: 36%. 1H NMR (DMSO-d6): 0,76 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,33 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,61 (3H, s), 2,65 (3H, m), 2,85-3,00 (3H, m), 3,40-3,60 (5H, m), 3,68 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,99 (3H, s(szeroki)), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s),
6,83 (2H, d), 7,06 (3H, m), 7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d), 7,47 (1H, s); MS: 703 (M+).
Przykład 153
Etap 1:
N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-oksykarbonylo-, (4S,5R)-4-[4-(4-metylotiobenzyloksy)-benzylo]-5-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-aminometylo-2,2-dimetylooksazolidyna
[1]: chlorek 4-metylotiobenzylu' [2]: 40°C; [3]: 4 godziny; MS: 768 (M+).
Etap 2:
N-((1S,2R)-1-[4-(4-metylotio-benzyloksy)-benzylo]-3-i-[{3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]amino-2-hydroksypropylo-karbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (369)
PL 210 227 B1
147
[1]: b, heksan-EtOAc (1:1), następnie heksan-EtOAc (1:1); [2]: 17%. 1H NMR (DMSO-d6): 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,42 (3H, s), 2,70 (3H, m), 2,853,00 (3H, m), 3,45 (1H, m), 3,55 (3H, m), 3,66 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,98 (3H, s+m),
5,47 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,80 (2H, d), 7,05 (3H, m) 7,15-7,35 (6H, m); MS: 728 (M+).
Przykład 154
Etap 1:
N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-oksykarbonylo-, (4S,5R)-4-[4-{5-t-butylo-1,2,4-oksadiazolo-3-metyloksy)-benzylo]-5-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)-sulfonylo]-aminometylo-2,2-dimetylo-oksazolidyna
[1]: 5-t-butylo-3-chlorometylo-1,2,4-oksadiazol;
[2]: 20°C;
[3]: 12 godzin; M: 770 (M+).
Etap 2:
N((1S,2R)-1-[4-(5-t-butylo-1,2,4-oksadiazolo-3-metyloksy)benzylo]-3-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (370)
[1]: b, heksan-EtOAc (1:1), następnie heksan-EtOAc (1;2)'
[2]: 56%. 1H NMR (DMSO-d6): 0,76 (3H, d), 0,83 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,36 (9H, s), 1,93 (1H, m), 2,37 (1H, t), 2,72 (3H, m), 2,90-3,02 (3H, m), 3,42-3,60 (4H, m), 3,68 (1H, t), 3,82 (1H, dd),
4,81 (1H, dd), 5,0 (1H, s(szeroki) ), 5,12 (2H, s), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,85 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,10 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,28 (1H, d); MS: 730 (M+).
148
PL 210 227 B1
Przykład 155
Etap 1:
N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-oksykarbonylo-, (4S,5R)-4-[4-(4-fluorobenzyloksy)-benzylo]-5-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-aminometylo-2,2-dimetylo-oksazolidyna (371)
[1]: bromek 4-fluorobenzylu; [2]: 20°C; [3]: 1 godzina; MS 741 (M+).
Etap 2:
N((1S,2R)-1-[4-(4-fluorobenzyloksy)-benzylo]-3-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]amino-2-hydroksy-propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (371)
[1]: a, heksan:EtOAc (1:1), [2]: 41%. 1H NMR (DMSO-d6): 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,18 (1H, m),
1,31 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,34 (1H, t), 2,62-2,74 (3H, m), 2,89-3,02 (2H, m), 3,40-3,49 (1H, m), 3,50-3,60 (3H, m), 3,65 (1H, m), 3,80 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,97 (2H, s(szeroki)), 4,99 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,81 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,15 (1H, d), 7,18-7,23 (3H, m), 7,27 (1H, dd), 7,43 (2H, dd); MS: 701 (M+).
Przykład 156
Etap 1:
N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-oksykarbonylo-, (4S,5R)-4-[4-(4-trifluorometylobenzyloksy)-benzylo]-5-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-aminometylo-2,2-dimetylooksazolidyna
PL 210 227 B1
149
[1]: bromek 4-trifluorometylobenzylu; [2]: 20°C; [3]: 1 godzina; MS 791 (M+).
Etap 2:
N-((1S,2R)-1-[4-(4-trifluorometylobenzyloksy)-benzylo]-3-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-ylu (372)
[1]: a, heksan/EtOAc (1:1); [2]: 47%. 1H NMR (DMSO-d6): 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,16 (1H, m), 1,26 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,34 (1H, t), 2,64-2,76 (3H, m), 2,89-3,00 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,54 (3H, m), 3,63 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,99 (1H, d), 5,12 (2H, s(szeroki)), 5,44 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,83 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,07 (2H, d), 7,21 (2H, d), 7,27 (1H, d), 7,60 (2H, d), 7,70 (2H, d); MS 751 (M+).
Przykład 157
Etap 1:
N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-oksykarbonylo-, (4S,5R)-4-[4-(3-trifluorometylobenzyloksy)-benzylo]-5-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-aminometylo-2,2-dimetylooksazolidyna
150
PL 210 227 B1
[1]: bromek 3-trifluorometylobenzylu; [2]: 20°C; [3]: 1 godzina; MS: 791 (M+).
Etap 2:
N-((1S,2R)-1-[4-(3-trifluorometylobenzyloksy)-benzylo]-3-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-ylu (373)
[1]: a, heksan-EtOAc (1:1); [2]: 47%. 1H-NMR (DMSO-d6): 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,15-1,22 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,91-2,34 (1H, t), 2,65-2,75 (3H, m), 2,89-3,01 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,52-3,59 (3H, m), 3,64 (1H, m), 3,80 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,99 (1H, d), 5,11 (2H, s(szeroki)), 5,45 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,84 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,07 (2H, d), 7,21 (2H, m), 7,27 (1H, dd), 7,58 (1H, t), 7,65 (1H, d),
7,70 (1H, d), 7,74 (1H, s); MS: 751 (M+).
Przykład 158
Etap 1:
N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-oksykarbonylo-, (4S,5R)-4-[4-(1,2,3-tiadiazolo-4-benzyloksy)benzylo]-5-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-aminometylo-2,2-dimetylooksazolidyna
[1]: 4-[4-(bromometylo)fenylo]-1,2,3-tiadiazol; [2]: 20°C; [3]: 1 godzina; MS: 807 (M+).
Etap 2:
N((1S,2R)-1-[4-(1,2,3-tiadiazolo-4-benzyloksy)-benzylo]-3-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-amino-2-hydroksypropylo-karbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-ylu (374)
PL 210 227 B1
151
[1]: a, heksan-EtOAc (1:3); [2]: 54%. 1H NMR (DMSO-d6): 0,77 (3H, d), 0,83 (3H, d), 1,20 (1H, m),
1,31 (1H, m), 1,93 (1H, m), 2,37 (1H, t), 2,67-2,77 (3H, m), 2,91-3,03 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,53-3,61 (3H, m), 3,67 (1H, m), 3,81 (1H, dd), 4,82 (1H, dd), 5,00 (1H, m), 5,11 (2H, s(szeroki)), 5,43 (1H, d), 6,14 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,04 (1H, d), 7,10 (2H, d), 7,22 (2H, m), 7,29 (1H, d), 7,58 (2H, d), 8,13 (2H, d), 9,59 (1H, s); MS: 767 (M+).
Przykład 159
Etap 1:
N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-oksykarbonylo-, (4S,5R)-4-[4-(5-fenylo-1,2,4-oksadiazolo-3-metyloksy)-benzylo]-5-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)-sulfonylo]-aminometylo-2,2-dimetylo-oksazolidyna
[1]: 3-chlorometylo-5-fenylo-1,2,4-oksadiazol; [2]: 20°C; [3]: 24 godziny; MS: 791 (M+).
Etap 2:
N((1S,2R)-1-[4-(5-fenylo-1,2,4-oksadiazolo-3-metoksyloksy)-benzylo]-3-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]-2-amino-2-hydroksypropylo-karbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-ylu (375)
152
PL 210 227 B1
1,32 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,38 (1H, t), 2,68-2,78 (3H, m), 2,93-3, 04 (2H, m), 3,46-3,60 (4H, m), 3,69 (1H, m), 3,81 (1H, dd), 4,82 (1H, dd), 5,01 (1H, m), 5,27 (2H, s(szeroki)), 5,42 (1H, d), 6,14 (2H, s), 6,91 (2H, d), 7,05 (1H, d), 7,12 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,29 (1H, d), 7,62 (2H, m), 7,71 (1H, m), 8,10 (2H, d); MS: 751 (M+).
Przykład 160
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)-amino]metylo}-2,2-dimetylo-4-[4-(2-naftylometoksy)benzylo]-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
[1]: 2-(bromometylo)naftalen; [2]: 20°C; [3]: 12 godzin; MS: 773 (M+).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)-amino]-2-hydroksy-1-[4-(2-naftylometoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (376)
PL 210 227 B1
153
[1] : c, Et2O: [2]: (Obliczone na podstawie produktu z przykładu 7): 92%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 0,74 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,16 (1H, m), 1,25 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,33 (1H, t), 2,64-2,73 (3H, m), 2,88-2,99 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,50-3,56 (3H, m), 3,62 (1H, m), 3,77 (1H, dd), 4,78 (1H, dd), 4,97 (1H, s(szeroki)), 5,16 (2H, s), 5,40 (1H, d), 6,11 (2H, s), 6,86 (2H, d), 7,01 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,19 (2H,
m), 7,26 (1H, d), 7,46 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,88 (3H, m); MS: 733 (M+).
Przykład 161
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-2,2-dimetylo-4-{4-[(3-metylobenzylo)oksy]-benzylo}-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
[1]: 3-bromometylotoluen; [2]: 20°C; [3]: 12 godzin; MS: 737 (M+).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-{4-[(3-metylobenzylo)oksy-benzylo}-propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (377)
[1]: c, Et2O: [2]: 72%.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,74 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,16 (1H, m), 1,28 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,33 (1H, t), 2,64-2,73 (3H, m), 2,88-2,99 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,51-3,57 (3H, m), 3,64 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,93 (2H, s), 4,97 (1H, s(szeroki)), 5,45 (1H, d), 6,11 (2H, s), 6,79 (2H, d),
7,00-7,08 (4H, m), 7,14-7,22 (4H, m), 7,25-7,27 (1H, m); MS: 697 (M+).
Przykład 162
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]benzylo}-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
154
PL 210 227 B1
[1]: bromek 3-fluorobenzylu; [2]: 20°C; [3]: 12 godzin; MS: 741 (M+).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]benzylo}-2-hydroksy-propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (378)
[1]: c, Et2O; [2]: 67%.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,74 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,25-1,33 (1H, m), 1,81-1,92 (1H, m),
2,33 (1H, t), 2,64-2,73 (3H, m), 2,88-3,00 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,51-3,58 (3H, m), 3,64 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,98 (1H, d), 5,01 (2H, s), 5,45 (1H, d), 6,11 (2H, s), 6,81 (2H, d), 7,01-7,11 (4H, m), 7,19-7,27 (4H, m), 7,34-7,40 (1H, m); MS: 701 (M+).
Przykład 163
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)-amino]metylo}-4-{4-[(3,4-difluorobenzylo)oksy]-benzylo}-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3b]furan-3-ylu
PL 210 227 B1
155
[1]: a-bromo-3,4-difluorotoluen; [2]: 20°C; [3]: 12 godzin; MS: 759 (M+).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)-amino]-1-{4-[(3,4-difluorobenzylo)oksy]benzylo)-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (379)
[1]: c, Et2O; [2]: 65%.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,74 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,17 (1H, m), 1,27-1,32 (1H, m), 1,88-1,92 (1H, m),
2,33 (1H, t), 2,64-2,73 (3H, m), 2,88-2,99 (2H, m), 3,42-3,46 (1H, m), 3,53 (3H, m), 3,63 (1H, m), 3,78 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,97 (3H, s(szeroki)), 5,45 (1H, d), 6,11 (2H, s), 6,80 (2H, d), 7,00-7,07 (3H, m), 7,19-7,27 (3H, m), 7,35-7,46 (2H, m); MS: 719 (M+)
Przykład 164
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-{4-[(3,5-difluorobenzylo)-oksy]benzylo}-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
[1]: bromek 3,5-difluorobenzylu; [2]: 20°C; [3]: 12 godzin; MS: 759 (M+).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)-amino]-1-{4-[(3,5-difluorobenzylo)oksy]benzylo}-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (380)
156
PL 210 227 B1
[1]: c, Et2O; [2]: 40%.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,74 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,16-1,19 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,89-1,92 (1H, m),
2,34 (1H, t), 2,64-2,73 (3H, m), 2, 88-2, 99 (2H, m), 3,42-3,46 (1H, m), 3,51-3,58 (3H, m), 3,64 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,98 (1H, d), 5,03 (2H, s), 5,45 (1H, d), 6,11 (2H, s), 6,81 (2H, d),
7,01-7,15 (6H, m), 7,19-7,27 (2H, m); MS: 719 (M+).
Przykład 165
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-{4-[(4-cyjanobenzylo)oksy]-benzylo}-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
[1]: bromek p-cyjanobenzylu; [2]: 20°C; [3]: 12 godzin; MS: 748 (M+).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-{4-[(4-cyjanobenzylo)oksy]benzylo}-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3 ylu (381)
PL 210 227 B1
157
[1]: b, heksan-EtOAC (1:3); [2]: 47%.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,13-1,30 (2H, m), 1,87-1,94 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,62-2,73 (3H, m), 2,89-3,00 (2H, m), 3,43-3,48 (1H, m), 3,51-3,57 (3H, m), 3,61-3,65 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,99 (1H, d), 5,11 (2H, s), 5,45 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,01-7,08 (3H, m), 7,19-7,28 (2H, m), 7,52 (2H, d), 7,81 (2H, d); MS: 708 (M+).
Przykład 166
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-{4-[(2-cyjanobenzylo)oksy]benzylo}-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-{4-[(2-cyjanobenzylo)oksy]benzylo}-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (382)
158
PL 210 227 B1
[1]: b, heksan-EtOAc (1:3); [2]: 47%.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,31-1,37 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,65-2,74 (3H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,44-3,49 (1H, m), 3,54 (3H, m), 3,66-3,70 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 5,00 (1H, d), 5,12 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,85 (2H, d), 7,01-7,28 (5H, m), 7,51 (1H, m), 7,62-7,71 (2H, m), 7,85 (1H, d); MS: 708 (M+).
Przykład 167
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-2,2-dimetylo-4-{4-[(4-nitrobenzylo)oksy]benzylo}-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu]
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-{4-[(4-nitrobenzylo)oksy]benzylo}-propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (383)
[1]: b, heksan-EtOAc (1:2); [2]: 50%.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,79 (3H, d), 0,85 (3H, d), 1,24-1,34 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,39 (1H, t), 2,75 (3H, m), 2,93-3,05 (2H, m), 3,34 (1H, m), 3,50-3,68 (5H, m), 3,83 (1H, dd), 4,83 (1H, dd), 5,02 (1H, d), 5,22 (2H, s), 5,48 (1H, d), 6,16 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,05-7,13 (3H, m), 7,24 (2H, m), 7,31 (1H, d), 7,70 (2H, d), 8,24 (2H, d); MS: 728 (M+).
PL 210 227 B1
159
Przykład 168
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-2,2-dimetylo-4-{4-[(3-nitrobenzylo)-oksy]-benzylo}-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
[1]: bromek 3-nitrobenzylu; [2]: 20°C; [3]: 3 godziny; MS: 768 (M+).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-{4-[(3-nitrobenzylo)oksy]-benzylo}-propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (384)
[1]: b, heksan-EtOAc (1:2); [2]: 44%.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,12-1,17 (1H, m), 1,24-1,30 (1H, m), 1,80-1,94 (1H, m), 2,34 (1H, t), 2,65-2,74 (3H, m), 2,89-3,00 (2H, m), 3,26 (1H, m), 3,43-3,48 (1H, m), 3,51-3,57 (3H, m), 3,61-3,64 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,99 (1H, d), 5,17 (2H, s), 5,44 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,85 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,20-7,22 (2H, m), 7,26 (1H, dd), 7,64 (1H, t), 7,85 (1H, d), 8,14 (1H, dd), 8,25 (1H, s); MS: 728 (M+).
Przykład 169
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-{4-[(3,5-dimetylo-4-oksazolilo)-metoksy]-benzylo}-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
160
PL 210 227 B1
[1]: 4-(chlorometylo)-3,5-dimetyloizoksazol; [2]: 20°C; [3]: 12 godzin; MS: 742 (M+).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-{4-[(3,5-dimetylo-4-izoksazolilo)metoksy]benzylo}-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (385)
[1]: b, heksan-EtOAc (1:3); [2]: 49%.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,34 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,14 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,65-2,74 (3H, m), 2,93 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,52-3,57 (3H, m), 3,69 (1H, m), 3,78-3,82 (1H, m), 4,78-4,83 (3H, m), 4,99-5,00 (1H, m), 5,48 (1H, m), 6,12 (2H, s), 6,81 (2H, d), 7,03 (1H,
d), 7,07 (2H, d), 7,20-7,28 (3H, m); MS: 702 (M+).
Przykład 170
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-{4-[(5-chloro-1,2,3-tiadiazol-4-ilo)metoksy]-benzylo}-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-ylu
PL 210 227 B1
161
[1]: 5-chloro-4-(chlorometylo)-1,2,3-tiadiazol; [2]: 20°C; [3]: 12 godzin; MS: 765 (M+).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)-amino]-1-{4-[(5-chloro-1,2,3-tiadiazol-4-ilo)metoksy]-benzylo}-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]-furan-3-ylu (386)
[1]: b, heksan-EtOAc (1:3); [2]: 38%.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,67-2,74 (3H, m), 2,91-3,01 (2H, m), 3,46 (1H, m), 3,52-3,56 (3H, m), 3,66-3,70 (1H, m), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 5,00 (1H, d), 5,35 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,03 (1H, d),
7,10 (2H, d), 7,20-7,22 (2H, m), 7,26-7,31 (1H, m); MS: 725 (M+).
Przykład 171
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-[4-(1-benzotien-3-ylometoksy)benzylo]-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
[1]: 3-(chlorometylo)-1-benzotiofen; [2]: 20°C; [3]: 12 godzin.
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-[4-(1-benzotien-3-ylometoksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (387)
162
PL 210 227 B1
[1]: b, heksan:EtOAc (1:3); [2]: 8,9%.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,15-1,19 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,90-1,93 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,65-2,74 (3H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,27 (1H, m), 3,44-3,49 (1H, m), 3,52-3,58 (3H, m), 3,63-3,67 (1H, m), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 5,00 (1H, d), 5,24 (2H, s), 5,45 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,20-7,22 (2H, m), 7,26-7,28 (1H, m), 7,33-7,39 (2H, m), 7,80-7,83 (2H, m), 7,95-7,97 (1H, m); MS: 739 (M+).
Przykład 172
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-2,2-dimetylo-4-[4-({2-[(fenylosulfonylo)metylo]-benzylo}oksy)benzylo]-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
[1]: 1-(bromometylo)-2-[(fenylosulfonylo)metylo]benzen; [2]: 20°C; [3]: 12 godzin.
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)-amino]-2-hydroksy-[4-({2-[(fenylosulfonylo)metylo]benzylo}-oksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (388)
PL 210 227 B1
163
[1]: b, heksan-EtOAc (1:1); [2]: 16%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,90-1,94 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,61-2,74 (3H, m), 2,90-3,01 (2H, m), 3,46 (1H, m), 3,52-3,56 (3H, m), 3,66 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,75 (2H, s), 4, 79-4,84 (1H, m), 4,99-5,02 (3H, m), 5,45 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,79 (2H, d), 7,01-7,08 (4H, m), 7,02 (2H, m), 7,23-7,32 (3H, m), 7,40 (1H, d), 7,54-7,61 (2H, m), 7,68-7,76 (3H, m); MS: 837 (M+).
Przykład 173
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-(4-{[5-(3,5-dimetylo-4-izoksazolilo)-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]metoksy}benzylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
[1]: 3-(chlorometylo)-5-(3,5-dimetylo-4-izoksazolilo)-1,2,4-oksadiazol; [2]: 20°C; [3]: 1 godzina.
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)-amino]-1-(4-{[5-(3,5-dimetylo-4-izoksazolilo)-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]metoksy}benzylo)-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (389)
[1]: b, heksan-EtOAc (1:3); [2]: 4%. 1H NMR (DMSO-d6): δ 0, 74 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,13-1,28 (2H,
m), 1,90 (1H, m), 2,31-2,37 (2H, m), 2,71 (6H, m), 2,90-13,00 (2H, m), 3,46-3,53 (4H, m), 3,64 (1H,
m), 3,78 (1H, m), 4,80 (1H, m), 5,01 (1H, m), 5,23 (2H, m), 6,11 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,02 (1H, dd),
7,09 (1H, d), 7,19-7,22 (2H, m), 7,2 (1H, d); MS: 770 (M+).
164
PL 210 227 B1
Przykład 174
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-(4-{[5-(2-metoksyfenylo)-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]inetoksy}benzylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
[1]: 3-(chlorometylo)-5-(2-metoksyfenylo)-1,2,4-oksadiazol; [2]: 20°C; [3]: 1 godzina.
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-{[5-(2-metoksyfenylo)-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]metoksy}benzylo)propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (390)
[1]: b, heksan-EtOAc (1:2); [2]: 24%.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,12-1,19 (1H, m), 1,26-1,37 (1H, m), 1,90-1,93 (1H, m)m), 2,62-2,74 (3H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,51-3,55 (3H, m), 3,64-3,69 (1H, m), 3,78 (1H, dd), 3,88 (3H, s), 4,79 (1H, dd), 5,00 (1H, d), 5,22 (2H, s), 5,40 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,08-7,12 (3H, m), 7,20-7,23 (2H, m), 7,26 (2H, d), 7,63 (1H, t), 7,94 (1H, d); MS: 781 (M+).
PL 210 227 B1
165
Przykład 175
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)-amino]metylo}-4-(4-{[5-(4-metoksyfenylo)-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]metoksy}benzylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
[1] : 3-(chlorometylo)-5-(4-metoksyfenylo)-1,2,4-oksadiazol;
[2]: 20°C; [3]: 1 godzina.
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-2-hydroksy-1-(4-{[5-(4-metoksyfenylo)-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]metoksy}benzylo)propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (391)
[1]: a, heksan-EtOAc (1:5); [2]: 44%.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,12-1,19 (1H, m), 1,24-1,36 (1H, m), 1,91 (1H, m),
2,32-2,38 (1H, m), 2,62-2,74 (3H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,46 (1H, m), 3,51-3,55 (3H, m), 3,66 (1H, m),
166
PL 210 227 B1
3,76-3,79 (1H, m), 3,82 (3H, m), 4,79 (1H, dd), 5,00 (1H, d), 5,20 (2H, s), 5,40 (1H, d), 6,12 (2H, s),
6,88 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,08-7,13 (3H, m), 7,20-7,23 (2H, m), 7,26 (1H, d), 8,02 (2H, d); MS: 781 (M+).
Przykład 176
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-{4-[(2'-cyjano[1,1'-bifenyl]-4-ilo)metoksy]-benzylo}-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
[1]: 4'-(bromometylo)[1,1'-bifenylo]-2-karbonitryl; [2]: 20°C; [3]: 3 godziny; MS: 824 (M+).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-{4-[(2'-cyjano[1,1'-bifenyl]-4-ilo)metoksy]benzylo}-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (392)
[1]: b, heksan-EtOAc (1:2); [2]: 54%.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,26-1,38 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,32-2,38 (1H, m), 2,65-2,75 (3H, m), 2,90-3,01 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,46 (1H, m), 3,52-3,56 (3H, m), 3,66 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,99 (1H, d), 5,08 (2H, s), 5,44 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,86 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,20-7,22 (2H, m), 7,27 (1H, dd), 7,52-7,60 (6H, m), 7,75 (1H, t), 7,91 (1H, d); MS: 784 (M+).
PL 210 227 B1
167
Przykład 177
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-[4-(cyjanometoksy)benzylo]-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
[1]: chloroacetonitryl; [2]: 20°C; [3]: 3 godziny; MS: 672 (M+).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-[4-(cyjanometoksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (393)
[1]: c, heksan-EtOAc (50:1); [2]: 48%.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d) 1,20 (1H, m), 1,36-1,41 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,312,37 (1H, m), 2,65-2,74 (3H, m), 2,89-3,00 (2H, m), 3,43 (1H, m), 3,52-3,60 (2H, m), 3,71 (1H, m), 3,78-3,82 (1H, m), 4,29-4,34 (2H, m), 4,79-4,84 (1H, m), 5,00 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,76 (2H, d), 7,01-7,07 (3H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,45 (1H, m); MS: 632 (M+).
Przykład 178
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]metylo}-4-{4-[(1-benzylo-1H-imidazol-2-ilo)metoksy]-benzylo}-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
168
PL 210 227 B1
[1]: chlorowodorek 1-benzylo-2-(chlorometylo)-1H-imidazolu; [2]: 20°C; [3]: 3 godziny; MS: 803 (M+).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(izobutylo)amino]-1-{4-[(1-benzylo-1H-imidazol-2-ilo)metoksy]benzylo}-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (394)
[1]: b, EtOAc-EtOH (1:1); [2]: 29%.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,11-1,32 (2H, m), 1,88-1,94 (1H, m), 2,28-2,40 (1H, m), 2,65-2,74 (2H, m), 1,88-1,94 (1H, m), 2,28-2,40 (1H, m), 2,65-2,74 (3H, m), 2,86-3,01 (2H, m), 3,26 (1H, m), 3,43-3,48 (1H, m), 3,52-3,57 (2H, m), 3,62-3,66 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,95-5,05 (3H, m), 5,19 (2H, s), 5,45 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,80 (2H, d), 6,88 (1H, m), 7,02-7,06 (3H, m), 7,11-7,15 (2H, m), 7,20-7,30 (6H, m); MS: 763 (M+).
Przykład 179
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(cyklopentylometylo)amino]metylo}-4-[4-(benzyloksy)benzylo]-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
PL 210 227 B1
169
Reakcję prowadzono, jak opisano dla N-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-oksykarbonylo-, (4S,5R)-4-(4-benzyloksybenzylo)-5-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]aminometylo-2,2-dimetylooksazolidyny (wydajność = 67%).
1H NMR (CDCI3): δ 1,08 (1H, m), 1,25 (2H, m), 1,45-1,80 (5H, m), 1,48 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,85 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,65-3,45 (7H, m), 3,80 (3H, m), 3,95 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,28 (1H, m), 4,88 (1H, dd), 5,03 (2H, s), 5,65 (1H, d), 6,01 (2H, s), 6,80-7,50 (12H, m).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(cyklopentylometylo)amino]-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (395)
Karbaminian wytworzono, jak opisano dla N((1S,2R)-1-(4-benzyloksy-benzylo)-3-i-butylo-[(3,4-metylenodioksyfenylo)sulfonylo]amino-2-hydroksypropylokarbaminianu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]-furan-3-ylu (wydajność: 79%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,05 (1H, m), 1,20 (1H, m), 1,30-1,70 (8H, m), 2,19 (1H, m), 2,36 (1H, t), 2,70-2,95 (4H, m) 3,10 (1H, dd), 3,40-3,60 (4H, m), 3,65 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 5,00 (3H, s+d), 5,46 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,83 (2H, d), 7,00-7,41 (1H, m). MS: 708 (M)+.
Przykład 180
Etap 1:
(1S,2R)-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-3-[(cyklopentylometylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminian tert-butylu
170
PL 210 227 B1
Reakcję prowadzono, jak opisano powyżej, ale stosowano cyklopentylometyloaminę (wydajność: 91%).
1H NMR (CDCI3): δ 1,08-1,23 (2H, m), 1,34 (9H, s), 1,48-1,59 (4H, m), 1,72-1,77 (2H, m), 1,91-2,02 (1H, m), 2,45-2,54 (2H, m), 2,67 (2H, m), 2,77-2,82 (1H, m), 2,88 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 3,73 (1H, m),
4,64 (1H, d), 5,01 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,28-7,41 (4H, m).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(cyklopentylometylo)amino]-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian tert-butylu
Reakcję prowadzono, jak opisano powyżej, ale stosowano (1S,2R)-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-3-[(cyklopentylometylo)amino]-2-hydroksypropylokarbaminian tert-butylu (wydajność: 88%).
Związek ten stosowano w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
Etap 3:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(cyklopentylometylo)amino]metylo}-4-(4-hydroksybenzylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
PL 210 227 B1
171
Reakcję prowadzono, jak opisano powyżej, ale stosowano (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(cyklopentylometylo)amino]-1-[4-(benzyloksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian tert-butylu (wydajność: 59%).
1H NMR (CDCI3): δ 1,02-1,12 (1H, m), 1,20-1,33 (1H, m), 1,45-1,76 (5H, m), 1,47 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,87 (2H, m), 2,16-2,30 (1H, m), 2,66-2,70 (2H, m), 2,78-2,88 (2H, m), 2,98-3,04 (1H, m), 3,11-3,20 (1H, m), 3,37-3,41 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 3,91-3,96 (1H, m), 4,17-4,21 (1H, m), 4,26-4,28 (1H, m), 4,87 (1H, dd), 5,66 (1H, dd), 6,04 (2H, s), 6,74 (2H, d), 6,82 (1H, d), 6,96 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,04-7,07 (1H, m), 7,11 (1H, dd).
Etap 4:
Procedura ogólna aralkilowania (4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(cyklopentylometylo)amino]metylo}-4-(4-hydroksybenzylo)-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylanu (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
Procedurę tę prowadzono, jak opisano uprzednio, stosując halogenek aralkilu [1] i mieszając we wskazanej temperaturze [2] przez wskazaną liczbę godzin [3].
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(cyklopentylometylo)amino]metylo}-4-{4-[(3-cyjanobenzylo)oksy]benzylo}-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-ylu
[1]: bromek 3-cyjanobenzylu; [2]: 20°C; [3]: 12 godzin; MS: 774 (M+).
Etap 5:
Procedura ogólna usuwania grupy ochronnej
Reakcję tę prowadzono, jak opisano uprzednio, stosując układ HCl/dioksan.
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(cyklopentylometylo)amino]-1-{4-[(3-cyjanobenzylo)oksy]benzylo}-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (396)
172
PL 210 227 B1
[1]: c, EtOAc-heksan; [2]: 60%.
1H-NMR (DMSO): δ 1,10 (1H, m), 1,17-1,32 (2H, m), 1,35-1,72 (5H, m), 2,21 (1H, m), 2,39 (1H, m), 2,74-3,00 (4H, m), 3,11-3,18 (1H, m), 3,46-3,62 (4H, m), 3,64-3,70 (1H, m), 3,84 (1H, dd), 4,85 (1H, dd), 5,03 (1H, m), 5,11 (2H, s), 5,50 (1H, d), 6,16 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,05-7,13 (3H, m),
7,25 (2H, d), 7,31 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,76-7,80 (2H, m), 7,88 (1H, s); MS: 734 (M+).
Przykład 181
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(cyklopentylometylo)amino]metylo}-4-[4-(cyjanometoksy)benzylo]-2,2-dimetylo-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(cyklopentylometylo)amino]-1-[4-(cyjanometoksy)benzylo]-2-hydroksypropylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (397)
[1]: b, EtOAc-heksan (2:1); [2]: 77%.
1H NMR: (DMSO): δ 1,10 (1H, m), 1,24 (2H, m), 1,40-1,70 (7H, m), 2,20-2,26 (1H, m), 2,35-2,43 (1H, m), 2,78-2,98 (4H, m), 3,11-3,19 (1H, m), 3,48-3,51 (1H, m), 3,55-3,65 (3H, m), 3,73-3,78 (1H, m), 3,84 (1H, dd), 4,33 (2H, s), 4,85 (1H, dd), 5,02 (1H, d), 5,51 (1H, d), 6,16 (2H, s), 6,80 (2H,
d), 7,05-7,12 (3H, m), 7,22-7,25 (1H, m), 7,31 (1H, dd), 7,36 (1H, m), 7,46 (1H, m); MS: 658 (M+).
Przykład 182
Etap 1:
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(cyklopentylometylo)amino]metylo}-2,2-dimetylo-4-[4-(2-pirydynylometoksy)benzylo]-1,3-oksazolidyno-3-karboksylan (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu
PL 210 227 B1
173
[1}: Chlorowodorek chlorku 2-pikolilu; [2]: 20°C; [3]: 12 godzin; MS: 750 (M+).
Etap 2:
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilosulfonylo)(cyklopentylometylo)amino]-2-hydroksy-1-[4-(2-pirydynylometoksy)benzylo]propylokarbaminian (3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylu (398)
[1]: b, EtOAc; [2] : 47% 1H NMR: (DMSO): δ 1,14 (1H, m), 1,24 (2H, m), 1,40-1,70 (7H, m), 2,22 (1H, m), 2,39 (1H, m), 2,74-2,96 (4H, m), 3,10-3,15 (1H, m), 3,51-3,59 (4H, m), 3,63-3,70 (1H, m), 3,83 (1H, dd), 4,84 (1H, dd), 5,01 (1H, m), 5,10 (2H, s), 5,27 (1H, d) , 6,15 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,04-7,12 (3H, m), 7,21-7,25 (2H,
m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,48 (1H, d), 7,81 (1H, t), 8,55 (1H, d); MS: 710 (M+).
Przykład 183
Aktywność przeciwwirusowa
Dla związków wymienionych w Tablicy I zmierzono stałe zahamowania enzymu wobec proteazy HIV-1, stosując metody: B. Maschera i in., „Human Immunodeficiency Virus: Mutations in the Viral Protease that Confer Resistance to Saquinavir Increase the Dissociation Rate Constant for the Protease-Saquinavir Complex, J. Biol. Chem., 271, str. 33231-35 (1996); oraz M.V. Toth i in., Int. J. Peptide Protein Res. 36, str. 544-50 (1990).
Badanie aktywności przeciwwirusowej na komórkach MT4
Aktywność przeciwwirusowa wobec HIV oraz cytotoksyczność wywołaną przez związki zmierzono w testach równoległych na liniach komórkowych MT4 ludzkich limfocytów T stransformowanych wirusem limfotropowym, stosując procedurę opartą na jodku propidium. Na 96-studzienkowych płytkach przygotowano seryjne rozcieńczenia badanych związków w pożywce (RPMI 1640, 10% płodowa surowica cielęca (FCS) i gentamycyna), stosując pipetę Cetus Pro/Pette. Komórki MT4 w wykładniczej fazie wzrostu zebrano i odwirowano przy 1000 obr./minutę przez 10 minut w wirówce Jouan (model CR 4 12). Osady komórkowe ponownie zawieszono w świeżej pożywce (RPMI 1640, 20% FCS, 20%
174
PL 210 227 B1
IL-2 i gentamycyna) do gęstości 5 x 105 komórek/ml. Porcje komórek zakażono dodatkiem HIV-1 (szczep IIIB) rozcieńczonym do wielokrotności zakażenia wirusem 100 x TCID50. Podobną porcję komórek rozcieńczono pożywką, uzyskując kontrolne zakażenie pozorne. Zakażenie komórek postępowało przez 1 godzinę w temperaturze 37°C w inkubatorze do hodowli tkanek w nawilżonej atmosferze
5% CO2. Po 1 godzinie inkubacji zawiesiny wirus/komórka rozcieńczono 6-krotnie świeżą pożywką i do każdej studzienki na płytce zawierającej wstępnie rozcieńczony związek dodano 125 μl zawiesiny komórek. Następnie płytki umieszczono w inkubatorze do hodowli tkanek z nawilżonym 5% CO2 na 5 dni. Pod koniec okresu inkubacji do każdej studzienki płytki do inkubacji dodano 27 μl 5% Nonidet40. Po dokładnym wymieszaniu, stosując wielokońcówkową pipetę Costar 60 μl mieszaniny przeniesiono do 96-studzienkowych płytek z filtrem na dnie. Płytki analizowano w automatycznym urządzeniu do prób (Screen Machine, Idexx Laboratories). W celu oceny zawartości DNA w każdej studzience stosowano barwnik, jodek propidiowy.
LITERATURA
1. D.R. Averett 1989. Anti-HIV compound assessment by two novel high capacity assays. J. Virol. Methods 23: 263-276.
2. O. Shwartz i in., 1988. A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents. AIDS Res. and Human Retroviruses, 4(6): 441-447.
3. S.M. Daluge i in., 1994. 5-chloro-2'3'-deoxy-3'-fluorouridine (935U83), a selective anit-human immunodeficiency virus agent with an improved metabolic and toxico-logical profile. Antimicro. Agents and Chemother., 38 (7):1590-1603.
Stosując powyższą technikę badano aktywność przeciwwirusową związków zamieszczonych w Tablicach 1 i 2 na komórkach MT-4. Wyniki przedstawiono w Tablicy A.
T a b l i c a A. Aktywność przeciwwirusowa związków według wynalazku
Nr związku IC50 Nr związku IC50 Nr związku IC50O
26 A 48 B
27 d 49 b
28 E 50 C
29 C 51 B
30 C 52 B
31 B 53 B
32 C 54 B
33 C 55 A
10 D 34 D 56 C
11 D 35 C 57 B
12 E 36 C 58 E
13 D 37 C 59 NA
14 NA 38 A 60 NA
15 D 39 NA 61 NA
16 D 40 NA 67 D
17 D 41 NA 68 D
18 C 42 D 69 D
19 E 43 C 70 D
20 C 44 A 71 B
21 C 46 A 72 B
22 C 47 NA 73 C
23 C 74 D
24 C
25 C
PL 210 227 B1
175 w Tablicy A stosowano następującą klasyfikację:
A < 0,001 μ M
0,010 > B > 0,001 μΜ
0,100 > C > 0,010 μΜ
D > 0,1 μΜ „NA - związek nie był badany.
Aktywność przeciwwirusowa wobec opornych wirusów
Do oceny aktywności przeciwko zmutowanym wirusom stosowano wirusy oporne na dwa inhibitory wielu proteaz, EP13 i D545701. Wirusy te zawierają następujące mutacje w stosunku do sekwencji zgodności wirusa typu dzikiego:
D545701-14: Sekwencja aminokwasowa proteazy: L10I, L19Q, K20R, E35D, M36I, S37N, M45I, I50V, I54V, I64V, L63P, A71V, V82A, L90M; sekwencja aminokwasowa odwrotnej transkryptazy: E28K, K32E, V35I, T39S/T, E40D/V/Y/F, M41M/L, K43E, Y191Y/C.
EP13: Sekwencja aminokwasowa proteazy: M46I, L63P, A71V, V82F/L, I84V; brak mutacji odwrotnej transkryptazy.
Dane porównawcze dla następujących inhibitorów proteazy (D545701-14; EP13):
Amprenavir™: >1000 nM; 600 nM Indinavir™: 700 nM; 560 nM
Nelfinavir™: 690 nM; N/A
Ritonawir: >1000 nM; >600 nM
Saquinavir™: 900 nM; N/A
Badania powyższych zmutowanych wirusów prowadzono jak opisano powyżej dla wirusa typu dzikiego, a wyniki przedstawiono w poniższej Tablicy B.
T a b l i c a B
Nr związku Wirus typu dzikiego - IC50 SP13 mutant IC50 D545701-14 mutant - IC50
1 2 3 4
52 C B B
53 B B B
54 C B B
55 NA B B
201 NA NA NA
202 A A B
203 A B C
204 B B B
205 B C C
206 B C C
207 B B B
208 C NA NA
209 B B B
210 B B C
211 B B B
212 B B C
213 B B B
214 B B B
215 B B B
216 B B B
176
PL 210 227 B1 cd. tablicy B
1 2 3 4
217 B B B
218 NA NA NA
219 B B B
220 NA NA NA
221 B B B
222 C NA NA
223 B B B
224 C NA NA
225 C C C
226 A A B
227 NA NA NA
228 C NA NA
229 C B B
230 C B B
231 B B B
232 B B NA
233 B B C
234 B B B
235 B B B
236 B B B
237 B A B
238 B B B
239 C B B
240 C B B
241 B B B
242 B B B
243 B B B
244 B B A
245 B B B
246 B B B
247 B B B
248 B B B
249 B B B
250 B B B
251 C B B
252 B B B
253 C B B
254 B B B
PL 210 227 B1
177 cd. tablicy B
1 2 3 4
255 C NA NA
256 C NA NA
257 NA NA NA
258 C NA NA
259 C B B
260 B B B
261 B B B
262 B B B
263 B B B
264 C C NA
265 C C C
266 C NA NA
267 C NA NA
268 C B C
269 C B G
270 B B B
271 B B B
272 B B B
273 NA NA NA
274 C B C
275 C B C
276 NA NA NA
277 B B B
278 C B B
279 B B B
280 C B B
281 B B B
282 C B C
283 C B C
284 B B B
285 C NA NA
286 C B B
287 B B B
288 B B B
289 B B B
290 NA NA NA
291 NA NA NA
292 C C C
178
PL 210 227 B1 cd. tablicy B
1 2 3 4
293 B B B
294 B B B
295 B B B
296 NA NA NA
297 C C NA
298 C B B
299 B B B
300 B B B
301 B B B
302 B B C
303 C C C
304 B B B
305 B B B
306 C NA NA
307 C NA NA
308 C B B
309 B B B
310 B B C
311 B B C
312 C B C
313 C B B
314 C C C
315 C B B
316 NA NA NA
317 B B B
318 B B B
319 B B B
320 B B B
321 B B B
322 B B B
323 B B B
324 B B B
325 C NA NA
326 B C C
327 NA NA NA
328 C NA NA
329 B C C
330 C NA NA
PL 210 227 B1
179 cd. tablicy B
1 2 3 4
331 C C C
332 B B C
333 B B B
334 B B B
335 B B 6
336 B B B
337 B B B
338 B B B
339 C NA NA
340 C NA NA
341 NA NA NA
342 C C C
343 NA NA NA
344 NA NA NA
345 NA NA NA
346 C NA NA
347 B B B
348 B B B
349 B B B
350 C NA NA
351 NA NA NA
352 A A B
353 A A B
354 C NA NA
355 C C C
356 B B A
357 C B C
358 C C C
359 C C C
360 NA NA NA
361 B C C
362 C NA NA
363 C NA NA
364 NA NA NA
365 B B B
366 B B B
367 A A B
368 A A B
180
PL 210 227 B1 cd. tablicy B
1 2 3 4
369 B NA NA
370 A B B
371 C B C
372 B B C
373 B B C
374 B B B
375 B B C
376 B C C
377 B B C
378 B B C
379 B B B
380 B B C
381 B B B
382 B B B
383 B B B
384 B B B
385 B B C
386 B B C
387 B B B
388 B B B
389 B B B
390 B B C
391 B B B
392 B B B
393 C C C
394 B B B
395 B B B
396 B B B
397 C B B
398 NA NA NA
399 NA NA NA
400 NA NA NA
W Tablicy B stosowano nastę pującą klasyfikację: A < 0,001 μ M
0,010 > B > 0,001 μM
0,100 > C > 0,010 μM
D > 0,1 μM „NA = związek nie był badany.

Claims (8)

1. Związki sulfonamidowe o wzorze (II):
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole w którym to wzorze:
A oznacza grupę R'-C(O), w której R' jest wybrany z grupy obejmującej -O-C1-C6-alkil, każdy R7 oznacza wodór,
R8 jest wybrany z grupy obejmującej -(CH2)n-Ht, -(CH2)nC(O)-Ht, -SO2-Ht, -C(=NH)N(CH3)2, -C(O)NH(CH2)2-Ht, -C(O)NH-i-Pr, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHCH3 i C1-C6-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -N(CH2)2OCH3, -CF3, -NHC(O)Ot-Bu, -NH2, -NHAc, -NHC(O)OCH3, -NHSO2CH3, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)-Ht, -NHC(O)CH2OCH3, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)O-i-Pr, -NHSO2CH3, -NHC(O)N(CH3)2, NHC(O)NH(CH3), -NHC(S)NH(CH3), -NHC(=NCN)O-fenyl, -NHC(=NCN)NH2, -NHC(=NCN)NHCH3, -NHC(=NCN)N(CH3)2, -NH-Ht, -N(CH3)2, halogen, -NH(CH2)2OCH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHBu, -C(O)OCH3, -OSO3K, -OH, -OC(O)NHCH3, -OC(O)NH2, -COOH, -N(CH3)2 i -CN;
każdy Ht jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej fenyl, morfolinyl, piperazynyl, pirydynyl, isoksazolil, pirazolil, tiofenyl, furanyl, tiazolil, tiazolidynyl, benzo[d][1,3]dioksolil, 1,2,4-oksadiazolil, naftyl, tiadiazolil, benzotienyl, imidazolil, pirymidynyl, triazolil, pirolidynyl, pirazolil, przy czym Ht jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród następujących: C1-C4 alkil, halogen, -C1-C4 alkoksyl, -CN, -NH2, NO2, -COOH, -SMe, -CF3, -tiadazolil, -CH2-fenyl, -SO2Ph, -fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub więcej -O-C1-C4 alkilem lub CN, oraz -izoksazolil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej C1-C4 alkilem;
każdy n niezależnie oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4;
D' jest wybrany z grupy obejmującej izobutyl, -CH2C(CH3)2CH2CH2CN, -CH2C(CH3)2CH2CH2CH2CN, -O-CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)2CH2CH2CH2O(O)NHCH3 i -CH2-cyklopentan
E jest wybrany z grupy obejmującejfenyl, benzo[d][1,3]dioksolil; benzo[d]tiazolil,2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioksynę, przy czym E jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -NO2, -NH2,-CH3, -OH, -OAc, -NH(OH) i halogen.
2. Związek według zastrz. 1, w którym E jest wybrany spośród:
182
PL 210 227 B1
3. Związek według zastrz. 1, w którym R8 jest wybrany spośród:
4. Związek według zastrz. 1, w którym R8 jest wybrany spośród:
5. Związek według zastrz. 1, w którym R8 jest wybrany spośród:
PL 210 227 B1
183
6. Związek według zastrz. 1, w którym R8 jest wybrany spośród:
7. Związek według zastrz. 1, w którym R8 jest wybrany spośród:
184
PL 210 227 B1
8. Związek według zastrz. 1, który jest wybrany spośród związków o numerach: 22-31, 33-38, 40-44, 46, 48-57, 59-63, 69-75, 202, 203, 205-215, 218-275, 277-290, 292-301, 303, 305-307, 309-324, 326, 327, 329-340, 342-344, 346-349, 352-359, 361-392, 394-396 i 398 i który jest określony
PL352830A 1999-06-11 2000-06-08 Związki sulfonamidowe, kompozycja zawierająca te związki i ich zastosowanie PL210227B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13907099P 1999-06-11 1999-06-11
US19021100P 2000-03-17 2000-03-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352830A1 PL352830A1 (pl) 2003-09-08
PL210227B1 true PL210227B1 (pl) 2011-12-30

Family

ID=26836833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352830A PL210227B1 (pl) 1999-06-11 2000-06-08 Związki sulfonamidowe, kompozycja zawierająca te związki i ich zastosowanie

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP1686113B1 (pl)
JP (2) JP4503896B2 (pl)
KR (1) KR100762188B1 (pl)
CN (2) CN101245058A (pl)
AR (1) AR031520A1 (pl)
AT (2) ATE534622T1 (pl)
AU (1) AU779994B2 (pl)
BR (1) BR0011745A (pl)
CA (1) CA2380858C (pl)
CO (1) CO5160337A1 (pl)
CY (1) CY1112632T1 (pl)
CZ (1) CZ303052B6 (pl)
DE (1) DE60027722T2 (pl)
DK (2) DK1686113T3 (pl)
ES (2) ES2263478T3 (pl)
HK (1) HK1046899B (pl)
HU (1) HUP0300385A3 (pl)
IL (3) IL146918A0 (pl)
MX (1) MXPA01012808A (pl)
MY (1) MY137777A (pl)
NO (1) NO323951B1 (pl)
NZ (1) NZ516003A (pl)
PE (1) PE20010230A1 (pl)
PL (1) PL210227B1 (pl)
PT (2) PT1686113E (pl)
SI (1) SI1194404T1 (pl)
TN (1) TNSN00129A1 (pl)
TR (3) TR200202528T2 (pl)
TW (3) TWI299000B (pl)
WO (1) WO2000076961A1 (pl)
ZA (1) ZA200110177B (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999065870A2 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
ES2275866T3 (es) 2001-02-14 2007-06-16 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 2-(aminosustituido)-benzotiazol-sulfonamidas de amplio esprecto inhibidoras de la proteasa de vih.
US7285566B2 (en) * 2002-01-07 2007-10-23 Erickson John W Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
EA200401437A1 (ru) * 2002-04-26 2005-04-28 Джилид Сайэнс, Инк. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы для лечения вич инфекции, способ их получения (варианты), способ увеличения периода полупревращения ненуклеозидного соединения, обладающего активностью против ретровирусов, и способ получения фармацевтической композиции, обладающей специфичностью к лейкоцитам
US6632816B1 (en) * 2002-12-23 2003-10-14 Pharmacor Inc. Aromatic derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
WO2005000249A2 (en) * 2003-06-27 2005-01-06 Smithkline Beecham Corporation Preparation of chemical compounds
JP5043429B2 (ja) 2003-08-18 2012-10-10 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット トランス−４−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンのコハク酸塩およびマロン酸塩、および薬剤としての使用方法
JP5020638B2 (ja) * 2003-12-15 2012-09-05 シェーリング コーポレイション 複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター
JP2007528423A (ja) 2004-03-11 2007-10-11 セコイア、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 耐性防止レトロウイルスプロテアーゼ阻害薬
TWI383975B (zh) 2004-03-31 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd 製備（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）六氫-呋喃并〔２，３-ｂ〕呋喃-３-醇之方法
US7388008B2 (en) 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
WO2006104646A1 (en) * 2005-03-11 2006-10-05 Smithkline Beecham Corporation Hiv protease inhibitors
AU2006319716B2 (en) 2005-11-30 2012-02-02 Taimed Biologics, Inc. Lysine-based prodrugs of aspartyl protease inhibitors and processes for their preparation
EP2069356A1 (en) * 2006-07-24 2009-06-17 Gilead Sciences, Inc. Bisfuranyl protease inhibitors
DE602007012365D1 (de) 2006-11-09 2011-03-17 Little Island Co Cork Verfahren zur herstellung von hexahydrofuroä2,3-büfuran-3-ol
EP2120562A4 (en) * 2006-11-21 2010-01-13 Purdue Research Foundation METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HIV INFECTIONS
DE602008005012D1 (de) 2007-04-27 2011-03-31 Little Island Co Cork Herstellungsverfahren für n-isobutyl-n-(2-hydroxy-rivate
GB2452952A (en) * 2007-09-20 2009-03-25 Npil Pharmaceuticals N-[2-Hydroxy-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-sulphonamide derivatives via N-[2-oxo-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-imine skeleton
US8592487B2 (en) 2007-10-26 2013-11-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
AU2010299959B2 (en) * 2009-09-22 2016-07-21 Tibotec Pharmaceuticals Treatment and prevention of HIV infection
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
CN103193570B (zh) * 2013-04-09 2014-01-22 湖北来凤腾升香料化工有限公司 一种羟基高选择性保护方法
EP3192794A4 (en) * 2014-09-11 2018-06-27 Shionogi & Co., Ltd. Sustained hiv protease inhibitor
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5475013A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
WO1992008701A1 (en) * 1990-11-19 1992-05-29 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
US5843946A (en) * 1992-08-25 1998-12-01 G.D. Searle & Co. α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
DK0885881T3 (da) * 1992-10-30 2003-07-14 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfaminsyrer, der er anvendelige som retrovirale proteaseinhibitorer
ES2127938T3 (es) * 1993-08-24 1999-05-01 Searle & Co Hidroxietilamino sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
ES2303337T3 (es) * 1995-01-20 2008-08-01 G.D. Searle Llc Inhibidores de la proteasa retroviral de bis-hidroxietilamino sulfonamida.
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5705500A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) * 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
CZ297676B6 (cs) * 1995-03-10 2007-03-07 G. D. Searle & Co. Deriváty hydroxyethylaminosulfonamidu jako inhibitory retrovirové proteázy, farmaceutická kompozice
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
AU7722296A (en) * 1995-11-15 1997-06-05 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
GB9712504D0 (en) * 1997-06-17 1997-08-20 Dundee Teaching Hospitals Nhs Thermal imaging method and apparatus
WO1999010373A1 (en) * 1997-08-26 1999-03-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Non-immunosuppressive cyclosporins and their use in the prevention and treatment of hiv infection
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000076961A1 (en) 2000-12-21
EP1194404A1 (en) 2002-04-10
TWI299000B (en) 2008-07-21
TR200202528T2 (tr) 2003-02-21
EP1686113B1 (en) 2011-11-23
AU779994B2 (en) 2005-02-24
TWI318116B (en) 2009-12-11
NO20016034L (no) 2002-01-18
ATE534622T1 (de) 2011-12-15
DE60027722D1 (en) 2006-06-08
IL146918A (en) 2010-06-16
PL352830A1 (pl) 2003-09-08
PT1686113E (pt) 2012-02-20
DK1686113T3 (da) 2012-02-20
CN101245058A (zh) 2008-08-20
TR200200407T2 (tr) 2002-08-21
CZ303052B6 (cs) 2012-03-14
PE20010230A1 (es) 2001-03-15
CN1361765A (zh) 2002-07-31
AR031520A1 (es) 2003-09-24
MXPA01012808A (es) 2002-07-22
MY137777A (en) 2009-03-31
ZA200110177B (en) 2003-01-13
DK1194404T3 (da) 2006-09-04
EP1686113A1 (en) 2006-08-02
AU5600600A (en) 2001-01-02
DE60027722T2 (de) 2007-04-26
HK1046899A1 (en) 2003-01-30
IL202633A0 (en) 2010-06-30
TNSN00129A1 (fr) 2005-11-10
KR20020033642A (ko) 2002-05-07
NZ516003A (en) 2004-02-27
CZ20014431A3 (cs) 2002-06-12
IL202633A (en) 2013-02-28
HUP0300385A2 (hu) 2003-07-28
ES2263478T3 (es) 2006-12-16
KR100762188B1 (ko) 2007-10-04
TW200804252A (en) 2008-01-16
HK1046899B (zh) 2007-03-02
EP1194404B1 (en) 2006-05-03
ES2375823T3 (es) 2012-03-06
CO5160337A1 (es) 2002-05-30
TW200425891A (en) 2004-12-01
SI1194404T1 (sl) 2006-10-31
JP2009046493A (ja) 2009-03-05
HUP0300385A3 (en) 2007-05-29
CN100516034C (zh) 2009-07-22
PT1194404E (pt) 2006-08-31
JP2003502309A (ja) 2003-01-21
JP4503896B2 (ja) 2010-07-14
TR200603871T2 (tr) 2007-01-22
TW593248B (en) 2004-06-21
NO20016034D0 (no) 2001-12-10
ATE325091T1 (de) 2006-06-15
NO323951B1 (no) 2007-07-23
CY1112632T1 (el) 2016-02-10
CA2380858C (en) 2011-12-06
CA2380858A1 (en) 2000-12-21
IL146918A0 (en) 2002-08-14
BR0011745A (pt) 2002-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210227B1 (pl) Związki sulfonamidowe, kompozycja zawierająca te związki i ich zastosowanie
US8455497B2 (en) Inhibitors of aspartyl protease
US6617350B2 (en) Inhibitors of aspartyl protease
US6613743B2 (en) Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
JP2010184932A (ja) アスパルチルプロテアーゼのインヒビター
US6878728B1 (en) Inhibitors of aspartyl protease
MXPA00012637A (en) Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130608