CZ303052B6 - Sulfonamidová sloucenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto slouceninu a použití této slouceniny pro prípravu léciva - Google Patents

Sulfonamidová sloucenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto slouceninu a použití této slouceniny pro prípravu léciva Download PDF

Info

Publication number
CZ303052B6
CZ303052B6 CZ20014431A CZ20014431A CZ303052B6 CZ 303052 B6 CZ303052 B6 CZ 303052B6 CZ 20014431 A CZ20014431 A CZ 20014431A CZ 20014431 A CZ20014431 A CZ 20014431A CZ 303052 B6 CZ303052 B6 CZ 303052B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
quot
membered saturated
Prior art date
Application number
CZ20014431A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20014431A3 (cs
Inventor
Robin Hale@Michael
Tung@Roger
Price@Stephen
David Wilkes@Robin
Carl Schairer@Wayne
Nicholas Jarvis@Ashley
Spaltenstein@Andrew
Steven Furfine@Eric
Samano@Vicente
Kaldor@Istvan
Franklin Miller@John
Stephen Brieger@Michael
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ20014431A3 publication Critical patent/CZ20014431A3/cs
Publication of CZ303052B6 publication Critical patent/CZ303052B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Rešení se týká nové skupiny sulfonamidu, které jsou inhibitory aspartylproteázy, zejména nové skupiny inhibitoru HIV aspartylproteázy charakterizovaných specifickými strukturními a fyzikálne-chemickými vlastnostmi. Rovnež se týká farmaceutických kompozic obsahujících uvedené sulfonamidy a vhodných pro inhibici aktivity HIV-1 a HIV-2 proteázy, pricemž tyto kompozice mohou být takto použity jako antivirová cinidla vuci virum HIV-1 a HIV-2. Rešení se také týká použití uvedených sulfonamidu pro výrobu léciv.

Description

CZ 303052 B6
Sulfo π amidová sloučenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu a použití této sloučeniny pro přípravu léčiva
Oblast techniky
Vynález se týká nové skupiny sulfonamidů, které jsou inhibitory aspartylproteázy, zejména nové skupiny inhibitorů HIV aspartylproteázy charakterizovaných specifickými strukturami a fyzi-kálně-chemickými vlastnostmi. Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic obsahujících uvedené sulfonamidy a vhodných pro inhibici aktivity HIV-1 a HIV-2 proteázy, přičemž tyto kompozice mohou být takto použity jako antivirová Činidla vůči virům HIV-1 a HIV-2. Vynález se také týká použití uvedených sulfonamidů pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Virus lidské imunodeficience (HIV) je činitelem, způsobujícím syndrom získaného selhání imunity (AIDS) - choroby charakterizované destrukcí imunitního systému, zejména T-buněk CD4\ s doprovodnou citlivostí k oportunním infekcím - a jeho prekurzor komplex příbuzný AIDS (ARC, AIDS-related complex) - syndrom charakterizovaný symptomy, jako je perzistentní celková lymfadenopatie, horečka a hubnutí.
Stejně jako v případě jiných retrovirů kóduje HIV tvorbu proteázy, která provádí posttranslační štěpení prekurzorových polypeptidů v procesu nutném pro vytváření infekčních virionů (S. Crawford a kol., „A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Proteins“ J. Virol., 53, str. 899 (1985)). Tyto genové produkty zahrnují část pol, která kóduje virionovou RNA-dependentní DNA-polymerázu (reverzní transkriptázu), endonukleázu, HlV-proteázu a část gag, která kóduje jaderné proteiny virionů (H. Toh a kol. „Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus“, Embo J., 4, str. 1267 (1985), L. H. Pearl a kol., „A Structural Model for the Retroviral Proteases‘\ Nátuře, str. 329 až 351 (1987), M. D, Power a kol., „Nucleotide Sequence of SVR-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retro virus“, Science, 231, str. 1567 (1986).
Byla vytvořena řada syntetických antivirových činidel, cílených na různá stadia v replikačním cyklu HIV. Mezi tato Činidla patří sloučeniny, které blokují vazbu viru na T-lymfocyty CD4" (například rozpustné CD4), a sloučeniny, které narušují replikaci viru prostřednictvím inhibice reverzibilní transkriptázy (například didanosin a zidovudin (AZT)) a inhibují integraci virové DNA do buněčné DNA (M. S. Hirsh a R. T. DAquilia, „Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection“, N. Eng. J. Med., 328, str. 1686 (1993)). Tato činidla, která jsou směrována v prvé řadě na časná stadia virové replikace, však nezabraňují tvorbě infekčních virionů v chronicky infikovaných buňkách. Podání některých z těchto činidel v účinných množstvích je navíc toxické pro buňky a vede k nežádoucím vedlejším účinkům, jako je anémie a suprese kostní dřeně. V poslední době je vytváření protivirových léčiv zaměřeno na vytvoření sloučenin, které inhibují vytváření infekčních virionů tím, že interferují s úpravou (processingem) virových polyproteino-vých prekurzorů. Pro úpravu těchto prekurzorových proteinů je nutné působení virem kódovaných proteáz, které jsou pro replikaci podstatné (Kohl, N. E. a kol., ,Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity“, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 85, str. 4686 (1988)). Antivirový potenciál inhibice HlV-proteázy byl demonstrován za použití peptidových inhibitorů. V poslední době bylo nalezeno několik inhibitorů proteázy s malými molekulami jako vhodných pro léčbu infekci HIV. Mezi ně patří sloučenina obsahující sulfonamidovou skupinu, Agenerase® CZ 303052 B6 (amprenavir). Agenerase® je popsán v patentu US 5 585 397. Další sulfonamidové inhibitory aspartylproteázy jsou popsány v patentech US 5 691 372, US 5 510 388, US 5 521 219, US 5 639 769, US 5 714 605, US 5 744 481, US 5 786 483, US 5 830 897 a US 5 843 946.
Vzhledem ktomu, že se u pacientů infikovaných HIV často projeví odolnost vůči specifickým inhibitorům proteázy, stále přetrvává potřeba najít sloučeniny, které mohou účinně inhibovat účinek aspartylproteázy, zejména HIV proteázy, pro použití jako činidel pro léčení chronických a akutních virových infekcí. Navíc přetrvává potřeba najít sloučeniny, které účinně inhibují činnost mutantů HIV, které jsou odolné vůči obvyklým inhibitorům proteázy.
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu je sulfonamidová sloučenina obecného vzorce II: OR7 D'
a její farmaceuticky přijatelné soli; kde A znamená skupinu R-C(O), ve které R' znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího R'-CrC6-alkyl,
každá skupina R1 je zvolena ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(O)-, skupina -S(0)2- skupina ^C(0)-C(0)-, skupina -O-C(O)-, skupina -0-S(O)2- skupina -NR2-, skupina -NR2-S(0)2-, skupina -NR2-C(0>- nebo skupina -NR2-C(0)-C(0)-; každá skupina Ht je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; nebo pětičlenná až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina N(R2), atom kyslíku, atom síry a skupina S(0)n; kde jmenovaná aiylová nebo jmenovaná heterocyklická skupina je případné kondenzována ke skupině O; a kde jakýkoliv člen jmenované skupiny Ht je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze sklí piny, kterou tvoří Gxcskupma, skupina OR , skupina —SR , skupina -R2, skupina -N(R2XR2), skupina -R2-OH, skupina -CN, skupina -C02R2, skupina -C(0)-N(R2)2, skupina -S(0)2-N(R2)2, skupina -N(R2)-C(OKR2, skupina -N(R2)-C(0)0-R2, skupina -C(0)-R2, skupina -S(0)n-R2, skupina -OCF3, skupina -S(0)n-Q, methylendioxy-skupina, skupina-N(R2>-S(0)2(R2), halogen, triťluormethylová skupina, nitroskupina, skupina Q, CZ 303052 B6 skupina -OQ, skupina -OR7, skupina -SR7, skupina -R7, skupina -N(R2)(R7) nebo skupina -N(R2)2; každá skupina R2 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaná s tříčlenným až sedmičlenným nasyceným, částečně nasyceným nebo nenasyceným karbocyklickým kruhovým systémem; nebo pěti až sedmičlenný nasycený, Částečně nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku, atom síry, skupina S(O), nebo skupina N(R33); kde jakýkoliv ze jmenovaných kruhových systémů nebo skupina N(R33) je případně substituována 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny kterou tvoří skupina -X'-Y\ skupina -O-arylalkyl, skupina -S-arylalkyl, skupina -N(Y')2, skupina -N(H)arylalkyl, -N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)-aryla!kyl, oxo-skupina, -0-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), skupina OH, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -S02H, -S02-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), skupina -SO2-NH2, -S02-NH(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)2, skupina -NH2, -NH(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)2, skupina -NH-C(0)H, -N(alkylová skupina obsahující l až 4 atomy uhlíku)-C(0)H, -NH-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části, -alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku-OH, skupina -OH, skupina CN, skupina -C(0)OH, -C(0)0-alkylová skupina obsahující l až 4 atomy uhlíku v alkylová části, skupina -C(0)-NH2, -C(0)-NH(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -C(0}-N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)2, halogen nebo trifluormethylová skupina; X' je skupina -O-, skupina -S-, skupina -NH-, skupina -NHC(O)-, skupina -NHC(0)0-, skupina -NHSO2- nebo -N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)-; Y' je alkylová skupina obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, alkenylová nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, kde jeden až pět atomů uhlíku v Y' je případně substituováno skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloaikenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; nebo pětičlenná až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina NH, atom kyslíku, atom síry a skupina S(0)n; každá skupina R33 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cyklo-alkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo pětičlenná až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina NH, atom kyslíku, atom síry a skupina S(0)n; každá skupina R3 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří vodík, skupina Ht, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloaikenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku; kde jakýkoliv člen uvedené skupiny R3, kromě vodíku, je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -C(0)-N(R2)2, skupina -S(0)n-N(R2)2, skupina -N(R2)2, skupina -N(R2)-C(0)0(R2), skupina -N(R2)-C(0)N(R2)2, skupina -N(R2>-C(0)-R2, skupina Ht, skupina -CN, skupina -SR2, skupina -C(0)OR2, skupina -N(R2)-C(0)-R2; každé n je nezávisle 1 nebo 2; - 3 - CZ 303052 B6 každá skupina Q je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří tři až sedmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruhový systém; nebo pěti až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku, atom síry, skupina S(0)„ nebo skupina N(R2); kde skupina Q obsahuje jeden substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -OR8, skupina -O-arylaiky 1, skupina -SR8, skupina -S-arylaikyI, skupina -N(R2)R8, skupina -N(R2)-arylalkyl a může být případně substituován jedním nebo více dalšími substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR8, skupina -O-arylaiky 1, skupina -SR8, skupina -S-arylalkyl, skupina -N(R2)R8, skupina -N(R2)-arylalkyl, skupina -OR2, skupina -R2, skupina -S02R2, skupina -S02-N(R2)2, skupina -N(R2)2, skupina -N(R2)-C(0)-R2, skupina -OH, (alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)-OH, skupina -CN, skupina-C02R2, skupina -C(0)-N(R2)2, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina; každá skupina R8 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)„; kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)„ nebo skupiny N(R2), neboje případně substituovaná takto definovanými kruhovými systémy; alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, kde je 1 až 5 atomů uhlíku ve jmenované alkylové, alkenylové nebo alkynylové skupině nezávisle nahrazeno skupinou W, nebo kde je 1 až 5 atomů uhlíku ve jmenované alkylové, alkenylové nebo alkynylové skupině substituováno cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinou obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, pěti až sedmičlennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinou obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)„, kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)n nebo skupiny N(R2), neboje případné substituovaná takto definovanými kruhovými systémy; a kde skupina R8 je dále a případně substituovaná jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina oxo, -OR, SR2, -R2, R2-OH, -C02R2, -S(0)2-N(R2)2, -N(R2)-C(0)-R2. -N(R2)-C(0)0-R2, -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -OCF,, methylendioxy, -N(R2-S(0)2(R2), -OR7, -SR7, -N(R2)(R7), -N(R7)2, -S(0)„-[3-7-členná nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruhový systém nebo 5-7-čIenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruhový systém obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru zahrnujícího O, N, S, S(0)„ nebo N(R2)], -OH, -S(Ct-C6-alkyl; N02; COOH; -CN; trifluormethylová skupina; skupina -N(R2)2; atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -NR2-CO-N(R2)2; skupina -CO-N(R2)2; skupina R7; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, skupiny S(0)n, kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, -4- CZ 303052 B6 částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)n nebo skupiny N(R2), nebo je případně substituovaná takto definovanými kruhovými systémy; -O-cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; -O-cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; -O-arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; -O-peti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny kondenzované k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síty, skupiny S(0)„ nebo skupiny N(R2), nebo je případně substituované takto definovanými kruhovými systémy; a když aryl sdružený s R8 znamená fenyl a heterocykl sdružený s R8 znamená pyridyl, potom je uvedený fenyl nebo pyridyl případně a dodatečně substituován skupinou ~CH2S02-fenyl; kde skupina W je skupina -O-, skupina ~NR2-, skupina -S-, skupina -C(O)-, skupina -C(S>-, skupina -C(=NR2)-, skupina -S(0)2, skupina -NR2-S(0)2-, skupina —S(0)2-NRi'-, skupina -NR2-C(0)0-, skupina -0-C(0)NR2-, skupina -NR20(0)NR2-, skupina -NR2-C(S)NR2-, skupina -CONR2, skupina -NR2C(0>- skupina -C(S)NR2, skupina -NR2C(S)-, skupina -NR20(=N-ON)-NR2- skupina -NR2C(=N-CN)0- nebo skupina -0(0)0-; skupina D' je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku nebo alkynyloxyskupina obsahující 2 až 15 atomů uhlík, kde Dr případně obsahuje jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny, kterou tvoří skupina Ht, oxoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, skupina -OCF3, nitroskupina, azido-skupina, skupina —SH, skupina —SR3, skupina -N(R3)2-N(R3)2, skupina -0-N(R3)2, skupina —(R3)N—O—(R3), skupina -N(R3)2, skupina -CN, skupina -C02R3, skupina -C(0>-N(R3)2, skupina -S(0)n-N(R3)2, skupina -N(R3)-C(0)-R3, skupina -Ň(R3>0(0)-N(R3)2, skupina -C(0)-R3, skupina -S(0)n-R3, skupina -N(RVS(0)n(R3), skupina -N(R3)-S(0)n-N(R3)2, skupina -S-NR -C(0)RJ, skupina -C(S)N(R3)2, skupina -C(S)R3, skupina -NR3-N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)n, kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)n nebo skupina N(R2), nebo je případně substituovaná takto definovanými kruhovými systémy; nebo skupina -Rf-alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové Části, která je případně substituovaná jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -NR2-CON(R2)2, skupina -CO-N(R2)2, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)n, kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)n nebo skupiny N(R2), nebo je případně substituovaná takto definovanými kruhovými systémy: -O-cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, -O-cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, -O-arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, -O-pěti až sedmi- -5- CZ 303052 B6 členná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více hetero-atomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)n, kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina ie případně C(0)0R\ skupina -O-C(0)0R3, skupina -O“C(0)N(R3)2, skupina -NR3-C(S)R , skupina =N-OH, skupina =N-OR3, 5 skupina =N-N(R3)2, skupina =NR3, skupina =NNR3C(0)N(R3)2, skupina =NNR3C(0)0R3, skupina =NNR3S(0)n-N(R3)2, skupina -NR3-C(S)OR3, skupina ~NR3-C(SjN(R3)2, skupina -NR3-C[=N(R3)]-N(R3)2, skupina -N(R3>C[=N-N02]-N(R3)2, skupina -N(R3H:[=N-N02]-OR3, skupina -0C(0)R3, skupina -OC(S)R3, skupina -0C(0)N(R3)2, skupina ^C(0)N(R3)-N(R3)2, skupina -N(R3)-N(R3)C(0)R3, skupina -N(R3)-0C(0)R3, skupina -OC(S)N(R3)2, nebo io skupina-PO3-R3; skupina E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří Ht; skupina Ht-Ht; skupina Ht kondenzovaná se skupinou Ht; skupina -O-R^; skupina -N(R2)(R3); alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, 15 kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, která je případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; nasycený karbocyklický kruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, který je případně substituován jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; nebo nenasycený karbocyklický kruh obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, který 20 je případně substituován jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; každá skupina R4 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina ~R2, skupina -OR2, skupina -OR3, skupina -SR2, skupina -SOR2, skupina -S02R2, skupina -C02R2, skupina 25 -0C(0)-R2, skupina -C(0)-N(R2)2, skupina -C(0)~NR2(0R2), skupina -S(0)r-N(R2)2, atom halogenu, skupina-NR2-C(0)-R2, skupina-NR2-OR2, skupina-N(R2)2 nebo skupina-CN; každá skupina R7 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina
ZM -1-CH,-o-jj-i-3M)X nebo —[ch,—
X 30 kde každé M je nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, lithium, sodík, draslík, hořčík, vápník, barium, skupina -N(R2)4, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku nebo skupina R6; kde 1 až 4 methylenové skupiny alkylové nebo alkenylové skupiny, jiné než je methylenová skupina, která je vázána k Z, jsou případně nahrazeny heteroatomovou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom 35 kyslíku, atom síry, skupina S(O), skupina S(Ó)2, nebo skupina N(R2); a kde jakýkoliv atom vodíku ve jmenované alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině R6 je případně nahrazen substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -N(R2)2, skupina -N(R2)3, hydroxyskupina, skupina ~0~(alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, skupina -C(Ó)OR2, skupina -C(0}~N(R2)2, sku-40 pina -S(0)2-N(R2)2, skupina -N(R2)-C(0)-R2, skupina -C(Ó)R2, skupina -S(0)n-R2, skupina -OCF3, skupina -S(0)„-R6, skupina -N(R2)-S(0)2(R2), atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo nitroskupina; M' je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů 45 uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku nebo skupina -R6: kde 1 až 4 methylenové skupiny alkylové nebo alkenylové skupiny, jsou případně nahrazeny heteroatomovou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina S(O), skupina S(0)2, nebo skupina N(R2); a kde jakýkoliv atom vodíku ve jmenované alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině R6 je případně nahrazen substituentem vybraným ze skupiny, 50 kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR“, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -6- CZ 303052 B6 -N(R2)2, skupina -N(R2)3, hydroxyskupina, -0-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, skupina ~C(0)0R2, skupina -C(0)-N(R2)2, skupina -S(0)2-N(R")2, skupina -N(R2)-C(0)-R2, skupina -C(0)R2, skupina -S(0)n-R2, skupina -OCF3, skupina -S(0)„-R6, skupina -N(R2)-S(0)2(R2), atom halogenu, trifluormethyiová skupina nebo nitro-5 skupina; x je 0 nebo 1; Z je atom kyslíku, atom síry, skupina N(R2)2 nebo když M není přítomno, vodík; 10 Y je fosfor nebo síra; X je kyslík nebo síra; a 15 R9 je skupina C(R2)2, kyslík nebo skupina N(R2); a kde když Y je atom síry, Z není atom síry; a R6 je pěti členný až šestičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém nebo osmičlenný až desetičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený bicyklický kruhový systém; kde jakýkoliv ze jmenovaných hetero-20 cyklických kruhových systémů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku, atom síry, skupina S(0)„ nebo skupina N(R2); a kde kterýkoliv ze jmenovaných kruhových systémů případně obsahuje 1 až 4 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina-0~(alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) nebo skupina -0-C(0)~(alkyl obsahující 25 1 až 4 atomy uhlíku). Výhodné jsou sloučeniny vzorce II, ve kterém Rs je alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde jeden až dva atomy uhlíku v uvedené alkylové skupině jsou nahrazeny W, kde skupina R8 je dále případně substituována jednou nebo více skupinami nezá-30 visle vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina oxo, -OR2, SR2, -R2, R2-OH, -C02R2, -S(0)2-N(R2)2, -N(R2)-C(0)-R2. -N(R2>C-(O)O-R2, ^C(0)-R2, -S(0)n-R2, -OCF3, methylendioxy, -N(R3-S(0)2(R2), -OR7. -SR7, -N(R2)(R7), -N(R7)2, -S(0)n-[3-7-členná nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbo-35 cyklický kruhový systém nebo 5-7-členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruhový systém obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru zahrnujícího O, N, S, S(0)n nebo N(R2)], -OH, 40 45 alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -NR2-CO-N(R2)2; skupina-CO-N(R2)2; skupina R7; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)n; kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)n nebo skupiny N(R2), nebo je případně substituované takto definovanými kruhovými systémy; 50 -O-cykíoalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; -O-cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; -O-aiylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; -O-pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)n; kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná k tří až sedmi- -7- 55 CZ 303052 B6 člennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)n nebo skupiny N(R2), neboje případně substituovaná takto deflnova-5 nými kruhovými systémy; nebo -R'-alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, která je případně substituovaná jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OH, alkoxy skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -NR2-CO-N(R2)2, skupina io CO-N(R2)2, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)n; kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná k tří až sedmi-15 člennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)n nebo skupiny N(R2), neboje případně substituovaná takto definovanými kruhovými systémy; 20 -O-cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; -O-cykloalkenyiová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; -O-arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo -O-pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny 25 S(0)n; kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)n, nebo skupiny N(R2), neboje případně substituovaná takto 30 definovanými kruhovými systémy; a skupina W je skupina -O-, skupina -NR2-, skupina -NR2-S(0)2- skupina -NR2-C(0)0-, skupina -0-C(0)NR2-, skupina -NR2-C(0)NR2-, skupina -NR2-C(S)NR2-, skupina -NR2C(OH skupina -C(=NR2)-, skupina -43(0)NR2-, skupina-NR2-C(=N^CN)-NR2-, skupina 35 -NR2C(=N-CN)0- nebo skupina -C(0)O-; a kde R1 a R2 a R7 mají význam uvedený výše. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R8 je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde jeden až dva atomy uhlíku v uvedené alkylové skupině jsou substituovány skupinou obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo pěti až 40 sedmičlennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinou obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomů dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)n, kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně substituována skupinami ze souboru, který tvoří skupina oxo, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)2, -R2-OH, -CN, -C02R2, -C(0>~N(R2)2, -S(0)2-N(R2)2, -N(R2KXO)-R2. -N(R2)-C(0)0-R2, -C(0)-R2, 45 -S(0)n-R2, -OCF3, methylendioxy, -N(R2-S(0)2(R2), halogen, -CF3, -NO,, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7), -N(R7)2, -S(0)n~[3-7-čIenná nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbo-cyklický kruhový systém nebo 5-7-členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru zahrnujícího O, N, S, S(0)n nebo N(R2)], -0-[3-7-členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený 50 karbocyklický kruhový systém nebo 5-7-členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru zahrnujícího O, N, S, S(0)n nebo N(R2)], 3-7-členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruhový systém nebo 5-7-členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru zahrnujícího 55 O, N, S, S(0)n nebo N(R2). -8- CZ 303052 B6 Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce II, kde alespoň jeden R7je zvolen ze skupiny, kterou tvoří lysin , tyrosin
— H2C—O
-Ρ03Ν32 /
O
ΙΓNH -P03Mg, -P03(NH4)2, -CH2-OP03Na2,
-(L)-serin ,
NHAc , ' -(LJ-- (L) - 1 r
O “S03Na2 /
NMe2 -S03Mg, -S03(NH4)2, -CH2-QS03Na2, -CH2-OSO3 (NH4) 2/
nh2
o
, acetyl, X/, , _(L)_valln , 5 - kyselina (L)-glutamová, kyselina (L)-asparagová, kyselina (Lj-y-t-butylasparagová, 10
~ (L)~(L)-3-pyridylalanin, - (U)—histidin, -9- CZ 303052 B6 u -CHO, 'ACFj/ * * m
PO.i-spermin, P03-(spennidin)2 nebo PC>3(meglamin)2, kde Me znamená methyl a Ac znamená -C(0)-CH3. Výhodná je sloučenina vzorce II, kde D' znamená -CH2-R'\ kde R" je zvoleno ze skupiny, kterou tvoří
10 kde m znamená 0 až 3. Výhodná je sloučenina vzorce II, kde E je zvolen ze skupiny, kterou tvoří
-10- 15 CZ 303052 B6
% e Výhodná sloučenina vzorce II, kde 5 R* je zvolen ze skupiny, kterou tvoří
O
N - 11 - CZ 303052 B6 * % Výhodná je sloučenino, vzorce II, kde R8 je zvolen ze skupiny, kterou tvoří
CN t
NO- í i Výhodná je sloučenina vzorce II, kde R8 je zvolen ze skupiny, kterou tvoří
- 12- CZ 303052 B6 Výhodná je sloučenina vzorce II, kde R8 je zvolen ze skupiny, kterou tvoří \ *
NHCOO-t-bu ^L^NHS02Me I )
i r o
Y°OEt
O-i-Pr
/ NHCSNHMe
-CONHMe ,
^^OCONHMe OH ' / \ t 5 kde Me znamená methyl, Et znamená ethyl, iPr znamená isopropyl, t-bu znamená /trc-butyl a pH znamená fenyl. - 13- CZ 303052 B6 uvedených v následujících Výhodná je sloučenina, vzorce II zvolena ze souboru sloučenin tabulkách
H OH
- 14- CZ 303052 B6
CZ 303052 B6
- 16- CZ 303052 B6
*
- 17- CZ 303052 B6
- 18 - CZ 303052 B6 A Ra Dr E 202 M p~i o *~o x-^ >oo 203 M p-1 o ť£·* >T^ ox> 205 χ-Κ >00 206 χ·^ >oo 207 ^yO x~^ yx> 208 r° 1 i o ‘£° *r( >oo 209 H p-1 O ť&·* >οο 210 H Pí 0 yo >c^C >00 211 H .0-1 0 ť£·* Χ“Κ >oo 212 H P*n o °Ó^°^ jí %>cK >00 213 Η p-l 0 ť£S* ”>1 ''/rK >oo 214 H p-\ o y^( >00 CZ 303052 B6 215 H pn 0 .Jf x^( *a:> 218 xK co 219 -i^NHCOOt-bu X-< &:> 220 Η P~l ο X“<\ co 221 Η p-ι o ť£·* ^^-NHCOOt-bu X^\ £0 222 š'\ X : X""^ CO 223 ^/^^NHCOCM-bL CO 224 NH2 X^s co 225 H °-i o ť£·* l_/^NHAc X^s CO 226 SM< ^^NHCOOMe » X“< CO 227 Φ-* ^_/~NHSOjMe X^s CO 228 H 0 -O^NHCONHMe co 229 Η ,0η 0 05X^ ^^•NHAc X”^ co -20- CZ 303052 B6 230 _t£^^/'NHAo X"K £Q 231 X“K >joq 232 χ-< *cx:> 233 x~K £0 234 x~< £Q 235 ~' JX> 236 i X"^ iOO 237 H 0 ť£·* xK xxs 238 H p-\ O ťx*°* a^h5^ x^ ^a:> 239 χ-< iCO 240 9 OM· x~< *σ:> 241 H 0“Λ 0 ť£·* ^X°M. X^\ J.X:· 242 η ,°η o ť£·* _-~Hro 1 OMe X^\ *03 -21 - CZ 303052 B6 243 Η 0 úl··* 0 ;^^NJ~OMe X“( £o 244 H 0 úl··* ^-«rO OMe χ-< XX} 245 H O-ι 0 úl··* . i ýHT06' X"< xx:> 246 h p-i o úl··* 0 X"^ &} 247 h Pn o úl··* ' OEt x-^ ija:> 248 H O , I -ly^Jj-^O+Pr 1 >r^ 249 Η 0 ť&·* 0 >r<\ ;C0 250 H p~T O ť&·* _-Ϊ3^0 O-i-Pr x^( xx:> 251 H p-\ 0 úl··* ^-^/'NHS02Me XX} 252 H p-l 0 ť£·* ^^^NHSOjMe XO 253 H p-ι O w^NHCONMe, χχ:> 254 H P-V 0 ť£·* ^/^NHCONMe2 y( XX} 255 Η P-1 0 _^~NHCONMe2 i /-( XX} - 22 - CZ 303052 B6 256 Η ο-λ 0 ť£·* \_^NKCONHMe '*7~( £Q 257 Η p-. Ο Ν'HCONHIM< X^( £& 258 ^^NHCSNHMe S Χ“^ ££> 259 ^r_/~NHCSNHMe >T^ *03 260 NHCSNH Me jJCO 261 x~< &:> 262 && n.cn ~^£}^0Ρίι χ-^ xo 263 Η 0-. 0 n.cn X^( iCO 264 Η O-ι Ο ť&·* ncn x~írV 1 x~^( ^cx> 265 Η Ρ*Λ 0 ť&·* N'CN ^ΝΛΝΗΜβ < iCO 266 Η p-Λ 0 ť£·* CN J H 1^0 >00 267 Η Ρ*-ι 0 &·* ncn X~< iCO 268 Η Ρ~ϊ Ο ť&·* ncn X"^ >C0 -23- CZ 303052 B6 269 H p-\ O ncn -—''a'*·'·*» y< JX> 270 rrCN yW Χ“Κ JX> 271 yW v^C 4X> 272 H p-l 0 ť&·* rycr' yTf* >c^ 273 f x-^ 1X> 274 '>r-( ix> 275 H 0-\ 0 <6^0^ ^/^y-NMe2 >X *a:> 277 H 0-1 0 ť£·* >T^ jjCO 278 Η O-, O ť£·* yON x-^C λ:> 279 H p-1 0 '*rrte ' + N Λ n·1 χ-< ^α:> 280 H 0-1 o ťá*·^ X^s &<> 281 H 0-1 0 ť£·* X”< ^α:> -24- CZ 303052 B6 282 >T^ y^NMe yr^\ 283 x-^ >co 284 Η P "Λ 0 x& 285 Η 0-. 0 Úl·'* ___ΧΌΟΝΗ* X^\ >íX> 286 Η p-. 0 ť£·* ^^'CONHMe xK ^α:> 287 H 0 ť£·* xX £0 288 Η p"t 0 ť&·* s/^-^/'~CONHSlJ x^( JX> 289 η Ρη o ť&·* ^O-CN x^ XX XTV^NHj 290 H 0-1 O ť&·* x^ XX 292 oj('' O φ X oJ NH, 4 x~K 293 Η Ρ“Λ 0 ť£·* X x~K íCl xT^^NH2 294 X> xK X^v^0Ac χΧΧ-Μβ 295 H O-l 0 ť£·* xK >cc -25- CZ 303052 B6 296 η Οη ο ίΡ £r 297 •VCT 0 >X\ '£T 29Θ Η p-l 0 .uCT *í"fl 0 xK ipT- 299 ř° £Γ 300 xK £T 301 Η 0-Λ 0 ť£·* ^O-CN x^ £T 303 Η ρ-ι 0 ^VCOOMe X"( A "S* D' E 305 <P -X"CN jjCO 306 Ολ X >£$ 307 o-oX: J3 *>r^OXVcN 309 -ČONHMe X< -26- CZ 303052 B6
310 Η 0 -CONH-i-Pr X“< i*» 311 H O ť£·* -CONMe2 >r< m 312 -CONH2 χ-< i£xó> 313 V^s co 314 H O^i 0 -^CONH, X“K co 315 H O-t O ť£·* X^CONHMe 'xr^C CO 316 H p-l 0 ť&·* ^-oso3K co 317 °H X“^ CO 318 ^—^OCONHMe χ-^ co 319 W"°” x~< CO 320 °St0* 3-—^OCONHMe x^ ^a:> 321 8S* ^-^OCONHj x-< co 322 -jL/OH xK CO -27- CZ 303052 B6 323 Η Ο-, 0 OCONHMe 'xT^ ijCO 324 Η ,°Ί 0 ť£·* vc^ >a:> 326 H .°-l 0 -^COOMe x~( jC$ 327 H P*-\ 0 \ '^COOH xK [ £0 329 * /"C ^a:> 330 S> ^4- £0 331 NH -^NMe, ,a:> 332 H p-1 0 ť£·* p Jf Λν'' 'xT^ 333 H 0 ť£·* °·νΌλ ‘xT^ 334 H P*-\ 0 ό<2·°·ν ^ .COOH no2 X^\ iCO 335 H 0-, 0 ťft·* "“Oí X“< JX> 336 h p-i 0 NO, xT< £$ 337 H p-ι O ť£·* J5 xT^C XX? -28- CZ 303052 B6
338 Η 0 ^cn χ-Κ ijCO 339 Η p-l 0 ^^COOH x~< >03 34 0 Η 0-. O JO X“^ >íx< 342 Η 0-. 0 ťx*°^ í y~^\ £& 343 Η Οη 0 JO χ-< £C 344 H p—i 0 •úl··* JO X~^( jX 346 H 0-. 0 ^O-CN x^ £C 347 Η 0-. 0 x^\ sCC 348 H O-. o ť&·* 'X^( iCC 349 H O-* 0 *C0 0 352 >r< £0 353 H p-. 0 X“<\ i*» 354 H o-\ o ^-NHl 1 xK - 29 - CZ 303052 B6 355 H o ^/'NHAc r xK ^a:> 356 π ,°ί o ^/^NHCOOMe x~K ;JjCc> 357 Η p-l Ο ^>'NHSOIMe * X"^ ix> 358 Η p-\ 0 <&·* -jL^NHCONHMe x 1X> 359 Η Ρ~\ 0 ^>~ΝΜβ3 x~< ^a:> 361 jo ^ /"OCONHM i*» 3 62 ο-°^ JO > ^ OCONHl jjco 363 JO ijCO 364 Η Ο-l 0 JO X”K :> 365 Η Ο-, 0 ť£·* JO 'X< >03 366 Η 0 ť&·* X * X >cx> 367 Η Ο-, 0 X“^ >a:> 368 Μ Ρ~Λ 0 ť£·* 'X^C £Q 1 \ -30- CZ 303052 B6 369 jT 'xK >jco 370 χ-Κ >05 371 4 x~K >co 372 H 0-1 o Jf X"^ >do 373 H p-i 0 ť£·* ^O-CF, x-^ ϊΟί> 374 X x^( >o$ 375 ^0 xK JX> 376 H O-ι O co" x^( £Q 377 ί$Μ< řf>- >X >jC0 378 xK *a:> 379 H 0*, 0 jS> x~^( iíX°> 380 Η 0-. 0 ť£·* Λ xK £& -31 - CZ 303052 B6 381 Η 0--I o X“^( ^a:> 382 H 0 řRu x^( 383 H p-i o NO, vJO x~K ;ic$ 384 H P-n 0 ť£·* ^O-NO, χ·^ ^a:> 385 Η Ο'-χ O x~^ 386 H P*1 0 ť£·* CL Jn. >r< ^α:> 387 H p-Λ 0 ť£·* V) x^ *cx> 388 Λ ^-SOjPh X"< ^α:> 389 <fir9 x^( 390 H p-t O ť£·* vr( >α:> 391 η ρ-η o ť£·* ^°Μβ <λ·Ν χ-< *cx> -32 - CZ 303052 B6 392 Η 0 ^a:> 394 h o-n 6 . P xK 395 H O"! 0 J3 x~0 ^a:> i 396 o-Č- ' O 1 I oJ vrO 398 H O-ι O X"0 >a:> kde Me znamená methyl, Et znamená ethyl, i-Pr znamená isopropyl, t-Bu znamená fóre-butyl, Ph znamená fenyl a Ac znamená -C(0)-CHv 5 Výhodná je sloučenina vzorce II zvolená ze souboru sloučenin uvedených v následujících tabulkách
- 33 - CZ 303052 B6
FT·· 1 S(0)2E | F"HH ” AA ^eXXNH2 02 X ”CXA -^00 'X ’OA XX ^*"^ΝΗ2 02 'X “X .jaNHi 8* xo "X .xr 02 'X “>SA xx s2 X5 xx s. X? ?x jOl -S^^NH2 O2 X 0 x ^0 96 co ro ΑΧ "X - 34 - CZ 303052 B6 ΊίΡ7 ^ JČX" ^SOj 'Τ' ^ j(X“ ^so, ^0 .jOO 02 -o .gjDO ~o -sjCó 'T -gpo .^CO to 54 -,jCO ”<5^ Jcó 02 ~c° \ “6^ -sP^ ^ N 'V'" τ "6^ ‘joo 02 _ N ^~q - 35 - CZ 303052 B6
0~R8
" ΟΛ -jjCO 'X " χ ^WNH2 jy O2 .XcJ O2 "X -XO O2 X "X „I7NB! O2 'V -36- CZ 303052 B6 H OH 0'
A R8 D' E 202 && X"^ sjco 203 X-^ 75} 209 Η ρ-Λ o '^0 X~^< 75} 213 H ,°"l 0 ^ N X~< £$ 215 1 o 4$ x cX CN jz x~^ 75} i 223 o &>- X“K 75} 227 H 0-1 0 -^^NHSOjMe χ-Κ 75} 231 &-Λ V H ‘XT^s 75} j 233 H °-l 0 X”K 75} 236 H O-. 0 x~K _____i 75} -37- CZ 303052 B6 237 η ο-, ο Χ”Κ ^α:> 239 Η 0 X“^\ 243 Η Ο-Λ 0 ο 'i^N ^OMe Η χ~^ iCO 247 , Η γΟ OEt χΚ ^α:> 250 , Η ^>^Νγ° O-t-Pr ΧΓ< ^:> 260 η Οη ο Ν Η C S Ν ΗΜβ χ-< ^α:> 263 Η 0-1 0 ť£·* ncn -^-^N^OPh χ~Κ £0 271 Η Οη 0 Η Ν Χ~^\ ^α:> 281 Η p-Λ 0 ‘ÓÍX λ^Ί}·^5, Χ"^ ijco 289 η Ρη 0 ť&·* ^O-CN χ^( ϊΧΧ, 293 J? χ-^ XX 2S5 x^C i£C i i -38- CZ 303052 B6 Λ " R8 D' E 309 -CONHMe xX £Q 311 X~^ iJCO 3X9 Η (°Ί 0 \Γ^~0Η X”K &:> 320 Η ο-, 0 ^-^-OCONHMe X“"\ ^a:> 322 Η ρ-η Ο sl/OH x~<C >£$ 334 _____COOH NOj X^\ i£X°> 335 ^~N ' x~K iCO 348 η Ρη ο ť£·* vr< íjOC 364 η Ρη ο ťx·^ x> ‘X^s ^a:> 367 Η ρη Ο &S-V X~^CN X“<\ *co 368 Φ··* /rX ,νχ X"^ >C0 375 ’&α N-0 x^( ^a:> ; j 1 i i -39- CZ 303052 B6 382 H O-» 0 CN y-< >a:> 383 H p-\ O S-x"0· JO ,a:> 396 H O-i 0 JO-.» x~o kde Me znamená methyl, Et znamená ethyl, i-Pr znamená isopropyl, t-Bu znamená íerc-butyl, Ph znamená fenyl. 5 Výhodná je sloučenina vzorce II zvolená ze souboru sloučenin uvedených v následujících tabulkách
H OH D*
-40- CZ 303052 B6 A Ř3 D' E 209 H 0*n O V-s ‘O χ-Κ xx:> 237 && >r^ xx> 281 -\,N -/*v O O 3 295 X"^s jx. A R“ D' E 309 H O -Λ o ťxS^ -CCNHMe x~K ;<σ:> 367 H p-i O JÍ3-CN xK o o 3 368" H 0 —* 0 X“<! e o o v kde Me znamená methyl. Výhodná je sloučenina vzorce U definovaná v následující tabulce
0-R8 A r“ D' E 368 H Ο-l O fS x~K *C0 -41 - CZ 303052 B6 Předmětem vynáiezu je rovněž farmaceutická kompozice obsahující výše definovanou sulfon-amidovou sloučeninu obecného vzorce II v množství dostatečném k i nh i bicí aspartylproteázy a farmaceuticky přijatelný nosič. 5 Farmaceutická kompozice podle vynálezu je výhodně ve farmaceuticky přijatelné formě pro podání člověku.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně obsahuje další antivirové činidlo. io Farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně obsahuje alespoň jedno další terapeutické činidlo zvolené ze souboru, který tvoří (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hydroxymethyl)cyklo-butyljguanin [(-)BHCG, SQ—34514]; oxetanocin-G (3,4-bis-(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl]-guanin; acyklické nukleosidy, jako acyclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir nebo penciclovir; acyklické nukleosidové fosfonáty, jako (S)-l-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxy-15 propyl)cytosin (HPMPC); inhibitory ribonukleotidové reduktázy jako 2-acetylpyridin 5-[(2-chloranilino)-thiokarbonyl)thiokarbonohydrazon, 3'azido-3'-deoxythymidin; další 2\3'-dideoxynukleosidy, jako 2\3'-dideoxycytidin, 2',3'-dideoxyadenosin, 2',3'-dideoxyinosin nebo 2',3'-didehydrothymidin; ostatní inhibitory aspartylproteázy, jako indinavir, ritonavir, nelfinavir nebo [3S-[3R*,(lR*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-24iydroxy-20 l-(fenylmethyl)propyl]“tetrahydrO“3-furanylester (amprenavir); oxathiolanové nukleosidové analogy, jako (-)-cis-l-(2-hydroxymethyt)-l,3~oxathiolan-5-yl)cytosin (lamivudin) nebo cis-l-(2-(hydroxymethyl)-l ,3-(oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC); 3'-deoxy-3'-fluor-thymidin; 5-chlor-2',3 ř-dideoxy-3'-fluorouridin; (-)~cis-4-[2-amino-6--(cyklopropylamino)-9H-purin-9~yl]-2-cyklopenten-1 -methanol; ribavirin; 9-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)but-25 l-yl]-guanin (H2G); inhibitory tat, jako 7-chlor-5-(2-pyrrol)-3H-l,4-benzodiazepin-2-{H)on (Ro5-3335) nebo 7-chlor-l ,3-dihydro-5-( 1 H-pyrrol-2-yl)-3H-l ,4-benzodiazepin-2-amin (Ro24-7429); interferony jako α-interferon; inhibitory renální exkrece jako probenecid; inhibitory transportu nukleosidu, jako dipyridamol; pentoxifillin; N-acetylcystein (NAC); procystein; a-trichosanthin; fosfonomravenčí kyselina; imunomodulátoiy, jako interleukin II nebo thymosin; 30 stimulační faktory granulocytových makrofágových kolonií; erythropoetin; rozpustné CD4 a jejich genetické deriváty; nenukleosidové reversní transkriptázové inhibitory (NNRTI), jako nevirapin (BI-RG-587), lovirid (a-APA) nebo delavuridin (BHAP); fosfonomravenčí kyselina; l,4-dihydro-2H-3,1~benzoxazin-2-ony NNRTI jako (-)-6-chlor-4-cyklopropylethynyl-4-tri-fluormethyl-l,4-dihydro-2H-3,I-benzoxazin-2-on (L-743, 726 nebo DMP-266); nebo chino-35 xalin NNRTI jako je izopropyl-(2S)-7-fIuor-3,4~dihydro-2-ethyl-3-oxo-l(2H)chinoxalin-karboxylát (HBY1293). Předmětem vynálezu je rovněž použití sulfonamidové sloučeniny vzorce II pro přípravu léčiva pro léčení pacienta infikovaného virem, který je závislý na aspartylproteáze v nezbytných eta-40 pách jeho životního cyklu. Předmětem vynálezu je rovněž použití sulfonamidové sloučeniny vzorce II pro přípravu léčiva pro léčení pacienta infikovaného virem H1V-I nebo HIV-II. 45 Při uvedeném použití podle vynálezu uvedené léčivo výhodně obsahuje dodatečné terapeutické činidlo zvolené ze souboru, který tvoří (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hydroxymethyl)cyklo-butyljguanin [(-)BHCG, SQ—34514]; oxetanocin-G (3,4-bis-(hydroxymethyl)-2~oxetanosyl]-guanin; acyklické nukleosidy, jako acyclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir nebo penciclovir; acyklické nukleosidové fosfonáty, jako (S)-l-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxy-50 propyljcytosin (HPMPC); inhibitory ribonukleotidové reduktázy jako 2-acetylpyridin 5-[(2-chloranilino)-thiokarbonyl)thiokarbonohydrazon, 3'azido-3'-deoxythymidin; další 2',3'-dideoxynukleosidy, jako 2',3 -dideoxycytidin, 2',3'-dideoxyadenosin, 2',3'-dideoxyinosin nebo 2'.3'-didehydrothymídin; ostatní inhibitory aspartylproteázy, jako indinavir, ritonavir, nelfinavir nebo [3S-[3R*,(lR*,2S*)]H3[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-55 l-(fenyImethyl)propyl]-tetrahydro-3-furanylester (amprenavir); oxathiolanové nukleosidové -42- CZ 303052 B6 analogy, jako (-)-cis-l-(2-hydroxymethyl)-l,3-oxathiolan-5-yl)cytosin (lamivudin) nebo cis-1 -(2-(hydroxymethyl}~ l ,3-{oxathiolan~5-y])-5-fluorcytosin (FTC); 3 '-deoxy-3 -fluor-thymidin; 5-chlor-2',3 '-dideoxy-3 '-fluorouridin; (-)-cis-4~[2~amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanol; ribavirin; 9-[4—hydro xy-2-(hydroxyniethyl)but-5 l-yt]-guanin (H2G); inhibitory tat, jako 7-chlor-5-(2-pyrroÍ)-3H-l,4-benzodiazepin-2-(H)on (Ro5-3335) nebo 7-chlor-l ,3-dihydro-5-( l H-pyrrol-2-yl)-3H-l ,4—benzodiazepin-2-amin (Ro24-7429); interferony jako α-interferon; inhibitory renální exkrece jako probenecid; inhibitory transportu nukteosidu, jako dipyridamol; pentoxifillin; N-acetylcystein (NAC); procystein; α-trichosanthin; fosfonomravenčí kyselina; imunomodulátory, jako intertleukin II nebo thymo-io sin; stimulační faktory granulocytových makrofágových kolonií; erythropoetin; rozpustné CD4 a jejich genetické deriváty; nenukleosidové reversní transkriptázové inhibitory (NNRTI), jako nevirapin (BI-RG-587), lovirid (α-APA) nebo delavuridin (BHAP); fosfonomravenčí kyselina; 1,4-dihydro-2H-3, l-benzoxazin-2-ony NNRTI jako (~)-6-chIor-4--cyklopropylethynyM-trÍ-fluormethyl-l,4-dihydro-2H-3,l~benzoxazin-2-on (L-743, 726 nebo DMP-266); nebo \5 chinoxalin NNRTI jako je izopropyl-(2S)-7-fluor-3,4-dihydro-2-ethyl-3-oxo-l(2H)chinoxa-linkarboxylát (HBY1293). Předmětem vynálezu je rovněž použití sulfonamidové sloučeniny vzorce II pro přípravu léčiva pro léčení pacienta,, u kterého byla diagnózou určena nemoc AIDS, komplex příbuzný AIDS 20 (ARC, AIDS-related complex), progresivní generalizovaná lymfadenopatie (PGL), Kaposiho sarkom, trombocytopenická purpura, neurologické stavy příbuzné AIDS, jako demence přidružená k AIDS, roztroušená skleróza nebo tropická paraperéza, stavy pozitivní na protilátky proti HIV a HlV-pozitivní stavy, přičemž uvedené léčení zahrnuje stupeň podání uvedenému pacientovi uvedené kompozice. 25 Výhodné je použití, při kterém uvedené léčivo obsahuje další terapeutické činidlo zvolené ze souboru, který tvoří (l alfa, 2 beta, 3 alfa)-9—[2,3~bis(hydroxymethyl)cykIobutyl]guanin [(-)BHCG, SQ-345I4]; oxetanocin-G (3,4-bis-(hydroxymethyl)-2-oxetanosyI]guanin; acyklické nukleosidy, jako acyclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir nebo penciclovir; acyklické 30 nukleosidové fosfonáty, jako (S)-l-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyI)cytosin (HPMPC); inhibitory ribonukleotidové reduktázy jako 2-acetylpyridin 5-[(2-chloranilino)-thiokarbonyl)-thiokarbonohydrazon, 3'azÍdo-3'-deoxythymidin; další 2\3'-dideoxynukleosidy, jako 2',3'-dideoxycytidin, 2\3'-dideoxyadenosin, 2',3'-dideoxyinosin nebo 2',3'-didehydrothymidin; ostatní inhibitory aspartylproteázy, jako indinavir, ritonavir, nelfinavir nebo [3S-35 [3R*,(lR*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenyl- methyI)propy 1 ]-tetrahy dro-3-furanylester (amprenavir); oxathiolanové nukleosidové nalogy, jako (->-cis-l-(2-hydroxymethyl)-l,3-oxathiolan-5-yl)cytosin (lamivudin) nebo cis-l-(2-(hydroxymethyl)-l,3-(oxathiolan-5-yI)-5-fluorcytosin (FTC); 3'-deoxy-3'-fluorthymidin; 5-ch!or-2',3 '-dideoxy-3 '-fluorouridin; (-)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino>-9H-purin-9-40 yl]-2-cyklopenten-l-methanol; ribavirin; 9-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyI)but-l-yl]-guanin (H2G); inhibitoiy tat, jako 7-chlor-5-(2-pyrrol)-3H-l,4-benzodÍazepÍn-2-(H)on (Ro5-3335) nebo 7-chlor-1,3-dihydro-5-( 1 H-pyrrol-2-yl)-3 H-l ,4-benzodiazepin-2-amin (Ro24-7429); interferony jako α-interferon; inhibitory renální exkrece jako probenecid; inhibitory transportu nukleosidu, jako dipyridamol; pentoxifillin; N-acetylcystein (NAC); procystein; α-trichosanthin; 45 fosfonomravenčí kyselina; imunomodulátory, jako intertleukin II nebo thymosin; stimulační faktory granulocytových makrofágových kolonií; erythropoetin; rozpustné CD4 a jejich genetické deriváty; nenukleosidové reversní transkriptázové inhibitory (NNRTI), jako nevirapin (BI-RG-587), lovirid (α-APA) nebo delavuridin (BHAP); fosfonomravenčí kyselina; l,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin—2-ony NNRTI jako (-)-6-chlor-j4—cyklopropylethyny 1—4—trifluormethy 1-1,4-50 dihydro-2H-3,i-benzoxazin-2~on (L-743, 726 nebo DMP-266); nebo chinoxalin NNRTI jako je izopropyl—(2S)-7-fluor-3,4—dÍhydro-2-ethyl-3—oxo-l(2H)chinoxalinkarboxylát (HBY1293). -43- 5 CZ 303052 B6
Podrobný popis vynálezu
Aby mohl být předkládaný vynález plně pochopen, následuje podrobný popis. V popisu se používají následující zkratky:
Označen í Činidlo nebo fragment Ac acetylová skupina to Me methylová skupina
Et ethylová skupina
Boc te/r-butoxy karbony lová skupina 15 HOBt 1 - hydroxybenzotriazol TFA kyselina trifluoroctová 20 EtOAc ethylacetát DMF dimethylformamid THP tetrahyd ropy ran 25 TI IF tctrahydrofuran TM SC1 ch lortri methy Isi lan 50 p-TSA kyselina p-toluensulfonová
Pokud není výslovně uvedeno jinak, termíny ,,-S02-, a -S(0)2-„ znamenají podle předkládaného vynálezu sulfon nebo deriváty sulfonu (tj. obě připojené skupiny jsou vázány k atomu síry) a ne ester sulfinátu. 35
Pro sloučeniny obecného vzorce I a jejich meziprodukty je stereochemie skupiny -OR7 definována vzhledem k D na sousedním atomu uhlíku, pokud je molekula nakreslena pomocí prodlouženého cíkcak zobrazení (tak jak je nakresleno pro sloučeninu obecného vzorce I). Pokud obě skupiny -OR7 a D leží na stejné straně roviny definované prodlouženou páteří sloučeniny, bude 40 stereochemie -OR7 označována jako „syn“. Pokud leží skupina -OR7 a D na opačných stranách této roviny, bude stereochemie skupiny OR7 označována jako „anti“.
Termín „alkylová skupina", samotný nebo v kombinaci s jiným termínem, znamená přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující specifický počet atomů uhlíku, nebo pokud není uveden počet 45 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 15 atomů uhlíku a výhodněji 1 až 10 atomů uhlíku. Příklady alky-lových skupin zahrnují, nikoliv však $ omezením, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, sek— butylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, izoamylovou skupinu, n-hexy-lovou skupinu a podobně. 50
Termín „alkenylová skupina41, samotný nebo v kombinaci s jiným termínem, znamená přímý nebo rozvětvený mono- nebo póly nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek obsahující specifický počet atomů uhlíku, nebo pokud není uveden počet atomů uhlíku, s výhodou 2 až 18 atomů uhlíku a výhodněji 2 až 8 atomů uhlíku. Příklady alkylových skupin zahrnují, nikoliv však -44- CZ 303052 B6 s omezením, ethenylovou skupinu, propenylovou skupinu, izopropenylovou skupinu, 1,4-buta-dienylovou skupinu, pentenylovou skupinu a podobně.
Termín „alkoxy skupina" se týká alkyletherové skupiny, kde výraz „alkyl'4 má význam uvedený s shora. Příklady vhodných alky (etherových skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, methoxy-skupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxy-skupinu, sek-butoxyskupinu, f erc-b uto xyskupinu a podobně.
Termín „arylová skupina", samotný nebo v kombinaci s jiným termínem, znamená karbocyklic-io kou aromatickou skupinu (jako je fenylová skupina nebo naftylová skupina) obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku, výhodně 6 až 15 atomů uhlíku, výhodněji 6 až 10 atomů uhlíku, případně specifikovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkoxy-skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (například methoxyskupina), nitroskupina, kyanoskupina, skupina -SCH3, atom halogenu (například atom chloru), aminoskupina, karboxylátová skupina a i5 hydroxyskupina. Příklady arylových skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, indanylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu, antracenylovou skupinu a podobně.
Termín „heterocyklus" nebo „heterocykl" znamená tříčlenný až sedmičlenný monocyklický 20 heterocyklický kruh nebo osmičlenný až jedenáctičlenný bicyklický heterocyklický kruh, který je buď nasycený, nebo nenasycený a který může být případně kondenzovaný s benzoskupinou, pokud je monocyklický. Každý heterocyklus obsahuje jeden nebo více atomů uhlíku a jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Podle předkládaného vynálezu zahrnují termíny „dusíkový a sírový heteroatom" jakoukoliv oxidovanou 25 formu dusíku a síry a kvartemizovanou formu jakéhokoliv bazického atomu dusíku. Heterocyklus může být vázán na jakémkoliv endocyklickém atomu uhlíku nebo heteroatomu, pokud dojde ke vzniku stabilní struktury. Výhodné heterocykly zahrnují pětičlenné až sedmičlenné monocyklické heterocykly a osmičlenné až desetičlenné bicyklické heterocykly. Jako příklad takových skupin se uvádějí imidazolylová skupina, imidazolinoylová skupina, imidazolidinylová 30 skupina, chinolylová skupina, izochinolinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, indazolinylová skupina, perhydropyridazinylová skupina, pyridazylová skupina, pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazinylová skupina, chinoxolylová skupina, piperidinylová skupina, pyranylová skupina, pyrazolinylová skupina, piperazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupi-35 na, morfolinylová skupina, thiamorfolinylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, triazolylová skupina, thiazolylová skupina, karbolinylová skupina, tetrazolylová skupina, thiazolidinylová skupina, benzofuranoylová skupina, thiamorfolinylsulfonová skupina, oxazoly-lová skupina, benzoxazolylová skupina, oxopiperidinylová skupina, oxopyrrolidinylová skupina, oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, izoxazoiylová skupina, izothiazolylová skupina, 40 furazanylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, thiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, dioxolylová skupina, dioxinylová skupina, oxathiolylová skupina, benzodioxolylová skupina, dithiolylová skupina, thiofenylová skupina, tetrahydrothio-fenylová skupina, sulfolanylová skupina, dioxanylová skupina, dioxolanylová skupina, tetra-hydrofurodihydrofuranylová skupina, tetrahydropyranodihydrofuranylová skupina, dihydropyra-45 nylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina a tetrahydropyranofuranylová skupina.
Termín „farmaceuticky účinné množství" znamená množství účinné při léčbě virové infekce, například HIV infekce u pacientů buď pomocí monoterapie, nebo kombinované terapie s dalšími činidly. Termín „léčeni" znamená podle předkládaného vynálezu úlevu od symptomů příslušného 50 onemocnění pacienta nebo zlepšení při zjistitelném měření související s příslušnou nemocí. Termín „profylakticky účinné množství" znamená množství účinné při prevenci HIV nákazy u pacienta. Termín „pacient" znamená podle předkládaného vynálezu savce, včetně člověka.
Termíny „HIV proteáza" a HIV aspartylproteáza" se používají zaměnitelné a znamenají as party l· 55 proteázu kódovanou lidským imunodefictentním virem typu 1 nebo 2. Ve výhodném provedení -45- CZ 303052 B6 podle předkládaného vynálezu znamenají tyto termíny aspartyíproteázu lidského imunodeficient-ního viru typu I.
Termín „thiokarbamáty44 znamená sloučeniny obsahující funkční skupinu -N-SO^-O.
Mezi kombinace substituentů a záměny zahrnuté podle předkládaného vynálezu patří pouze ty, které vedou ke vzniku stabilních sloučenin. Termín „stabilní44 podle předkládaného vynálezu znamená sloučeniny, které mají stabilitu dostatečnou pro to, aby umožnila výrobu a která umožňuje podání savci způsoby známými ve stavu techniky. Typicky jsou tyto sloučeniny stabilní při teplotě 40 °C nebo nižší, v nepřítomnosti vlhkosti nebo dalších chemicky reaktivních podmínek nejméně jeden týden. Předkládaný vynález také předpokládá kvartemizaci všech skupin obsahujících bazický atom dusíku ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu. Bazický atom dusíku se může kvartemizovat jakýmikoliv činidly, která jsou pro tento účel odborníkům pracujícím v této oblasti známá, včetně například nižších alkylhalogenidů, jako jsou methyl, ethyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfátů, jako dimethyl, diethyl, dibutyl a diamyl sulfáty; halogenidů s dlouhým řetězcem, jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy; aarylhalogenidů, jako jsou benzyl a fenethyl bromidy. Pomocí takové kvartemizace se mohou získat produkty, které jsou rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v oleji.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou snadno připravit za použití postupů známých ve stavu techniky. Schéma I znázorňuje obecnou syntetickou cestu přípravy sloučenin podle vynálezu. -46- CZ 303052 B6
Schéma I
a) _b) c) d) HN(Me)OMe,EDCl vinyl lithium NaBRu CeCI3 2,2-2,5:1 selektivita, syn siiikagelová chromatografie
e) DHP, řT 0 03,CH2C1. MeOH g) NaBR, tví
h) p-TSA i) MeC(OMe)3, Η*
T O QTHP ν^Λ^οη 4
i') TMSCJ i") K;C03. MeOH
j) D'NHo, EtOH, reflux k) E-SO:Cl, iPr2NEt. CH2C12 TV^I1 o SO£ OH D*
l) H:. Pd/C m) kopulace do R8 H 9H A'
SO£ D* ) N-
n) TFA. CH2Ci2 o) kopulace do A 6 (||) 0 1 R8 -47 - CZ 303052 B6
Schéma 11
0-> 25 °C 65 % P(Ph)3 na polymeru pwh I hydrazin
ftalimid, THF El0H
Ve stupni 1, schématu 1, se bis chráněná aminokyselina homoioguje pres počáteční konverzi na Wienrebův amid (a) a poté následuje alkylace s vinyllithiem (b) a stereoselektivní redukce (c), 5 Diastereomery se mohou oddělit chromatograťií na silikagelu (d). Ve stupni 2 se sekundární alkohol chrání jako THP ether (e), jak je nezbytné pro oxidační stupeň. Olefin se poté oxiduje ozonem na aldehyd a vznikající ozonid se redukuje na alkohol za použití borohydridu sodného (stupně f a g). Po odstranění skupiny THF (h) při kyselých podmínkách se diol převede na epoxid (i, i' a i") vjedné nádobě podle metody, kterou popsal Sharpless [K. B. Sharpless Tetrahedron io 1992, 48 (35), str. 10515 až 10530. Epoxid 4 se potom otevře pomocí H4M-D' a dále se acyluje v přítomnosti i-Pr2Net použitím E-SO2CI za vzniku sloučenin představovaných číslem 5. V tomto bodě se může alternativně zavést také skupina D\ Syntéza D\ jak je uvedena ve sloučeninách ilustrovaných v tabulce 2 je ukázána ve schématu II. 15 Sloučeniny mohou být dále zpracovány odstraněním skupiny Bn a zavedením různých skupin R8 reakcí s odpovídajícími alkylhalogenidy. Další zpracování je možné odstranění ferc-butyl-karbonátové skupiny (1) a opětným zavedením další skupiny nebo karbamátové skupiny označené jako A, za vzniku sloučenin představovaných číslem 6 (vzorec II). Zjistili jsme, že kopulace jako v reakci „m“ je účinná při následujících podmínkách: alkylhalogenid R8-C1, 20 2,5 EQ. CsCOi, dioxan, 80 °C, 2 až 4 hodiny. Podobné alky lační podmínky jsou uvedeny v J,
Med. Chem. 1992, 1688 spolu s reprezentativními cestami syntézy některých meziproduktů R8C1. Kopulace jak je ilustrována v A, stupeň „0“ je obecně účinná při následujících podmínkách: aktivovaný p-NOi-fenylkarbonát (p-N02-0-A), i-Pr2NEt, CH2CI2, teplota místnosti, 12 hodin. Použití aktivovaného sukcinátu poskytuje alternativní kopu lační činidlo (sukcinát-A). 25
Alternativně se sloučeniny podle předkládaného vynálezu také mohou připravit podle schématu III dále. -48- CZ 303052 B6
Schéma III
1. R-NHj 2. ArS02CIŽJCFA 4 acylace (A-CI) 5. H2 6. alkytace nebo acylace (X-CI nebo XCOCI)
1. H22. alkylacei (X-CI)
1. R-NHi
2. ArSO.CI
3. TFA 4. acylace (A-Cí)
Tak syntetický přístup znázorněný ve schématu I a schématu III může být snadno rozšířen k přípravě jiných sloučenin podle vynálezu. Shora uvedená syntetická schémata nelze chápat za 5 vyčerpávající seznam všech způsobů, kterými mohou být sloučeniny popisované a nárokované v předkládané přihlášce připraveny. Další způsoby budou pro odborníka zřejmé.
Jak je uvedeno shora, nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vynikajícími liganda-mi pro aspartylproteázy, zejména HIV-1 a HIV-2 proteázy. Proto jsou tyto sloučeniny schopné io zaměřit se a inhibovat poslední stupeň replikace HIV, tj. zpracování virových polyproteinů HIV kódovanými proteázami. Takové sloučeniny inhibují proteolytické zpracování virových poly-proteinových prekurzorů inhibicí aspartylproteázy. Jelikož je aspartylproteáza podstatná pro produkci zralých virionů inhibice tohoto zpracování účinně blokuje šíření virů inhibicí produkce infekčních virionů, zejména z chronicky infikovaných buněk. Sloučeniny podle vynálezu s výho-15 dou inhibují schopnost HIV-1 viru infikovat odumřelé T-bnrtky v časovém rozsahu dní, jak bylo určeno zkouškou extracelulámího p24 antigenu, což je specifický markér virální replikace. Další antivirální zkoušky potvrdily sílu těchto sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít běžným způsobem při léčení virových onemocnění, 20 jako je HIV a HTLV, která závisí na aspartylproteáza v nezbytných časech jejich životního cyklu. Tyto způsoby léčby, jejich dávkovači hladiny a požadavky může vybrat odborní pracující v této oblasti ze známých metod a postupů. Například se může sloučenina podle vynálezu kombinovat s farmaceuticky přijatelnými adjuvanty při podávání virově nakaženým pacientům farmaceuticky přijatelným způsobem a v množství účinném pro snížení závažnosti vírové infekce. 25
Alternativně se sloučenina podle předkládaného vynálezu může použít ve vakcínách a při způsobech ochrany jednotlivců proti virovým onemocněním během delšího časového úseku. Sloučeniny se mohou použít v těchto vakcínách buď samotné, nebo společně s jinými sloučeninami podle předkládaného vynálezu způsobem, který odpovídá běžnému použití inhibitorů proteázy ve 30 vakcínách. Sloučenina se může například kombinovat s farmaceuticky přijatelnými přísadami způsobem běžně používaným u vakcín a podávat v profylakticky účinném množství, čímž se -49- CZ 303052 B6 dosáhne ochrany jednotlivce proti HIV infekci po delší dobu. Jako takové se mohou nové inhibitory proteázy podle vynálezu podávat jako činidla pro léčení nebo prevenci HIV sekvence u savců. 5 Sloučeniny obecného vzorce I, zejména ty, které mají molekulární hmotnost menší než okolo 700 g/mol, se mohou snadno absorbovat krevním řečištěm savců po orálním podání. Sloučeniny obecného vzorce l mající molekulární hmotnost menší než okolo 600 g/mol budou s největší pravděpodobností vykazovat biologickou orální dostupnost. Tato překvapující impozantní orální biologická dostupnost činí takové sloučeniny vynikajícími činidly pro léčbu orálním podáním io a pro preventivní režimy vůči infekci HIV činidla.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou podávat zdravým nebo HIV nakaženým pacientům buď jako samostatné činidlo, nebo v kombinaci s jinými antivirovými činidly, která zasahují do replikačního cyklu HIV. Pomocí podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu 15 s jinými antivirovými činidly, která zasahují jiné úseky životního cyklu viru, se terapeutický účinek těchto sloučenin zesiluje. Například společně podávané antivirové činidlo může být takové, které zasahuje časnější úseky v životním cyklu viru, jako je vstup do buňky, reverzní transkripce a integrace virové DNA do buněčné DNA. Činidla proti HIV zasahující tyto časnější fáze životního cyklu viru zahrnují didanosín (ddl), alcitabin (ddC), d4T, zidovudin (AZT), polysulfa-2o tované polysacharidy, sT4 (rozpustný CD4), gancilovir, dideoxycytidini, fosfonoformiát trisodný, eťlomithine, ribavirin, acyclovir, interferon alfa a trimenotrexat. Dále se mohou pro zesílení účinku sloučenin podle vynálezu použít další nenukleozidové inhibitory reverzní transkriptázy, jako je TIBO nebo nevirapin a také inhibitoiy nepotahující viry, inhibitory transaktivačních proteinů, jako je tat nebo řev nebo inhibitory virové integrázy. 25
Kombinační terapie podle předkládaného vynálezu využívá synergického účinku při inhibici replikace HIV, protože každá složka kombinace působí na jiném místě replikace HIV. Použití takové kombinace také výhodně snižuje dávkování daného běžného antiretrovirového činidla, což může být vhodné pro požadovaný terapeutický nebo profylaktický efekt v porovnání se io situací, kdy se činidlo podává při monoterapii. Tyto kombinace mohou snižovat nebo vyloučit vedlejší účinky běžných terapií pomocí samostatných antiretrovirových Činidel, protože nezasahují do retrovirové aktivity těchto činidel. Tyto kombinace snižují potenciální odolnost proti terapii jedním činidlem a zároveň snižují jakoukoliv související toxicitu. Tyto kombinace také mohou zvyšovat účinnost běžného činidla bez zvýšení související toxicity. Zjistili jsme zejména, 35 že tyto sloučeniny působí synergicky při prevenci replikace HIV v lidských T buňkách. Výhodné kombinační terapie zahrnují podávání sloučeniny podle vynálezu s AZT, ddl, ddC nebo d4T.
Alternativně se mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu také podávat společně s jinými inhibitory HIV proteázy, jako je Ro 31-8959 (Abbott), čímž se zvýší účinek léčby nebo profy-40 laxe proti různým virovým mutantům nebo členům jiných HIV kvazi druhů. Výhodné je podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu jako samostatných činidel nebo v kombinaci s inhibitory retrovirové reverzní transkriptázy, jako jsou deriváty AZT nebo jiných inhibitorů HIV aspartylproteázy. Předpokládáme, že se společně podávání sloučenin podle před-45 kládaného vynálezu a inhibitorů reverzní transkriptázy nebo inhibitorů HIV aspartylproteázy může projevit značným synergickým účinkem, čímž dojde k prevenci, značnému snížení nebo úplné eliminaci virové nakažlivosti a s ní spojených symptomů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se také mohou podávat v kombinaci s imunomodulá-50 tory (jako je například bropirimin, ant i humánní alfa interferonová protilátka, IL-2, GM-CSF, methionin, enkephalin, interferon alfa, diethyldithiokarbamát, nádorový nekrózní faktor, naltre-xon a rEPO); a antibiotiky (jako je například pentamidin isethiorát), čímž se dosáhne prevence nebo léčení infekce a onemocnění spojených s HIV infekcí, jako je ADIS a ARC. -50- CZ 303052 B6
Když se sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávají při kombinační terapii sjinými činidly, mohou se pacientovi podávat postupně nebo současně. Alternativně mohou farmaceutické nebo profylaktické prostředky podle předkládaného vynálezu tvořit kombinaci inhibitoru aspartylproteázy podle vynálezu a dalšího terapeutického nebo proíylaktického činidla. Ačkoliv se předkládaný vynález soustřeďuje na použití sloučenin podle vynálezu pro prevenci a léčení HIV infekce, sloučeniny podle předkládaného vynálezu se také mohou použít jako inhibiční činidla pro další viry, které závisí v povinných fázích jejich životního cyklu na podobných aspartylproteázách. Mezi tyto viry patří onemocnění podobná AIDS způsobená retro-viry, jako je opičí imunodeficitní virus, HTLV-I a HTLV-II, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Dále se sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou použít pro inhibici jiných aspartylproteáz, včetně renin a aspartylproteáz, které zpracovávají prekurzory endothelinu.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují libovolné ze sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí s libovolným farmaceuticky přijatelným nosičem, pomocnou látkou nebo vehikulem. Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a vehikula, která lze použít ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu, aniž by však šlo o omezující výčet, iontoměniče, alumina, aluminiumstearát, lecithin, sérové proteiny, jako je albumin lidského séra, pufrovací látky, jako jsou fosfáty, glycin, kyselina sorbová, sorbát draselný, směsi částečných glyceridů nasycených rostlinných mastných kyselin, voda, soli nebo elektrolyty, jako je protaminsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid křemičitý, magnesiumtrisilikát, polyvinylpyrrolidon, látky na bázi celulózy, polyethylenglykol, natřiumkarboxymethylcelulóza, polyakryláty, vosky, poíy-ethylen-polyoxypropylenové blokové polymery, polyethylenglykol a lanolín.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat orálně, parenterálně, inhalačním sprayem, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Výhodné je orální podání orální nebo injekční. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat libovolné běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky nebo vehikula. Termín „parenterální“ jak je zde používán zahrnuje subkutánní, intrakutánní, intravenózní, intramusku-lární, intraartikulámí, intrasynoviální, intrastemální, intrathekální, intralezíonální a intrakraniální injekce nebo infíize.
Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilního injektovatelného přípravku, například ve formě sterilní injektovatelné vodné nebo olejové suspenze. Tuto suspenzi lze formulovat podle postupů známých v oboru za použití vhodných dispergátorů nebo smáčedel (jako je například Tween 80) a suspendujících činidel. Sterilním injektovatelným přípravkem může být rovněž sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědla, například roztok 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která lze použít, patří mannitol, voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědlo nebo suspendující prostředí běžně používají sterilní nevysychavé oleje. Pro tento účel lze použít libovolný nedráždivý nevysychavý olej včetně syntetických mono-a diglyceridů. Pro přípravu injektovatelných přípravků jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, stejně jako v přírodě se vyskytující farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricinový olej, zejména v jejich polyoxyethylenových formách. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat alkohol s dlouhým řetězcem jako ředidlo nebo dispergátor, popsaný v Pharmacopoeia Helvetica nebo podobný alkohol.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být podávány orálně v libovolné orálně přijatelné dávkovači formě, včetně, aniž by však šlo o omezující výčet, tobolek, tablet a vhodných suspenzí a roztoků. V případě tablet pro orální použití patří mezi běžně používané nosiče laktóza a kukuřičný škrob. Typicky se přidávají rovněž lubrikační činidla, jako je stearát horečnatý. Pro orální podání ve formě tobolek patří mezi vhodná ředidla laktóza a sušený kukuřičný škrob. Pokud se orálně podávají vodné suspenze, kombinuje se účinná látka s emulgátory a suspen zi - CZ 303052 B6 du jícími činidly. Pokud je to žádoucí, lze přidávat některá sladidla a/nebo chuťové přísady a/nebo barviva. 5 Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze rovněž podávat ve formě čípku pro rektální podání. Tyto prostředky lze připravit smícháním sloučeniny podle vynálezu s vhodným nedráždivým vehikulem, které je pevné při teplotě místnosti, ale kapalné při teplotě rekta a tudíž v rektu taje, čímž se uvolní účinné složky. Mezi takové materiály patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly. 10 i * Místní podání farmaceutických prostředků podle vynálezu je zejména vhodné pokud požadované ošetření zahrnuje oblasti nebo orgány snadno dostupné místním podáním. Pro místní podání na kůži by měl být farmaceutický prostředek formulován jako vhodná mast obsahující účinné složky m n . 15 suspendované nebo rozpuštěné v nosiči. Mezi nosiče pro místní podání sloučenin podle vynálezu patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, minerální oleje, vazelínový olej, bílá vazelína, propylenglykol, po lyoxye thy len po lyoxypropy lenové sloučeniny, emulgační vosk a voda. Alternativně lze farmaceutický prostředek formulovat jako vhodný lotion nebo krém obsahující účinnou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v nosiči. Mezi vhodné nosiče patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, minerální oleje, sorbitanmonostearát, polysorbát 60, četylestery vosku, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda. Farmaceutické prostředky 20 podle vynálezu lze rovněž místně aplikovat na spodní část intestinálního traktu pomocí rektálních čípků ve vhodném kiystýru. Vynález rovněž zahrnuje místní transdermální náplasti. 25 Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat nasálním aerosolem nebo inhalací. Takovéto prostředky se připraví pomocí způsobů dobře známých v oboru formulace farmaceutických prostředků a lze je připravit jako roztoky ve fyziologickém roztoku, za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních přísad, látek podporujících absorpci pro zvýšení biologické dostupnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných solubilizačních nebo dispergačních činidel známých v oboru. 50 Při léčení a prevenci virových infekcí, včetně HIV infekce, jsou vhodné dávky 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti a den aktivní složky, výhodně 0,5 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den aktivní složky. Typicky se farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu podávají 1 až 5krát denně nebo alternativně jako kontinuální infuze. Takové podání se může použít při chronické nebo akutní terapii. Množství účinné složky, které se může kombinovat s nosičem za vzniku 35 jednotlivé dávkové formy se může měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním použitém způsobu podání. Typicky přípravek obsahuje 5 až 95 % hmotnostních aktivní složky. S výhodou takový prostředek obsahuje 20 až 80 % aktivní složky. 40 m Pro zlepšení pacientova stavu lze v případě potřeby podávat udržovací dávku sloučeniny, kompozice nebo kombinace podle předkládaného vynálezu. Následně lze dávku nebo frekvenci podávání nebo oboje snížit, a to jako funkci symptomů, na úroveň, při které dochází k trvalému zlepšení stavu, nebo když byly symptomy omezeny na požadovanou úroveň lze léčení zastavit. Pacienti ale mohou dlouhodobě vyžadovat občasné léčení (při opětovném výskytu příznaku choroby). 45 50 55 Odborníkům v této oblasti je zřejmé, že mohou být žádoucí i nižší nebo vyšší dávky, než jsou uvedeny výše. Specifické dávkování a léčba každého jednotlivého pacienty závisí na různých faktorech, včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, dietě, době podávání, frekvenci vyměšování, kombinaci léků, závažnosti a průběhu infekce a pacientových dispozicích k chorobě a na úsudku ošetřujícího lékaře. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také využitelné jako komerční činidla, která se účinně váží k aspartylproteáze, zejména HIV proteáze. Jako komerční činidla se mohou sloučeniny podle vynálezu a jejich deriváty použít pro blokování proteolýzy cílového peptidu nebo se mohou derivatizovat vazbou ke stabilní pryskyřici jako vazebnému substrátu pro afinitní chromá- -52- CZ 303052 B6 tograťie. Tato a jiná použití, která charakterizují komerční inhibitory aspartylproteázy, budou odborníkům v této oblasti zřejmé.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jak jsou zde definovány, zahrnují své farmaceuticky 5 přijatelné deriváty a proléčiva. Termín „farmaceuticky přijatelný derivát^ nebo „farmaceuticky přijatelné léčivo“ znamená jakoukoli sůl, ester, sůl jakéhokoliv esteru nebo jiný derivát sloučeniny podle vynálezu, které po podání příjemci, jsou schopné poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle vynálezu nebo její aktivní metabolit nebo zbytek. Zejména užitečné deriváty a proléčiva jsou ty, které zvyšují biologickou dostupnost sloučenin podle vynálezu, když jsou slou-io čeniny podle vynálezu podány savci (například sloučenina podle vynálezu při orálním podání se snadněji absorbuje v krvi), nebo která zlepšuje rozšiřování rodičovské sloučeniny do biologického oddílu (například mozku nebo lymfatického systému) vzhledem k mateřským sloučeninám.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít ve formě solí odvozených od anorganických nebo 15 organických kyselin. Mezi takové soli kyselin například patří: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, flukoheptanoát, glycerofosfát, herní sulfát, heptanoát, hexaoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansuIfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, fenyl-20 propionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartarát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Při přípravě solí, užitečných jako meziprodukty při přípravě sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí se mohou použít i další kyseliny, jako je kyselina šťavelová, i když nejsou samotné farmaceuticky přijatelné. 25 Soli odvozené od vhodných bází zahrnují soli alkalických kovů (například sodíku), soli kovů alkalických zemin (například hořčíku), amoniové soli a soli "NW4 (kde W je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku). Fyziologicky přijatelné soli kyselin nebo jejich amidů zahrnují soli organických karboxylových kyselin, jako je kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina isethionová, kyselina laktobionová a kyselina jantarová; orga-3o nické sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová a anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfamová. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin s hydroxyskupinou zahrnují aniont jmenované sloučeniny v kombinaci s vhodným kationtem, jako je Na+, NH/ a NW+ (kde W je alkylová skupina obsahující l až 4 atomy uhlíku). 35
Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli organických kyselin, jako je kyselina askorbová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina maleinová, kyselina isothionová, kyselina laktobionová, kyselina p-aminobenzoová a kyselina jantarová; organické sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, kyselina ethan-40 sulfonové, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová a anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina sulfamová a kyselina pyrofosforečná.
Pro terapeutické použití mají být soli sloučenin podle předkládaného vynálezu farmaceuticky 45 přijatelné. Nicméně soli kyselin a bází, které nejsou farmaceuticky přijatelné se mohou také použít například při přípravě nebo čištění farmaceuticky přijatelné sloučeniny). Výhodné soli zahrnují soli tvořené s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou jantarovou, kyselinou citrónovou a kyselinou askorbovou. 50 Výhodné estery sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou nezávisle vybrány z následujících skupin: (1) estery karboxylových kyselin získané esterifikací hydroxylových skupin, ve kterých je nekarbonylová část části karboxylové kyseliny esterové skupiny vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem (například acetyl, n-propyl, 55 terč-butyl nebo n-butyl) alkoxyalkyl (například methoxymethyl), araíkyl (například benzyl), -53- CZ 303052 B6 5 aryloxyaikyi (například fenoxymethyi), aryi (například fenyl, případně substituovaný například halogenem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinou); (2) sulfonátové estery, jako je alkyl- nebo aratkyl-sulfonyl (například methansulfonyl); (3) estery aminokyselin (například 1-valyl nebo 1-izo-leucyl); (4) fosfonátové estery a (5) mono-, di- nebo trífosfátové estery. Fosfátové estery mohu být dále esterifikovány například alkoholem obsahujícím 1 až 20 atomů uhlíku nebo jeho reaktivním derivátem nebo 2,3-di-acylglycerolem obsahujícím 6 až 24 atomů uhlíku v acylové části. 10 λ • • V takových esterech, pokud není uvedeno jinak, kterákoli přítomná alkylová část výhodně obsahuje 1 až 18 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku. Kterákoli přítomná cykloalkýlová část v takových esterech obsahuje výhodně 3 až 6 atomů t - 15 I uhlíku. Kterákoli arylová část v takových esterech výhodně obsahuje fenylovou skupinu. Jakýkoli odkaz na jakoukoliv ze shora uvedených sloučenin také zahrnuje odkaz na jejich farmaceuticky přijatelnou sůl. 20 Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zejména použitelné při léčbě AIDS a příbuzných klinických stavů, jako komplex příbuzný AIDS (ARC, AIDS-related complex), progresivní generálizovaná lymfadenopatie (PGL), Kaposiho sarkom, trombocytopenická purpura, neurologické stavy příbuzné AIDS, jako je demence přidružená k AIDS roztroušená skleróza nebo tropická paraperéza a také stavů pozitivních na protilátky proti HIV a HlV-pozitivních stavů, zahrnující takové stavy u asymptomatických pacientů. 25 V dalším aspektu předkládaného vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny podle vynálezu pro použití v lékařské terapii, zejména pro léčbu nebo profylaxi virových infekcí, jako jsou infekce HIV. 30 Podle dalšího aspektu, předkládaný vynález poskytuje způsob léčení nebo prevence symptomů nebo účinků virových infekcí u infikovaného živočicha, například savce, včetně člověka, který zahrnuje léčbu jmenovaného savce terapeutickým množstvím sloučeniny podle vynálezu. Podle konkrétního provedení aspektu předkládaného vynálezu virová infekce je HIV infekce. Další aspekt předkládaného vynálezu zahrnuje způsob léčení nebo prevence symptomů nebo účinků HBV infekce. 35 Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také být použity v adjuvantní terapii HIV infekcí nebo symptomů spojených s HIV, například Kaposiho sarkomu. 40 • Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčení klinických stavů u živočicha, například savce včetně člověka, kde klinický stav zahrnuje stavy, které byly diskutovány shora, který zahrnuje léčbu uvedeného živočicha terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Předkládaný vynález také zahrnuje způsob léčby nebo profylaxe jakékoli ze shora uvedených infekcí nebo stavů. 45 50 Odkazy zde uvedené pro léčbu jsou také rozšířeny na profylaxi a rovněž léčbu již probíhajících infekcí nebo symptomů. Shora uvedené sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty se mohou použít v kombinaci s dalšími terapeutickými činidly pro léčbu shora uvedených infekcí nebo stavů. Kombinační terapie podle předkládaného vynálezu zahrnuje podání alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelného derivátu a alespoň jednoho dalšího farmaceuticky aktivního činidla. Aktivní složka (složky) a farmaceuticky aktivní činidla mohou být podány současně ve stejných nebo oddělených farmaceutických formulacích nebo postupně v jakémkoli pořadí. Množství aktivní složky (složek) a farmaceuticky aktivního činidla (činidel) a relativní časové rozvržení podání bude zvoleno tak, aby se dosáhlo -54- CZ 303052 Β6 žádaného kombinačního účinku. Výhodně kombinační terapie zahrnuje podání jedné sloučeniny podle vynálezu a jednoho činidla uvedeného dále. Příklady takových dalších terapeutických činidel zahrnují činidla, která jsou účinná při léčbě virových infekcí nebo spojených stavů, jako (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9~|2,3-bis(hydroxy-methyl)cyk!obutyl]guanin [(-)BHCG, SQ-34514]; oxetanocin-G (3,4-bis-(hydroxymethyl)~2-oxetanosyljguanin; acyklické nukleosidy (například acyclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir nebo penciclovir), acyklické nukleosidové fosfonáty (například (S)-l-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)cytosin (HPMPC) a jeho PMEA analogy, inhibitory ribonukleotidové reduktázy jako 2-acetylpyridin 5-[(2-chloranilino}~thiokarbonyl)thiokarbonohydrazon, 3'azido-3'-deoxythymidin; další 2',3'-dÍdeoxynukleosidy, jako 2',3'-dideoxycytidin, 2',3'-dideoxy-adenosin, 2’,3'-dideoxyinosin, 2',3'-<lidehydrothymidin, inhibitory proteázy, jako indinavir. ritonavir, nelfinavir, [3S-[3R*,(1 R*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)-amino]-2-hydroxy-1 -(fenylmethyl)propyl]-tetrahydro-3-furanylester (141W94), oxathiotové nukleosidové analogy, jako (-)-ciS“l-(2-hydroxymethyl)-l,3-oxathiolan-5-yl)cytosin (lamivu-din) nebo cis-l-(2-{hydroxymethyl}-l,3~(oxathiolan-5-yl)-5-ftuorcytosin (FTC); 3'-deoxy-3 '-fluorthymidin; 5-chlor-2',3 '-dideoxy-3 '-fluorouridin; (->-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropyl· amino)-9H—purin-9-yl j-2-cyklopenten- 1-methanol, ribavirin, 9-[4-hydroxy-2-(hydroxy- methyl)but—l-yl]-guanin (H2G), inhibitory tat, jako 7-chlor-5-(2-pyrrol)-3H-l,4-benzo-dÍazepin-2-(H)on (Ro5-3335), 7-ch!or-l ,3-dihydro-5-{ 1 H-pyrrol-2~yl)-3H-l ,4-benzodiaze-pin-2-amin (Ro24-7429), interferony jako α-interferon, inhibitory renální exkrece jako probe-necid, inhibitory transportu nukleosidu, jako dipyridamol; pentoxifíllin, N-acetylcystein (NAC), procystein. α-trichosanthin, fosfonomravenčí kyselina a rovněž imunomodulátory, jako inter-tleukin II nebo thymosin, stimulační faktory granulocytových makrofágových kolonií, erythro-poetin, rozpustné CD4 a jejich genetické deriváty, nebo nenukleosidové reversní transkriptázové inhibitory (NNRTI), jako nevirapin (BI-RG-587), lovirid (α-APA) adelavuridin (BHAP) a fosfonomravenčí kyselina, a 1,4—dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-ony NNRTI jako ( )-6-chlor-4-cyklopropylethynyM-trifluormethyl-l ,4-dihydro-2H-3, l-benzoxazin-2-on (L-743. 726 nebo DMP-266), a chinoxalin NNRTI jako je izopropyl -<2S)-7-fluor-3,4-dihydro~2—ethyl-3 -oxo-l(2H)chinoxalinkarboxylát (HBY1293). Výhodněji kombinační terapie zahrnuje podání jednoho ze shora uvedených činidel a sloučeniny z jedné z výhodných nebo zejména výhodných podskupin obecného vzorce I, jak je popsána shora. Nejvýhodnější kombinační terapie zahrnuje společné použití jedné ze shora uvedených činidel společně s jednou ze sloučenin obecného vzorce I, specificky uvedené v předkládané přihlášce. Předkládaný vynález dále zahrnuje použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu současného nebo postupného podání s alespoň jedním terapeutickým činidlem, jak jsou popsány shora. K lepšímu pochopení předkládaného vynálezu jsou uvedeny následující příklady. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu. Sloučeniny, které nejsou prokázány experimentálními pokusy se mohou připravit podobnými metodologiemi. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 Příprava Weinrebova amidu založeného na BOC benzyltyrosinu (schéma 1, stupeň a) N-řerc-BOC-O-benzyl-l-tyrosin (1, Sigma) (25 g, 67,3 mmol) se smísí se bezvodým DMF (200 ml) a ochladí se pod atmosférou dusíku na 0 °C. V pevném stavu se přidá HOBT (15,5 g. -55- CZ 303052 B6 114,4 mmol, 1,7 ekviv.) a EDC (15,5 g, 80,8 mmol, 1,2 ekv.) a směs se míchá, dokud se pevné látky nerozpustí. Přidá se diizopropylethylamin (17,6 ml, 101 mmol, 1,5 ekv.) a 4-dimethyl-aminopyridin (0,001 g) a reakční směs se míchá 50 minut při teplotě 0 °C. Přidá se hydrochlorid Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu (8,5 g, 87,5 mmol, 1,3 ekv.) ve formě pevné látky a reakční směs 5 se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a potom se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se pres noc. Po 18 hodinách pří teplotě místnosti se reakční směs ochladí na 0 °C a reakce se zastaví 200 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, Reakční směs se extrahuje dvakrát EtOAc. Spojené organické podíly se promyjí pětkrát vodou, poté solankou, suší se nad MgSO* a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 28 g amidu, který se použije jako takový. HPLC (5-100% io CHiCN/voda) vykazuje 1 vrchol při 10,77 minut a NMR (CDCh) je konzistentní s očekávanou strukturou. Příklad 2 15
Vinylketon odvozený od BOC benzyltyrosinu (schéma 1, stupeň b)
Weinrebův amid N-Zerc-BOC-O-benzyl-l-tyrosinu (18,8 g, 45,3 mmol) se smísí s bezvodým THF (200 ml) a ochladí se na -78 °C a dělicí nálevkou se přidá při -78 °C během 20 minut po 20 kapkách roztok vinyllithia (2,3 M, 50 ml, 2,5 ekv.). Potom se dělicí nálevka propláchne 10 ml bezvodého THF. Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C pod atmosférou dusíku. HPLC po 1.5 hodině ukazuje, že reakce proběhla z cca 50 %. Během 10 minut se přidá při -78 °C další 1,0 ekv. (20 mi) viny llithia a směs se promyje 15 ml THF. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě -78 °C. Po 18 hodinách HPLC vykazuje, že cca 15 % Weinrebova amidu nezreagovalo. 25 Při teplotě -78 °C se přidá další vinyllithium. Po 26 hodinách při teplotě -78 °C se reakce zastaví pomalým přidáváním 300 ml 1N HC1. Reakční směs se rozdělí mezi EtOAc a vodu. Vodná fáze se extrahuje s EtOAc. Spojené organické podíly se promyjí postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu a solankou, suší se nad MgS04, filtrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 19,9 g surového materiálu. 30
Materiál se čistí mžikovou chromatografií (gradient: CH2C12 až 10% EtOAc/CH2Cl2) a získá 13.5 g (78 %) čistého materiálu. HPLC (5-100% CH^CN/voda) vykazuje 1 vrchol při 13,37 minutách a LC/MS vykazuje 1 vrchol 35 s M+H= 382,4 pro žádanou sloučeninu. Příklad 3 40 Allylalkohol odvozený od BOC benzyltyrosinu (schéma 1, stupeň c, sloučenina 2) N-terc-BOC-O-benzyl-l-tyrosin-vinylketon (13,5 g, 35,4 mmol) se smísí s methanolem (120 ml) a methylenchloridem (30 ml) směs se ochladí na 0 °C. Potom se přidá ve formě pevné látky heptahydrát chloridu čeřitého (14,5 g, 39 mmol, 1,1 ekviv.). Reakční směs se míchá při 45 teplotě 0 °C 5 minut a poté se ochladí na -78 °C. Roztok borohydridu sodného (2,0 g, 53,1 mmol, 1,5 ekv.) v 40 ml MeOH se ochladí na -78 °C a kanylou se přidá do reakční směsi po kapkách během 40 minut. Reakční směs se změní na hustou bílou suspenzi a proto se k usnadnění míchání přidá 50 ml MeOH. Reakční směs se míchá při -78 °C po dobu 1,5 hodiny a poté se reakce zastaví při -78 °C přidáním 150 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se 50 extrahuje třikrát s EtOAc a spojené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu, poté solankou, suší se nad Na2S04, filtrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 13,6 g surového materiálu.
Protonové MMR (ΟΠΓΊ-;) ukazuje na poměr diastereomerů 7:3. Materiál $e čistí chromatografií 55 (4:5:1, hexany:CH2Cl2:EtOAc) a získá se 5,4 g žádaného materiálu (poměr diastereomerů 83:17) -56- CZ 303052 Β6 a rovněž 7,3 g allylalkoholu jako směs diastereomerů, která se znovu čistí. Protonové NMR (CDCIs) je konzistentní se strukturou žádaného materiálu. Příklad 4 BOC Benzyltyrosinallylalkohol (chráněný THP), schéma 1, stupeň e: BOC benzyltyrosinallylalkohol (1,59 g, 4,1 mmol) se rozpustí v 10 ml bezvodého CH2Cl2. Přidá se dihydropyran (500 μΐ, 5,4 mmol, 1,3 ekv.) a pyridinium p-toluensulfonát (210 mg, 0,8 mmol, 0,2 ekv.) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Po 19 hodinách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi EtOAc a 10% roztok kyseliny citrónové. Organické podíly se oddělí, promyjí se solankou a poté nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu, suší se nad Na2S04, filtrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 1,98 g surového materiálu jako bílá pevná látka.
Tento materiál se čistí chromatografií (25% EtOAc/hexany (s 0,5 ml NetVL)) a získá se 1,85 g (96 %) žádaného materiálu. NMR (CDC13) je konzistentní se strukturou jako směs diastereomerů (1:1) v THP alkoholu. Příklad 5 BOC benzyltyrosindiol (chráněný THP) (schéma 1, stupeň f a g, sloučenina 3) THP chráněný BOC benzyltyrosinallylalkohol (1,5 g, 3,2 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml) a methylenchloridu (20 ml) a ochladí se na -78 °C. Míchaným roztokem se probublává po dobu 1,5 hodiny při teplotě -78 °C ozon. Roztok se potom propláchne dusíkem, aby se odstranil ozon. Během 5 minut se poté přidá v malých dávkách při teplotě -78 °C borohydrid sodný (920 mg, 25,6 mmol, 8 ekv.). Přidá se methanol (35 ml) a reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 5 minut a potom se směs pomalu zahřeje na 0 °C. Při teplotě cca -20 °C dojde k intenzivnímu tvoření bublin. Po 1,5 hodině se při teplotě 0°C reakce zastaví nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje s CH2C12. Spojené organické podíly se promyjí solankou, suší se nad Na^SO^ filtrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 1,49 g surového materiálu.
Materiál se čistí chromatografií (EtOAc/hexany, 20%-30%-40%, obsahující 0,5 ml NetVL) a získá se 1,15 g (76 %) žádaného materiálu. HPLC (5-100% CHiCN/voda) vykazuje 1 vrchol při 13,81 min. a protonové NMR (CDCL) je konzistentní sc strukturou jako směs diastereomerů (cca 1:1) v THF alkoholu. Příklad 6 Epoxid (4) THP-chráněný diol (3) (0,40 g, 0,85 mmol) se smísí pod atmosférou dusíku s katalytickým množstvím kyseliny p-toluensulfonové (0,004 g) v methanolu (20 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti cca 15 minut, kdy se počáteční suspenze úplně rozpustí. Míchání při teplotě místnosti pokračuje po dobu cca l hodiny, kdy dojde k úplnému zreagování výchozího materiálu (3) (potvrzeno TLC). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se diol jako bílá pevná látka, spolu se zbytkem kyseliny p-toluensulfonové. Surový diol se rozpustí v bezvodém dichiormethanu (15 ml) a po kapkách a za míchání se přidá trimethylorthoacetát (0,130 ml, 1,02 mmol). Po přidání trimethylorthoacetátu se zakalený roztok stane čirým. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu cca 1 hodiny, kdy TLC opět vykazuje zreagování výchozího materiálu. Rozpouštědlo se -57- CZ 303052 B6 odstraní ve vakuu a získá se žádaný cyklický orthoacetát jako viskozní bílý olej, který se znovu rozpustí v bezvodém DCM (15 ml). Po kapkách se za míchání přidá trimethylsilylchlorid (0,129 ml, 1,02 mmol). Po 1,5 hodině při teplotě místnosti obecně nezůstává žádný výchozí materiál. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získají se žádané chloracetáty jako žlutý olej, který 5 se rozpustí v methanolu (20 ml). V jedné dávce se přidá uhličitan česný (0,48 g, 1,48 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, kdy TLC vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se světle žlutý olej, který se rozdělí mezi nasycený vodný roztok chloridu amonného (30 ml) a DCM (30 ml). Organická vrstva se sebere a vodná vrstva se suší nad MgS04 a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se surový epoxid ίο (4) jako žlutý olej. Tento materiál se použije v surové formě nebo se může čistit mžikovou sloupcovou chromatografíí (3:7 cthylacetát/hexan až 4:1 ethylacetát/methanol) a získá se epoxid (4) jako bílá pevná látka: Rf = 0,60 (3:7 ethylacetát/hexan); 'H NMR (CDCÍ3) δ 7,49 - 7,29 (5H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (211, d, J - 8,3 Hz), 5,05 (2H, s), 4,44 (1H, br). s), 3,64 (1H, br. S), 2,97 - 2,86 (2H, m), 2,85 - 2,72 (3H, m), 1,39 (9H, s); spojená LCMS vykazuje produkt jako 15 jeden hlavní vrchol s m/z 370 [M+H]f nebo m/z 312 [M+H-Bu]* při R, 2,84 min; HPLC (205 nm) v průběhu prodlouženého 20 minutového běhu vykazuje, že surový materiál je směs 9:1 diastereomemích epoxidů při RTTs 14,2 minutách (hlavní diastereomer) & 14,3 min. (vedlejší diastereomer). 20 Příklad 7
Izobutylaminoalkohol (schéma 1, stupeň j) 25 Surový epoxid (4) (0,37 g, 0,85 mmol) se nechá reagovat s izobutylaminem (větší přebytek, 4 ml) v cthanolu (4 ml) pod atmosférou dusíku. Reakční směs sc zahřívá za míchání při zpětném toku po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se světle žlutý olejový zbytek. Tritu-rací s hexanem se získá izobutylaminoalkohol (0,285 g, 75 %) jako bílá pevná látka: Rf = 0,05 (3:7 ethylacetát/hexan); 'H NMR (CDCL) δ 7,47 - 7,29 (5H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,91 .to (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,04 (2H, s), 4,69 (1H, br d, J ~ 8,8 Hz), 3,76 (1H, br. s), 3,49 - 3,40 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J ~ 14,1,4,7 Hz), 2,87 - 2,77 (1H, m), 2,67 (2H, d, J = 4,7 Hz), 2,40 (2H, d, J = 6,7 Hz), 1,71 (1H, septet, J = 6,7 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), OH a NH signály nebyly pozorovány; byly pozorovány zřetelné signály minoritního diastereo-izomeru: 4,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,49 (2H, d, J = 8,6 Hz); integrace NMR vykazuje triturovaný 35 produkt, který je 9:1 směsí diastereomemích isobutylalkoholů; spojená LCMS vykazuje produkt jako signál hlavního vrcholu s m/s 443 [M+H]+ při Rt 2,41 minuty. Příklad 8 40
Boc methylendioxybenzensulfonamid-benzylether (schéma 1, sloučenina 5e)
Izobutylaminoalkohol (0,170 g, 0,38 mmol) se smísí pod atmosférou dusíku s methylendioxy-benzensulfonylchloridem (0,085 g, 0,38 mol) v bezvodém DCM (5 ml). Roztok se ochladí na 45 teplotu 0°C v ledové lázni a po kapkách se přidá diizopropylethylamin (0,20 ml, 1,20 mmol) a reakční směs se zahřívá za míchání při teplotě místnosti 4 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý světle žlutý olej se čistí mžikovou chromatografíí (3:7 ethylacetát/hexan) a získá se Boc methylendioxybenzensulfonamid-benzylether (0,185 g, 75 %) jako bílá pěna: Rf = 0,30 (3:7 ethylacetát/hexan); 'H NMR (CDCI3) δ 7,47 - 7,29 (6H, m), 7,21 - 7,11 (3H, m), 6,92 (2H, 50 d, J = 8,4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,07 (2H, s), 5,04 (2H, s), 4,67 - 4,58 (1H, m), 3,97 -3,85 (1H, m), 3,82 - 3,56 (2H, m), 3,10 - 3,02 (2H, m), 2,98 - 2,72 (4H, m), 1,84 (1H, septet, J = 6,5 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz); spojená LCMS vykazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z [M+H]+ při Rt 3,16 minut. -58- 55 CZ 303052 B6 Příklad 9
Boc m-nitrobenzensulfonamid-benzylether (schéma 1, sloučenina 5c)
Izobutylaminoalkohol (0,059 g, 0,13 mmol) připravený ve schématu 1 přidáním i-BuNH2 ke sloučenině 4 se smísí pod atmosférou dusíku s m-nitrobenzensulfonylchloridem (0,044 g, 0,20 mol) v bezvodém DCM (2 ml). Po kapkách se přidá diizopropylethylamin (0,070 ml, 0,40 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou chromatografíí (3:7 ethylacetát/hexan) a získá se Boc m-nitrobenzensulfonamid-benzylether (5) (0,050 g, 61 %) jako bezbarvý olej: Rt = 0,31 (3:7 ethylacetát/hexan); 'H-NMR (CDCI3) δ 8,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,10 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,72 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,50 - 7,28 (5H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (2H, d, i = 8,6 Hz), 5,00 (2H, s), 4,65 - 4,55 (1H, m), 3,99 - 3,84 (1H, m), 3,83 - 3,74 (1H, m), 3,74 - 3,64 (IH, m), 3,21 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,01 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,93 - 2,80 (2H,m), 1,88 (1H, septet, J = 6,4 Hz), 1,36 (9H, s),0,91-0.75 (6H, m). Příklad 10
Bís-THF methylendioxybenzensulfonamid-benzylether (46)
Boc methylendioxybenzensulfonamide-benzylether (0,040 g, 0,064 mmol) se rozpustí v DCM (2 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (1 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (1,5 ml) a roztok se ochladí na teplotu 0 °C za použití ledové lázně. Po kapkách a za míchání se přidá diizopropylethylamin (0,33 ml, 1,92 mmol) a poté v jedné dávce (3R,3aS.6aR)~ hexahydro[2,3-b]furan-2-y 1-4—nitrofeny 1 karbonát (0,021 g, 0,071 mmol) jako pevná látka. Po 5 minutách se ledová lázeň odstaví a reakční směs se zahřívá za míchání přes noc na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí sloupcovou chromato-grafií (1:1 ethylacetát/hexan) a získá se bis-THF methylendioxybenzensulfonamid-benzylether (46) (0,035 g, 80%) jako bílá pěna: Rf = 0,31 (1:1 ethylacetát/hexan); 'HNMR (CDCh) δ 7,45 - 7,29 (6H, m), 7,17 (1H, d, J - 1,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,94 - 6,86 (1H, m), 6,07 (2H, s), 5,66 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,10- 4,98 (1H, m), 5,02 (2H, s), 4,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 9,6, 6,4 Hz), 3,89 - 3,78 (3H, m), 3,76 - 3,65 (2H, m), 3,18 - 3,09 (1H, m), 3,04 - 2,85 (4H, m), 2,82 - 2,70 (2H, m), 1,90 - 1,77 (1H, m), 1,73 - 1,48 (2H, m), 0,93 (3H, d, J - 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J - 6,5 Hz), OH signál nebyl pozorován; spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 683 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 2,73 min. (čistota = 96 %). -59- CZ 303052 B6 Příklad 11
Bis-THF methylendioxybenzensulfonamid ve formě volného fenolu (47) 5 Roztok bis-THF methylendioxybenzensulfonamid-benzyletheru (46) (0,022 g, 0,032 mmol) a 10% palladia na uhlí (vlhké, varianta Degussa) (0,008 g) v odplyněném ethylacetátu (10 ml) se míchá pod balonem vodíku. Reakce se sleduje TLC a po 20 hodinách veškerý výchozí materiál (47) ještě nezreagoval. K reakční směsi se přidá další čerstvá část 10% palladia na uhlí (vlhké; varianta Degussa) (0,008 g) a reakční směs se míchá pod balonem vodíku další 4,5 hodiny. io Reakční směs se filtruje přes polštářek celitu a filtrát se suší ve vakuu a získá se světle žlutý olej. Mžikovou chromatografií (1:1 ethylacetát/hexan) se získá bis-THF methylendioxybenzensulfonamid ve formě volného fenolu (47) (0,008 g, 42 %) jako bezbarvý olej: Rr = 0,44 (1:1 ethylacetát/hexan); 'H NMR (CDC1,): δ 7,33 (1H, dd, J = 8,2, 1,7 Hz), 7,17 (1H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,74 (2H, d, J - 8,1 Hz), 6,09 (2H, s), 5,66 (1H, d, J = 5,2 is Hz), 5,10 - 5,00 (2H, m), 4,05 - 3,68 (7H, m), 3,18 - 3,07 (1H, m), 3,06-2,90 (4H, m), 2,87-2,68 (2H, m), 1,89 - 1,48 (3H, m), 0,93 (3H, d, J - 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,6 Hz); OH signál nebyl pozorován; spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 593 [M+H]T; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 1,94 min. (čistota = 98 %). 20 Příklad 12
Boc methylendioxybenzensulfonamid ve formě volného fenolu (schéma 1, sloučenina 6e) 25 Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu-benzyletheru (0,063 g, 0,101 mmol) a 10% palladia na uhlí (vlhký; varianta Degussa) (0,24 g) v odplyněném ethylacetátu (10 ml) se míchá pod balonem vodíku. Reakce se sleduje TLC a po 2 hodinách veškerý výchozí materiál ještě nezreagoval. K reakční směsi se přidá další čerstvá část 10% palladia na uhlí (vlhké; varianta Degussa) (0,024 g) a reakční směs se míchá pod balonem vodíku dalších 5 hodin. Reakční směs 30 se filtruje přes polštářek celitu a filtrát se suší ve vakuu a získá se bezbarvý olej. Mžikovou chromatografií (1:1 ethylacetát/hexan) se získá Boc methylendioxybenzensulfonamid ve formě volného fenolu (6) (0,036 g, 60 %) jako bílá pěna: Rf - 0,74 (1:1 ethylacetát/hexan); *H NMR δ (CDCh); 7,32 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 7,12-7,02 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,78 - 6,69 (2H, m), 6,08 (2H, s), 4,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,88 - 3,62 (3H, m), 3,49 (1H, s), 35 3,09- 3,01 (2H, m), 2,97- 2,85 (2H, m), 2,84 - 2,72 (2H, m), 1,84 (1H, septet,
J = 6,6 Hz), 1,37 (9H, s), 0,90 (3H, d, J - 6,6 Hz), 0,86 (3H, d, J - 6,6 Hz); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 537 [M+H]+ při RT 2,50 minut. -60- CZ 303052 B6 Příklad 13
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a acetylmorfolinu (21) 5 Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu ve formě volného fenolu (0,036 g, 0,067 mmol) v 1,4-dioxanu (1 ml) se smísí s uhličitanem česným (0,055 g, 0,168 mmol) a 4-(2-chloracetyl)-morfolinem (0,016 g, 0,100 mmol). Roztok se zahřívá na 85 °C za míchání 2 hodiny, ochladí se a sušením ve vakuu se získá světle žlutý olej. Mžikovou chromatografií (ethylacetát) se získá produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a acetylmorfolinu 21 (0,032 g, II) 71 %) jako bílá pána: Rf = 0,51 (ethylacetát); 1H NMR (CDC1,); δ 7,34 (1H, dd, J = 8,0, 1.7 Hz), 7,22 - 7,14 (3H, m), 6,93 - 6,84 (3H, tn), 6,09 (2H, s), 4,70 - 4,59 (IH, m), 4,67 (2H, s), 3,97 - 3,90 (IH, m). 3,82 - 3,58 (Ι0Η, m), 3,12 -3,04 (2H, m), 2,99 -2,78 (4H,m), 1,84 (1H, septet, J = 6,6 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J - 6,6 Hz); spojená LCMS prokazuje produkt jako hlavní vrchol s m/z 664 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje 15 materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 2,38 min. (čistota = 99 %). Příklad 14
20 Produkt vzniklý spojením BOC methylendioxybenzensulfonamidu a ethylmorfolinu 17
Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu ve formě volného fenolu (0,034 g, 0,063 mmol) v 1,4-dioxanu (t ml) se smísí s uhličitanem česným (0,052 g, 0,158 mmol) a N-(2-chlorethyl)-morfolinem (0,014 g, 0,095 mmol). Roztok se zahřívá za míchání na teplotu 85 °C po dobu 25 5 hodin a poté se ochladí a suší se ve vakuu a získá se světle žlutý olej. Mžikovou chromatografií (4:1 ethylacetát/hexan) se získá produkt vzniklý spojením BOC methylendioxybenzensulfonamidu a ethylmorfolinu 17 (0,012 g, 29 %) jako světle žlutý olej: Rf = 0,32 (4:1 ethylacetát/-hexan); lH NMR (CDC13); δ 7,32 (IH, dd, J = 8,2, 1,5 Hz), 7,18 (IH, d, J = 1,5 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (IH, d, J = 8,2 Hz), 6,84 (2H, d, J= 8,3 Hz), 6,09 (2H, s), 4,63 (IH, d, 30 J = 8,2 Hz), 3,93 (IH, br. s), 3,83 - 3,64 (7H, m), 3,06 (2H, d, J = 4,9 Hz), 2,98 - 2,76 (6H, m), 2,68 - 2,55 (4H, m), 2,54 - 2,48 (IH, m), 1,84 (IH, septet, J = 6,7 Hz), 1,35 (9H, s), 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,7 Hz); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 650 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 2,06 min. (čistota = 92 %). -61 - CZ 303052 B6 Příklad 15
Produkt vzniklý spojením BOC methylendioxybenzensulfonamidu a propylmorfolínu 20 5
Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu ve formě volného fenolu (0,038 g, 0,071 mmol) v 1,4-dioxanu (1 ml) se smísí s uhličitanem česným (0,058 g, 0,177 mmol) a N-(3-chlorpropyl)-morfolinem (0,017 g, 0,107 mmol). Roztok se zahřívá za míchání na teplotu 85 °C po dobu 8 hodin a poté se ochladí a suší se ve vakuu a získá se světle žlutý olej. Mžikovou chromatografíí io (4:1 ethylacetát/hexan) se získá produkt vzniklý spojením BOC methylendioxybenzensulfonamidu a propylmorfolínu 20 (0,006 g, 13 %) jako světle žlutý olej: Rf - 0,15 (4:1 ethylacetát/-hexan); 'H NMR (CDCl3); δ 7,32 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,08 (2H, s), 4,62 (1H, br. s), 4,00 (2H, t, J - 6,3 Hz), 3,84 - 3,65 (8H, m), 3,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,10 - 3,03 (2H, m), 3,00 - 2,77 15 (3H, m), 2,64 - 2,35 (4H, m), 2,05 - 1,91 (2H, m), 1,85 (1H, septet, J = 6,6 Hz), 1,37 (9H, s), 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 664 [M+H]*; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při Rr 2,23 min. (čistota = 80 %).
Produkt vzniklý spojením BOC methylendioxybenzensulfonamidu a bis-methoxyethylaminu 25 Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu ve formě volného fenolu (0,034 g, 0,063 mmol) v 1,4-dioxanu (1 ml) se smísí s uhličitanem česným (0,052 g, 0,158 mmol) a čerstvě připraveným 2-[N,N-bis-(2-methoxyethyl)amino]ethylchloridem (0,031 g, 0,016 mmol). Roztok se zahřívá za míchání na teplotu 85 °C po dobu 3,5 hodiny a poté se ochladí a suší se ve vakuu a získá se svetie žlutý olej. Mžikovou chromatografíí (ethylacetát) se získá produkt vzniklý spojením CZ 303052 B6 BOC methylendioxybenzensulfonamidu a bis-methoxyethylaminu 18 (0,024 g, 54 %) jako bílá pěna: Rf = 0,35 (ethylacetát); lH NMR (CDC13); δ 7,32 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (1H, d, J - 8,2 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,08 (2H, s), 4,63 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,92 (1H, br. s), 3,81 - 3,73 (IH, m), 3,73 - 3,63 (1H, m), 3,50 (4H, t, J = 5,8 Hz), 3,34 (6H, s), 3,10 - 3,03 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,98 - 2,75 (4H, m), 2,84 (4H, t, J = 5,8 Hz), 1,83 (1H, septet, J = 6,6 Hz), 1,35 (9H, s), 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 696 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 2,20 min. (čistota = 100 %). Příklad 17
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 3-pikolylu (meziprodukt přípravy sloučeniny 53)
Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu ve formě volného fenolu (0,010 g, 0,020 mmol) v 1,4-dioxanu (1 ml) se smísí s uhličitanem česným (0,015 g, 0,047 mmol) a 3-(chlormethyl)-pyridinem (cca 0,004 g, cca 0,030 mmol; připraveném rozpuštěním 10 mg hydrochloridu 3-(chlormethyl)pyridinu v hydroxidu sodném (1,5 ml) a diethyletheru (1,5 ml), organický extrakt se suší nad MgS04 a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu) a jodidem draselným (cca 1 mg, 0,006 mmol). Roztok se zahřívá na 60 °C za míchání po dobu 6 hodin a ochladí se a suší se ve vakuu a získá se světle žlutý olej. Mžikovou chromatografií (3:7 ethylacetát/hexan) se získá produkt vzniklý spojením BOC methylendioxybenzensulfonamidu a 3-pikolylu (0,004 g, 34 %) jako bezbarvý olej: Rf = 0,05 (1:1 ethylacetát/hexan); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 628 [M+H]+ při RT 2,27 minut. Příklad 18
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 2-pikolylu (meziprodukt přípravy sloučeniny 52)
Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu ve formě volného fenolu (0,010 g, 0,020 mmol) v 1,4-dioxanu (1 ml) se smísí s uhličitanem česným (0,015 g, 0,047 mmol) a 2-{ch!ormethyi)-pyridinem (cca 0,004 g, cca 0,030 mmol; připraveném rozpuštěním 10 mg hydrochloridu 2-(chlormethyl)pyridinu v hydroxidu sodném (1,5 ml) a diethyletheru (1,5 ml), organický extrakt se suší nad MgS04 a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu) a jodidem draselným (cca 1 mg, 0,006 mmol). Roztok se zahřívá na 60 °C za míchání po dobu 8 hodin a ochladí se a suší se ve vakuu a získá se světle žlutý olej. Mžikovou chromatografií (3:7 ethylacetáťhexan) se získá produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 2-pikolylu (0,004 g, 34 %) jako bezbarvý olej: Rf = 0,3 (1:1 ethylacetáťhexan); spojená LCMS prokazuje produkt s m/z 628 [M+H]+ při RT 2,35 minut. Příklad 19
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 4-pikolylu (meziprodukt přípravy sloučeniny 54)
Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu ve formě volného fenolu (0,010 g, 0,020 mmol) v 1,4-dioxanu (1 ml) se smísí s uhličitanem česným (0,015 g, 0,047 mmol) a 4-(chlormethy!)-pyridinem (cca 0,004 g, cca 0,030 mmol; připraveném rozpuštěním 10 mg hydrochloridu 4— (chlormethyl)pyridinu v hydroxidu sodném (1,5 ml) a diethyletheru (1,5 ml), organický extrakt se suší nad MgSQ4 a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu) a jodidem draselným (cca 1 mg, -63- CZ 303052 B6 5 0,006 mmol). Roztok se zahřívá na 60 °C za míchání po dobu !6 hodin a ochladí se a suší se ve vakuu a získá se světle žlutý olej. Mžikovou chromatografií (3:7 ethylacetát/hexan) se získá produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 4-pikolytu (0,004 g, 34 %) jako bezbarvý olej: Rf = 0,10 (2:3 ethylacetát/hexan); spojená LCMS prokazuje produkt s m/z 628 [M+H]' při Rr2,24 minut. m 10 Příklad 20 Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 3-methyl-5-methylizoxazolu Λ • (meziprodukt pro sloučeninu 55) 15 a Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu ve formě volného fenolu (0,010 g, 0,020 mmol) v 1,4-dioxanu (1 ml) se smísí s uhličitanem česným (0,015 g, 0,047 mmol) a 3-chlormethyl-5-methylizoxazolem (cca 0,004 g, cca 0,028 mmol) a jodidem draselným (cca 1 mg, 0,006 mmol). Roztok se zahřívá za míchání na 60 °C po dobu 16 hodin a potom se ochladí a suší ve vakuu a získá se světle žlutý olej. Mžikovou chromatografií (3:7 ethylacetát/hexan) se získá produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 3-methyl~5-methylizoxazolu (0,05 g, 42 %) jako bezbarvý olej: Rf = 0,25 (3:7 ethylacetát/hexan); 'H NMR (CDCI3) δ 7,34 (1H, dd, 20 J = 8,4, 1,8 Hz), 7,21-7,13 (3H, m), 6,90 (3H, m), 6,11 (1H, s), 6,09 (2H, s), 5,09 (2H, s), 4,65 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,92 (1H, br. s), 3,82 - 3,75 (1H, m), 3,73 - 3,63 (1H, m), 3,09 - 3,03 (2H,m), 2,98 - 2,80 (4H, m), 2,43 (3H, s), 1,84 (1H, septet, J = 6,6 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz). 25 Příklad 21Λ 30 Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a l-methyl-3,5-dimethyl-pyrazolu (meziprodukt přípravy sloučeniny 56) 35 m m Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu ve formě volného fenolu (0,010 g, 0,020 mmol) v DMF (1 ml) se smísí s bezvodým uhličitanem česným (0,015 g, 0,047 mmol). Potom se přidá po kapkách čerstvě připravený hydrochlorid l-chlormethyI-3,6-dimethylpyrazolu (0,006 g, 0,033 mmol) v DMF (0,5 ml). Roztok se zahřívá na 60 °C za míchání po dobu 15 minut a ochladí se a suší se ve vakuu a získá se zelený olej. Mžikovou sloupcovou chromatografií (1:1 ethylacetát/hexan) se získá produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 1-methyl-3,5-dimethylpyrazolu (0,002 g, 17%) jako bezbarvý olej: Rf = 0,25 (1:1 ethylacetát/-hexan); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 645 [M+H]+ při RT 1,68 minuty. 40 « Příklad 21B * Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a ethylpyrazolu (meziprodukt 45 přípravy sloučen i r·*. 57) 50 Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu ve formě volného fenolu (0,010 g, 0,020 mmol) v acetonu (1 ml) se smísí s uhličitanem česným (0,015 g, 0,047 mmol), l-(2-chlorethyl)pyra-zolem (0,004 g, 0,031 mmol) a jodidem sodným (cca 1 mg, 0,007 mmol). Roztok se zahřívá za míchání na 55 °C po dobu 60 minut, ochladí se a suší se ve vakuu a získá se žlutý olej. Mžikovou chromatografií (1:3 ethylacetát/hexan) se získá produkt vzniklý spojením Boc methylendioxy-benzensulfonamidu a ethylpyrazolu (0,0015 g, 13 %) jako bezbarvý olej; Rf = 0,20 (1;1 ethylacetát/hexan ); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 631 [M+H]" při RT 1,65 minuty. 55 -64- 5 CZ 303052 B6 Příklad 22
Bis-THF m-nitrobenzensulfonamid-benzylether (meziprodukt přípravy sloučenin: 25, 34 až 37)
Boc m-nitrobenzensulfonamid-benzy(ether (5c; 0,050 g, 0,08 mmol) se rozpustí v DCM (3,4 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (1,6 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (1,5 ml) a roztok se ochladí na 0 °C za použití ledové lázně. Po kapkách a za míchání se io přidá diizopropylethylamin (0,42 ml, 2,39 mmol) a poté v jedné dávce v pevném stavu (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4—nitrofenylkarbonát (0,026 g, 0,088 mmol). Po 5 minutách se ledová lázeň odstraní a reakční směs se nechá ohřát za míchání přes noc na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou sloupcovou chromatografíí (1:1 ethylacetát/hexan) a získá se bis-THF m—nitrobenzensulfonamidbenzylether i? (6; 0,036 g, 66 %) jako bílá pěna: Rf = 0,39 (1:1 ethylacetát/hexan); 'H NMR (CDC13) 5 8,62 (IH, d, J = 2,3 Hz), 8,42 (1H, dt, J = 8,1, 0,9 Hz), 8,10 (1H, d, J= 7,7 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,45 - 7,29 (5H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,89 (2H, d, J - 8,6 Hz), 5,65 (1H, d, J= 5,4 Hz), 5,10 - 4,98 (1H, m), 5,02 (2H. s), 4,93 (1H, d, J= 8,1 Hz), 3,96 (1H, dd, J - 9,0, 6,3 Hz), 3,91 - 3,76 (3H, m), 3,76 - 3,61 (2H, m), 3,24 (1H, dd, J = 15,4, 8,1 Hz), 3,16 2o (1H, dd, 15,2, 3,0 Hz), 3,06-2,96 (3H, m), 2,96 - 2,88 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 14,2, 9,3 Hz), 1,88 (1H, septet, J = 6,7 Hz), 1,73 - 1,59 (IH, m), 1,59 - 1,48 (1H, m), 0,90 (6H, t, J = 6,3 Hz), OH signál nebyl pozorován. 25 Příklad 23
Bis-THF m-aminofenylsulfonamid-benzylether a bis-THF m-aminořenylsulfonamid ve formě volného fenolu (meziprodukt přípravy sloučenin 34 až 37) 30 Roztok bis-THF m-nitrobenzensulfonamid-benzyletheru (5c; 0,036 g, 0,053 mmol) a 10% palladia na uhlí (vlhké, Degussa) (0,012 g) v odplyněném ethylacetátu (15 ml) se míchá pod balónkem vodíku. Reakce se sleduje TLC a po 2 hodinách výchozí materiál zreagova!. AI i kvót (5 ml) reakční směsi se odebere a filtruje se přes polštářek celitu. Filtrát se suší ve vakuu a získá se bis-THF m-aminofenylsulfonamid-benzylether (sloučenina 22) jako ne zcela bílá olejovítá 35 pevná látka (0,010 g, 29 %),
Ke zbytku reakční směsi se přidá čerstvá dávka 10% palladia na uhlí (vlhký, Degussa) (0,012 g) a reakční směs se míchá pod balonem vodíku další 2 hodiny. TLC indikuje, že určité množství meziproduktu nezreagovalo, proto se přidá k reakční směsi další část 10% palladia na uhlí (vlhké, 40 Degussa) (0,012 g) a reakční směs se míchá pod balonem vodíku přes noc. Reakční směs se filtruje přes polštářek celitu a filtrát se suší ve vakuu a získá se bis-THF m-aminofenylsulfon-amid ve formě volného fenolu (6: R8 = H, D' = i-Bu, E = m-NH2Ph, A = bis-THF-CO-) jako ne zcela bílá olejovitá pevná látka (0,016 g, 54 %). - 65 - CZ 303052 B6
Pro hís-THF m-aminofenylsulfonamid-benzylether: Rf-= 0,47 (3:! ethylacetát/hexan); lH NMR (CDCh); δ 7,45 - 7,28 (7H, m), 7,28 -7,19 (1H, m), 7,17 -7,08 (3H, m), 6,89 (2H, d, J - 8,1 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 9,3, 5,2 Hz), 5,10- 4,95 (4H, m), 4,00 - 3,60 (6H, m), 3,30 - 2,80 (6H, m), 2,74 (1H, dd, J = 10,4, 9,0 Hz), 1,92 - 1,80 (1H, m), 1,75 - 1,43 (2H, m), 0,95 - 0,88 (6H, m); signály OH a NIT nebyly pozorovány; spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 654 [M+H]’; HPLC (205 nm) prokazuje materiál že materiál byl rozštěpen do dvou vrcholů při RTs 2,33 min & 2,38 min. (kombinovaná čistota = 89 %),
Pro bis-THF m-aminofenylsulfonamid ve formě volného fenolu: D' = i-Bu, E = m—NH2Ph, Λ = bis-THF-CO-, R8 - H); Rf = 0,21 (3:1 ethylacetát/hexan); 'HNMR (CDCl·,); δ 7,28 (1H, dd, J = 15,3, 7,2 Hz), 7,13 - 7,10 (1H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,03 - 6,99 (1H, m), 6,86 (IH, dd, J= 7,9, 1,6 Hz), 6,75 (2H, d, J= 8,6 Hz), 5,66 (1H, d, J= 4,9 Hz), 5,05 (2H, d, J = 7,7 Hz), 4,01 - 3,59 (7H, m), 3,17 - 3,04 (1H, m), 3,04 - 2,89 (4H, m), 2,86 - 2,74 (2H, m), 1,91 - 1,50 (3H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz); signály OH aNHi nebyly pozorovány; spojena LCMS prokazuje produkt jako jeden hlav ní vrchol s m/z 565 [M+H]f; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 1,53 minuty (Čistota = 92 %). Příklad 25
Produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a ethylmorfolinu (sloučenina 48)
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a ethylmorfolinu (sloučenina 17; 0,01 lg, 0,017 mmol) se rozpustí v DCM (1 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (0,5 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (0,3 ml) a roztok se ochladí na 0 °C za použití ledové lázně. Po kapkách a za míchání se přidá diizopropylethylamin (0,088 ml, 0,51 mmol) a poté v jedné dávce v pevném stavu (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl—4-nitro-feny(karbonát. Po 5 minutách se ledová lázeň odstraní a reakční směs se zahřívá za míchání přes noc na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou chromatografií (od 4:1 ethylacetát/hexan do 9:1 DCM/methanol) a získá se produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a ethylmorfolinu (sloučenina 48) (0,0095 g, 79 %) jako světle žlutý olej. Rf = 0,50 (9:1 DCM/methanol); 'HNMR (CDCL) δ 7,40 - 7,28 (1H, m), 7,23 - 7,04 (3H, m), 6,97 - 6,87 (1H, m), 6,87 - 6,77 (2H, m), 6,12 (2H, s), 5,68 (1H, d, J= 4,8 Hz), 5,11 - 5,00 (1H, m), 5,00 - 4,87 (1H, m), 4,03 - 3,92 (2H, m), 3,92 - 3,53 (10H, m), 3,21 - 3,07 (2H, m), 3,07 - 2,92 (3H, m), 2,92 - 2,74 (4H, m), 2,74 - 2,54 (4H, m), 1,96 - 1,37 (3H, m), 1,02 -0,78 (6H, m), signály OH a NH2 nebyly pozorovány; spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol sm/z 706 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 1,83 minuty (čistota = 95 %). -66- CZ 303052 B6 Příklad 26
Produkt vzniklý spojením bis-THF methylendíoxybenzensulfonamidu a propylmorfolinu (sloučenina 49) 5
Produkt vzniklý spojením Boc methylendíoxybenzensulfonamidu a propylmorfolinu 20 (0,006 g, 0,009 mmol) se rozpustí v DCM (1 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (0,3 ml) a roztok se ochladí na 0 °C za použití ledové lázně. Po io kapkách a za míchání se přidá diizopropylethylamin (0,047 ml, 0,27 mmoi) a poté v jedné dávce v pevném stavu OR^aS.óaR^hexahydrofurofŽ^-bjfuran^-yM—nitrofenylkarbonát (0,003 g, 0,011 mmol). Po 5 minutách se ledová lázeň odstraní a reakční směs se zahřívá při teplotě místnosti a za míchání přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou chromatografu (od 4:1 ethylacetáťhexan do 9:1 DCM/methanol) a získá se produkt t5 vzniklý spojením bis-THF methylendíoxybenzensulfonamidu a propylmorfolinu (sloučenina 49) (0,0045 g, 69 %) jako žlutý olej. Rf = 0,50 (9: l DCM/methanol); ‘H NMR (CDCh) δ 7,36 - 7,30 (1H, m), 7,19 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,11 (2H, s), 5,67 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,19 - 5,08 (1H, dd, J= 13,6, 6,1 Hz), 4,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,07 - 3,92 (4H, m), 3,92 - 3,65 (8H, m), 3.19 - 3,08 (1H, m), 3,05 - 2,85 (4H, m), 20 2,85 - 2,71 (2H, m), 2,71-2,43 (6H, m), 2,13-1,94 (2H, m), 1,94 - 1,77 (IH, m), 1,77 - 1,49 (2H, m), 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), signál OH nebyl pozorován; spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 720 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 1,90 minuty (čistota = 93 %). 25 Příklad 27
Boc Benzothiazolsulfonamid-benzyiether (sloučenina 5g, schéma í) 30 Izobutylaminoalkohol (0,50 g, 1,13 mmol) se smísí pod atmosférou dusíku s 2-aminobenzo-thiazol-6-sulfonylchloridem (0,373 g, 1,50 mmol) v bezvodém DCM (10 ml). Po kapkách se přidá diizopropylethy lamin (0,59 ml, 3,39 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 42 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou sloupcovou chromatografu (4:1 ethylacetáťhexan) a získá se Boc benzothiazolsulfonamid-benzylether 35 (5: D' = i-Bu, E = 2-aminobenzothiazol) (0,30 g, 42 %) jako bílá pevná látka: Rf=0,60 (4:1 ethylacetáťhexan); *HNMR (CDC13) δ 8,05 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (IH, dd, J = 8,6 1,8 Hz), 7,60 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,49 - 7,32 (5H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,67 (2H, br. s, NH2), 5,07 (2H, s), 4,70 (l H, br. d, J - 7,7 Hz), 4,00 (1H, br. s, OH), 3,89 - 3.80 (IH, m), 3,80 - 3,66 (IH, m), 3,23 -3,06 (2H, m), 3,06 - 2,77 (4H, m), 1,89 (IH, septet, 40 J = 7,2 Hz), 1,38 (9H, s), 0,94 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,3 Hz). -67- CZ 303052 B6 Příklad 28
Bis-THF benzothiazolsulfonamid-benzylether (sloučenina 44) í Boc benzothiazolsulfonamid-benzylether (sloučenina 5, schéma 1: Ό' = i-Bu, E = 2-amino-benzothiazol) (0,30 g, 0,46 mmol) se rozpustí v DCM (10 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (5 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (15 ml). Po kapkách a za míchání se přidá triethylamin (1,28 ml, 9,20 mmol) a poté v jedné dávce v pevném stavu (3R,3aS,6aR)-lo hexahydrofuro[2,3-b]-furan-2-yl-4-nitrofenylkarbonát (0,149 g, 0,50 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý olej se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát) a získá se bis-THF benzothiazol-sulfonamid-benzylether (sloučenina 44) (0,158 g, 48 %) jako bílá pevná látka: Rf = 0,50 (ethylacetát); 'H NMR (CDCI,) δ 8,03 (1H, s), 7,71 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,48 - 7,32 15 (5H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,93 (2H, br. s, NH2), 5,67 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,16 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,04 (2H, s), 4,05 - 3,60 (7H, m), 3,27 -3,15 (1H, m), 3,12 - 2,97 (4H, m), 2,97 - 2,83 (2H, m), 2,78 (1H, dd, J = 14,3, 8,8 Hz), 1,95 - 1,48 (3H, m), 0,96 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hz); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 712 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při 20 R( 2,26 minuty (čistota = 100 %). Příklad 29
25 Produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a acetylmorfolinu 50
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a acetylmorfolinu 21 (0,027 g, 0,041 mmol) se rozpustí v DCM (2 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (1 ml) a reakční směs se míchá pří teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu 30 a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (1,5 ml) a roztok se ochladí na 0 °C za použití ledové lázně. Po kankách a za míchán: se přidá diizopropy!"**”'1®™" mi i n mmn\\ -68- CZ 303052 B6 přidá v jedné dávce jako pevná látka (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yM-nitro-fenylkarbonát (0,013 g, 0,045 mmol). Po 5 minutách se ledová lázeň odstraní a reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti a míchání přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou chromatografií (ethylacetát až methanol) a získá se produkt vzniklý s spojením bis-THF methylendioxybenzensuifonamidu a acetyimorřoiinu (0,011 g, 38 %) jako žlutá pěna: Rf = 0,10 (ethylacetát); !HNMR (CDCL) δ 7,33 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,20 - 7,08 (3H, m), 6,94 - 6,83 (3H, m), 6,09 (2H, s), 5,72 -5,61 (1H, m), 5,10 -4,97 (2H, m), 4,67 (2H, s), 4,02 - 3,92 (1H, m), 3,91 - 3,77 (3H, m), 3,76- 3,56 (10H, ), 3,19 - 3,07 (1H, m), 3,06-2,88 (4H, m), 2,87-2,71 (2H, m), 1,89- 1,75 (1H, m), 1,74 - 1,62 (1H, m), 1,61 - 1,48 m (1H, m), 0,93 (3H, d, J - 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,6 Hz), signál OH nebyl pozorován; spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 720 [M+H]*; HPLC (205 πm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 2,02 minuty (čistota = 88 %). 15 Příklad 32
Produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensuifonamidu a bis-methoxyethylaminu 51 20 Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensuifonamidu a bis-methoxyethylaminu 18 (0,023 g, 0,033 mmol) se rozpustí v DCM (1 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (0,5 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (1 ml) a roztok se ochladí na 0 °C za použití ledové lázně. Po kapkách a za míchání se přidá diizopropylethylamin (0,173 ml, 0,99 mmol) 25 a poté se přidá v jedné dávce jako pevná látka (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4-nitrofeny!karbonát (0,012 g, 0,040 mmol). Po 5 minutách se ledová lázeň odstraní a reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti a míchání přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou chromatografií (4:1 ethylacetát/hexan až ethylacetát až 9:1 DCM/methanol) a získá se produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensuifonamidu 30 a bis-methoxyethylaminu 51 (0,022 g, 89 %) jako žlutá pěna; Rf = 0,50 (9:1 DCM/methanol); 'HNMR (CDClj) δ 7,33 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,17 (lH,d, J= 1,8 Hz), 7,13 (2H, d. J = 8,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,09 (2H, s), 5,65 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,08 - 4,98 (2H, m), 4,35 - 4,24 (2H, m), 4.00 - 3,90 (1H, m), 3,90 - 3,63 (6H, tn), 3,61 -3,49 (2H, m), 4,00 - 3,90 (IH, m), 3,90 - 3,63 (6H, m), 3,61 - 3,49 (2H, m), 3,42-3,31 35 (2H, m), 3,35 (6H, s), 3,16-3,07 (2H, m), 3,05 -2,88 (4H, m), 2,88 - 2.74 (2H, m), 1,83 (1H, septet, J = 6,6 Hz), 1,74 - 1,54 (1H, m), 1,48 - 1,35 (5H, m), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J - 6,6 Hz), signál OH nebyl pozorován; spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 752 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 1,92 minut (čistota = 91 %). -69. 40 CZ 303052 B6 Příklad 33
Produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a 2-pikolylu 53 ? Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 2—pikolylu (0,004 g, 0,006 mmol) se rozpustí v DCM (0,6 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (0,3 ml) a re akční směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (1,5 ml). Po kapkách a za míchání se přidá diizo-propylethy lamin (0,060 ml, 0,33 mmol) a poté se přidá v jedné dávce jako pevná látka io (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3~b]furan-2-yl-4-nitrofenylkarbonát (0,005 g, 0,017 mmol). Žlutá reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou chromatografií (od 2:3 ethylacetát/hexan do 5:1 ethyl-acetát/methanol) a získá se produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a 2-pikolylu 53 (0,0013 g, 30 %) jako světle žlutý olej: Rf = 0,135 (5:1 ethylacetát/methanol); 15 'H NMR (CDC1.0 δ 8,62 - 8,57 (1H, m), 7,75 - 7,70 (1H, m), 7,55 - 7,48 (1H, m), 7,34 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,28 - 7,20 (1H, nezřetelný m), 7,17 - 7,10 (3H, m), 6,93 - 6,87 (3H, m), 6,08 (2H, s), 5,65 (1H, d, J - 5,0 Hz), 5,17 (2H, br. s), 5,07 - 5,01 (1H, m), 4,96 - 4,89 (1H, m), 4,01 - 3,93 (1H, m), 3,89 - 3,80 (3H, m), 3,76 - 3,67 (1H, m), 3,62 - 3,58 (1H, m), 3,18 - 3,09 (1H, m), 3,04 - 2,87 (4H, m), 2,83 - 2,73 (2H, m), 1,88- 1,79 (1H, m), 1,70 - 1,47 20 (2H, nezřetelný m), 0,93 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,3 Hz), signál OH nebyl pozorován; spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 684 [M+H]+; integrovaná LCMS (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 2,15 minut (čistota = 93 %). Příklad 34
Produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a 3-pikoIylu 52 30 Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 3-pikolylu (0,004 g, G,0GÓ mmui) se ruzpusií v DC’ví (0,6 mi), ru kapkáeli sc přidá kyselina uinuuiueiuvá (0,3 nii) -70- CZ 303052 B6 a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (1 ml). Po kapkách a za míchání se při teplotě místnosti přidá diizopropylethy lamin (0,030 ml, 0,19 mmol) a poté se přidá v jedné dávce jako pevná látka (3R,3aS,6aR)-hexahvdrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4-nitrofenyikarbonát (0,003 g, 0,009 mmol). Žlutá reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou chromatografií (2:3 ethylacetát/hexan) a získá se produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a 3-pikoiylu 52 jako žlutý olej (0,0012 g, neoddělitelná směs s atkylovaným oxazolidinonem): Rf = 0,20 (ethylacetát); 'HNMR (CDCh) δ 8,68 (1H, br. s), 8,63 - 8,56 (1H, m), 7,81 - 7,74 (1H, m), 7,39 - 7,30 (1H, nezřetelný m), 7,34 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,22 - 7,12 (3H, m), 6,94 - 6,85 (1H, nezřetelný m), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,09 (2H, s), 5,67 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,05 (2H, br. s), 4,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,03 - 3,63 (1H, m), (2H, m), 3,05 - 2,85 (4H, m), 2,84 - 2,76 (1H, m), 1,91 - 1,78 (1H, m), 1,77 - 1,46 (2H, nezřetelný m), 0,91 - 0,85 (6H, m), signál OH nebyl pozorován; spojená LCMS prokazuje produkty (alkylovaný bis-THF derivát/alkylovaný oxazoli-dinon) jako jeden hlavní vrchol s m/z 684 [M+H]+; integrovaná LCMS (205 nm) prokazuje materiály jako hlavní vrchol při RT 2,03 minut (spojená Čistota = 93 %; žádaný materiál a alkylovaný oxazolidinon). Příklad 35
Produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a 4-pikolylu 54
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 4—pikolylu (0,004 g, 0,006 mmol) se rozpustí v DCM (0,3 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (0,1 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (1 mi). Po kapkách a za míchání se při teplotě místnosti přidá diizopropylethy lamin (0,030 ml, 0,19 mmol) a poté se přidá v jedné dávce jako pevná látka (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yM-nitrofenylkarbonát (0,003 g, 0,009 mmol). Žlutá reakční směs se míchá 7 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou chromatografií (od 2:3 ethylacetát/hexan do 5:1 ethylacetáťmethanol) a získá se produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a 4-pikolylu 54 jako žlutý olej (0,0015 g, neoddělitelná směs s alkylovaným oxazolidinonem): Rf= 0,40 (5:1 ethylacetáťmethanol); spojená LCMS prokazuje produkty (alkylovaný bis-THF deriváťalkylovaný oxazolidinon) s m/z 684 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiály (alkylovaný bis-THF deriváťalkylovaný oxazolidinon) jako vrchol při RT 1,97 minut (spojená čistota = 60 %; žádaný materiál a alkylovaný oxazolidinon). -71 - CZ 303052 B6 Příklad 36
Produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a 3-methyl-5-methyl-izoxazolu 55 5
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 3-methyl-5-methylÍzoxazolu (0,005 g, 0,008 mmol) se rozpustí v DCM (0,3 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (0,1 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (1,5 ml). Po kapkách a za míchání se při io teplotě místnosti přidá diizopropylethylamin (0,040 ml, 0,24 mmol) a poté se přidá v jedné dávce jako pevná látka (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4-nitrofenylkarbonát (0,004 g, 0,012 mmol). Žlutá reakční směs se míchá 9 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou chromatografií (od ethylacetátu do 5:1 ethyl-acetát/methanol) a získá se produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu i? a 3-methyl-5-methylizoxazolu 55 (0,005 g, 97 %) jako světle žlutý olej: Rf = 0,50 (5:! ethyl-acetát/methanol); δ 7,33 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,17-7,10 (3H, m), 6,91 - 6,86 (3H, m), 6,09 (3H, br. s), 5,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,06 (2H, s), 4,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,00 - 3,92 (2H, m), 3,88 - 3,79 (3H, m), 3,74 -3,66 (2H, m), 3,64 - 3,58 (1H, m), 3,17 - 3,07 (1H, m), 3,03 -2,87 (4H, m), 2,82-2,71 (2H, m), 2,42 (3H, s), 1,86- 1,76(1H, m), 1,70-,49 (2H, m), 20 0,93 (3H, d, J - 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 688 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako hlavní vrchol při RT 2,38 minut (spojená čistota = 82 %). 25 Příklad 37
Produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a l-methyl-3,5-dimethyl-pyrazolu 56 30 Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 1 -methy 1-3,5-d i methyl-pyrazoiu (0,003 g, 0,005 mmoi) se rozpustí v DCiví (0, i 5 mi). Fo kapkách se přidá kyseiina -72- CZ 303052 B6 trifluoroctová (0.05 ml) a reakění směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (l ml). Po kapkách a za míchání se při teplotě místnosti přidá diizopropylethylamin (0,030 ml, 0,18 mmol) a poté se přidá v jedné dávce jako pevná látka (3R,3aS,6aR)-hexahydroťuro{2,3-b]furan-2-yl-l-nitrofenylkarbonát 5 (0,002 g, 0,007 mmol). Žlutá reakční směs se míchá 9 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou chromatografií (1:1 ethylacetát/hexan) a získá se produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a 1-methyl-3, 5-d i methy 1 pyrazo 1 u 56 (0,001 g, 31 %) jako bezbarvý olej: Rf - 0,50(ethylacetát); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 701 [M+H] ; integrovaná LCMS io (204,5 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při Rt 1,52 minut (čistota - 91 %). Příklad 38
15 Produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a ethylpyrazolu 57
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a ethylpyrazolu (0,003 g, 0,005 mmol) se rozpustí v DCM (0,15 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (0,05 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu 20 a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (1 ml). Po kapkách a za míchání se při teplotě místnosti přidá diizopropylethylamin (0,030 ml, 0,18 mmol) a poté se přidá v jedné dávce jako pevná látka (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yM-nitrofenylkarbonát (0,002 g, 0,007 mmol). Žlutá reakční směs se míchá 9 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou chromatografií (1:1 ethylacetát/hexan) a získá se 25 produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a ethylpyrazolu 57 (0,001 g, 31 %) jako bezbarvý olej: Rf = 0,30 (ethyiacetát); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol sm/z 687 [M+Hf; integrovaná LCMS (204,5 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při Rj 1,49 minut (spojená čistota = 94 %). 30 Příklad 39
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( l S,2R)-3-[( 1,3-'benzodioxol-5-yl-sii!ťonyl)(izobutyl)amino] 2 hydroxy-l-(4—hydroxybenzyDpropylkarbamát 201
Roztok 8,00 g (11,7 mmol) (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yH 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5~ylsulfonylXizobutyl)amino]-l-(4~benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropyl-karbamátu ve 200 ml THF se podrobí hydrogenaci při tlaku vodíku 0,3515 MPa v přítomnosti -73 - 35 CZ 303052 B6 8,0 g palladia na uhlí (typ Dcgussa), Po !8 hodinách se reakční nádoba propláchne dusíkem, katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku na objem 30 ml. Roztok se rychle míchá za přidání 30 ml EtOAc a poté 250 ml hexanu. Vzniklá bílá suspenze se míchá pří teplotě místnosti 1 hodinu. Pevná látka se sebere filtrací ve vakuu a po 5 vysušení se získá 6,33 g (98 %) žádané sloučeniny jako bílý prášek. 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,00 (s, IH), 7,25 (d, 1H), 7,17 (s, IH), 7,12 (d, IH), 7,01 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,52 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,46 (d, IH), 4,93 (d, IH), 4,80 (q, IH), 3,80 (dd, IH), 3,70 (t, IH), 3,52 (m, 3H), 3,40 (m, IH), 3,25 (m, IH), 3,01 ~ 2,62 (m, 5H), 2,28 (t, IH), 1,89 (m, IH), 1,38 (m, IH), 1,22 (m, 1II), 0,80 (d, 3H), 0,72 (d, 3H). MS (ESI): 593 (M+H). 10 Příklad 40 rr l l rr°^ra &AJ t-8uO N»N Ot-Bu Pti^0" Ph,P, CHjCIj "+cx:> (3R,3aS,6aR)~Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( l,3-benzodioxol-5~-ylsulfonyl)-15 (izobutyl)amino]“2-hydroxy-l-[4-(fenethyloxy)benzyl]propylkarbamát 202 K. roztoku 66 mg (0,25 mmol) trifenylfosflnu a 30 μΐ (0,25 mmol) fenethylalkoholu ve 3 ml bezvodého CH^CN se přidá 58 mg (0,25 m mol) di-terc-butylazodikarboxylátu. Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 5 minut a poté se na něj působí 50 mg (0,084 mmol) (3R,3aS,6aR)-20 hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( l ,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]- 2-hydroxy-l-[4-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátem ve 2 ml CH2C12. Směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny a roztok se koncentruje do sucha a zbytek se čistí mžikovou chromato-grafíí (SiO?, 4:6 hexan/EtOAc) a získá se žádaný produkt jako bílá pěna v 72% výtěžku. 'H NMR (CDClj): δ 7,34-7,17 (tn, 6H), 7,15 (s, IH), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, IH), 6,78 (d, 2H), 6,03 (s, 25 2H), 5,61 (d, IH), 4,98 (m, IH), 4,86 (d, IH), 4,09 (t, 2H), 3,92 (m, IH), 3,84-3,56 (m,6H), 3,17-3,01 (m,3H), 3,00-2,82 (m,4H), 2,80 - 2,64 (m,2H), l,78(m, IH), 1,56 (tn, IH), 1,47 (m, IH), 0,91 (d, 3H), 0,85 (d, 3H). MS (ESI): 697 (M+H).
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( I S,2R)- 3-{( 1,3-benzodioxol-5~ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]-2-hydroxy—1—[4—([3-fenylpropyl]oxy)benzyl]propylkarbamát 203
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 202 s výjimkou, že se použije 3—fenyl— 1— propano) místo fenethylalkoholu. 'HNMR (CDCI3): δ 7,33 -7,11 (m, 7H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, IH), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, IH), 4,99 (q, IH), 4,86 (d, IH), 3,97 - 3,72 (m, 7H), 3,65 (m, 2H), 3,09 (dd, IH), 3,01 - 2,81 (m, 4H), 2,80 - 2,64 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,85 - 1,40 ř — 71 J\ Λ Λ1 ✓ J 7in r\ η λ / Λ i ιο /prut. 11 i 2» í t i it Vlil, Jll}, V,7 1 νΛ·, Jllj, u,o*t (u, jn). IVIO (iJíJl). / 1 1 V1V1 t I~l). ř--- 71 I\ Λ Λ1 / J A O i / 1 ΛΙ a > m /nm\ —111 4 ι I 11 -74- 35 CZ 303052 B6 Příklad 42 rrw i i rr°—CF* &AJ f*** y t-BuO^N-N Ot-Bu SíTť ^ n HO-^-^CF, w-< °ó3Q[ 3 Ph»p-CH»CI* (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R}-3 [(2,3-dihydn>-1,4-benzodioxin-6~ 5 ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l~[4~(4,4,4-trifluorbutoxy)benzyl]propyIkarbamát 204
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 202 s výjimkou, že se použije 4,4,4—tri-fluorbutanol místo fenethylalkoholu. *H NMR (CDCI3): δ 7,28 - 7,16 (m, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,04 - 4,85 (m, 2H), 4,25 (m, 4H), 3,91 (m, 3H), 10 3,88 - 3,51 (m, 9H), 3,07 (m 1H), 3,10 - 2,82 (m, 4H), 2,81 - 2,65 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,84 - 1,43 (m, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS (ESI): 717 (M+H). Příklad 43 cr lTY0’R °SSV A w-< Roh _ 0H<X0AriJ ~ota:> V—/ H 0 H Mítsunobuova reakce Obecný postup pro Mitsunobuovu alkyiaci fenolového skeletu A různými alkoholy 205 až 218: 15
Roztok 2 až 5 ekvivalentů každého trifenylfosflnu a vhodného alkoholu v bezvodém dichlor-methanu (typicky při koncentraci 0,05 M) se zpracuje di-Zerc-azodikarboxylátem (2 až 5 ekviva-20 lentů). Polymemí trifenylfosfonový nosič (Aldrich) se použil v příkladech 15 až 18, aby usnadnil odstranění trifenyloxidového vedlejšího produktu. Po míchání směsi při teplotě místnosti 5 minut * se na roztok působí 1 ekvivalentem pevného (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-y 1-(1 S,2R)~3-[( l, 3-ben zod ioxo 1-5-y I su lfony 1)(izobuty I )am i no]-2-hy droxy-1 -(4-hydroxy benzy I )-propylkarbamátu a míchání při teplotě místností pokračuje. Po stanovení kompletního průběhu 25 reakce (TLC, 2 až 18 hodin) se roztok koncentruje ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chroma-tografií (silikagel, hexan/EtOAc nebo dichlormethan/2 Μ NH3 v MeOH) a získá se žádaný produkt. -75- cz 303052 B6 205 až 2! 8:
Hmotnostní spektrální data pro sloučeniny Příklad MS(ESI) 205 206 207
715(M+H) 727(M+H) 689(M+H) 208 i-o 703(M+H) 703(M+H) 209
215 i~~cx, 673(M+H) 698(M+H) 698(M+H) 718(M+H) 712(M+H) 722(M+H) i·^ cf3 703(M+H)
tabulky uvedené shora: 216 217 218
Protonová NMR data pro vybrané sloučeniny z , 728 (d, 1H), 7,17 - 7,04 (m, 4H), 6,95 -6,76 Příklad (sloučenina 209) Ή NMR (CDCb): 0 ’ 4 g5 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,79 (m, 5H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (q, ' ' lH), 3,01 -2,82 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 3,71 - 3,48 (m, 3H), 3,24 (t, 2H ), 3,*«1 ’3H). (m, 1H), 1,65 - 1,42 (m, 2H), 0,90 (d, 3H), O,»41 ’ -76- CZ 303052 B6 Příklad (sloučenina 211) 'HNMR (CDCI,): S 8,53 (br s. 2H), 7,28 (m, 3H), 7,13 (d. 1H), 7,09 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H ), 5,01 - 4,85 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,85 - 3,55 (m, 6H), 3,08 (m, 3H), 3.01 - 2,81 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,64- 1,41 (m, 2H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d,3H). Příklad (sloučenina 213) 'HNMR (CDCI,): δ 8,60 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 6,83 (d, IH), 6,78 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H ), 4,89 (d, 1H ), 4,05 (t,2H), 3,92 (dd, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,63 (m, 3H), 3,20 (t, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,01 - 2,81 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 0,89 (s, 3H), 0,82 (s, 3H). Příklad (sloučenina 214) 'HNMR (CDCI,): δ 8,42 (br s, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,34 - 7,19 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6,73 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,10 - 4,89 (m, 2H), 3,98 - 3,58 (m, 9H), 3,14 - 2,65 (m, 9H), 2,08 (m, 2H). 1,80 (m, IH), 1,61 (m, IH), 1,50 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,81 (d, 3 H). Příklad (sloučenina 215) 'HNMR (CDCI,): δ 7,56 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7.27 (d, IH), 7,14 (s, IH), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, IH), 6,73 (d, 2H). 6,02 (s, 2H), 5,61 (d, IH), 4,98 (q. IH), 4,89 (d, IH), 4,12 (t, 2H), 3,97 - 3,58 (m, 7H), 3,08 (m, 3H), 3,01 -2,81 (m, 4H), 2,81 - 2,63 (m, 2H), 1,79 (m, IH), 1,62 - 1,38 (m, 2H), 0,89 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). Přiklad (sloučenina 216) 'HNMR (CDCIj): δ 7,38 (d, IH), 7,21 (s, IH), 7,17 (d, 2H), 6,94 (d, IH), 6.84 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, IH), 5,13 -4,92 (m. 2H), 4.01 (m, 3H), 3,88 (m, 3H), 3,74 (m, 3H), 3,16 (m. IH), 3,10 - 2,89 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,43 - 2,20 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,94 - 1,50 (m, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,92 (d, 3H). Přiklad (sloučenina 217) ‘HNMR (CDCI,): δ 7,29 (d, IH), 7,12 (m, 3H), 6,84 (d, IH), 6,79 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,62 (d, IH). 5,00 (q, IH), 4,89 (d, IH), 4,12 (t, 2H). 3.92 (dd, IH), 3,80 <m,2H), 3,66 (m, 2H), 3,12 (dd, IH), 3,01 - 2,83 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2,56 (m. 2H), 1,83 - 1,44 (m, 5H), 0,91 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). Příklad 44
PhjP, CHjClj
(3 R,3aS,6aR}-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yH 1 S,2R)-3-[(l ,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobuty 1 )amino]-1 -(4- {2-[(^rc-butoxy karbony l)amino]ethoxy)benzy l)-2~hydroxy propyl-karbamát 219
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 202 s výjimkou, že se použije íerc-butyl-2-hydroxyethylkarbamát místo fenethylalkoholu. 'HNMR (CDCb): δ 7,30 (dd, IH), 7,10 (m, 3H), 6,86 (d, IH), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, IH), 5,03 - 4,82 (m, 3H), 3,92 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,57 (s, IH), 3,48 (m, 2H), 3,08 (dd, IH), 2,92 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 1,78 (m, IH), 1,64 (m, IH), 1,41 (m, 10H), 0,90 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). MS (ESI): 736 (M+H). CZ 303052 B6 Příklad 45
(3 R,3aS,6aR)~Hexahydroťuro[2,3-b]furan-3-y |-{ l S,2R)-1 -[4-(2-aminoethoxy)benzy l]—3— [(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylX izobuty l)amino]-2-hydroxypropylkarbamát 220
Roztok 0,65 g (0,89 mmol) (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-3-[4(l,3-benzodioxol-5-y Isulfony 1)( izobuty l)amino]-1—(4— {2-[(terc-b utoxy karbony 1 )am inojethoxy} -benzyl)-2-hydroxypropylkarbamátu v 10 ml bezvodého CH2C12 se zpracuje 15 ml TFA a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti. Po 2 hodinách se roztok odpaří za sníženého tlaku a zbytek se znovu rozpustí v CH2C12. Roztok se promyje 0,5M vodným NaOH (Ix), vodou (2x), suší se nad MgS04 a koncentruje se ve vakuu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Si02, 95:5 CH2CI2/2M NH3 v MeOH) a získá se 0,40 g (70 %) žádané sloučeniny jako bílá pěna. 'H NMR (CDC1,): δ 7,39 (dd, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,00 - 3,60 (tn, 8H), 3,16 - 2,62 (m, 10H), 2,20 - 1,40 (m, 5H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS (ESI): 636 (M+H). Příklad 46
i l «luO N*N (Mil
tV
PhjP, CHjCIj
(3 R,3aS,6aR)”Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobuty l)am i no]-1 -(4-{3-[(terc-butoxykarbony l)amino] propoxy} benzy I)-2-hydroxypropy 1-karbamát 221
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 202 s výjimkou, že se použije terč-butyl-3-hydroxypropylkarbamát místo fenethylalkoholu. lHNMR (CDC13): δ 7,30 (d, IH), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, IH), 6,76 (d, 2H), 6,06 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,88 (d, IH), 4,70 (br s, IH), 3,93 (m, 3H), 3,80 (m, 4H), 3,67 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,09 (dd, IH), 2,92 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,79 (m, IH), 1,62 (m, IH), 1,51 (m, ÍH), 1,40 (s, 9H), 0,90 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). MS (ESI): 750 (M+H). -78- CZ 303052 B6
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-{lS,2R)-l-[4-{3-aminopropoxy)benzyl]-3- [(l ,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyi)amino]-2-hydroxypropylkarbamát 222
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 202. 'HNMR (CDC13): δ 7,29 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,03 - 3,87 (m, 4H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,14 - 2,40 (m, 11H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 1 Η), 1,62 (m, 1 Η), 1,49 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). Příklad 48
o o l-BuO^N^N^Ortu
Ph,P, CHp*
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yi-ý 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxoI-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]-l-{4—{4-[(/erc-butoxykarbonyl)amino]butoxy}benzyl)-2-hydroxypropyl- karbamát 223
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 202 s výjimkou, že se použije terč-butyl-3-hydroxybutyl karbamát (připraven reakcí 4-am i no-1 -b utan o 1 u s di-íerc-butyldikarbonátem vCH2Cl2) místo fenethylalkoholu. 'HNMR (CDC13): δ 7,37 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,08 (q, 1H), 4,95 (d, IH), 4,63 (br s, 1H), 4,08-3,63 (m,9H), 3,30 -2,72 (m, 9H), 1,96- 1,40 (m, 16H), 0,97 (d, 3H), 0,90 (d, 3H).
1. TFA, CHgClg 2. NaOH, Η,Ο
(3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-y!-(I S,2R>-1 -[4-{4~aminobutoxy)benzy l]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropy Ikarbamát 224
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 202: 'HNMR (CDC13): δ 7,30 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, IH), 5,00 (m, 2H), 3,97 - 3,71 (m, 7H), 3,66 (m, 2H), 3,22 - 2,60 (m, l IH), 1,87 - 1,53 (m, 6H), 1,43 (m, IH), 0,88 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS (ESI): 664 (M+H). -79- CZ 303052 B6 Příklad 50
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R}-l-{4-[2-acetylamino)ethoxy]-benzyl}-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfcnyl)(Ízobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát 225
Roztok 21 mg (0,0033 mmol) (3R,3aS,6aR)~hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-l-[4-{2-aminoethoxy)benzyl]-3-[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropyl-karbamátu ve 2 ml 1:1 THF/CHiCfe se zpracuje 9 μΐ (0,050 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu a poté 2,6 μΐ (0,036 mmol) acetylchloridu. Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti. Po 1,5 hodině se roztok koncentruje ve vakuu a zbytek se podrobí mžikové chromatografii (Si02, 95:5 CHiCVMeOH) a získá se žádaná sloučenina v 86% výtěžku jako bílá pěna. 'HNMR (CDCh): δ 7,29 (dd, IH), 7,16 - 7,04 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,91 (br s, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,05 - 4,89 (m, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,72 - 3,51 (m, 5H), 3,08 (dd, 1H), 3,01 -2,83 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 1,97 (s,3H), 1,86-1,45 (m,3H), 0,90(d,3H), 0,84 (d, 3H). MS (ESI): 678 (M+H). Příklad 51
O
(3R,3aS,6aR)—Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfony I)-(izobutyl)amino]-2-hydroxy-1 -(4-{2-[(methoxykarbonyl)amino]ethoxy} benzyI)propyI-karbamát 226
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 225, s výjimkou, že se použije methylchlorformiát místo acetylchloridu. ]H NMR (CDC13): δ 7,29 (dd, 1H), 7,16 -7,02 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 ($, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,18 - 4,84 (m, 3H), 4,02 - 3,43 (m, 14H), 3,09 (m, 1H), 2,91 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,85 - 1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,92 (d, 3H). MS (ESI): 694 (M+H). CZ 303052 B6 Příklad 52
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R}-3-[( l ,3 benzodioxol- 5-yl-sulfony l)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-1 -(4-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethoxy} benzyl)propyl-karbamát 227
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 225, s výjimkou, že se použije methan-sulfonylchlorid místo acetylchloridu. *H NMR (CDC13): δ 7,29 (dd, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,09 - 3,44 (m, 11H), 3,12 - 2.82 (m, 8H), 2,74 (m, 2H), 1,88 - 1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). MS (ESI): 714 (M+H). Příklad 53
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(2-{[(methoylamino)karbonyl]amino}ethoxy)benzyl]propyl-karbamát 228
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 225, s výjimkou, že se použije methylizo-kyanát místo acetylchloridu. 'H NMR (CDCI3): δ 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, IH), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,10 - 4,90 (m, 2H), 4,04 - 3,48 (m, 11H), 3,15 - 2,67 (m, 10H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,85 (m, 6H). MS (ESI): 693 (M+H). Příklad 54
Obecný postup reakce kostiy primárního aminu s různými elektrofily (229 až 260):
Na roztok primárního aminu (0,02 M) v bezvodém CH2C12 se při teplotě 0 °C působí 1,5 ekvivalenty Ν,Ν-diizopropylethylaminu (vynecháno při reakci s izokyanáty a izothiokyanáty, příklady -81 - CZ 303052 B6 56 až 60) a poté !,05 ekvivalenty vhodného elektrofilu (chlorid kyseliny, chlorformiát, sulfonyí-chlorid, karbamoyichlorid, izokyanát, izothiokyanát). Vzniklá roztok se zahřívá za míchání při teplotě místnosti. Jakmile analýza pomocí TLC indikuje, že reakce proběhla kompletně (2 až 18 hodin) roztok se koncentruje ve vakuu a zbytek se podrobí mžikové chromatografíi (SiO?, 5 Ch^Cb/MeOH nebo hexan/EtOAc) a získá se žádaný produkt.
Hmotnostní spektrální data pro sloučeniny 229 až 260: Příklad n R MS(ESI) 229 2 692(M+H) 230 3 706(M+H) 231 2 734(M+H) 232 2 734(M+H) 233 2 754(M+H) 234 1 730(M+H) 235 2 744(M+H) 236 3 758(M+H) 237 1 746(M+H) -82- CZ 303052 B6 238 2 Λφ 760(Μ+Η) 239 3 Λφ 774(Μ+Η) 240 1 ^Λ^,ομ. 708(Μ+Η) 241 2 0 ^Χ^,ΟΜβ 722(Μ+Η) 242 3 736(Μ+Η) 243 2 0 fc^OMe 708(Μ+Η) 244 3 Ο V^OMe 722(Μ+Η) 245 1 Α. 708(Μ+Η) 246 2 Α» 722(Μ+Η) 247 3 Αβ 736(Μ+Η) 246 1 ΑΑ 722(Μ+Η) 249 2 Α^ 736 (Μ+Η) 250 3 ΑΑ 7 50. (Μ+Η) 251 2 j^S02Me 728(Μ+Η) 252 3 ^S02Me 742(Μ+Η) 253 1 Ο Ρ^ΝΜβ2 707 (Μ+Η) 254 2 Ó K^"NMe3 72 X (Μ+Η) -83- cz 303052 B6 255 3 O Ρ^ΝΜβ2 735(M+H) 256 2 O P^NHMe 707(M+H) 257 3 X P^NHMe 721(M+H) 258 1 s V^NHMe 709 (M+H) 259 2 S 723(M+H) 260 3 S P^NHMe 737(M+H)
Protonová NMR data pro vybrané sloučeniny ze shora uvedené tabulky: 5 Příklad (sloučenina 231) NMR (CDCh): δ 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,80 (br s, IH), 5,60 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 3,92 (m, 3H), 3,79 (m, 3H), 3.56 (m,2H), 3,40 (q, 2H), 3.15-2,65 (m, 8H), 2,13-1,90 (m, 5H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,95 -0,78 (m, 12H). Příklad (sloučenina 233) NMR (CDC!3): δ 7,72 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), ίο 7,10 (m,3H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,65 (brs, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,59 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,63 (m, 5H), 3,14 - 2,66 (m, 7H), 2,07 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,92 (d, 3H). Příklad (sloučenina 235) NMR (CDCl·,): δ 7,41 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,18 - 7,04 (m, 4H), 6,87 (d, IH), 6,78 (m, 3H), 6,45 (m, IH), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,91 15 (dd, IH), 3,80 (m, 3H), 3,73 - 3,52 (m, 5H), 3,08 (m, IH), 3,01 - 2,82 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,80 (m, IH), 1,63 (m, IH), 1,50 (m, IH), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). Příklad (sloučenina 236) NMR (CDCb): δ 7,38 (s, IH), 7,29 (d, IH), 7,13 (s, IH), 7,07 (m, 3H), 6,84 (d, IH), 6,77 (d, 2H), 6,46 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,60 (d, IH), 4,96 (m, 2H), 3,92 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 3H), 3,47 (q, 2H), 3,08 (dd, IH), 2,92 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 1,80 (m,5H), 20 1,62 (m,lH), 1,48 (m, IH), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). Příklad (sloučenina 237) NMR (CDCl·,): δ 7,50 (m, IH), 7,43 (d, IH), 7,29(d, IH), 7,l2(m,3H), 7,02 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,43 (br s, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,91 (dd, IH), 3,80 (m, 6H), 3,66 (m, 2H), 3,08 (dd, IH), 3,00 - 2,81 (m, 4H), 2,73 (m,2H), 1,80 (m, IH), l,62(m, IH), l,50(m, IH), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). 25 Příklad (sloučenina 238) NMR (CDCl·»): δ 7,47 (d, 1H), 7,42 (d, IH), 7,30 (d, IH), 7,11 (m, 3H), 7,03 (t, IH), 6,85 (t, IH), 6,79 (d, 2H), 6,51 (brs, IH), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, IH), 4,98 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,70 - 3,52 (m, 4H), 3,08 (m, IH), 3,00 - 2,83 (m, 5H), 2,81 - 2,67 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,80 (m, IH), 1,62 (m, IH), 1,50 (m, lH),0,89(d, 3H), 0,81 (d, 3H). -84- CZ 303052 B6 Příklad (sloučenina 241) NMR (CDC13): δ 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,89 (brs, IH), 6,85 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,01 - 3,89 (m, 3H), 3,88 - 3,72 (m, 6H), 3,67 (m, 2H), 3,46 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H), s 3,01 - 2,82 (m, 4H), 2,81 - 2,67 (m, 2H), 1,98 (rn, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H), Příklad (sloučenina 243) NMR (CDC13): δ 7,38 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,14 - 4,89 (m, 3H), 4,01 (m, 3H), 3,89 (m, 3H), 3,73 (m,6H), 3,42 (m, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,11 - 2,90 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), io 1,93 - 1,52 (m, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,92 (d, 3H). Příklad (sloučenina 244) NMR (CDC13): δ 7,38 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,12 - 4,90 (m, 2H), 4,82 (brs, 1H), 4,07 - 3,61 (m, 12H), 3,36 - 3,10 (m, 3H), 3,09 - 2,90 (m, 4H), 2,90 - 2,70 (m, 2H), 1,95 - 1,62 (m, 6H), 1,56 (m, 1H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). 15 Příklad (sloučenina 247) NMR (CDC13): δ 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6.76 (d, 2H), 6,06 (s, 2H), 5,61 (d, IH), 5,02 -4,84 (m, 2H), 4,71 (br s, 1H), 4,08 (q, 2H), 3,97 - 3,73 (m, 7H), 3,65 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H), 3,00 - 2.82 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1.64 (m, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,20 (t,3H), 0,89 (d,3H), 0,82 (d,3H). Příklad (sloučenina 249) NMR (CDCI3): δ 7,29 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 20 6,77 (d, 2H), 6,06 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,04 - 4,70 (m, 4H), 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,07 (dd, 1H ), 2,91 (m, 5H), 2,75 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, IH), 1,63 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,20 (d, 6H), 0,90 (d,3H), 0,82 (d, 3H). Příklad (sloučenina 250) NMR (CDC13): δ 7,29 (d, IH), 7,12 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6.76 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,65 (br s, IH), 3,90 (m, 3H), 25 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,10 (dd, IH), 2,91 (m, 5H), 2,73 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,62 (m, 3H), 1,48 (m, IH), 1,20 (d, 6H), 0,89 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). Příklad (sloučenina 252) NMR (CDC13): δ 7,29 (d, IH), 7,13 (s, IH), 7,08 (d, 2H), 6,83 (d, IH), 6.76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, IH), 4,96 (m, 2H), 4,53 (br s, 1H), 3,92 (m, 3H), 3,79 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,07 (dd, 1H), 3,04 - 2,82 (m, 8H), 2,81 -2,65 (m, 2H), 1,87-1,54 30 (m, 6H), 1,49 (m, IH), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). Příklad (sloučenina 254) NMR (CDC13): δ 7,29 (d, IH), 7,12 (s, IH), 7,08 (d, 2H), 6,85 (d, IH), 6.74 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, IH), 5,00 (m, 2H), 4,82 (br s, IH), 4,01 - 3,88 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,15 - 2,82 (m, 12H), 2,81 - 2,65 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,80 (m, IH), 1,62 (m, IH), 1,50 (m, IH), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). 35 Příklad (sloučenina 260) NMR (CDC!3): δ 7,29 (d, IH), 7,13 (s, IH), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, IH), 6.75 (d, 2H), 6,04 (s. 2H), 5,60 (d, IH), 4,98 (m, 2H), 3,90 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,48 (brs, 2H), 3,08 (m, IH), 3,02 - 2,81 (m, 10H), 2,80 - 2,62 (m, 2H), 1,80 (m, 5H), 1,61 (m, IH), 1.48 (m, IH), 0,88 (d,3H), 0,81 (d,3H). -85- CZ 303052 Β6 Příklad 55
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan~3-yl-(] S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]-l-{4-[3-{3-furoylamino)propoxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 261
Roztok 44 mg (0,068 mmol) (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R>“l-[4-(3-aminopropoxy)benzyl]-3-[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropyl-karbamátu, 15 mg (0,14 mmol) 3-furoové kyseliny a 36 μΐ (0,20 mmol) N,N-diizopropylethyl-aminu ve 2 ml bezvodého DMF se zpracuje 52 mg (0,14 mmol) 0-(7-azabenzotriazol—1-yl}-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HATU) a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti. Po 18 hodinách se roztok koncentruje ve vakuu a zbytek se podrobí mžikové chromato-grafií (S1O2, 97:3 CH^Cb/MeOH) a získá se 38 mg (75 %) žádané sloučeniny jako bílá pěna. 'HNMR (CDCIj): δ 7,88 (s, IH), 7,38 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,56 (s, IH), 6,34 (br s, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,90 (dd, lil), 3,80 (m, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,55 (q, 2H), 3,17 - 2,63 (m, 8H), 2,03 (m, 2H), 1,80 (m, 1 Η), 1,61 (m, 1 Η), 1,49 (m, IH), 0,89 (d, 3H). 0,83 (d, 3H). MS (ESI): 744 (M+H).
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)~3-[( 1,3-benzodioxol-5-y!sulfony 1)-(izobutyl)amino]-l-[4-(2-{[(E a/nebo Z)-(kyanoiminoXfenoxy)methyl]amino}ethoxy)benzyl]-2-hydroxypropyIkarbamát 262
Roztok 0,20 g (0,32 mmol) (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-l-[4-(2-aminoethoxy)benzyl]-3-[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylXÍzobutyl)amino]-2-hydroxypropyl-karbamátu, 83 mg (0,35 mmol) difenylkyanokarbonimidátu a 66 μΐ (0,47 ml) triethylaminu ve 12 ml 1:1 i-PrOH/CH^CU se míchá při teplotě místnosti. Po 2,5 hodině se roztok koncentruje do sucha za sníženého tlaku a zbytek se podrobí mžikové chromatografli (Si02, 95:5 CH2C12/-MeOH) a získá se 0,24 g (96 %) žádané sloučeniny jako bílá pěna, 'HNMR (CDC13): δ 7,47 - 7,21 (m, 4H), 7,20 - 7,02 (m, 5H), 6,88 - 6,63 (m, 3H), 6,42 (br s, IH), 6,05 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (m, 2H), 4,20 - 3,50 (m, 1 IH), 3,09 (m, IH), 3,01 - 2,82 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 1,78 (m, IH), 1,72-1,43 (m, 2H), 0,90 (d, 3H), 0,81 (d,3H). MS (ESI): 780 (M+H). -86- CZ 303052 B6 Příklad 57
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]-l-[4~(4{[(E a/nebo Z)-(kyanimino)(fenoxy)methyl]amino}butoxybenzyl]-2-5 hydroxypropylkarbamát 263
Podle příkladu 262 se (3R,3aS,6aRyhexahydrofuro[2,3-b}fiiran-3-yl-(lS,2R)-l-[4-(4-amino-butoxy)benzyl]-3-[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát převede na žádanou sloučeninu, která se získá v 96% výtěžku jako bílá pěna. *HNMR (CDCE): ίο δ 7,52 - 7,26 (m, 4H), 7,25 - 7,07 (m, 5H), 6,97 - 6,67 (m, 4H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,06 (m, 2H), 4,10 - 3,40 (m, 11H), 3,22 -2,73 (m, 7H), 2,00 - 1,55 (m, 7H), 0,96 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). MS (ESI): 808 (M+H). 15 Příklad 58
Obecný postup pro přípravu kyanoguanidinů z imidokarbamátové kostry (264 až 269):
Na směs 0,05 mmol imidokarbamátové ho meziproduktu v 3 ml izopropanonu se v zatavené 20 zkumavce působí 10 až 20 ekvivalenty aminu (2M NH3 v MeOH, 8M MeNH2 v EtOH, 2 M Me3NH vTHF, čistý morfolin). Po zahřívání se pevný materiál rozpustí a získá se čirý roztok. Směs se míchá při 80 °C po dobu 3 hodin a roztok se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii (SiO?, CH2Cl2/MeOH nebo CH2C12/2M NH3 v MeOH) a získá se žádaná sloučenina jako bílá pěna. 25 -87- CZ 303052 B6
Hmotová spektrální data pro sloučeniny 264 až 269 Příklad n Ri R2 MS(ESI) 264 1 H H 703(M+H) 265 1 Me H 717(M+H) 266 1 773(M+H) 267 3 H H 731(M+H) 268 3 Me H 745 (M+H) 269 3 Me Me 759(M+H)
Protonová NMR data pro vybrané sloučeniny ze shora uvedené tabulky: Příklad (sloučenina 265) 1H NMR (CDCI3): δ 7,30 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,76 5 (d,2H), 6,04 (s, 2H ), 5,87 (brs, 1H), 5,65 -5,42 (m, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,71 -3,52 (m,5H),3,ll -2,66(10H), l,80(m, IH), 1,61 (m, 1 Η), 1,50 (m, 1H), 0,86 (m, 6H). Příklad (sloučenina 269) 1H NMR (CDC1,): δ 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,60 (d, 1H ), 5,06 - 4,87 (m, 3H), 3,91 (m, 3H), 3,79 10 (m,3H), 3,64 (m, 3H), 3,49 (q, 2H), 3,15-2,65 (m, 13H), 1,89- 1,54 (m, 6H), 1,48 (m, 1H), 0,86 (m, 6H). Příklad 59
15 (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl> (izobutyl)amino]-l-(4-{3-[(5-kyan-2-pyridinyl)amino]propoxy}benzyl)-2-hydroxypropyl-karbamát 270
Roztok 35 mg (0,054 mmol) (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-<lS,2R)-l-[4-(3-aminopropoxy)benzyl]-3-[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyI)amino]-2-hydroxypropyI-karbamátu, 22 mg (0,!6 mmol) 2-chler 5 kyanpyridir.u a 38 μΐ (0,22 mmol) Ν,Ν-diizopropyl-ethylaminu v 0,5 ml bezvodého DMF se zahřívá za míchání na 80 °C. Po 6 hodinách se roztok -88- 20 CZ 303052 B6 ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se do sucha ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (S1O2, 95:5 CH2Cl2/MeOH) a získá se 33 mg (80 %) žádané sloučeniny jako bílá pěna. 'HNMR (CDClj): δ 8,30 (s, 1H), 7,50 (d, IH), 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,62 (d, 1H), 5,44 (br s, 1H), 4,96 (m, 2H ), 4,00 (t, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,71 - 3,49 (m, 5H), 3,18 - 2,65 (m, 7H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 1H). 1,61 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). MS (ESI): 752 (M+H). Příklad 60
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-y t-( 1 S,2R>-3-[( 1,3-benzodioxol~5-ylsulfonyl)-(izobuty l)amino]™2-hydroxy-1 -(4-[3-(2-pyrimidinylamino)propoxy]benzyl} propylkarbamát 271
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 270, s výjimkou, že se použije 2-chtor-pyridin místo 2-chlor-5-kyanopyridinu. 'HNMR (CDCI3): δ 8,23 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,50 (t, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,50 (br s, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,71 - 3,52 (m, 5H), 3,09 (m, 1H), 3,00 - 2,81 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,13 - 1,71 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). MS (ESI): 728 (M+H). Příklad 61
(3R,3aS,6aR)-Hexahydroftiro[2,3-b]furan-3-yK l S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl> (izobutyl)amino]-2-hydroxy-I-<4-[3-{[5-(trifluormethyl)-2--pyridinyl]amino}propoxy]-benzyl} propylkarbamát 272
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 270, s výjimkou, že se použije 2-brom-5--(triřluormethyl)pyridin místo 2-chIor-5-kyanopyridinu. 'HNMR (CDCI3): δ 8,34 (s, IH), 7,60 (d, 1H), 7,37 (d, IH), 7,21 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 6,93 (d, 1H ), 6,86 (d, 2H), 6,45 (d, IH), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 2H), 5,32 (br s, IH), 5,07 (m, 2H), 4,15 - 3,66 (m, 9H), 3,60 (m,2H), 3,22-2,70 (m, 7H), 2,13 (m, 2H), 1,87 (m, IH), 1,77- 1,48 (m, 2H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), MS (ESI): 795 (M+H). -89- CZ 303052 B6 « Příklad 62 &
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]-l~{4-[2-(dimethylamÍno)ethoxy]benzyl}-2~hydroxypropylkarbamát 273 5 % .
Roztok 21 mg (0,033 mmol) (3R,3aS,6aR}-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-l-[4-(2-aminoethoxy)benzyl]-3-[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropyl-karbamátu ve 3 ml 8:2 THF/CH2CI2 se zpracuje 13 μΙ (0,17 mmol) 37% vodného formaldehydu a poté 35 mg (OJ 7 mmol) NaBH(OAc)^ a výsledný kalný roztok se míchá při teplotě místnosti. io Po 3 hodinách se roztok filtruje k odstranění pevných látek a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (Si02, 95:5 CH2CI2/2M NHi v MeOH) a získá se žádaná sloučenina jako bílá pěna v 68% výtěžku. 'HNMR (CDCI3): δ 7,29 (dd, 1H), 7J3 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (q, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,92 (m, 5H), 2,74 (m, 4H), 2,32 15 (s, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). MS (ESI): 664 (M+H). Příklad 63
20 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]-l -{4-[3-<dimethylamino)propoxy]benzyI }-2-hydroxypropylkarbamát 274
Podle příkladu 273 se (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-l-[4-(3-amino-25 propoxy)benzy I]—3—[(1,3-benzodioxoI-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropyl- karbamát podrobí reduktivní alky láci s formaldehydem a získá se žádaná sloučenina jako bílá pěna v 76% výtěžku. ]H NMR (CDC13): δ 7,37 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,70 (d, 1H), 5,07 (q, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,08 - 3,63 (m, 9H), 3,18 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,10 - 1,50 (m, 5H), 0,97 (d, 3H), 30 0,91 (d, 3H). MS (ESI): 678 (M+H). -90- CZ 303052 B6 Příklad 64
O
NH, l NaBH^Ack THF/CRjCyHjO
(3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan~3-yl-( 1 S,2R)1 -[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)am ino]- !-{4-[4-<dimethy lamino)butoxy]benzyl }-2-hydroxypropy lkarbamát 275 5 10
Podle příkladu 273 se (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-l-[4-(4-amino-butoxy )benzy I]—3~[( 1,3-benzodioxol-5-y lsulfony 1)( izobuty l)amino]-2-hydroxypropy lkarbamát podrobí reduktivní alkylaci s formaldehydem a získá se žádaná sloučenina jako bílá pěna v 74% výtěžku. ‘H NMR (CDC13): δ 7,37 (d, IH), 7,22 (s, IH), 7,15 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,07 (q, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,06-3,60 (m, 9H), 3,17 (dd, IH), 3,00 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,95 - 1,50 (m, 7H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). MS (ESI): 692 (M+H). 15 Příklad65
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-< 1 S,2R)-3-[(l,3-benzodio.\o[-5-ylsulfonyi)-(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(3-jodpropoxy)benzyt]propylkarbamát 276 20 Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 12, s výjimkou, že se použije 3-jodpropanol místo fenethylalkoholu. 'HNMR (CDCI3): δ 7,29 (d, IH), 7,13 (s, IH), 7,09 (d, 2H), 6,86 (d, IH ), 6,78 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, IH), 4,99 (q, IH), 4,85 (d, IH), 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,55 (m, IH), 3,32 (t, 2H), 3,09 (dd, IH), 3,92 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,80 (m, IH), 1,63 (m, IH), 1,49 (m, IK), 0,90 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). 25 MS (ESI): 761 (M+H). Příklad 66
30 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-{ 1 S,2R)-3--[( 1,3--benzodioxol-5-yl- sulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l“{4-[3-( 1,3-thiazolidin-3-yl)propoxy]benzyl} propyl-karbamát 277 -91 - CZ 303052 B6
Roztok 35 mg (0,046 mmol) (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3~b]ťuran-3-yHlS,2R)“3-[(l,3~ benzodioxol-5~ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy--l-{4-(3-jodpropoxy)benzyl]propyl-karbamátu, 11 μΐ (0,14 mmol) thiazolidinu, a 32 μ] (0,18 mmol) N,N-diizopropy1ethylaminu v 0,5 ml bezvodého DMF se zahřívá za míchání na 80 °C. Po 1,5 h. TLC indikuje kompletní 5 průběh reakce. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii (SiCb, 95:5 CH2Cl2/MeOH) a získá se 22 mg (67 %) žádané sloučeniny jako bílá pěna: 'HNMR (CDCU): δ 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,01 (s, 2H), 4,00 - 3,88 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,55 (br s, 1H), 3,19 - 3,01 (m, 4H), 3,00 - 2,65 m (m, 7H), 2,52 (t, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,70 - 1,42 (m, 2H), 0,89 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). MS (ESI): 722 (M+H). Příklad 67
(3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(i zobuty l)amino]-2-hydroxy-1 - {4-[3-< 1 H-imidazo I-1 -yl)propoxyl]benzyl} propy Ikarbamát 278 20 Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 66, s výjimkou, že se thiazolidin nahradí imidazolem. 'HNMR (CDC!3): δ 7,54 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,21 (s, IH), 7,17 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,70 (d, 1H), 5,09 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,07 - 3,68 (m, 8H), 3,22 - 2,73 (m, 8H), 2,25 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,77 - 1,55 (m, 2H), 0,93 (m, 6H). MS (ESI): 701 (M+H). 25 Příklad 68
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl~(lS,2R)-3-[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfbnyI)-30 (izobuty l)amino]-2-hydroxy-1—(4—[3—(1 H-l ,2,3-triazol- l-yl)propoxy]benzyl}propylkarbamát a (3 R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobuty l)amino]-2-hydroxy-l-{4-[3-(2H-l ,2,3-triazol-2-yl)propoxy]benzy 1} propy Ikarbamát 279 35 Podle příkladu 66, reaguje (3R,3aS,6aR)-hexahydrofůro[2,3-b]furan-3-yl< 1 S,2R)-3--[( 1,3-benzodioxol-5-yIsulfonylX izobuty l)amino]-2-hydroxy-1 -[4~(3-jodpropoxy)benzy Ijpropyl- -92- CZ 303052 B6 karbamát s 1,2,3-triazolem a získá se směs v poměru přibližně 1:1 triazolových izomerů (jak bylo určeno 'H-NMR a HPLC). MS (ESI): 702 (M+H). 5 Příklad 69
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]ftiran-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-{4-[3-( 1-pyrro lid i nyl)propoxy]benzyl}propyl karbamát 280 ίο Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 66, s výjimkou, že se thiazolidin nahradí pyrrolidinem. *HNMR (CDC13): δ 7,36 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (d, 211), 6,92 (d, 1H), 6,83 (d,2H), 6,12 (s, 2H), 5,68 (d, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,93 - 3,62 (m, 6H), 3,15 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,88 - 2,61 (m. 8H), 2,10 (m. 2H), 1,88 (m. 5H\ 1,78 - 1,50 (m. 2H), 0,96 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). MS (ESI): 704 (M+H). Příklad 70
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yH 1 S,2R)-3-[( l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-20 (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l~{4-[3-( 1 H-pyrazol-3-ylamino)propoxy]benzyl}propy !-karbamát 281
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 66, s výjimkou, že se thiazolidin nahradí 3-aminopyrazolem. 'H NMR (CDC13): δ 7,28 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 25 6,75 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,58 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,80 - 4,20 (br s, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,90 (dd, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,01 - 2,63 (m,7H), 2,01 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,88 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). MS (ESI): 716 (M+H).
-93- CZ 303052 B6 (3R,3aS,6aR)~HexahydroťuroÍ2,3-bJfuran-3-yl-(lS,2R)-3-[(l,3-benzodioxol-5-yisuÍtonyÍ)-(izobutyl)amino]-2“hydroxy-l-{4-[3-(4-methyl-I-piperazinyl)propoxy]benzyl}propyl-karbamát 282
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 66, s výjimkou, že se thiazolidin nahradí l-methylpiperazinem. 'H NMR (CDCI,): δ 7,37 (d, IH), 7,20 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,68 (d, 1H), 5,14 - 4,92 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,86 (m, 3H), 3,72 (m, 3H), 3,16 (dd, IH), 3,08 - 2,90 (m, 4H), 2,89 - 2,39 (m, 12H), 2,33 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,52 (m, IH),0,98(d, 3H),0,9! (d,3H). MS (ESI): 733 (M+H). Příklad 72
(3R,3aS,6aR)~Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)am i no]~2-hydroxy-1-(4-( 3~[(2-methoxy ethyl )amino]propoxy }benzyl)propy lkarba-mát 283
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 66, s výjimkou, že se thiazolidin nahradí 2-methoxyethy 1 aminem. Ή NMR (CDC13): δ 7,38 (d, 1Η),7,20 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,13 - 4,90 (m, 2H), 4,01 (m, 3H), 3,87 (m, 3H), 3,74 (m, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,81 (m, 7H), 2,08 - 1,50 (m, 5H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). MS (ESI): 708 (M+H). Příklad 73
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3~yl~( 1 S,2R)-3-[(l ,3-benzodioxol-5-yIsulfonyl>· (i zobuty l)am i no]-2-hydroxy-1 - {4—[3—(1 H-pyrazol-1 -y l)propoxy]benzy I} propy Ikarbamát 2 84
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 66, s výjimkou, že se thiazolidin nahradí pyrazolem. 'HNMR (CDCI3): δ 7,50 (s, 1H), 7,32 (s, IH), 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,80 (m, 5H), 3,68 (m, 2H), 3,58 (br s, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,90 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,85 - 1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS (ESI): 701 (M+H). -94- CZ 303052 B6 Příklad 74
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan“3-yl-{lS,2R)~l-[4-(4~amino-4-oxobutoxy)-benzyl]-3~[(l,3-benzodioxol-5~ylsuIfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropy!karbamát 285
Roztok 25 mg (0,037 mmol) 4-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]karbonyl}amino)-4-[(l,3-benzodioxol-5-ylsuIfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl}-fenoxy)butanové kyseliny a 19 μΐ (0,11 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu v 1 ml bezvodého THF se zpracuje 28 mg (0,074 mmol) 0~(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu (HATU). Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 15 minut a potom se na něj působí 0,5 ml 2M NH3 v MeOH. Po 20 minutách TLC indikuje kompletní průběh reakce. Roztok se koncentruje do sucha a zbytek se podrobí mžikové chromatografii (Si02, 95:5 CH2CI2/2M NH3 v MeOH a získá se 11 mg (44 %) žádané sloučeniny jako bílý prášek. ’H NMR (CDCI3): δ 7,30 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,60 (d, IH), 5,56 - 5,34 (m, 2H), 4,97 (m, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,78 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,00 - 2,64 (m, 7H), 2,40 (t, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS (ESI): 678 (M+H). Příklad 75
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-y K1 S,2R}-3-[( 1,3-ben2odioxol-5-ylsulfony 1)-(izobuty l)amino]-2-hydroxy-1 -{4-[4-(methylamino)-4-oxobutoxy]benzyl} propylkarbamát 286
Roztok 35 mg (0,052 mmol) 4-(4—{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-y loxyjkarbony 1} amino)—Φ-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl} -fenoxy)butanové kyseliny a 27 μΐ (0,16 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu v 1 ml bezvodého DMF se zpracuje 49 mg (0,13 mmol) 0-(7-azabenzotriazol-l-y 1)-1,1,3,3-tetramethyl uroň i um-hexafluorfosfátu (HATU). Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 15 minut a potom se na něj působí 0,5 ml 8M MeNH2 v EtOH, Po 18 hodinách TLC indikuje kompletní průběh reakce. Roztok se koncentruje do sucha a zbytek se podrobí mžikové chromatografii (Si02, 95:5 CH2Cl2/MeOH) a získá se 22 mg (61 %) žádané sloučeniny jako bílý prášek. ‘H NMR (CDCI3): δ 7,37 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,67 (m, 2H). 5,05 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,88 (m, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,24-2,71 (m, 11H), 2,40 (t, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 0,94 (m, 6H). MS (ESI): 692 (M+H). -95- CZ 303052 B6 Příklad 76
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-3-[(l,3-benzodioxol-5-yl-sulfonyl)(izobutyl)arnino]-l-{4—[4-(dimethylamino)-4-oxobutoxy]benzyl}-2-hydroxypropyl karbamát 287
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 286, s výjimkou, že MeNP^/EtOH se nahradí 1 ml 2M Me2NH/THF. 'H NMR (CDC13): 5 7,36 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 0,92 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,01 (m, 3H), 3,87 (m, 3H), 3,73 (m, 211), 3,16 (dd, 1H), 3,10-2,88 (m, 11H), 2,81 (m, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,79 - 1,50 (m, 2H), 0,98 (d, 3H), 0,90 (d, 3H). MS (ESI): 706 (M+H). Příklad 77
(3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-y K1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsuIfonyl)-(izobutyl)amino]-l-{4-[4-(butylamino)-4-oxobutoxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 288
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 286, s výjimko;1 ze MeNH2/EtOH se nahradí 60 μΙ n-butylaminu. lH NMR (CDCI3): δ 7,38 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,60 (br s, 1H), 5,03 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,87 (m, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,39 - 2,72 (m, 10H), 2,39 (t, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,60 - 1,27 (m, 5H), 0,93 (m, 9H). MS (ESI): 734 (M+H). Příklad 78
Stupeň 1: terc-Buty l-( 1 S,2R)-1 -(4-benzyloxybenzy l)-3-izobutylamino-2-hydroxypropylkarbamát
CZ 303052 B6
Izobutylamin (7,0 g, 94,7 mmol) se přidá k roztoku /erc-butyl-(lS,2R)-I~(4--benzyloxybenzyl)-2,3-epoxydopropylkarbamátu (5,0 g, 13,5 mmol) (připraven podle odkazu Chen, P. a kol., Tetra-hedron Letters 1997, 38, 3175 až 3178) v izopropanolu (70 ml). Směs se míchá při 85 °C po dobu 2 hodiny a poté se ochladí na 5 °C. Po kapkách se přidá voda (400 ml). Vzniklá suspenze se míchá 30 minut při 5 °C a poté se filtruje. Pevná látka se promyje vodou (3 x 100 ml) a suší se ve vakuu a získá se produkt uvedený v názvu (5,5 g, 92 %). ]H NMR ( CDCli): δ 0,88 (6H, d), 1,34 (9H, s), 1,68 (IH, m), 2,38 (2H, d), 2,64 (2H, d), 2,80 (1H, m), 2,86 (1H, dd), 3,40 (1H, m), 3,70 (2H, br s), 4,63 (1H, d), 5,01 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,40 (5H, m).
Stupeň 2: fórc-Buty l-N-(( 1 S,2R>-1 ~(4-benzyloxybenzyl)-3-izobutyl-[(3-nitrobenzen)sulfony l]-amino-2-hydroxypropylkarbamát
Roztok produktu ze stupně 1 (1,7 g, 3,8 mmol), 3-nitrobenzensulfonylchIoridu (1,1 g, 4,8 mmol) a diizopropylethylaminu (1,0 g, 7,8 mmol) v CH2CI2 (50 ml) se míchá při 20 °C po dobu 4 hodin. K reakční směsi se přidá voda (70 ml) a fáze se rozdělí. Vodná fáze se extrahuje s CH2C12 (3 x 100 ml). Spojené organické fáze se suší nad MgS04 a koncentrují. Zbytek se rozpustí v etheru (300 ml) a k roztoku se přidá silikagel (50 g). Směs se potom filtruje. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá hexan (300 ml), směs se míchá 3 hodiny při 20 °C a poté se bílá pevná látka odfiltruje a sušením se získá sloučenina uvedená v názvu (1,9 g, 80 %), 'HNMR (CDCli): δ 0,88 (6H, d), 1,35 (9H, s), 1,86 (IH, m), 2,85 (2H, m), 2.99 (2H,d), 3,19 (2H, d), 3,77 (2H, m), 4,57 (IH, d), 5,03 (2H, s), 6,90 (IH, d), 7,12 (IH, d), 7,40 (5H, m), 7,69 (IH, t), 8,08 (IH, d), 8,39 (IH, d), 8,62 (IH, s).
Stupeň 3: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan~3~y[“-N-((lS,2R)“l“(benzyloxybenzyl)-3-Lzobutyl-[(3-nitrobenzen)sulfonyl]amino-2 hydroxypropylkarbamát
-97- CZ 303052 Β6
Kyselina trifluoroctová (15 mi) se přidá po kapkách k roztoku produktu ze stupně 2 (l,5g, 5 mmol) v CHiCk Směs se míchá I hodinu při teplotě 20 °C a potom se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v CH2CI2 (200 ml) a přidá se 10% vodný roztok Na2C03 (100 ml). Směs se míchá při 20 °C po dobu 15 minut. Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje dalším CH2CI2 (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se potom suší nad Na2C03 a koncentrují se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu (40 ml). Přidá se diizopropylethylamin (2,0 g, 15,3 mmol) a (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3“-yl^4-nitrofenylkarbonát (2,0 g, 6.7 mmol) a roztok se míchá při 20 °C po dobu 12 hodin. Potom se přidá 25% vodný roztok hydroxidu amonného (6 ml) a směs se míchá další 0,5 hodiny. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v EtOAc (100 ml) a roztok se extrahuje 5% vodným roztokem uhličitanu sodného (10x75 ml) a promyje se solankou (lx 75 ml). Organická fáze se suší nad NaiCO·* a koncentruje ve vakuu. Ke zbytku se přidá hexan (30 ml) a zbytek se míchá při 20 °C po dobu 1 hodiny. Potom se bílá pevná látka odfiltruje a sušením na vzduchu se získá sloučenina uvedená v názvu (1,5 g, 60 %). 'HNMR(CDCI0: δ 0,86 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,54 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,85 (1H, m), 2,75 (IH, m), 2,97 (4H, m), 3,14 (2H, m), 3,37 (1H, m), 3,68 (2H, m), 3,82 (2H, m), 3,94 (2H, m), 4,85 (1H, d), 5,00 (3H, s), 5,60 (1H, d), 6,88 (2H, d), 7,09 (2H, d), 7,35 (5H, m), 7,72 (lH,t), 8.07 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,61 (1H, s); MS: 684 (M*).
Stupeň 4: N-(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]-3-yloxykarbonyl-(4S,5R)--4-(4-benzyloxybenzyl}~5- izobutyl[(3-nitrobenzen)sulfonyl]arninomethyl-2,2-dimethyloxazoIidm
Roztok produktu ze stupně 3 (0,5 g, 0,7 mmol) v CH2Cl2 (8 ml) se přidá k 2,2-dimethoxypropanu (0,8 ml, 6,5 mmol) a kyselině p-toluensulfonové (40 mg, 0,2 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny, potom se ochladí na 20 °C a promyje se vodným roztokem Na2C03 (10 ml). Organická fáze se suší nad MgS04, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na Si02 za použití směsi hexan-EtOAc (1:1) jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,5 g, 95 %). 'HNMR (CDCli): δ 0,83 (3H, d), 0,91 (3H, d), 1,33, 1,40 (3H,s)*, 1,50- 1,57 (3H,s)*, 1,85 (2H, m), 1,97 (1H, m), 2,70 (3H, m), 3,10 (3H, m), 3,22 (1H, d), 3,36 (1H, d), 3,43 (1H, m), 3,80 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,21 (2H, m), 5,03 (2H, s), 5,65, 5,68 (1H, d)*, 6,87 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,38 (5H, m), 7,62 (1H, t), 7,85 (1H, d), 8,35 (1H, t), 8,54 (1H, s); MS: 724 (M+). * možná indikace pro rotamery.
Stupeň 5: N-(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]-3-yIoxykarbonyl-(4S,5R)-^4-(4-hydroxybenzyÍ}~5- izobutyl[(3-aminobenzen)sulfonyl]aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidin -98- CZ 303052 B6
Pd/C (10% Pd, typ Degussa) (0,05 g) se přidá do THF (10 ml) roztoku produktu ze stupně 4 (0,5 g, 0,7 mmol). Směs se hydrogenuje pod atmosférickým tlakem vodíku 12 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje v hexanu. Bílá 5 pevná látka se potom filtruje a promyje se hexanem (2x20 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu (210 mg, 50 %). !H NMR (DMSO-d6): 0,80 (6H, m), 1,22, 1,35 (3H, s)*, 1,45, 1,53 (3H, s)*, 1,75 (2H, m), 1,95 (1H, m), 2.50 - 3,30 (10H, m), 3,60 (2H, d), 3,80 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,74 (1H, dd), 5,52 (2H„ d), 6,65 (3H, m), 6,90 (3H, m), 7,12 (1H, t), 9,22 (IH, s); MS: 604 (M+). 10 * možná indikace pro rotamery.
Stupeň 6: 15 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]-3-yl-N-(( 1 S,2R>-l-[4-(3-kyanbenzyloxy)benzyl]-3-Ízo-buLyl[(3-aminobenzen)sulfonyl]amino~2-hydroxypropylkarbamát 289
20 25
Cs2C03 (134,4 mg, 0,4 mmol) a 3-{brommethyl)benzonitril (65 mg, 0,3 mmoi) se přidají k produktu ze stupně 5 (200 mg, 0,3 mmol) v DMF (2 ml). Směs se míchá při teplotě 20 °C 4 hodiny, zředí se s Et20 (50 ml) a filtruje se. Filtrát se promyje vodou (1x35 ml), suší se nad MgSC>4 a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 1,4-dioxanu (6 ml) a přidá se 4 M HCI v dioxanu (7,5 ml) a voda (0,2 g). Roztok se míchá při 20 °C po dobu 2 hodin a potom se zředí vodou (50 ml). Přidá se roztok 5% vodného Na2C03, dokud pH nedosáhne hodnot 12 až 14 a směs se extrahuje sCH2CI2 (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se suší nad MgS04 a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na Si02 za použití směsi EtOAc-hexan (4:1) jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (85 mg, 45 %). lHNMR (DMSO~d6): δ 0,78 (3H, d), 0,83 (3H, d), 1,25 (2H, m), 1,34 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,36 (1H, t), 2,71 (3H, m), 2,93 (2H, m), 3,54 (4H, m), 3,66 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,95 (IH, d), 5,08 (2H, s), 5,47 (1H, d), 5,53 (2H, s), 6,73 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,84 (2H, d), 6,92 (1H, s), 7,10 (2H, d), 7,15 (2H, t), 7,57 (IH, t), 7,75 (2H, t), 7,85 (IH, s); MS: 679 (M+). -99- 30 CZ 303052 B6 Příklad 79 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{( I S,2R)-1 -<4-benzyloxybenzyl)-3-izo-butyl[(3-aminobenzen)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 290 5
10 K (3 R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3~y l-N^(( 1 S,2R)-1 -(4-benzyloxybenzyl)-3-izo-butyl[(3-nitrobenzen)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamátu (100 mg, 0,15 mmol) vTHF (3 ml) se přidá PťC (3 % Pt) (30 mg). Směs se hydrogenuje pod atmosférickým tlakem vodíku po dobu 12 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (60 mg, 65 %). lH NMR (CDCN): δ 0,82 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1,22 (IH, m), 1,60 (1H, m), 1,81 (2H, m), 2,77 (2H, m), 2,97 (4H, m), 3,15 (IH, m), 3,64 (3H, m), 3,82 (3H, m), 3,95 (1H, m), 4,96 (1H, d), 5,02 (3H, d), 5,63 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,88 (2H, d), 6,96 (3H, m), 7,08 (3H, m), 7,12 (IH, m), 7,35 (4H, m); MS: 654 (M+). 15 Příklad 80 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(( 1 S,2R)-1 ~(4—hydroxybenzyl)-3-izo-20 buty I [(3-aminobenzen)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 291
OH
K (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((lS,2R)-l-(4—benzyloxybenzyl)-3-izo-butyl[(3-nitrobenzen)sulfonyl]amino-2-hydroxypropy1karbamátu (300 mg, 0,44 mmol) v THF (8 ml) se přidá PťC (10 % Pd, typ Degussa) (300 mg). Směs se hydrogenuje pod atmosférickým 25 tlakem vodíku 12 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (95 mg, 50 %). 'H NMR (DMSO-dí): δ 0,75 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,25 (2H, m), 1,40 (IH, m), 1,93 (IH, m), 2,32 (IH, t), 2,72 (3H, m), 2,85 (IH, d), 2,95 (IH, m), 3,55 (4H, m), 3,71 (IH, t), 3,81 (IH, dd), 4,82 (IH, dd), 4,92 (IH, m), 5,48 (IH, d), 5,53 (2H, s), 6,56 (2H, d), 6,73 (IH, d), 6,79 (IH, d), 30 6,94 (3H, m), 7,14 (2H, m), 9,00 (IH, s). - 100- CZ 303052 B6 Příklad 81 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((lS,2R)-l-'(4-butylamin)benzyl)-3-izo-butyl[(3-aminobenzen)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 292
terc-Butyl-N-(4-hydroxybutyl)karbamát (75,7 mg, 0,40 mmol) a trifenylfosfin (105 mg, 0,40 mmol) se smíchají v CH2Cl2 (5 ml) a směs se míchá při 0 °C po dobu 30 minut. Potom se přidá di-terc-butylazodikarboxylát (92,1 mg, 0,40 mmol) a následně (3R,3aS,6aR)-hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-yl-N-((lS,2R)-l-(4-hydroxybenzyl)-3~izobutyl[(3-aminobenzen)sulfo-nyl]amino-2-hydroxypropylkarbamátu (90 mg, 0,16 mmol). Směs se míchá při 20 °C 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na Si02 za použití směsi EtOAc-hexan (4:1) jako eluentu. Izolovaný meziprodukt se rozpustí v CH2C12 (16 ml). Přidá se TFA (4 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a koncentraci se získá sloučenina uvedená v názvu (65 mg, 50%) jako TFA sůl. 'H NMR (DMSO-d6): δ (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,20 (2H, m). 1.38 ΠΗ, m), 1,60 (6H. m), 1,90 (1H, m), 2,38 (1H, t), 2,75 (3H, m), 2,92 (1H, m), 3,37 (2H, m), 3,72 (1H, t), 3,82 (IH, dd), 3,90 (1H, m), 4,37 (1H, t), 4,80 (IH, dd), 5,48 (1H, d), 6,77 (3H, m), 6,85 (1H, d), 6,97 (1H, s), 7,09 (2H, d), 7,16 (2H, dd), 7,65 (2H, br s); MS: 635 (M+). Příklad 82 Stupeň 1: terč- Butyl-( 1 S,2R)~ 1 -(4—hyd roxy benzy 1 )-2, 3-epoxy dopropy 1 karbamát
Pd(OH)2/C (20% Pd, typ Degussa) (70 mg) se přidá k roztoku řm?-butyl-(lS,2R)-l-(4~benzyl-oxybenzyl)-2,3-epoxydopropy!karbamátu (700 mg, 1,9 mmol) (připraven podle odkazu Chen, P. a kol., Tetrahedron Letters 1997, 38, 3175 až 3178) v EtOH (12 ml) a EtOAc (3 ml). Směs se hydrogenuje pod atmosférickým tlakem vodíku 2 hodiny, filtruje se přes celit a koncentrací se získá sloučenina uvedená v názvu (530 mg, 100 %). 'H NMR (DMSO-dé): δ 1,25 (9H, s), 2,55 (4H, m), 2,82 (IH, m), 3,36 (IH, m), 6,60 (2H, d), 6,75 (IH, d), 6,95 (2H, d), 9,09 (IH, s). -101 - CZ 303052 B6
Stupeň 2: terc-Buty l-( 1 S,2 R)-l-(4-(2-pyndy Imethy loxy)ben zy I )-2,3-epoxydopropy 1 karbamát
5 K. Cs203 (1,60 g, 5,05 mmol) v DMF (10 ml) se přidá 2-pikolylchlorid (400 mg, 2,44 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 5 minut a přidá se terc-butyH 1 S,2R)-l-(4-hydroxy-benzyl)-2,3-epoxydopropylkarbamát (450 mg, 1,61 mmol). Směs se míchá další 2 hodiny při teplotě 20 °C, zředí se Et20 (50 ml) a filtruje se. Filtrát se promyje vodou, suší se nad MgS04 a koncentruje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi EtOAc-hexan (3:2) ío jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (505 mg, 85 %). 'H NMR (DMSO-d*): 6 1,22 (9H, s), 2,45 (1H, s), 2,62 (1H, m), 2,74 (1H, dd), 2,84 (1H, m), 3,42 (IH, m), 5,08 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,87 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,28 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, t), 8,52 (1H, d); MS: 371 (Mf). 15
Stupeň 3: terc-Buty l-( 1 S,2R)-1 -<4-(2-pyridy Imethy loxy)benzyl)-3-izobuty lam ino-2-hydroxypropy 1-karbamát
20
Izobutylamin (610 mg, 8,33 mmol) se přidá k roztoku terc-butyl-(lS,2R)-l-(4-{2-pyridyl-methyloxy)benzyl)-2,3-epoxydopropylkarbamátu (440 mg, 1,20 mmol) v izopropanolu (10 ml). Směs se potom míchá při teplotě 85 °C po dobu 2 hodin, ochladí se na 5 °C, zředí se vodou (75 ml) a extrahuje se CHC13 (4x70 ml). Spojené organické fáze se suší nad MgS04, filtrují se 25 a koncentrací se získá produkt uvedený v názvu (320 mg, 60 %). 'H NMR (CDCIi): δ 0,87 (6H, d), 1,33 (9H, s), 1,67 (1H, m), 2,37 (2H, d), 2,65 (2H, d), 2,77 (1H, m), 2,85 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 3,72 (2H, m), 4,63 (1H, d), 5,15 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,19 (1H, dd), 7,49 (1H, d), 7,67 (1H, t), 8,57 (1H, d). - 102- CZ 303052 B6
Stupeň 4: rerc-Butyl-N-((lS,2R}-l-(4-(2-pyridylmethyloxy)benzyl)-3-izobutyl[(3-mtrobenzen> sulfonyl]amino-2~hydroxypropyl karbamát
CH2C12 (10 ml) roztok n?rc-butyl-(lS,2R)-l-(4-(2-pyridylmethyloxy)benzyl)-3-izobutyI-amino-2-hydroxypropylkarbamátu (320 mg, 0,72 mmol), 3-nitrobenzensulfonylchloridu (200 mg, 0,90 mmol), a diizopropylethylaminu (186 mg, 1,44 mmol) se míchají při teplotě 20 °C po dobu 12 hodin. Přidá se voda (20 ml) a fáze se rozdělí. Vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 10 (3 x 25 ml). Spojené organické fáze se suší nad MgS04 a koncentrují. Zbytek se poté filtruje přes
Si02 za použití směsi CH2CI2-aceton (3:2) jako eluentu. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získá se produkt uvedený v názvu (330 mg, 75 %). H NMR (DMSOd6): δ 0,78 (6H, d), 1,20 (9H, s), 1,93 (1H, m), 2,37 (1H, dd), 2,85 (1H, dd), t5 3,10 (2H, m), 3,42 (1H, d), 4,88 (1H, d), 5,08 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,29 (1H, m), 7,44 (1H, d), 7,82 (2H, m), 8,19 (1H, d), 8,43 (2H, s), 8,53 (1H, d).
Stupeň 5: 20 (3 R,3aS,6aR)-Hexahydroťuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{( 1 S,2RV 1 -(4-(2-pyridy lmethyloxy)- benzyl)-3-izobutyl[(3-nitrobenzen)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát
Kyselina trifluoroctová (4 ml) se přidá po kapkách k roztoku terc-butyl-N-(( 1S,2R)-1-(4-(2-pyridylmethyloxy)benzyl)~3-izobutyl[(3-nitrobenzen)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl-25 karbamátu (330 mg, 0,52 mmol) v CH2CI2 (8 ml), Směs se míchá při 20 °C po dobu 1,5 hodiny a poté se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v CH2CI2 (50 ml) a poté se přidá 10% vodný roztok Na2C03 (50 ml). Směs se míchá při 20 °C po dobu 15 minut. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalším CH2C12 (2x50 mi). Spojené fáze se poté suší nad Na2C03 -103- CZ 303052 B6 a koncentrují se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu (7 ml). Přidá se diizo-propylethylamin (269 mg, 2,08 mmol) a (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3~yM-nitrofenylkarbonát (272 mg, 0,92 mmol) a roztok se míchá při 20 °C po dobu 12 hodin. Potom se přidá 25% vodný roztok hydroxidu amonného (2 ml) a směs se míchá další 0,5 hodiny. 5 Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v EtOAc (50 ml) a roztok se extrahuje 5% vodným roztokem Na2C03 (10x25 ml) a promyje se solankou (1x75 ml). Organická fáze se suší nad Na2C03 a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na Si02 za použití EtOAc jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (175 mg, 50 %). 'H NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,21 (1H, m), 1,33 (1H, m), 1,92 (1H, m), io 2,35 (1H, dd), 2,73 (1H, m), 2,85 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,12 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,64 (1H, t), 3,78 (1H, dd), 4,81 (1H, q), 4,97 (1H, d), 5,06 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,17 (1H, d), 7,29 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, t), 7,84 (1H, t), 8,19 (1H, d), 8,42 (2H, m), 8,53 (1H, d): MS 685 (M+). i ? Stupeň 6: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(( 1 S,2R)-l-(4—(2-pyridylmethyloxy)-benzyl)-3-izobutyl[(3-aminobenzen)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 293
2ϋ K (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-( 1 S,2R)-l-(4-(2-pyridylmethyloxy)-benzyl)-3-izobutyl[(3-nitrobenzen)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát (170 mg, 0,25 mmol) v THF (7 ml) se přidá Pt/C (3 % Pt) (100 mg). Směs se hydrogenuje pod atmosférickým tlakem vodíku 12 hodin. Katalyzátor se odstraní přes celit a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na Si02 za použití EtOAc jako eluentu a získá se sloučenina 25 uvedená v názvu (75 mg, 46 %). Ή NMR (DMSCMĎ): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,21 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,93 (1H, m), 2,36 (1H, t), 2,72 (3H, m), 2,97 (2H, m), 3,55 (4H, m), 3,65 (1H, t), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, m), 4,95 (1H, d), 5,06 (2H s), 5,45 (1H, d), 5,53 (2H, br s), 6,72 (1H, d), 6,79 (lH,d), 6,83 (2H, d), 6,91 (1H, s), 7,08 (2H, d), 7,13 (1H, t), 7,17 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,77 (1H, t), 8,53 30 (1H, d); MS: 655 (M+). Příklad 83 35 Stupeň 1: terc-Buty 1-N—((1 S,2 R>-1—<4—(2—pyridy lmethyloxy)benzy 1 )-3-izobuty I [(3-methy M-acetoxy)-benzensulfonyl]amÍno-2-hydroxypropylkarbamát -104- CZ 303052 B6
K roztoku CH2C12 (15 ml) /erc-butyl-(lS,2R)-H4-(2-pyridylmethyloxy)benzyl)-3-izobutyl-amino-2-hydroxypropylkarbamátu (630 mg, 1,42 mmol) se přidá (3-methyl-4-acetoxy)benzen-sulfonylchlorid (442 mg, 1,78 mmol) a diizopropylethylamin (367 mg, 2,84 mmol). Směs se 5 míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a koncentruje se. Ke zbytku se přidá voda (50 ml) a směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 30 minut a získá se sloučenina uvedená v názvu (675 mg, 75 %). MS: 656 (M+).
Stupeň 2: 10 (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(( 1 S,2R)-1 -(4-(2-pyridylmethyloxy)-benzyl)-3- izobutyl - [(3-methyl—4—acetoxy)benzensulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 294
15 CH2CI2 (15 ml) a TFA (7,5 ml) roztok ferc-butyl-N-((lS,2R)-l-(4“(2-pyridylmethyloxy)-benzy 1 )~3-izo b uty 1 [(3-methy 1-4-acetoxy )benzensu Ifony 1 ] am in o~2-hydroxy propy 1 karbam átu (650 mg, 1 mmol) se míchá při teplotě 20 °C po dobu 1 hodiny a poté se koncentruje. Zbytek se rozpustí v EtOAc (50 ml) a promyje se 2% vodným roztokem NaHC03 (3x25 ml). Organická fáze se suší nad MgS04 a filtruje se. Přidá se diizopropylethylamin (517 mg, 4 mmol) a (3R,3aS,-20 6a R)-hexahydrofuro [2,3-b]furan-3-yM-nitrofenyl karbonát (517 mg, 1,75 mmol) a rozpouštěd lo se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH3CN (20 ml) a přidá se další diizopropylethylamin (517 mg, 4 mmol). Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a koncentruje se. Zbytek se rozpustí v EtOAc (150 ml), promyje se vodou (1x100 ml), 5% vodným Na2C03 a solankou (1x100 ml). Organická fáze se suší nad MgS04, filtruje se a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na 25 Si02 za použití EtOAc jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (385 mg, 55 %). - 105- CZ 303052 B6 Ή NMR (DIVISOR): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,35 (1H, m), 2,17 (3H, s),2,30 (3H, s), 2,37 (1H, t), 2,76 (3H, m), 2,91 (1H, d), 3,04 (1H, d), 3,56 (4H, m), 3,66 (1H, t), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 5,01 (1H, d), 5,07 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,09 (2H, d), 7,19 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,30 (2H, t), 7,46 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,78 (1H, t), 8,53 5 (1H, d); MS: 712 (M*). Příklad 84 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((lS,2R)-l-(4-(2-pyridylmethyloxy)- benzyl)-3-izobutyl[(3-methyM-hydroxy)benzensulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbaniát io 295
15 20 25 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((lS,2R)-l-(4-(2-pyridyImethyloxy)-benzy 1)--3 izobutyl[(3-mcthyl-4-acetoxy)benzensuifonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát (180 mg, 0,25 mmol) se rozpustí v MeOH (3 ml) a přidá se K2CO3 (30 mg). Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut, zředí se s EtOAc (50 ml) a promyje se vodou (3x50 ml). Organická fáze se suší nad MgS04, koncentruje se a suší se ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (115 mg, 70%). 'H NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,18 (1H, m), 1,27 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,37 (1H, t), 2,65 (3H, m), 2,91 (2H, m), 3,52 (4H, m), 3,65 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,79 (1H, dd), 5,06 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,84 (3H, m), 7,07 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 7,45 (2H, d), 7,78 (1H, d), 8,52 (1H, d), 10,31 (1H, s); MS: 670 (M+). Příklad 85 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl“(lS,2R}-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](izo-buty l)amino]-1 [4-(benzyloxy)benzylJ~2-hydroxypropylkarbamát 296
- 106- CZ 303052 B6 K míchanému roztoku (3S,3aS,6aR>-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R>-1 -[4-(benzyl-oxy )benzy l]-2-hydroxy-3-{ izobutyI[(4—nitrofeny 1 )su 1 fonyI]amino}propy!karbamátu (0,20 g, 0,29 mmol) ve 3 ml ethanolu se přidá 64 mg platiny (na aktivním uhlí, 3 % Pt). Směs se míchá při atmosférickém tlaku pod vodíkem 12 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se 5 odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetát-hexan (4:1) jako eluentu a získá se 0,10 g (52 %) sloučeniny uvedené v názvu. 'H NMR (DMSO-dé): δ 0,74 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,29 (1H, m), 1,89 (1H, m), 2,34 (1H, t), 2,54 - 2,62 (2H, m), 2,71 (1H, m), 2,90 (2H, m), 3,22 (1H, d), 3,46 (1H, m), 3,52 - 3,59 (3H, m), 3,66 (1H, t), 3,83 (1H, dd), 4,80 (1H, q), 4,92 (1H, d, b), 4,99 (2H, s), 5,47 io (1H, d), 5,94 (2H, s), 6,54 (2H, d), 6,81 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,19 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,35 (5H, m). MS: 655 (M+). Příklad 86 15
Stupeň 1: (3R,3aS,6aR}-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-4-[4-(benzyloxy)benzyl]-5-{{izo-butyl [(4-n itrofeny l)su Ifonyljamino} methyl)-2,2-dimethy l~ l ,3-oxazolidin-3~karboxy lát
K roztoku (3S,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yI-(lS,2RH-[4~(benzyloxy)benzyl]-2- hydroxy-3-{izobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}propylkarbamátu (1,00 g, 1,5 mmol) v 20 ml dichlormethanu se přidá 2,2-dimethoxypropan (1,5 mg, 14,6 mmol) a kyselina p-toluen-sulfonová (0,09 g, 0,5 mmol). Roztok se zahřívá při zpětném toku 12 hodin a rozpouštědlo se 25 odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu-hexany (3,5:6,5) jako eluentu a získá se 0,70 g (70 %) sloučeniny uvedené v názvu. Ή NMR (CDC1,): δ (0,85 (3H, d), 0,90 (3H, d), 1,35, 1,44 (3H, s)*, 1,55, 1,61 (3H, s)*, 1,84 - 2,00 (3H, m, b), 2,61 - 2,91 (4H, m), 2,91 - 3,08 (3H, m), 3,17, 3,33 (1H, d)+, 3,56 (1H, t), 3,80 - 3,86 (2H, m), 3,91 - 3,98 (1H, m), 4,23 - 4,27 (2H, m), 5,02 - 5,16 (2H, s), 5,67 30 (1H, d), 6,91 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,38 (2H, m), 7,45 (2H, d), 7,67 (2H, d), 8,25 (2H, d). * možná indikace pro rotamery. 35 Stupeň 2: (3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yM4S,5R)-5-{[[(4-ammofenyl)sulfonyl]-(izobutyl)am ino] methyl }^4-(4—hydroxybenzyl)-2,2-dimethy 1-1,3-oxazolidin-3-karboxy lát - 107- CZ 303052 B6
K míchanému roztoku (3S,3aS,6aRHiexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-4-[4-{benzyl· oxy)benzyll~5“({Ízobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}methyl)-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin- 3-karboxylátu (0,18 g, 0,25 mmol) v 6 ml 2M roztoku amoniaku v methanolu se přidá 0,18 g palladia (na aktivním uhlí, 10% Pd, typ Degussa). Směs se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku 12 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethyl acetát-hexany (7:3) jako eluentu a získá se 81 mg (54 %) sloučeniny uvedené v názvu. Ή NMR (CDCIj): S 0,76 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,19, 1,33 (3H, s)*, 1,44, 1,50 (3H, s)*, 1,74 (2H, m), 1,89 (IH, m), 2,49 - 2,75 (6H, m), 2,89 - 2,99 (2H, m), 3,19 (IH, m), 3,61 (2H, m), 3,80 (1H, m), 4,07 (IH, m), 4,74 (IH, q), 5,50, 5,54 (IH, d)*, 5,94 (2H, s, b), 6,54 (2H, d), 6,64 (2H, d), 6,93, 6,99 (2H, d)*, 7,13, 7,20 (2H, d)«, 9,20,9,22 (1H, s)«. MS: 605 (M+). * možná indikace pro rotamery.
Stupeň 3: (3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan~3-yl-(4S,5R)-5-{[[(4-amÍnofenyl)sulfonyl](izo- butyl)amino]methyl}^l~{4-[(3-kyanbenzyl)oxy]benzyl}-2,2-dimethyl-l,3~oxazolidin-3- karboxylát
K míchané směsi (3S,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-([[(4-aminofenyl> sulfonyl](izobutyl)amino]methyl}-4-(4-hydroxybenzyI)-2,2--dimethyl-l,3~oxazolidin-3-karboxylátu (40 mg, 0,07 mmol) a uhličitanu česného (22 mg, 0,07 mmol) v 1,5 ml N,N-di-methylformamidu se přidá 3-brommethylbenzonitril (13 mg, 0,07 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin a poté se zředí 25 ml etheru. Ether se extrahuje vodou (5x15 ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetát-hexany (8,5:1,5) jako eluentu a získá se 41 mg (85 %) sloučeniny uvedené v názvu. 'H NMR (DMSO-d6): δ 0,80 - 0,86 (6H, dd), 1,37 (3H, s), 1,48, 1,55 (3H, s)*, 1,75 (2H, m), 1,94 (1H, m), 2,58 - 2,78 (6H, m), 2,92 - 3,09 (2H, m), 3,15 - 3,21 (1H, m), 3,61 (2H, m), 3,81 CZ 303052 B6 (IH, m), 4,14 (1H, m), 4,74 (1H, q), 5,17 (2H, s), 5,53, 5,57 (1H, d)*, 5,99 (2H, s, b), 6.58 (2H, d), 6,95 (2H, d), 7,11, 7,14 (2H, d)*f 7.22, 7,28 (2H, d)*, 7,60 (1H, t), 7,80 (2H, m. b), 7,91 OH, s). 5 * možná indikace pro rotameiy.
Stupen 4: (3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-3-[[(4-aminofenyl)suIfonyl](izo-10 butyl)amino]-l-{4-[(3-kyanbenzyl)oxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 301
K míchanému roztoku (3S,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-bjfuran-3-yl-(4S,5R)-5-{[[(4-amino-fenyl)suIfonyl](izobutyl)amino]methyl}^l-{4~[(3-kyanbenzyl)oxy]benzyl}-2,2-dimethyM.3-oxazolidin-3-karboxylátu ve 3 ml dioxanu se přidá 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu 15 (1,5 ml) a voda (0,05 ml). Roztok se míchá 1 hodinu a poté se neutralizuje s 10% vodným
Na^COí. Roztok se extrahuje s dichlormethanem (3x15 ml). Organická fáze se suší síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetát-hexany (8:2) jako eluentu a získá se 17 mg (61 %) sloučeniny uvedené v názvu, 20 'H NMR (DMSO-d6): δ 0,74 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,18 (1H, m), 1,28 (lH,m), 1,89 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,54 - 2,60 (2H, m), 2,71 (1H, m), 2,86 - 2,93 (2H, m), 3,22 - 3,29 (1H, dd), 3,42 - 3,48 (1H, m), 3,53 -3,59 (3H, m), 3,65 (1H, t), 3,82 (IH, q), 4,80 (1H, q), 4,93 (1H, d, b), 5,07 (2H, s), 5,47 (IH, d), 5,94 (2H, s, b), 6,54 (2H, d), 6,83 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,19 (IH, d), 7,33 (2H, d), 7,56 (1H, t), 7,74 (2H, t), 7,85 (1H, s). MS: 680 (M+). 25 Příklad 81
Stupeň 1: 30 /erc-Butyl-(l S,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-(izobutylaniino)propylkarbamát - 109- CZ 303052 B6
K roztoku /£írc-butyl-(lS,2R)-l-(4-benzyloxykarbonyl)-2,3-epoxydopropylkarbamátu (3,2 g, 8,7 mmol) v 50 ml izopropanolu se přidá izobutyiamin (4,6 g, 62,4 mmol). Směs se míchá při teplotě 85 °C po dobu 2 hodin a poté se ochladí na 5 °C a po kapkách se přidá do 250 ml vody. 5 Vzniklá suspenze se míchá 30 minut při teplotě 5°Ca poté se filtruje. Pevná látka se promyje vodou (3x150 ml) a suší se za sníženého tlaku a získá se 2,4 g (61 %) sloučeniny uvedené v názvu. 'H-NMR (CDCIj): δ 0,91 (6H, d), 1,34 (9H, s), 1,77 (1H, m), 2,37 - 2,48 (2H, m), 2,66 - 2,75 (2H, m), 2,82 - 2,93 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,64 (1H, d), 5,01 (2H, s), 6,89 ίο (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,27 - 7,31 (1H, m), 7,34 - 7,41 (4H, m).
Stupeň 2: /erc-Butyl-( 1 S,2R)-2-hydroxy-l-(4~hydroxybenzyl)-3“{izobutylamino)propylkarbamát
15 20 K míchanému roztoku terc-butyl-(lS,2R)~l-[4~(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-(izobutyl-amino)propylkarbamátu (0,5 g, 1,1 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (12 ml) se přidá 0,5 g palladia (na aktivním uhlí, 10% Pd, typ Degussa). Směs se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku 12 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 0,4 g (98 %) sloučeniny uvedené v názvu. 'H-NMR (CDCI,): 8 0,92 (6H, dd), 1,35 (9H, s), 1,83 (1H, m), 2,44 - 2,55 (2H, m), 2,73 - 2,85 (4H, m), 3,49 (1H, m), 3,70-3,79 (1H, m, b), 4,66 (1H, d), 6,72 (2H, d), 7,05 (2H, d).
Stupeň 3: 4-((2S,3R)-2-[(íťrc-butoxykarbonyl)amino]-3-hydroxy-^~{izobutyl[(4-nitrofenyI)sulfonyl]- amino}butyl)fenyM-nitrobenzensulfonát -110- 25 CZ 303052 B6
K roztoku terc-butyl-(lS,2R)-2-hydroxy-l-{4~hydroxybenzyl)-3-(izobutylamino)propylkarba-mátu (50 mg, 0,14 mmol) ve 3 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 4-nitrobenzensulfonyl-chlorid (38 mg, 0,17 mmol) a N-ethylendiizopropy lamin (74 mg, 0,57 mmol). Po 2 hodinách se 5 rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu-hexany (2:3) jako eluentu a získá se 66 mg (87 %) sloučeniny uvedené v názvu. ‘H-NMR (DMSO-<l6): δ 0,77, 0,79 (6H, dd), 1,17 (9H, s), 1,91 (1H, m), 2,36 - 2,43 (1H, m), 2,84 - 2,95 (2H, m), 2,97 - 3,01 (2H, m), 3,07 - 3,12 (2H, m), 3,39 - 3,47 (1H, m), 4,95 (1H, d), io 6,67 (1H, d), 6,91 (2H, d), 7,13 (2H, d), 8,00 (2H, d), 8,07 (2H, d), 8,32 (2H, d), 8,38 (2H, d).
Stupeň 4: 4-((2S,3R)-2-({[(3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]karbonyl}amino)-3-15 hydroxy-4-{izobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}butyl)fenyI-4-nitrobenzensulfonát 297
K roztoku 4-((2S,3R)-2-[(ferc-butoxykarbonyl)amino]-3-hydroxy-4-{izobutyl[(4-nitrofenyl)-sulfonyl]amino}butyl)fenyl-4—nitrobenzensulfonátu (0,21 mg, 0,29 mmol) v 10 ml dichlor-methanu se přidá po kapkách kyselina trifluoroctová (2 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 20 místnosti. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se znovu rozpustí v 50 ml dichlormethanu a přidá se 20 ml 5% vodného uhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dichlormethanem (2x20 ml). Spojené organické fáze se suší nad uhličitanem sodným, filtrují se a koncentrují se za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí v 10 ml acetonitrilu. Přidá se N-ethyldiizopropylamin (80 μΐ, 0,05 mmol) a (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-25 4-nitrofenylkarbonát (0,11 g, 0,37 mmol) a roztok se míchá 12 hodin. Rozpouštědlo se odstraní - 111 - CZ 303052 B6 za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu (30 ml) a organická fáze se extrahuje vodou (20 ml) a poté 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 x 20 ml). Organická fáze se suší uhličitanem sodným, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetát-hexany jako eluentu a získá se 0,12 g (55 %) sloučeniny 5 uvedené v názvu. 'H NMR (CD^OD): δ 0,84 (3H, d), 0,90 (3H, d), 1,46 (1H, m), 1,58 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2,47 (IM, t), 2,87 - 2,97 (2H, m), 3,04 -3,10 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,44 - 3,47 (1H, dd), 3,62-3,68 (4H, m), 3,79 (IH, m), 3,89 (1H, q), 4,91 (1H, q), 5,57 (1H, d), 6,91 (2H, d), 7,20 (2H, d), 8,02 - 8,05 (4H, d+d), 8,36 - 8,42 (4H, d+d). MS: 778 (M"). ίο Příklad 82 (3 S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( l S,2R)-3-[(4-aminobenzyl)(izobutyl)amino]-I -{4-[(4-aminobenzyl)oxy]benzyl }-2-hydroxypropylkarbamát 298
15 K míchanému roztoku 4-((2S,3R)-2-{{[(3S,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-bjfuran-3-yloxy]-karbony 1} amino)-3-hydroxy-4-{ izobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino} butyl)fenyl-4-nitro-benzensulfonátu (0,12 g, 0,15 mmol) ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 36 mg platiny (na aktivním uhlí, 3 % Pt). Směs se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku 3 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za 20 použití směsi ethylacetát-hexany (9:1) jako eluentu a získá se 39 mg (35 %) sloučeniny uvedené v názvu. 'H NMR (CD3OD): δ 0,84 (3H, d), 0,90 (3H, d), 1,38 - 1,43 (IH, m), 1,53 - 1,59 (1H, m), 1,96 (IH, m), 2,47 (IH, t), 2,70-2,88 (4H, m), 2,98 (IH, m), 3,13, 3,21 (lH,dd), 3,31, 3,35 (lH.dd), 3,64 - 3,71 (4H, m), 3,73 - 3,82 (3H, m), 3,85 - 3,92 (IH, m), 4,91 (IH, q), 5,57 (IH, d), 6,62, 25 6,66 (4H, d+d), 6,82 (2H, d), 7,16 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,45 (2H, d). MS: 720 (M+). Příklad 83
Stupeň 1: 30 terč- Butyl-( 1 S)-2-{4-hydroxyfenyl}-l-[(2S)~oxiranylJ-ethylkarbamát
-112- CZ 303052 B6 K míchanému roztoku /erc-butyl-(lS,2R)-l-(4-benzyloxybenzyl)-2,3-epoxydopropylkarbamá-tu ve směsi ethanol-ethylacetát (4:1) se přidá hydroxid palladia (na uhlí, 20% palladium). Směs se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se jednou ethanolem, methanolem a ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 0,5 g (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu. 'H-NMR (DMSO-dé): δ 1,30 (9H, s), 2,59 - 2,75 (4H, m), 2,85 (1H, m), 3,35 - 3,46 (1H, m), 6,63 (2H, d), 6,78 (1H, d), 6,98 (2H, d), 9,03, 9,12 (1H, s)*. * možná indikace pro rotamery.
Stupeň 2:
Obecný postup pro alky láci produktu z postupu 11 K míchané směsi řm?-butyl~(lS)-2-(4-hydroxyfenyl}~l-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (0,25 g, 0,90 mmol) a uhličitanu česného (0,73 g, 2,2 mmol) v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá žádaný alkylhalogenid [1] (0,90 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin a poté se zředí 125 ml etheru. Ether se extrahuje vodou (5x75 ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetát-hexany [2] jako eluentu a získají se následující sloučeniny [výtěžek: (3)]: 1. /érc-ButyM 1S)-1 -[(2S)-oxarinyl]-2-[4-(2-pyridmylmethoxy)fenyl]ethy Ikarbamát
[1]: Hydrochlorid 2-pikolylchloridu; [2]: bez čištění; [3]: 91 %. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,23 (9H, s), 2,56 - 2,63 (3H, m), 2,71 -2,76 ťlH, m), 2.85 (1H, m), 3,40 (IH, m), 5,08 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,87 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,29 (1H, m), 7,44 (1H, d), 7,77 (1H, t), 8,52 (IH, d). Příklad 84 Stupeň 1: 2. fť/r-Butyl-( 1 S)~2-{4-[(2-methyl-l,3-thiazol~4-yl)methoxy]fenyl}-l-[(2S)-oxiranyl]-ethy Ikarbamát -113- CZ 303052 B6
[1]: 4~ChIoromethyl-2-methylthiazolhydrochlorid*;
Pl: (6:4); [3]: 35%. 5 'H-NMR (DMSO-dft): δ 1,24 (9H, s), 2,57 - 2,63 (6H, m+s), 2,72,2,76 (1H, dd), 2,84 (1H, m), 3,41 (IH, m), 5,00 (2H, s), 6,79 (IH, d), 6,87 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,46 (IH, s). *k reakci přidán přebytek jodidu sodného. Příklad 85 10
Stupeň 1: 3. terč- Butyl-( 1S )-2~ {4-[(3-kyan benzy 1 )oxy ] feny 1} -1 -[(2 S)-ox irany I ] ethy 1 karbamát
15 20 [1]: 3-(Brommethyl)benzonitril; [2]: (1:1); [3]: 75 %. 'H-NMR (DMSO-d„): δ 1,23 (9H, s), 2,55 - 2,63 (3H, m), 2,72, 2,75 (1H, dd), 2,84 (IH, m), 3,41 (1H, m), 5,09 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,88 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,56 (1H, t), 7,74 (2H, t), 7,84 (1H, s). Příklad 83, stupeň 3:
Obecný postup pro otevření kruhu K roztoku produktu z předchozího stupně (0,14 g, 1,2 mmol) v izopropanolu se přidá izobutyl-25 amin (0,4 g, 5,8 mmol). Směs se míchá při teplotě 85 °C po dobu 2 hodiny a poté se ochladí na -114- CZ 303052 B6 5 °C a poté se po kapkách přidá do 50 ml vody. Vzniklá suspenze se míchá 30 minut při teplotě 5 °C a poté se filtruje. Pevná látka se promyje vodou (3x25 ml) a suší se za sníženého tlaku a získají se následující sloučeniny 5 [výtěžek: (1)]: 1. fcrc-Butyl-( l S,2R)-2-hydroxy~3-izobutylamino-l-[4-(2-pyridmylmethoxy)benzyl]-propylkarbamát
H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (6H, dd), 1,21 (9H, s), 1,59 (1H, m), 2,25 (2H, d), 2,39 - 2,42 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,85 (1H, dd), 3,34 - 3,43 (3H, m), 4,71 (1H, s, b), 5,08 (2H. s), 6,65 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,29 (1H, m), 7,43 (1H, d), 7,77 (111, ť), 8,52 (1H, d). Příklad 84, stupeň 2: terc-Butyl-<lS,2R>-2-hydroxy-3-(izobutylamino)-H4-[(2-methyl-l,3-thiazoM-y])- 20 methoxy]benzyl} propy Ikarbamát
[1]: 66%. ‘H-NMR (DMSO-dé): δ 0,81 (6H, d), 1,22 (9H, s), 1,60 (1H, m), 2,27 (2H, m), 2,40 - 2,55 25 (2H, m, b), 2,60 (3H, s), 2,86 (1H, d, b), 3,35 - 3,42 (3H, m), 4,73 (!H, s, b), 4,99 (2H, s), 6.65 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,45 (1H, s). -115- CZ 303052 B6 Příklad 85, stupeň 2: íerc-Butyl-0 S,2R)-l-{4-[(3-kyanbenzyl)oxy]benzyl}-2-hydroxy--3-(izobutyIamino)propyl-karbamát
[1]: 88%. 'H-NMR (DMSO-do): δ 0,80 (6H, d), 1,21 (9H, s), 1,59 (1H, m), 2,25 (2H, d), 2,43 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,86 (1H, dd), 3,34 (IH, m), 3,41 (1H, m), 4,70 (1H, s, b), 5,07 (2H, s), 6,64 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,55 (1H, t), 7,74 (2H, t), 7,84 (1H, s). Příklad 83, stupeň 4:
Obecný postup pro sulfonylaci K míchanému roztoku produktu z předchozího stupně (0,42 g, 0,96 mmol) v 20 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 4-nitrobenzensulfonylchlorid (0,25 g, 1,1 mmol) a N-ethyldiizopropyl-amin (0,15 g, 1,7 mmol). Směs se nechá reagovat pro daný počet hodin [1] a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí v dichlormethanu a extrahuje se vodou (3x50 ml). Organická fáze se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a odstraní se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetát-hexany [2] jako eluentu a získají se následující sloučeniny [výtěžek: (3)]: 1. /erc-ButyK 1 S,2R)-2-hydroxy-3-{izobutyl[(4~-nitrofenyl)suifonylamino}--l~[4~{2-pyridi-nylmethoxy)benzyl]propy!karbamát
[lj: 6 hodin; [2]: (7:3); [3]: 87 %. - 116- CZ 303052 B6 1H-NMR (DMSO-dft); δ 0,77, 0,80 (6H, dd), 1,20 (9H, s), 1,92 (1H, ni), 2,36 (2H, d), 2,80 - 2,91 (2H, m), 2,98 - 3,13 (2H, m), 3,42 - 3,46 (2H, m), 4,89 (1H, d), 5,07 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,84 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,29 (1H, m), 7,43 (1H, d), 7,76 (1H, m), 8,00 (2H, d), 8,32 (2H, d), 8,52 (1H, d). Příklad 84, stupeň 3: terc-Butyl-(lS,2R)-2-hydroxy-3-{izobutyl[(4—nitrofenyl)sulfonyl]amino}-l-{4-[(2-methyl-1,3-thiazol—4-yl)methoxy]benzyl} propylkarbamát
[1]: 12 hodin; [2]: (1:1); [3]: 83 %. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 0,79 (6H, dd), 1,21 (9H, s), 1,93 (1H, m), 2,34 - 2,40 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,80-2,91 (2H, m), 2,99 - 3,13 (2H, m), 3,33 (1H, m), 3,44 (1H, m), 4,89 (1H, d), 4,99 (2H, s), 6,63 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,45 (1H, s), 8,01 (2H, d), 8,33 (2H, d). Příklad 85, stupeň 3: terc-Butyl-( 1 S,2R>-1 -{4-[(3-kyanbenzy l)oxy]benzyl }-2-hydroxy-3-{ izobutyl [(4-nitrofenyl)-sulfonyl]amino}propylkarbamát
[1]: 12 hodin; [2]: (1:1); [3]: 95%. CZ 303052 B6 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (6H, d+d), 1,19 (9H, s), 1,92 (1H, m), 2,36 (2H, m), 2,80-2,91 (2H, m), 2,98 - 3,32 (1H, m), 3,42 (1H, m), 4,89 (1H, d), 5,07 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,84 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,55 (1H, t), 7,74 (2H, t), 7,83 (1H, s), 8,00 (2H, d), 8,31 (2H, d). 5 Příklad 83, stupeň 5:
Obecný postup pro adici jednotek bisTHF io K roztoku produktu z předchozího stupně (0,36 g, 0,57 mmol) v 20 ml bezvodého dichlor-methanu se přidá po kapkách kyselina trifluoroctová (5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku; zbytek se znovu rozpustí v dichlor-methanu a přidá se 30 ml 10% vodného uhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dichlormethanem (2x25 ml). Spojené organické fáze se suší uhličitanem sodným, filtrují se 15 a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí v 10 ml acetonitrilu. Přidá se N-ethyldiizopropy lamin (0,15 g, 1,1 mmol) a (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yΜη itro feny I karbonát (0,20 g, 0,68 mmol) a roztok se míchá 12 hodin. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a organická fáze se extrahuje vodou (30 ml), poté 5% vodným roztokem uhličitanu sodného (5x50 ml). Organická fáze se suší 20 uhličitanem sodným, filtruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetát-hexany [1] jako eluentu a získají se následující sloučeniny [výtěžek: (2)]: 1. (3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-2-hydroxy-3-{izobutyl[(4-nitro-25 fenyl)suifonyl]amino}-l-[4-(2-pyridinylmethoxy)benzyl]propylkarbamát.
[1]: (9: 1->100%); [2]: Výtěžek: 77 %. Ή-NMR (DMSO-d„): δ 0,77 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,92 (1H, m), 30 2,32 (1H, t), 2,72 (1H, m), 2,84 - 2,89 (2H, dd, b), 2,95 - 3,00 (1H, m), 3,08 - 3,14 (1H, m), 3,33 (1H, d), 3,45 (2H, m, b), 3,50 - 3,57 (2H, m), 3,65 (1H, t), 3,80 (1H, q), 4,80 (1H, q), 4,98 (1H, d), 5,06 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,83 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,29 (1H, m), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, m), 8,01 (2H, d), 8,34 (2H, d), 8,52 (1H, d). 35 Příklad 84, stupeň 4: (3S,3aS.6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(l S,2R)-2-hydroxy-3-{izobutyl[(4-nitro-fenyl)sulfony l]amino}-l-{4-[(2-methy l-l ,3-thiazoM-yl)methoxy]benzyl} propylkarbamát. -118- CZ 303052 B6
[1]: (8:2); [2]: 59 %. 'H-NMR (DMSOd6): δ 0,77 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,20 - 1,36 (1H, m), 1,92 5 (1H, m), 2,29 - 2,35 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,71 - 2,76 (1H, m), 2,85 - 2,89 (2H, dd), 2,95 - 3,01 (1H, m), 3,08 - 3,14 (1H, m), 3.33 (1H, d), 3,45 (2H, m, b), 3,50 - 3,58 (2H, m), 3,67 (1H, t), 3,80 (1H, q), 4,80 (!H, q), 4,98 (3H, s, b), 5,47 (1H, d), 6,83 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,47 (1H, s), 8,01 (2H, d), 8,34 (2H, d). 10 Příklad 85, stupeň 4: (3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-4;iS,2R>-l-{4-[(3™kyanbenzyl)oxyjbenzyl}-2-hydroxy-3-{izobutyl[(4—nitrofenyl)sulfonyl]amino}propylkarbamát.
[1]: (2:8); [2]: 74%. ‘H-NMR (DMSOd6): δ 0,76 (3H, d), 0,80 (3H,d), 1,16 - 1,20 (1H, m), 1,27 - 1,37 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,32 (1H, t), 2,72 (1H, m), 2,86 (2H, dd), 2,94 - 3,00 (1H, m), 3,08 - 3,14 (1H, m), 3,33 20 (1H, d), 3,45 (2H, m, b). 3,50 - 3,58 (2H, m), 3,65 (1H, t), 3,80 (1H, q), 4,80 (1H, q), 4,98 (1H, d), 5,06 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,93 (2H, d), 7,06 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,56 (1H, t), 7,74 (2H, t), 7,84 (1H, s), 8,00 (2H, d), 8,33 (2H, d). -119- CZ 303052 B6 Přiklad 83, stupeň 6:
Obecný postup pro redukci nitroskupiny K míchanému roztoku produktu získaném z předchozího stupně (0,23 g, 0,34 mmol) v 4 ml bez-vodého tetrahydrofuranu se přidá 70 mg platiny (na aktivním uhlí, 3 % Pt). Směs se míchá při atmosférickém tlaku vodíku po stanovený počet hodin [1]. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethyl-acetát-hexany [2] jako eluentu a získají se následující sloučeniny (výtěžek: [3]): (3S,3aS,6aR}-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-3~[[(4-aminofenyl)sulfonyl](izobutyl)-arnino]-2-hydroxy-l-[4~(2-pyridinylmethoxy)benzyl]propylkarbamát 299
[1]: 12 hodin; [2]: (9:1); [3]: 90%, 'H-NMR (DMSO-d6): δ 0,74 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,20 - 1,16 (1H, m), 1,29 (1H, m), 1,89 (1H, m), 2,34 (1H, t), 2,54 - 2,66 (2H, m), 2,71 (1H, m), 2,86 - 2,96 (2H, m), 3,22, 3,25 (IH, dd), 3,40 - 3,59 (4H, m, b), 3,65 (1H, t), 3,82 (1H, m), 4,80 (1H, q), 4,92, 4,95 (1H, dd), 5,06, 5,08 (2H, s), 5,46 (1H, d), 5,94 (1H, s), 6,54 (1H, d), 6,82 (3H, m), 7,08 (2H, d), 7,20 (1H, m), 7,31 (2H, m), 7,44 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,78 (1H, t), 8,52 (2H, d), 8,64 (s)*, 8,94 (s)». MS: 657 (Mř), 673 (M+>*. *Poznámka: Získá se jako směs 3:1 vzhledem k hydroxylaminovému derivátu (stanoveno 'HNMR). Příklad 84, stupeň 5: (3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-{lS,2R)-3“[[(4~aminofenyl)sulfonyl](izobutyl)-amino]-2-hydroxy-l-{4-[(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)methoxyjbenzyl}propylkarbamát 300 - 120- CZ 303052 B6
[1]: 77 hodin; [2]: (9:1); [3]: 53 %. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,32 (IH,m), 1,89 (IH, m), 5 2,35 (1H, t), 2,54 - 2,69 (5H,dd+s), 2,72 (1H, m), 2,87 - 2,93 (2H, m), 3,22 (IH, d), 3,47 (1H, m), 3,53-3,60 (3H, m), 3,68 (IH, t), 3,82 (IH, dd), 4,80 (IH, q), 4,93 (IH, m), 4.98 (2H, s, b), 5,47 (IH, d), 5,94 (2H, s, b), 6,55 (2H, d), 6,83 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,19 (IH, d), 7,33 (2H, d), 7,47 (1H, s). MS: 676 (M+). Příklad 85, stupeň 5: (3 S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-{ 1 S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](izo-butyl)amino]-l-{4-[(3-kyanbenzyl)oxy]benzy!}-2~hydroxypropylkarbamát 301
analytická data viz příklad 301 (cesta 1) shora Příklad 86 (3 S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3“b]furan-3-yl-{ 1 S,2R)-2-hydroxy-3-[[4-(hydroxyamino)-benzy l]( izobuty l)amino]-1 - {4-[(2-methy 1-1,3-thiazol-4-y l)methoxy] benzy I} propy lkarbamát 302 -121 - CZ 303052 B6
[1]: 3 hodiny; [2]: bez čištění; [3]: kvantitativní. Ή-NMR (DMSO-4): δ 0,74 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,15 - 1,20 (1H, m), 1,34 (1H, m), 1,90 s (IH, m), 2,35 (IH, t), 2,60 - 2,75 (7H, m+s), 2,87 - 2,96 (1H, m), 3,29 (1H, d, b), 3,42 - 3,56 (4H, m), 3,68 (IH, t), 3,82 (IH, dd), 4,80 (IH, q), 4,98, 4,95 (3H, s+d), 5,47 (IH, d), 6,82, 6,84 (4H, d+d), 7,07 (2H, d), 7,20 (IH, d), 7,48, 7,51 (3H, sd), 8,64 (IH, s), 8,94 (IH, s). MS: 676 (M*). Příklad 87
Stupeň 1; 15 /erc-Butyl-(4S,5 R)-5-{ [(1,3-benzodioxol~5-ylsulfonyl)(izobuty l)amino]methyl}-4-[4 benzyloxy)benzyl]-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin-3-karboxylát
Reakce se provede jak je popsáno pro analogické transformace popsané shora, vychází se z dříve popsaného /erc-butyl-( 1 S,2R)-3-[(l,3-benzodioxol-5~ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-l“-[4-20 (benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamátu. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát (3:1) jako eluentu a získá se 2,69 g (88 %) sloučeniny uvedené v názvu. lH-NMR (CDCli): δ 0,86 (3H, d), 0,98 (3H, d), 1,40, 1,45 (3H, s)*, 1,50, 1,55 (3H, s)*, 1,64 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,99 (IH, m), 2,65 - 3,09 (5H, m), 3.24 - 3,32 (IH, m), 4,17 - 4,28 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,05 (2H, s), 6,82 (IH, d), 6,96 (2H, d), 7,05 - 7,18 (4H, m), 25 7,29 - 7,50 (5H, m). MS; 667 (M+). C^H^OsS. *: Možná indikace pro rotamery. - 122- CZ 303052 B6
Stupeň 2; /fcrc'-Butyl-(4S,5RK5-{ [(] ,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyi)amino]methyl}-4~(4-hydroxybenzy l)-2,2-dimethy 1-1,3--oxazolidin~3-karboxy lát
Reakce se provede jak je popsáno shora, vycházeje z ím?-butyl-(4S,5R)-5-{[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]methyl}-4-[4-(benzyloxy)benzyl]-2,2-dimethy!-l,3-oxazolidin-3-karboxylátu a získá se 2,31 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu. 'H-NMR (CDCli): δ 0,86 (3H, d), 0,98 (3H, d), 1,40, 1,45 (3H, s)+, 1,50, 1,55 (3H, s)*f 1,66 ίο (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,99 (1H, m), 2,63 - 3,09 (5H, m), 3,23 - 3,31 (1H, m), 3,80 (1H, m), 4,14-4,27 (2H, m), 6,11 (2H, s), 6,77 -6,87 (3H, m), 7.02 - 7,19 (4H, m). MS: 576 (M+). C29H40N2O8S. *: Možná indikace pro rotamery. 15
Stupeň 3: terc-Butyl-44S,5R)-5-{ [(1,3-benzodioxol-5~yÍsulfonyl)(izobutyi)amino]methyl}^-{4-(4~ methoxy-^l·-oxobutoxy )benzy1 )-2,2-dimethy I-1,3-oxazolidin-3-karboxy lát
Reakce se provede jak je popsáno shora pro analogické transformace, vycházeje z 1,83 g (3,17 mmol) terc-butyl-(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]methyl }-4-(4-hydroxybenzy!)-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin-3-karboxylátu, stím, že se jako alkylační činidlo použije 4—jodbutyrát. 25 [2]: teplota místnosti; [3]: 5 hodin.
Zbytek se čistí na silikagelu za použití smési hexan-ethylacetát (2:1/1:1) jako eluentu a získá se 2,1 g (98 %) sloučeniny uvedené v názvu. 30 'H-NMR (CDCI3): 6 0,86 (3H, d), 0,98 (3H, d), 1,36, 1,38 (3H, s)*, 1,44, 1,49 (3H, s)*, 1,56 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,99 (1H, m), 2,14 - 2,19 (IH, m), 2,47 - 3,08 (7H, m), 3,23 - 3,30 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,03 - 4,27 (4H, m), 6,10 (2H, s), 6,80 - 6,87 (3H, m), 7,06 - 7,19 (4H, m). MS: 677 (M+). C^s^OujS. 35 *: Možná indikace pro rotamery. - 123- CZ 303052 B6
Stupeň 4:
Methyl-4-(4-{(2S,3R)-2-amino-4-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylXizobutyl)amino]-3- hydroxybutyl}fenoxy)butanoát
(4S,5R)-5-{ [{1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]methyl}—4-{4-{4-methoxy-4~ oxobutoxy)benzyl}-2,2-dimethyl-l,3~oxazolidin-3-karboxylátu a získá se 1,6 g (96 %) sloučeniny uvedené v názvu, io Produkt se použije v příštím stupni bez dalšího čištění. ‘H-NMR: (Methanol~d4): δ 0,86 (3H, d), 0,98 (3H, d), 1,99 (1H, m), 2,02 - 2,92 (3H, m), 2,45 - 2,60 (2H, m)f 2,67 -3,17 (6H, m), 3,28-3,47 (2H, m), 3,57 - 3,62 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,75 - 3,82 (1H, m), 3,92 - 4,18 (2H, m), 6,14 (2H, s), 6,81 - 7,03 (4H, m), 7,13 - 7,22 (2H, m), 7,39 (1H, d). MS: 537 (M+). C26H36N208S. 15
Stupeň 5:
MethyM-(4-{(2S,3R)-2-({[3R,3aS,6aR]-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]karbonyl}-amino>-4--[( 1,3--benzodioxoI-5-ylsuifonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl}fenoxy)- 20 butanoát303
Reakce se provede jak je popsáno shora pro analogické transformace, vycházeje z methyl-4-(4-{(2S,3 R)-2-amino~4-[( 1,3~benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl} -fenoxy)butanoátu. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát (2:1/1:1/1:2) 25 jako eluentu a získá se 0,91 g (44 %) sloučeniny uvedené v názvu. !H-NMR: (CDCIj): δ 0,94 (3H, d), 1,00 (3H, d), 1,25 - 1,35 (1H, m), 1,56 - 1,69 (2H, m), 1,89 (1H, m), 2,08 - 2,18 (3H, m), 2,53 - 2,58 (2H, m), 2,75 - 2,82 (2H, m), 2,84 - 3,13 (4H, m), 3,18-3,21 (2H, m), 3,61 (1H, s), 3,72 (3H, s), 3,78 - 3,97 (2H, m), 4,01-4,17 (3H, m), 4,90 (1H, d), 5,06 (1H, q), 5,70 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,83 (2H, d), 6,93 (1H, d), 7,13 - 7,19 (3H, m), 30 7,37 (1H, d). MS: 693 (M+). Cj.H^O^S. - 124- CZ 303052 B6 Příklad 88
Stupeň 1: 5 /m:-Butyl-(4S,5R)-5-{[l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]methyl}-2,2-dÍmethyl-4-[4-(2,2,2-triftuorethoxy)benzyl]-l,3-oxazolidin-3-karboxylát
K roztoku terc-buty l-(4S, 5 R)-5- {[(1, 3-benzodioxo 1—5—y 1 suIfony I)(izobuty 1 )am in o] methy 1} -4-(4-hydroxybenzyl}-2,2-diniethyl-l,3-oxazolidin-3-karboxylátu (0,25 g, 0,433 mmol) v 6 ml io směsi dichlormethan-THF (2:1) se přidá tetrabutylamoniumhydrogensulfát (8,9 mg, 0,026 mmol), 40% vodný hydroxid sodný (0,136 ml) a 2,2,2-trifluorcíhyltrifluormcthansulfonát (100 mg, 0,433 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku 2,5 hodiny. Potom se zředí 10 ml dichlormethanu a 10 ml vody a organická fáze se oddělí, suší se síranem sodným, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu a získá se 90 mg (32 %) i s sloučeniny uvedené v názvu. 'H-NMR (CDCh): δ 0,87 (3H, d), 0,96 (3H, d), 1,45, 1,48 (3H, s)*, 1,51, 1,57 (3H, s)*, 1,60 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,99 (1H, m), 2,68 - 3,19 (5H, m), 3,25 - 3,30 (1H, m), 4,26 - 4,40 (4H, m), 6,09 (2H, s), 6,81 -7,01 (4H, m), 7,17 - 7,29 (3H, m). MS: 659 (M+). C3lH4lF3N206S. 20 *: Možná indikace pro rotamery.
Stupeň 2: 25 N—{(2R,3S)-3-Amino-2—hydroxy—4-[4~(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]butyl}-N-izobutyl-l,3- benzodioxol—5—sulfonamid
O > o
Reakce se provede jak je popsáno shora pro podobné transformace z terc-buty l-(4 S, 5R}5-{[(l ,3-benzodioxol-5-ylsulfonylXizobuty!)amino]methyl }-2,2-dimethyM-[4-(2,2,2-tri-30 fluorethoxy)benzy!]-l ,3-oxazolidin-3-karboxylátu a získá se 70 mg (99 %) sloučeniny uvedené v názvu. Použije se v příštím stupni bez čištění. 'H-NMR: (DMSO-de): δ 0,78 (3H, d), 0,84 (3H, d), 1,99 (1H, m), 2,60 - 3,58 (I1H, m), 4,72 - 4,84 (2H, m), 6,16 (2H, s), 6,93 - 7,18 (4H, m), 7,21 - 7,34 (3H, m). MS: 519 <M+). c23h29f,n2o6. - 125- CZ 303052 B6
Stupeň 3: (3R,3aS,6aR)~Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-y]sulfonyl)-(izobutyl)amino]-2-hydroxy-1 -[4-(2,2,2-trifluorethoxy)benzyl]propy Ikarbamát 304
Reakce se provádí jak je popsáno shora pro podobné transformace zN-{(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-^4-[4-{2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]butyl}-N-izobutyl-l,3-benzodioxoI-5~sulfonamidu. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi hexanethylacetát (1:1) jako eluentu a získá se 43 mg (47 %) sloučeniny uvedené v názvu. 'H-NMR: (CDCIj) 8 0,86 (3H, d), 0,95 (3H, d), 1,31 - 1,39 (1H, m), 1,59 - 1,88 (4H, m), 2,79 - 2,86 (2H, m), 2,97 - 3,08 (2H, m), 3,12-3,10 (2H, m), 3,64 - 4,06 (6H, m), 4,32 - 4,40 (2H, m), 4,75 (1H, d), 5,05 (1H, q), 5,70 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,89 - 6,99 (3H, m), 7,15 - 7,29 (3H, m), 7,36 (1H, d). MS: 675 (M*). C,„H,7F3N2O10S. Příklad 89
Stupeň 1: N- {(2 R,3 S)-3-Am ino-4-[4-(benzy loxy)fenyl]-2-hydroxybutyl} -N-(5-kyan-2,2-dimethy 1-penty l>-U3-benzodíoxol~5-sulfonam id
Na terc-butyl-fl S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(5-kyan-2,2-dimethylpentyl)amino]-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropy Ikarbamát se působí směsí kyselina trifluor-octová/dichlormethan jak je popsáno shora a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna. 'H-NMR (DMSO-dý): 8 0,95 (6H, s), 1,15 (1H, br d), 1,2 - 1,6 (5H, m), 2,2 (1H, t), 2,42 (2H, brs), 2,6 (2H, br d), 2,9 (IH, d), 3,05 (1H, dd), 3,3 (lH.br s), 3,45 (2H, br d), 4,62 (1H, s), 5,0 (2H, s), 6,15 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,22 -7,42 (7H, m); MS: 594 (MH*).
Stupeň 2: (3 R,3aS,6aR}-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( l S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-y lsulfonyl)(5-kyan-2,2-dimethyIpentyl)amino]-l-[4~{benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropy Ikarbamát 305 - 126- CZ 303052 B6
Na N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-hydroxybutyl}-N-{5-kyan-2,2-dimethyl-pentyl>-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid se působí [(3R,3aS,6aR)~hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl] [4-nitrofeny 1 ]karbonátem, diizopropylethylaminem a acetonitrilem jak je popsáno shora a zís-5 ká se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna. 'H NMR (DMSO-dĎ): 6 0,87 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,10 - 1,13 (1H, m), 1,32 - 1,38 (3H, m), 1,5 - 1,6 (2H, m), 2,33 (1H, t), 2,4 (2H, t), 2,65 - 2,75 (2H, m), 2,7-2,9 (2H, m), 3,3 - 3,4 (3H, m), 3,5 - 3,6 (2H, m ), 3,65 (IH, t), 3,7 (1H, dd), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dd), 5,0 (2H, s), 5,03 (1H, d), 5,45 (1H, d), 6,15 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,04 (2H, d), 7,16 (1H, d), 7,22 (IH, s), 7,26 - 7,40 (6H,m); MS: 750 (MH)+. ίο Příklad 90 1,3-Dioxan-5-yl~( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulťonyl)(5-kyan-2,2-dimethyÍpentyi)-amino]-1 -[4—{benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamát 306
15 Na N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-hydroxybutyl}-N-(5-kyan-2,2-dÍmethyl·· pentyl)-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid se působí směsí l,3-dioxan-5-yl~4-nitrofenyl-karbamát/diizopropylamin/acetonitril jak je popsáno shora a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna. 'H NMR (DMSO-d6): δ 0,88 (3H, s), 0,89 (3H, s), 1,3-1,4 (2H, m), 1,5 - 1,6 (2H, m), 2,4-2,5 (3H, m), 2,70- 2,82 (2H, m), 2,95 (IH, dd), 3,3 - 3,4 (3H, m), 3,5 (IH, d), 20 3,65 - 3,75 (2H, m), 3,79 (IH, d), 3,89 (IH, d), 4,25 (IH, s), 4,65 (IH, d), 4,8 (IH, d), 4,97 (IH, d), 5,0 (2H, s), 6,15 (2H, s), 6,84 (2H, d), 7,0 (IH, d), 7,15 (2H, d), 7,2 (lH,d), 7,25 (IH, s), 7,26 - 7,40 (6H, m); MS: 724 (MH+). 25 Příklad 91 * (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-{ 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(5-kyan-2,2-dimethyl-pentyl)amino]-1 -[4—(benzyIoxy)benzyl]-2-hydroxypropytkarbamát 307
- 127- CZ 303052 B6
Na N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyÍoxy)íěnyl]-2-hydroxybutyÍ}-N-{5-kyan-2,2-dirnethyl-pentyl)—1,3-benzodioxol-5-sulfonamid se působí směsí l-({[(3S)-tetrahydro-3-furanyl-oxy]karbonyl}oxy)-2,5-pyrrolidindion/diizopropylamin/acetonitril jak bylo popsáno shora a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna. 'H NMR (DMSO~dft): δ 0,88 (3H, s), 0,90 ? (3H, s), 1,3 (2H, dd), 1,5-1,6 (2H, m), 1,7- 1,8 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 2,37 (1H, t), 2,4 (2H, t), 2,75 - 2,85 (3H, m), 2,9 (1H, dd), 3,30 - 3,45 (3H, m), 3,55 (1H, dd), 3,65 (1H, dd), 3,7 (2H, dd), 4,9 (1H, s), 4,98 (1H, d), 5,0 (2H, s), 6,15 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0 (2H, d), 7,06 (2H, d), 7,24 (1H, s), 7,25 - 7,42 (6H, m); MS: 708 (MH’). 10 Příklad 92
Stupeň 1: 15 N~{(2R,3S)-3-Amino-4~[4-(benzyloxy)fenyl]-2-hydroxybutyl}-N-izobutyl-l ,3-benzodi-oxol-5-sulfonamíd 308
Na terč-butyl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-yl)(izobutyl)amino]-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamát se působí kyselinou trifluoroctovou jak je popsáno shora a získá se 20 sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 0,90 (3H, d), 0,94 (3H, d), 1,8 - 2,0 (2H, m), 2,3 (1H, dd), 2,70 - 2,85 (3H, m), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,2 - 3,3 (2H, m), 3,4 - 3,5 (2H, m), 4,7 (1H, d), 5,03 (2H, s), 6,18 (2H, s), 6,9 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,1 (2H, d), 7,24 (1H, s), 7,25 - 7,43 (5H, m); MS: 527 (MH+). 25 Stupeň 2:
Hexahydro-4H-furo[2,3-b]pyran-3-y l-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol~5-ylsulfonylXizo-butyl)amino]-1 -[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropyÍkarbamát
30 Na N-{(2R,3 S)-3-amino-4-[4—(benzyloxy)fenyl]-2-hydroxybutyl} -N~{izobutyl-l ,3-benzo- dioxol-5-sulfonamid se působí soustavou hexahydro-4H-furo[2,3-b]pyran-3-yM-nitrofenyl-karbonát/diizopropylethylamin/acetonitril jak je popsáno shora a po chromatografii na sílikagelu (dichlormethan/methanol, 49:1) se získají diastereomery uvedené v názvu jako pevné pěny. Dia-stereomer A: Ή NMR (DMSO-d,,): δ 0,76 (3H, d), 0,80 (3H, d), l,2(lH,brs), l,6(2H,brs), 1,9 35 (1H, br s), 2,1 (1H, brs), 2,4 (1H, brs), 2,75 (1H, dd), 2,8-3,0 (3H m), 3,2-3,3 (3H, m), 3,4 - 3,6 (3H, m), 3,7 (1H, d), 4,0 (IH, t), 4.8 - 4,9 (2H, m), 5,0 (3H, br s), 6,15 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0 - 7,2 (4H, m), 7,21 - 7,42 (3 H, d), 0,82 (3H, d), l,0(lH,brs), 1,3 (1H,brs), 1,5 (1H, brs), -128- CZ 303052 B6 1,95 (2H, br s), 2,4 (1H, t), 2,7 (2H, td), 2,9 (1H, d), 2,97 (1H, dd), 3,2-3,3 (3H, m), 3,5 (1H, br s), 3,55 (1H, br s), 3,64 (2H, br s), 4,0 (1H, dd), 4,90 (1H, s), 4,95 - 5,05 (4H, m), 6,15 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0 - 7,2 (4H, m), 7,22 (1H, s), 7,25 - 7,40 (6H, m); MS: 719 (M+23). Příklad 93 (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b jfuran-3-y 1—(1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol~5-ylsulfonyl)-(izobuty l)amino]-2-hydroxy-1 -(4—{[(methylami no)karbony l]oxy} benzy Opropy Ikarbamát 3 09
Směs (3 R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfo-ny 1)(izobuty I )am ino]-2-hydroxy-1 -(4-hydroxybenzyl)propy íkarbamátu (80 mg), methy l izo-kyanátu (0,5 ml), dichlormethanu a diizopropylaminu (0,05 ml) se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatograťn (silikagel, hexany/ethyiacetát, 3:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna (57 mg). ]HNMR (DMSO-d6): 5 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,17 (1H, dd), 1,30 - 1,45 (IH, m), 1,9- 2,0 (1H, m), 2,42 (lH,t), 2,6 (3H, d), 2,62 - 2,80 (3H, m), 2,99 (2H, dd), 3,15 - 3,20 (1H, m), 3,50 - 3,63 (4H, m), 3,7 (1Π, t), 3,8 (lil, dd), 4,8 (1H, dd), 5,04 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,05 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,2 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,5 (1H, kvartet), 8,08 (1H, d); MS: 650 (MHf). Příklad 94 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( l ,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l -(4-{ [(izopropy lamino)karbonyl]oxy} benzy Opropy Ikarbamát 310
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfony 1)-(i zob utyl)amino]-2-hydroxy-l^(4-hydroxy benzy l)propy Ikarbamát se zpracuje soustavou izo-propylizokyanát/triethylamin/dichlormethan jak je popsáno v příkladu 93 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pěna. 'H NMR (DMSO-d*) δ 0,76 (3H, d), 0,82 (3H, d), 0,98 (3H, d), 1,1 (3H, d), 1,35 - 1,42 (1H, m), 1,90- 1,95 (1H, m), 2,4 (1H, t), 2,65 -2,80 (3H,m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,3 - 3,4 (1H, m), 3,50 - 3,63 (6H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (l H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,05(1 H, br d), 5,45 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,92 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,18 (2H, d), 7,22 (1H, s), 7,3 (2H, d), 7,58 (1H, d); MS: 678 (MH+); Ci2H4^OnS. - 129- CZ 303052 B6 Příklad 95
Stupeň 1: 5 4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)~Hexahydrofuro[2,3-b'|furan-3-yloxy]karbonyl}amino)-^~ [(1,3-benzodioxol-5~ylsulfonyl)(izobutyl)-amino]-3-hydroxybutyl)ťenyM-nitrofenylkarbonát
K roztoku (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]fÍiran~3-yl-( 1 S,2R)-3~[( 1,3-benzodioxol-5-yl-sulfbnyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-{4~hydroxybenzyl)propylkarbamátu (0,5 g, 0,84 mmol) io v dichlormethanu (4 ml) se při 0 °C přidá pyridin (0,16 ml, 0,158 g, 2,0 mmol) a 4-nitrofenyl-chlorformiát (0,22 g, 1,09 mmol) a směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Přidá se dichlor-methan a směs se promyje soustavou 15% kyselina citronová/voda (2x), soustavou nasycený hydrogenuhliěitan sodný/voda, suší se (síran sodný), odpaří se a čistí se chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol, 49:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna (0,5 g, i? 79% výtěžek). 'H NMR (DMSOA): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,16 (1H, dd), 1,3 - 1,4 (1H, m), 1,9 - 2,0 (1H, m), 2,42 (1H, t), 2,65 - 2,80 (3H, m), 3,0 (2H, dd), 3,3 - 3,4 (IH, m), 3,5 - 3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,2 - 7,4 (7H, m), 7,7 (2H, d), 8,35 (2H, d). 20 Stupeň 2 (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-y l-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-yIsulfony 1)-(izobutyl)-am ino]-l ~(4-{[(dimethylamino)karbonyl]oxy} benzy l)-2-hydroxypropylkarbamát 311
25 K roztoku 4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxyjkarbony 1}-amino)-4-[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl}fenyl-4-nitro-fenylkarbonátu (60 mg) v tetrahydrofuranu (0,5 ml) se přidá směs 2M dimethylamin/tetrahydro-furan (0,5 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 30 minut. Přidá se ethylacetát a směs se promyje 30 nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodou (4x), suší se (síran sodný), odpaří se a čistí se chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát, 3:7) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna. 'H NMR (DMSO-d6): δ 0,76 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,1 - 1,2 (1H, m), 1,2 (1H, br kvintuplet), 1,9 - 2,0 (1H, m), 2,2 (1H, t), 2,6 - 2,8 (3H, m), 2,81 (3H, s), 2,9 (3H, s), 3,0 (1H, br s), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4 - 3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, br s). 5,6 35 (1H, d), 6,1 (2H, s), 6,9 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,19 (1H, s), 7,22 (2H, br d); MS: 664 (MH*); Cj|Hi|NjO|,S. - 130- CZ 303052 B6
Příklad 96A (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-l-{4-[(aminokarbonyl)oxy]benzy 1 }-3—[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)~amino]-2-hydroxypropylkarbamát 312
4~ {(2 S ,3 R)-2-( {[(3 R, 3 aS ,6aR)-Hexahydrofuro [2,3 -b] furan-3-y 1 oxy ] karbony 1} amino)-4-[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl]fenyl-4-nitrofenyikarbonát se zpracuje koncentrovaným hydroxidem amonným jak je popsáno v příkladu 311 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka. *H NMR (DMSO-d6): 5 0,78 (3H, d), 0,86 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, br kvintuplet), 1,85 - 1,95 (1H, m), 2,2 (1H, t), 2,65 - 2,80 (3H, m), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,25 - 3,30 (1H, m), 3,5 - 3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,4 (1H, d), 6,18 (2H, d), 6,8 (2H, br d), 6,9 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7.2 (l H, s), 7,25 - 7,30 (2H, m); MS: 636 (MH+).
Příklad 96B (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan~3-yl-{ 1 S,2R)-3-|( 1,3-benzodioxol-5-y Isulfonyl)-(izobutyl)amino]-2-hydroxy- 1—{4—[({[2-{ 1 H-imidazol-1 ~yl)ethyl]amino} karbonyl)oxy]-be nzy 1} propy 1 karbamát 313
K roztoku 4-{ (2S,3R>-2-( {[(3 R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxyjkarbony 1} -amino)-4'-[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylXizobutyl)amino]-3-hydroxybutyl]fenyl-4-nitro-fenylkarbonátu (50 mg, 0,07 mmol) v 1,4-dioxanu (1 ml) se přidá 2-(l H-imidazol-1-yl)ethan-amin (50 mg, 0,45 mmol, Synthetic Communications 1991, 21, 535 až 544) a směs se míchá při teplotě okolí 30 minut. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se soustavou nasycený hydrogen-uhličitanem sodný/voda (4 x), suší se (síran sodný), odpaří se a čistí se sloupcovou chromato-grafií (silikagel, dichlormethan/2M ethanolický amoniak, 93:7) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (25 mg). “H NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, kvintuplet), 1,9 - 2,0 (1H, m), 2,4 (1H, t), 2,55 - 2,80 (3H, m), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,3 - 3,4 (3H, m), 3,5 - 3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,03 - 4,07 (2H, m), 4,8 (1H, dt), 5,05 (1H, d), 5,5 (IH, d), 6,18 (2H, s), 6,87 (1H, s), 6,9 (2H, d), 7,05 (1H, d), 7,15 (1H, s), 7,2 (2H, d), 7,23 (1H, s), 7,25 - 7,30 (2H, m), 7,6 (ΪΗ, s), 7,8 (1H, t); MS: 730 (MH+). - 131 - CZ 303052 B6 Příklad 97 (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro|2,3-b)furan-3-yl-( 1 S,2R)-1 ~[4-(2~amino-2-oxoethoxy)-benzyl]-3-[(l ,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát 314
K. roztoku (3 R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-y l-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-yl-sulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-1 -{4-hydroxybenzyI)propy Ikarbamátu (47 mg, 0,08 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (2 ml) se přidá uhličitan česný (78 mg, 0,24 m mol) a 2-bromacetamid (22 mg, 0,16 mmol). Po 1 hodině při teplotě okolí se směs zředí ethyl-io acetátem, promyje se vodou (3x), solankou, suší se (síran sodný) a odpaří se. Zbytek se čistí chro-matografií (silikagel, dichlormethan/methanol, 97:3) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (45 mg). 'H NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (IH, dd), 1,4 (1H, kvintuplet), 1,9 - 2,0 (1H, m), 2,35 (IH, t), 2,6 - 2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,95 (1H, dd), 3,25 - 3,30 (IH, m), 3,45 (IH, br s), 3,5 - 3,6 (3H, m), 3,7 (IH, t), 3,8 (1H, dd), 4,3 (2H, s), 4,8 t5 (IH, dt), 5,0 (IH, d), 5,5 (IH, d), 6,18 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0 - 7,15 (3H, m), 7,22 (IH, s), 7,24 (IH, d), 7,26 (IH, d), 7,32 (IH, s), 7,42 (IH, s); MS: 650 (MH+). Příklad 98 20 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)-amino]-2-hydroxy-l-{4-[2-(methylamino)~2-oxoethoxy]benzyl}propylkarbamát 315 o
25 K roztoku (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-< 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5~yl-sulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzylpropyIkarbamátu (60 mg, 0,1 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (1,5 ml) se přidá disperze 60% hydrid sodný/minerální olej (4 mg, 0,1 mmol). Směs se míchá 10 minut při teplotě okolí pod atmosférou dusíku a přidá se roztok N-methyl-2-bromacetamidu (17 mg, 0,11 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (0,5 ml). Po 30 2 hodinách se přidá další část disperze 60% hydrid sodný/minerální olej (4 mg, 0,1 mmol). Po 15 minutách se přidá kyselina octová (0,1 ml) a směs se zředí ethy(acetátem, promyje se soustavou nasycený hydrogenuhličitan sodný/voda, suší se (síran sodný), odpaří se a čistí se sloupcovou chromatografií (silikagel, ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (10 mg). 'H NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,15 - 1,22 (IH, m), 1,2(1H, 35 kvintuplet), 1,9 - 2,0 (IH, m), 2,35 (IH, t), 2,6 (3H, d), 2,65 - 2,80 (3H, m), 2,9 (IH, d), 2,95 (IH, dd), 3,2 - 3,3 (IH, m), 3,4 - 3,5 (IH, m), 3,5 - 3,6 (3H, m), 3,7 (IH, t), 3,8 (IH, dd), 4,4 (2H, s), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,2 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0 - 7,2 (3H, m), 7,22 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,3 (1H, d), 8,0 (1H, br s); MS: 664 (MH+). - 132- CZ 303052 B6 Příklad 99 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]~2-hydroxy-l-{4-[3-(sulfoxy)propoxyJbenzyí}propylkarbamát, draselná sůl 316
Směs (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yH 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzod i oxo 1—5—y I -sulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-{4-hydroxybenzyl)propyIkarbamátu (35 mg, 0,06 mmol), uhličitanu draselného (8,1 mg, 0,06 mmol), l,3,2-dioxathian-2,2-dioxidu (8,9 mg, 0,065 mmol), J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7538 - 7539) a acetonitrilu se zahřívá na 82 °C pod atmosférou dusíku 36 hodin a poté se za horka filtruje. Filtrát se chladí při teplotě okolí 18 hodin a vzniklá pevná látka se filtruje a promyje se diethyletherem a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (25 mg). 'H NMR (DMSO-dé): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,25 (IH, dd), 1,4 (1H, kvintuplet), 1,9 - 2,0 (3H, m), 2,2 (1H, t), 2,7 - 2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 3,0 (1H, dd), 3,25 - 3,00 (1H, m), 3,4 - 3,5 (1H, m), 3,50 - 3,65 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,75 - 3,82 (3H, m), 3,9 (1H, t), 4,08 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 4,97 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0 - 7,1 (3H, m), 7,19 (1H, d), 7,20 (1H, s), 7,30 (lH, d); MS: 730 (MH+). Příklad 100 Stupen 1: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[(l ,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobuty l)amino]-1—[4~(4—{[/erc-butyl(dimethyl)silyl]oxy} butoxy)benzyl]-2-hydroxypropyl-karbamát
K roztoku (3 R, 3 a S, 6a R)-h exah y d r o ťu r o [2 J -b | furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-yl-sulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu (0,6 g, 1,01 mmol) trifenylfosfmu (0,4 g, 1,52 mmol) a 4-{[/erc-butyl(dimethyÍ)silyl]oxy}-l-butanolu (0,31 g, 1,52 mmol, J, Org. Chem. 1986, 51, 3388 až 3390) v bezvodém dichlormethanu (9 ml) se při teplotě 0°C pod atmosférou dusíku pomalu přidá roztok diizopropylazodikarboxyiátu (0,29 ml, 0,3 g, 1,52 mmol) v bezvodém dichlormethanu (2 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, hexany/ethylace-tát, 1:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu, jako pevná pěna (0,39 g). Ή NMR (DMSO-d6): δ 0,0 (6H, s), 0,78 (3H, d), 0,80 (3H, d), 0,82 (9H, s), 1,22 (1H, dd), 1,4 (1H, kvintuplet), 1,55 (2H, kvintuplet), 1,7 (2H, kvintuplet), 1,8 - 1,9 (1H, m), 2,35 (lH,t), 2,65 - 2,80 (3H, m), 2,9 (1H, d), 3,0 (1H, dd), 3,2 * 3,3 (2H, m), 3,4 - 3,5 (1H, m), 3,52 - 3,62 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t), 4,8 (IH, dt), 5,0 (1H, br s), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,77 (2H, d), 7,0 - 7,1 (3H, m), 7,19 (1H, d), 7,21 (1H, s), 7,3 (1H, d); MS: 801 (M+23); C^NAiSSi. -133- CZ 303052 B6
Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R>-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(4-hydroxybutoxy)benzyl]propylkarbamát 317
K roztoku (3R,3aS,6aR)~hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yH 1 S,2R}-3~[( 1,3-benzodioxol-5-yl-sulfonyl)(izobutyl)amino]-l-[4-(4-{[/erc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}butoxy)benzyl]-2-hydroxy-propylkarbamátu (0,38 g, 0,48 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při 0 °C přidá směs 1:1 1M tetra-n-butylamoniumfluorid/tetrahydrofuran a kyselina octová (1,2 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou (4x), suší se (síran sodný) a odpaří. Vzniklá pevná látka se trituruje s diethyletherem a filtruje se a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (0,24 g). lHNMR (DMSO-dó): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,38 (1H, q), 1,5 (2H, q), 1,65 (2H, q), 1,9-2,0(1H, m), 2,18 (1H, t), 2,7 -2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,97 (1H, dd), 3,20 - 3,25 (1H, m), 3,38 (2H, t), 3,4 - 3,5 (1H, m), 3,52 - 3,62 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,93 (2H, t), 4,2 (1H, br s), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (lui, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0 - 7,1 (3H, m), 7,2 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,3 (1H, d); MS: 665 (MH+). Příklad 101 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(4-{[methylamino)karbonyl]oxy}butoxy)benzyl]propyl-karbamát 318
(3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(4-hydroxybutoxy)benzyl]propylkarbamát se zpracuje m ethyl i žoky anátem a dichlormethanem jak je popsáno shora a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna. Ή NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, q), 1,6 - 1,8 (4H, m), 1,9 - 2,0 (1H, m), 2,38 (1H, t), 2,5 (3H, d), 2,7 - 2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,98 (1H, dd), 3,3 - 3,4 (1H, m), 3,4 - 3,5 (1H, m), 3,5 - 3,6 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t), 3,95 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, br s), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H,d), 6,9 (1H, br s), 7,0 - 7,1 (3H, m), 7,2 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,3 (1H, 744 (M+23); C34H47N3O12. - 134- CZ 303052 B6 Příklad 102
Stupeň 1: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3~blfuran-3-yl -{ 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsuÍfonyÍ)-(izobutyI)amino]-l-[4-(4~{[/,erc-butyl(dimethyl)silyl]oxyÍpropoxy)benzyl]-2-hydroxypropyl- karbamát
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-{(1.3 -benzodioxol-5-ylsuIfonyr)-(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l~(4—hydroxybenzyl)propylkarbamát se zpracuje s 3-{[/erc-butyl-(dimethyl)siIyl]oxy}-l-propanolem (J. Org. Chem. 1986, 51, 3388 až 3390)/trifenylfosfinem/-diizopropylazodikarboxylátem jak je popsáno ve stupni a (příklad 213) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna, 'H NMR (DMSO-dé): δ 0,0 (6H, s), 0,78 (3H, d), 0,8 (9H, s), 0,82 (3H, d), 1,2 (IH, dd), 1,4 (1H, q), 1,8 (2H, q), 1,9 - 2,0 (1H, m), 2,38 (1H, dd), 2,6 - 2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,98 (1H, dd), 3,2 - 3,3 (2H, m), 3,35 - 3,45 (1H, m), 3,5-3,6 (3H, m), 3,7 (2H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,75 (2H, d), 7,0 - 7,1 (3H, m), 7,18 (1H, d), 7,2 (1H, s), 7,28 (IH, d); MS: 765 (MH+).
Stupeň 2: (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-y l-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfony 1)-(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l~[4-(3-hydroxypropoxy)benzyl]propyÍkarbamát 319
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobuty l)amino]-1-[4-{3-{ [fórc-buty l(dimethyl)si ly 1 joxy} propoxy )benzy l]-2-hdroxypropy I -karbamát se zpracuje systémem 1M tetra-n-butylamoniumfluorid/tetrahydrofuran/kyselina octová jak je popsáno ve stupni b (příklad 213) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka. 'HNMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,38 (1H, kvintuplet), 1,8 (2H, kvintuplet), 1,9 - 2,0 (lH, m), 2,38 (1H, t), 2,6 - 2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,96 (1H, dd). 3,3 (1H, br s), 3,4 - 3,6 (6H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t), 4,5 (IH, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (IH, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2 (IH, d), 7,25 (IH, s), 7,3 (IH, d); MS: 651 (MH+). - 135- CZ 303052 B6 Příklad 103
Stupeň 1: 3-44-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]karbonyl}amino}~4-[(1,3-benzodioxol-5~ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl} fenoxy)propyM-nitrofenyl karbonát
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3~b]furan-3-yK 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobuty])amino]-2-hydroxy-l-[4—(3-hydroxypropoxy)benzyl]propylkarbamát se zpracuje 4“nitrofenylchlorformiátem jak je popsáno shora a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna. !HMMR (DMSO-d6): δ 0,86 (3H, d), 0,92 (3H,d), 1,2 (1H, dd), 1,38 (1H, kvin-tuplet), l ,9 - 2,0 (i H, m), 2,05 - 2,15 (2H, m), 2H, m), 2,2 (1H, t), 2,6 - 2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,96 (1H, dd), 3,2 - 3,3 (2H, m), 3,4 - 3,5 (1H, m), 3,5 - 3,6 (2H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4.0 (2H, t), 4,37 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,45 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0 - 7.1 (3H, m), 7,20 - 7,25 (2H, m), 7,3 (1H, dd), 7,56 (2H, d), 8,25 (2H, d); MS: 816 (MH+).
Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(l S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(3-{[(methylamino)karbonyl]oxy}propoxy}benzyl]propyl-karbamát 320
3-(4—{(2S,3 R)-2-( {[(3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]karbonyl} amino)—4— [(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl} fenoxy)propyl-4-nitrofenyl-karbonát se zpracuje systémem 2M methylamin/tetrahydrofuran jak je popsáno shora a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka. 'HNMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,84 (3H, d), 1,1 - 1,2 (1H, m), 1,2 (1H, br kvintuplet), 1,9 - 2,0 (3H, m), 2,17 (1H, t), 2,45 (3H, d), 2,6 - 2,8 (3H, m), 2,83 - 3,00 (2H, m), 3,4 - 3,6 (5H, m), 3,7 (1H, br s), 3,8 (1H, br s), 3,9 (2H, - 136- CZ 303052 B6 br s), 4,0 (2H, br s), 4,8-4,9(lH, m), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,17 (2H, s), 6,7-6,8 (2H, m), 6,9 (1H, br s), 7,0 - 7,1 (3H, m), 7,2 - 7,4 (3H, m); MS: 708 (MH*). Příklad 104 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-l-(4-{3-[(aminokarbonyl)oxy]-propoxy}benzyl)-3-[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylXizobutyl)amino]-2-hydroxypropyl-karbamát 321
3-(<H(2S,3R>-2~({[(3R,3aS,6aR)~Hexahydrofuro[2,3-b]fiiran~3-yloxy]karbonyl}amino)-4-[(1,3-benzodÍoxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl} fenoxy)propyl^-nitrofenyl-karbonát se zpracuje koncentrovaným hydroxidem amonným jak je popsáno shora a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka. !HNMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2- 1,3 (1H, m), 1,4 (1H, kvintuplet), 1,9-2,0(3H, m), 2,2 (1H, t), 2,6 - 2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,97 (1H, dd), 3,2 - 3,3 (1H, m), 3,4 - 3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t), 4,0 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,17 - (2H, s), 6,4 (2H, br s), 6,78 (2H, d), 7,0 - 7,1 (3H, m), 7,2 - 7,3 (3H, m); MS: 694 (MH+). Příklad 105
Stupeň 1: (3R,3aS,6aR}-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-3“[(terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}- ethoxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamát
(3 R,3aS.6aR)-Hexahydrofuro[2,3 b]furan-3-yl- { 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)· (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamát se zpracuje systémem 2-[(te«r-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-l-ethanol (J. Org. Chem. 1986, 51, 3388 až 3390)/trifenyl-phosfin/diizopropylazodikarboxylát jak je popsáno shora a získá se pevná pěna. 'HNMR (DMSO-dé): δ 0,0 (6H, s), 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 0,84 (9H, s), 1,2 (1H, dd), 1,37 (1H, kvintuplet), 1,9 - 2,0 (1H, m), 2,37 (1H, dd), 2,6 - 2,8 (2H, m), 3,5 - 3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,88 (2H, dd), 3,93 (2H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,45 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0 - 7,1 (3H, m), 7,18 (1H, d), 7,2 (1H, s), 7,28 (1H, d); MS: 751 (MH+). CZ 303052 B6
Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R}--3-[(l,3-benzodioxol-5-ylsuIfonyl)- (izobutyl)amino]-2-hydroxy~l-[4-(2-hydroxyethoxy)benzyl]propylkarbamát322
K míchanému roztoku (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yK i ‘ -3- ((1,3-benzo- dioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-l-[4-(2-{[/erc-butyI(d i med- ’ ^thoxyjbenzyl]- 2-hydroxy propy 1 karbamátu (160 mg, 0,21 mmol) v tetrahydruiu_____ při 5 °C přidá io během 2 minut směs tetrabutylamoniumfluoridu (0,3 ml, 1M v tef -..hvrrr iranu) a ledové kyseliny octové (0,3 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí a i hodin. Směs se zředí ethylacetátem (50 ml), promyje se vodou (25 ml) a poté nasyc ' ogenuhličitanem sodným (20 ml) a solankou (20 ml), suší se (síran horečnatý) a konc^ruje ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (135 mg, kvantitativní výtěžek) jako bílá pevná látka. ‘HNMR 15 (DMSO-d(,): δ 0,78 (6H,dd), 1,17 - 1,42 (2H, m), 1,92 (1H, m), 233 (1H, t), 2,64 - 2,78 (3H, m), 2,89 - 3,02 (2H, m), 3,24 - 3,29 (1H, m), (7H, m), 3,78 - 3,82 (1H, m), 3,86 (2H, t), 4,78 -4,82 (2H, m), 4,99 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,73 (2H, d), 7,02-7,28 (6H, m); MS: 637 (MH+). 20 Příklad 106 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(2-{[(methylamino)karbonyl]oxy}ethoxy)benzyl]propyl-25 karbamát 323
Zpracováním (3 R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yI-( 1 S,2R>-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(2-hydroxyethoxy)benzyl]propylkarbamátu s methylizokyanátem v dichlormethanu jak je popsáno shora se získá sloučenina uvedená v názvu 30 jako bílá pěna v 52% výtěžku. ‘H NMR (DMSO~d6): δ 0,78 (6H, dd), 1,17-1,42 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,33 (IH, t), 2,60 (3H, d), 2,64 - 2,78 (3H, m), 2,88 - 2,98 (2H, m), 3,24 - 3,29 (3H, d), 2,64 - 2,78 (3H, m), 2,88 - 2,98 (2H, m), 3,24 - 3,29 (1H, m), 3,40 - 3,60 (4H, m), 3,70 (1H, t), 3,78 - 3,82 (1H, m), 3,97 - 4,04 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,80 (1H, q), 4,99 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, d), 6,74 (2H, d), 7,02 - 7,28 (6H, m), 8,07 (1H, m); MS: 694 (MH+). - 138- 35 CZ 303052 B6 Příklad 107 Stupeň 1: 5 2—(4—{(2S,3 R>-2-( {[(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]fijran-3-yloxy]karbonyl} amino)-4- [(1,3-benzod ioxol-5-ylsulfonyl)( izobuty l)amino]-3-hydroxybutyl} fenoxy)ethyM-methy I-benzensulfonát
K. roztoku (3 R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3 yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-y 1 -(o sulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-1 -[4-(2-hydroxyethoxy)benzy Ijpropy Ikarbamátu (0,11 g, 0,18 mmol), triethylaminu (0,055 ml, 40 mg, 0,39 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (2 mg) v dichlormethanu se při 0 °C přidá p-toluensulfonylchlorid (38 mg, 0,2 mmol) a směs se míchá při teplotě okolí 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol, 98:2) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pěna (0,105 g). 15 'HNMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,37 (IH, q), 1,9 - 2,0 (1H, m), 2.3 (1H, dd), 2,38 (3H, s), 2,6 - 2,8 (2H, m), 2,9 (1H, d), 2,97 (lH,dd), 3,2 - 3,3 (1H, m), 3.4 - 3,5 (1H, m), 3,5 - 3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,0 (2H, d), 4,3 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (IH, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,7 (2H, d), 7,0 - 7,1 (3H, m), 7,2 (1H, d), 7.22 (1H, s), 7,29 (IH, d), 7,4 (2H, d), 7,8 (2H, d); MS: 791 (MH+). 20
Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R>-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobuty l)amino]-2-hydroxy-l-{4-[2-( 1,3-thiazolidin-3-yl)ethoxy]benzy)} propy Ikarbamát 25 324
Směs 2-(4—{(2 S,3 R)-2-{ {[(3 R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b] furan-3-y loxy] karbony i} -amino)—4—[(l ,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino3-3~hydroxybutyl} fenoxy)ethyM-methylbenzensulfonátu (50 mg, 0,06 mmol), thiazolidinu (0,02 ml, 0,25 mmol) a dimethyl-30 sulfoxidu (1 ml) se zahřívá na 70 °C pod atmosférou dusíku 2 hodiny. Směs se zředí vodou a extrahuje se ethyletherem (2x). Organická fáze se suší (síran sodný), odpaří se a zbytek se čistí chromatografií (silikagel, dichlormethan, 98:2) a získá se sloučenina uvedená v názvu (25 mg) jako pevná pěna. Ή NMR (DMSO-^) δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (IH, dd), 1,4 (IH, q), 1,9 - 2,0 (IH, m), 2,3 (ÍH, dd), 2,6 - 2,8 (7H, m), 2,8 - 3,0 (5H, m), 3,4 - 3,6 (4H, m), 3,7 35 (IH, t), 3,8 (IH, dd), 4,0 (2H, br s), 4,05 (2H, br s), 4,8 (IH, dt), 5,0 (IH, d), 5,5 (IH, d), 6,18 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, d), 7,18 (IH, d), 7,2 (IH, s), 7,3 (IH, d); MS: 708 (MH+). -139- CZ 303052 B6 Příklad 108
Stupeň 1: 5 Ethyl-2',6'-dimethylfenoxyacetát
Směs 2,6-dimethylfenolu (5,18 g, 42,4 mmol), uhličitanu draselného (7,33 g, 53,0 mmol) a ethylbromacetátu (5,17 ml, 46,6 mmol) v acetonu (40 ml) se míchá pří teplotě okolí 24 hodin. Reakění směs se filtruje a odfiltrovaná pevná látka se promyje acetonem. Filtrát se koncentruje ίο ve vakuu, přenese se do ethylacetátu (100 ml), promyje se 0,1 N hydroxidem sodným (3x60 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentruje se ve vakuu a získá se surová sloučenina uvedená v názvu (8,79 g, kvant.) jako světle žlutá kapalina. lH NMR (DMSO-d6): 5 1,17 (3H, t), 2,18 (6H, s), 4,14 (2H, q), 4,40 (2H, s), 6,86 - 6,98 (3H, m). i? Stupeň 2: 2',6 '-D imethy 1 fenoxyoctová kyselina
ÓCa°B - K ledem chlazenému roztoku ethyl-2',6'-dimethylfenoxyacetátu (8,79 g, 42,4 mmol) ve směsi 20 tetrahydrofuran/voda (120 ml, 3:1) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (355 g, 84,8 mmol). Směs se míchá 3 hodiny při 5 °C, tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu a vodný zbytek se zředí vodou (70 ml) a extrahuje se etherem (60 ml). Vodná vrstva se ochladí v ledové lázni a okyselí se na pH cca 2 s 1N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se extrahuje do ethylacetátu (150 ml), promyje se vodou (50 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentrací ve vakuu se získá 25 sloučenina uvedená v názvu (6,76 g, 88 %) jako bílá pevná látka. ‘HNMR (CDCI3): δ 2,28 (6H, s), 4,46 (2H, s), 6,93 - 7,01 (3H, m), 10,25 (1H, br).
Stupeň 3: 30 N-{( 1 S,2R)-3-[( 1,3~Benzodioxol-5-ylsulfonylXizobutyl)amino3-l-[4—benzyloxy)benzyl]-2- hydroxypropyl}-2-(2,6-dimethylfenoxy)acetamid 325
K míchanému roztoku N-{(2R,3R)-3-amino-4-[4~{benzyloxy)fenyl]-2-hydroxybutyl}-N-izo-butyl-l,3-benzodioxol-5-sulfonamÍdu (360 mg, 0,68 mmol), 2',6'-dimethylfenoxyoctové kyse-35 líny (160 mg, 0,89 mmol) aN,N-diizopropylethyÍaminu (0,47 ml, 2,7 mmol) v acetonitrilu (7 ml) - 140- CZ 303052 B6 se přidá O-benzotriazol-1 -y 1-Ν,Ν,Ν',N '-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (390 mg, 1,0 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí 1,5 hodiny, poté se reakční směs koncentruje ve vakuu, přenese se do ethylacetátu (60 ml), promyje se 0,1N hydroxidem sodným (3x50 ml) a solankou (40 ml), suší se (síran horečnatý) a koncentruje se. Zbytek se Čistí chromatografií na silikagelu (60:40; hexan:ethylacetátu) a získá se sloučenina uvedená v názvu (450 mg, 95 %) jako bílá pěna. 'HNMR (DMSO-d6): δ 0,78 (6H, dd), 1,94 (1H, m), 2,09 (6H, s), 2,63 (1H, dd), 2,72 (1H, dd), 2,83 (1H, dd), 2,93 -3,02 (2H, m), 3,28-3,35 (1H, m), 3,64 - 3,72 (IH, m), 3,88 (1H, d), 3,89 - 3,96 (1H, m), 4,06 (1H, d), 5,01 (2H, s), 5,07 (1H, d), 6,11 (2H, s), 6,82 - 7,12 (8H, m), 7,25 - 7,40 (7H, m), 7,86 (IH, d); MS: 689 (MFT); CJ8H44N208S. Příklad 109
Ethyl-(4-{(2S,3R>-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]karbonyl}amino)-4-[( 1,3-benzodioxol-5-y lsulfony l)(izobuty l)amino]-3-hydroxybuty 1} ťenoxy)acetát 326
K míchané směsi (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-3-[(l,3-benzodi-oxol-5-ylsulfonylXízobutyl)amino]-2 - hydroxy-1 -(4-hydroxybenz>'l)propylkarbamátu (200 mg, ,34 mmol) a uhličitanu česnému (330 mg, 1,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) se přidá ethylbromacetát (75 μΐ, 0,67 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny, reakční směs se zředí ethylacetátem (50 ml), promyje se vodou (3x40 ml), suší se (síran horečnatý) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (60:40; ethylacetát:hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (162 mg, 71 %) jako bílá pěna. 'H NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (6H, dd), 1,16 (3H, t), 1,17 - 1,43 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,64-2,78 (3H, m), 2,88 - 3,01 (2H, m), 3,24 - 3,29 (IH, m), 3,40 - 3,60 (4H, m), 3,70 (1H, t), 3,78-3,82 (1H, m), 4,10 (2H, q), 4,65 (2H, s), 4,81 (IH, q), 5,00 (IH, d), 5,46 (IH, d), 6,12 (2H, s), 6,73 (2H, d), 7,02 - 7,07 (3H, m), 7,20 - 7,28 (3H, m); MS: 679 (MFT). Příklad 110 (4-{(2S,3R)-2-( {[(3 R,3 aS, 6aR)~Hexahydro fůro [2,3-b]furan-3-yloxy] karbony 1} amino)-4-[(1,3-benzodioxoI-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl}fenoxy)octová kyselina 327
K ledem chlazenému roztoku ethy 1—(4— {(2S,3R)-2-( {[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3 bj-furan-3-yloxy]karbonyl) amino)-4—[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl}fenoxy)acetátu (107 mg, 0,16 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/voda (4 ml, 3:1) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (21 mg, 0,48 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí a míchá se 1 hodinu. Tetrahydrofuran se odpaří a zbytek se zředí vodou (30 ml). Vodná - 141 - CZ 303052 B6 fáze se poté extrahuje etherem (30 ml), ochladí se v ledové lázni a okyselí se na pH cca 2 pomocí 1,0N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se extrahuje do ethylacetátu (30 ml), promyje se vodou (20 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentruje se ve vakuu a získá se bílá pevná látka. Triturací s 10% etherem v hexanu a filtrací se získá sloučenina uvedená v názvu (77 mg) jako 5 směs 2:1 se sloučeninou odvozenou od ztráty bis-tetrahydrofuranového alkoholu a následným uzavřením kruhu v poloze 2-hydroxylové skupiny. Směs je potvrzena NMR, HPLC a hmotnostním spektrem. Data pro hlavní produkt: ‘H NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (6H, dd), 1,17-1,45 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,64 - 2,78 (3H, m), 2,88 - 3,02 (2H, m), 3,24 - 3,30 (1H, m), 3,40 - 3,60 (4H, m), 3,70 (1H, t), 3,78 - 3,82 (1H, m), 4,54 (2H, s), 4,82 (1H, q), 5,00 (1H, d), m 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,71 (2H, d), 7,00 - 7,30 (6H, m), 12,85 (lH,br); 651 (MH+) C3oH38N20)2S (vedlejší produkt MS: 521 (MH+); C^H^C^S). Příklad 111 Stupeň I: 3,3-D iethoxy propan-l-yl-^Γ-η i tro feny 1 karbonát
O 20 K ledem chlazenému roztoku 3,3-diethoxy-l-propanolu (1,5 g, 10,1 mmol) a pyridinu (1,0 ml, 12,2 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se přidá 4—nitrofenylchlorformiát (2,24 g, 11,1 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí. Směs se míchá 18 hodin, reakční směs se koncentruje ve vakuu, přenese se do ethylacetátu (60 ml), promyje se 5% vodnou kyselinou citrónovou (2x40 ml) a poté nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (3x40 ml), suší se (síran hořečnatý) 25 a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografíí na silikagelu (20% ethylacetát v hexanu) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,05 g, 33 %) jako olej. ‘HNMR (CDC13): 5 1,19 (6H, t), 2,05 (2H, q), 3,50 (2H, dq), 3,66 (2H, dq), 4,36 (2H, t), 4,66 (1H, t), 7,35 (2H, d), 8,25 (2H, d).
Stupeň 2: 30 3,3-Diethoxypropyl-( 1 S,2R)-3~[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-l-[4-(benzy loxy)benzy l]-2-hydroxypropy Ikarbamát 328
Na N-{(2 R,3 S)-3-amino-4-[4-(benzyIoxy)fenyl]-2-hydroxybutyl}-N-izobutyI-l ,3-benzo- 35 dioxol-5-sulfonamid se působí 3,3—diethoxypropan- 1-y 1—4 '-nitrofenyl karbonátem jak je pospáno shora a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pěna v 51% výtěžku. ]HNMR(DMS(>A>: δ 0,78 (6H, dd), 1,33 (6H, dt), 1,65 (2H, q), 1,92 (1H, m), 2,46 (1H, t), 2,69 -3,02 (4H, m), 3,27 - 3,58 (7H, m), 3,80 (2H, t), 4,43 (1H, t), 4,94 (1H, d), 4,99 (2H, s), 6,12 (2H, s), 6,83 (2H, d), 6,97 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,07 (2H, d), 7,23 - 7,39 (7H, m); MS: 701 40 (MH+). - 142- CZ 303052 B6 Příklad 112 Stupeň 1: 5 /m:-Butyl-(lS,2R)-3-[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(l-ethylpropoxy)ammo]-i-[4-(benzyl-oxy )benzy 1 ] -2-hy droxy propy 1 karbamát
K roztoku /erc-butyl-(lS)-2-[4-(benzyloxy)fenyl]-l-[(2S)-oxiranyl]ethyIkarbainátu (2,66 g, 1,2 mmol) a N~(l-ethylpropoxy)-l,3-benzodioxol-5~sulfonamidu (2,30 g, 9,0mmol) v tetra-io hydrofuranu (12 ml) se přidá roztok terč-butyl fosfazanové báze P4 (1,44 ml, 1,44 mmol, 1M v hexanu). Směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin, reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a přenese se do ethylacetátu (100 ml), promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou (2x40 ml), poté vodou (40 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (40 ml) a solankou (40 ml), suší se (síran horečnatý) a koncentruje se. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (20% ethylacetát 15 v hexanu) a získá se sloučenina uvedená v názvu (4,25 g, 90 %) jako bílá pěna. 'H NMR (DMSO-O δ 0,79 (6H, dt), 1,11 - 1,74 (4H, m), 1,17 (9H, s), 2,37 (IH, t). 2,60 - 3,02 (3H. m), 3,38 - 3,49 (1H, m), 3,50 - 3,61 (1H, m), 4,03 (1H, m), 5,00 (2H, s), 5,04 (1H, d), 6,15 (2H, s), 6,60 (1H, d), 7,03 (2H, d), 7,10 (1H, d), 7,17 - 7,38 (9H, m). 20 Stupeň 2: N-{(2R,3S>-3~Amino-4-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-hydroxybutyl}-N-(l-ethylpropoxy)-i,3- benzodioxol-5-sulfonamid
25 K ledem chlazenému roztoku řerc-butyl-(lS,2R)-3-[(l,3-benzodioxol-5--ylsulfonylXl-ethyl-propoxy)amino]-l-[4~{benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamátu (1,5 g, 2,3 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (10 ml). Směs se míchá při 5 °C po dobu 3 hodin, reakční směs se koncentruje ve vakuu, přenese se do ethylacetátu (80 ml), promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2x50 ml), suší se (síran horečnatý) a koncentrací ve 30 vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu (1,27 g, kvant.) jako ne zcela bílá pěna. 'Η NMR (DMSO-dé): δ 0,77 (6H, dt), 1,07 - 1,72 (4H, m), 1,82 (2H, br), 2,28 (1H, t), 2,58 - 3,05 (4H, m), 3,43 - 3,53 (1H, m), 3,95 - 4,03 (1H, m), 4,86 (1H, br s), 5,01 (2H, s), 6,16 (2H, s), 6,86 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,12 - 7,40 (8H, m). -143- CZ 303052 B6
Stupeň 3: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3~yl-(l S,2R)-3-[(] ,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)( 1-ethylpropoxy)amino]-l-[4-(benzyloxy)benzyll-2-hydroxypropylkarbamát 329
Zpracováním N-{(2R,3S)-3-amÍno-4~[4-(benzyloxy)fenyl]-2-hydroxybutyl}-N-(l-ethyl-propoxy)-! ,3-benzodíoxol-5-sulfonamidu s [(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]-[4-nitrofenyl]karbonátem jak je popsáno shora se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pěna v 66% výtěžku. 'HNMR (DMSO-Λ): δ 0,82 (6H, t), 1,11 - 1,74 (6H, m), 2,32 (1H, t), 2,69 - 2,94 (4H, m), 3,45 - 3,66 (5H, m), 3,75 - 3,79 (1H, m), 3,99 - 4,03 (1H, m), 4,78 (1H, q), 5,00 (2H, s), 5,16 (1H, d), 5,46 (IH, d), 6,16 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,11 - 7,38 (9H, m); MS: 713 (MH+); C16H44N2OmS. Příklad 113 1,3-Dioxan-5-yK 1 S,2R)~3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)( l-ethylpropoxy)amino]-l -[4-(benzyloxy)benzylj-2-hydroxypropylkarbamát 330
Zpracováním N-{(2R,3 S)-3-amincH4-[4~<benzyloxy)fenyl]-2-hydroxybutyl}-N-( 1 -ethyl-propoxy)-l,3-benzodioxol-5-sulfonamidu s l,3-dioxan-5-yl—4'-nitrofenylkarbonátem jak je popsáno shora se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pěna v 65% výtěžku. lH NMR (DMSO-d6): δ 0,79 (6H, dt), 1,11 - 1,74 (4H, m), 2,39 (1H, t), 2,60 - 3,00 (3H, m), 3,45 - 3,63 (4H, m), 3,76 - 3,85 (2H, m), 4,02 - 4,04 (ΪΗ, m), 4,25 (1H, br s), 4,66 (1H, d), 4,74 (1H, d), 4,99 (2H, s), 5,09 (1H, d), 6,16 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,12 (1H, d), 7,26 - 7,39 (7H, m); MS: 687 (MH+). Příklad 114 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R) 3-[( 1,3-benzodioxol-5~yl-sulfonyl)(izobutyl)amino]-l-{4-[(dimethylaminoXimino)methoxy]benzyl}-2-hydroxypropyl-karbamát 331 - 144- CZ 303052 B6
K. ledem chlazenému roztoku (3R,3aS,6aR)-hexahydroluro[2,3-b]furan-3-yl-{1 S,2R)-3-|( 1,3-benzodioxol-5-y Isulfony l)(izobuty l)amino]-2-hydroxy-1 4-hydroxy benzy l )propy l karbamátu (100 mg, 0,17 mmol) abromkyanu (36 mg, 0,34 mmol) v acetonu (2 ml) se přidá během 1 hodiny roztok triethylaminu (30 μΐ, 0,21 mmol) v acetonu (1 ml). Směs se míchá při 5 °C další 2 hodiny, reakční směs se koncentruje ve vakuu, přenese se do ethylacetátu (40 ml), promyje se vodou (2x25 ml), poté solankou (25 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentrací se získá surový kyanát (100 mg) jako olej. Kyanát se rozpustí v čerstvém acetonu (3 ml) a ochladí se na 5 °C. Přidá se dimethylamin (3 kapky, 2M v tetrahydrofuranu) a reakční směs se míchá 30 minut. Aceton se odpaří a zbytek se Čistí chromatografií na silikagelu (90:10:2; chloroform:-methanokvoda) a získá se sloučenina uvedená v názvu (45 mg, 40 %) jako bílá pevná látka. 'HNMR (DMSO-dň): δ 0,78 (6H, dd), 1,18 - 1,45 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,44 (lH,t), 2,65 - 2,78 (3H, m), 2,86 - 3,02 (3H, m), 2,88 (6H, s), 3,24 - 3,29 (1H, m), 3,47 - 3,61 (4H, m), 3,69 (1H, t), 3,77 - 3,82 (1H, m), 4,82 (1H, q), 5,05 (1H, d), 5,47 (IH, d), 6,12 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,17 - 7,31 (5H, m); MS: 663 (MH+). Příklad 115
" °ttx>
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-{ 1 S,2R)-3- [(1,3-benzodioxol-5-ylsu Ifony 0-ί izobuty l)amino]-2-hydroxy-1 -{4~[(3,4,5,6-tetrafluor-2-pyridinyl )oxy]benzyl} propy Ikarbamát 332
Směs 59 mg (0,1 mmol) (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-{lS,2R)-3-[(l,3-benzodioxol-5-y Isulfony IX izobutyl )am i no]-2-hydroxy-1-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu, 51 mg (0,3 mmol) pentafluorpyridinu a 65 mg (0,2 mmol) uhličitanu česného v 0,5 ml dimethyl-formamidu se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Směs se zředí s ethylacetátem a extrahuje se vodou. Odpařením rozpouštědla a chromatografií na silikagelu (1:1 ethyl acetát/hexan) se získá sloučenina uvedená v názvu (32 mg) jako bílá pěna. ‘HNMR: δ 0,85 (96H, dd), 1,55 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,8 (1H, m), 2,78 (2H, m), 2,9 - 3,2 (5H, m), 3,7 (3H, m), 3,8 (3H, m), 3,95 (1H, m), 4,95 (2H, m), 5,62 (1H, d), 6,04 (2H, s), 6,85 (1H, d), 6,95 (2H, d), 7,17 (1H, s), 7,2 (2H, d), 7,34 (1H, d). MS: 742 (M+H). - 145- CZ 303052 B6 Příklad 116
% (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( l ,3-benzod ioxol-5-y Isulfony I)-5 (izobuty l)am ino]-2-hydroxy-l -{4-[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]benzy I} propy Ikarbamát 333
Směs 59 mg (0,1 mmol) (3 R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-y Isulfony IX izobuty I )amino]-2-hydroxy-1 -(4-hydroxy benzy l)propy Ikarbamátu, 42 mg (0,3 mmol) 2-chlor-5~nitropyridinu a 65 mg (0,2 mmol) 2-chlor-5-nitropyridinu a 65 mg io (0,2 mmol) uhličitanu česného v 5 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 12 hodin. Směs se zředí s ethylacetátem a extrahuje se vodou. Odpařením rozpouštědla a chroma-tografií na silikagelu (1:1 ethylacetát/hexan) se získá sloučenina uvedená v názvu (38 mg) jako bílá pěna. 'H-NMR: δ 0,83 (6H, dd), 1,7 (2H, m), 1,8 (2H, m), 2,8 - 3,2 (7H, m), 3,7 (3H, m), 3,8 - 4 (4H, m), 5,0 (2H, m), 5,62 (1H, d), 6,03 (2H, s), 6,85 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,02 (2H, d), 15 7,18 (1H, s), 7,35 (2H, d), 7,4 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,90 (1H, d). MS: 715. Příklad 117
20 2—(4—{(2S,3 R)-2-( {[(3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]karbony 1} amino)-4- [(1,3-benzod ioxol-5-y Isulfony 1)( izobuty l)amino]-3-hy droxybutyl} fenoxy)-3,5-dinitrobenzo-ová kyselina 334
Směs 59 mg (0,1 mmol) (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl--(lS,2R)-3-[(l,3-25 benzodioxol—5-y Isulfony ΐχ izobuty l)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu, 50 mg 2-fluor-3,5-dinitrobenzoové kyseliny a 65 mg (0,2 mmol) uhličitanu česného v 10,5 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Směs se zředí ethylacetátem a extrahuje se 1N HCl. Odpařením rozpouštědla a chromatografií na silikagelu (5% methanolický amoniak v dichlormethanu) se získá sloučenina uvedená v názvu (25 mg) jako žlutá pěna. fH NMR: δ 30 0,82 (6H, dd), 1,42 (1H, m), 1,63 (1H, m), 1,90 (2H, m), 2,46 (1H, dd), 2,8 (1H, dd), 2,82 - 3,02 (5H, m), 3,2 (1H, m), 3,6 - 3,95 (6H, m), 4,94 (1H, q), 5,58 (1H, d), 6,02 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,75 (2H, d), 6,82 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,3 (1H, d), 7,45 (1H, s), 8,6 (2H, ss). - 146 - CZ 303052 B6 Příklad 118
(3R,3aS,6aR}-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-~3-[( 1,3-benzodioxol-5-yÍsulfonyl)-(izobutyl)amino]-l-{4-[(5-kyan-2-pyridinyl)oxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 335
Směs 59 mg (0,1 mmol) (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-3-[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu, 120 mg 2-chlor-5-kyanpyridinu a 65 mg (0,2 mmol) uhličitanu česného v 0,5 ml dimethyl-formamidu se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a extrahuje se io vodou. Odpařením rozpouštědla a chromatografu na silikagelu (1:1 ethylacetát-hexany) se získá sloučenina uvedená v názvu (16 mg). ‘HNMR: 6 0,88 (6H, dd), 1,55 - 1,8 (3H, m), 2,8 - 3,2 (7H, m), 3,65 (2H, m), 3,8 (2H, m), 3,95 (1H, m), 5,0 (2H, m), 5,6 (1H, d), 6,05 (2H s), 6,82 ΠΗ. d). 6,95 (1H. d), 7.0 (2H, d). 7,1 -7,4 (4H, m), 7,9 (1H, d), 8.4 (1H. bs). MS: 695 (M+H). 15 Příklad 119
(3 R,3aS,6aR}-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-y1-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol· 5 \ Isulfonyl)-(izobutyl)amino]-l-[4-(2,4—dinitrofenoxy)benzyl]-2-hydroxypropy!karbamát 336 20
Směs 100 mg (0,17 mmol) (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( I S,2R)-3-[( 1,3-benzod ioxol-5-y Isulfony I)(izobuty l)amino]-2-hydroxy-1 -(4-hydroxybenzy l)propy Ikarbamátu, 24 mg 2-chlor-5-kyanpyridinu a 27 mg triethylaminu v 0,5 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a extrahuje se 1N HCI vodou. Odpařením 25 rozpouštědla a chromatografíí na silikagelu (1:1 ethylacetát-hexany) se získá sloučenina uvedená v názvu (140mg) jako žlutá pevná látka. 'HNMR: δ 0,9 (6H, dd), 1.6 - 1,8 (3H, m), 2,8 - 3,2 (9H, m), 3,7 (3H, m), 3,8 - 4 (4H, m), 5,0 (2H, m), 5,6 (1H, d), 6,05 (2H, s), 6,85 (1H, d), 6,99 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,25 (1H, s), 7,3 (3H, m), 8,3 (1H, dd), 9,0 (1H, d). MS: 759 (M+H). - 147- 30 CZ 303052 B6 Příklad 120 Stupeň 1: (3R,3aS,6aR>-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{[(2,3-dÍhydro-l,4-benzodioxin-6-y 1 sul fonyl)(izobuty Oamino] methyl }-4-(4—hydroxy benzyl)-2,2-dimethyt-1,3~oxazo lid in-3-kar boxy lát
250 mg (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan--3~yl-(lS,2R)-3-[(2,3“dihydro-l,4-benzo-dioxin-6-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-benzyloxybenzyl)propylkarbamátu, 2 mg 2.2- -dimethoxypropanu, 0,5 g p-toluensulfonové kyseliny v 50 ml dichlormethanu se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny a poté se extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Chromatograťíí na silikagelu (1:1 ethylacetát/hexany) se získá 220 mg žádané sloučeniny jako olej, který se rozpustí v methanolu a hydrogenuje se (při 0,3515 MPa) na 5% palladiu na uhlíku. Filtrací a odpařením těkavých podílů se získá žádaná sloučenina jako olej.
Stupeň 2: (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-y 1-(48,5 R)-5-{ [(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-6-y Isu lfonyl)(izobuty l)am ino] methyl }-2,2-dimethy M-[4-(2-pyridy lmethoxy)benzy 1]-1,3-oxa-zolid in-3-karboxy lát
0,1 g (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2J3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{[(2,3-<lihydro-l,4-benzo-d Íoxin-6-yl sul fonyl)( i zob utyljam i no] methyl }-4-(4-hydroxy benzyl)-2,2-d i methyl-l,3-o xazoli-din-3-karboxylátu, 0,03 g o-pikolylchloridu-hydrochloridu a 0,15 g uhličitanu česného se suspenduje v 0,5 ml dimethylformamidu a zahřívá se na 60 °C po dobu 3 hodin. Směs se zředí ethyl-acetátem a promyje se vodou. Chromatografií na silikagelu (9:1 ethylacetát/hexany) se získá 72 mg žádaného materiálu.
Stupeň 3: (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan--3-y l-( 1 S,2R)-3-[(2,3-dihydrO“ 1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-<2-pyridinylmethoxy)benzyl]propylkarbamát 337 CZ 303052 B6
70 mg (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{[(2,3-dihydro~l ,4_benzo-dioxin-6-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]methyl}-2,2-dimethyl-4-[4-(2-pyridinylmethoxy)-benzyl]-l,3-oxazolidin-3-karboxylátu se rozpustí v 15 ml izopropanolu a 5 ml konc. kyseliny 5 chlorovodíkové. Po 2 hodinách se reakční směs zpracuje 3N hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Odpařením rozpouštědla se získá 67 mg žádaného produktu. Ή NMR: 5 0,83 (6H, dd), 1,4-1,8 (4H, m), 2,6 - 3,2 (7H, m), 3,6 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,9 (2H, m), 4,25 (4H, bs), 4,95 (1H, d), 5,0 (1H, m), 5,6 (1H, d), 6,9 (2H, d), 6,95 (2H, d), 7,1 (2H, d), 7,2 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,7 (1H, t), 8,58 (1H, d). 10 Příklad 121 (3 R.3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-1 - {4-[(3-kyanbenzy 1 )oxy]benzv I }-3-15 [(2,3-dihydro-l ,4—benzodioxin-6-ylsulfony l(izobutyl)amino]-2-hydroxypropy Ikarbamát 338
49 mg (3R,3aS,6aR}-hexahydrofuro[2,3-b]furan~3-yl-( 1 S,2R)-3-{[(2,3-dihydro-l ,4-benzo-dioxin-6-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu, 20 mg m-kyanbenzylchloridu, 20 mg uhličitanu česného a 0,5 ml dimethylformamidu se míchá při 20 teplotě místnosti 5 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a extrahuje se vodou. Chromatograťií na silikagelu (1:1 ethylacetát/hexan) se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (26 mg). lHNMR: δ 0,87 (6H, dd), 1,58 (2H, m), 1,8 (1H, m), 2,75 (2H, m), 2,9 (4H, m), 3,1 (1H, m), 3,62 (3H, m), 3,8 (3H, m), 3,95 (1H, m), 4,25 (4H, m), 4,95 (2H, m), 5,0 (2H, s), 5,62 (1H, d), 6,82 (2H, d), 6,92 (1H, d), 7,1 (2H, d), 7,2 (2H, m), 7,45 (1H, t), 7,6 (2H, m), 7,75 25 (1H, s). MS: 722 (M+H). Příklad 122 30 4—(4-{(2S,3R)-2-{[((3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]karbonyI}amino)-4- [(1,3-benzodÍoxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybuty 1} fenoxy)butanová kyselina 339 - 149- CZ 303052 B6
K 0 °C roztoku methyl 4-(4-{(2S,3R)-2-{[((3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oxyjkarbony 1} amino}-4-[( 1,3-benzodioxol-5-y lsulfony l)(izobuty l)aminoJ-3-hydroxybutyl} -fenoxy)butanoátu (0,9 g, 0,144 mmol) v 8 ml THF-H20 se přidá monohydrát hydroxidu lithného 5 (30 mg, 0,715 mmol). Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Potom se směs opatrně okyselí na pH 2 použitím 1N HC1 a zředí se 50 ml dichlor-methanu. Organická vrstva se promyje vodou a poté se suší síranem sodným, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem a filtrací se získá 85 mg (87 %) sloučeniny uvedené v názvu. 'H-NMR: (DMSO-d«): δ 0,79 (3H, d), 0,83 (3H, d), 1,20 -II) 1.31 (2H,m), 1,35 - 1,45 (2H, m), 1,80-1,98 (3H, m), 2,30-2,41 (2H, m), 2,65-2,82 (3H, m), 2,85 - 3,06 (3H, m), 3,34 - 3,61 (4H, m), 3,70 - 3,76 (1H, m), 3,82 - 3,98 (3H, m), 4,84 (1H, q), 5,01 (1H, d), 5,51 (1H, d), 6,17 (2H, s), 6,77 (2H, d), 6,88 (1H, d), 7,01 - 7,18 (3H, m), 7,23 (1H, d), 12,06 (lH.br s). MS: 679 (M). CjjH^NjOijS. 15 Příklad 123
Stupeň 1: 20 2,2-Difluor-l ,3-benzodioxol-5-sulfonylchlorid
K roztoku 2,37 g (10 mmol) 5-brom-2,2-difluor-l,3-benzodioxolu v 25 ml bezvodého etheru, ochlazeném na -30 °C a během 10 minut přidají 4 ml (10 mmol) n-butyllithia (2,5 M v hexanech). Směs se míchá při -30 °C 1 hodinu, potom se přes směs přehání při -20 °C po dobu 25 5 minut plynný oxid siřičitý. Směs se poté zahřeje na 20 °C a sraženina se filtruje a promyje se 20 ml hexanu. Pevná látka se suspenduje v 20 ml hexanů, přidá se 1,35 g (10 mmol) sulfuryl-chloridu a směs se míchá při 20 °C po dobu 48 hodin. Směs se potom filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získá se 1,6 g (62 %) sloučeniny uvedené v názvu. Produkt se použije v příštím stupni bez čištění. 'H NMR (CDCl·,): δ 7,27 (1H, d), 7,74 (1H, s), 7,88 (1H, d). 30
Stupeň 2: řerc-ButyH 1 S,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-3-[[(2,2-difluor-l ,3-benzodioxol-5-yl)-su Ifony 1]( izobuty I )amino]-2-hydroxypropy lkarbamát - 150- CZ 303052 B6
Sulfonamid se připraví jak je popsáno pro /erc-butyl-N-((lS,2R)-l-(4~benzyloxybenzyl)-3-izobutyl[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát. (Výtěžek 73 %). 1H-NMR (CDCli): δ 0.86 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,34 (9H, s), 1,84 (1H, m), 2,85 (4H, m), 3,09 s (2H, d), 3,68 (1H, s br)), 3,78 (2H, m), 4,57 (1H, d (br)), 5,02 (211, s), 6,90 (2H, d), 7,13 (2H, d), 7,15 -60 (8H, m).
Stupeň 3: ίο (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofiiro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-l“[4“(benzyloxy)benzyl]-3-[[(2,2-di-fluor-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát 340
Karbamát se připraví jak je popsáno pro (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1 S,2R)-1 -<4-benzyloxybenzyl)-3-izobutyl-[(3,4-methy lendioxyfenyl)sulfonyI]amino-2- 15 hydroxypropyikarbamát. (Výtěžek 48%). 'H-NMR (DMSO-d6): δ 0,77 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,35 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,70 - 3,00 (5H, m), 3,04 (1H, dd), 3,40 - 3,60 (4H, m), 3,66 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,98 (1H, d), 4,99 (2H, s), 5,47 (1H, d), 6,82 (2H, d), 7,06 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,20 - 7,45 (5H, m), 7,56 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,81 (1H, s). MS: 719 (M+l)"\ - 151 - 20 CZ 303052 B6 Příklad 124 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro{2,3-b]furan—3—yl~( 1 S,2R)-3-[[(2,2-difluor-l ,3-benzodioxol-5- yl)sulfonyl](izobutyl)amino]~2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamát341
Debenzylace se provede jak je popsáno pro N-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oxykarbonyl~,(4S,5R)-4“{4-hydroxybenzyl)-5-izobutyl-[(3,4-niethylendioxyfenyl)sulfonyl]-aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidin (výtěžek 100 %). ’Η-NMR (DMSO-dé): δ 0,77 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,25 (1H, m), 1,40 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,30 (1H, t), 2,70 - 3,00 (5H, m), 3,02 (1H, dd), 3,40 - 3,60 (4H, m), 3,70 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,82 (1H, dd), 4,95 (1H, d), 5,47 (1H, d), 6,56 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,13 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,81 (1H, s), 9,00 (tH, s). Příklad 125 (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( l S,2R)-l~{4-[(3-kyanbenzyl)oxybenzyl}-3-[[(2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát 342
Alky lační stupeň se provede jak je popsáno pro N-<3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oxy karbony 1-, (4S,5RH-[4^3-kyanbenzyloxy)benzyl]-5-izobutyl[(3,4-methyIendioxy- ťeny!)sulfonyl]aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidin (výtěžek=84%). 'HNMR (DMSO-d6): δ 0,77 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,21 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (lH,t), 2,65 - 3,00 (5H, m), 3,05 (1H, t), 3,40 - 3,60 (4H, m), 3,65 (1H, t (br)), 3,80 (1H, t (br)>, 4,81 (1H, d (br)), 4,99 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,47 (1H, m), 6,84 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,19 (1H, d), 7,50-7,90 (7H, m). MS: 744 (M+l)+. - 152- CZ 303052 B6 Příklad 126
Stupeň 1: 5 4-(Chlorosulfonyl)-2-methylfenylacetát
21 g (205 mmol) anhydridu kyseliny octové se přidá k míchané směsi 18,8 g (lOOmmol) 3- methyl-^f-hydroxysulfonové kyseliny ve 100 ml dichlormethanu. Směs se míchá 12 hodin a potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve lOéml etheru io a k míchanému roztoku se přidá po malých dávkách 75 g (364 mmol) chloridu fosforečné. Po přidání se směs míchá 15 minut při 20 °C a poté se vlije do 500 g drceného ledu. Přidá se dalších 200 ml etheru a organická fáze se oddělí, extrahuje se studenou vodou a poté se suší nad bez-vodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, přidá se 150 ml etheru a 150 ml hexanu a pevná látka se filtruje. Filtrát se opět koncentruje za sníženého tlaku a potom 15 se přidá čistý hexan a směs se ochladí na 0 °C. Pevná látka se odfiltruje, promyje se studeným hexanem a suší se za sníženého tlaku a získá se 6,8 g (27 %) sloučeniny uvedené v názvu. JH-NMR (CDC13): 2,29 (3H, s), 2,36 (3H, s), 7,27 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,91 (1H, s).
Stupeň 2: 20 4- {[{(2R,3S)-4-[4-(Benzyloxy)fenyl]~3-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-hydroxybutyl}(izo-butyl)aminojsulfonyl}-2-methy!fenylacetát
Sulfonamid se připraví jak je popsáno pro /erc-butyl-N-((lS,2R)-l-(4-benzyloxy-benzyl)-3--25 izobutyl[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát (výtěžek 74 %). 'H-NMR (CDCI3): δ 0,85 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1,33 (9H, s), 1,84 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,80 - 3,15 (6H, m), 3,86 (1H, s (br)), 3,77 (1H, s (br)), 3,90 (1H, s), 4,59 (1H, d), 5,02 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,10 - 7,25 (8H, m), 7,59 (1H, d), 7,64 (1H, s). -153- CZ 303052 B6
Stupeň 3: 4-{[{(2R,3S)-3-{{[(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yIoxyjkarbonyl}aminoHk-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-hydroxybutyl}(izobutyl)amino]sulfonyl}-2-methylfenylacetát 343
Karbamát se připraví jak je popsáno pro (3R,3aS,6aR)~hexahydrofuro[2,3b]furan-3-yl-N-((1 S,2R>-1 -(4-benzyloxybenzyl)-3-izobutyl-[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]-amino-2-hydroxypropylkarbamát. (výtěžek = 29 %). ‘H-NMR (DMSO-d*): δ 0,76 (3H, d), 0,81 <3H, d), 1,21 (2H, m), 1,32 (1H, m), 1,93 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,36 (1H, t), 2,70 - 2,90 (3H, m), 2,93 (1H, d), 3,03 (1H, dd), 3,35 (1H, m), 3,45 - 3,60 (4H, m), 3,66 (1H, dd), 3,80 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,99 (3H, s), 5,46 (1H, d), 6,82 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,22 - 7,42 (5H, m), 7,61 (1H, d), 7,70 (1H, s). Příklad 127 (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-l-[4~{benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[[(4-hydroxy-3-methylfenyl)sulfonyl](izobutyl)amino]propylkarbamát 344
100 mg (0,14 mmol) produktu z předchozí přípravy se rozpustí v 10 ml methanolu. K. roztoku se přidá 12 mg uhličitanu draselného a směs se míchá 30 minut při 20 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dioxanu. Potom se upraví pH na hodnotu 4 použitím kyseliny chlorovodíkové (4M v dioxanu), směs se filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Produkt se krystalizuje ze směsi hexan-ethylacetát (1:1) pří teplotě -20 °C a získá se 75 mg sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek = 79 %). lH-NMR (DMSO-dó): δ 0,75 (3H, d), 0,81 - 154- CZ 303052 B6 (3 H, d), 1,20 (IH, m), 1,30 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,35 (1H, t), 2,60 - 2,80 (3 H, m), 2,85 - 3,00 (2H, m), 3,40 - 3,60 (4H, m), 3,66 (1H, dd), 3,81 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,94 (1H, d), 5,00 (2H, s), 5,47 (1H, d), 6,85 (3H, m), 7,06 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,30 - 7,50 (6H, m), 10,3 (1H, s). MS: 669 (M+l)+. Příklad 128 4—[[(2 R,3 S)-3-( [(3 R,3 aS,6aR)-Hexahydrofiiro[2,3-b]furan-3-y loxy]ami no)-2-hydroxy-4-(4-i o hydroxyfenyl)butyl](izobutyl)amino]sulfonyl}-2-methylfenylacetát 345
Debenzylace se provede jak je popsáno pro N-(3R,3aS,6aR}-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oxvkarbonyK (4S,5R)-4-(4-hydroxybenzyl)-5-izobutyl-[(3,4—methylendioxyfenyl)sulfonyll-aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidin (výtěžek kvantitativní). ^-NMR (CDC13): δ 0,85 (3H, d), 15 0,88 (3H, d), 1,45 (1H, m), 1,62 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,65 (1H, dd), 2,80 - 3,15 (6H, m), 3,60 - 3,70 (3H, m), (3H, m), 5,00 (1H, m), 5,21 (1H, d), 5,60 (1H, d), 6,65 (2H, d), 6,90 - 7,00 (3H, m), 7,15 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,62 (IH, s). Příklad 129 20 (3 R, 3 aS,6aR)-Hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-y l-( l S,2R)-1 - {4-[( 3-ky an benzy 1 )oxy ] be nzy 1} -2- hydroxy-3[[(4-hydroxy-3~methylfenyl)sulfonyl](izobutyI)amino]propylkarbamát 346
Alkylační stupeň se provede jak je popsáno pro N -(3 R, 3 a S, 6 aR )-h exahy d ro fu ro [ 2,3 --b ]ťuran-3-yl-oxykarbony!-, (4S,5R)-4—[4-(3-kyanbenzyloxy)benzyl]-5-izobutyl[(3,4—methylendioxy-25 fenyl)sulfonyl]aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidÍn. Deacetylace se provede jak je popsáno pro (3R,3aS,6aR)hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(IS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[t(4-hydroxy-3-methylfenyl)sulfonylj(izobutyl)amino]propylkarbamát. Finální produkt se - 155- CZ 303052 B6 izoluje HPLC. (Kolona: Luna Cl, rozpouštědlo: 75 až 100% MeOH/0,1% kyselina mravenčí, tret: 4,08 min) (výtěžek 6 %, celkem 2 stupně). MS: 694 (M+l). Příklad 130 5 Stupeň 1: /erc-ButyH 1 S)-2-{4-[(2-methyl-l ,3-thiazoM-yl)methoxy]fenyl}-l-[(2S)-oxiranyl]ethyl-karbamát
10 15 0,6 g (3,26 mmol) 4-chloromethyl-2-methylthiazol-hydrochloridu se přidá k míchanému roztoku 0,76 g (2,71 mmol) terc-butyl~(lS)-2-(4-hydroxyfenyl)-l-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu v 15 ml dimethylformamidu. Poté se přidá 3,25 g (10 mmol) uhličitanu česného a 550 mg (3,66 mmol) jodidu sodného a směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 24 hodin. Přidá se 200 ml ethylacetátu a směs se filtruje. Filtrát se extrahuje vodou (5 x 50 ml), organická fáze se suší bez-vodým síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát (1:1) jako rozpouštědla a získá se 820 mg (výtěžek 78 %) sloučeniny uvedené v názvu. *H-NMR (CDCb): δ 1,36 (9H, s), 2,71 (3H, s), 2,75 - 2,95 (4H, m), 3,61 (1H, s (br)), 4,39 (1H, s (br)), 5,11 (2H, s), 6,91 (2H, d), 7,11 (2H, d), 7,12 (1H, s). 20
Stupeň 2: /m?-Butyl-( 1 S,2R)-2-hydroxy-3-(izobutylamino)-l-{4-[(2-methyl-l ,3-thiazoM-yl)-methoxyjbenzy 1} propy Ikarbamát
- 156- 25 CZ 303052 B6
Otevření kruhu se provede jak je popsáno shora pro /erc-butyl-( 1 R,2R)-l-(4-benzyloxy-benzyl)-3“izobutylaminO“2-hydroxypropylkarbamát (výtěžek=90 %). 'H-NMR (CDCli): δ 0,94 (6H, d), 1,39 (9H, s), 1,74 (1H, m), 2,43 (2H, d), 2,70 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,80 - 3,00 (2H, m), 3,46 (1H, m), 3,79 (1H, m), 4,68 (IH, d), 5,16 (2H, s), 6,94 (2H, d), 5 7,17 (lH,s), 7,18 (2H,d).
Stupeň 3: 4-{ [((2R,3 S)-3-[(/erc-Butoxykarbonyl)amino]-2-hydroxy-4“{4—[(2-methy l-l ,3-thiazol-4-i o y l)methoxy]fenyl} butyl)(izobutyl)amino]sulfonyl}-2-methylfenylacetát
Sulfonamid se připraví jak je popsáno pro fórc-butyl-N~((lS,2R}-l-(4-benzyloxy-benzyl)-3-izobutyl[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino~2“hydroxypropyIkarbamát. (výtěžek=65 %). 'H-NMR (CDCh): δ 0,85 (3H, d), 0,87 (3H, d), 1,33 (9H, s), 1,82 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,32 15 (3H, s), 2,71 (3H, s), 2,80 - 3,00 (4H, m), 3,10 (2H, m), 3,68 (IH, s (br>), 3,77 (IH, s <br)), 3,91 (1H, s), 4,57 (IH, d), 5,10 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,12 (IH, s), 7,13 (2H, d), 7,59 (IH, d), 7,64 (IH, s).
Stupeň 4: 20 4-{[((2R,3S)-3-({[(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]karbonyl}amino)-2-hydroxy-^l-{4-[(2-methyl-l,3-thiazol-4-yi)methoxy]fenyl}butylXÍzobuty])amino]sulfonyl}-2-methylfenylacetát 347
- 157 CZ 303052 B6 Příprava karbamátu se provede jak je popsáno pro (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((lS,2R)-l-(4-benzyloxybenzyl}-3-izobutyl[(3,4-methyIendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyIkarbamát. (výtěžek=44 %) 1 H-NMR (DMSO-d6): 5 0,76 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,34 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,36 (1H, t), 2,61 (3H, s), 2,70 - 3,10 (5H, 5 m), 3,45-3,60 (3, m), 3,68 (1H, t), 3,79 (1H, t), 4,81 (1H, m), 4,99 (3H, sm), 5,46 (1H, d), 6,84 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,20 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,70 (1H, s). MS: 732 (M+l)+. lo Příkladní (3 R,3 aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-2-hydroxy—3-[[(4-hydroxy-3-methylfenyl)sulfony](izobutyl)amino]- l-{4-[(2-methy 1-1,3-thiazoM-y l)methoxybenzyl} propylkarbamát 348
Postup:
Deacetylační stupeň se provede jak je popsáno shora pro (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]-furan-3-y l-{ 1 S,2R)-1 -[4-{benzy loxy)benzyI]-2-hydroxy-3-[[(4-hydroxy-3-methylfeny 1>-20 sulfonyl](izobutyl)amino]propylkarbamát. (výtéžek=94 %). 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, s (br)), 0,81 (3H, s (br)), 1,20 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,36 (1H, t), 2,61 (3H, s), 2,65 - 3,00 (5H, m), 3,40 - 3,60 (4H, m), 3,68 (1H, s (br)), 3,81 (1H, s (br)), 4,80 (1H, m), 4,99 (3H, s+m), 5,40 (Ih, s (br)), 6,85 (4H, m), 7,07 (2H, m), 7,17 (1H, d), 7,35 - 7,50 (3H, m), 10,30 (1H, s). MS: 690 (M+l)+. Příklad 132 Stupeň l: 30 4-{(2S,3R)-4-[(l,3-Benzodioxol-5-ylsulfonylXizobutyl)amino]-2-[(/erc-butoxykarbonyl)-amino]-3-hydroxybutyl} fenyl-l ,3-benzodioxol-5-sulfonát - 158- CZ 303052 B6
Reakce se provede jak je popsáno pro přípravu 4-((2S,3R)-2-[(řerc-butoxykarbony 1 )amino]-3-hydroxy-4—{izobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}butyl)fenyM-nitrobenzensulfonátu. 'H-NMR (CDCli): δ 0,86 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1,33 (9H, s), 1,81 (1H, m), 2,75 - 3,10 (6H, m), 5 3,68 (IH, s (br)), 3,76 (IH, s (br)>, 3,95 (1H, s), 4,60 (1H, d), 6,07 (2H, s), 6,09 (2H, s), 6,80 - 6,95 (4H, m), 7,10 - 7,35 (6H, m).
Stupeň 2: i o 4-{(2S,3R)-2-( {[(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofurof2,3-blfuran-3-yloxy]karbonyl} amino)-4- [(l ,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobuty!)amino]-3-hydroxybutyl} feny 1-1,3-benzodioxol-5-sulfonát 349
Reakce se provede jak je popsáno pro přípravu 4-((2S,3R)-2-{{[(3R,3aS,6aR)-hexahydro-15 furo[2,3-b]furan-3-yloxy]karbonyl}amino)^-3-hydroxy-4~{izobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-amino}butyl)fenyl-4-nitrobenzensulfonátu. 'H-NMR (DMSO-dé): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,20 (IH, m), 1,35 (IH, m), 1,91 (IH, m), 2,41 (IH, t), 2,60 - 2,80 (3H, m), 2,98 (2H, m), 3,20 - 3,40 (2H, m), 3,40 - 3,60 (4H, m), 3,66 (1H, t), 3,80 (IH, t), 4,80 (IH, dd), 5,04 (IH, s), 5,47 (IH, d), 6,13 (2H, s), 6,19 (2H, s), 6,90 20 (2H, d), 7,04 (2H, m), 7,10- 7,40 (6H, m). MS: 777 (M+1)+. - 159- CZ 303052 B6 Příklad 133 4-((2S,3R;H--[(],3-Benzodioxol-5-yisulfonyl)(izobutyl)amino]-2-{[(2,6--dimethylfenoxy)-acetyl]amino}-3-hydroxybutyl)fenyl-l ,3-benzodioxol-5-sulfonát 350
Kopuíační reakce se provede jak je popsáno pro přípravu N-{(lS,2R)-3-[(l,3-benzodioxol~5~ ylsulfcnyl)(izobutyl)amino]-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropy 1)-2-(2,6-dimethyl-fenoxy)acetamidu. ‘H-NMR (DMSCM6): δ 0,77 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,94 (1H, m), 2,07 (6H, s), 2,60 - 2,90 ίο (3H, m), 2,90 - 3,10 (2H, m), 3,68 (1H, m), 3,81 (1H, d), 3,96 (1H, m), 4,05 (1H, d), 5,10 (1H, d), 6,12 (4H, m), 6,85 - 7,05 (7H, m), 7,15 - 7,35 (6H, m), 7,93 (1H, d). MS: 783 (M+l)+. Příklad 134 15 (3 R,3 aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-y K1 S,2R>-3-[( 1,3-benzodioxol-5-y Isulfony 1> (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propyIkarbamát 351
Roztok 0,60 g (0,95 mmol) (3R,3aS,6aR)-hexahydrofiiro[2,3-b]furan-3-yH4S,5R)-5-{[(l,3-20 benzodioxol-5-y Isulfony l)(izobu ty l)amino]methyl }-4-(4-hydroxy benzyl)-2,2-dimethy 1-1,3- oxazo I id i n-3 - kar boxy I átu v 5 ml dioxanu se zpracuje s 0,25 ml vody a poté 5 ml 4N HC1 v 1,4—dioxanu a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti. Po 1,5 hodině se roztok zředí 25 ml CH2C12 a pH se upraví na přibližně 12 přidáním 1N vodného NaOH. Směs se zředí vodou a extrahuje se s CH2C12 (3x). Spojené CH2C12 extrakty se promyjí vodnou solankou (3x), suší se 25 nad MgS04 a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii (Si02, 8:2 EtAc/hexan) a získá se žádaná sloučenina jako bílá pevná látka v 81% výtěžku. 'HNMR (CDC13): δ 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,61 - 160- 5 CZ 303052 B6 (d, 1H), 5,01 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H), 2,91 (m, 5H), 2,81 - 2,62 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS (ESI): 593 (M+H). Příklad 135
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofiiro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-3-[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobuty l)amino] -2-hydroxy-1 ~[4-{fenethy loxy)benzy l] propy Ikarbamát 352 10 K roztoku 66 mg (0,25 mmol) trifenylfosfinu a 30 μΐ (0,25 mmol) fenethylalkoholu ve 3 ml bez-vodého CH2C12 se přidá 58 mg (0,25 mmol) di-ícrc-butylazodikarboxylátu. Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 5 minut a poté se zpracuje s roztokem 50 mg (0,084 mmol) (3R,3aS,6aR}-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-{ 1 S,2R)-3-[( l ,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-15 (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu ve 2 ml CH2C!2. Směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny, roztok se koncentruje do sucha a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (Si02, 4:6 hexan/EtOAc) a získá se žádaný produkt jako bílá pěna v 72% výtěžku. 'H NMR (CDC13): δ 7,34 - 7,17 (m, 6H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, IH), 6,78 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,84 - 3,56 20 (m, 6H), 3,17-3,01 (m, 3H), 3,00 - 2,81 (m, 4H), 2,80 - 2,64 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,91 (d, 3H), 0,85 (d, 3H). MS (ESI): 697 (M+H). Příklad 136
(3R,3aS,6aR}-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( l,3-benzodioxol-5-y!sulfonyl)~ (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-{[3-fenylpropylloxy)benzy]]propylkarbamát 353
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 135 s výjimkou, že se použije 3-fenyI-|^ 30 propane 1 místo fenethylalkoholu. 'HNMR (CDC1,): δ 7,33 -7,11 (m, 7H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,86 (d, 1H), 3,97 - 3,72 (m, 7H), 3,65 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 3,01 - 2,81 (m, 4H), 2,80 - 2,64 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), U85 - U0 (m, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). MS (ESI): 711 (M+H). - 161 - CZ 303052 B6 Příklad 137 Stupeň 1:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{[(l ,3-benzodioxol-5 -ylsulfonyl)-(izobutyl)am i no] methyl}-4-<4-[2-(/erc-b utoxy karbony lamí no)ethoxy]benzyl)-2,2-Klimethyl-1,3-oxazolidÍn“3~karboxylát
Podle příkladu 135 (s výjimkou, že se použije N—(ferc-butoxykarbonyIjethano 1 amin místo fenethylalkoholu), (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylH(4S,5R)--5-{[(l,3-benzo-d ioxol-5-y Isu lfony l)( izobuty l)am ino]methy I}-4-(4-hydroxy benzy l)-2,2-dimethyloxazolidin-3-karboxylát se převede na žádanou sloučeninu. MS(ESI): 798 (M+Na).
Stupeň 2:
(3 R,3aS,6aR)—Hexahydrofiiro[2,3—b]furan—3-yK 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyI)-(izobuty l)amino]-2-hydroxy-l -[4-(2-aminoethoxy)benzyl]propylkarbamát 3 54
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle přikladu 134. 'HNMR (CDCl·,): 5 7,39 (dd, IH), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,00 - 3,60 (m, 8H), 3,16 - 2,62 (m, 10H), 2,20 - 1,40 (m, 5H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). MS (ESI): 636 (M+H). CZ 303052 B6 Příklad 138
(3R,3aS,6aR>-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(l S,2R}-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4“{2“[acetylamino3ethoxy)benzyl]propylkarbamát 355
Roztok 21 mg (0,033 mmol) (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-3-[(1,3- benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4—(2-aminoethoxy)benzyl]propyl- karbamátu ve 2 ml 1:1 THF/CH2CI2 se zpracuje 9 μΐ (0,050 mmol) N,N-diizopropylethylaminu a poté 2,6 μΐ (0,036 mmol) acetylchloridu. Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti. Po 1,5 hodině se roztok koncentruje ve vakuu a zbytek se podrobí mžikové chromatografii (Si02,95:5 CH2Cl2/MeOH a získá se žádaná sloučenina v 86% výtěžku jako bílá pěna. 'HNMR (CDCI3): δ 7,29 (dd, 1H), 7,16 - 7,04 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,91 (brs, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,05 - 4,89 (m, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,72 - 3,51 (m, 5H), 3,08 (dd, 1H), 3,01 - 2,83 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,86-1,45 (m, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). MS (ESI): 678 (M fH). Příklad 139
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3~yl“( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)- (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(2-[(methoxykarbonyl)amino]ethoxy)benzyl]propylkarbamát 356
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 138, s výjimkou, že se použije methyl-chlorformiát místo acetylchloridu. lH NMR (CDCU): δ 7,29 (dd, 1H), 7,16 - 7,02 (m, 3H), 6,84 (d, IH), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,18 - 4,84 (m, 3H), 4,02 - 3,43 (m, Ϊ4Η), 3,09 (m, 1H), 2,91 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,85 - 1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,92 (d, 3H). MS (ESI): 694 (M+H). - 163 - CZ 303052 B6 Příklad 140 CZ 303052 B6
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol~5-ylsulfonyl)- (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(2-[(methylsulfonyl)amino]ethoxy)benzyl]propylkarbamát 5 357
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 138, s výjimkou, že se použije methan-sulfonylchlorid místo acetylchloridu. 'H NMR (CDCN): δ 7,29 (dd, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,09 - 3,44 io (m, 11H), 3,12 - 2,82 (m, 8H), 2,74 (m, 2H), 1,88 - 1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). MS (ESI): 714 (M+H). Příklad 141
NHMe is (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobuty 1 )am ino]-2-hydroxy-1 —[4—(2—[([methy lam i no] karbony l)amino]ethoxy)benzy l]propy 1-karbamát 358 20 Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 138, s výjimkou, že se použije methylizo-kyanát místo acetylchloridu. 'H NMR (CDC13): δ 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,10 - 4,90 (m, 2H), 4,04 - 3,48 (m, 11H), 3,15 - 2,67 (m, 10H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,85 (m, 6H). MS (ESI): 693 (M+H). 25 - 164- CZ 303052 B6 Příklad 142
(3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( i S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfbnyl)-(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-{2-[dimethylamino]ethoxy)benzyl]propylkarbamát 359 5
Roztok 21 mg (0,033 mmol) (3R,3aS,6aRHiexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yHlS,2R>-3HXl,3- benzodioxol-5-ylsulfonylXizobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(2-aminoethoxy)benzyl]propyl- karbamátu ve 3 ml 8:2 THF/CH2C12 se zpracuje 13 μΐ (0,17 mmol) 37% vodného formaldehydu a poté 35 mg (0,17 mmol NaBH(OAc)3 a vzniklý zakalený roztok se míchá při teplotě místnosti, ίο Po 3 hodinách se roztok filtruje k odstranění pevných látek a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (Si02, 95:5, CH2C12/2M NH3 v MeOH) a získá se žádaná sloučenina jako bílá pěna v 68% výtěžku. lH NMR (CDC13): δ 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (q, 1H), 4,89 (d, 1H ), 4,01 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,92 (m, 5H), 2,74 (m, 4H), 15 2,32 (s, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). MS (ESI): 664 (M+H). Příklad 143 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(( 1 S,2R)-l-benzyl-3~[6-(N '-karbonyl-imidazol-l-yl)amino~2,2-dimethylhexyl][(3,4-methylendioxyfenyl)sulfony!)amino-2-hydroxy-propyl)karbamát 360
jAcb Hco oA. Γ*Ν\ γΝ ^ 25 K. roztoku (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-bjfuran-3-yl-N-((lS,2R)-~l--benzyl-3-[6~amino~ 2,2-dimethy Ihexy 1] [(3,4-methy lendioxyfeny l)su lfony l]amino-2-hydroxypropy l)karbamátu (0,12 g, 0,19 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) se přidá Ι,Γ-karbonyldiimidazol (0,06 g, 0,37 mmol) a směs se míchá 30 minut při teplotě okolí. Směs se zředí dichlormethanem a promy-je se systémem 5% kyselina citronová/voda (2x), nasycený hydrogenuhličitan sodný/voda, suší se 30 (síran hořečnatý), odpaří a sušením ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu (0,14 g) jako pevná pěna; NMR (DMSO-d6): δ 0,090 (6H, s), 1,12 (1H, dd), 1,20 - 1,35 (4H, m), 1,5 (2H, br s), 2,4 (1H, t), 2,7 - 2,8 (2H, m), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,2 (2H, dd), 3,25 - 3,35 (3H, m), 3,4 (1 h, kvartet), 3,5 - 3,6 (2H, m), 3,65 (1H, t), 3,75 (1H, kvartet), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, kvartet), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,15 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,0 (1H, d), 7,10 - 7,25 (7H, m), 7,3 (1H, d), 7,6 35 (1H, s), 8,2 (1H, s), 8,4 (1H, t); MS: 742 (MH+); C^NjOioS. -165- CZ 303052 B6 Příklad 144 Stupeň 1: lerc-Buty l-N-( 1 S,2R}-1 -benzyl-3-amino-l -[(4-benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamát
K míchanému roztoku amoniaku v methanolu (100 ml) se při 5 °C přidá epoxid (1,0 g, 2,8 mmol). Další hodinu se roztokem probublává kontinuálně plynný amoniak. Teplota reakční směsi se upraví na teplotu místnosti a směs se míchá 48 hodin. Methanol se odstraní ve vakuu a vzniklá pevná látka se trituruje s etherem (50 ml), filtruje se a sušením se získá sloučenina uve-děná v názvu (910 mg, 85 %) jako bílá pevná látka. Ή NMR (DMSO-d«): δ 1,22 (9H, s), 1,58 (2H, br), 2,41 - 2,53 (3H, m), 2,89 (1H, dd), 3,15 - 3,19 (IH, m), 3,33 - 3,45 (1H, m), 4,70 (1H, br), 5,00 (2H, s), 6,58 (1H, d), 6,83 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,25 - 7,39 (5H, m).
Stupeň 2: terč- Buty l-N-( IS,2RH -[(4-benzyloxy)benzyl]-3-[(5-terc-butyldimethylsilyloxy-2,2-di-methyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát
K míchané suspenzi shora uvedeného aminu (5,04 g, 13,0 mmol) v N,N—dimethylformamidu (35 ml), 1,2-dichlorethanu (35 ml) a ledové kyseliny octové (5 ml) se přidá během 15 minut roztok 5-terc-butyldimethylsilyloxy-2,2-dimethylpentanalu (2,66 g, 10,9 mmol) vtetrahydro-furanu (35 ml). Potom se přidá triacetoxyborohydrid sodný (2,76 g, 13,0 mmol) a směs se míchá pod dusíkem 18 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu na přibližně 1/3 objemu, přidá se studený 2,5% hydroxid sodný (100 Ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x100 ml). Spojené ethyl-acetátové extrakty se promyjí vodou (2x50 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentruje se. Zbytek se trituruje s etherem a vzniklá pevná látka (aminový výchozí materiál) se odfiltruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se žádaný surový produkt (6,80 g, 6,54 teorie) jako hustá pasta. Materiál se použije bez dalšího čištění. CZ 303052 B6
Stupeň 3: terc-Butyl-N-((lS,2R)-l-[(4-benzyloxy)benzyl]-3-(5-te/-c-butyldÍmethylsilyloxy-2,2-di- methylpentyl)[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl}amino-2-hydroxypropyl)karbamát
K míchanému roztoku surového aminu ze stupně 2 (6,80 g) a Ν,Ν-diizopropylethy laminu (3,7 ml, 21,8 mmol) v bezvodém dichlormethanu (70 ml) se při 5 °C přidá během 15 minut roztok 3,4-methylendioxyfenylsulfonylchloridu (2,88 g, 13,0 mmol) v dichlormethanu (30 ml). Směs se zahřeje na teplotu okolí a míchá se 16 hodin.. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, m přenese se do ethylacetátu (100 ml), promyje se vodou (50 ml), 1N kyselinou chlorovodíkovou (2x50 ml), vodou (50 ml), nasyceným hydrogenuhliěítanem sodným (2x50 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentruje se ve vakuu a získá se žádaný surový produkt (8,55 g) jako bílá pěna. Materiál se použije bez dalšího čištění. 15 Stupeň 4: fórc-Buty l-N-(( l S,2R)-l-[(4“benzyloxy)benzyl]-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxypentyl)[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)karbamát
20 K míchanému roztoku surového produktu ze stupně 3 (8,5 g, 10,6 mmol) v tetrahydrofuranu (85 ml) se přidá během 15 minut tetrabutylamoniumfluorid (13,8 ml, 1M v tetrahydrofuranu). Směs se míchá 18 hodin, reakční směs se koncentruje ve vakuu, přidá se ether (100 ml) a promyje se vodou (3x50 ml). Ether se suší (síran hořečnatý) a koncentruje se na pěnu. Přenese se do čerstvého etheru (40 ml) a koncentruje se a míchá se při teplotě místnosti 120 hodin. Vzniklá 25 sraženina se filtruje, propláchne se směsí ether/hexan (1:1, 25 ml) a sušením se získá sloučenina uvedená v názvu (3,2 g, 44 %) jako bílá pevná látka. Filtrát se koncentruje na pěnu (2,95 g). HPLC analýza vykazuje přibližně 65% produkt (neizoluje se). !HNMR (DMSO-d*): δ 0,86 (6H,s), 1,11 - 1,23 (2H, m), 1,19 (9H, s), 1,30 - 1,35 (2H, m), 2,37 (1H, dd), 2,77 - 2,82 (2H, m), 2,91 - 2,97 (1H, m), 3,25 - 3,33 (5H, m), 3,61 - 3,67 (1H, m), 4,33 (1H, t), 4,89 (1H, 30 d), 5,00 (2H, s), 6,11 (2H, s), 6,52 (1H, d), 6,82 (2H, d), 6,98 - 7,04 (3H, m), 7,22 - 7,38 (7H, m).
Stupen 5: 35 rerc-Butyl-N-(( 1 S,2R>-1 -[(4-benzy loxy)benzyl]-3-(2,2-dimethyl-5-N '-methylkarbamoy I- oxypenty 1)[(3,4~methylendioxyfenyl)sulfony 1 Jam i no-2-hydroxy propy l)karbamát - 167- CZ 303052 B6
K míchanému roztoku ze stupně 4.) (600 mg, 0,88 mmol) v dichlormethanu (6 ml) se přidá methylizokyanát (1,0 ml, 17,50 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí 48 hodin, reakční směs se koncentruje ve vakuu a čistí se chromatografií na silikagelu (1:1; ethylacetát:hexan) a získá se 5 sloučenina uvedená v názvu (570 mg, 88 %) jako bílá pěna. ’HNMR (DMSO-dé): δ 0,86 (6H, d), 1,18-1,23 (2H, m), 1,19 (9H, s), 1,43 - 1,49 (2H, m), 2,37 (1H, dd), 2,50 (3H, d), 2,77 - 2,82 (2H, m), 2,90 - 2,96 (1H, m), 3,28 - 3,31 (3H, m), 3,61 - 3,67 (1H, m), 3,84 (2H, t), 4,91 (1H, d), 5,00 (2H, s), 6,11 (1H, d), 6,52 (1H, d), 6,81 - 6,86 (3H, m), 6,98 - 7,04 (3H, m), 7,23 - 7,38 (7H, m). 10
Stupeň 6: N1 -[(2S,3S}-3—Amino-4—[(4-benzyloxy)fenyl]butyl]-N l-[2,2-dimethyl-5-(N2-methyl-karbamoyloxy)pentyl]-3,4—methylendioxy-l-benzensulfonamid
Zpracováním produktu ze stupně 5 systémem kyselina/trifluoroctová/dichlormethan jak je popsáno shora se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna; ‘H NMR (DMSO-de): δ 0,8 (6H, d), 1,2-1,3 (2H, m), 1,4-1,5 (2H, m), 2,2 (1H, dd), 2,55 (3H, d), 2,6 - 2,7 (2H, m), 2,9 (1H, d), 3,1 (1H, dd), 3,2 - 3,3 (3H, m), 3,5 (2H, br d), 3,85 (2H, t), 4,6 (1H, d), 5,05 (2H, s), 6,1 (2H, s), 20 6,9 (3H, br d), 7,0 (1H, d), 7,08 (2H, br d), 7,2 - 7,4 (7H, m); MS: 462 (MH+).
Stupeň 7: (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N~<( 1 S,2R)-1 -[(4-benzyloxy)benzyl-3-[2,2-25 dimethyl-5-(N'-methylkarbamoyloxy)pentyl][(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)karbamát 361
K roztoku produktu ze stupně 6 (0,11 g, 0,17 mmol) v acetonitrilu (3 ml) se přidá diizopropyl-ethylamin (0,076 ml, 0,057 g, 0,44 mmol) a [(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl][4-30 nitrofenyl]karbonát (0,065 g, 0,22 mmol) a směs se míchá při teplotě okolí 24 hodin). Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se systémem nasycený hydrogen- - 168- CZ 303052 B6 uhličitan sodný/voda (4x), suší se (síran sodný), koncentruje se a chromatografuje (silikagel; hexany/ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna; lH NMR (DMSO-d6): δ 0,9 (6H, d), 1,1 - 1,3 (4H, m), 1,5 (2H, br s), 2,3 (IH, dd), 2,55 (3H, d), 2,7 - 2,8 (2H, m), 2,85 (2H, dd), 3,2 - 3,4 (4H, m), 3,5 - 3,6 (2H, m), 3,6 - 3,8 (2H, m), 3,82 - 3,90 (3H, m), 4,8 (1H, kvartet), 5,0 (2H, s), 5,05 (1H, br d), 5,5 (1H, d), 6,1 (2H, s), 6,8 - 6,9 (3H, m), 7,0-7,1 (3H, m), 7,15 - 7,40 (7H, m); MS: 798 (MH+). Příklad 145 (3 S)-Tetrahydro-3-furany 1—TM—((1 S,2R)-1 -[(Φ-benzy loxy)benzyl-3-[2,2-dimethy 1—5—(N methylkarbamoyloxy)pentyl][(3,4-methylendioxyfenyl)sulfc>nyl]amíno-2-hydroxypropyl)~ karbamát 362
Zpracováním produktu ze stupně 6 (příklad 361) s (3S)-tetrahydr0“3-furanyl-N-sukcinimidyl-karbonátem jak je popsáno ve stupni g (příklad 801) se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna; !HNMR (DMSOdé): δ 0,8 (6H, d), 1,05 - 1,10 (2H, m), 1,4 - 1,5 (2H, m), 1,7 ΠΗ. br s), 1,95 - 2,05 (1H, m), 2,4 (1H, t), 2,55 (3H, d), 2,8 (2H, t), 2,9 (1H, dd), 3,2 - 3,35 (3H, m), 3,5 - 3,5 (4H, m), 3,8 (2H, br s), (4H, m), 5,7 (1H, s), 6,2 (2H, s), 6,8-6,9 (3H, m), 7,00 - 7,15 (4H, m), 7,2 - 7,4 (7H, m); MS: 756 (ΜΡΓ). Příklad 146 1,3-Dioxan-5-yl-N-(( 1 S,2R)-l-[(4-benzyloxy)benzyl-3-[2,2-dimethyl-5-(N '-methylkarba-moyloxy)penty 1] [(3,4-methylendioxyfeny l)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)karbamát 363
Zpracováním produktu ze stupně 6 (příklad 361) s l,3-dioxan-5-yl-p-nitrofenylkarbonátem jak je popsáno ve stupni 7 (příklad 627) se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna; ’HNMR (DMSO-de): δ 0,8 (6H, s), 1,1-1,3 (2H, m), 1,4-1,5 (2H, m), 2,4 (1H, t), 2,55 (3H, d), 2,75 - 2,85 (2H, m), 2,9 (1H, dd), 3,20 - 3,35 (2H, m), 3,45 (1H, d), 3,6 - 3,9 (6H, m), 4,3 (1H, br s), 4,65 (1H, br d), 4,75 (1H, br d), 4,9 - 5,0 (3H, m), 5,7 (1H, s), 6,1 (2H, s), 6,75 - 6,85 (3H, m), 6,95 - 7,05 (3H, m), 7,2 - 7,4 (8H, m); MS: 772 (MH+). Příklad 147 Stupeň 1: terč- Butyl-( 1 S,2R)-1 -(4—benzyloxybenzyl)-3-izobutylamino-2~hydroxypropyl-karbamát -169- CZ 303052 B6
Izobutylamin (10,0g, 137 mmol) se přidá k roztoku ter6-butyl-(lS,2R)-l-(4—benzyloxy-benzyl)~2,3-epoxydopropylkarbamátu (7,0 g, 18,9 mmol) (připraven podle postupu Chen, P. a kol., Tetrahedron Letters, díl 38, str. 3175 až 8, 1997) ve 100 ml izopropanolu. Směs se míchá při 85 °C po dobu 2 hodin, poté se ochladí na 5 °C a po kapkách se přidá 500 ml vody. Vzniklá suspenze se míchá 30 minut při 5 °C a poté se filtruje. Pevná látka se promyje vodou (3x100 ml) potom se suší za sníženého tlaku a získá se 8,3 g (99 %) sloučeniny uvedené v názvu. 'H-NMR: (CDC13): δ 0,88 (6H, d), 1,34 (9H, s), 1,68 (1H, m), 2,38 (2H, d), 2,64 (2H, d), 2,80 (l H, m), 2,86 (1H, dd), 3,40 (1H, m), 3,70 (2H, s (široký)), 4,63 (1H, d), 5,01 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,40 (5H, m).
Stupeň 2: terc-Ruty l-N-(( 1 S,2R)-1 -(4-benzyloxybenzyl)-3-izobutyl-[(3,4-methylendioxyfenyl)-s u 1 fony 1] am i no-2-hy droxypropy 1 karbamát
Roztok produktu ze stupně 1 (8,3 g, 18,8 mmol), 3,4-methylendioxysulfonylchloridu (5,0 g, 22,7 mmol) a diizopropylethylaminu (5,0 g, 38,7 mmol) se míchá při 20 °C po dobu 4 hodin. Přidá se 200 ml vody a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3x100 ml) a potom se organické fáze spojí, suší se nad síranem horečnatým, filtrují a koncentrují. Zbytek se rozpustí v 300 ml etheru, k roztoku se přidá 50 g silikagelu a směs se filtruje. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se smíchá s 300 ml hexanu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 20 °C, poté se pevná látka filtruje a sušením se získá 10,9 g (93 %) sloučeniny uvedené v názvu. 'H NMR (CDC1,): δ 0,85 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,34 (9H, s), 1,82 (1H, m), 3,04 (2H, m), 3,68 (IH, s br), 3,75 (1H, s br), 3,86 (1H, s), 4,60 (IH, d), 5,02 (2H, s), 6,04 (2H, s), 6,88 (3H, m), 7,15 (3H, m), 7,35 (6H, m). -170- CZ 303052 B6
Stupeň 3: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(( 1 S,2R)-l-{4-benzyloxybenzyl)-3- izo-butylí(3»4-methylendio.\yfenyl)sulfonyl]amino-2-hydr0xypropylkarbamát 364
100 ml kyseliny trifluoroctové se přidá po kapkách k roztoku produktu ze stupně 2 (10,2 g, 16,3 mmol) v 200 ml dichlormethanu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 20 °C a potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 200 ml dichlormethanu a přidá se 300 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs sc míchá při 20 °C po dobu 15 minut. Fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje dalším (2x100 ml) dichlormethanem. Organická fáze se spojí a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 150 ml acetonitrilu. Přidá se diizopropylethylamin (8,0 g, 62 mmol) a (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuroí2,3-b]furan-3-yl-4-nitrofenylkarbonát (8,0 g, 27,1 mmol) a roztok se míchá 12 hodin při 20 °C. Přidá se 10 ml 25% vodného roztoku hydroxidu amonného a směs se míchá další hodinu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 500 ml etheru a roztok se extrahuje 5% roztokem uhličitanu sodného (10x100 ml). Organická fáze se suší bezvodým uhličitanem sodným, filtruje se a koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 20 ml etheru a po vytvoření malého množství pevné látky se přidá 20 ml hexanu a směs se míchá při 20 °C po dobu 1 hodiny a potom se filtruje a suší a získá se 11,3 g sloučeniny uvedené v názvu (kvantitativní výtěžek). ’H NMR (DMSOd6): δ 0,76 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, m), 1,35 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,70 (3H, m), 2,85 - 3,05 (2H, m), 3,45 (IH, m), 3,55 (3H, m), 3,66 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, m), 5,00 (3H, s (br)), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,06 (3H, m), 7,20 -7,40 (7H, m); MS: 682 (M+). Příklad 148
Stupeň l: terc-Butyl-N-((lS,2R)-I-(4-benzyloxybenzyl)-3-izobutyl-[(3,4-ethylenedioxyfenyl)sulfonyl]-am ino-2-hydroxypropy lkarbamát
- 171 - CZ 303052 B6
Reakce se provede jak je popsáno ve stupni 2 příkladu 147, s výjimkou, že se při reakci použije 3,4-ethylendioxyfenylsulfonylchlorid (výtěžek 83 %). 'H NMR (CDCI.i): δ 0,86 (3H, d), 0,89 (3H, d), 1,34 (9H, s),1,82 (1H, m), 2,85 (4H, m), 3,04 5 (2H,m), 3,69 (IH.sbr), 3.76(1 H,sb), 3,91 (1H. s), 4,27 (4H, m), 4,61 (1H, d), 5,03 (2H, s), 6,89 (2H, d), 6,93 (91H, d), 7,14 (2H, d), 7,20 - 7,45 (7H, m).
Stupeň 2: io (3R,3aS,6aR)™Hexahydrofuro[2,3“b]furan-3-yl-N-(( 1 S,2R)-l-(4-benzyloxybenzyl}-3-izo-butyl[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 365
Reakce se provede jak je popsáno ve stupni 3, příklad 147, s výjimkou, že se při reakci použije produkt ze stupné 1, příklad 144 (43 %). 'HNMR (DMSO-d,): δ 0,78 (3H, d), 0,84 (3H, d), 1,20 15 (1H, m), 1,35 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,37 (1H, t), 2,70 (3H, m), 2,95 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,58 (3H, m), 3,68 (1H, t), 3,82 (1H, m), 4,28 (4H, d), 4,82 (1H, m), 5,01 (3H, s+m), 5,48 (1H, d), 6,84 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,08 (2H, d), (7H, m); MS: 696 (M’). 20 Příklad 149
Stupeň 1: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oxykarbonyl- (4S,5R)-4-(4-benzyl-oxy benzy l)-5-izobuty I [(3,4-methy lendioxyfeny l)sulfony l]am inomethyl-2,2-dimethy loxazol idin
25 2,2-Dimethoxypropan (20 g, 192mmol) a p-toluensulfonová kyselina (l,0g, 5,8 mmol) se přidají k roztoku produktu příkladu 630 (11,3 g, 16,5 mmol) v 200 ml dichlormethanu. Roztok se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny a potom se ochladí na 20 °C. Směs se extrahuje 5% roztokem uhličitanu sodného, organická fáze se suší síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje za -172- CZ 303052 B6 sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát (1:1) jako eluen-tu a získá se 7,78 g (60 %) sloučeniny uvedené v názvu. *H NMR (CDCI3): 6 0,83 (3H, d), 0,91 (3H, d), 1,40, 1,48 (3H, s)*, 1,56, 1,64 (3H, s)*, 1,85 (2H, m), 2,0 (1H, m), 2,70 (3H, m), 2,80 (1H, m), 3,00 (3H, m), 3,40 (2H, m), 3,80 (2H, m), 3,95 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,30 (1H, m), 5 4,89 (1H, dd), 5,03 (2H, d), 5,65, 5,68 (1H, d)*, 6,00 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,89 (2H, d), 7,02 (2H, d), 7,10 (1H, m), 7,30 - 7,45 (6H, m). *: možná indikace pro rotameiy. to Stupeň 2; N-(3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oxykarbony 1-, (4S,5 R )-4-( 4-hydroxy-benzyl)-5-izobutyl-[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]aminomethyl-2,2-dimethyl-oxazolidin 366
15 8 g palladia (na aktivním uhlí, 10% Pd, typ Degussa) se přidá k míchanému roztoku produktu ze stupně l (7,7 g, 10,6 mmol) v 400 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku 12 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se míchá 2 hodiny v 200 ml hexanu, pevná látka se odfiltruje, promyje se hexanem 20 (2x20 ml) a získá se 6,4g (95 %) sloučeniny uvedené v názvu. lH NMR (CDCf): δ 0,83 (3H, d), 0,91 (3H, d), 1,41, 1,48 (3H, s)*, 1,56, 1,65 (3H, s)*, 1,85 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,60-3,10 (6H, m), 3,40 (2H, m), 6H, m), 4,90 (1H, dd), 5,05 - 5,30 (2H, m), 5,66, 5,69 (1H, d)*, 6,06 (2H, s), 6,75 (2H, d), 6,83 (1H, d), 6,97 (2H, d), 7,00 - 7,15 (2H, m); MS: 632 (M“). 25 *: možná indikace pro rotamery. Příklad 150 30 Stupeň 1:
Obecný postup aralkylace N-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oxykarbonyK (4S,5R)-^í--(4-hydroxybenzyl)-5-izobutyl-[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]aminomethyl- 2,2-dimethyloxazolidinu 35 0,5 mmol aralkylhalogenidu [1] se přidá k míchané směsi N-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy kar bony 1-, (4S,5R}-4-(4-hydroxybenzyl)--5-izobutyl[(3,4-methylendioxy- fenyl)sulfonyl]aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidinu (126 mg, 0,2 mmol) a uhličitanu česného (250 mg, 0,76 mmol) ve 2 ml N,N-d i methyl formám idu. Směs se míchá při stanovené teplotě [2] 40 po určenou dobu [3] a potom se zředí 100 ml etheru při 20 °C. Směs se filtruje a filtrát se extrahuje vodou (10x20 ml). Organická fáze se suší síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje za sníženého tlaku a získají se následující sloučeniny: - 173- CZ 303052 B6 N-(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxykarbonyl-, (4S,5R)-4-{4-[3-(4-fluor- lcnyl)-l-propyloxy]benzyl}-5-izobutyl[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]aminomethyl-2,2- dímethyloxazolidin [1]: 1-Chlor—3-{4-fluorenyl)propan; [2]: 60 °C; [3]: 6 hodin; MS: 768 (Mf).
Stupeň 2:
Obecný postup deprotekce N-(3R,3aS,6aR)~-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oxykarbonyK (4S,5R)-4-(4-aralky]oxybenzyl)-5-izobutyl-[(3,4-methylendioxyfenyl)su]fonyl]aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidinu (produkt ze stupně 1) 4 M HCl v dioxanu (7,5 ml) a vodě (0,2 g) se přidá k míchanému roztoku produktu ze stupně 1 v 15 ml dioxanu. Roztok se míchá 5 hodin, poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, promyje se 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté se organická fáze suší síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí buď filtrací ze silikagelové kaše a krystalizací (a), nebo chromatografií na silikagelu (b), za použití eluentů jak je indikováno [1] a získají se následující sloučeniny (výtěžek: [2]): (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((lS,2R)-l-{4-[3-(4-fluorfenyl)-l-propyl- oxy]benzyl}-3-izobutyl[3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 366
[1): b, hexan—EtOAc (1:1) potom hexan-EtOAc (1:2); [2] 36 %. 'H-NMR (DMSO-d*): δ 0,76 (3H, d), 0,81 (3H, ), 1,15 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,93 (3H, m), 2,34 (1H, t), 2,68 (5H, m), 2,85 - 3,00 (3H, m), 3,40 - 3,90 (8H, m), 4,81 (1H, dd), 4,98 (1H, d), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,74 (2H, d), 7,04 (4H, m), 7,20 (4H, m), 7,27 (1H, d); MS: 728 (M+). Příklad 151 Stupeň 1: N-(3R,3aS,6aR)-J-Iexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oxykarbonyl (4S,5R)-4-[4--(3-kyan- benzyloxy)benzyl]-5~izobutyl[(3,4-methylendioxyfenyl)$uIfonyl]amÍnomethyl-2,2-di- methyloxazolidin - 174- CZ 303052 B6
[1]: 3-Kyanbenzylbromid; [2]: 20 °C; [3]: 1 hodina; MS: 747 (M+).
Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{(lS,2R)-l-[4-(3-kyanbenzyloxy)benzyl]-3-Ízobutyl-[(3,4-methylendioxyfenyÍ)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 367
[1]: b, hexan-EtOAc (1:1) potom hexan-EtOAc (1:2); [2]: 46 %. ]H NMR (DMSO-dĎ): δ 0,75 io (3H,d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,41 (3H, m), 2,85 - 3,00 (3H, m), 3,40 - 3,60 (5H, m), 3,65 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,99 (1H, d), 5,07 (2H, s), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,83 (2H, d), 7,04 (3H, m), 7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d), 7,56 (1H, t), 7,75 (2H, t), 7,85 (1H, s); MS: 707 (M+). Příklad 152 Stupeň 1: 20 N-(3R,3aS,6aR)~Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxykarbonyl-, (4S,5 R)-4~[4~(2-methyl- thiazolo-4-methyloxy)benzyl]-5-izobutyl-[(3,4—methylendioxyfenyl)sulfonyl]aminomethyl“ 2,2-d imethy loxazo I id in - 175- CZ 303052 B6
[1]: 4-Chloromethy 1-2-methyIthiazo 1 hydrochlorid; [2]: 70 °C; [3]: 5 hodin; MS: 743 (M+).
Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)-Hexaliydrofuro[2,3-b]furan-3-yI-N-((lS,2R}-l-[4-(2-methyIthiazoIo-^l— methyloxy)benzyl]-3-izobutyl[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl-karbamát 368
to [1]: b, EtOAc (čistý); [2]: 36 %. 'H NMR (DMSO-dé): δ 0,76 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,33 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (IH, t), 2,61 (3H, s), 2,65 (3H, m), 2,85 - 3,00 (3H, m), 3,40 - 3,60 (5H, m), 3,68 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,99 (3H, s br), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,83 (2H, d), 7,06 (3H, m), 7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d), 7,47 (1H, s); MS: 703 (M+). 15 Příklad 153 Stupeň 1: N-(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxykarbonyK (4S,5R)-4-[4-(4-methyl- thiobenzyloxy)benzyl]-5-izobutyl-[(3,4-methylendioxyfenyI)sulfonyl]aminomethyl-2,2-di- methyloxazolidin -176- 20 CZ 303052 B6 SM«
[1]: 4-MethylthiobenzyIchlorid; [2]: 40 °C; [3]: 4 hodiny; MS: 768 (M+).
Stupeň 2: 5 (3R,3aS,6aR)~Hexahydrofuro[2,3-b]furan~3-yl-N”((lS,2R)-l-[4-(4-methylthio-benzy]oxy)-bcnzyi]-3-izobuty![(3,4-methy!endioxyfenyl)sulfonyl]aminO”2—hydroxypropylkarbamát 369 SMe
[1]: b, hexan-EtOAc (1:!) potom hexan-EtOAc (1:2); [2]: 17 %. ’H NMR (DMSO-4): 8 0,75 ίο (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2,35 (1H. t), 2,42 (3H, s), 2,70 (3H, m), 2,85 - 3,00 (3H, m), 3,45 (1H, m), 3,55 (3H, m), 3,66 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,98 (3H, s+m), 5,47 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,80 (2H, d), 7,05 (3H, m), 7,15 - 7.35 (6H, m); MS: 728 (M*). 15 Příklad 154 Stupeň 1: 20 N-(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxykarbonyI-, (4S,5R)-4—[4-(5-/erc-buty 1- 1,2,4~oxad iazolo-3-methyloxy)benzy l]-5-izobuty 1[(3,4-methy lendioxyfeny l)sulfony 1] amino- methyl-2,2-dimethy loxazol idin - 177. CZ 303052 B6
[1]: 5-*ÉTc*-Butyl-3-chloromethyl~l,2,4—oxadiazol; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin; MS: 770 (M+). Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)~Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(( 1 S,2R)-l-[4~(5-terc-butyl-l,2,4—oxa-díazolo-3-methyloxy)benzyl]-3-izobutyl[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxy-propylkarbamát 370
ίο [I]: b, hexan—EtOAc (1:1) potom hexan-EtOAc (1:2); [2] 56%. 'HNMR (DMSO-d6): δ 0,76 (3H, d), 0,83 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,36 (9H, s), 1,93 (1H, m), 2,37 (1H, t), 2,72 (3H, m), 2,90 - 3,02 (3H, m), 3,42 - 3,60 (4H, m), 3,68 (1H, t), 3,82 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 5,0 (1H, sbr), 5,12 (2H, s), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,85 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,10 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,28 (1H, d); MS: 730 (M*). Příklad 155
Stupeň 1: N-( 3 R,3aS.6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy karbony l- (4S,5R)-4-[4—(4—fIuorbenzyl-oxy)benzyl]-5~izobutyl[(3,4-methyIendioxyfenyl)sulfonyl]aminomethyl-2,2-dimethyloxazoli-din 371 - 178- 20 CZ 303052 B6
[1]: 4-Fluorbenzylbromid; [2]: 20 °C; [3]: 1 hodina; MS: 741 (MT).
Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofiiro[2,3-b]furan-3-yl-N-((lS,2R)-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzyl]-3-izobutyl[(3,4—methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 371
OH
[1]: a, hexan-EtOAc (1:1); [2]: 41 %. ‘H-NMR (DMSO-d«): δ 0,75 (3H,), 0,81 (3H, d), 1,18 m (111, m), 1,31 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,34 (1H, t), 2,62 - 2,74 (3H, m), 2,89 - 3,02 (2H, m). 3,40 - 3,49 (1H, m), 3,50 - 3,60 (3H, m), 3,65 (1H, m), 3,80 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,97 (2H, s br), 4,99 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,81 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,15 (1H, d), 7,18 - 7,23 (3H, m), 7,27 (1H, dd), 7,43 (2H, dd); MS: 701 (M*). 15 Příklad 156
Stupeň 1: 20 N-(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy karbony l~ (4S,5R)-4-[4-{4-trifluor- methylbenzyloxy)benzyl]-5-izobutyl[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]aminomethyl-2,2-di-methyloxazolidin - 179- CZ 303052 B6
[I]: 4-Trifluormethylbenzylbromid; [2]: 20 °C; [3]: 1 hodina; MS: 791 (M1).
Stupeň 2: (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b3furan-3-yl-N-(( 1 S,2R)~ l-[4-(4-trifluormethy Ibenzyl-oxy)benzyl]-3-izobutyl[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 372
F
io [1]: a, hexan—EtOAc (1:1); [2]: 47 %. 'H-NMR (DMSO-d,,): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,16 (1H, m), 1,26 (1H, m), 1,91 (IH, m), 2,34 (1H, t), 2,65 - 2,76 (3H, m), 2,89 - 3,00 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,54 (3H, m), 3,63 (IH, m), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,99 (1H, d), 5,12 (2H, s, br), 5,44 (IH, d), 6,12 (2H, s), 6,83 (2H, d), 7,02 (IH, d), 7,07 (2H, d), 7,21 (2H, d), 7,27 (IH, d), 7,60 (2H, d), 7,70 (2H, d); MS: 751 (M*). Přiklad 157 Stupeň 1: N-(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxykarbonyl- (4S,5R}-4-[4-(3-trifluor-methylbenzyloxy)benzyl]-5-izobutyl[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]aminomethyl-2,2-di- methyloxazolidin -180- 20 CZ 303052 B6
[1]: 3-Trifluormethylbenzylbromid; [2]: 20 °C; [3]: 1 hodina; MS: 791 (M*).
Stupeň 2: (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{( 1 S,2R)- l-[4-(3-trifluormethy!benzyl-oxy)benzyl]-3-izobutyl[(3,4~methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 373
10 [1]: a, hexan-EtOAc (1:1); [2]: 47 %. Ή-NMR (DMSO-d*): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,15-1,22 (1H, xn), 1,30 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,34 (1H, t), 2,65 - 2,75 (3H.m), 2,89-3,01 (2H, m), 3,45 (IH, m), 3,52 - 3,59 (3H. m), 3,64 (IH, m), 3,80 (1H, dd), 4,80 (1H, d), 4,99 (1H, d). 5,11 (2H, s br), 5,45 (IH, d), 6,12 (2H, s), 6,84 (2H, d), 7,03 (IH, d), 7,07 (2H, d), 7,21 (2H, m), 7,27 (1H, dd), 7,58 (1H, t), 7,65 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,74 (1H, s); MS: 751 (M*). Příklad 158
Stupeň 1: N{3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2.3-b]furan-3--yloxy karbony I- (4S,5R)-4-[4~( 1,2,3-thiadi- azoM-benzyloxy)benzyl]-5-izobutyl[(3,4-methyIendioxyfenyl)sulfonyl]aminornethyl-2,2-di- methyloxazolidin - 181 - CZ 303052 B6
[I]: 4-[4-(Brommethyl)fenyl]-l,2,3-thiadiazol; [2]: 20 °C; [3]: 1 hodina; MS: 807 (M+).
Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{( l S,2R)-t-[4-( l ,2,3-thiadiazol-4-benzyl-oxy)benzyl]-3-izobutyl[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 374
OH »0 [l]: a, hexan—EtOAc (l:3); [2]: 54 %. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 0,77 (3H, d), 0,83 (3H, d), 1,20 (1H, m), i ,31 (IH, m), 1,93 (1H, m), 2,37 (1H, t), 2,67 - 2,77 <3H, m), 2,91-3,03 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,53 - 3,61 (3H, m), 3,67 (lH,m), 3,81 (1H, dd), 4,82 (1H, dd), 5,00 (lH,m), 5,11 (2H, s br), 5,43 (1H, d), 6,14 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,04 (1H, d), 7,10 (2H, d), 7,22 (2H, m), 7,29 (1H, d), 7,58 (2H, d), 8,13 (2H, d), 9,59 (1H, s); MS: 767 (M+). Příklad 159 Stupeň 1: N-(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxykarbonyl-, (4S,5R)—4 [4-(5-fenyl-l,2,4-oxadiazolo-3—methyloxy)benzyl]-5—izobutyl[(3,4—methylendioxyfenyl)sulfonyl]aminomethyl— 2,2-dimethyloxazolidin - 182- 20 CZ 303052 B6
[1]: 3-Chlormethyl-5-fenyl-l,2,4-oxadiazol; [2]: 20 °C; [3]: 24 hodin; MS: 791 (M+),
Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan“3-yl-N-(( 1 S,2R)-l-[4-{5-feiiyl~l ,2,4-oxadiazolo-3-methyloxy)benzyl|-3-izobutyl[(3,4-methylendioxyteny!)sulťonyl]amino-2-hydroxypropyl-karbamát 375
io [1]: a, hexan-EtOAe (1:3); [2]: 53 %. 'H-NMR (DMSO-ds): δ 0,77 (3H, d), 0,84 (3H, d), 1,18 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,38 (1H, t), 2,68 - 2,78 (3H, m), 2,93 - 3,04 (2H, m), 3,46 - 3,60 (4H, m), 3,69 (1H, m), 3,81 (1H, dd), 4,82 (1H, dd), 5,01 (IH, m), 5.27 (2H, sbr), 5,42 (1H, d), 6,14 (2H, s), 6,91 (2H, d), 7,05 (1H, d), 7,12 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7.29 (1H, d), 7,62 (2H, m), 7,71 (1H, m), 8,10 (2H, d); MS: 751 (M*). 15 Příklad 160 Stupeň 1: (3R,3aS,6aR)-I lexahydrofuro[2,3-b|furan-3-yl—(4S,5R)-5-{[(1.3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)- (izobutyl)amino]methyl}-2,2-<iimethyl-4-[4--(2-naftylmethoxy)benzyl]-l,3-oxazoíidin-3- karboxylát - 183- CZ 303052 B6
[1]: 2^Brommethyl)naftalen; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin; MS: 773 (M+).
Stupeň 2: (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3~benzodioxoI-5-ylsulfonyl)-(izobuty l)am i no]-2-hydroxy-1 -[4-(2-naftylmethoxy)benzyl]propylkarbamát 376
[1]: a, Et20; [2] (Vypočteno z produktu postupu 7): 92 %. 10 'HNMR (DMSO-d6): δ 0,74 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,16 (1H, m), 1,25 (1H, m), 1,91 (lH,m), 2,33 (1H, t), 2,64 - 2,73 (3H, m), 2,88 - 2,99 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,50 - 3,56 (3H, m), 3,62 (1H, m), 3,77 (1H, dd), 4,78 (1H, dd), 4,97 (1H, s br), 5,16 (2H, s), 5,40 (IH,d), 6,11 (2H, s), 6,86 (2H, d), 7,01 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,19 (2H, m), 7,26 (1H, d), 7,46 (2H, m), 7,50 (1H, d), 15 7,88 (3H, m); MS: 733 (M*). Příklad 161 20 Stupeň 1: (3R,3aS,6aR)~Hexahydroftiro[2,3~b]furan-3-yK4S,5R)“5“{[(l,3-benzodioxoI-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]methyl}-2,2~dimethyM— {4-[(3-methylbenzyl)oxyJbenzyl}-l,3^oxazolidin-3-karboxylát - 184- CZ 303052 B6
[1]: 3-(Brommethyltoluen; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin; MS: 737 (M+).
Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3~b]ťuran~3-yHlS,2R)-3-[(l,3-benzodioxol-5-ylsu!fonyl> (izobutyl)aminol-2-hydroxy-1 -{4~[(3-methylbenzy l)oxy]benzyl} propylkarbamát 377
[1]: c, Et20; [2] 72%. 10 ‘HNMR (DMSO-dé); δ 0,74 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,16 (1H, m), 1,28 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,33 (1H, t), 2,64 - 2,73 (3H, m), 2,88 - 2,99 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,51 - 3,57 (3H, m), 3,64 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,93 (2H, s), 4,97 (1H, s br), 5,45 (1H, d), 6,11 (2H, s), 6,79 (2H, d), 7,00 - 7,08 (4H, m), 7,14 - 7,22 (4H, m), 7,257,27 (1H, m); MS: 697 15 (M+). Příklad 162 20 Stupeň 1: (3R,3aS.6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]ftiran-3-yl-(4S,5R)-5-{[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)- (izobutyl)amino]methyl}-4-{4-[(3-nuorbenzyl)oxy]benzyl}-2,2-dimethyl-U-oxa2olidin-3- karboxylát - 185- CZ 303052 B6
[1]: 3-Fluorbenzylbromid; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin; MS: 741 (M+).
Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)-Hexahydroftiro[2,3-b]furan-3-yK 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl> (izobutyl)amino]~l -{4-[(3-fluorbenzyl)oxy]benzyt }-2-hydroxypropylkarbamát 3 78
[1]: c, Et20; [2]: 67%. 10 'HNMR (DMSO-dí): δ 0,74 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,25 - 1,33 (1H, m), 1,81 - 1,92 (1H, m), 2,33 (1H, t), 2,64 - 2,73 (3H, m), 2,88 - 3,00 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,51 - 3,58 (3H,m), 3,64 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,98 (1H, d), 5,01 (2H, s), 5,45 (lH,d), 6,11 (2H, s), 6,81 (2H, d), (4H, m), 7,19-7,27 (4H, m), 7,34-7,40 (lH,m); MS: 701 15 (M+). Příklad 163 20 Stupen 1: (3 R,3aS,6aR}-Hexahydrofuro[2,3~b]furan—3—yl-{4S,5R)-5-{ [(1,3—benzodioxol—5—ylsulfonyl)-(izobutyl)amino] methyl }-4-{4-[(3,4-difluorbenzyl)oxy]benzy l}-2,2-dimethy 1-1,3-oxazolidin-3-karboxylát -186- CZ 303052 B6
[1]: a-Brom-3,4-d ifluortoluen; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin; MS: 759 (M+).
Stupeň 2: 5 (3R,3aS,6aR)~Hexahydrofiiro[2,3-b]furan-3-yl-( l S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobuty l)am i no] 1 (4 [(3,4 d ifluorbenzy!)oxy]benzyl} -2-hydroxy propylkarbamát 379
F
[1]: c, Et20; [2]: 65 %. 10 lHNMR (DMSO-d6): δ 0,74 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,17 (1H, m), 1,27 - 1,32 (1H, m), 1,88 - 1,92 (1H, m), 2,33 (1H, t), 2,64 - 2,73 (3H, m), 2,88 - 2,99 (2H, m), 3,42 - 3,46 (1H, m), 3,53 (3H, m), 3,63 (lH,m), 3,78 (IH, dd), 4,80 (1H, dd), 4,97 (3H,sbr), 5,45 (1H, d), 6,11 (2H,s), 6,80 (2H, d), 7,00 - 7,07 (3H, m), 7,19 - 7,27 (3H, m), 7,35 - 7,46 (2H, m); 15 MS: 719 (M+), Příklad 164 20 Stupeň 1: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5 R)-5-{ [(1,3-benzodioxol-5-y Isulfonyl)- (izobutyl)amino]methyl}^-{4-[(3,5-difluorbenzyl)oxy]benzyl}-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin- 3-karboxylát - 187- CZ 303052 B6
[1]: 3,5-DifIuorbenzylbromid; [2]: 20 ŮC; [3]: 12 hodin; MS: 759 (M+).
Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)~He\ahydrofuro[213-b]ťuran-3-yl—(1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]-1 -{4-[(3,5-difluorbenzyl)oxy]benzy I }-2-hydroxypropy lkarbamát 3 80
[1]: c, EtiO; [2]: 40 %. 'HNMR (DMSO-d6): δ 0,74 (3H, d), 0,80 (3H, d), 1,16 -1,19 (IH, m), 1,30 (lH,m), 2,34 (1H, t), 2,64 - 2,73 (3H, m), 2,88 - 2,99 (2H, m), 3,42 - 3,46 (1H, m), 3,51 - 3,58 (3H, m), 3,64 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,98 (1H, d), 5,03 (2H, s), 5,45 (1H, d), 6,11 (2H, s), 6,81 (2H, d), (6H, m), 7,19-7,27 (2H, m); MS: 719 (M+). Příklad 165 Stupeň 1: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)“5-{[(l,3-benzodioxol-5-yIsulfonyl)-(izobutyl)amino]methyl4—{4—[(4—kyanbenzyl)oxy]benzyl}-2,2-dimethyl-l ,3-oxazolidin-3-karboxylát -188 - CZ 303052 B6
[1]: p-Kyanbenzyl bromid; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin; MS: 748 (M+).
Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)-Hexahydroťuro[2,3-bjfuran-3-yl-( 1 S,2R)-3-[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl> (izobutyl)amino]-l-{4-[(4"kyanbenzyl)oxy]benzyl} -2-hydroxy propy 1 karbamát 3 81
[1]: b, hexan-EtOAc (1:3); [2]: 47 %, 10 'HNMR (DMSO-d*): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,13 - 1,30 (2H, m), 1,87 - 1,94 (1H, m), 2,34 (IH, m), 2,62 - 2,73 (3H, m), 2,89 - 3,00 (2H, m), 3,43 - 3,48 (1H, m), 3,51 - 3,57 (3H, m), 3,61 -3,64 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,99 (1H, d), 5,11 (2H, s), 5,45 (lH,d), 6,12 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,01 - 7,08 (3H, m), 7,19 - 7,28 (2H, m), 7,52 (2H, d), 7,81 (2H, d); 15 MS: 708 (M+). Příklad 166
Stupeň 1: 20 (3R,3aS,6aR}~Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl—(4S,5R)-5-{ [(l,3-benzodíoxol-5-y Isulfonyl)- (izobutyl)amino] methyl }—4-{4-[(2-kyanbenzy l)oxy] benzyl}-2,2-dimethyl-1,3-oxazol idin-3-karboxylát -189- CZ 303052 B6
[1]: o-Kyanbenzylbromid; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin; MS: 748 (M+).
Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobuty l)amino]-1 -{4-[(2-kyanbenzyl)oxy]benzyl} -2-hy droxypropy Ikarbamát 3 82
[1]: b, hexan—EtOAc (! :3); [2]: 47 %. 10 'HNMR (DMSO-d*): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,31 - 1,37 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,65 - 2,74 (3H, m), 2,90 - 3,00 (2H, m), 3,44 - 3,49 (1H, m), 3,54 (3H,m), 3,66 - 3,70 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 5,00 (1H, d), 5,12 (2H,s), 5,45 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,85 (2H, d), 7,01 - 7,28 (5H, m), 7,51 (1H, m), 7,62 - 7,71 (2H, m), 7,85 15 (1H, d); MS: 708 (M*). Příklad 167 20 Stupeň 1: (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yH4S,5R)-5-{ [(1,3-benzodioxol-5-ylsuIfonyl)-(izobuty I)am i no] methyl}-2,2-dimethyl-4-{ 4—[(4-nitrobenzy l)oxy]benzyl)~ 1,3-oxazolidin-3-karboxylát -190- CZ 303052 B6
[I]: 4-N itrobenzy Ibromid; [2]: 20 °C; [3]: 3 hodiny; MS: 768 (M^).
Stupeň 2: (3 R, 3 aS, 6aR)-Hexahy drofuro [ 2,3—b] furan-3-y l-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzod i oxol-5-y 1 s u 1 fo ny 1 )-(izobuty l)amino]-2-hydroxy-1 - {4-[(4-n itrobenzy l)oxy]benzyl} propy I karbamát 3 83
[i]: b, Hexan-EtOAc (1:2); [2]: 50 %. 'HNMR (DMSO-d6): δ 0,79 (3H, d), 0,85 (3H, d), 1,24 - 1,34 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,39 (IH, t), 2,75 (3H, m), 2,93 - 3,05 (2H, m), 3,34 (1H, m), 3,50 - 3,68 (5H, m), 3,83 (1H, dd), 4,83 (IH, dd), 5,02 (1H, d), 5,22 (2H, s), 5,48 (1H, d), 6,16 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,05 - 7,13 (3H, m), 7,24 (2H, m), 7,31 (1H, d), 7,70 (2H, d), 8,24 (2H, d); MS: 728 (M‘). Příklad 168
Stupeň 1: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yt-<4S,5R>-5-{ [(1,3-benzodioxol-5-ylsulfony 1)-(izobutyI)amino]methyl}-2,2-d i methy 1-4— {4—[(3—n itrobenzy l)oxy]benzyl}-l,3-oxazo lid i n-3-karboxylát -191 - 20 CZ 303052 B6
[I]: 3-Nitrobenzylbromid; [2]: 20 °C; [3]: 3 hodiny; MS: 768 (M ).
Stupeň 2: (3 R, 3 aS,6aR)-Hexahy drofu ro[2,3-b] furan-3-y!-(1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-y1sulfonyl)-(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-{4-[(3-nitrobenzyI)oxy]benzy 1}propylkarbamát 384
[1]: b, Hexan—EtOAc (1:2); [2]: 44 %. 'HNMR (DMSO-dé): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,12 - 1,17 (1H, m), 1,24 - 1,30 (lH,m), 1,80 - 1,94 (IH, m), 2,34 (1H, t), 2,65 - 2,74 (3H, m), 2,89 - 3,00 (2H, m), 3,26 (1H, nu), 3,43 - 3,48 (1H, m), 3,51 - 3,57 (3H, m), 3,61 - 3,64 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,99 (IH, d), 5,17 (2H,s), 5,44 (1H, d), 6,12 (2H,s), 6,85 (2H,d), 7,02 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,20 -7,22 (2H, m), 7,26 (1H, dd), 7,64 (lH,t), 7,85 (lH,d), 8,14 (lH,dd), 8,25 (lH,s); MS: 728 (M+). Příklad 169
Stupeň 1: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofiiro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{ [(l ,3-benzodioxol-5-yIsulfonyl)-(izobutyI)amino]methyl}-4-{4-[(3,5-dimethyM—izoxazo]yl)methoxy]benzyl}-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-3-karboxylát - 192- CZ 303052 B6
[l]: 4-(Chloromethyl)-3,5-dimethylizoxazol; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin; MS: 742 (M+).
Stupeň 2; (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol~5-ylsulfonyl)-(izobuty l)amino]-1 - {4—[(3, 5-d imethy 1-4-izoxazoly l)methoxy jbenzy 1} -2-hydroxypropy 1-karbamát 385
ίο [1]: b, Hexan-EtOAc (1:3); [2]: 49 %. 'HNMR (DMSO-dň): 6 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,34 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,14 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,65 - 2,74 (3H, m), 2,93 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,52 - 3,57 (3H, m), 3,69 (1H, m), 3,78 - 3,82 (1H, m), 4,78 - 4,83 (3H, m), 4,99 - 5,00 (1H, m), 5,48 (1H, m), 6.12 15 (2H, s), 6,81 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,07 (2H, d), 7,20 - 7,28 (3H, m); MS: 702 (M+), Příklad 170 20 Stupeň 1: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3~yl-{4S,5R)-5-{[(l,3-benzodioxol-5-yIsulfonyl)-(izobutyl)amino]methyl}-4-{4-[(5-chlor-l,2,3-thiadiazoM-yl)methoxy]benzyl}-2,2-di-methyl-1,3-oxazolidin-3-karboxylát - 193- CZ 303052 B6
[]]: 5-Chlor-4—(chlormethyl)-l,2,3-thiadiazol; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin; MS: 765 (M+). Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]~l-{4~[(5-chlor-l,2,3-thiadiazol—<yl)methoxy]benzyl}-2-hydroxypropyl-karbamát 386
S—N
io [1]: b, hexan-EtOAc (1:3); [2]: 38%. 'HInmk (urvíSu-d6j: 6 u,/;> (JH, d), u,8i (JH, d), 1,19 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,67 - 2,74 (3H, m), 2,91 -3,01 (2H, m), 3,46 (1H, m), 3,52 - 3,56 (3H,m), 3,66 - 3,70 (1H, m), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 5,00 (1H, d), 5,35 (2H, s), 5,46 (IH, d), 6,12 15 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,10 (2H, d), 7,20 - 7,22 (2H, m), 7,26 - 7,31 (1H, m); MS: 725 (M“). Příklad 171 20
Stupeň 1: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan—3—yl-{4S,5R)-5-{[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfbnyl)-(izobuty l)amino]methyl} ^1-(4-( l-benzothien-3-ylmethoxy)benzyl]-2,2-dimethyi-1,3-oxa-25 zolidin-3 karboxylát - 194- CZ 303052 B6
[1]: 3-(Chloromethyl)~l-benzothiofen; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin.
Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)--3-[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyI)-(izobuty!)amÍTio]-l -{4-( l-benzothien-3-ylmethoxy)benzyll-2*-hydroxypropylkarbamát 387
[!]: b, Hexan-EtOAc (1:3); [2]: 8,9 %. lHNMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,15 - 1,19 (lH,m), 1,30 (ΙΗ,ιη), 1,90 - 1,93 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,65 - 2,74 (3H,m), 2,90 - 3,00 (2H, m), 3,27 (1H, m), 3,44 - 3,49 (1H, m), 3,52 - 3,58 (3H, m), 3,63 - 3,67 (1H, m), 3,80 (IH, dd), 4,81 (1H, dd), 5,00 (1H, d), 5,24 (2H,s), 5,45 (1H, d), 6,12 (2H,s), 6,89 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,20 - 7,22 (2H, m), 7,26 - 7,28 (1H, m), 7,33 - 7,39 (2H, m), 7,80 - 7,83 (2H, m), 7,95 - 7,97 (1H, m); MS: 739 (Mf). Příklad 172 Stupeň l: (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{ [(1,3~benzodioxol-5-y Isulfonyl)-(i zobutyl)amino] methyl}-2,2-dimethyM-[4-~( {2-[(fenylsulfony l)methyl] benzy I} oxy)benzyl]-1,3-oxazolidin-3-karboxylát - 195- CZ 303052 B6
[1]: l-(Brommethyl}-2-[(fenylsulfonyl)methyl]benzen; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin.
Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(l S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]-2~hydroxy-l-[4-({2-[(fenylsulfonyl)methyl]benzyl}oxy)benzyl]propyl-karbamát 388
ίο [ 1 ]: b, Hexan-EtOAc (1:1); [2]: 16%. 'HNMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (lH,m), 1,31 (lH,m), 1,90 - 1,94 (IH, m), 2,35 (lH,t), 2,61 - 2,74 (3H, m), 2,90 - 3,01 (2H,m), 3,46 (1H, m), 3,52 - 3,56 (3H, m), 3,66 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,75 (2H, s), 4,79 - 4,84 (1H, m), 4,99 - 5,02 (3H, m), 5,45 15 (IH, d), 6,12 (2H, s), 6,79 (2H, d), (4H, m), 7,02 (2H, m), 7,23 - 7,32 (3H, m), 7,40 (1H, d), 7,54 - 7,61 (2H, m), 7,68 - 7,76 (3H, m); MS: 837 (M*). Přiklad 173 20
Stupeň l: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S)5R)-5-{[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-{Ízobutyl)amino]methyI}-4-{4-{[5-{3,5-dimethyM—izoxazolyl)-],2,4~oxadiazol-3“yl]-25 methoxy} benzy l)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-3-karboxy lát -196- CZ 303052 B6
[1]: 3-(Chlormethyl)-5-(3,5-dimethyM-izoxazolyl)-l,2,4-oxadiazol; [2]: 20 °C; [3]: 1 hodina. Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yH i S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-yIsulfonyl)-(izobutyl)amino]-l-(4-{[5-(3,5-dimethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy}benzyi>"2-hydroxy-propylkarbamát 389
ίο [ 1 ]: b, Hexan-EtOAc (1:3); [2]: 4 %. 'H NMR (DMSO-dó): δ 0,74 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,13-1,28 (2H, m), 1,90 (IH, m), 2,31-2,37 (2H, m), 2,71 (6H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,46-3,53 (4H, m), 3,64 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,80 (1H, m), 5,01 (1H, m), 5,23 (2H, m), 6,11 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,02 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 15 7,19-7,22 (2H, m), 7,26 (1H, d); MS: 770 (M+). - 197- CZ 303052 B6 Příklad 174 Stupeň 1: 5 (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5—{[(1,3~benzodiazol~5-ylsulfon)- (izobutyl)amino]methyl }^4-(4~{ [5-{2-methoxyfenyl)-l ,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy jbenzyl}-2,2-dimethy I-1,3“Oxazolidin-3-karboxylát
[1]: 3-(Chlormethyl)-5“(2-methoxyfenyl)-l,2,4-oxadiazol; [2]: 20 °C; [3]: 1 hodina. 10
Stupeň 2: (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan—3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodiazol-5-ylsulfonyl>-(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-{(5-(2-methoxyfenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy}- 15 benzyOpropylkarbamát 390
[1]: b, Hexan-EtOAc (1:2), [2]: 24 %. 'H NMR (DMSO-d«): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,12-1,19 (1H, m), 1,26-1,37 (1H, m), 20 1,90-1,93 (1H, m), 2,28-2,38 (1H, m), 2,26-2,74 (3H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,45 (IH, m), 3,51-3,55 (3H, m), 3,64-3,69 (1H, m), 3,78 (1H, dd), 3,88 (3H, s), 4,79 (1H, dd), 5,00 (1H, d). -198- CZ 303052 B6 5,22 (2H, s), 5,40 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,88 (2H, d). 7,02 (1H, d), 7,08-7,12 (3H, m), 7,20-7,23 (2H, m), 7,26 (2H, d), 7,63 (1H, t), 7,94 (IH, d); MS: 781 (M+). 5 Příklad 175
Stupeň 1: 10 (3R,3aS,6aR)-Hexahydroťuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{ [(1,3-benzodiazol-5-y Isulfony 1)-(izobutyl)amino]methyl }^-<4-{ [5-(4-methoxyfenyl)-l ,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy} benzy 1)-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin-3-karboxylát O—
[1]: 3-(Chlormethyl)-5-{4-methoxyfenyl)-l,2,4-oxadiazol; [2]: 20 °C; [3]: 1 hodina. 15 Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( lS,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-y Isulfony l)-(izobuty l)amino]-2-hydroxy-1 -(4-{ [5-(4-methoxy feny 1)-1,2,4-oxad i azo 1-3 -y 1] methoxy} -benzy l)-propylkarbamát 391 O—
- 199- CZ 303052 B6 [1]: a, hexan, EtOAc (1:5); [2]: 44 %. 'H NMR (DMSO-ds): δ 0,75 (3H, d). 0,81 (3H, d), 1,12-1,19 (1H, m), 1,24-1,36 (1H, m), 1,19 (IH, m). 2,32-2,38 (IH, m), 2,62-2,74 (3H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,46 (1H, m), 3,51-3,55 (3H, 5 m), 3,66 (1H, m), 3,76-3,79 (IH, m), 3,82 (3H, m), 4,79 (1H, dd), 5,00 (IH, d), 5,20 (2H, s), 5,40 (1H, d), 6.12 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,02 (IH, d), 7,08-7,13 (3H, m), 7,20-7,23 (2H, m), 7,26 (1H, d), 8,02 (2H, d); MS: 781 (Mf). Příklad 176 io Stupeň 1: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{ [(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]methyl }-4-{ 4~[(2-kyan [1,1 '-bifenyl]-4-yl)methoxy]benzyl}-2,2-dimethyl~ 1,3-oxazolidin~3-karboxylát
[1]: 4'-{ Brom methyl) [l,r-bifenyl]-2-karbonitril; [2] 20 °C; [3]: 3 hodiny; MS: 824 (M+)· Stupeň 2: 20 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)~3-[( 1,3-"benzodioxol~5-ylsulfonyl)- (izobutyl)amino]-l -{4-[(2'-kyan[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)methoxy]benzyl} -2-hy droxy propy 1 -karbamat 392 a
-200- CZ 303052 B6 [1]: b, hexan-EtOAe (1:2); [2]: 54 %. 'H NMR (DMSO-ds): 8 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m), 1,26-1,38 (1H, m), 1,92 (1H, ml, 2.32-2,38 (1H, ml, 2,65-2,75 (3H, m), 2,90-3,01 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,46 (1H, m), 5 3,52-3,56 (3H, m), 3,66 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,99 (1H, d), 5,08 (2H, sl, 5,44 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,86 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,20-7,22 (2H, m), 7,27 (1H, dd), 7,52-7,60 (6H, m), 7,75 (1H, t), 7,91 (1H, d); MS: 784 (M*). li) Příklad 177
Stupeň 1: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5 R)-5-{ [(1,3-benzodioxo!-5-ylsulfonyl)-15 (Ízobuty1)amino]methyl}-4-[4-(kyanmethoxy)benzyl]-2,2-diníiethyl-l,3-oxazolidin-3- karboxylát
[1]: Chloracetonitril; [2]: 20 °C; [3]: 3 hodiny; MS: 672 (M+). 20 Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3~yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfony!> (izobutyl)amino]-l-[4~kyanmethoxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamát 393
25 [ 1 ]: c, hexan-EtOAe (50:1); [2]: 48 %. 'H NMR (DMSO-dfi): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,36-1,41 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,31-2,37 (1H, m), 2,65-2,74 (3H, m), 2,89-3,00 (2H, m), 3,43 (1H, m), 3,52-3,60 (2H, m), -201- CZ 303052 B6 3,71 (IH, m), 3,78-3,82 (1H, m), 4,2<M,34 (2H, m), 4,79-^,84 (1H, m), 5,00 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,76 (2H, d), 7,01-7,07 (3H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,45 (1H, m); 7,33 (1H, m), 7,45 (1H, m); MS: 632 (M*). Příklad 178 Stupeň 1: io (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5— {[(1,3-benzodioxol—5-ylsulfonyl)-(izobutyl)amino]methyl}-4-{4-[(l-benzyi-lH-imidazol-2-yl)methoxy]benzyl}-2,2-dÍmethyl·-1,3-oxazolidin-3-karboxylát
[1]: 1 -Benzyl-2-(chlormethyl)-l H-imidazol-hydrochlorid; [2]: 20 °C; [3]: 3 hodiny; 15 MS: 803 (M+).
Stupeň 2: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-{ 1 S,2R}-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-20 (izobutyl)amino]-l-{4-[( 1-benzyl-l H-imidazol-2-yl)methoxy]benzyl}-2-hydroxypropyl- karbamát 394
-202- CZ 303052 B6 [1]: b, EtOAc-EtOH (1:1); [2]: 29 %, 'H-NMR (DMSCMs): δ 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,11-1,32 (2H, m), 1,88-1,94 (1H, m). 2.28-2.40 (1H, m), 2,65-2,74 (3H, m), 2,86-3,01 (2H, m), 3,26 (1H, m), 3,43-3,48 (1H, m), 3.52-3,57 (2H, m), 3,62-3,66 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,95-5,05 (3H, m), 5.19 (2H, s), 5,45 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,80 (2H, d), 6,88 (IH, m), 7,02-7,06 (3H, m), 7,11-7,15 (2H, m), 7,20-7,30 (6H, m); MS: 763 (M*). Příklad 179
Stupeň 1: (3R,3aS,6aR)-Hexahydroťuro[2,3-b]furan-3-yH4S,5R)-5-{ [(1,3-benzodioxol-5-ylsulfony 1)-(cyklopentylmethyl)aminojmethy l }-4-[4-(benzyloxy)benzyl]-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-3-karboxylát
Reakce se provede jak je popsáno pro N-(3R,3aS,6aR)~hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy-karbony 1-, (4S, 5 R )-4-( 4—be n zy 1 oxy be n zy 1)- 5 - i zo buty 1 [(3,4-methy lend ioxyfeny 1 )-su i fony 1 ] -aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidin. (Výtěžek-67 %) lH NMR (CDCR): δ 1,08 (IH, m), 1,25 (2H, m), 1,45-1,80 (5H, m), 1,48 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,85 (2H, m), 2,25 (IH, m), 2,65-3,45 (7H, m), 3,80 (3H, m), 3,95 (IH, m), 4,21 (IH, m), 4,28 (IH, m), 4,88 (IH, dd), 5,03 (2H, s), 5,65 (IH, d), 6,01 (2H, s), 6,80-7,50 (12H, m).
Stupeň 2: (3 R,3 aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-y K1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(cyklopentylmethyl)amino}-l-[4~{benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamát 395
CZ 303052 B6
Karbamát se připraví jak je popsáno pro (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3- yl-N-((1 S,2R>- H4-benzyloxybenzyl)-3-izobutyl [(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát. (Výtěžek = 79 %) NMR (DMSO-dó): δ 1,05 (1H, m), 1,20 (1H, m), 1,30-1,70 (8H, m), 2,19 (1H, m), 2,36 (1H, t), 2,70-2,95 (4H, m), 3,10 (1H, dd), 3,40-3,60 (4H, 5 m), 3,65 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 5,00 (3H, s+d), 5,46 (1H, d), 6,13 (2H? s), 6,83 (2H, d), 7,00-7,41 (11H, m). MS: 708 (M+). Příklad 180 10
Stupeň 1: /erc.-ButyH lS,2RH-[4—(benzyloxy)benzyl]-3-[(cykIopentylmethyl)amino]-2-hydroxy-propylkarbamát
15 20 25
Reakce se provede jak je popsáno shora, s výjimkou, že se použije při reakci cyklopentylmethyl-amin. (Výtěžek= 91 %). 'H NMR: (CDC1·,): δ 1,08-1,23 (2H, m), 1,34 (9H, s), 1,48-1,59 (4H, m), 1,72-1,77 (2H, m), 1,91-2,02 (1H, m), 2,45-2,54 (2H, m), 2,67 (2H, m), 2,77-2,82 (1H, m), 2,88 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 3,73 (1H, m), 4,64 (1H, d), 5,01 (H, s), 6,88 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,28-7,41 (4H, m).
Stupeň 2: terč.-Butyl (1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyklopentylmethyl)amino]-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamát
-204- CZ 303052 B6
Reakce se provede jak je popsáno shora s výjimkou, že se pro reakci použije fórc.-butyl-(lS,2R)-l-[4~(benzyloxy)benzyl]-3-[(cykIopentylniethyl)amíno]-2-hydroxypropylkarbamát. (Výtěžek-88 %). Tato sloučenina se použije v příštím stupni bez dalšího čištění. 5 Stupeň 3: (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3“yl-(4S,5R)-5{[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(cyklopentylmethyl)amino]methyl}-4-(4-hydroxybenzyl)-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin-3-karboxy lát
Tato reakce se provede jak je popsáno shora, s výjimkou že se použije při reakci terč-butyl-(1 S,2R}-3-[( Ϊ ,3-benzodioxoi-5-y!sulfbnyl)(cyk!openty!methyl)amino]-Í-[4-benzy!oxy)- benzylJ-2-hydroxypropylkarbamát. (Výtěžek: 59 %) Ή NMR: (CDClj): δ 1,02-1,12 (1H, m), 1,20-1,33 (1H, m), 1,45-1,76 (5H, m), 1,47 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,87 (2H, m), 2,16-2,30 (1H, 15 m), 2,66-2,70 (2H, m), 2,78-2,88 (2H, m), 2,98-3,04 (IH, m), 3,11-3,20 (1H, m), 3,37-3,41 (2H, m). 3.75-3,85 (2H, m), 3,91-3,96(1H, m), 4,17-4,21 (1H, m), 4,26-4,28 (1H, m), 4,87 (IH, dd), 5,66 (1H, dd), 6,04 (2H, s), 6,74 (2H, d), 6,82 (1H, d), 6,96 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,04-7,07 (IH, m), 7,11 (IH, dd). 20 Stupeň 4:
Obecný způsob aralkylace (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yH4S,5R)-5-{[(],3- benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(cyklopentylniethyl)amino]methy[}-4~(4-hydroxybenzyl)-2,2-di- methyl-l,3-oxazolidin-3-karboxylátu 25
Tento postup se provede jak je popsáno shora za použití aralkylhalogenidu [1], míchání při stanovené teplotě [2] po určený počet hodin [3], (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{ [(1,3-benzodioxol-5ylsulfonyl)-30 (cyklopentylmethyl)amino]methyl}-4-{4-[(3-kyanbenzyl)oxy]benzyl}-2,2-dimethyl-l,3- oxazo 1 idin—3-karboxy lát
-205- CZ 303052 B6 [1 ]: 3-Kyanbenzylbromid; [2]; 20 °C, [3]: 12 hodin; MS: 774 (M+).
Stupeň 5: 5 Obecný postup odstranění chránicí skupiny
Tato reakce se provede jak je popsáno shora použitím systému HCI/dioxan. (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofiiro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[(l ,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-i o (cyklopentyl methyl )amino]-l~{4~[( 1,3-kyanbenzyl)oxy]benzyl} -2-hy droxy propy I kar bamát 396
[1]: c, EtOAc-hexan; [2]: 60 %. 15 'H-NMR: (DMSO): δ 1,10 (1H, m), 1,17-1,32 (2H, m), 1,35-1,72 (5H, m), 2,21 (1H, m), 2,39 (1H? m), 2,74-3,00 (4H, m), 3,11-3,18 (1H, m), 3,46-3,62 (4H, m), 3,64-3,70 (1H, m), 3,84 (1H, dd), 4,85 (1H, dd), 5,03 (1H, m,), 5,1 (2H, s), 5,50 (1H, d), 6,16 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,05-7,13 (3H, m), 7,25 (2H, d), 7,31 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,76-7,80 (2H, m), 7,88 (1H, s); MS: 734 (M+). 20 Příklad 181
Stupeň 1: 25 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{ [(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl>- řcyklopentylmethyl)aminolmethyl}-4-[4-(kyanmethoxy)ben7yl]-2;2-dimethvl-l;.3-oxa7r>lidin- 3-karboxylát
-206- CZ 303052 B6 [1]: Chloroacetonitril; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin; MS: 698 (M+).
Stupeň 2: 5 (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-( 1 S,2R)-3-[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfony 1)- (cyklopenty lmethyl)amino]-1 -[4-(kyanmethoxy )benzy l]-2-hydroxypropy Ikarbamát 397
[1]: b, EtOAc-hexan (2:1); [2]: 77 %. io 'HNMR: (DMSO): δ 1,10 (1H, m), 1,24 (2H, m), 1,40-1,70 (7H, m), 2,20-2,26 (1H, m), 2,35-2,43 (1H, m), 2,78-2,98 (4H, m), 3,11-3,19 (1H, m), 3,48-3,51 (1H, m), 3,55-3,65 (3H, m), 3,73-3,78 (1H, m), 3,84 (1H, dd), 4,33 (2H, s), 4,85 (1H, dd), 5,02 (1H, d), 5,51 (1H, d), 6,16 (2H, s), 6,80 (2H, d), 7,05-7,12 (3H, m), 7,22-7,25 (1H, m), 7,31 (1H, dd), 7,36 (1H, m), 7,46 (1H, m); MS: 658 (M+). Příklad 182 Stupeň 1: 20 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2í3-b]furan-3-yl-{4S,5R)“5-{[(l,3-benzodíoxol-5-ylsulfonyl)-('cyklopentylmethyl)amino]methyl}-2-dimethyI-4-[4-(2-pyrtdinylmethoxy)benzyl]-l,3-oxazolidín-3-kar boxy lát
25 [1]: 2-Pikolylchlorid HCL; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin; MS: 750 (M+). -207- CZ 303052 B6
Stupeň 2: (3 R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl~( 1 S,2R}-3“[( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfony!)-(cyklopentylmethyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(2-pyridinylmethoxy)benzyl]propankarbamát 398
5 [1]: b, EtOAc; [2]: 47 %. 'H NMR: (DMSO): 8 1,14 (1H, m), 1,24 (2H, m), 1,40-1,70 (7H, m), 2,22 (1H, m), 2,39 (1H, m), 2,74-2,96 (4H, m), 3,10-3,15 (1H, m), 3,51-3,59 (4H, m), 3,63-3,70 (1H, m), 3,83 (1H, dd), 10 4,84 (1H, dd), 5,01 (1H, m), 5,10 (2H, s), 5,27 (IH, d), 6,15 (2H, s), 6.87 (2H, d), 7,04-7,12 (3H, m), 7,21-7,25 (2H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,48 (1H, d), 7,81 (1H, t), 8,55 (1H, d); MS: 710 (\T). is Příklad 183
Antivirová účinnost Měřili jsme inhibiční konstanty sloučenin uvedených v tabulce I proti HIV—1 proteáze za použití 20 způsobu, který popsal B, Maschera a kol., "Human Immunodeficienty Virus: Mutation in the Viral Protease that Confer resistance to Saquinavir Increase the Dissociation Rate Constant for the Protease-Saquinavir Complex", J. Biol. Chem. 271, str. 33231 až 35 (1996); a Μ. V. Toth a kol., Int. J. Peptide Protein res. 36, str. 544 až 50 (1990). 25 Zkouška na antivirovou aktivitu u buněk MT4
Antivirová HIV aktivita a cytotoxicita vyvolaná sloučeninou se měří paralelně pomocí postupu založeném na propidium iodidu u lidských T-buněk transformovaných lymfotropním virem - buněčná linie MT4. Alikvotní díly testované sloučeniny se sériově zředí v médiu (RPMI 1640, 30 10% fetální sérum telat (FCS, a gentamycin) v 96 jamkové desce (Costar 3598) za použití Cetus
Pro/Pette. Exponenciálně rostoucí MT4 buňky se sklidí a odstředí při 1000 otáčkách za minutu 10 minut v odstředivce Jouan (model CR4 12). Buněčné pelety se znovu suspendují v čerstvém médiu (RPMI 1640, 20% FCS, 20% IL-2, v gentamycin) na hustotu 5 x 105 buněk na mililitr. Alikvoty buněk se infikují přidáním HIV-1 (kmen Illb) zředěném aby se získala virová multi-35 plicita infekce 100 x TCID50. Podobné alikvoty buněk se zředí médiem za získání kontrolního vzorku. Buněčná infekce se nechá působit 1 hodinu při 37 °C v inkubátoru tkáňové kultury ve vlhké atmosféře 5% oxidace uhličitého. Po jedné hodině inkubace se suspenze virus/buňka zředí 6 díly čerstvého média a do každé jamky na desce obsahující zředěnou sloučeninu se přidá 125 μΐ buněčné suspenze. Desky se potom umístí do inkubátoru tkáňové kultury s vlhkým 5% oxidem 40 uhličitým na 5 dnů. Na konci inkubační doby se do každé jamky na inkubační desce přidá 27 μΐ 5% Noniet 40. Po důkladném promísení pomocí Costar multipipetového pipetéru se 60 μΐ směsi -208- CZ 303052 B6 převede do 96 jamkové desky s filtračním dnem. Desky se analyzují pomocí automatického testovacího přístroje (Screen Machine, Idexx Laboratories). Při testu se použilo propidium jodidové barvivo pro odhad DNA v každé jamce. 5 Odkazy: 1, Averett, D.R. 1989. Anti-HIV compound assessment "by two novel high capacity assays. J. Virol Methods 23: 263 až 276. io 2, Schwartz, O., a kol. 1988. A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents. Aids Res. and Human Retroviruses, 4(6): 441 až 447. 3. Daluge, S.M., a kol. 1994. 5-chloro-2',3,-deoxy-3,-fluorouridine (935U83), a selective anti—human immunodeficiency virus agent with and improved metabolic and toxicological 15 profile. Antimicro. Agents and Chemother., 38 (7): 1590 až 1603.
Antivirová účinnost u buněk MT-4 uvedená v tabulce 1 a 2 byla stanovena za použití shora uvedených technik. Výsledky jsou uvedeny v tabulce A. -209- CZ 303052 B6
Tabulka A. Antivirová účinnost sloučenin podle vynálezu.
Slouč. č. TCso | Slouč. č. XCso Slouč. č. ICso 5a nt 26 A 48 B 5b nt 27 D 49 B 5c nt 28 E 50 C 5d nt 29 C 51 B Se nt 30 C 52 B 5f nt 31 B 53 B Sg nt 32 C 54 B 6e nt 33 C 55 A 10 0 34 D 56 C 11 D 35 C 57 B 12 E 36 C 58 E 13 D 37 C 59 nt 14 nt 38 A 60 nt 15 D 39 nt 61 nt 16 D 40 nt 67 D 17 D 41 nt 68 D 18 C 42 D 69 D 19 E 43 Q 70 D 20 r 44 Λ 71 n 21 C 46 A 72 B 22 C 47 nt 73 C 23 C 74 D 24 c 25 c -210- CZ 303052 B6 V tabulce A se používá následující klasifikace A <0,01 μΜ 0,0!0>B> 0,001 μΜ 5 D > 0,1 μΜ nt = sloučenina nebyla testována
Antivirová aktivita proti rezistentním virům io K měření účinnosti vůči mutantním virům se použily dva viry odolné vůči inhibitoru multiproteázy, EP13 a D545701. Tyto viry obsahovaly následující mutace, vzhledem ke shodné sekvenci viru divokého typu: D545701-14: Sekvence aminokyseliny proteázy: L101, L19Q, K20R, E35D, M36I, S73N, M46I, 15 I50V, I54V, I62V, L63P, A71V, V82A, L90M; sekvence aminokyseliny reverzní transkriptázy:
E281C, K.32E, V35I, T39S/T, E40D/V/Y/F, M41M/L, K43E, Y181Y/C EP13: Sekvence aminokyseliny proteázy: Μ46Ϊ, L63P, A71V, V82F/L, I84V; Žádné mutace reverzní transkriptázy. 20
Referenční data pro následující inhibitory proteázy jsou (D545701-14; EP13):
Amprenavir™: > 1000 mM; 600 mM Indinavir™: 700 nm; 560 nM Nelfinavir™; 690 nM; N/A 25 Ritonavir™: > 1000 nM; > 600 nM Saquinavir™: 900 nM; N/A
Zkoušky shora uvedených mutantních virů se provedly jak je uvedeno shora pro divoký typ viru a výsledky jsou uvedeny v tabulce B. 30 CZ 303052 B6
Tabulka B
Sloučenina č. Divoký EF13 rautant D545701-14 virus — ICsq JC50 nnitant - ICSQ 52 C B B 53 B B B 54 c B B 55 nt B B 201 nt nt nt 202 A A B 203 A B C 204 B B B 205 B C C 206 B c c 207 B B B 208 C nt nt 209 B B B 210 B B C 211 B B B 212 B B C 213 B B B 214 B B B 215 B B B 216 B B B 217 B B B 218 nt nt nt 219 B B B 220 nt nt nt 221 B B B 222 C nt nt 223 B B B 224 C nt nt 225 c nt C -212- CZ 303052 B6 226 λ A B 227 nt nt nt 228 c nt nt 229 c B B 230 c B B 231 B B B 232 B B nt 233 B B c 234 B B B 235 B B B 236 B B B 237 B A B 238 B B B 239 C B B 240 C B B 241 B B B 242 B B B 243 B B B 244 B B A 245 B B B 246 B B B 247 B B B 248 B B B 249 B B B 250 B B B 251 C B B 252 B B B 253 C B B 254 B B B 255 C nt nt 256 C nt nt 257 nt nt nt -213- CZ 303052 Bó
258 C nt nt 259 c B B 260 B B B 261 B B B 262 B B B 263 B B B 264 C C nt 265 c C C 266 c nt nt 267 c nt nt 268 c B c 269 c B c 270 B B B 271 B B B 272 B B B 273 nt nt nt 274 c B C 275 c B c 276 nt nt nt 277 B B B 278 C B B 279 B B B 280 C B B 281 B B B 282 C B C 283 Č B c 284 B B B 285 C nt nt 286 C B B 287 B B B 288 B B B 289 B B B -214- CZ 303052 B6
290 nt nt nt 291 nt nt nt 292 C c C 293 B B B 294 B B B 295 B B B 296 nt nt nt 297 C c nt 298 C B B 299 B B B 300 B B B 301 B B B 302 B B C 303 c C c 304 B B B 305 B B B 306 C nt nt 307 c nt nt 308 c B B 309 B B B 310 B B C 311 B B C 312 C B c 313 c B B 314 c C c 315 c B B 316 nt nt nt 317 B B B 318 B B B 319 B B B 320 B B B 321 B B B -215- CZ 303052 B6
322 B B B 323 B B B 324 B B B 325 C nt nt 326 B C C 327 nt nt nt 328 C nt nt 329 B C C 330 C nt nt 331 c c C 332 B B c 333 B B B 334 B B B 335 B B B 336 B B B 337 B B B 338 B B B 339 C nt nt 340 c nt nt 341 nt nt nt 342 C c c 343 nt nt nt 344 nt nt nt 345 nt nt nt 346 c nt nt 347 B B B 348 B B B 349 B B B 350 C nt nt 351 nt nt nt 352 λ A B 353 A A B -216- CZ 303052 B6
354 C nt nt 355 c c C 355 B B A 357 C B C 358 c C c 359 c C c 360 nt nt nt 361 B c c 362 C nt nt 363 c nt nt 364 nt nt nt 365 B B B 366 B B B 367 A A B 368 A A B 369 B nt nt 370 A B B 371 G B C 372 B B c 373 B B c 374 B B B 375 B B c 376 B C c 377 B B c 378 B B c 379 B B B 380 B B c 381 B B B 382 B B B 383 B B B 384 B B B 385 B B C -217-

Claims (24)

  1. CZ 303052 B6 386 B B c 387 B B B 388 B B B 389 B B B 390 B B C 391 B B B 392 B B B 393 C C C 394 B B B 395 B B B 396 B B B 397 C B B 398 nt nt nt 399 nt nt nt 400 nt nt nt V tabulce B se používá následující klasifikace: A < A 0,001 μΜ i 0,010 > B > 0,001 μΜ 0,100 >C >0,010 μΜ D > 0,1 μΜ nt = sloučenina nebyla testována ίο I když byla popsána celá rada provedení předkládaného vynálezu, je zřejmé, že základní interpretaci lze pozměnit za získání dalších provedení, která používají produkty a postupy předkládaného vynálezu. Proto je logické, že rámec vynálezu je definován připojenými nároky přesněji než specifickými provedeními, která byla prezentována příklady. F A T £ Ni O V E NAROK Y 20
    1. Sulfonamidová sloučenina obecného vzorce II: CZ 303052 B6 a její farmaceuticky přijatelné soli; kde 5 A znamená skupinu R'-C(0), ve které R' znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího R'-Ci~C6~alkyl,
    každá skupina R1 je zvolena ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(O)-, skupina -S(0)2-, skupina -C(0)-C(O)-, skupina -O-C(O)-, skupina -0-S(0)2~, skupina -NR2-, skupina -NR2-S(0)2-, i o skupina -N R2-C(0)- nebo skupina -N R2-C(0)-C(0)-; každá skupina Ht je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; nebo pěticlenná až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená i? heterocyklická skupina, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina N(R2), atom kyslíku, atom síry a skupina S(0)n; kde jmenovaná arylová nebo jmenovaná heterocyklická skupina je případně kondenzována ke skupině Q; a kde jakýkoliv člen jmenované skupiny Ht je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina 2o -R2, skupina -N(R2)(R2), skupina -R2-OH, skupina -CN, skupina -C02R, skupina -C(O)-N(R2)2, skupina -S(0)r-N(R2)2, skupina-N(R2)-C(0)-R2, skupina -N(R2)-C(0)0-R2, skupina-C(0)~R2, skupina -S(0)n-R2, skupina -OCF*, skupina -S(0)n-Q, methylendioxyskupina, skupina -N(R2)~S(0)2(R2), halogen, trifluormethylová skupina, nitroskupina, skupina Q, skupina -OQ, skupina-OR7, skupina-SR7, skupina-R7, skupina -N(R2)(R7) nebo skupina-N(R2)2; 25 každá skupina R2 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaná s tříčlenným až sedmičlenným nasyceným, částečně nasyceným nebo nenasyceným karbocyklickým kruhovým systémem; nebo pěti až sedmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsahující jeden 30 nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku, atom síry, skupina S(O), nebo skupina N(R33); kde jakýkoliv ze jmenovaných kruhových systémů nebo skupina N(R33) je případně substituována 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny kterou tvoří skupina -X'—Y\ skupina -O-arylalkyl, skupina -S-aiylalkyl, skupina -N(Y')2, skupina -N(H)arylalkyl, -N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)-arylaikyl, oxoskupina, -35 O-falkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), skupina OH, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -S02H, -S02-(alkyIová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), skupina -S02-NH2, -SOr-NH(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)2, skupina -NH2, -NH(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)2, skupina -NH-C(0)H, -N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)-40 C(0)H, -NH-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku-OH, skupina -OH, skupina CN, skupina -C(0)OH, -C(0)0-alkýlová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -C(0)-NH2, -C(0)-NH(alkyíová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -C(0)-N(alkýlová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)2, halogen nebo trifluormethylová skupina; Xr je skupina -O-, skupina -S-, skupina -NH-, skupina -NHC(O)-, skupina -NHC(0)0-, skupina -NHS02- nebo -N(alkyolová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)-; -219- 45 CZ 303052 B6 Y' je alkylová skupina obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, alkenylová nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, kde jeden až pět atomů uhlíku v Yr je případně substituováno skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 5 atomů uhlíku; nebo pětičlenná až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina NH, atom kyslíku, atom síry a skupina S(0)n; každá skupina Rj3 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 io atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo pětičlenná až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina NH, atom kyslí-i ? ku, atom síry a skupina S(0)n; každá skupina R3 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří vodík, skupina Ht, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 2o atomů uhlíku nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku; kde jakýkoliv člen uvedené skupiny R3, kromě vodíku, je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -C(0)-N(R2)2, skupina -S(0)n-N(R2)2, skupina ~N(RZ)2, skupina -N(R2)--C(0)0(R2), skupina -N(R2)-C(0)N(R2)2, skupina -N(R2)-C(0)-R2, skupina Ht, skupina -CN, skupina -SR2, skupina -C(0)OR2, skupina -N(R2)-25 C(0)-R2; každé n je nezávisle 1 nebo 2; každá skupina Q je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří tři až sedmičlenný nasycený, 30 částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruhový systém; nebo pěti až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku, atom síry, skupina S(0)n nebo skupina N(R2); kde skupina Q obsahuje jeden substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -OR8, skupina -O-arylalkyl, skupina -SR8, skupina -S-arylaiky 1, skupina -N(R2)R8, skupina 35 -N(R2)-arylalkyl a může být případně substituován jedním nebo více dalšími substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR8, skupina -O-arylaiky 1, skupina -SR8, skupina -S-arylalkyl, skupina -N(R2)R8, skupina -N(R2)-aiylalkyl, skupina -OR2, skupina -R2, skupina -S02R2, skupina -SOr-N(R2)2, skupina -N(R2)2, skupina -N(R2)-C(0)-R2, skupina -OH, (alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uh!íku)-OH, skupina 40 -CN, skupina -C02R2, skupina ~C(0)-N(R2)2, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina; každá skupina R* je vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykioaikyiová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina 45 obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síty a skupiny S(0)n; kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více hete-50 roatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)n nebo skupiny N(R2), nebo je případně substituovaná takto definovanými kruhovými systémy; alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, kde je 1 až 5 atomů uhlíku ve jmenované alkylové, alkenylové nebo alky-55 nylové skupině nezávisle nahrazeno skupinou W, nebo kde je 1 až 5 atomů uhlíku ve jmenované -220- CZ 303052 B6 alky love, alkenylové nebo alkynylové skupině substituováno cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinou obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, pěti až sedmičlennou nasycenou nebo nenasycenou hetero-cyklickou skupinou obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)n, kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)n nebo skupiny N(R2), neboje případně substituovaná takto definovanými kruhovými systémy; a kde skupina R8 je dále a případně substituovaná jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina oxo, -OR2, SR2, -R2, R2-OH, -C02R2, -S(0)3-N(R2)2, -N(R2)-C(0)-R2. -N(R2)-C(0)0-R2, -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -OCF^, methylendioxy, -N(R2-S(0)2(R2), -OR7, -SR7, -N(R2)(R7), -N(R7)2, -S(0)h-[3-7-členná nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruhový systém nebo 5-7-členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruhový systém obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru zahrnujícího O, N, S, S(0)n nebo N(R2)], -OH, -SfCp-Cft-alkyl; N02; COOH; -CN; trifluormethylová skupina; skupina -N(R2)2; atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -NR2--CO-N(R2)?; skupina -CO-N(R2)2; skupina R7; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, skupiny S(0)n, kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)„ nebo skupiny N(R_), neboje případně substituovaná takto definovanými kruhovými systémy; -O-cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; -O-cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; -O-arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; -O-pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny kondenzované k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)n nebo skupiny N(R2), neboje případně substituovaná takto definovanými kruhovými systémy; a rt a když aryl sdružený s R znamená fenyl a heterocykl sdružený s R znamená pyridyl, potom je uvedený fenyl nebo pyridyl případně a dodatečně substituován skupinou -CH2S02-fenyl; kde skupina W je skupina -O-, skupina -NR2-, skupina -S-, skupina -C(O)-, skupina -C(S)-, skupina -C(=NR2)-, skupina -S(0)2, skupina -NR2-S(0)2-, skupina -S(0>2“NR2-, skupina -NR2-C(0)0-, skupina -0-C(0)NR2-, skupina -NR2-C(0)NR2-, skupina -NR2-C(S)NR2-skupina -CONR2, skupina -NR2C(0)- skupina -C(S)NR2, skupina -NR2C(S)~, skupina -NR2-C(=N-CN)-NR2- skupina-NR2C(=N-CN)0- nebo skupina -C(0)0~; skupina D' je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku nebo alkynyloxyskupina obsahující 2 až 15 atomů uhlík, kde D' případně obsahuje jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny, kterou tvoří skupina Ht, oxo-s kup i na, atom halogenu, trifluormethylová skupina, skupina -OCF3, nitroskupina, azidoskupina, -221 - CZ 303052 B6 skupina -SH, skupina -SR3, skupina -N(R3)r-N(R3)2, skupina -0-N(R3)2, skupina -(R3JN—O—(R3), skupina -N(R3)2, skupina -ON, skupina 0302R3, skupina 0?(0)-N(R3)2, skupina -S(0)n-N(R3)2, skupina -N(R3)-C(0)-R3, skupina -Ň(R3)-C(0)-N(R3)2, skupina -C(0)-R3, skupina -S(0)n-R3, skupina -N(R3)-S(0)n(R3), skupina -N(R3)-S(0)n-N(R3)2, 5 skupina -S-NR3-C(0)R3, skupina -C(S)N(R3)2, skupina -C(S)R3, skupina -NR3-N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)„, kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná ktří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více 10 heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)n nebo skupiny N(R2), nebo je případně substituovaná takto definovanými kruhovými systémy; nebo skupina -R'-alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, která je případně substituovaná jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří 15 skupina -OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -NR2-€ON(R2)2, skupina -CO-N(R2)2, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)n, kde 20 uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)n nebo skupiny N(R2), nebo je případně substituovaná takto definova-25 nými kruhovými systémy; -O-cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, -O-cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, -O-arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, —O—pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více hetero-30 atomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)n, kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně C(0)0R3, skupina -0-C(0)OR3, skupina -0-C(0)N(R3)2, skupina -NR3-C(S)R3, skupina =N-OH, skupina =N-OR3, skupina =N-N(R3)2, skupina =NR3, skupina =NNR3C(0)N(R3)2, skupina =NNR3C(0)OR3, skupina =NNR3S(0)n-N(R3)2, skupina -NR3-C(S)OR\ skupina
  2. 35 -NR3-C(S)N(R3)2, skupina -NR3^C[=N(R3)j-N(R3)2, skupina -N(R3)-C[=N-N02]-N(R3)2, skupina -N(R3)-C[=N-N02]-0R3, skupina -OC(0)R3, skupina -OC(S)R3, skupina ~0C(0)N(R3)2, skupina -C(0)N(R3)-N(R3)2, skupina -N(R3)-N(R3)C(0)R3, skupina -N(R3)-0C(0)R3, skupina -OC(S)N(R3)2, nebo skupina -PO3-R3; 40 skupina E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří Ht; skupina Ht-Ht; skupina Ht kondenzovaná se skupinou Ht; skupina -O-R3; skupina -N(R2)(R3); alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, krerá je případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, která je případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina 45 R4 nebo skupina Ht; nasycený karbocyklický kruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, který je případně substituován jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; nebo nenasycený karbocyklický kruh obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, který je případně substituován jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; 50 každá skupina R4 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -R2, skupina -OR2, skupina -OR3, skupina -SR2, skupina -SOR5, skupina -S02R2, skupina -C02R\ skupina -OC(0)-R2, skupina -C(0)-N(R2)2, skupina -C(0)-NR2(0R2), skupina -S(0)2-N(R2)2, atom halogenu, skupina-NR2-C(0)-R2, skupina -NR2-OR2, skupina-N(R2)2 nebo skupina -ON; -222- 55 CZ 303052 B6 každá skupina R7 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina m -btr—neb° ~ÍCHi~°]~-^XM' X kde každé M je nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, lithium, sodík, draslík, hořčík, vápník, barium, skupina -N(R1)4, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, 5 alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku nebo skupina R6; kde 1 až 4 methylenové skupiny alkylové nebo alkenylové skupiny, jiné než je methylenová skupina, která je vázána k Z, jsou případně nahrazeny heteroatomovou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina S(O), skupina S(0)2, nebo skupina N(R1); a kde jakýkoliv atom vodíku ve jmenované alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině R6 je případně nahrazen ίο substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -N(R1)2, skupina -N(R2)3, hydroxyskupina, skupina -0-(alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, skupina -C(0)0R2, skupina -C(0)-N(R2)2, skupina „S(0)2-N(R1)2, skupina-N(R2>-C(0)-R2, skupina-C(0)R2, skupina-S(0)n-R1, skupina -OCF3, skupina -S(0)n-R6, skupina -N(R2)-S(0)2(R1), atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo 15 nitroskupina; M' je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku nebo skupina -R6; kde 1 až 4 methylenové skupiny alkylové nebo alkenylové skupiny, jsou případně nahrazeny heteroatomovou 20 skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina S(O), skupina S(0)2, nebo skupina N(R1); a kde jakýkoliv atom vodíku ve jmenované alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině R6 je případně nahrazen substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR1, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -N(R1)2, skupina -N(R2)3, hydroxyskupina, -O~(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy 25 uhlíku), kyanoskupina, skupina -C(0)0R1, skupina -C(0)-N(R2)2, skupina -S(0)2-N(R1)2, skupina -N(R1)-C(0)-R2, skupina -C(0)R1, skupina -S(OVR2, skupina -OCF3, skupina -S(0)n-R6, skupina -N(R1> S(0)2(R2), atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo nitroskupina; x je 0 nebo 1; 30 Z je atom kyslíku, atom síry, skupina N(R2)2 nebo když M není přítomno, vodík; Y je fosfor nebo síra; 35 X je kyslík nebo síra; a R9 je skupina C(R1)2, kyslík nebo skupina N(R1); a kde když Y je atom síry, Z není atom síry; a R6 je pětičlenný až šestičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický 40 nebo heterocyklický kruhový systém nebo osmičlenný až desetiČlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený bicyklický kruhový systém; kde jakýkoliv ze jmenovaných hetero-cyklických kruhových systémů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku, atom síry, skupina S(0)„ nebo skupina N(R1); a kde kterýkoliv ze jmenovaných kruhových systémů případně obsahuje 1 až 4 substituenty nezávisle 45 vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -Oýalkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) nebo skupina -0-C(0)-(alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku). -223 - 1 Sulfonamidová sloučenina podle nároku 1, kde R8 je alkyl s přímým nebo rozvětveným 2 50 řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde jeden až dva atomy uhlíku v uvedené alkylové CZ 303052 B6 skupině jsou nahrazeny W, kde skupina R8 je dále případně substituována jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina oxo, -OR2, SR2, -R2, R2-OH, -C02R\ -S(0)2-N(R2)2, -N(R2)-C(0)-R2. -N(R2)-C(0)0-R2, -C(0)-R\ -S(0)n-R2, -OCF-,, methylendioxy, -N(R2-S(0)2(R2), -OR7, -SR7, -N(R2)(R7), -N(R7)2, -S(0)n-[3-7-členná nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruhový systém nebo 5-7-členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruhový systém obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru zahrnujícího O, N, S, S(0)n nebo N(R2)], -OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -NR2-CO-N(R2)2; skupina -CO-N(R2)2; skupina R7; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)n; kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)n nebo skupiny N(R2), neboje případně substituovaná takto definovanými kruhovými systémy; -O-cykloalkýlová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; -O-cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; -O-aiylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; -O-pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)n; kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)„ nebo skupiny N(R2), neboje případně substituovaná takto definovanými kruhovými systémy; nebo -R-alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku valkenylové části, která je případně substituovaná jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -NR2-jCO-N(R2)2, skupina -CO-N(R2)2, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)„; kde uvedená aiylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasvnenémn hetemcvlílir.kénriii knihu nhsnhniícímy ncbo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)„ nebo skupiny N(R2), neboje případně substituovaná takto definovanými kruhovými systémy; -O-cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; -O-cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; -O-arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo -O-pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)n; kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)„, nebo skupiny N(R2), neboje případně substituovaná takto definovanými kruhovými systémy; a -224- CZ 303052 B6 skupina W je skupina -O-, skupina -NR2-, skupina -NR2-S(0)2-, skupina -NR2-C(0)0-, skupina -0-C(0)NR2-, skupina -NR2-C(0)NR2-, skupina -NR2 C(S)NR2-, skupina -NR2C(0)-, skupina -C(=NR2K skupina -C(0)NR2-, skupma-NR2-C(=N-CN)-NR2- skupina 5 -NR2C(=N-CN)0- nebo skupina -C(0)0-; a kde R1 a R2 a R mají význam uvedený v nároku 1.
  3. 3. Sulfonamidová sloučenina podle nároku 1, kde R8 je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde jeden až dva atomy uhlíku v uvedené alkylové skupině jsou substituovány skupinou obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo pěti až io sedmičlennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinou obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomů dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomy síry a skupiny S/0)n, kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina ie případně substituována skupinami ze souboru, který tvoří skupina oxo, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)2, R2-OH, -CN, -C02R2, -C(0)2-N(R2)2, -S(0)2-N(R2)2, -N(R2)-C(0)-R2, -N(R2-C(0)OR2, -C(0>-R2, —S(0)nR2, 15 -OCF3, methylendioxy, -N(R2)-S(0)2(R2), halogen, -CF3, -N02, -OR7, -SR7, -R7, N(R2)(R7). -N(R7)2, S(0)„-[3-7-čIenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruhový systém nebo 5-7-členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruhový systém obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru zahrnujícího O, N, S, S(0)„ nebo N(R2)], -0-[3-7-členný, nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbo-20 cyklický kruhový systém nebo 5-7-členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru zahrnujícího O, N, S, S(0)n nebo N(R2)], 3-7-členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruhový systém nebo 5-7-členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru zahrnujícího 25 O, N, S, S(0)„ nebo N(R2). -225- CZ 303052 B6
  4. 4. Sulfonamidová sloučenina podle nároku 1, kde alespoň jeden R7 je zvolen ze skupiny, kterou tvoří — H2C—O lysin ,
    NMe2 , -P03Na2,
    ' - (L) - NHAc , -uo- O tyrosin , Xty. -P03Mg, -PO](NHfl)2, -CH2-0P03Na2, O “ S03NS2 /
    o H NH2 • —{L)-serin , NMe2, -S03Mg, -S03(NH<)2, -CH2-0S03Na2, -CH2-OSO3 (NH4) 2, O NH2 NH:
    § o A* n acetyl, O-v/,
    ' —(L>-valin , $ kyselina (L)-glutamová, kyselina (L)-asparagová, kyselina (L )-y-t-b uty 1 as par ago v á.
    - (L)-(L)-3-pyridylalanin, (Lj-histidin, -226- CZ 303052 B6 O -CH O, ^CF3/
    O ji +· O. O M
    NMej -^o'pVo-o.
    PO3K2, P03Ca, P03 -spermin, P03-(spermidin)2 nebo P03(meglamin)2, 5 kde Me znamená methyl a Ac znamená ^0(0)-(¾. 5· Sulfonamidova sloučenina podle nároku 1, kde D' znamená -CHr-R' \ kde R" je zvoleno ze skupiny, kterou tvoří
    !0 kde m znamená 0 až 3. 15
  5. 6. Sulfonamidová sloučenina podle nároku l, kde E je zvolen ze skupiny, kterou tvoří /
    s NHj
    » -227- CZ 303052 B6
  6. 7. Sulfonamidová sloučenina podle nároku 1, kde R8 je zvolen ze skupiny, kterou tvoří
  7. 8. Sulfonamidová sloučenina podle nároku 1, kde O t R je zvolen ze skupiny, kterou tvoří O N O
    N
    N -228- CZ 303052 B6
  8. 9. Sulfonamidová sloučenina podle nároku 1, kde R8 je zvolen ze skupiny, kterou tvoří
    no2 \ 1 i /
  9. 10. Sulfonamidová sloučenina podle nároku 1, kde R8 je zvolen ze skupiny, kterou tvoří
    f
    \ - 229- CZ 303052 B6 Π. Sulfonamidová sloučenina podle nároku 1, kde R8 je zvolen ze skupiny, kterou tvoří \
    OEt ' O-i-Pr
    -COMHMe , ^^/^OCONHMe 5 kde Me znamená methyl, Et znamená ethyl, iPr znamená isopropyl, t-bu znamená fó/r-butyl a pH znamená fenyl.
  10. 12. Sulfonamidová sloučenina podle nároku 1 zvolená ze souboru sloučenin uvedených v následujících tabulkách -230- CZ 303052 B6
    A 2e 1 r8 hh· " AA jOl o2 v ”ΆΑ -0 “ΟΛ -X0 δ2 “ OA 02 a 'Ά AX *2 AD A^NH2 ,jCX 02 A a A""' B2 1 'λΟ -231 - CZ 303052 B6
    -232 - CZ 303052 B6 \_j „ xx* ^so2 JÍQ ^ jCX" ^so2 -XO O2 “6^ -.1¾ Š2 ~o "6^ -aXX> 02 -gJDO I '^O -srC0 .jCO O2 "&-* -sjOO "6^ ν=° on -233 - CZ 303052 B6 _CO 82 -jGO O2 ^;ír jOS “ylX Cn xv«. 'X “6^ jCl XD n -g-^NH2 rjr^ N
    -234- CZ 303052 B6 69 T 70 OA .jCT S, 'Τ' 71 .XT s, TO 72 „jCO O2 73 -gA^c/ 'V 74 /^NH2 .jU S2 'T 75 O2 ^0
    -235 - CZ 303052 B6 A R“ Dř E 202 H o-i 0 X~< £Q 203 H o x~K £0 205 xJ3ř X“< £& 206 šj02 207 i/y >#:> 208 >jy xK XX> 209 H P~\ 0 ť£·* '^0 >x xx:> 210 S-Λ JO xK £Q 211 *-» x< 1X> 212 Η p-i 0 ť£·* X”< ^a:> 213 fea.l· L/h “ X? 214 H i 0 ť&·* 1 χ-< ^a:> -236- CZ 303052 B6 215 η °n o >T< xx} 218 o-6 o x 0J jť '>cK XX} 219 SS* NHCOOt-bu 1 >X XX} 220 2^NHa 1 xK xx:> 221 H O^i 0 ť&·* ^-^'NHCOOt-bu xK XX} 222 Η Ρ~Λ 0 xK xx> 223 Η ,°Ί O ť£·* ^/i^/'NHCOCW-bt X”< XX} 224 H #0~\ 0 ť&·* ^/^y^NH2 vr^ xx:> 225 ^Ly^~NHAc χ~< XX} 226 ^/'NHCOOM· t 1 >X XX} 227 -^NHSOjMe » xK XX} 228 •LS" NHCON HMe * X"^ XX} 229 \_^NHAc \ XX} -237 - CZ 303052 B6 230 ^/^^NHAc χ-< χο 231 , _i_JL H \ Χ5Φ 232 X-Xt χΚ jx:> 233 H ,0-n 0 X 234 H P~\ O Χ^( ΧΧ> 235 * χΚ χχ:> 236 χΚ m 237 H O ť£·* 9 5-\ χ^ iCO 238 H O-ι O ť&·* χ< jx> 239 H />-1 o ť£·* ' i Χ“< χχ:> 240 H 0-i 0 χΚ i*» 241 Vi ?. IX0^ ^.jL.OMe ^ H >Γ^\ rf^SrO 2W 242 h °-i o ť£·* * H ΟΜβ χ-ζ UC0 -238 - CZ 303052 B6 243 Η 0-1 0 I 1 W-tpoM. 'xrKs ιθ$ 244 Η Ο ť£·* ^~aYo ' OMe >r^ iíX> 245 Η Ρ**1 0 č2··* ϊ ΚΓ061 1 xr^( 246 1 Α^ΤΡΟΒ *r< XX} 247 OEt xK ^a:> 248 Η p"n ο ť&·* § ΧΊΓ0^ 1 xK xx> 249 Η Οη 0 ůíS* i >^^0-i-Pr x-( JOO 250 Η Ρ“\ Ο ť£·* ' 04-Pr >X 251 Η ρ-ι 0 ť&* ^^'NHSOjMe \ xT^s JX> 252 Η p-Λ Ο ťxS* NHSOjMe X”K xx:> 253 -^NHCONMej 'xT^C ^a:> 254 ^/"NHCONMe, xK m 255 ^/^_X~NHCONMe3 i x^ &:> -239- CZ 303052 B6 256 Η O-i 0 ^/'NHCONHMe S % xK ;C0 25 7 Η θ'! Ο NHCONHMí >x jy:> 258 Η 0-1 ο ^y-NHCSNHMe x~< £0 259 Η °-ι 0 ^_^-NHCSNHMe \ xx> 260 .^/^/-NHCSNHMe 4 X-< xx> 261 Η 0—. 0 \ JX> 262 n.cn -^{j^oPh X"< >co 263 n.cn χ-< m 264 ncn tTfV. >r( ^a:> 265 ncn 4 xK xx:> 266 Η Ρ-Ι 0 ť£-* f* Μι X-^ xx:> 267 Η p-i 0 ť&·* n.cn ---^S^-nh, xK &> 268 Η p-i 0 ťx*°^ ncn --- xK JX> -240- CZ 303052 B6 269 o 4 X oJ N-CN --^U^NUfc, χΚ 03 270 'úl·* X 03 271 xK 03 272 ^r \ xK xx:> 273 "úl·* ^w^NMej 1 x^ xx:> 274 H O ť£·* X< xx> 275 H 0 úl··* χ-< 03 277 Η Ρ~Λ 0 úl·* ΛΓ^Ό s 03 278 "úl·* % *r< XX} 279 vCa x^ XX·} 280 H p^t 0 ť£·* wO \ x^ XX} 281 H ,°-l 0 ť£·* ^S·^1 XX} -241 - cz 303052 B6 282 \ χΚ -sx:> 283 \ x™^ JX> 284 H ,°~i 0 ť£·* 'x~< iCx:> 285 H O-ι 0 ^ú^/"CONH2 χ·^ >co 286 H p-n o ť£·* ,/^^ΧΌΟΝΗΜβ PO 287 H p-i 0 ť£·* ^^/'CONMej X"^ po 288 H p-1 0 ť&·* ^-^CONHBu x~K po 289 H p-ι 0 ť£-* ^O-0N J xK ^O-N^ 290 P í X“< XX 292 NH, vr< 293 H p-1 o P ř X^ 294 οηΟ*Λ uy^H ~ ' rp í x^C ργ0Α<; 295 Η P —\ O p y^\ PC -242- CZ 303052 B6 296 X 1 X~^ x 297 0 X"< xr 298 í^V-nh> ' 0 X“K iO* 299 f X"^ x"· 300 n XT 301 ^O-CN í >K XT 303 COOMe ř X^\ x:> A Rb D' E 305 "&A t v-^O^cN X} 306 cu j> XX} 307 cX j> X:} 309 H 0-, o -CONHMe VC“^ X} -243 - CZ 303052 B6
  11. 310 -CONH-i-Pr X"< 1X> 311 -C0NMe2 ICO 312 -C0NH2 xK &} 313 xx> 314 ^CONHj X“^ χχ:> 315 H 0-, o ť&·* -^CONHMe xK >a:> 316 ^^-οβο,κ \ x~^ 1X> 317 ^S~OH x^ >co 318 H 0 ť&·* ^/^^OCONHMe X~< •jdo 319 V^OH xr< ^a:> 320 ^^OCONHMe * v x^ ,σ:> η o ί Λ- -L &Μ< jj^/OCONHj Λ xK JX> 322 ^OH t X^C 1X> -244- CZ 303052 B6 323 -//OCONHMe x~<( 324 x~< >ÍX> 326 "úl·* X^COOMe x*^ 327 X^COOH x^ >C0 329 X> t ;CO 330 X x. XX> 331 H P“~\ O úl··* NH 1 <^ΝΜβ2 x^C ϊ£Χ> 332 Λ*' ' ^α:> 333 x~< >£0 334 H P~\ 0 Úl·'* ^ .COOH °ιΝΌ^ NOj x^C >co 335 H 0-\ 0 Úl·'* NCXV x^C ^σ:> 336 no2 xK >jco 337 X> t x^C *co -245 - CZ 303052 B6 338 H p-» o cn / >X iCO 339 H p-l 0 \r_/'COOH \ x“K >a:> 340 J3 # xK áC0< 342 ^O-CM x^C >Q3< 343 H .0-1 0 X> x^( £C 344 H O-ι O ti*·* x> / xK £C 346 H ο-l o ť£·* ^0'cn 1 >x £C 347 H p-i 0 ůíS* • fX 7-^-N ^ '*Γ< £C 348 ^IK x-< £C 349 0 *a:> 352 x-0 X^ £$ 353 Hv°7 ?. ‘LXh'0'7' Λ N 1 <rv<\ 354 H p-i 0 •ČK°* >x 7X> -246- CZ 303052 B6 355 Η 0 Jy-HHAc i x~< >oc> 356 H 0—. 0 ť£·* ^/'NHCOOMe x~< XX} 357 Η Ο-Λ 0 ól·'* ^/"NHSOjM· x-< xx:> 358 H 0 -yL/'"' N HCONHM· t χΚ xx? 359 H p-n 0 i X"^ >a:> 361 jo OCOtTHM '>α:> 362 o-°^ JO y— OCOtíHI ‘ijCO 363 &A JO > ^ ^ y—OCONHW *cx> 364 H .0-1 0 JO t X“< >jcx> 365 H p“l O ť£·* JO X“^ iCO 366 H pn 0 ť&·* * x*^ >co 367 Η Ρ'ΐ O ť£·* x^ *03 368 H p-\ O ťx*»^ *oo -247- cz 303052 B6 369 JT >X JX> 370 >c^ 371 X"< £0 372 jť žc^C &:> 373 H 0 ť£·* ^0“c% X~^ £0 374 λ* X^s *00 375 H p-l 0 ól·*· >x £0 376 ocr* 'r( >cx> 377 X>- xx:> 378 'xX m 379 Η p-| Ο χΑ ^^ y^V -O !<W 380 Η 0—1 0 ť£·* f -248- CZ 303052 B6 381 Η 0 -i 0 CN 1 Χ“< ^α:> 382 H 0-. 0 : cn χ-< ^α:> 383 ΝΟ, ř 384 ^οΟ-ΝΟ, 'χτ< *α:> 385 χ-^ >03 386 3η Χ“< >οφ 387 Η O-ι 0 3ο Χ”Κ χχ:> 388 Η 0-» Ο ť£·* Λ vS02Ph >03 389 Η Ο-V Ο ť£·* Χ“< >co 390 (-° χ φ Ο ·£° οΜβ Χ"< >00 391 Η Ρ"ι 0 óíS* *νθτ~ Χ“< >οο -249- CZ 303052 B6 392 H p-i 0 l/ xK 394 Η 0 xK 395 Η O x~0 ^a:> 396 Η O-i 0 x~0 398 H p-l O χ-Ό kde Me znamená methyl, Et znamená ethyl, Í-Pr znamená isopropyl, t-Bu znamená terč-butyl, Ph znamená fenyl a Ac znamená -C(0)-CH3.
  12. 13. Sulfonamidová sloučenina podle nároku 12 zvolená ze souboru sloučenin uvedených v následujících tabulkách
    -250- CZ 303052 B6
    -251 - cz 303052 B6 "&-1· ^ XX0” ^-SOj 'V "&-1· ^ j(X" ^-so2 ~*P® -o o .jCO o2 “V -gjOO "X? -gXX) '<5^ .jCO 02 PQ "X -Jpo <;e * o -žpo /vv X ’wr -«co -252 - CZ 303052 B6
    " αλ -gJCO 'X I—* $5 i- ,jy s2 .jCO s2 x 7 4 0—-—\ ji .jcx U2 'X - 253 - CZ 303052 B6
    O
    A Ř® 1 D/ £ 202 H O-ι O *J3 >r^ ·χχ:> 203 H O-l 0 x~^C &:> 209 H 0--1 0 '^O> £X> 213 H o-n 0 ď<S* X x~K m 215 H o ól·* CN x~K 223 Η Ρ'Λ 0 ^^'NHCOO-tóu '?cK 227 H °"1 O X~<( &:> 231 H .°3 O ° / X^\ 233 Μ 0 -Λ n X”^ ííx> 236 H O-i O X-^ -254- CZ 303052 B6 237 Η 0-, Ο Η x-^C 1X> 239 X? χ-Κ >03 243 0 'XK ijCO 247 , Η OEt £0 250 X ο . Η >ί^^'Νγ0 ' O+Pr vX ííx> 260 ·£.* ^^-^-NHCSNHMe 'x^C >c$ 263 n-cn ^^-^•Ν^ορη >x >03 27 1 ο W-f| NJ X^C *ο3 281 W~í|-C* X~^ y03 289 Η Οη 0 ·ό2°* ±p-° n xX TtO^nh, 293 Η 0*1 Ο 3? χΓ< ^rO-NH, 295 Η 0-, 0 ť£·* X> X“< XX0" Χνι^Μθ -255 - CZ 303052 B6 A rb D' E 309 es·.* -CONHMe XX} 317 °H χ-Κ xx:> 319 m p ~i o ťS··* X“K xx:> 320 H P~\ o ťS·»* ^_^OCONMM· X"K XX} 322 η ;°Ί O ťS·»* xK xx:> 3 34 ___.COOH no2 X"^\ xx} 335 H 0*1 0 ťS·»* x~< XX} 34 8 °-6 o xK xxx 3 64 H O-l O ťS·.* s> >r^\ XX} 367 H 0-1 O 0lSS^ P2)~CN x~^ XX} 363 H O-l 0 x~< xx:> 375 H 0-1 0 óX^ N-0 ^•5q XX} -256- I CZ 303052 B6 382 H Pn 0 JP : cn yco 383 H 0 ^NO’ xx:> 396 H 0 X“0 jcx:> -i kde Me znamená methyl, Et znamená ethyl, i-Pr znamená isopropyl, t-Bu znamená terc-butyl, Ph znamená fenyl.
  13. 14. Sulfonamidová sloučenina podle nároku 13 zvolená ze souboru sloučenin uvedených v následujících tabulkách
    -257- cz 303052 B6 A R8 D' E 209 Η Ρί o 237 -Í1^> >c$ 281 i /\ O o $ 2 95 >01 A Ř8 D' E 309 -CONHMe x^c £Q 367 X"^ 368 x~^ *a:> kde Me znamená methyl.
  14. 15. Sulfonamidová sloučenina podle nároku 14 definovaná v následující tabulce
    0-R8 A S8 D' E 368 H p-i O ť&·* '>T^ ;ix> -258- CZ 303052 B6
  15. 16. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sulfonamidovou sloučeninu podle některého z nároků 1 až 15 v množství dostatečném k inhibici aspartylproteázy a farmaceuticky přijatelný nosič.
  16. 17. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačená tím, že je ve farmaceuticky přijatelné formě pro podání člověku.
  17. 18. Farmaceutická kompozice podle nároku 16 nebo 17, vyznačená tím, že dodatečně obsahuje další antivirové činidlo.
  18. 19. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 16ažl8, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jedno další terapeutické činidlo zvolené ze souboru, který tvoří (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hydroxymethyl)cyklobutyl]guanin [(-)BHCG, SQ-34514]; oxetanocin-G (3,4-bis-(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl]guanm; acyklické nukleosidy, jako acyclovir, valaciclo-vir, famciclovír, ganciclovir nebo penciclovir; acyklické nukleosidové fosfonáty, jako (S)—l—(3— hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)cytosin (HPMPC); inhibitory ribonukleotidové reduktázy jako 2-acetylpyridin 5-[(2-chloranilino)thiokarbonyl)thiokarbonohydrazon, 3 'azido-3 '-deoxy-thymidin; další 2',3'~dideoxynukleosidy, jako 2',3'-dideoxycytidin, 2',3'-dideoxyadenosin, 2',3'-dideoxyinosin nebo 2',3'-didehydrothymidin; ostatní inhibitory aspartylproteázy, jako indinavir, ritonavir, nelfinavir nebo [3S-[3R*,(lR*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenylmethyl)propyl]-tetrahydro-3~furany!ester (amprena-vir); oxathiolanové nukleosidové analogy, jako (-)-cis-l~(2-hydroxymethyl)-l,3-oxathiolan~5-yl)cytosin (lamivudin) nebo cis-l-(2-(hydroxymethy])-l,3-(oxathiolan-5-yi)-5-fluorcytosÍn (FTC); 3 '-deoxy-3 '-fluorthymidin; 5-chlor-2 ',3 '-d i deoxy-3 -fluorouridin; (-)-cis-4-[2-amino-6~(cyklopropylamino)-9H~purin-9-ylj-2-cyklopenten-l~methanol; ribavirin; 9-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)but-l-ylJ-guanin (H2G); inhibitory tat, jako 7-chlor-5-(2-pynOl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)on (Ro5-3335) nebo 7-chlor-l ,3-dihydro-5-( 1 H--pyrrol-2-yl)-3 Η-1,4—benzodiazep in-2-amin (Ro24-7429); interferony jako α-interferon; inhibitory renální exkrece jako probenecid; inhibitory transportu nukleosidu, jako dipyridamol; pentoxifillin; N-acetylcystein (NAC); procystein; α-trichosanthin; fosfonomravenčí kyselina; imunomodulátory, jako intertleukin II nebo thymosin; stimulační faktory granulocytových makrofágových kolonií; erythropoetin; rozpustné CĎ4 a jejich genetické deriváty; nenukleosidové reversní transkriptázo-vé inhibitory (NNRTI), jako nevirapin (BI-RG-587), lovirid (α-APA) nebo delavuridin (BHAP); fosfonomravenčí kyselina; 1.4—dihydro-2H-3. l-benzoxazin-2-ony NNRTI jako (-)-6-chlor-4—cyklopropy lethynyM-trifluormethy 1-1,4—dihydro-2H-3, l-benzoxazin-2-on (L- 743, 726 nebo DMP-266); nebo chinoxalin NNRTI jako je izopropyl-(2S)-7-fluor-3,4~ dihydro-2-ethyl-3~oxo-l(2H)chinoxalinkarboxylát (HBY1293).
  19. 20. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 16ažl9, vyznačená tím, že je v orálně dostupné dávkové formě.
  20. 21. Použití sulfonamidové sloučeniny podle některého z nároků 1 až 15 pro přípravu léčiva pro léčení pacienta infikovaného virem, který je závislý na aspartylproteáze v nezbytných etapách jeho životního cyklu.
  21. 22. Použití sulfonamidové sloučeniny podle některého z nároků 1 až 15 pro přípravu léčiva pro léčení pacienta infikovaného virem HIV-I nebo HIV-II.
  22. 23. Použití podle nároku 21 nebo 22, při kterém uvedené léčivo obsahuje dodatečné terapeutické činidlo zvolené ze souboru, který tvoří (l alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hydroxymethyl)cyklo-butyljguanin [(-)BHCG, SQ-34514]; oxetanocin-G (3,4-bis-(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl]-guanin; acyklické nukleosidy, jako acyclovir, valaciclovir, famciclovír, ganciclovir nebo penciclovir; acyklické nukleosidové fosfonáty, jako (S)-l--(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)-cytosin (HPMPC); inhibitory ribonukleotidové reduktázy jako 2-acetylpyridin 5-[(2-chloranili-no)thiokarbonyl)thiokarbonohydrazon, 3'azido-3'-deoxythymidin; další 2',3'-dideoxynukleosi-dy, jako 2\3'-dideoxycytidin, 2',3'-dideoxyadenosin, 2\3'-dideoxyinosin nebo 2\3'-dide-hydrothymidin; ostatní inhibitory aspartylproteázy, jako indinavir, ritonavir, nelfinavir nebo [3S~ [3 R*,( 1 R*,2S*)]]-[3 [[(4-aminofeny l)sulfony l](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenyl- -259- cz 303052 B6 methyl)propyl]-tetrahydro-3-furanylester (amprenavir); oxathiolanové nukieosidové analogy, jako (-)-cis-l-(2-hydroxymethyl}-l,3-oxathiolan-5-yl)cytosin (lamivudin) nebo cis-l-(2-(hydroxymethyl)-l,3-(oxathiolan-5—yl)-5-fluorcytosin (FTC); 3'-deoxy—3'—fluorthymtdin; 5— chlor—2',3 '-dideoxy—3 '-fluorouridin; (-)-cis—<4—[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9— yl]-2-cyklopenten-l-methanol; ribavirin; 9-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)but-l-yI]-guanin (H2G); inhibitory tat, jako 7-chlor-5-(2-pyrrol)-3H-],4—benzodiazepin-2-(H)on (Ro5-3335) nebo 7-chlor-1,3-dihydro-5-( 1 H-pyrrol-2-yl)-3 Η-1,4-benzodiazepm-2-amin (Ro24-7429); interferony jako α-interferon; inhibitory renální exkrece jako probenecid; inhibitory transportu nukleosidu, jako dipyridamol; pentoxifillin; N-acetylcystein (NAC); procystein; a-trichosanthin; fosfonomravenčí kyselina; imunomodulátory, jako intertleukin II nebo thymosin; stimulační faktory granulocytových makrofágových kolonií; erythropoetin; rozpustné CD4 a jejich genetické deriváty; nenukleosidové reversní transkriptázové inhibitory (NNRTl), jako nevirapin (Bl-RG-587), lovirid (α-APA) nebo delavuridin (BHAP); fosfonomravenčí kyselina; l,4-dihydro~2H- 3.1- benzoxazin-2-ony NNRTl jako (-)-6-chlor-^l-cyklopropylethynyM-trifluormethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-on (L-743, 726 nebo DMP-266); nebo chinoxalin NNRTl jako je izopropyl-(2S)-7-fluor-3,4-dihydro-2-ethyl-3-oxo-l (2H)chinoxalinkarboxylát (HBY1293).
  23. 24. Použití sulfonamidové sloučeniny podle některého z nároků 1 až 15 pro přípravu léčiva pro léčení pacienta, u kterého byla diagnózou určena nemoc AIDS, komplex příbuzný AIDS (ARC, AIDS-related complex), progresivní generál i zovaná lymfadenopatie (PGL), Kaposiho sarkom, trombocytopenická purpura, neurologické stavy příbuzné AIDS, jako demence přidružená k AIDS, roztroušená skleróza nebo tropická paraperéza, stavy pozitivní na protilátky proti HIV a HlV-pozitivní stavy, přičemž uvedené léčení zahrnuje stupeň podání uvedenému pacientovi kompozice podle nároku 18.
  24. 25. Použití podle nároku 24, při kterém uvedené léčivo obsahuje další terapeutické činidlo zvolené ze souboru, který tvoří (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hydroxymethyl)cyklobutyl]-guanin [(-)BHCG, SQ-34514]; oxetanocin-G (3,4-bis-(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl]guanin; acyklické nukleosidy, jako acyclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir nebo penciclovir; acyklické nukieosidové fosfonáty, jako (S)-l-(3-hydroxy-2-fosfony!methoxypropyl)cytosin (HPMPC); inhibitory ribonukleotidové reduktázy jako 2-acetyIpyridin 5-[(2-chloraniIino)^thio-karbonyl)thiokarbonohydra2on, 3'azido-3'-deoxythymidin; další 2',3'-dideoxynukleosidy, jako 2\3'-dideoxycytidin, 2',3'-dideoxyadenosín, 2',3'-dideoxyinosin nebo 2\3'-didehydro-thymidin; ostatní inhibitory aspartylproteázy, jako indinavir, ritonavir, nelfínavir nebo [3S-[3R*-(1 R*,2S*) j]-[3 [[(4-amÍnofenyI)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]~2-hydroxy~l -(fenylmethyl)-propyl]-tetrahydro~3-furanylester (amprenavir); oxathiolanové nukieosidové analogy, jako (-)-cis-l-(2-hydroxymethyl)-l,3-oxathiolan-5-yl)cytosin (lamivudin) nebo cis-l-(2-(hydroxy-methyl)-1,3-(oxathioIan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC); 3'-deoxy-3'-fluorthymidin; 5-chlor-2',3 '-dideoxy-3 '-fluorouridin; (-)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamÍno>-9H-purin-9-yI]—2— cyklopenten-l-methanol; ribavirin; 9-[4-hydroxy-2 ýhydroxymethyl)but-l-yl]-guanin (H2G); inhibitory tat, jako 7-chlor-5-(2-pyrrol)-3Η-1,4-benzodi azep in-2-(H)on (Ro5-3335) nebo 7-ch lor-1,3-dihydro-5-( 1 H-pyrrol-2-y l)-3 Η-1,4-benzodiazepin-2-amin (Ro24~7429); inter-térony jako α-interferon; inhibitory renální exkrece jako probenecid; inhibitory transportu nukleosidu, jako dipyridamol; pentoxifillin; N-acetylcystein (NAC); procystein; a-trichosanthin; fosfonomravenčí kyselina; imunomodulátory, jako intertleukin II nebo thymosin; stimulační faktory granulocytových makrofágových kolonií; erythropoetin; rozpustné CD4 a jejich genetické deriváty; nenukleosidové reversní transkriptázové inhibitory (NNRTl), jako nevirapin (Bl-RG-587), lovirid (α-APA) nebo delavuridin (BHAP); fosfonomravenčí kyselina; I,4-dihydro-2H- 3.1- benzoxazin-2-ony NNRTl jako (-j-ó-chlor-^l—cyklopropylethynyl-4-trifluormethy 1-1,4— dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-on (L-743, 726 nebo DMP-266); nebo chinoxalin NNRTl jako je izopropyl-(2S)-7-fluor-3,4—dihydro-2-ethyl-3-oxo-l(2H)chinoxalinkarboxylát (HBY 1293). Konec dokumentu
CZ20014431A 1999-06-11 2000-06-08 Sulfonamidová sloucenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto slouceninu a použití této slouceniny pro prípravu léciva CZ303052B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13907099P 1999-06-11 1999-06-11
US19021100P 2000-03-17 2000-03-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20014431A3 CZ20014431A3 (cs) 2002-06-12
CZ303052B6 true CZ303052B6 (cs) 2012-03-14

Family

ID=26836833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014431A CZ303052B6 (cs) 1999-06-11 2000-06-08 Sulfonamidová sloucenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto slouceninu a použití této slouceniny pro prípravu léciva

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP1686113B1 (cs)
JP (2) JP4503896B2 (cs)
KR (1) KR100762188B1 (cs)
CN (2) CN100516034C (cs)
AR (1) AR031520A1 (cs)
AT (2) ATE325091T1 (cs)
AU (1) AU779994B2 (cs)
BR (1) BR0011745A (cs)
CA (1) CA2380858C (cs)
CO (1) CO5160337A1 (cs)
CY (1) CY1112632T1 (cs)
CZ (1) CZ303052B6 (cs)
DE (1) DE60027722T2 (cs)
DK (2) DK1686113T3 (cs)
ES (2) ES2263478T3 (cs)
HK (1) HK1046899B (cs)
HU (1) HUP0300385A3 (cs)
IL (3) IL146918A0 (cs)
MX (1) MXPA01012808A (cs)
MY (1) MY137777A (cs)
NO (1) NO323951B1 (cs)
NZ (1) NZ516003A (cs)
PE (1) PE20010230A1 (cs)
PL (1) PL210227B1 (cs)
PT (2) PT1194404E (cs)
SI (1) SI1194404T1 (cs)
TN (1) TNSN00129A1 (cs)
TR (3) TR200603871T2 (cs)
TW (3) TWI318116B (cs)
WO (1) WO2000076961A1 (cs)
ZA (1) ZA200110177B (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1086076T3 (da) 1998-06-19 2005-03-29 Vertex Pharma Sulfonamidinhibitorer af aspartylprotease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
BR0207862A (pt) 2001-02-14 2004-06-22 Tibotec Pharm Ltd Inibidores de protease de hiv 2-(amino-substituìda)-benzotiazol-sulfonamida de amplo espectro
US7285566B2 (en) * 2002-01-07 2007-10-23 Erickson John W Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
MY142238A (en) * 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
BR0309557A (pt) * 2002-04-26 2005-03-01 Gilead Sciences Inc Inibidores da transcriptase reversa não nucleosìdeos
US6632816B1 (en) * 2002-12-23 2003-10-14 Pharmacor Inc. Aromatic derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
EP1638960A4 (en) * 2003-06-27 2009-04-01 Smithkline Beecham Corp PREPARATION OF CHEMICAL COMPOUNDS
US7772240B2 (en) * 2003-08-18 2010-08-10 H. Lundbeck A/S Trans-1(6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine
MY148233A (en) * 2003-12-15 2013-03-29 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
WO2005087728A1 (en) 2004-03-11 2005-09-22 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
TWI383975B (zh) 2004-03-31 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd 製備（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）六氫-呋喃并〔２，３-ｂ〕呋喃-３-醇之方法
US7388008B2 (en) 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
US20080194554A1 (en) * 2005-03-11 2008-08-14 Mclean Ed W Hiv Protease Inhibitors
CA2632095A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine-based prodrugs of aspartyl protease inhibitors and processes for their preparation
CA2658545A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Gilead Sciences, Inc. Bisfuranyl protease inhibitors
SI2089371T1 (sl) 2006-11-09 2011-05-31 Tibotec Pharm Ltd Postopki za pripravo heksahidrofuro(2,3-b)furan-3-ola
EP2491785A1 (en) * 2006-11-21 2012-08-29 Purdue Research Foundation Method and compositions for treating HIV infections
AU2008244306A1 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Methods for the preparation of N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide derivatives
GB2452952A (en) * 2007-09-20 2009-03-25 Npil Pharmaceuticals N-[2-Hydroxy-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-sulphonamide derivatives via N-[2-oxo-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-imine skeleton
US8592487B2 (en) 2007-10-26 2013-11-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
MX2012003424A (es) * 2009-09-22 2012-05-08 Tibotec Pharm Ltd Tratamiento y prevencion de infeccion por el virus de inmunodeficiencia humana.
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
CN103193570B (zh) * 2013-04-09 2014-01-22 湖北来凤腾升香料化工有限公司 一种羟基高选择性保护方法
EP3192794A4 (en) * 2014-09-11 2018-06-27 Shionogi & Co., Ltd. Sustained hiv protease inhibitor
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994005639A1 (en) * 1992-09-08 1994-03-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease
WO1996033187A1 (en) * 1995-04-19 1996-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
WO1996033184A1 (en) * 1995-04-19 1996-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thf-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
EP0885587A1 (en) * 1997-06-17 1998-12-23 David Keith Harrison Thermal imaging method and apparatus

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5475013A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
EP0558603B1 (en) * 1990-11-19 1998-08-26 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
ES2123065T3 (es) * 1992-08-25 1999-01-01 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
EP0666843B1 (en) * 1992-10-30 1999-08-18 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
DE69415326T2 (de) * 1993-08-24 1999-06-02 G.D. Searle & Co., Chicago, Ill. Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
JP4014220B2 (ja) * 1995-01-20 2007-11-28 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ビス−スルホンアミドヒドロキシエチルアミノ レトロ ウイルスプロテアーゼインヒビター
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) * 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
RU2174519C2 (ru) * 1995-03-10 2001-10-10 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Гидроксиэтиламино сульфонамиды гетероциклокарбонил аминокислоты, ингибирующие ретровирусную протеазу
US5705500A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1997018205A1 (en) * 1995-11-15 1997-05-22 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1999010374A1 (en) * 1997-08-26 1999-03-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Cyclosporin a conjugates and uses therefor
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994005639A1 (en) * 1992-09-08 1994-03-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
WO1996033187A1 (en) * 1995-04-19 1996-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
WO1996033184A1 (en) * 1995-04-19 1996-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thf-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
EP0885587A1 (en) * 1997-06-17 1998-12-23 David Keith Harrison Thermal imaging method and apparatus

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FRESKOS J N et al: "(Hydroxyethyl) Sulfonamide HIV-1 Protease Inhibitors: Identification Of The 2-Methylbenzoyl Moiety At P-2" BIOORG, & MED. CHEM.LETT.vol. 6(1996), no. 4, 445-450 *
GHOSH A. K. et al: "Potent HIV protease inhibitors incorporating high-affinity P2-ligands and (R)-(hydroxyethylamino)sulfonamide isostere" BIOORG. &MED. CHEM LETT,, vol. 8 (1998), no. 6, 687-690 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL202633A (en) 2013-02-28
NO20016034D0 (no) 2001-12-10
PL352830A1 (en) 2003-09-08
TR200603871T2 (tr) 2007-01-22
CN100516034C (zh) 2009-07-22
TR200200407T2 (tr) 2002-08-21
SI1194404T1 (sl) 2006-10-31
TWI318116B (en) 2009-12-11
JP2009046493A (ja) 2009-03-05
EP1686113A1 (en) 2006-08-02
PT1194404E (pt) 2006-08-31
KR20020033642A (ko) 2002-05-07
NZ516003A (en) 2004-02-27
TW200804252A (en) 2008-01-16
TW593248B (en) 2004-06-21
TW200425891A (en) 2004-12-01
MXPA01012808A (es) 2002-07-22
AU779994B2 (en) 2005-02-24
IL146918A (en) 2010-06-16
PT1686113E (pt) 2012-02-20
AU5600600A (en) 2001-01-02
TWI299000B (en) 2008-07-21
JP4503896B2 (ja) 2010-07-14
BR0011745A (pt) 2002-03-19
IL202633A0 (en) 2010-06-30
EP1686113B1 (en) 2011-11-23
PL210227B1 (pl) 2011-12-30
CA2380858A1 (en) 2000-12-21
DE60027722D1 (en) 2006-06-08
ATE534622T1 (de) 2011-12-15
NO323951B1 (no) 2007-07-23
HUP0300385A2 (hu) 2003-07-28
JP2003502309A (ja) 2003-01-21
TR200202528T2 (tr) 2003-02-21
TNSN00129A1 (fr) 2005-11-10
PE20010230A1 (es) 2001-03-15
EP1194404A1 (en) 2002-04-10
DK1686113T3 (da) 2012-02-20
ES2263478T3 (es) 2006-12-16
ATE325091T1 (de) 2006-06-15
EP1194404B1 (en) 2006-05-03
DK1194404T3 (da) 2006-09-04
AR031520A1 (es) 2003-09-24
CZ20014431A3 (cs) 2002-06-12
CN1361765A (zh) 2002-07-31
ZA200110177B (en) 2003-01-13
CO5160337A1 (es) 2002-05-30
ES2375823T3 (es) 2012-03-06
DE60027722T2 (de) 2007-04-26
CY1112632T1 (el) 2016-02-10
MY137777A (en) 2009-03-31
WO2000076961A1 (en) 2000-12-21
IL146918A0 (en) 2002-08-14
KR100762188B1 (ko) 2007-10-04
CA2380858C (en) 2011-12-06
HK1046899A1 (en) 2003-01-30
CN101245058A (zh) 2008-08-20
HK1046899B (zh) 2007-03-02
NO20016034L (no) 2002-01-18
HUP0300385A3 (en) 2007-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303052B6 (cs) Sulfonamidová sloucenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto slouceninu a použití této slouceniny pro prípravu léciva
AU767728B2 (en) Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6617350B2 (en) Inhibitors of aspartyl protease
US8455497B2 (en) Inhibitors of aspartyl protease
ES2254156T3 (es) Inhibidores de aspartil-proteasa.
US6878728B1 (en) Inhibitors of aspartyl protease
AU2007234578B2 (en) Sulfonamide Inhibitors of Aspartyl Protease
MXPA00012637A (en) Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130608