ES2263478T3 - Inhibidores de aspartil proteasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (II): (Ver fórmula) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en el cual: A es R¿-C(O), en donde R¿ se selecciona de R1-alquilo C1-C6, (Ver fórmula) cada R1 es seleccionado independientemente de -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-, -NR2-S (O)2-, NR2C(O)-o NR2C(O)C(O)cada Ht es seleccionado independientemente de cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C5-C7, arilo C6-C14, o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R2), O, S y S(O)n; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente fusionado a Q; y en donde cualquier miembro de dicho Ht está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de oxo, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -N(R2)-C(O)OR2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Q, metilendioxilo-N(R2)-S(O)2(R2), halo, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7)o -N(R7)2; cada R2 es seleccionado independientemente de H, o alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)n o N(R33); en donde cualquiera de dichos sistemas anulares o N(R33) están opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados independientemente de X¿-Y¿, -O-arilalquilo, -S-arilalquilo, -N(Y¿)2, -N(H)-arilalquilo, -N(alquil C1-C4)-arilalquilo, oxo, -O-(alquilo C1-C4), OH, alquilo C1-C4, -SO2H, -SO2-(alquilo C1-C4), -SO2-NH2, -SO2-NH (alquilo C1-C4), -SO2-N(alquilo C1-C4)2, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH-C(O)H, -N (alquilo C1-C4)-C(O)H, -NH-C(O)-alquilo C1-C4, -alquilo C1-C4-OH, -OH, -CN, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo C1-C4, -C (O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, halo o -CF3; X¿ es -O-, -S-, -NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -NHSO2-, o -N-alquilo C1-C4Y¿ es alquilo C1-C15, alquenilo o alquinilo C2-C15, en donde de uno a cinco átomos de carbono en Y¿ están substituidos opcionalmente con cicloalquilo C3-C7 o cicloalquenilo C5-C6, arilo C6-C14, o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, NH, O, S y S(O)n; cada R33 es seleccionado de H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C5-C6, arilo C6-C14, o un heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, NH, O, S y S(O)n.
Description
Inhibidores de aspartil proteasa.
La presente invención se refiere a una clase
novedosa de sulfonamidas que son inhibidores de aspartil proteasa.
En una realización, esta invención se refiere a una clase novedosa
de inhibidores de aspartil proteasa de VIH caracterizados por
características estructurales y fisicoquímicas específicas. Esta
invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que
comprenden estos compuestos. Los compuestos y composiciones
farmacéuticas de esta invención se adecuan de manera
particularmente satisfactoria para la inhibición de actividad de
proteasa de VIH-1 y VIH-2 y
consecuentemente, pueden ser utilizados ventajosamente como agentes
antivirales contra los virus VIH-1 y
VIH-2. Esta invención se refiere también a métodos
para la inhibición de la actividad de aspartil proteasa de VIH
utilizando los compuestos de esta invención y los métodos para
rastrear compuestos que tengan actividad
anti-VIH.
El virus de la inmunodeficiencia humana
("VIH") es el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia
adquirida ("SIDA") - una enfermedad
caracterizada por la destrucción del sistema inmune,
particularmente de las células T CD4^{+}, con susceptibilidad
concomitante a infecciones oportunistas, y su precursor complejo
relacionado con
SIDA ("CRS") - un síndrome caracterizado por síntomas tales como linfoadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso.
SIDA ("CRS") - un síndrome caracterizado por síntomas tales como linfoadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso.
Como en el caso de otros diversos retrovirus, el
VIH codifica la producción de una proteasa que lleva a cabo la
escisión post-transcripcional de polipéptidos
precursores en un proceso necesario para la formación de viriones
infecciosos (S. Crawford y otro(s) "A Deletion Mutation in
the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks
Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins" ["Una
mutación de deleción en la parte de 5' del gen de pol del virus de
la leucemia murina de Moloney bloquea el procesamiento proteolitico
de las poliproteínas gag y pol"], J. Virol., 53, p. 899 (1985)).
Estos productos génicos incluyen pol, que codifica la polimerasa de
ADN dependiente de ARN de virión (transcriptasa inversa), una
endonucleasa, proteasa de VIH, y gag; que codifica las proteínas de
núcleo del virión (H. Toh y otro(s), "Close Structural
Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila
Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney
Murine Leukemia Virus" ["Estrecho parecido estructural entre
polimerasa putativa de un elemento genético transposable de
Drosophila 17.6 y el producto génico pol del virus de la
leucemia murina de Moloney"], EMBO J., 4, p. 1267 (1985); L. H.
Pearl y otro(s), "A Structural Model for the Retroviral
Proteases" ["Un modelo estructural para las proteasa
retrovirales"], Nature, pp. 329-351 (1987); M. D.
Power y otro(s), "Nucleotide Sequence of
SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency
Syndrome Retrovirus" ["Secuencia de nucleótidos de
SRV-1, un retrovirus del síndrome de
inmunodeficiencia adquirida de simio de tipo D"], Science, 231,
p. 1567 (1986)).
Se han diseñado una variedad de agentes
antivirales sintéticos para atacar diversos estadios en el ciclo de
replicación del VIH. Estos agentes incluyen compuestos que bloquean
la unión viral de linfocitos T CD4^{+} (por ejemplo, CD4 soluble)
y compuestos que interfieren con la replicación viral inhibiendo la
transcriptasa inversa viral (por ejemplo, didanosine y zidovudine
(AZT)) e inhiben la integración del ADN viral en el ADN celular M.
S. Hirsh y R. T. D'Aqulia, "Therapy for Human Immunodeficiency
Virus Infection" ["Terapia para la infección de virus de
inmunodeficiencia humana"], N. Eng. J. Med., 328, p. 1686
(1993)). Sin embargo, tales agentes, que están dirigidos
primordialmente a estadios tempranos de la replicación viral, no
evitan la producción de viriones infecciosos en células infectadas
crónicamente. Además, la administración de algunos de estos agentes
en cantidades efectivas ha llevado a toxicidad celular y efectos
colaterales no deseados, tales como anemia y supresión de médula
ósea.
Más recientemente, el diseño de drogas
antivirales se ha concentrado en la creación de compuestos que
inhiben la formación de viriones infecciosos que interfieren con el
procesamiento de los precursores de poliproteína viral. El
procesamiento de estas proteínas de precursor requiere la acción de
proteasas codificadas por el virus que son esenciales para la
replicación (Kohl, N. E. y otro(s), "Active HIV Protease
is Required for Viral Infectivity" ["Es requerida proteasa de
VIH activa para que el virus tenga la capacidad de infectar"],
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, p. 4686 (1988)). El potencial
antiviral de la inhibición de proteasa de VIH ha sido demostrado
utilizando inhibidores peptidílicos.
Más recientemente, se han hecho accesibles
diversos inhibidores de proteasa de molécula pequeña para el
tratamiento de infecciones con VIH. Entre éstas se encuentra la
molécula que contiene sulfonamida, Agenerase® (amprenavir). El
Agenerase® es descripto en la Patente Estadounidense Nº 5,585,397.
Otros inhibidores de sulfonamida de la aspartil proteasa se
describen en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,691,372, 5,510,388,
5,521,219, 5,639,769, 5,714,605, 5,744,481, 5,786,483, 5,830,897 y
5,843,946.
Debido a que los pacientes infectados con VIH
desarrollan frecuentemente resistencia a inhibidores de proteasa
particulares, existe aún la necesidad de compuestos adicionales que
puedan inhibir efectivamente la acción de aspartil proteasas,
particularmente proteasa de VIH, para uso como agentes para prevenir
y tratar infecciones virales crónicas y agudas. Además, existe
también una necesidad de compuestos que puedan inhibir efectivamente
la acción de mutantes de VIH que son resistentes a inhibidores de
proteasa convencionales.
La presente invención proporciona una clase
novedosa de compuestos, y derivados farmacéuticamente aceptables de
los mismos, que son útiles como inhibidores de las aspartil
proteasas, en particular, aspartil proteasa de VIH. Estos
compuestos pueden ser utilizados solos o en combinación con otros
agentes terapéuticos y profilácticos, tales como antivirales,
antibióticos, inmunomoduladores o vacunas, para el tratamiento o
profilaxis de infección viral.
De acuerdo con una realización preferida, los
compuestos de esta invención son capaces de inhibir la replicación
viral de VIH en células T CD4^{+} humanas. Estos compuestos son
útiles como agentes terapéuticos y profilácticos para tratar o
prevenir la infección por VIH-1 y virus relacionados
que pueden dar como resultado una infección asintomática, complejo
relacionado con SIDA ("CRS"), síndrome de inmunodeficiencia
adquirida ("SIDA"), o enfermedad similar del sistema
inmune.
De acuerdo con otra realización preferida, los
compuestos de esta invención son útiles como agentes terapéuticos y
profilácticos para tratar o prevenir la infección con mutantes de
VIH.
Es un objetivo principal de esta invención
proporcionar una clase novedosa de sulfonamidas que son inhibidoras
de aspartil proteasa, y particularmente, inhibidoras de aspartil
proteasa de VIH. Las sulfonamidas novedosas de esta invención son
aquéllas de la fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente
aceptables de las mismas; en la
cual
A es R'-C(O), en donde R'
se selecciona de R^{1}-alquilo
C_{1}-C_{6},
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{1} es seleccionado
independientemente de -C(O)-,
-S(O)_{2}-,
-C(O)-C(O)-,
-O-C(O)-,
-O-S(O)_{2}, -NR^{2}-,
-NR^{2}-S(O)_{2}-,
-NR^{2}-C(O)- o
-NR^{2}-C(O)-C(O)-;
cada Ht es seleccionado independientemente de
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{14}, o un heterociclo saturado o
insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente fusionado a Q; y en donde cualquier miembro de
dicho Ht está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes
independientemente seleccionados de oxo, -OR^{2}, SR^{2},
-R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}), -R^{2}-OH,
-CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-N(R^{2})-C(O)O-R^{2},
-C(O)-R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-Q,
metilendioxilo-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7},
-N(R^{2})(R^{7}) o
-N(R^{7})_{2};
cada R^{2} es seleccionado independientemente
de H, o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente
substituido con un sistema anular carbocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 3-7
miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente
insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene
uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{33}); en donde cualquiera
de dichos sistemas anulares o N(R^{33}) están
opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados
independientemente de X'-Y',
-O-arilalquilo, -S-arilalquilo,
-N(Y')_{2}, -N(H)-arilalquilo,
-N(alquil
C_{1}-C_{4})-arilalquilo, oxo,
-O-(alquilo C_{1}-C_{4}), OH,
alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}H,
-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH
(alquilo C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, -NH_{2},
-NH(alquilo C_{1}-C_{4}),
-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
-NH-C(O)H, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})-C(O)H,
-NH-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{4}, -alquilo
C_{1}-C_{4}-OH, -OH, -CN,
-C(O)OH,
-C(O)O-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-C(O)-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, halo o
-CF_{3};
X' es -O-, -S-, -NH-,
-NHC(O)-, -NHC(O)O-, -NHSO_{2}-,
o-N-alquilo
C_{1}-C_{4}-;
Y' es alquilo C_{1}-C_{15},
alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{15}, en donde de
uno a cinco átomos de carbono en Y' están substituidos
opcionalmente con cicloalquilo C_{3}-C_{7} o
cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{14}, o un heterociclo saturado o
insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de N, NH, O, S y
S(O)_{n};
cada R^{33} es seleccionado de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{14}, o un heterociclo saturado o
insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de N, NH, O, S y
S(O)_{n};
cada R^{3} es seleccionado independientemente
de H, Ht, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}; en donde cualquier miembro de
dicho R^{3}, excepto H, está substituido opcionalmente con uno o
más substituyentes seleccionados de -OR^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{n}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)O(R^{2}),
-N(R^{2})-C(O)N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
Ht, -CN, -SR^{2}, -C(O)OR^{2}, o
N(R^{2})-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 ó 2:
G; cuando se encuentra presente, se selecciona
de H, R^{7} o alquilo C_{1}-C_{4}, o, cuando
G es alquilo C_{1}-C_{4}, G y R^{7} están
unidos entre sí ya sea directamente o a través de un eslabón de
C_{1}-C_{3} para formar un anillo heterocíclico;
o
cuando G no está presente (es decir, cuando x en
(G)_{x} es 0), entonces el nitrógeno al cual G está
acoplado está unido directamente al grupo R^{7} en
-OR^{7} con un desplazamiento concomitante de un grupo
-ZM de R^{7}, en donde R^{7} es
-[CH_{2}-O]_{x}-Y(=X)
(ZM)Z(M)_{x};
cada Q se selecciona independientemente de un
sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o
insaturado de 3-7 miembros; o un anillo
heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o
N(R^{2}); en donde Q contiene un substituyente
seleccionado de -OR^{2}, -OR^{8},
-O-arilalquilo, -SR^{8},
-S-arilalquilo, -N(R^{2})R^{8},
-N(R^{2})-arilalquilo y puede estar
opcionalmente substituido con uno o más substituyentes adicionales
seleccionados independientemente de oxo, -OR^{8},
-O-arilalquilo, -SR^{8},
-S-arilalquilo, -N(R^{2})R^{8},
-N(R^{2})-arilalquilo, -OR^{2}, -R^{2},
-SO_{2}R^{2},
-SO_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-OH, (C_{1}-C_{4})-OH, -CN,
-CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2}, halo
o -CF_{3};
cada R^{8} es seleccionado de cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado
de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular
carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
3-7 miembros; o a un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros
que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{2}); alquilo, alquenilo o
alquinilo -C_{1}-C_{15} ramificados
o de cadena recta, en donde de uno a cinco átomos de carbono en
dichos alquilo, alquenilo o alquinilo están independientemente
reemplazados por W; o en donde de uno a cinco átomos de carbono en
dichos alquilo, alquenilo o alquinilo están substituidos con
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado
de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular
carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros
que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{2}); y en donde R^{6}
está substituido adicional y opcionalmente con uno o más grupos
seleccionados independientemente de oxo, -OR^{2}, SR^{2},
-R^{2}, -R^{2}-OH, -CO_{2}R^{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-N(R^{2})-C(O)O-R^{2},
-C(O)-R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
metilenedioxilo,
-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
-NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -N(R^{2})(R^{7}),
-N(R^{7})_{2}, -S(O)_{n}-[un
sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o
insaturado de 3-7 miembros; o un anillo
heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o
N(R^{2})]; -OH; -S(alquilo
C_{1}-C_{6}); -CN; -CF_{3};
-N(R^{2})_{2}; halo; -alquilo
C_{1}-C_{4}; -alcoxilo
C_{1}-C_{4};
-NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2};
-CO-N(R^{2})_{2}; R^{7};
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado
de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular
carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros
que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{2}),
-O-cicloalquilo C_{3}-C_{7},
-O-cicloalquenilo C_{5}-C_{7},
-O-arilo C_{6}-C_{14},
-O-heterociclo saturado o insaturado de
5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular
carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros
que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{2}),
o-R^{1}-alquenilo
C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente substituido
con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo,
-alcoxilo C_{1}-C_{4},
-NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2},
-CO-N(R^{2})_{2}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado
de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular
carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros
que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{2}),
-O-cicloalquilo C_{3}-C_{7},
-O-cicloalquenilo C_{5}-C_{7},
-O-arilo C_{6}-C_{14},
u -O-heterociclo saturado o insaturado de
5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular
carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros
que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{2}), y cuando el arilo
asociado con R^{8} es fenilo y el heterociclo asociado con R^{8}
es piridilo, dicho fenilo o piridilo está opcional y adicionalmente
substituido con
-CH_{2}SO_{2}-fenilo;
W es -O-, -NR^{2}-, -S-,
-C(O)-, -C(S)-, -C(=NR^{2})-,
-S(O)_{2}-,
-NR^{2}-S(O)_{2}-,
-S(O)_{2}-NR^{2}-,
-NR^{2}-C(O)O-,
-O-C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}-C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-C(S)NR^{2}-, -CONR^{2}, -NR^{2}C(O)-, -C(S)NR^{2}, -NR^{2}C(S)-, -NR^{2}-C(=N-CN)-NR^{2}-, -NR^{2}C(=N-CN)O- o -C(O)O-;
-NR^{2}-C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-C(S)NR^{2}-, -CONR^{2}, -NR^{2}C(O)-, -C(S)NR^{2}, -NR^{2}C(S)-, -NR^{2}-C(=N-CN)-NR^{2}-, -NR^{2}C(=N-CN)O- o -C(O)O-;
D' es seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{15}, alcoxilo
C_{1}-C_{15}, alquenilo
C_{2}-C_{15}, alqueniloxilo
C_{2}-C_{15}, alquinilo
C_{2}-C_{15}, o alquiniloxilo
C_{2}-C_{15}, en donde D' comprende
opcionalmente uno o más substituyentes seleccionados
independientemente de Ht, oxo, halo, CF_{3},
-OCF_{3}, -NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3},
-N(R^{3})-N(R^{3})_{2},
-O-N(R^{3})_{2},
-(R^{3})N-O-(R^{3}),
-N(R^{3})_{2}, -CN, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, -N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, o -PO_{3}-R^{3};
-N(R^{3})_{2}, -CN, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, -N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, o -PO_{3}-R^{3};
E se selecciona de Ht, Ht-Ht, Ht
fusionado con Ht, -O-R^{3};
-N(R^{2})(R^{3}), alquilo
C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente substituido
con uno o más grupos seleccionados de R^{4} o Ht; alquenilo
C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente substituido
con uno o más grupos seleccionados de R^{4} o Ht; carbociclo
saturado C_{3}-C_{6}, que está opcionalmente
substituido con uno o más grupos seleccionados de R^{4} o Ht; o
carbociclo insaturado C_{5}-C_{6}, que está
opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de
R^{4} o Ht;
cada R^{4} se selecciona independientemente de
R^{2}, -OR^{2}, -OR^{3}, -SR^{2}, -SOR^{2},
-SO_{2}R^{2}, -CO_{2}R^{2},
-OC(O)-R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-C(O)-NR^{2}(OR^{2}),
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
halo, -NR^{2}-C(O)-R^{2},
-NR^{2}-OR^{2}, -N(R^{2})_{2}
o-CN;
cada R^{7} se selecciona independientemente de
hidrógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las cuales cada M se selecciona
independientemente de H, Li, Na, K, Mg; Ca, Ba,
-N(R^{2})_{4}, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en donde de
1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo,
distinto del -CH_{2} que está unido a Z, es reemplazado
opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado de O, S,
S(O), S(O_{2}), o N(R^{2}); y en donde
cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está
opcionalmente reemplazado con un substituyente seleccionado de oxo,
-alquilo C_{1}-C_{4},
-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})_{3},
-OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CN,
-C(O)OR^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R_{2}, C(O)R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R_{2}, C(O)R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
M' es H, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en donde de
1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo
es reemplazado opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado
de O, S, S(O), S(O_{2}), o N(R^{2}); y en
donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está
opcionalmente reemplazado con un substituyente seleccionado de oxo,
-OR^{2}, -alquilo C_{1}-C_{4},
-N(R^{2})_{2}, N(R^{2})_{3},
-OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CN,
-C(O)OR^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R_{2},
-C(O)R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-R^{6},
-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
x es 0 ó 1;
Z es O, S, N(R^{2})_{2} o,
cuando M no está presente, H;
Y es P o S;
X es O o S; y
R^{9} es C(R^{2})_{2}, O o
N(R^{2}); y en el caso que Y sea S, Z no es S; y
R^{9} es un sistema anular carbocíclico o
heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de
5-6 miembros, o un sistema anular bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado de 8-10
miembros, en donde cualquiera de dichos sistemas anulares
heterocíclicos contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O,
N, S, S(O)_{n}, o N(R^{2}); y en donde
cualquiera de dichos sistemas anulares contienen opcionalmente de
1 a 4 substituyentes seleccionados independientemente de
-OH, -alquilo C_{1}-C_{4}, -O-(alquilo
C_{1}-C_{4}), u
-OC(O)-(alquilo C_{1}-C_{4}).
Es también un objetivo de esta invención
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden las
sulfonamidas de la fórmula (II) y su uso para la preparación de una
composición farmacéutica como inhibidores de aspartil proteasa de
VIH.
Con el propósito de que la invención descripta
en la presente pueda ser más plenamente comprendida, se presenta la
siguiente descripción detallada, siendo empleados en la presente
descripción los siguientes términos:
A menos que se indique expresamente lo
contrario, los términos "-SO_{2}-" y
"-S(O)_{2}" como se usan aquí se refieren a
una sulfona o derivado de sulfona (es decir, ambos grupos acoplados
unidos al S), y no un éster de sulfinato.
Para los compuestos de la fórmula (I), e
intermediarios de los mismos, la estereoquímica de OR^{7} es
definida con relación a D en el átomo de carbono adyacente, cuando
la molécula está dibujada en una representación en zigzag extendida
(tal como aquélla dibujada para el compuesto de la fórmula (I)). Si
ambos OR^{7} y D están ubicados en el mismo lado del plano
definido por el armazón extendida del compuesto, se hará referencia
a la estereoquímica de OR^{7} como "sin". Si OR^{7} y D se
encuentran ubicados en lados opuestos de aquel plano, se hará
referencia a la estereoquímica de OR^{7} como "anti".
El término "alquilo", solo o en combinación
con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarbonato
alifático saturado de cadena recta o de cadena ramificada que
contiene el número especificado de átomos de carbono, o cuando no
se especifica ningún número, preferentemente de 1 a aproximadamente
15 y de modo más preferido de 1 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. Ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan
a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isoamilo,
n-hexilo y
similares.
similares.
El término "alquenilo", solo o en
combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical
hidrocarbonato alifático mono- o
poli-insaturado de cadena recta o de cadena
ramificada que contiene el número especificado de átomos de
carbono, o cuando no se especifica ningún número, preferentemente de
2 a aproximadamente 18 átomos de carbono y de modo más preferido de
2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Ejemplos de radicales
alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo,
isopropenilo, 1,4-butadienilo, pentenilo y
similares.
El término "alcoxilo" se refiere a un
radical de éter de alquilo, en donde el término "alquilo" es
como se ha definido anteriormente. Ejemplos de radicales de éter de
alquilo incluyen, pero sin limitarse a, metoxilo, etoxilo,
n-propoxilo, isopropoxilo,
n-butoxilo, isobutoxilo,
sec-butoxilo, terc-butoxilo y
similares.
El término "arilo" solo o en combinación
con cualquier otro término, se refiere a un radical aromático
carbocíclico (tal como fenilo o naftilo) que contiene el número
especificado de átomos de carbono, preferentemente
8-15 átomos de carbono, y de modo más preferido
8-10 átomos de carbono, substituido opcionalmente
con uno o más substituyentes seleccionados de alcoxilo
C_{1-6} (por ejemplo, metoxilo), nitro, ciano,
-SCH_{3}, halógeno (por ejemplo, cloro), amino, carboxilato e
hidroxilo. Ejemplos de radicales arilo incluyen, pero sin limitarse
a, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulanilo, fluorenilo,
antracenilo y similares.
El término "heterociclilo" o
"heterociclo" se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico
de 3-7 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico
de 8-11 miembros estables que es o saturado o
insaturado, y que puede estar opcionalmente benzofusionado si es
monocíclico. Cada heterociclo consiste en uno o más átomos de
carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Tal como se lo utiliza
aquí, el término "heteroátomos de nitrógeno y azufre" incluyen
cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma
cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Un radical
heterocicliclo puede estar acoplado a cualquier átomo de carbono o
heteroátomo endocíclico que de cómo resultado la generación de una
estructura estable. Heterociclos preferidos incluyen heterociclos
monocíclicos de 5-7 miembros y heterociclos
bicíclicos de 8-10 miembros. Ejemplos de tales
grupos incluyen imidazolilo, imidazolinoilo, imidazolidinilo,
quinolilo, isoquinolilo, indolilo, indazolilo, indazolinolilo,
perhidropiridazilo, piridazilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo,
pirrolidinilo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperidinilo,
piranilo, pirazolinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo,
carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoílo,
tiamorfolinil sulfona, oxazolilo, benzoxazolilo, oxopiperidinilo,
oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxozolilo,
isotiazolilo, furazanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo,
tiazolilo, tiadiazoilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo,
benzodioxolilo, ditiolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo,
sulfolanilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetahidrofurodihidrofuranilo,
tetrahidropiranodihidrofuranilo, dihidropiranilo,
tetrahidrofurofuranilo y tetrahidropiranofuranilo.
El término "cantidad farmacéuticamente
efectiva" se refiere a una cantidad efectiva en el tratamiento de
una infección viral, por ejemplo, una infección con VIH, en un
paciente ya sea como monoterapia o en combinación con otros
agentes. El término "tratamiento" como se utiliza en la
presente se refiere al alivio de los síntomas de un trastorno en
particular en un paciente o la mejoría de una medición que pueda ser
establecida asociada con un trastorno particular. El término
"cantidad efectiva desde el punto de vista profiláctico" se
refiere a una cantidad efectiva en la prevención de una infección
viral, por ejemplo, una infección con VIH, en un paciente. Tal como
se lo emplea aquí, el término "paciente" se refiere a un
mamífero, incluyendo a un humano.
El término "proteasa de VIH" y "aspartil
proteasa de VIH" se usan indistintamente y hacen referencia a la
aspartil proteasa codificada por el virus de la inmunodeficiencia
humana tipo 1 ó 2 en una realización preferida de esta invención,
aludiendo estos términos a la aspartil proteasa del virus de la
inmunodeficiencia humana tipo 1 ó 2.
El término "tiocarbamatos" se refiere a
compuestos que contienen un grupo funcional
N-SO_{2}-O.
Las combinaciones de substituyentes y variables
previstas por esa invención son solamente aquéllas que dan como
resultado la formación de compuestos estables. El término
"estable", tal como se lo utiliza en la presente, hace
referencia a compuestos que poseen estabilidad suficiente como para
permitir la fabricación y administración a un mamífero mediante
métodos conocidos en la especialidad. Típicamente, tales compuestos
son estables a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de
humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos
una
semana.
semana.
Esta invención prevé también la cuaternización
de cualesquiera grupos que contengan nitrógeno básico de los
compuestos dados a conocer en la presente. El nitrógeno básico puede
ser cuaternizado con cualesquiera agentes conocidos por aquéllos
con experiencia corriente en la especialidad, incluyendo, por
ejemplo, haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros
y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo
incluyendo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo;
haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de
decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aralquilo
incluyendo bromuros de bencilo y fenetilo. Pueden ser obtenidos por
medio de tal cuaternización productos solubles o dispersables en
agua o aceite. Las sulfonamidas novedosas de esta invención son
aquéllas de la fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente
aceptables de las mismas; en la
cual
A es R'-C(O), en donde R'
se selecciona de R^{1}-alquilo
C_{1}-C_{6},
cada R^{1} es seleccionado
independientemente de -C(O)-,
-S(O)_{2}-,
-C(O)-C(O)-,
-O-C(O)-,
-O-S(O)_{2}, -NR^{2}-,
-NR^{2}-S(O)_{2}-,
-NR^{2}-C(O)- o
-NR^{2}-C(O)-C(O)-;
cada Ht es seleccionado independientemente de
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{14}, o un heterociclo saturado o
insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente fusionado a Q; y en donde cualquier miembro de
dicho Ht está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes
independientemente seleccionados de oxo, -OR^{2}, SR^{2},
-R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}), -R^{2}-OH,
-CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-N(R^{2})-C(O)O-R^{2},
-C(O)-R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-Q,
metilendioxilo
-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7},
-N(R^{2})(R^{7}) o
-N(R^{7})_{2};
cada R^{2} es seleccionado independientemente
de H, o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente
substituido con un sistema anular carbocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 3-7
miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente
insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene
uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{33}); en donde cualquiera
de dichos sistemas anulares o N(R^{33}) están
opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados
independientemente de X'-Y',
-O-arilalquilo, -S-arilalquilo,
-N(Y')_{2}, -N(H)-arilalquilo,
-N(alquil
C_{1}-C_{4})-arilalquilo, oxo,
-O-(alquilo C_{1}-C_{4}), OH, alquilo
C_{1}-C_{4}, -SO_{2}H, -SO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH
(alquilo C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, -NH_{2},
-NH(alquilo C_{1}-C_{4}),
-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
-NH-C(O)H, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})-C(O)H,
-NH-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{4}, -alquilo
C_{1}-C_{4}-OH, -OH, -CN,
-C(O)OH, -C(O)O-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-C(O)-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, halo o
-CF_{3};
X' es -O-, -S-, -NH-,
-NHC(O)-, -NHC(O)O-, -NHSO_{2}-, o
-N-alquilo C_{1}-C_{4}-;
Y' es alquilo C_{1}-C_{15},
alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{15}, en donde de
uno a cinco átomos de carbono en Y' están substituidos
opcionalmente con cicloalquilo C_{3}-C_{7} o
cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{14}, o un heterociclo saturado o
insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de N, NH, O, S y
S(O)_{n};
cada R^{33} es seleccionado de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{14}, o un heterociclo saturado o
insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de N, NH, O, S y
S(O)_{n};
cada R^{3} es seleccionado independientemente
de H, Ht, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}; en donde cualquier miembro de
dicho R^{3}, excepto H, está substituido opcionalmente con uno o
más substituyentes seleccionados de -OR^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{n}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)O(R^{2}),
-N(R^{2})-C(O)N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
Ht, -CN, -SR^{2}, -C(O)OR^{2}, o
N(R^{2})-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 ó 2:
G; cuando se encuentra presente, se selecciona
de H, R^{7} o alquilo C_{1}-C_{4}, o, cuando G
es alquilo C_{1}-C_{4}, G y R^{7} están
unidos entre sí ya sea directamente o a través de un eslabón de
C_{1}-C_{3} para formar un anillo
heterocíclico; o
cuando G no está presente (es decir, cuando x en
(G)_{x} es 0), entonces el nitrógeno9 al cual G está
acoplado está unido directamente al grupo R^{7} en
-OR^{7} con un desplazamiento concomitante de un grupo
-ZM de R^{7}, en donde R^{7} es
-[CH_{2}-O]_{x}-Y(=X)
(ZM)Z(M)_{x};
cada Q se selecciona independientemente de un
sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o
insaturado de 3-7 miembros; o un anillo
heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o
N(R^{2}); en donde Q contiene un substituyente
seleccionado de -OR^{2}, -OR^{8},
-O-arilalquilo, -SR^{8},
-S-arilalquilo, -N(R^{2})R^{8},
-N(R^{2})-arilalquilo y puede estar
opcionalmente substituido con uno o más substituyentes adicionales
seleccionados independientemente de oxo, -OR^{8},
-O-arilalquilo, -SR^{8},
-S-arilalquilo, -N(R^{2})R^{8},
-N(R^{2})-arilalquilo, -OR^{2}, -R^{2},
-SO_{2}R^{2},
-SO_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-OH, (C_{1}-C_{4})-OH, -CN,
-CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2}, halo
o -CF_{3};
cada R^{8} es seleccionado de cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado
de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular
carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
3-7 miembros; o a un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros
que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{2}); alquilo, alquenilo o
alquinilo -C_{1}-C_{15} ramificados
o de cadena recta, en donde de uno a cinco átomos de carbono en
dichos alquilo, alquenilo o alquinilo están independientemente
reemplazados por W; o en donde de uno a cinco átomos de carbono en
dichos alquilo, alquenilo o alquinilo están substituidos con
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado
de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular
carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros
que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{2}); y en donde R^{6}
está substituido adicional y opcionalmente con uno o más grupos
seleccionados independientemente de oxo, -OR^{2}, SR^{2},
-R^{2}, -R^{2}-OH, -CO_{2}R^{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-N(R^{2})-C(O)O-R^{2},
-C(O)-R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
metilenedioxilo,
-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
-NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -N(R^{2})(R^{7}),
-N(R^{7})_{2}, -S(O)_{n}-[un
sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o
insaturado de 3-7 miembros; o un anillo
heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o
N(R^{2})]; -OH; -S(alquilo
C_{1}-C_{6}); -CN; -CF_{3};
-N(R^{2})_{2}; halo; -alquilo
C_{1}-C_{4}; -alcoxilo
C_{1}-C_{4};
-NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2};
-CO-N(R^{2})_{2}; R^{7};
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado
de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular
carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 5-7
miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N,
S, S(O)_{n} o N(R^{2}),
-O-cicloalquilo C_{3}-C_{7},
-O-cicloalquenilo C_{5}-C_{7},
-O-arilo C_{6}-C_{14},
-O-heterociclo saturado o insaturado de
5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular
carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros
que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{2}),
o-R^{1}-alquenilo
C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente substituido
con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo,
-alcoxilo C_{1}-C_{4},
-NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2},
-CO-N(R^{2})_{2}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado
de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular
carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros
que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{2}),
-O-cicloalquilo C_{3}-C_{7},
-O-cicloalquenilo C_{5}-C_{7},
-O-arilo C_{6}-C_{14},
u -O-heterociclo saturado o insaturado de
5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular
carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 5-7
miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N,
S, S(O)_{n} o N(R^{2}), y cuando el arilo
asociado con R^{8} es fenilo y el heterociclo asociado con R^{8}
es piridilo, dicho fenilo o piridilo está opcional y adicionalmente
substituido con
-CH_{2}SO_{2}-fenilo;
W es -O-, -NR^{2}-, -S-,
-C(O)-, -C(S)-, -C(=NR^{2})-,
-S(O)_{2}-,
-NR^{2}-S(O)_{2}-,
-S(O)_{2}-NR^{2}-,
-NR^{2}-C(O)O-,
-O-C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}-C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-C(S)NR^{2}-, -CONR^{2}, -NR^{2}C(O)-, -C(S)NR^{2}, -NR^{2}C(S)-, -NR^{2}-C(=N-CN)-NR^{2}-, -NR^{2}C(=N-CN)O- o -C(O)O-;
-NR^{2}-C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-C(S)NR^{2}-, -CONR^{2}, -NR^{2}C(O)-, -C(S)NR^{2}, -NR^{2}C(S)-, -NR^{2}-C(=N-CN)-NR^{2}-, -NR^{2}C(=N-CN)O- o -C(O)O-;
D' es seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{15}, alcoxilo
C_{1}-C_{15}, alquenilo
C_{2}-C_{15}, alqueniloxilo
C_{2}-C_{15}, alquinilo
C_{2}-C_{15}, o alquiniloxilo
C_{2}-C_{15}, en donde D' comprende
opcionalmente uno o más substituyentes seleccionados
independientemente de Ht, oxo, halo, CF_{3}, -OCF_{3},
-NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3},
-N(R^{3})-N(R^{3})_{2},
-O-N(R^{3})_{2},
-(R^{3})N-O-(R^{3}),
-N(R^{3})_{2}, -CN, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, -N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, o -PO_{3}-R^{3};
-N(R^{3})_{2}, -CN, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, -N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, o -PO_{3}-R^{3};
E se selecciona de Ht, Ht-Ht, Ht
fusionado con Ht, -O-R^{3};
-N(R^{2})(R^{3}), alquilo
C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente substituido
con uno o más grupos seleccionados de R^{4} o Ht; alquenilo
C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente substituido
con uno o más grupos seleccionados de R^{4} o Ht; carbociclo
saturado C_{3}-C_{6}, que está opcionalmente
substituido con uno o más grupos seleccionados de R^{4} o Ht; o
carbociclo insaturado C_{5}-C_{6}, que está
opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de
R^{4} o Ht;
cada R^{4} se selecciona independientemente de
R^{2}, -OR^{2}, -OR^{3}, -SR^{2}, -SOR^{2},
-SO_{2}R^{2}, -CO_{2}R^{2},
-OC(O)-R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-C(O)-NR^{2}(OR^{2}),
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
halo, -NR^{2}-C(O)-R^{2},
-NR^{2}-OR^{2}, -N(R^{2})_{2}
o -CN;
cada R^{7} se selecciona independientemente de
hidrógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
en las cuales cada M se selecciona
independientemente de H, Li, Na, K, Mg; Ca, Ba,
-N(R^{2})_{4}, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en donde de
1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo,
distinto del -CH_{2} que está unido a Z, es reemplazado
opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado de O, S,
S(O), S(O_{2}), o N(R^{2}); y en donde
cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está
opcionalmente reemplazado con un substituyente seleccionado de oxo,
-alquilo C_{1}-C_{4},
-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})_{3},
-OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CN,
-C(O)OR^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
S(O)_{2}-
N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R_{2}, C(O)R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R_{2}, C(O)R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
M' es H, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en donde de
1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo
es reemplazado opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado
de O, S, S(O), S(O_{2}), o N(R^{2}); y en
donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está
opcionalmente reemplazado con un substituyente seleccionado de oxo,
-OR^{2}, -alquilo C_{1}-C_{4},
-N(R^{2})_{2}, N(R^{2})_{3},
-OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CN,
-C(O)OR^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R_{2},
-C(O)R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-R^{6},
-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
x es 0 ó 1;
Z es O, S, N(R^{2})_{2} o,
cuando M no está presente, H;
Y es P o S;
X es O o S; y
R^{9} es C(R^{2})_{2}, O o
N(R^{2}); y en el caso que Y sea S, Z no es S; y
R^{6} es un sistema anular carbocíclico o
heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de
5-6 miembros, o un sistema anular bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado de 8-10
miembros, en donde cualquiera de dichos sistemas anulares
heterocíclicos contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O,
N, S, S(O)_{n}, o N(R^{2}); y en donde
cualquiera de dichos sistemas anulares contienen opcionalmente de
1 a 4 substituyentes seleccionados independientemente de
-OH, -alquilo C_{1}-C_{4}, -O-(alquilo
C_{1}-C_{4}), u
-OC(O)-(alquilo C_{1}-C_{4}).
De acuerdo con algunas realizaciones R^{8} es
alquilo -C_{1}-C_{4} ramificado o de
cadena recta, en el cual uno o dos átomos de carbono en dicho
alquilo están independientemente reemplazados por W; encontrándose
R^{8} substituido adicional y opcionalmente con uno o más grupos
seleccionados de oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2},
-R^{2}-OH, -CO_{2}R^{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})-C(O)O-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, metilenedioxilo, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), -NO_{2}, -OR^{7},
-SR^{7}, -N(R^{2})(R^{7}), -N(R^{7})_{2}, -S(O)_{n}-[un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2})]; -OH; -alcoxilo C_{1}-C_{4}; -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}; -CO-N(R^{2})_{2}; R^{7}; cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -O-cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, -O-arilo C_{6}-C_{14}, -O-heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), o-R^{1}-alquenilo C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, -alcoxilo C_{1}-C_{4}, -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2},
-CO-N(R^{2})_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -O-cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, -O-arilo C_{6}-C_{14}, u -O-heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), y cuando el arilo asociado con R^{8} es fenilo y el heterociclo asociado con R^{8} es piridilo, dicho fenilo o piridilo está opcional y adicionalmente substituido con -CH_{2}SO_{2}-fenilo; y
-N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})-C(O)O-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, metilenedioxilo, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), -NO_{2}, -OR^{7},
-SR^{7}, -N(R^{2})(R^{7}), -N(R^{7})_{2}, -S(O)_{n}-[un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2})]; -OH; -alcoxilo C_{1}-C_{4}; -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}; -CO-N(R^{2})_{2}; R^{7}; cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -O-cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, -O-arilo C_{6}-C_{14}, -O-heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), o-R^{1}-alquenilo C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, -alcoxilo C_{1}-C_{4}, -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2},
-CO-N(R^{2})_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -O-cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, -O-arilo C_{6}-C_{14}, u -O-heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), y cuando el arilo asociado con R^{8} es fenilo y el heterociclo asociado con R^{8} es piridilo, dicho fenilo o piridilo está opcional y adicionalmente substituido con -CH_{2}SO_{2}-fenilo; y
W es -O-, -NR^{2}-,
-NR^{2}-S(O)_{2}-,
-NR^{2}-C(O)O-,
-O-C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}-C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}-C(S)NR^{2}-,
-NR^{2}C(O)-,
-C(=NR^{2})-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-C(=N-CN)-NR^{2}-, -NR^{2}C(=N-CN)O- o -C(O)O-; y donde R^{1}, R^{2} y R^{7} son como se ha definido anteriormente.
-C(=NR^{2})-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-C(=N-CN)-NR^{2}-, -NR^{2}C(=N-CN)O- o -C(O)O-; y donde R^{1}, R^{2} y R^{7} son como se ha definido anteriormente.
De acuerdo con las mismas realizaciones R^{8}
es una cadena de alquilo -C_{1}-C_{4}
ramificada o recta, en la cual uno o dos átomos de carbono están
substituidos con arilo C_{8-14} o heterociclo
saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene
uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n} en donde dichos arilo o heterociclo están
substituidos opcionalmente con oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2},
-N(R^{2})_{2}, -R^{2}-OH, -CN,
-CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})-C(O)O-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, metilendioxilo, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3},
-NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}), -N(R^{7})_{2}, -S(O)_{n}-[un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2})]; -O-[un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2})]; un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), y cuando el arilo asociado con R^{8} es fenilo y el heterociclo asociado con R^{8} es piridilo, dicho fenilo o piridilo está opcional y adicionalmente substituido con -CH_{2}SO_{2}-
fenilo.
-N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})-C(O)O-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, metilendioxilo, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3},
-NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}), -N(R^{7})_{2}, -S(O)_{n}-[un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2})]; -O-[un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2})]; un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), y cuando el arilo asociado con R^{8} es fenilo y el heterociclo asociado con R^{8} es piridilo, dicho fenilo o piridilo está opcional y adicionalmente substituido con -CH_{2}SO_{2}-
fenilo.
De acuerdo con algunas realizaciones al menos un
R^{7} se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
ácido
-(L)-glutámico, ácido
-(L)-aspártico, ácido
-(L)-\gamma-t-butil-aspártico,
-(L)-(L)-3-piridilalanina,
-(L)-histidina,
-CHO,
\vskip1.000000\baselineskip
PO_{3}K_{2}, PO_{3}Ca,
PO_{3}-espermina,
PO_{3}-(espermidina)_{2} o
PO_{3}-(meglamina)_{2}.
De acuerdo con algunas realizaciones D'
es-CH_{2}-R'', en donde R'' se
selecciona de: isobutilo,
en las cuales m es de 0 a
3.
De acuerdo con algunas realizaciones E se
selecciona de:
De acuerdo con otra realización preferida,
R^{8} se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una realización preferida,
R^{8} se selecciona de:
De acuerdo con otra realización preferida,
R^{8} se selecciona de:
De acuerdo con otra realización más preferida,
R^{8} se selecciona de:
De acuerdo con otra realización preferida,
R^{8} se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-CONHMe,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención
contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto se
presentan como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples,
mezclas diasteroméricas y diasterómeros individuales. Todas tales
formas isoméricas de estos compuestos están expresamente incluidas
en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede ser de
la configuración R o S. Si bien los compuestos específicos
ejemplificados en esta solicitud pueden ser representados en una
configuración estereoquímica particular, están también previstos
los compuestos que tienen ya sea la estereoquímica opuesta en
cualquier centro quiral dado o bien mezclas de las
mismas.
mismas.
Compuestos preferidos específicos de la presente
invención se exponen seguidamente en las Tablas 1, 2 y 3. Las
flechas en las Tablas 1 y 2, y las líneas de puntos en la Tabla 3
indican donde la porción indicada se une al resto de la
molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos de la presente invención
son los compuestos Nos. 22, 24, 25, 26, 27, 31, 33, 35, 36, 38, 41,
43, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 59, 60, 69, 71, 72, 73, 74,
202-203, 209, 213, 215, 223, 227, 231, 233, 236,
237, 239, 243, 247, 250, 260, 263, 271, 281, 289, 293, 295, 309,
317, 319, 320, 322, 334, 335, 348, 364, 367, 368, 375, 382, 383 y
396.
Son más preferidos los compuestos Nos. 26, 27,
31, 33, 35, 36, 38, 41, 43, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 59,
60, 69, 71, 72, 73, 74, 209, 215, 227, 233, 237, 281, 289, 295, 309,
322, 335, 364, 368, 382 y 383.
Los más preferidos son los compuestos Nos. 54,
209, 237, 281, 295, 309, 367 y 368.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser fácilmente preparados mediante técnicas conocidas en la
especialidad. El Esquema 1 ilustra una vía de síntesis general que
lleva a los compuestos de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
\newpage
Esquema
II
En la Etapa 1 del Esquema I, el aminoácido
bis-protegido es homologado a través de conversión
inicial en la amida de Weinreb (a), seguida de alquilación con
vinil litio (b) y reducción estereoselectiva (c). Los diasterómeros
pueden ser separados por cromatografía con gel de sílice (d). En la
Etapa 2, el alcohol secundario es protegido como el éter de THP
(e), según se encontró necesario para la etapa de oxidación. La
olefina se oxidó entonces al aldehído por medio de ozono y el
ozónido resultante se redujo al alcohol mediante borohidruro de
sodio (etapas f y g). Después de eliminación del grupo THP (h) en
condiciones de acidez, se convirtió el diol en el epóxido (i, i' e
i'') en un recipiente de acuerdo con el método de Sharpless [[K. B.
Sharpless, Tetrahedron 1992, 48 (35), págs.
10515-10530]. El epóxido, 4, fue luego abierto por
medio de H_{2}N-D' y posteriormente acilado en
presencia de i-Pr_{2}Net mediante
E-SO_{2}Cl para generar compuestos de la fórmula
representada esquemáticamente como 5. Se pueden introducir en este
punto también grupos D' alternativos. La síntesis del D' como se
muestra en compuestos ilustrados en la Tabla II se indica en el
Esquema II.
Estos compuestos pudieron ser luego manipulados
adicionalmente por eliminación del grupo Bn e introducción de una
variedad de grupos R^{8} mediante reacción con los
correspondientes haluros de alquilo. La elaboración posterior fue
posible por eliminación del carbonato de
t-butilo (1) y reintroducción de otro grupo o
carbamato designado como A, para proporcionar compuestos
representados como 6 (fórmula II). Nosotros encontramos que el
acoplamiento como en la reacción "m" resultó eficiente bajo las
condiciones generales siguientes: haluro de alquilo (R^{8-}Cl,
2,5 EQ. CsCO_{3}, dioxano, 80ºC, 2-4 horas).
Condiciones de alquilación semejantes fueron informadas en J. Med.
Chem 1992, 1688, conjuntamente con vías representativas para la
síntesis de algunos intermediarios de R^{8}-Cl.
El acoplamiento tal como se ilustra para la introducción de A, etapa
"o", resultó generalmente eficiente bajo las condiciones
siguientes: carbonato de
p-NO_{2}-fenilo
(p-NO_{2}-O-A)
activado, i-Pr_{2}NEt, CH_{2}Cl_{2}, TA, 12
horas. El uso del succinato activado proporciona un reactivo de
acoplamiento alternativo (succinato-A).
Alternativamente, los compuestos de la presente
invención pueden ser también preparados de acuerdo con el Esquema
III siguiente:
Esquema
III
En consecuencia, el planteo de síntesis
ilustrado en el Esquema I y el Esquema III puede ser fácilmente
ampliado para producir otros compuestos de la presente invención.
Los esquemas de síntesis anteriores no pretenden comprender una
lista exhaustiva de todos los medios por los cuales pueden ser
sintetizados los compuestos descriptos y reivindicados en esta
solicitud. Otros métodos serán evidentes para aquéllos con
conocimientos corrientes en la especialidad.
Como se ha discutido anteriormente, los
compuestos novedosos de la presente invención son excelentes
ligandos para aspartil proteasas, particularmente proteasas de
VIH-1 y VIH-2. De acuerdo con ello,
estos compuestos son capaces de focalizarse en e inhibir los
sucesos del último estadio en la replicación de VIH, es decir, el
procesamiento de las poliproteínas virales mediante proteasas
codificadas de VIH. Tales compuestos inhiben el procesamiento
proteolítico de precursores de poliproteína viral mediante la
inhibición de la aspartil proteasa. Debido a que la aspartil
proteasa es esencial para la producción de viriones maduros, la
inhibición de tal procesamiento bloquea efectivamente a la
propagación del virus mediante la inhibición de la producción de
viriones infecciosos, particularmente a partir de células infectadas
crónicamente. Los compuestos de acuerdo con esta invención inhiben
ventajosamente la capacidad del virus VIH-1 para
infectar células T humanas inmortalizadas a lo largo de un período
de días, según se determinó mediante un ensayo de marcador
específico extracelular de antígeno de p24 extracelular de
replicación viral. Otros ensayos antivirales han confirmado la
potencia de estos compuestos.
Los compuestos de esta invención pueden ser
empleados de una manera convencional para el tratamiento de virus,
tal como VIH o VLTH, que dependen de la aspartil proteasa para
sucesos obligatorios en su ciclo vital. Tales métodos de
tratamiento, sus niveles de dosis y requerimientos pueden ser
elegidos por aquéllos con conocimientos corrientes en la
especialidad a partir de métodos y técnicas disponibles. Por
ejemplo, un compuesto de esta invención puede ser combinado con un
excipiente farmacéuticamente aceptable para administración a un
paciente infectado viralmente en una manera farmacéuticamente
aceptable y en una cantidad efectiva para reducir la severidad de la
infección viral.
Alternativamente, los compuestos de esta
invención pueden ser utilizados en vacunas y métodos para la
protección de individuos contra la infección viral a lo largo de un
extenso período de tiempo. Los compuestos pueden ser empleados en
tales vacunas ya sea solos o conjuntamente con otros compuestos de
esta invención de una manera consistente con la utilización
convencional de inhibidores de proteasa en vacunas. Por ejemplo, un
compuesto de esta invención puede ser combinado con excipientes
farmacéuticamente aceptables convencionalmente empleados en vacunas
y administrado en cantidades efectivas desde un punto de vista
profiláctico para proteger individuos a lo largo de un extenso
período de tiempo contra la infección con VIH. Como tales, los
inhibidores de esa invención pueden ser administrados como agentes
para el tratamiento o prevención de infección con VIH en un
mamífero.
Los compuestos de la fórmula I, específicamente
aquéllos que tienen un peso molecular de menos de aproximadamente
700 g/mol, pueden ser fácilmente absorbidos por la corriente
sanguínea de mamíferos luego de administración oral. Los compuestos
de la fórmula I que tienen un peso molecular de menos de
aproximadamente 800 g/mol son los que presentan mayor probabilidad
de demostrar disponibilidad oral. Esta disponibilidad oral
sorprendentemente extraordinaria convierte a tales compuestos en
agentes excelentes para tratamiento con administración oral y
regímenes de prevención contra la infección con VIH.
Los compuestos de esta invención pueden ser
administrados a un paciente sano o infectado con VIH ya sea como un
único agente o en combinación con otros agentes antivirales que
interfieran con el ciclo de replicación del VIH. Mediante la
administración de los compuestos de esta invención con otros agentes
antivirales que tienen como objetivo diferentes sucesos en el ciclo
vital viral, se potencia el efecto terapéutico de estos compuestos.
Por ejemplo, el agente antiviral co-administrado
puede ser uno que tenga como blanco estadios tempranos en el ciclo
vital del virus, tales como ingreso a la célula, transcripción
inversa e integración de ADN viral en el ADN celular. Los agentes
anti-VIH que tienen como objetivo tales sucesos del
ciclo vital temprano incluyen didanosine (dd), alcitabine (ddC),
d4T, zidovudine (AZT), polisacáridos polisulfatados, sT4 (CD4
soluble), ganiclovir, didesoxicitidina, fosfonoformiato trisódico,
eflornithine, ribavirin, acyclovir, alfa interferón y
trimenotrexate. Adicionalmente pueden ser utilizados inhibidores no
nucleosídicos de transcriptasa inversa, tales como TIBO o
nevirapine, para potenciar el efecto de los compuestos de esta
invención, del mismo modo pueden ser utilizados inhibidores de
liberación de virus, inhibidores de proteínas de transactivación
tales como tat o rev, o inhibidores de la integrasa viral.
Las terapias de combinación de acuerdo con esta
invención ejercen un efecto sinérgico en la inhibición de la
replicación de VIH debido a que cada agente componente de la
combinación actúa en un sitio diferente de la replicación de VIH.
El uso de tales combinaciones reduce también ventajosamente la dosis
de un agente anti-retroviral convencional dado que
sería requerida para un efecto terapéutico o profiláctico deseado en
comparación con cuando aquel agente es administrado como una
monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los
efectos colaterales de terapias convencionales con un único agente
anti-retroviral a la vez que no interfieren con la
actividad retroviral de dichos agentes. Estas combinaciones reducen
el potencial de resistencia respecto de terapias de agente único, a
la vez que minimizan cualquier toxicidad asociada. Estas
combinaciones pueden también incrementar la eficacia del agente
convencional sin aumentar la toxicidad asociada. En particular,
nosotros hemos descubierto que estos compuestos actúan de manera
sinérgica en la prevención de la replicación de VIH en células T.
Las terapias de combinación preferidas incluyen la administración de
un compuesto de esta invención con AZT, ddl, ddC o d4T.
Alternativamente, los compuestos de esta
invención pueden también ser co-administrados con
otros inhibidores de proteasa de VIH tales como Ro
31-8959 (Roche), L-735,524 (Merck),
XM 323 (Du-Pont Merck) y A-80,987
(Abbott) para aumentar el efecto de la terapia o la profilaxis
contra varios mutantes virales o miembros de otras cuasi especies de
VIH.
Nosotros preferimos administrar los compuestos
de esta invención como agentes únicos o en combinación con
inhibidores de transcriptasa inversa retroviral, tales como
derivados de AZT, u otros inhibidores de aspartil proteasa de VIH.
Nosotros creemos que la co-administración de los
compuestos de esta invención con inhibidores de transcriptasa
inversa retroviral o inhibidores de aspartil proteasa de VIH puede
ejercer un efecto sinérgico substancial, previniendo, reduciendo
esencialmente, o eliminando completamente de tal modo la
infectividad viral y sus síntomas asociados.
Los compuestos de esta invención pueden ser
también administrados en combinación con inmunomoduladores (por
ejemplo, bropirimine, anticuerpo de alfa interferón
anti-humano, IL-2,
GM-CSF, metionin encefalina, interferón alfa,
ditiocarbamato de dietilo, factor de necrosis tumoral, naltrexone y
rEPO); y antibióticos (por ejemplo, isetiorato de pentamidina) para
prevenir o combatir la infección o enfermedad asociada con
infecciones con VIH, tales como SIDA y CRS.
Cuando los compuestos de esta invención son
administrados en terapias de combinación con otros agentes, los
mismos pueden ser administrados al paciente en forma consecutiva o
concurrente. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas o
profilácticas de acuerdo con esta invención pueden estar compuestas
por una combinación de un inhibidor de aspartil proteasa de esta
invención y otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Si bien esta invención está focalizada en el uso
de los compuestos dados a conocer en la presente para la prevención
y tratamiento de infección con VIH, los compuestos de esta invención
pueden ser utilizados también como agentes inhibitorios para otros
virus que dependen de aspartil proteasas similares para sucesos
obligatorios en su ciclo vital. Estos virus incluyen, así como
otras enfermedades similares al SIDA causadas por retrovirus, tales
como virus de inmunodeficiencia de simios, pero sin limitarse a,
VTLH-I y VTLH-II. Además, los
compuestos de esta invención pueden ser utilizados para la
inhibición de otras aspartil proteasas, y en particular, otras
aspartil proteasas humanas, incluyendo renina y aspartil proteasas
que procesan precursores de endotelina. Las composiciones
farmacéuticas de esta invención comprenden cualquiera de los
compuestos de la presente invención, y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, con cualquier portador, excipiente o
vehículo farmacéuticamente aceptable. Portadores, excipientes o
vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser usados en las
composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero sin
limitarse a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de
aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero
humano, substancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido
sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de
ácidos grasos vegetalees saturados, agua, sales o electrolitos,
tales como sulfato de protamina, fosfato monoácido de sodio, fosfato
monoácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice
coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona,
substancias a base de celulosa, polietilenglicol,
carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros en
bloque de polietileno-polioxipropileno,
polietilenglicol y lanolina.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden ser administradas por vía oral, parenteral, por
medio de spray de inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal
o a través de un reservorio implantado. Nosotros preferimos la
administración oral o la administración por inyección. Las
composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener
cualesquiera portadores, excipientes o vehículos no tóxicos
farmacéuticamente aceptables convencionales. El término parenteral
tal como se lo emplea aquí incluye técnicas de inyección o infusión
subcutáneas, intracutáneas, intra-
venosas, intramusculares, intraarticulares, intrasinoviales, intraesternales, intratecales, intralesionales e intracraneales.
venosas, intramusculares, intraarticulares, intrasinoviales, intraesternales, intratecales, intralesionales e intracraneales.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
la forma de preparación inyección estéril, por ejemplo, como una
suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión
puede ser formulada de acuerdo con técnicas conocidas en la
especialidad empleando agentes dispersantes o humectantes adecuados
(tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La
preparación estéril inyectable puede ser también una solución o
suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico
aceptable para uso parenteral, por ejemplo, como una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes
aceptables que pueden ser utilizados se encuentran manitol, agua,
solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónica.
Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como
un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede ser
utilizado cualquier aceite fijo anodino incluyendo mono-
o diglicéridos sintéticos. Son útiles en la preparación
de productos inyectables ácidos grasos, tales como ácido oleico y
sus derivados de glicérido, así como lo son también aceites
naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o
aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas.
Estas soluciones o suspensiones en aceite pueden contener también un
diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga tal como Ph, Helv
o un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden ser administradas por vía oral en cualquier forma
de dosis aceptable para uso oral incluyendo, pero sin limitarse a,
cápsulas, comprimidos, y suspensiones y soluciones acuosas. En el
caso de comprimidos para uso oral, vehículos que son empleados
comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Se agregan también
típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio.
Para administración oral en una forma de cápsula, diluyentes útiles
incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Ciando son administradas
por vía oral suspensiones acuosas, el ingrediente activo se combina
con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea pueden
adicionarse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o
colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden ser también administradas en la forma de
supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden
ser preparadas mediante el mezclado de un compuesto de esta
invención con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a
temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo
tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos.
Tales materiales incluyen, pero sin limitarse a, manteca de caco,
cera de abejas y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones
farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el
tratamiento deseado implica áreas u órganos de fácil acceso por
aplicación tópica. Para la aplicación tópica a la piel, la
composición farmacéutica deberá ser formulada con un ungüento
adecuado que contenga los componentes activos suspendidos o
disueltos en un portador. Portadores para la administración tópica
de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitarse a,
aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol,
compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y
agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede ser
formulada con una loción o crema adecuadas que contenga al compuesto
activo suspendido o disuelto en un portador. Portadores adecuados
incluyen, pero sin limitarse a, aceite mineral, monoestearato de
sorbitán, polysorbate 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol
cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y
agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden
también ser aplicadas tópicamente al tracto intestinal inferior
mediante formulación rectal de supositorio o en una formulación de
enema adecuada. También están incluidos en esta invención los
parches transdermales de uso tópico.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden ser administradas mediante aerosol nasal o
inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas
bien conocidas en la especialidad de la formulación farmacéutica y
pueden ser preparadas como soluciones en solución de cloruro de
sodio, empleando alcohol bencílico u otros conservantes, promotores
de absorción para intensificar la biodisponibilidad, fluorcarbonos,
y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la
especialidad adecuados.
Son útiles niveles de dosificación de entre
aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal
por día, preferentemente de entre aproximadamente 0,5 y
aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, del compuesto de
ingrediente activo en la prevención y tratamiento de infección
viral, incluyendo infección con VIH. Típicamente, las composiciones
farmacéuticas de esta invención serán administradas de desde
aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces por día o
alternativamente, como una infusión continua. Tal administración
puede ser utilizada como una terapia crónica o aguda. La cantidad
de ingrediente activo que puede ser combinado con los materiales
portadores para producir una forma de dosificación unitaria variará
en función del huésped tratado y del modo particular de
administración. Una preparación típica contendrá de desde
aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p).
Preferentemente, tales preparaciones contienen de desde
aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de compuesto activo.
Después de mejoría en el estado de un paciente,
puede ser administrada una dosis de mantenimiento de un compuesto,
composición o combinación de esta invención, si es necesario. Acto
seguido, puede reducirse la dosificación o frecuencia de
administración, o ambas, como una función de los síntomas, a un
nivel en el cual se retenga el estado mejorado; cuando los síntomas
hayan sido aliviados al nivel deseado, el tratamiento deberá cesar.
Los pacientes pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente
sobre una base de largo plazo después de cualquier recurrencia de
los síntomas de enfermedad.
Como apreciará el profesional con experiencia,
pueden ser requeridas dosis inferiores o superiores a aquéllas
mencionadas anteriormente. La dosificación específica y los
regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular
dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del
compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado de
salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, régimen de
excreción, combinación de droga, la severidad y curso de la
infección, la disposición del paciente respecto de la infección y el
criterio del profesional a cargo.
Los compuestos de esta invención son también
útiles como reactivos comerciales que se unen efectivamente a
aspartil proteasas, particularmente aspartil proteasas de VIH. Como
reactivos comerciales, los compuestos de esta invención, y sus
derivados, pueden ser utilizados para bloquear la proteolisis de un
péptido diana o puede ser derivatizado para unirlo a una resina
estable como un substrato anclado para aplicaciones de cromatografía
de afinidad. Estos y otros usos que caracterizan a los inhibidores
de aspartil proteasa comerciales serán evidentes para aquéllos con
conocimientos corrientes en la especialidad.
Tal como se lo utiliza aquí, los compuestos de
acuerdo con la invención se definen con inclusión de derivados o
prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un "derivado
farmacéuticamente aceptable" o "prodroga farmacéuticamente
aceptable" significan cualquier sal, éster, sal de un éster, u
otro derivado de un compuesto de esta invención que, tras
administración a un receptor, sea capaz de proveer (directa o
indirectamente) un compuesto de esta invención o un metabolito o
residuo activos del mismo. Derivados y prodrogas particularmente
favorecidos son aquéllos que incrementan la biodisponibilidad de los
compuestos de esta invención cuando tales compuestos son
administrados a un mamífero (por ejemplo, permitiendo que un
compuesto administrado oralmente sea absorbido más fácilmente en la
sangre) o que intensifiquen la transferencia del compuesto principal
a un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema
linfático) respecto de las especies originales.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden ser utilizados en la formas de sales derivadas de ácidos
inorgánicos u orgánicos. Entre tales sales de ácido, por ejemplo, se
incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato,
benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato,
canforsulfonato, ciclopentanepropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, flucoheptanoato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato,
lactato, maleato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato,
pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato,
propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Otros ácidos, tales como el oxálico, si bien no son en sí mismos
farmacéuticamente aceptables, pueden ser empleados en la preparación
de sales útiles como intermediarios en la obtención de compuestos
de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
Sales derivadas de bases apropiadas incluyen
metal alcalino (por ejemplo, sodio), metal alcalinotérreo (por
ejemplo, magnesio), amonio y ^{+}NW4 (en donde W es alquilo
C_{1-4}). Sales fisiológicamente aceptables de un
átomo de hidrógeno o de un grupo amino incluyen sales o ácidos
carboxílicos orgánicos tales como ácidos acético, láctico,
tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico, ácidos
sulfónicos orgánicos tales como metanosulfónico, etanosulfónico,
bencenosulfónico y p-toluenosulfónico y ácidos
inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y
sulfámico. Sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un
grupo hidroxilo incluyen el anión de dicho compuesto en combinación
con un catión adecuado tal como Na^{+}, NH_{4}^{+}, y
NW_{4}^{+} (en donde W es un grupo alquilo
C_{1-4}).
Sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácidos ascórbico,
acético, cítrico, láctico, tartárico, málico, maleico, isotiónico,
lactobiónico, p-aminobenzoico y succínico;
ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácidos metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico y
p-toluenosulfónico y ácidos inorgánicos tales como
ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, sulfámico y
pirofosfórico.
Para uso terapéutico, las sales de los
compuestos de acuerdo con la invención serán farmacéuticamente
aceptables. Sin embargo, pueden encontrar también uso sales de
ácidos y bases que no sean farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto
farmacéuticamente aceptable.
Sales preferidas incluyen sales formadas por los
ácidos clorhídrico, sulfúrico, acético, succínico, cítrico y
ascórbico.
Ésteres preferidos de los compuestos de acuerdo
con la invención se seleccionan independientemente de los
siguientes grupos: (1) ésteres de ácidos carboxílico obtenidos por
esterificación de los grupos hidroxilo, en los cuales la porción de
no carbonilo del radical de ácido carboxílico del agrupamiento de
éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por
ejemplo, acetilo, n-propilo,
t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo
(por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo),
ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo,
fenilo, substituido opcionalmente con, por ejemplo, halógeno,
alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4} o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales
como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo,
metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo,
L-valilo o L-isoleucilo); (4)
ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono-, di- o
trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden ser esterificados
adicionalmente mediante, por ejemplo, un alcohol
C_{1-30} o derivado reactivo del mismo, o mediante
un
2-3-diacil(C_{8-24})-glicerol.
En tales ésteres, a menos que se indique lo
contrario, cualquier porción de alquilo presente contiene
ventajosamente de desde 1 a 18 átomos de carbono, particularmente
de desde 1 a 6 átomos de carbono, y de modo más particular de desde
1 a 6 átomos de carbono. y de más particularmente de desde 3 a 6
átomos de carbono. Cualquier porción de cicloalquilo presente en
tales ésteres contiene ventajosamente de desde 3 a 6 átomos de
carbono Cualquier porción de arilo presente en tales ésteres
comprende ventajosamente un grupo fenilo.
Cualquier referencia a cualquiera de los
compuestos anteriores incluye también una referencia a sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
especialmente útiles para el tratamiento del SIDA y afecciones
clínicas relacionadas tales como complejo relacionado con SIDA
(CRS), linfoadenopatía generalizada progresiva (LGP), sarcoma de
Kaposi, púrpura trombocitopénica, afecciones neurológicas
relacionadas con SIDA tales como complejo de demencia de SIDA,
esclerosis múltiple o paraperesis tropical, y también afecciones de
anticuerpo-positivo anti-VIH y
VIH-positivo, incluyendo tales afecciones en
pacientes asintomáticos.
En otro aspecto de la invención se proporcionan
los compuestos de acuerdo con la invención para uso en terapia
médica particularmente para el tratamiento o profilaxis de
infecciones virales tales como infecciones con VIH.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, la
presente invención proporciona el empleo de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la
invención para la preparación de una composición farmacéutica para
el tratamiento o prevención de los síntomas o efectos de una
infección viral en un animal infectado, por ejemplo, un mamífero
incluyendo un ser humano. De acuerdo con una realización particular
de este aspecto de la invención, la infección viral es una
infección con VIH. Otro aspecto de la invención incluye el uso para
el tratamiento o prevención de los síntomas o efectos de una
infección con VHB.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden ser también útiles en terapia auxiliar en el tratamiento de
infecciones con VIH o síntomas o efectos asociados con VIH, por
ejemplo, sarcoma de Kaposi.
La presente invención proporciona además el uso
de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de
acuerdo con la invención para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de un cuadro clínico en un animal,
por ejemplo, un mamífero incluyendo un ser humano, cuadro clínico
que incluye aquéllos que han sido tratados en la introducción aquí
anteriormente. La presente invención incluye también el uso para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o
profilaxis de cualquiera de las infecciones o cuadros anteriormente
mencionados.
La referencia en la presente a tratamiento se
extiende a la profilaxis así como también al tratamiento de
afecciones o síntomas establecidos.
Los compuestos anteriores de acuerdo con la
presente invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables
pueden ser utilizados en combinación con otros agentes terapéuticos
para el tratamiento de las infecciones o afecciones anteriores. Las
terapias de combinación de acuerdo con la presente invención
comprenden la administración de al menos un compuesto de la fórmula
(I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos
otro ingrediente farmacéuticamente activo. El/los
ingrediente(s) activo(s) y agentes farmacéuticamente
activos pueden ser administrados simultáneamente tanto en la misma
como en diferentes formulaciones farmacéuticas o en forma
consecutiva en cualquier orden. Las cantidades de
ingrediente(s) activo(s) y agente(s)
farmacéuticamente activos y los momentos relativos de
administración se elegirán a fin de lograr el efecto terapéutico
combinado deseado. Preferentemente la terapia de combinación
implica la administración de un compuesto de acuerdo con la
invención y uno de los agentes mencionados aquí más adelante.
Ejemplos de tales otros agentes terapéuticos
incluyen agentes que son efectivos para el tratamiento de
infecciones virales o afecciones asociadas tales como (1 alfa, 2
beta, 3
alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina
[(-)BHCG; SQ-34514], oxetanocin-G
(3,4-bis-(hidroximetil)-2-oxetanosil]guanina),
nucleósidos acíclicos (por ejemplo, aciclovir, valaciclovir,
famciclovir, ganciclovir, penciclovir), fosfonatos de nucleósidos
acíclicos (por ejemplo,
(S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina
(HPMPC) y análogos de PMEA de los mismos, inhibidores de reductasa
de ribonucleótido tales como 2-acetilpiridino
5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona,
3'azido-3'-desoxitimidina, otros
2',3'-di-desoxinucleósidos tales
como 2',3'-didesoxicitidina,
2',3'-didesoxiadenosina,
2',3'-didesoxiinosina,
2',3'-dideshidrotimidina, inhibidores de proteasa
tales como indinavir, ritonavir, nelfinavir, éster de
[3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-tetrahidro-3-furanilo
(141W94), análogos de nucleósido de oxatiolano tales como
(-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-citosina
(lamivudine) o
cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorcitosina
(FTC),
3'-desoxi-3'-fluortimidina,
5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluoruridina,
(-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol,
ribavirin,
9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina
(H2G), inhibidores de tat tales como
7-cloro-5-(2-pirril)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)ona
(Ro5-3335),
7-cloro-1,3-dihidro-5-(1H-pirrol-2-il)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amina
(Ro24-7429), interferones tales como
\alpha-interferón, inhibidores de excreción renal
tales como probenecid, inhibidores de transporte de nucleósido
tales como dipyridamole; pentoxifylline,
N-acetilcisteína (NAC), procisteína,
\alpha-tricosanthin, ácido fosfonofórmico, así
como también inmunomoduladores tales como interleucina II o
timosina, factores estimulantes de colonias de macrófagos de
granulocito, eritropoyetina, CD_{4} soluble y derivados
modificados por manipulación genética de los mismos, o inhibidores
de transcriptasa inversa no-nucleosídicos (NNRTIs)
tales como nevirapine (BI-RG-587),
loviride (\alpha-APA) y delavuridine (BHAP), y
ácido fosfonofórmico, y NNRTIs de
1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onas
tales como
(-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
(L-743,726 o DMP-266), y NNRTIs de
quinoxalina tales como
(2S)-7-fluor-3,4-dihidro-2-etil-3-oxo-1(2H)-quinoxalinocarboxilato
de isopropilo (HBY1293).
De modo más preferido, la terapia de combinación
implica la administración de uno de los agentes mencionados
anteriormente y un compuesto dentro de uno de los subgrupos
preferidos o particularmente preferidos comprendidos por la fórmula
(I) como se describió anteriormente. Del modo más preferido, la
terapia de combinación implica el uso conjunto de uno de los
agentes mencionados anteriormente junto con uno de los compuestos de
la fórmula (I) específicamente citados en la presente.
La presente invención incluye además el uso de
un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de un
medicamento para administración simultánea o consecutiva con al
menos otro agente terapéutico, tal como aquéllos definidos aquí
anteriormente.
A fin de que esta invención pueda ser más
fácilmente comprendida, se presentan los siguientes ejemplos. Estos
ejemplos se brindan solo con propósitos de ilustración y no deben
ser interpretados como limitando los alcances de la invención de
ninguna manera. Los compuestos para los cuales no se muestran
detalles experimentales pueden ser preparados por metodologías
similares.
Ejemplo de referencia
1
Se combinó
N-t-BOC-O-bencil-L-tirosina
(1, Sigma) (25 g; 67,3 mmoles) con DMF anhidra (200 mL) y se enfrió
a 0ºC bajo una atmósfera de N_{2} y se agregaron HOBT (15,5 g;
114,4 mmoles, 1,7 eq.) y EDC (15,5 g; 80,8 mmoles, 1,2 eq.) como
sólidos y se agitó para que se disolvieran. Se agregaron
diisopropiletilamina (17,6 ml, 101 mmoles, 1,5 eq.) y
4-dimetilaminopiridina (0,001 g) y la reacción se
agitó durante 50 minutos a 0ºC. Se añadió hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina (8,5 g; 87,5 mmoles, 1,3
eq.) como un sólido y la reacción se agitó durante 10 minutos a
0ºC, luego se dejó que se calentara a temperatura ambiente y se
agitó durante toda la noche. Después de 18 horas a temperatura
ambiente, la reacción se enfrió a 0ºC y se desactivó con 200 mL de
una solución de bicarbonato de sodio al 5%. La reacción se extrajo
dos veces con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron
cinco veces con agua, y luego salmuera, se secaron con MgSO_{4},
se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El rendimiento fue
de 28 g de amida que se utilizó tal cual como se obtuvo. La HPLC
(5-100% de CH_{3}CN / agua) mostró un pico a 10,77
min. y la RMN (CDCl_{3}) fue consistente con la estructura
esperada.
Ejemplo de referencia
2
Se combinó amida de Weinreb de
N-t-BOC-O-bencil-L-tirosina
(18,8 g; 45,3 mmoles) con THF anhidro (200 mL) y se enfrió
a -78ºC. Se añadió gota a gota una solución de vinil
litio (2,3 M, 50 mL, 2,5 eq.) por medio de adición por un embudo a
lo largo de 20 minutos a -78ºC. Se agregaron diez mL de
THF anhidro para enjuagar el embudo. La reacción se agitó
a -78ºC bajo una atmósfera de N_{2}. La HPLC a las 1,5
horas mostró que la reacción se había completado en un \sim50%.
Se añadió otro equivalente (20 mL) de vinil litio en el transcurso
de 10 minutos a -78ºC y se lavó con 15 mL de THF. La
reacción se agitó durante toda la noche a -78ºC. Después
de 18 horas, la HPLC mostró que quedaba \sim15% de amida de
Weinreb. Se agregó nuevamente 0,2 eq. (4 mL) de vinil litio
a -78ºC. Después de 26 horas a -78ºC, la
reacción se desactivó con una adición lenta de 300 mL de HCl 1 N.
La reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se
extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron
consecutivamente con solución saturada de bicarbonato y salmuera, se
secaron con MgSO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al
vacío. El rendimiento fue de 19,9 g de material en bruto.
El material se purificó mediante cromatografía
flash (gradiente: CH_{2}Cl_{2} a 10% de EtOAc /
CH_{2}Cl_{2}) para dar 13,5 g (78%) de material puro.
La HPLC (5-100% de CH_{3}CN /
agua) mostró un pico a 13,37 min. y la CL / EM mostró 1 pico con un
M+H = 382,4 para el compuesto deseado.
Ejemplo de referencia
3
Se combinó vinil cetona de
N-t-BOC-O-bencil
tirosina (13,5 g; 35,4 mmoles) con metanol (120 mL) y cloruro de
metileno (30 mL) y se enfrió a 0ºC. Se agregó luego cloruro de cerio
heptahidrato (14,5 g; 39 mmoles, 1,1 eq.). La reacción se agitó a
0ºC durante 5 minutos y luego se enfrió a -78ºC. Se
enfrió una solución de borohidruro de sodio (2,0 g; 53,1 mmoles,
1,5 eq) en 40 mL de MeOH y se introdujo por medio de una cánula gota
a gota a lo largo de 40 minutos. La solución se hizo una suspensión
blanca espesa y se añadieron 50 mL de MeOH para ayudar la
agitación. La reacción se agitó a -78ºC durante 1,5 horas
y luego se desactivó a -78ºC con 150 mL de una solución
de cloruro de amonio saturada. La reacción se extrajo tres veces con
EtOAc, y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con
solución de bicarbonato saturada, seguida de salmuera, se secaron
con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío
para dar 13,6 g de material crudo. La RMN de protones (CDCl_{3})
mostró una relación diasteromérica de 7 : 3. El material se purificó
a través de cromatografía (hexanos:CH_{2}Cl_{2}:EtOAc, 4:5:1)
para dar 5,4 g del material deseado (relación diasteromérica de 83
: 17) así como también 7,3 g de alcohol alílico como una mezcla de
diasterómeros a ser repurificada. La RMN de protones (CDCl_{3})
fue consistente con la estructura para el material deseado.
Ejemplo de referencia
4
Se disolvió alcohol alílico de BOC bencil
tirosina (1,59 g; 4,1 mmoles) en 10 mL de CH_{2}Cl_{2}. Se
agregaron dihidropirano (500 \muL, 5,4 mmoles, 1,3 eq.) y
paratoluenosulfonato de piridinio (210 mg; 0,8 mmoles, 0,2 eq.) y
se agitó la reacción a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
N_{2}. Después de 19 horas, el solvente se eliminó al vacío y el
residuo se repartió entre EtOAc y una solución de ácido cítrico al
10%. Se separaron las fracciones orgánicas, se lavaron con salmuera
y luego solución saturada de bicarbonato, se secaron con
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío
para dar 1,98 g de material crudo como un sólido blanco.
El material se purificó por medio de
cromatografía (25% de EtOAc / hexanos, (con 0,5 ml de Net_{3} /
L)) para dar 1,85 g (96%) del material deseado. La RMN
(CDCl_{3}) fue consistente con la estructura como una mezcla de
diasterómeros (1 : 1) en alcohol THP.
Ejemplo de referencia
5
Se disolvió alcohol alílico de BOC bencil
tirosina protegido con THP (1,5 g; 3,2 mmoles) en metanol (5 mL) y
cloruro de metileno (20 mL) y se enfrió a -78ºC. Se hizo
burbujear ozono a través de la solución agitada durante 1,5 horas
a -78ºC. La solución se barrió luego con nitrógeno para
eliminar el ozono. Se agregó entonces borohidruro de sodio (920 mg;
25,6 mmoles, 8 eq.) en pequeñas porciones durante 5 minutos
a -78ºC. Se adicionó metanol (35 mL) y la reacción se
agitó a -78ºC durante 5 minutos y se calentó luego
lentamente a 0ºC. Comenzó un burbujeo vigoroso a -20ºC.
Después de 1,5 horas a 0ºC la reacción se desactivó con solución de
bicarbonato saturada y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las
fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío
para dar 1,49 g del material en bruto.
El material se purificó por medio de
cromatografía (EtOAc/hexanos, 20%-30%-40%, con un contenido de 0,5
ml de NEt_{3} / L) para dar 1,15 g (76%) del material deseado. La
HPLC (5-100% de CH_{3}CN / agua) mostró 1 pico a
13,81 min. y la RMN de protones (CDCl_{3}) fue consistente con la
estructura como una mezcla de diasterómeros (-1:1) en el alcohol
THP.
Ejemplo de referencia
6
El diol protegido con THP (3) (0,40 g; 0,85
mmol) se combinó con una cantidad catalítica de ácido
p-toluenosulfónico (0,004 g) en metanol (20
mL) bajo una atmósfera de N_{2}. Después de agitar a temperatura
ambiente por aproximadamente 15 minutos, la suspensión blanca
inicial se disolvió completamente. La agitación a temperatura
ambiente se continuó por aproximadamente 1 hora, tiempo después del
cual se confirmó mediante TLC la completa desaparición del material
de partida (3). El solvente se eliminó al vacío para dar el diol
como un sólido blanco, combinado con ácido
p-toluenosulfónico residual. El diol crudo se
disolvió en diclorometano anhidro (15 mL), y se agregó gota a gota
ortoacetato de trimetilo (0,130 mL; 1,02 mmol). Tras la adición de
ortoacetato de trimetilo, la solución turbia se volvió incolora.
Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 1
hora, la TLC indicó nuevamente la desaparición completa de material
de partida. El solvente se eliminó al vacío para dar el ortoacetato
cíclico deseado como un aceite blanco viscoso, que se redisolvió en
DCM anhidro (15 mL). Se añadió gota a gota con agitación cloruro de
trimetilsililo (0,129 mL; 1,02 mmoles). Después de 1,5 horas a
temperatura ambiente no quedaba por lo general más material de
partida. El solvente se eliminó al vacío para dar los cloroacetatos
deseados como un aceite amarillo, que se disolvieron en metanol (20
mL). Se adicionó carbonato de cesio (0,48 g; 1,48 mmoles) en una
porción, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas, tiempo después del cual, la TLC confirmó la ausencia de
cualquier material de partida. El solvente se eliminó al vacío para
dar un aceite amarillo pálido, que se repartió entre solución acuosa
de cloruro de amonio saturada (30 mL) y DMC (30 mL). Se recogió la
capa orgánica, y se reextrajo la capa acuosa con DCM (2 x 30 mL).
Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO_{4}, y se
eliminó el solvente al vacío para dar el epóxido (4) crudo como un
aceite amarillo. Este material se utiliza ya sea en la forma cruda,
o puede ser purificado mediante cromatografía flash de columna
(acetato de etilo / hexano 3:7 a acetato de etilo / metanol 4:1)
para dar epóxido (4) como un sólido blanco: R_{f} = 0,60 (acetato
de etilo / hexano 3:7); RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
7,49-7,29 (5H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93
(2H, d, J = 8,3 Hz), 5,05 (2H, s), 4,44 (1H, s ancho), 3,64 (1H, s
ancho), 2,97-2,86 (2H, m), 2,85-2,72
(3H, m), 1,39 (9H, s); la CLEM acoplada mostró al producto como un
pico único principal con m/z 370 [M+H]^{+} o m/z 312
[M+H-^{t}Bu]^{+} a R_{T} 2,84 min.; la
HPLC (205 nm) a lo largo de un tiempo de corrida que se extendió
por 20 minutos mostró que el material en bruto era una mezcla 9:1 de
epóxidos diasteroméricos a R_{T}s de 14,2 min. (diasterómero
principal) y 14,3 min. (diasterómero
secundario).
Ejemplo de referencia
7
Se combinó epóxido (4) en bruto (0,37 g; 0,85
mmol) con isobutilamina (gran exceso, 4 mL) en etanol (4 mL) bajo
una atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se calentó en
reflujo con agitación durante 2,5 horas. El solvente se eliminó al
vacío para dar un residuo aceitoso amarillo pálido. La trituración
con hexano proporcionó el alcohol isobutilamínico (0,285 g; 75%)
como un sólido blanco. R_{f} = 0,05 (acetato de etilo / hexano
3:7); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,47-7,29 (5H, m),
7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,04 (2H, s),
4,69 (1H, d ancho, J = 8,8 Hz), 3,76 (1H, s ancho),
3,49-3,40 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J = 14, 1, 4,7
Hz), 2,87-2,77 (1H, m), 2,67 (2H, d, J = 4,7 Hz),
2,40 (2H, d, J = 6,7 Hz), 1,71 (1H, septeto, J = 6,7 Hz), 1,36 (9H,
s), 0,91 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), no se
observaron las señales de OH y NH; se observaron
señales nítidas de diasterómero secundario: 4,55 (1H, d, J =
8,7 Hz), 2,49 (2H, d, J = 6,6 Hz); la integración de RMN mostró que
el producto triturado era una mezcla de 9 : 1 de alcoholes
isobutilamínicos diasteroméricos; La CLEM acoplada mostró al
producto como un único pico principal con m/z 443
[M+H]^{+} a R_{T} 2,41 min.
Ejemplo de referencia
8
Se combinó alcohol isobutilamínico (0,170 g;
0,38 mmol) con cloruro de metilendioxibencenosulfonilo (0,085 g;
0,38 mmol) en DCM anhidro (5 mL) bajo una atmósfera de N_{2}. La
solución se enfrió a 0ºC utilizando un baño de hielo, y se agregó
gota a gota diisopropiletilamina (0,20 mL; 1,20 mmoles), y se dejó
que la reacción se calentara a temperatura ambiente con agitación
durante 4 horas. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite
amarillo pálido resultante se purificó mediante cromatografía de
columna flash (acetato de etilo / hexano, 3 : 7) para dar éter de
Boc metilendioxibencenosulfonamido bencilo (0,185 g; 75%) como una
espuma blanca. R_{f} = 0,30 (acetato de etilo / hexano, 3:7); RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,47-7,29 (6H, m),
7,21-7,11 (3H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,88
(1H, d, J = 8,2 Hz), 6,07 (2H, s), 5,04 (2H, s),
4,67-4,58 (1H, m), 3,97-3,85 (1H,
m), 3,82-3,56 (2H, m), 3,10-3,02
(2H, m), 2,98-2,72 (4H, m), 1,84 (1H, septeto, J =
6,5 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J =
6,5 Hz); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico
principal con m/z 627 [M+H]^{+} a R_{T}
3,16 min.
Ejemplo de referencia
9
El alcohol isobutilamínico (0,059 g; 0,13 mmol),
tal como se fabricó en el Esquema 1 mediante la adición de
i-BuNH_{2} al compuesto 4, se combinó con cloruro
de m-nitrobencenosulfonilo (0,044 g; 0,20
mmol) en DCM anhidro (2 mL) bajo una atmósfera de N_{2}. Se
agregó gota a gota diisopropiletilamina (0,070 mL; 0,40 mmol), y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El
solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se
purificó mediante cromatografía flash en columna (acetato de etilo /
hexano, 3:7) para dar Boc
m-nitrobencenosulfonamido bencilo (5) (0,050
g; 61%) como un aceite incoloro R_{f} = 0,31 (acetato de etilo /
hexano, 3:7); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 8,63 (1H, d, J = 1,8 Hz),
8,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,10 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,72 (1H, t, J
= 7,9 Hz), 7,50-7,28 (5H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,6
Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,00 (2H, s),
4,65-4,55 (1H, m), 3,99-3,84 (1H,
m), 3,83-3,74 (1H, m), 3,74-3,64
(1H, m), 3,21 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,01 (2H, d, J = 7,2 Hz),
2,93-2,80 (2H, m), 1,88 (1H, septeto, J = 6,4 Hz),
1,36 (9H, s), 0,91-0,75 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éter de Boc
metilendioxibencenosulfonamido bencilo (0,040 g; 0,064 mmol) en DCM
(2 mL). Se agregó gota a gota ácido trifluoracético (1 mL), y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El
solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado resultante se
disolvió en DCM (1,5 mL) y la solución se enfrió a 0ºC utilizando un
baño de hielo. Se adicionó gota a gota diisopropiletilamina (0,33
mL; 1,92 mmoles) con agitación, seguida de
4-nitrofenil carbonato de (3R, 3aS,
6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo
(0,021 g; 0,071 mmol) en una porción como un sólido. Después de 5
minutos, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente con agitación durante toda la noche.
El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se
purifico mediante cromatografía flash en columna (acetato de etilo /
hexano, 1:1) para dar bis-THF de éter de
metilendioxibencenosulfonamido bencilo (46) (0,035 g; 80%) como una
espuma blanca: R_{f} = 0,31 (acetato de etilo / hexano, 1:1); RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,45-7,29 (6H, m), 7,17
(1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,3
Hz), 6,94-6,86 (1H, m), 6,07 (2H, s), 5,66 (1H, d, J
= 5,2 Hz), 5,10-4,98 (1H, m), 5,02 (2H, s), 4,94
(1H, d, J = 8,5 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 9,6, 6,4 Hz),
3,89-3,78 (3H, m), 3,76-3,65 (2H,
m), 3,18-3,09 (1H, m), 3,04-2,85
(4H, m), 2,82-2,70 (2H, m),
1,90-1,77 (1H, m), 1,73-1,48 (2H,
m), 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,5 Hz), no se
observaron señales de OH y NH; la CLEM acoplada mostró
al producto como un único pico principal con m/z 683
[M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un
único pico principal a un R_{T} de 2,73 min.
(pureza = 98%).
(pureza = 98%).
\newpage
Ejemplo de referencia
11
Una solución de éter de
metilendioxibencenosulfonamido bencilo (46) (0,022 g; 0,032 mmol) y
paladio al 10% sobre carbón (húmedo, variante Degussa) (0,008 g) en
acetato de etilo desgasificado (10 mL) se agitó bajo un globo de
hidrógeno. La reacción se monitoreó mediante TLC; y después de 2
horas el material de partida (47) no había sido consumido. Se
adicionó una porción fresca de paladio al 10% sobre carbón (húmedo,
variante Degussa) (0,008 g) a la mezcla de reacción, y la reacción
se agitó bajo un globo de hidrógeno durante otras
4-5 horas más. La mezcla de reacción se filtró a
través de una almohadilla de celite, y el filtrado se secó al vacío
para dar un aceite incoloro. La cromatografía flash en columna
(acetato de etilo / hexano, 1:1) proporcionó
Bis-THF de metilendioxibencenosulfonamida
fenol libre (47) (0,008 g; 42%) como un aceite incoloro: R_{f} =
0,44 (acetato de etilo / hexano, 1:1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
7,33 (1H, dd, J = 8,2, 1,7 Hz), 7,17 (1H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,1
Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,74 (2H, d,
J = 8,1 Hz), 6,09 (2H, s), 5,66 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,10-5,00 (2H, m), 4,05-3,68 (7H, m), 3,18-3,07 (1H, m), 3,06-2,90 (4H, m), 2,87-2,68 (2H, m), 1,89-1,48 (3H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,6 Hz); no se observó señal de OH; la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 593 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un único pico principal a un R_{T} de 1,94 min. (pureza = 98%).
J = 8,1 Hz), 6,09 (2H, s), 5,66 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,10-5,00 (2H, m), 4,05-3,68 (7H, m), 3,18-3,07 (1H, m), 3,06-2,90 (4H, m), 2,87-2,68 (2H, m), 1,89-1,48 (3H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,6 Hz); no se observó señal de OH; la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 593 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un único pico principal a un R_{T} de 1,94 min. (pureza = 98%).
Ejemplo de referencia
12
Una solución de éter de Boc
metilendioxibencenosulfonamido bencilo (0,063 g; 0,101 mmol) y
paladio al 10% sobre carbón (húmedo, variante Degussa) (0,024 g) en
acetato de etilo desgasificado (10 mL) se agitó bajo un globo de
hidrógeno. La reacción se monitoreó mediante TLC; y después de 2
horas el material de partida no había sido consumido. Se adicionó
una porción fresca de paladio al 10% sobre carbón (húmedo, variante
Degussa) (0,024 g) a la mezcla de reacción, y la reacción se agitó
bajo un globo de hidrógeno durante otras 5 horas más. La mezcla de
reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, y el
filtrado se secó al vacío para dar un aceite incoloro. La
cromatografía flash en columna (acetato de etilo / hexano, 1:1)
proporcionó Boc metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (6)
(0,036 g; 60%) como una espuma blanca;R_{f} = 0,74 (acetato de
etilo / hexano, 1:1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}); 7,32 (1H, d, J =
8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 7,12-7,02 (2H, m), 6,88 (1H,
d, J = 8,3 Hz), 6,78-6,69 (2H, m), 6,08 (2H, s),
4,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,88-3,62 (3H, m), 3,49
(1H, s), 3,09-3,01 (2H, m),
2,97-2,85 (2H, m), 2,84-2,72 (2H,
m), 1,84 (1H, septeto, J = 6,6 Hz), 1,37 (9H, s), 0,90 (3H, d, J =
6,6 Hz), 0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz); la CLEM acoplada mostró al
producto como un único pico principal con m/z 537
[M+H]^{+} a R_{T} 2,50 min.
Ejemplo de referencia
13
Una solución de Boc
metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (0,036 g; 0,067 mmol) en
1,4-dioxano (1 mL) se combinó con carbonato de
cesio (0,055 g; 0,168 mmol) y
4-(2-cloroacetil)morfolina (0,016 g; 0,100
mmol). La solución se calentó a 85ºC con agitación durante 2 horas,
y se enfrió y se secó al vacío para dar un aceite amarillo pálido.
La cromatografía flash en columna (acetato de etilo) proporcionó
producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido
acetilmorfolina (21) (0,032 g; 71%) como una espuma blanca. R_{f}
= 0,51 (acetato de etilo); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}); 7,34 (1H,
dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,22-7,14 (3H, m),
6,93-6,84 (3H, m), 6,09 (2H, s),
4,70-4,59 (1H, m), 4,67 (2H, s),
3,97-3,90 (1H, m), 3,82-3,58 (10H,
m), 3,12-3,04 (2H, m), 2,99-2,78
(4H, m), 1,84 (1H, septeto, J = 6,6 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d,
J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz); la CLEM acoplada mostró al
producto como un único pico principal con m/z 884
[M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un
único pico principal a un R_{T} de 2,38 min. (pureza = 99%).
Ejemplo de referencia
14
Una solución de Boc
metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (0,034 g; 0,063 mmol) en
1,4-dioxano (1 mL) se combinó con carbonato de
cesio (0,052 g; 0,158 mmol) y
N-(2-cloroetil)morfolina (0,014 g;
0,095 mmol). La solución se calentó a 85ºC con agitación durante 5
horas, y se enfrió y se secó al vacío para dar un aceite amarillo
pálido. La cromatografía flash en columna (acetato de etilo /
hexano, 4 : 1) proporcionó producto anclado de Boc
metilendioxibencenosulfonamido etilmorfolina (17) (0,012 g; 29%)
como un aceite amarillo pálido; R_{f} = 0,32 (acetato de etilo /
hexano, 4 : 1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}); 7,32 (1H, dd, J = 8,2,
1,5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,88
(1H, d, J = 8,2 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,09 (2H, s), 4,63
(1H, d, J = 8,2 Hz), 3,93 (1H, s ancho), 3,83-3,64
(7H, m), 3,06 (2H, d, J = 4,9 Hz), 2,98-2,76 (6H,
m), 2,68-2,55 (4H, m), 2,54-2,48
(1H, m), 1,84 (1H, septeto, J = 6,7 Hz), 1,35 (9H, s), 0,90 (3H, d,
J = 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,7 Hz); la CLEM acoplada mostró al
producto como un único pico principal con m/z 650
[M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un
único pico principal a un R_{T} de 2,06 min. (pureza = 99%).
Ejemplo de referencia
15
Una solución de Boc
metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (0,038 g; 0,071 mmol) en
1,4-dioxano (1 mL) se combinó con carbonato de
cesio (0,058 g; 0,177 mmol) y
N-(3-cloropropil)morfolina (0,017 g;
0,107 mmol). La solución se calentó a 85ºC con agitación durante 8
horas, y se enfrió y se secó al vacío para dar un aceite amarillo
pálido. La cromatografía flash en columna (acetato de etilo /
hexano, 4 : 1) proporcionó producto anclado de Boc
metilendioxibencenosulfonamido propilmorfolina (20) (0,006 g; 13%)
como un aceite amarillo pálido; R_{f} = 0,15 (acetato de etilo /
hexano, 4 : 1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}); 7,32 (1H, dd, J =
8,1, 1,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz),
6,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,08 (2H, s),
4,62 (1H, s ancho), 4,00 (2H, t, J = 6,3 Hz),
3,84-3,65 (8H, m), 3,61 (2H, t, J = 6,6 Hz),
3,10-3,03 (2H, m), 3,00-2,77 (3H,
m), 2,64-2,35 (4H, m), 2,05-1,91
(2H, m), 1,85 (1H, septeto, J = 6,6 Hz), 1,37 (9H, s), 0,90 (3H, d,
J = 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz); la CLEM acoplada mostró al
producto como un único pico principal con m/z 664
[M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un
único pico principal a un R_{T} de 2,23 min. (pureza = 80%).
Ejemplo de referencia
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de Boc
metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (0,034 g; 0,063 mmol) en
1,4-dioxano (1 mL) se combinó con carbonato de
cesio (0,052 g; 0,158 mmol) y cloruro de
2-[N,N-bis-(2-metoxietil)amino]etilo
recientemente preparado (aproximadamente 0,031 g; aproximadamente
0,016 mmol). La solución se calentó a 85º C con agitación durante
3,5 horas, y se enfrió y se secó al vacío para dar un aceite
amarillo pálido. La cromatografía flash en columna (acetato de
etilo) proporcionó producto anclado de Boc
metilendioxibencenosulfonamido
bis-metoxietilamina (18) (0,024 g; 54%) como
una espuma blanca; R_{f} = 0,35 (acetato de etilo); RMN de
^{1}H (CDCl_{3}) 7,32 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 7,18 (1H, d, J
= 1,6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,83
(2H, d, J = 8,5 Hz), 6,08 (2H, s), 4,63 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,03
(2H, t, J = 6,1 Hz), 3,92 (1H, s ancho), 3,81-3,73
(1H, m), 3,73-3,63 (1H, m), 3,50 (4H, t, J = 5,8
Hz), 3,34 (6H, s), 3,10-3,03 (2H, m), 3,01 (2H, t,
J = 6,1 Hz), 2,98-2,75 (4H, m), 2,84 (4H, t, J = 5,8
Hz), 1,83 (1H, septeto, J = 6,6 Hz), 1,35 (9H, s), 0,90 (3H, d, J =
6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz); la CLEM acoplada mostró al
producto como un único pico principal con m/z 696
[M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un
único pico principal a un R_{T} de 2,20 min. (pureza = 100%).
Una solución de Boc
metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (0,010 g; 0,020 mmol) en
1,4-dioxano (1 mL) se combinó con carbonato de
cesio (0,015 g; 0,047 mmol), 3-(clorometil)piridina
(aproximadamente 0,004 g; aproximadamente 0,030 mmol; preparado por
disolución de 10 mg de hidrocloruro de 3-(clorometil)piridina
en hidróxido de sodio (1,5 mL) y éter dietílico (1,5 mL), el
extracto orgánico se secó con MgSO_{4} y el solvente se eliminó al
vacío) y yoduro de potasio (\sim 1 mg; 0,006 mmol). La solución se
calentó a 60ºC con agitación durante 8 horas, y se enfrió y se secó
al vacío para dar un aceite amarillo pálido. La cromatografía flash
en columna (acetato de etilo / hexano, 3 : 7) proporcionó producto
anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido
3-picolilo (0,004 g; 34%) como un aceite incoloro;
R_{f} = 0,05 (acetato de etilo / hexano, 1 : 1); la CLEM acoplada
mostró al producto como un único pico principal con
m/z 628 [M+H]^{+} a un R_{T} de 2,27
min.
\newpage
Una solución de Boc
metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (0,010 g; 0,020 mmol) en
1,4-dioxano (1 mL) se combinó con carbonato de
cesio (0,015 g; 0,047 mmol), 2-(clorometil)piridina
(aproximadamente 0,004 g; aproximadamente 0,030 mmol; preparado por
disolución de 10 mg de hidrocloruro de 2-(clorometil)piridina
en hidróxido de sodio (1,5 mL) y éter dietílico (1,5 mL), el
extracto orgánico se secó con MgSO_{4} y el solvente se eliminó
al vacío) y yoduro de potasio (\sim 1 mg; 0,006 mmol). La solución
se calentó a 60ºC con agitación durante 8 horas, y se enfrió y se
secó al vacío para dar un aceite amarillo pálido. La cromatografía
flash en columna (acetato de etilo / hexano, 3 : 7) proporcionó
producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido
2-picolilo (0,004 g; 34%) como un aceite incoloro;
R_{f} = 0,3 (acetato de etilo / hexano, 1 : 1); la CLEM acoplada
mostró al producto como un único pico principal con
m/z 628 [M+H]^{+} a un R_{T} de 2,35
min.
Una solución de Boc
metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (0,010 g; 0,020 mmol) en
1,4-dioxano (1 mL) se combinó con carbonato de
cesio (0,015 g; 0,047 mmol), 4-(clorometil)piridina
(aproximadamente 0,004 g; aproximadamente 0,030 mmol; preparado por
disolución de 10 mg de hidrocloruro de 4-(clorometil)piridina
en hidróxido de sodio (1,5 mL) y éter dietílico (1,5 mL), el
extracto orgánico se secó con MgSO_{4} y el solvente se eliminó al
vacío) y yoduro de potasio (\sim 1 mg; 0,006 mmol). La solución se
calentó a 60ºC con agitación durante 18 horas, y se enfrió y se secó
al vacío para dar un aceite amarillo pálido. La cromatografía flash
en columna (acetato de etilo / hexano,
3 : 7) proporcionó producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido 4-picolilo (0,004 g; 34%) como un aceite incoloro; R_{f} = 0,10 (acetato de etilo / hexano, 2 : 3); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 628 [M+H]^{+} a un R_{T} de 2,24 min.
3 : 7) proporcionó producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido 4-picolilo (0,004 g; 34%) como un aceite incoloro; R_{f} = 0,10 (acetato de etilo / hexano, 2 : 3); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 628 [M+H]^{+} a un R_{T} de 2,24 min.
Una solución de Boc
metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (0,010 g; 0,020 mmol) en
1,4-dioxano (1 mL) se combinó con carbonato de
cesio (0,015 g; 0,047 mmol),
3-clorometil-5-metil
isoxazol (0,004 g; 0,028 mmol) y yoduro de potasio (\sim 1 mg;
0,006 mmol). La solución se calentó a 60ºC con agitación durante 16
horas, y se enfrió y se secó al vacío para dar un aceite amarillo
pálido. La cromatografía flash en columna (acetato de etilo /
hexano, 3 : 7) proporcionó producto anclado de Boc
metilendioxibencenosulfonamido
3-metil-5-metilisoxazol
(0,005 g; 42%) como un aceite incoloro; R_{f} = 0,25 (acetato de
etilo / hexano, 3 : 7); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,34 (1H, dd, J
= 8,4, 1,8 Hz), 7,21-7,13 (3H, m), 6,90 (3H, m),
6,11 (1H, s), 6,09 (2H, s), 5,09 (2H, s), 4,65 (1H, d, J = 8,2 Hz),
3,92 (1H, s ancho), 3,82-3,75 (1H, m),
3,73-3,63 (1H, m), 3,09-3,03 (2H,
m), 2,98-2,80 (4H, m), 2,43 (3H, s), 1,84 (1H,
septeto, J = 6,6 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88
(3H, d, J = 6,6 Hz).
Una solución de Boc
metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (0,010 g; 0,020 mmol) en
DMF (1 mL) se combinó con carbonato de cesio anhidro (0,015 g;
0,047 mmol). Se agregó gota a gota hidrocloruro de
1-clorometil-3,5-dimetilpirazol
recientemente preparado (0,006 g; 0,033 mmol) en DMF (0,5 mL).. La
solución se calentó a 60ºC con agitación durante 15 minutos, y se
enfrió y se secó al vacío para dar un aceite verde. La cromatografía
flash de columna (acetato de etilo / hexano, 1 : 1) proporcionó
producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido
1-metil-3,5-dimetil-pirazol
(0,002 g; 17%) como un aceite incoloro; R_{f} = 0,25 (acetato de
etilo / hexano, 1 : 1); la CLEM acoplada mostró al producto como un
único pico principal con m/z 645 [M+H]^{+} a
un R_{T} de 1,68 min.
Una solución de Boc
metilendioxibencenosulfonamido fenol libre (0,010 g; 0,020 mmol) en
acetona (1 mL) se combinó con carbonato de cesio (0,015 g; 0,047
mmol), 1-(2-cloroetil)pirazol (0,004 g;
0,031 mmol) y yoduro de potasio (\sim 1 mg; 0,007 mmol). La
solución se calentó a 55ºC con agitación durante 60 horas, y se
enfrió y se secó al vacío para dar un aceite amarillo. La
cromatografía flash de columna (acetato de etilo / hexano, 1 : 3)
proporcionó producto anclado de Boc metilendioxibencenosulfonamido
etilpirazol (0,0015 g; 13%) como un aceite incoloro; R_{f} = 0,20
(acetato de etilo / hexano. 1 : 1); la CLEM acoplada mostró al
producto como un único pico principal con m/z 631
[M+H]^{+} a un R_{T} de 1,65 min.
Se disolvió éter de Boc
m-nitrobencenosulfonamido bencilo (0,050 g;
0,08 mmol) en DCM (3,4 mL). Se agregó gota a gota ácido
trifluoracético (1,6 mL), y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío, y el
aceite anaranjado resultante se disolvió en DCM (1,5 mL) y la
solución se enfrió a 0ºC utilizando un baño de hielo. Se adicionó
gota a gota diisopropiletilamina (0,42 mL; 2,39 mmoles) con
agitación, seguida de 4-nitrofenil carbonato de
(3R, 3aS, 6aR)
hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo
(0,026 g; 0,088 mmol) en una porción como un sólido. Después de 5
minutos, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente con agitación durante toda la noche.
El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se
purifico mediante cromatografía flash en columna (acetato de etilo /
hexano, 1:1) para dar bis-THF del éter de
m-nitrobencenosulfonamido bencilo (6) (0,036
g; 66%) como una espuma blanca: R_{f} = 0,39 (acetato de etilo /
hexano, 1:1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 8,62 (1H, d, J = 2,3 Hz),
8,42 (1H, dt, J = 8,1, 0,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,73 (1H,
t, J = 8,1 Hz), 7,45-7,29 (5H, m), 7,12 (2H, d, J =
8,6 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,65 (1H, d, J = 5,4 Hz),
5,10-4,98 (1H, m), 5,02 (2H, s), 4,93 (1H, d, J =
8,1 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 9,0, 6,3 Hz), 3,91-3,76
(3H, m), 3,76-3,61 (2H, m), 3,24 (1H, dd, J = 15, 4,
8,1 Hz), 3,16 (1H, dd, 15,2, 3,0 Hz), 3,06-2,96 (3H,
m), 2,96-2,88 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 14,2, 9,3
Hz), 1,88 (1H, septeto, J = 6,7 Hz), 1,73-1,59 (1H,
m), 1,59-1,48 (1H, m), 0,90 (6H, t, J = 6,3 Hz), no
se observó señal de OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éter de
bis-THF del éter de
m-nitrobencenosulfonamido bencilo (0,036 g;
0,053 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (húmedo, Degussa) (0,012
g) en acetato de etilo desgasificado (15 mL) se agitó bajo un globo
de hidrógeno. La reacción se monitoreó mediante TLC; y después de 2
horas el material de partida había sido consumido. Se retiró una
alícuota (5 mL) de la mezcla de reacción y se filtró a través de una
almohadilla de celite. El filtrado se secó al vacío para dar
bis-THF del éter de
m-aminofenilsulfonamido bencilo (compuesto
22) como un sólido aceitoso blancuzco (0,010 g; 29%).
Se agregó una porción fresca de paladio al 10%
sobre carbón (húmedo, Degussa) (0,012 g) al resto de la mezcla de
reacción y se agitó bajo un globo de hidrógeno durante otras 2
horas. La TLC indicaba que quedaba una cantidad de producto
intermedio, de modo que se adicionó otra porción de paladio al 10%
sobre carbón (húmedo, Degussa) (0,012 g) a la mezcla de reacción, y
la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante toda la
noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla
de celite y el filtrado se secó al vacío para dar
bis-THF del éter de
m-aminofenilsulfonamido fenol libre (6: R8 =
H, D' = i-Bu, E = m-NH_{2}Ph, A =
bis-THF-CO-) como un sólido aceitoso
blancuzco (0.016 g; 54%).
Para el bis-THF del éter
de m-aminofenilsulfonamido bencilo: R_{f} =
0,47 (acetato de etilo / hexano, 3:1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
7,45-7,28 (7H, m), 7,28-7,19 (1H,
m), 7,17-7,08 (3H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,1 Hz),
5,65 (1H, dd, J = 9,3, 5,2 Hz), 5,10-4,95 (4H, m),
4,00-3,60 (6H, m), 3,30-2,80 (6H,
m), 2,74 (1H, dd, J = 10,4, 9,0 Hz), 1,92-1,80 (1H,
m), 1,75-1,43 (2H, m), 0,95-0,88
(6H, m); no se observaron señales de OH y NH_{2}; la
CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con
m/z 654 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró
que el material estaba dividido en 2 picos a un R_{T} de 2,33 min
y 2,38 min. (pureza combinada = 89%).
Para el bis-THF del éter
de m-aminofenilsulfonamido fenol libre: D' =
i-Bu, E = m-NH_{2}Ph, A =
bis-THF-CO-,
R8 = H): R_{f} = 0,21 (acetato de etilo / hexano, 3:1); ^{1}H NMR (CDCl_{3}); 7,28 (1H, dd, J = 15,3, 7,2 Hz), 7,13-7,10 (1H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,03-6,99 (1H, m), 6,86 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,66 (1H, d, J =
4,9 Hz), 5,05 (2H, d, J = 7,7 Hz), 4,01-3,59 (7H, m), 3,17-3,04 (1H, m), 3,04-2,89 (4H, m), 2,86-2,74 (2H, m), 1,91-1,50 (3H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz); no se observaron señales de OH y NH_{2}; la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 565 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un pico único principal a un R_{T} de 1,53 min. (pureza = 92%).
R8 = H): R_{f} = 0,21 (acetato de etilo / hexano, 3:1); ^{1}H NMR (CDCl_{3}); 7,28 (1H, dd, J = 15,3, 7,2 Hz), 7,13-7,10 (1H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,03-6,99 (1H, m), 6,86 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,66 (1H, d, J =
4,9 Hz), 5,05 (2H, d, J = 7,7 Hz), 4,01-3,59 (7H, m), 3,17-3,04 (1H, m), 3,04-2,89 (4H, m), 2,86-2,74 (2H, m), 1,91-1,50 (3H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz); no se observaron señales de OH y NH_{2}; la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 565 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un pico único principal a un R_{T} de 1,53 min. (pureza = 92%).
Se disolvió en DCM (1 mL) producto anclado de
Boc metilendioxibencenosulfonamido etilmorfolina (compuesto 17;
0,011 g; 0,017 mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético
(0,5 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado
resultante se disolvió en DCM (0,3 mL) y la solución se enfrió a
0ºC utilizando un baño de hielo. Se adicionó gota a gota
diisopropiletilamina (0,088 mL; 0,51 mmol) con agitación, seguida de
4-nitrofenil carbonato de (3R, 3aS,
6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo
(0,006 g; 0,020 mmol) en una porción como un sólido. Después de 5
minutos, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente con agitación durante toda la
noche. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo
resultante se purifico mediante cromatografía flash en columna (de
acetato de etilo / hexano 4:1 a DCM / metanol 9:1) para dar el
producto anclado de bis-THF de
metilendioxibencenosulfonamido etilmorfolina (compuesto 48) (0,0095
g; 79%) como un aceite amarillo pálido: R_{f} = 0,50 (DCM /
metanol, 9:1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
7,40-7,28 (1H, m), 7,23-7,04 (3H,
m), 6,97-6,87 (1H, m), 6,87-6,77
(2H, m), 6,12 (2H, s), 5,68 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,11-5,00 (1H, m), 5,00-4,87 (1H,
m), 4,03-3,92 (2H, m), 3,92-3,53
(10H, m), 3,21-3,07 (2H, m),
3,07-2,92 (3H, m), 2,92-2,74 (4H,
m), 2,74-2,54 (4H, m), 1,96-1,37
(3H, m), 1,02-0,78 (6H, m), no se observó señal de
OH; la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico
principal con m/z 706 [M+H]^{+}; la HPLC
(205 nm) mostró al material como un pico único principal a un
R_{T} de 1,83 min. (pureza = 85%).
Se disolvió en DCM (1 mL) producto anclado de
Boc metilendioxibencenosulfonamido propilmorfolina (20) (0,006 g;
0,009 mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético (0,5 mL),
y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El
solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado resultante se
disolvió en DCM (0,3 mL) y la solución se enfrió a 0ºC utilizando
un baño de hielo. Se adicionó gota a gota diisopropiletilamina
(0,047 mL; 0,27 mmol) con agitación, seguida de
4-nitrofenil carbonato de (3R, 3aS,
6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo
(0,003 g; 0,011 mmol) en una porción como un sólido. Después de 5
minutos, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente con agitación durante toda la noche.
El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se
purifico mediante cromatografía flash en columna (de acetato de
etilo / hexano 4:1 a DCM / metanol 9:1) para dar el producto anclado
de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido
propilmorfolina (compuesto 49) (0,0045 g; 69%) como un aceite
amarillo: R_{f} = 0,50 (DCM / metanol, 9:1); RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) 7,36-7,30 (1H, m), 7,19 (1H, s), 7,13
(2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,3
Hz), 6,11 (2H, s), 5,67 (1H, d, J = 5,1 Hz),
5,19-5,08 (1H, dd, J = 13,6, 6,1 Hz), 4,92 (1H, d,
J = 9,0 Hz), 4,07-3,92 (4H, m),
3,92-3,65 (8H, m), 3,19-3,08 (1H,
m), 3,05-2,85 (4H, m), 2,85-2,71
(2H, m), 2,71-2,43 (6H, m),
2,13-1,94 (2H, m), 1,94-1,77 (1H,
m), 1,77-1,49 (2H, m), 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz),
0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), no se observó señal de OH; la CLEM
acoplada mostró al producto como un único pico principal con
m/z 720 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al
material como un pico único principal a un R_{T} de 1,90 min.
(pureza = 93%).
Se combinó el alcohol isobutilamínico (0,50 g;
1,13 mmoles) con cloruro de
2-amino-benzotiazol-6-sulfonilo
(0,373 g; 1,50 mmoles) en DCM anhidro (10 mL) bajo una atmósfera de
N_{2}. Se agregó gota a gota diisopropiletilamina (0,59 mL; 3,39
mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 42
horas. El solvente se eliminó al vacío y el aceite amarillo
resultante se purificó mediante cromatografía flash de columna
(acetato de etilo / hexano, 4 : 1) para dar éter de Boc
benzotiazolsulfonamido bencilo (5: D' = i-Bu, E =
2-aminobenzotiazol) (0,30 g; 42%) como un sólido
blanco: R_{f} = 0,60 (acetato de etilo / hexano, 4:1); RMN de
^{1}H (CDCl_{3}) 8,05 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (1H, dd, J =
8,6, 1,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,49-7,32
(5H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,67
(2H, s ancho, NH_{2}), 5,07 (2H, s), 4,70 (1H, d ancho, J = 7,7
Hz), 4,00 (1H, s ancho, OH), 3,89-3,80 (1H,
m), 3,80-3,66 (1H, m), 3,23-3,06
(2H, m), 3,06-2,77 (4H, m), 1,89 (1H, septeto, J =
7,2 Hz), 1,38 (9H, s), 0,94 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,90 (3H, d, J =
6,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en DCM (10 mL) éter de Boc
benzotiazolsulfonamido bencilo (compuesto 5, esquema 1: D' =
i-Bu,
E = 2-aminobenzotiazol) (0,30 g; 0,46 mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético (5 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado resultante se disolvió en DCM (15 mL). Se adicionó gota a gota trietilamina (1,28 mL; 9,20 mmoles) con agitación, seguida de 4-nitro-fenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,149 g; 0,50 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se purifico mediante cromatografía flash en columna (acetato de etilo) para dar el éter de bis-THF de benzotiazolsulfonamido bencilo (compuesto 44) (0,158 g; 48%) como un sólido blanco: R_{f} = 0,50 (acetato de etilo); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 8,03 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,48-7,32 (5H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,93 (2H, s ancho, NH_{2}), 5,67 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,16 (1H, d,
J = 8,6 Hz), 5,04 (2H, s), 4,05-3,60 (7H, m), 3,27-3,15 (1H, m), 3,12-2,97 (4H, m), 2,97-2,83 (2H, m), 2,78 (1H, dd, J = 14,3, 8,8 Hz), 1,95-1,48 (3H, m), 0,96 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hz); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 712 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un pico único principal a un R_{T} de 2,26 min. (pureza = 100%).
E = 2-aminobenzotiazol) (0,30 g; 0,46 mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético (5 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado resultante se disolvió en DCM (15 mL). Se adicionó gota a gota trietilamina (1,28 mL; 9,20 mmoles) con agitación, seguida de 4-nitro-fenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,149 g; 0,50 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se purifico mediante cromatografía flash en columna (acetato de etilo) para dar el éter de bis-THF de benzotiazolsulfonamido bencilo (compuesto 44) (0,158 g; 48%) como un sólido blanco: R_{f} = 0,50 (acetato de etilo); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 8,03 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,48-7,32 (5H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,93 (2H, s ancho, NH_{2}), 5,67 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,16 (1H, d,
J = 8,6 Hz), 5,04 (2H, s), 4,05-3,60 (7H, m), 3,27-3,15 (1H, m), 3,12-2,97 (4H, m), 2,97-2,83 (2H, m), 2,78 (1H, dd, J = 14,3, 8,8 Hz), 1,95-1,48 (3H, m), 0,96 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hz); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 712 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un pico único principal a un R_{T} de 2,26 min. (pureza = 100%).
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en DCM (2 mL) producto anclado de
Boc metilendioxibencenosulfonamido acetilmorfolina (21) (0,027 g;
0,041 mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético (1 mL), y
la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El
solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado resultante se
disolvió en DCM (1,5 mL) y la solución se enfrió a 0ºC utilizando
un baño de hielo. Se adicionó gota a gota diisopropiletilamina
(0,21 mL; 1,22 mmoles) con agitación, seguida de
4-nitrofenil carbonato de (3R, 3aS,
6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo
(0,013 g; 0,045 mmol) en una porción como un sólido. Después de 5
minutos, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente con agitación durante toda la noche.
El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se
purifico mediante cromatografía flash en columna (de acetato de
etilo a metanol) para dar el producto anclado de
bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido
acetilmorfolina (50) (0,011 g; 38%) como una espuma amarilla;
R_{f} = 0,10 (acetato de etilo); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,33
(1H, d, J = 8,1 Hz), 7,20-7,08 (3H, m),
6,94-6,83 (3H, m), 6,09 (2H, s),
5,72-5,61 (1H, m), 5,10-4,97 (2H,
m), 4,67 (2H, s), 4,02-3,92 (1H, m),
3,91-3,77 (3H, m), 3,76-3,56 (10H,
m), 3,19-3,07 (1H, m), 3,06-2,88
(4H, m), 2,87-2,71 (2H, m),
1,89-1,75 (1H, m), 1,74-1,62 (1H,
m), 1,61-1,48 (1H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz),
0,89 (3H, d, J = 6,6 Hz), no se observó señal de OH; la CLEM
acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z
720 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un
pico único principal a un R_{T} de 2,02 min. (pureza = 88%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en DCM (1 mL) producto anclado de
Boc metilendioxibencenosulfonamido
bis-metoxi-etilamima (18)
(0,023 g; 0,033 mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético
(0,5 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado
resultante se disolvió en DCM (1 mL) y la solución se enfrió a 0ºC
utilizando un baño de hielo. Se adicionó gota a gota
diisopropiletilamina (0,173 mL; 0,99 mmol) con agitación, seguida
de 4-nitrofenil carbonato de (3R, 3aS,
6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo
(0,012 g; 0,040 mmol) en una porción como un sólido. Después de 5
minutos, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente con agitación durante toda la noche.
El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se
purifico mediante cromatografía flash en columna (de acetato de
etilo / hexano 4 : 1 a acetato de etilo a DCM / metanol 9 : 1) para
dar el producto anclado de bis-THF de
metilendioxibencenosulfonamido
bis-metoxi-etilamina (51)
(0,022 g; 89%) como una espuma amarilla; R_{f} = 0,50 (DCM /
metanol, 9 : 1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,33 (1H, dd, J = 8,2,
1,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,89
(1H, d, J = 8,2 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,09 (2H, s), 5,65
(1H, d, J = 5,2 Hz), 5,08-4,98 (2H, m),
4,35-4,24 (2H, m), 4,00-3,90 (1H,
m), 3,90-3,63 (6H, m), 3,61-3,49
(2H, m), 3,42-3,31 (2H, m), 3,35 (6H, s),
3,16-3,07 (2H, m), 3,05-2,88 (4H,
m), 2,88-2,74 (2H, m), 1,83 (1H, septeto, J = 6,6
Hz), 1,74-1,54 (1H, m), 1,48-1,35
(5H, m), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz), no se
observó señal de OH; la CLEM acoplada mostró al producto como
un único pico principal con m/z 752
[M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró al material como un pico
único principal a un R_{T} de 1,92 min.
(pureza = 91%).
(pureza = 91%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en DCM (0,6 mL) producto anclado de
Boc metilendioxibencenosulfonamido 2-picolilo
(0,004g; 0,006 mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético
(0,3 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45
minutos. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado
resultante se disolvió en DCM (1,5 mL). Se adicionó gota a gota
diisopropiletilamina (0,060 mL; 0,33 mmol) con agitación a
temperatura ambiente, seguida de
4-nitro-fenil carbonato de
(3R, 3aS,
6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo
(0,005 g; 0,017 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de
reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente durante toda la
noche. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo
resultante se purifico mediante cromatografía flash en columna (de
acetato de etilo / hexano 2 : 3 a acetato de etilo / metanol 5 : 1)
para dar el producto anclado de bis-THF de
metilendioxibencenosulfonamido 2-picolilo (53)
(0,0013 g; 30%) como un aceite amarillo pálido; R_{f} = 0,35
(acetato de etilo / metanol 5 : 1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
8,62-8,57 (1H, m), 7,75-7,70 (1H,
m), 7,55-7,48 (1H, m), 7,34 (1H, dd, J = 8,1, 1,8
Hz), 7,28-7,20 (1H, m oscurecido),
7,17-7,10 (3H, m), 6,93-6,87 (3H,
m), 6,08 (2H, s), 5,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,17 (2H, s ancho),
5,07-5,01 (1H, m), 4,95-4,89 (1H,
m), 4,01-3,93 (1H, m), 3,89-3,80
(3H, m), 3,76-3,67 (1H, m),
3,62-3,58 (1H, m), 3,18-3,09 (1H,
m), 3,04-2,87 (4H, m), 2,83-2,73
(2H, m), 1,88-1,79 (1H, m),
1,70-1,47 (2H, m oscurecido), 0,93 (3H, d, J = 6,3
Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,3 Hz), no se observó señal de OH; la
CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con
m/z 684 [M+H]^{+}; la HPLC integrada (205 nm)
mostró al material como un pico único principal a un R_{T} de
2,15 min. (pureza = 93%).
Se disolvió en DCM (0,6 mL) producto anclado de
Boc metilendioxibencenosulfonamido 3-picolilo (0,004
g; 0,006 mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético (0,3
mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45
minutos. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado
resultante se disolvió en DCM (1 mL). Se adicionó gota a gota
diisopropiletilamina (0,030 mL; 0,19 mmol) con agitación a
temperatura ambiente, seguida de
4-nitro-fenil carbonato de
(3R, 3aS,
6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo
(0,003 g; 0,009 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de
reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente durante toda la
noche. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo
resultante se purifico mediante cromatografía flash en columna
(acetato de etilo / hexano, 2 : 3) para dar el producto anclado de
bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido
3-picolilo (52) como un aceite amarillo pálido
(0,0012 g; una mezcla inseparable con oxazolidinona alquilada);
R_{f} = 0,20 (acetato de etilo); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 8,68
(1H, s ancho), 8,63-8,56 (1H, m),
7,81-7,74 (1H, m), 7,39-7,30 (1H, m
oscurecido), 7,34 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz),
7,22-7,12 (3H, m), 6,94-6,85 (1H, m
oscurecido), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,09 (2H, s), 5,67 (1H, d, J
= 5,5 Hz), 5,05 (2H, s ancho), 4,95 (1H, d, J = 8,6 Hz,),
4,03-3,92 (1H, m), 3,91-3,79 (3H,
m), 3,76-3,67 (2H, m), 3,67-3,63
(1H, m), 3,24-3,07 (2H, m),
3,05-2,85 (4H, m), 2,84-2,76 (1H,
m), 1,91-1,78 (1H, m), 1,77-1,46
(2H, m oscurecido), 0,91-0,85 (6H, m), no se observó
señal de OH; la CLEM acoplada mostró los productos (derivado
de bis-THF alquilado / oxazolidinona
alquilada) como un único pico principal con m/z 684
[M+H]^{+}; la HPLC integrada (204,5 nm) mostró los
materiales (derivado de bis-THF alquilado /
oxazolidinona alquilada) como un pico único principal a un R_{T}
de 2,03 min. (pureza combinada = 80%; material deseado y
oxazolidinona alquilada).
Se disolvió en DCM (0,3 mL) producto anclado de
Boc metilendioxibencenosulfonamido 4-picolilo (0,004
g; 0,006 mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético (0,1
mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45
minutos. El solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado
resultante se disolvió en DCM (1 mL). Se adicionó gota a gota
diisopropiletilamina (0,030 mL; 0,19 mmol) con agitación a
temperatura ambiente, seguida de
4-nitro-fenil carbonato de
(3R, 3aS,
6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo
(0,003 g; 0,009 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de
reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas.
El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se
purifico mediante cromatografía flash en columna (de acetato de
etilo / hexano 2 : 3 a acetato de etilo / metanol 5 : 1) para dar el
producto anclado de bis-THF de
metilendioxibencenosulfonamido 4-picolilo (54) como
un aceite amarillo pálido (0,0015 g; una mezcla inseparable con
oxazolidinona alquilada);
R_{f} = 0,40(acetato de etilo / metanol, 5 : 1); la CLEM acoplada mostró los productos (derivado de bis-THF alquilado /
oxazolidinona alquilada) con m/z 884 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró los materiales (derivado de bis-THF alquilado / oxazolidinona alquilada) como un pico a un R_{T} de 1,97 min. (pureza combinada = 80%; material deseado y oxazolidinona alquilada).
R_{f} = 0,40(acetato de etilo / metanol, 5 : 1); la CLEM acoplada mostró los productos (derivado de bis-THF alquilado /
oxazolidinona alquilada) con m/z 884 [M+H]^{+}; la HPLC (205 nm) mostró los materiales (derivado de bis-THF alquilado / oxazolidinona alquilada) como un pico a un R_{T} de 1,97 min. (pureza combinada = 80%; material deseado y oxazolidinona alquilada).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en DCM (0,3 mL) producto anclado de
Boc metilendioxibencenosulfonamido
3-metil-5-metil-isoxazol
(0,005 g; 0,008 mmol). Se adicionó gota a gota ácido
trifluoracético (0,1 mL), y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 45 minutos. El solvente se eliminó al vacío, y el
aceite anaranjado resultante se disolvió en DCM (1,5 mL). Se
adicionó gota a gota diisopropiletilamina (0,040 mL; 0,24 mmol) con
agitación a temperatura ambiente, seguida de
4-nitro-fenil carbonato de
(3R, 3aS,
6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]-furan-2-ilo
(0,004 g; 0,012 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de
reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas.
El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se
purifico mediante cromatografía flash en columna (de acetato de
etilo a acetato de etilo / metanol 5 : 1) para dar el producto
anclado de bis-THF de
metilendioxibencenosulfonamido
3-metil-5-metil-isoxazol
(55) (0,005 g; 97%) como un aceite amarillo pálido; R_{f} = 0,50
(acetato de etilo / metanol, 5 : 1); RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
7,33 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,17-7,10 (3H, m),
6,91-6,86 (3H, m), 6,09 (3H, s ancho), 5,65 (1H, d,
J = 5,0 Hz), 5,06 (2H, s), 4,94 (1H, d, J = 8,7 Hz),
4,00-3,92 (2H, m), 3,88-3,79 (3H,
m), 3,74-3,66 (2H, m), 3,64-3,58
(1H, m), 3,17-3,07 (1H, m),
3,03-2,87 (4H, m), 2,82-2,71 (2H,
m), 2,42 (3H, s), 1,86-1,76 (1H, m),
1,70-1,49 (2H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88
(3H, d, J = 6,6 Hz); la CLEM acoplada mostró al producto como un
único pico principal con m/z 688 [M+H]^{+};
la HPLC integrada (205 nm) mostró al material como un pico único
principal a un R_{T} de 2,38 min. (pureza = 92%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en DCM (0,15 mL) producto anclado de
Boc metilendioxibencenosulfonamido
1-metil-3,5-dimetilpirazol
(0,003 g; 0,005 mmol). Se adicionó gota a gota ácido
trifluoracético (0,05 mL), y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 45 minutos. El solvente se eliminó al vacío, y el
aceite anaranjado resultante se disolvió en DCM (1 mL). Se adicionó
gota a gota diisopropiletilamina (0,030 mL; 0,18 mmol) con agitación
a temperatura ambiente, seguida de
4-nitro-fenil carbonato de
(3R, 3aS,
6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]-furan-2-ilo
(0,002 g; 0,007 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de
reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas.
El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se
purifico mediante cromatografía flash en columna (acetato de etilo
/
hexano, 1 : 1) para dar el producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido 1-metil-3,5-dimetilpirazol (56) (0,001 g; 31%) como un aceite incoloro; R_{f} = 0,50 (acetato de etilo); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 701 [M+H]^{+}; la HPLC integrada (204,5 nm) mostró al material como un pico único principal a un R_{T} de 1,52 min. (pureza = 91%).
hexano, 1 : 1) para dar el producto anclado de bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido 1-metil-3,5-dimetilpirazol (56) (0,001 g; 31%) como un aceite incoloro; R_{f} = 0,50 (acetato de etilo); la CLEM acoplada mostró al producto como un único pico principal con m/z 701 [M+H]^{+}; la HPLC integrada (204,5 nm) mostró al material como un pico único principal a un R_{T} de 1,52 min. (pureza = 91%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en DCM (0,15 mL) producto anclado de
Boc metilendioxibencenosulfonamido etilpirazol (0,003 g; 0,005
mmol). Se adicionó gota a gota ácido trifluoracético (0,05 mL), y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El
solvente se eliminó al vacío, y el aceite anaranjado resultante se
disolvió en DCM (1 mL). Se adicionó gota a gota
diisopropiletilamina (0,030 mL; 0,18 mmol) con agitación a
temperatura ambiente, seguida de
4-nitro-fenil carbonato de
(3R, 3aS,
6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]-furan-2-ilo
(0,002 g; 0,007 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de
reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas.
El solvente se eliminó al vacío, y el aceite amarillo resultante se
purifico mediante cromatografía flash en columna (acetato de etilo
/ hexano, 1 : 1) para dar el producto anclado de
bis-THF de metilendioxibencenosulfonamido
etilpirazol (57) (0,001 g; 31%) como un aceite incoloro; R_{f} =
0,30 (acetato de etilo); la CLEM acoplada mostró al producto como un
único pico principal con m/z 687 [M+H]^{+};
la HPLC integrada (204,5 nm) mostró al material como un pico único
principal a un R_{T} de 1,49 min. (pureza = 914%).
Ejemplo de referencia
39
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Una solución de 8,00 g (11,7 mmoles) de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-(isobutil)amino]-1-[4-(ben-
ciloxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 200 mL de THF se sometió a hidrogenación a 50 lb/pulg^{2} en presencia de 8,0 g de paladio al 10% sobre carbón (tipo Degusta). Después de 18 horas se purgó el recipiente de reacción con nitrógeno, se eliminó el catalizador por filtración a través de celite, y el filtrado se concentró a presión reducida hasta un volumen de 30 mL. La solución se agitó rápidamente con adición de 30 mL de EtOAc seguido de 250 mL de hexano. Se formó una suspensión blanca que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se recogió mediante filtración con vacío y se secó al vacío para proporcionar 6,83 g (98%) del compuesto deseado como un polvo blanco. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 9,00 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,52 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,46 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,80 (q, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,70 (t, 1H), 3,52 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,01-2,62 (m, 5H), 2,28 (t, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,22 (m, 1H), 0,80 (d, 3H), 0,72 (d, 3H), EM (ESI): 593 (M+H).
ciloxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 200 mL de THF se sometió a hidrogenación a 50 lb/pulg^{2} en presencia de 8,0 g de paladio al 10% sobre carbón (tipo Degusta). Después de 18 horas se purgó el recipiente de reacción con nitrógeno, se eliminó el catalizador por filtración a través de celite, y el filtrado se concentró a presión reducida hasta un volumen de 30 mL. La solución se agitó rápidamente con adición de 30 mL de EtOAc seguido de 250 mL de hexano. Se formó una suspensión blanca que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se recogió mediante filtración con vacío y se secó al vacío para proporcionar 6,83 g (98%) del compuesto deseado como un polvo blanco. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 9,00 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,52 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,46 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,80 (q, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,70 (t, 1H), 3,52 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,01-2,62 (m, 5H), 2,28 (t, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,22 (m, 1H), 0,80 (d, 3H), 0,72 (d, 3H), EM (ESI): 593 (M+H).
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A una solución de 66 mg (0,25 mmol) de
trifenilfosfina y 30 \muL (0,25 mmol) de alcohol fenetílico en 3
mL de CH_{2}Cl_{2} anhidro se le agregaron 58 mg (0,25 mmol) de
azodicarboxilato de
di-terc-butilo. La solución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego
se trató con una solución de 50 mg (0,084 mmol) de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxi-bencil)-propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en 2 mL de CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 1,5 horas la solución se concentró hasta sequedad y
el residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2},
hexano / EtOAc,
4 : 6) para dar el producto deseado como una espuma blanca con un rendimiento de 72%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,34-7,17 (m, 6H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,84-3,56 (m, 6H), 3,17-3,01 (m, 3H), 3,00-2,81 (m, 4H), 2,80-2,64 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,91 (d, 3H), 0,85 (d, 3H). EM (ESI): 697 (M+H).
4 : 6) para dar el producto deseado como una espuma blanca con un rendimiento de 72%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,34-7,17 (m, 6H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,84-3,56 (m, 6H), 3,17-3,01 (m, 3H), 3,00-2,81 (m, 4H), 2,80-2,64 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,91 (d, 3H), 0,85 (d, 3H). EM (ESI): 697 (M+H).
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El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 202 con la excepción de que se utilizó
3-fenil-1-propanol
en lugar de alcohol fenetílico. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
7,33-7,11 (m, 7H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,76
(d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,86 (d, 1H),
3,97-3,72 (m, 7H), 3,65 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H),
3,01-2,81 (m, 4H), 2,80-2,64 (m,
4H), 2,06 (m, 2H), 1,85-1,40 (m, 3H), 0,91 (d, 3H),
0,84 (d, 3H). EM (ESI): 711
(M+H).
(M+H).
\newpage
Ejemplo de referencia
42
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 202 con la excepción de que se utilizó
4,4,4-trifluorbutanol en lugar de alcohol
fenetílico. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,28-7,16
(m, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 5,61 (d, 1H),
5,04-4,85 (m, 2H), 4,25 (m, 4H), 3,91 (m, 3H),
3,88-3,51 (m, 9H), 3,07 (m, 1H),
3,10-2,82 (m, 4H), 2,81-2,65 (m,
2H), 2,26 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,84-1,43 (m, 3H),
0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). EM (ESI): 717 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de 2-5
equivalentes cada una de trifenilfosfina y el alcohol apropiado en
diclorometano anhidro (típicamente a una concentración de 0,05 M)
con azodicarboxilato de
di-t-butilo
(2-5 equivalentes). Se empleó trifenilfosfina
soportada en polímero (Aldrich Chemical) para los Ejemplos
15-18 para facilitar la eliminación del subproducto
óxido de trifenilfosfina. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 5 minutos la solución se trató con 1 equivalente de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)
(isobutil)amino]2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro-[2,3-b]furan-3-ilo
sólido y se continuó la agitación a temperatura ambiente. Cuando se
determinó que la reacción se había completado por medio de
cromatografía en capa fina (2-18 horas) se concentró
la solución al vacío y el residuo se purificó por cromatografía
flash (gel de sílice, hexano / EtOAc o diclorometano / NH_{3} 2 M
en MeOH) para suministrar el producto deseado.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplo (Compuesto 209) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,28 (d, 1H), 7,17-7,04 (m, 4H),
6,95-6,76 (m, 5H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00
(q, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,79 (m, 3H),
3,71-3,48 (m, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,10 (m, 1H),
3,01-2,82 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,78 (m, 1H),
1,65-1,42 (m, 2H), 0,90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H).
Ejemplo (Compuesto 211) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 8,53 (s ancho, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,09
(d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H),
5,01-4,85 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H),
3,85-3,55 (m, 6H), 3,08 (m, 3H),
3,01-2,81 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,79 (m, 1H),
1,64-1,41 (m, 2H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Ejemplo (Compuesto 213) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 8,60 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (s,
2H), 6,83 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99
(q, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,78 (m, 3H),
3,63 (m, 3H), 3,20 (t, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,01-2,81
(m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,58 (m, 1H),
1,46 (m, 1H), 0,89 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Ejemplo (Compuesto 214) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 8,42 (s ancho, 2H), 7,56 (d, 1H),
7,34-7,19 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85
(d, 1H), 6,73 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,60 (d, 1H),
5,10-4,89 (m, 2H), 3,98-3,58 (m,
9H), 3,14-2,65 (m, 9H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 1H),
1,61 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,81 (d, 3H).
Ejemplo (Compuesto 215) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,56 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,14 (s,
1H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,73 (d, 2H), 6,02 (s, 2H), 5,61
(d, 1H), 4,98 (q, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,12 (t, 2H),
3,97-3,58 (m, 7H), 3,08 (m, 3H),
3,01-2,81 (m, 4H), 2,81-2,63 (m,
2H), 1,79 (m, 1H), 1,62-1,38 (m, 2H), 0,89 (d, 3H),
0,83 (d, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 202 con la excepción de que se utilizó
2-hidroxietilcarbamato de
terc-butilo en lugar de alcohol fenetílico.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,30 (dd, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,86 (d,
1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H),
5,03-4,82 (m, 3H), 3,92 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,68
(m, 2H), 3,57 (s, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H), 2,92 (m, 4H),
2,75 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,41 (m, 10H), 0,90 (d,
3H), 0,83 (d, 3H). EM (ESI): 736 (M+H).
Una solución de 0,65 g (0,89 mmol) de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-(isobutil)amino]-1-(4-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etoxi}bencil)-2-hidroxipropil-carbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en 10 mL de CH_{2}Cl_{2} anhidro se trató con 15 mL de TFA y la
solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2
horas la solución se evaporó a presión reducida y el residuo se
redisolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se lavó con NaOH acuoso
0,5 M (1 x), agua (2 x), se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró al
vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash
(gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} / NH_{3} 2 M en MeOH, 95 : 5)
para suministrar 0,40 g (70%) del compuesto deseado como una espuma
blanca. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,39 (dd, 1H), 7,12 (s, 1H),
7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d,
1H), 4,95 (m, 2H), 4,00-3,60 (m, 8H),
3,16-2,62 (m, 10H), 2,20-1,40 (m,
5H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). EM (ESI): 636(M+H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 202 con la excepción de que se utilizó
3-hidroxipropilcarbamato de
terc-butilo en lugar de alcohol fenetílico.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,30 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d,
2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,06 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00
(q, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,70 (s ancho, 1H), 3,93 (m, 3H), 3,80 (m,
4H), 3,67 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,92 (m, 4H), 2,72
(m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,51 (m, 1H),
1,40 (s, 9H), 0,90 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). EM (ESI): 750 (M+H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 202. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,15
(s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,04 (s, 2H),
5,61 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,03-3,87 (m, 4H), 3,80
(m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,14-2,40 (m, 11H), 1,94 (m,
2H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82
(d, 3H). EM (ESI): 650 (M+H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 202 con la excepción de que se utilizó
3-hidroxibutilcarbamato de
terc-butilo (preparado por reacción de
4-amino-1-butanol
con bicarbonato de
di-terc-butilo en
CH_{2}Cl_{2}) en lugar de alcohol fenetílico. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,37 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,93 (d,
1H), 6,84 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,08 (q, 1H), 4,95
(d, 1H), 4,63 (s ancho, 1H), 4,08-3,63 (m, 9H),
3,30-2,72 (m, 9H), 1,96-1,40 (m,
16H), 0,97 (d, 3H), 0,90 (d, 3H). EM (ESI): 764 (M+H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 202. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,30 (d, 1H), 7,13
(s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,04 (s, 2H),
5,60 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 3,97-3,71 (m, 7H), 3,66
(m, 2H), 3,22-2,60 (m, 11H),
1,87-1,53 (m, 6H), 1,43 (m, 1H), 0,88 (d, 3H), 0,82
(d, 3H). EM (ESI): 664 (M+H).
Se trató una solución de 21 mg (0,033 mmol) de
(1S,2R)-1-[4-(2-aminoetoxi)-bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de (3R,3aS,
6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en 2 mL de THF/CH_{2}Cl_{2} 1:1 con 9 \muL (0,050 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina seguida de 2,6
\muL (0,036 mmol) de cloruro de acetilo. La solución resultante
se agitó a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas la solución se
concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía flash
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / MeOH, 95 : 5) para suministrar el
compuesto deseado con un rendimiento de 86% como una espuma blanca.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H),
7,16-7,04 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,05
(s, 2H), 5,91 (s ancho, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,05-4,89
(m, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,72-3,51 (m,
5H), 3,08 (dd, 1H), 3,01-2,83 (m, 4H), 2,74 (m, 2H),
1,97 (s, 3H), 1,86-1,45 (m, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,84
(d, 3H). EM (ESI): 678 (M+H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 225 con la excepción de que se utilizó cloroformiato
de metilo en lugar de cloruro de acetilo. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H), 7,16-7,02 (m, 3H), 6,84
(d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H),
5,18-4,84 (m, 3H), 4,02-3,43 (m,
14H), 3,09 (m, 1H), 2,91 (m, 4H), 2,72 (m, 2H),
1,85-1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,92 (d, 3H). EM
(ESI): 694 (M+H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 225 con la excepción de que se utilizó cloruro de
metanosulfonilo en lugar de cloruro de acetilo. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,77 (d,
2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,84 (m, 1H),
4,09-3,44 (m, 11H), 3,12-2,82 (m,
8H), 2,74 (m, 2H), 1,88-1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H),
0,81 (d, 3H). EM (ESI): 714 (M+H).
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 225 con la excepción de que se utilizó isocianato de
metilo en lugar de cloruro de acetilo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d,
2H), 6,05 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,10-4,90 (m, 2H),
4,04-3,48 (m, 11H), 3,15-2,67 (m,
10H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,85 (m, 6H). EM
(ESI): 693 (M+H).
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Una solución de la amina primaria (0,02 M) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro a 0ºC se trató con 1,5 equivalentes de
N,N-diisopropiletilamina (omitida para
reacciones con isocianatos e isotiocianatos, ejemplos
56-60) seguida de 1,05 equivalentes del electrófilo
apropiado (cloruro de ácido, cloroformiato, cloruro de sulfonilo,
cloruro de carbamilo, isocianato, isotiocianato). Se dejó que la
solución resultante se calentara a temperatura ambiente con
agitación. Cuando el análisis de TLC indicó que la reacción se había
completado (2-18 horas), la solución se concentró al
vacío y el residuo se sometió a cromatografía flash (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2} / MeOH o hexano / EtOAc) para suministrar el
producto
deseado.
deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo (Compuesto 231) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,86 (d,
1H), 6,75 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,80 (s ancho, 1H), 5,60 (d, 1H),
4,98 (m, 2H), 3,92 (m, 3H), 3,79 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,40 (q,
2H), 3,15-2,65 (m, 8H), 2,13-1,90
(m, 5H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,49 (m, 1H),
0,95-0,78 (m, 12H).
Ejemplo (Compuesto 233) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,72 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,29 (d,
1H), 7,10 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,65 (s ancho, 1H),
6,03 (s, 2H), 5,59 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,91 (dd,
1H), 3,79 (m, 3H), 3,63 (m, 5H), 3,14-2,66 (m, 7H),
2,07 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,89 (d,
3H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo (Compuesto 235) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,41 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,18-7,04
(m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,79 (m, 3H), 6,45 (m, 1H), 6,04 (s, 2H),
5,60 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,80 (m,
3H), 3,73-3,52 (m, 5H), 3,08 (m, 1H),
3,01-2,82 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1, 80
(m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d,
3H).
Ejemplo (Compuesto 236) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,38 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (m,
3H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,46 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,60
(d, 1H), 4,96 (m, 2H), 3,92 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 3H),
3,47 (q, 2H), 3,08 (dd, 1H), 2,92 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 1,80 (m,
5H), 1,62 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Ejemplo (Compuesto 237) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,50 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (m,
3H), 7,02 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,43 (s ancho, 1H),
6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,91 (dd,
1H), 3,80 (m, 6H), 3,66 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H),
3,00-2,81 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,62
(m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Ejemplo (Compuesto 238) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,47 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,11 (m,
3H), 7,03 (t, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,51 (s ancho, 1H),
6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,91 (dd,
1H), 3,80 (m, 3H), 3,70-3,52 (m, 4H), 3,08 (m, 1H),
3,00-2,83 (m, 5H), 2,81-2,67 (m,
2H), 2,07 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,89
(d, 3H), 0,81 (d, 3H).
Ejemplo (Compuesto 241) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,89 (s
ancho, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H),
4,99 (q, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,01-3,89 (m, 3H),
3,88-3,72 (m, 6H), 3,67 (m, 2H), 3,46 (q, 2H), 3,39
(s, 3H), 3,09 (dd, 1H), 3,01-2,82 (m, 4H),
2,81-2,67 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,63
(m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Ejemplo (Compuesto 243) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,38 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 6,92 (d,
1H), 6,85 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H),
5,14-4,89 (m, 3H), 4,01 (m, 3H), 3,89 (m, 3H), 3,73
(m, 6H), 3,42 (m, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,11-2,90 (m,
4H), 2,82 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,93-1,52 (m, 3H),
0,98 (d, 3H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo (Compuesto 244) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,38 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,93 (d,
1H), 6,85 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,69 (d, 1H),
5,12-4,90 (m, 2H), 4,82 (s ancho, 1H),
4,07-3,61 (m, 12H), 3,36-3,10 (m,
3H), 3,09-2,90 (m, 4H), 2,90-2,70
(m, 2H), 1,95-1,62 (m, 6H), 1,56 (m, 1H), 0,98 (d,
3H), 0,91 (d, 3H).
Ejemplo (Compuesto 247) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,84 (d,
1H), 6,76 (d, 2H), 6,06 (s, 2H), 5,61 (d, 1H),
5,02-4,84 (m, 2H), 4,71 (s ancho, 1H), 4,08 (q, 2H),
3,97-3,73 (m, 7H), 3,65 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,08
(dd, 1H), 3,00-2,82 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 1,78 (m,
3H), 1,64 (m, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,20 (t, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,82
(d, 3H).
Ejemplo (Compuesto 249) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,84 (d,
1H), 6,77 (d, 2H), 6,06 (s, 2H), 5,61 (d, 1H),
5,04-4,70 (m, 4H), 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,67
(m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,07 (dd, 1H), 2,91 (m, 5H), 2,75 (m, 2H),
1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,20 (d,
6H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Ejemplo (Compuesto 250) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,84 (d,
1H), 6,76 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,88
(m, 2H), 4,65 (s ancho, 1H), 3,90 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m,
2H), 3,20 (m, 2H), 3,10 (dd, 1H), 2,91 (m, 5H), 2,73 (m, 2H), 1,78
(m, 3H), 1,62 (m, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,20 (d, 6H), 0,89 (d, 3H),
0,81 (d, 3H).
Ejemplo (Compuesto 252) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,83 (d,
1H), 6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,53
(s ancho, 1H), 3,92 (m, 3H), 3,79 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,16 (m,
2H), 3,07 (dd, 1H), 3,04-2,82 (m, 8H),
2,81-2,65 (m, 2H), 1,87-1,54 (m,
6H), 1,49 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Ejemplo (Compuesto 254) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,85 (d,
1H), 6,74 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,82
(s ancho, 1H), 4,01-3,88 (m, 3H), 3,80 (m, 3H),
3,66 (m, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,15-2,82 (m, 12H),
2,81-2,65 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,62
(m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
Ejemplo (Compuesto 260) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d,
1H), 6,75 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 3,90
(m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,48 (s ancho, 2H), 3,08 (m,
1H), 3,02-2,81 (m, 10H), 2,80-2,62
(m, 2H), 1,80 (m, 5H), 1,61 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 0,88 (d, 3H),
0,81 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 44 mg (0,088 mmol) de
(1S,2R)-1-[4-(3-aminopropoxi)bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de (3R,3aS,6aR)-de
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
15 mg (0,14 mmol) de ácido 3-furoico, y 36 \muL
(0,20 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 2
mL de DMF anhidra se trató con 52 mg (0,14 mmol) de
hexafluorfosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HATU) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente.
Después de 18 horas la solución se concentró al vacío y el residuo
se sometió a cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} /
MeOH, 97 : 3) para suministrar 38 mg (75%) del compuesto deseado
como una espuma blanca. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,88 (s, 1H),
7,38 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d,
2H), 6,56 (s, 1H), 6,34 (s ancho, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,60 (d, 1H),
5,00 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,90 (dd, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,64 (m,
2H), 3,55 (q, 2H), 3,17-2,63 (m, 8H), 2,03 (m, 2H),
1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,83 (d,
3H). EM (ESI): 744 (M+H).
Una solución de 0,20 g (0,32 mmol) de
(1S,2R)-1-[4-(2-aminoetoxi)bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)
(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, 83 mg (0,35 mmol) de cianocarbonimidato de difenilo, y 66 \muL (0,47 mmol) de trietilamina en 12 mL de i-PrOH / CH_{2}Cl_{2} 1:1 se agitó a temperatura ambiente. Después de 2,5 horas la solución se concentró hasta sequedad a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / MeOH, 95 : 5) para suministrar 0,24 g (96%) del compuesto deseado como una espuma blanca. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,47-7,21 (m, 4H), 7,20-7,02 (m, 5H), 6,88-6,63 (m, 3H), 6,42 (s ancho, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (m, 2H), 4,20-3,50 (m, 11H), 3,09 (m, 1H), 3,01-2,82 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,72-1,43 (m, 2H), 0,90 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). EM (ESI): 780 (M+H).
(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, 83 mg (0,35 mmol) de cianocarbonimidato de difenilo, y 66 \muL (0,47 mmol) de trietilamina en 12 mL de i-PrOH / CH_{2}Cl_{2} 1:1 se agitó a temperatura ambiente. Después de 2,5 horas la solución se concentró hasta sequedad a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / MeOH, 95 : 5) para suministrar 0,24 g (96%) del compuesto deseado como una espuma blanca. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,47-7,21 (m, 4H), 7,20-7,02 (m, 5H), 6,88-6,63 (m, 3H), 6,42 (s ancho, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (m, 2H), 4,20-3,50 (m, 11H), 3,09 (m, 1H), 3,01-2,82 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,72-1,43 (m, 2H), 0,90 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). EM (ESI): 780 (M+H).
De acuerdo con el Ejemplo 262, se convirtió
(1S,2R)-1-[4-(4-aminobutoxi)bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en el compuesto deseado que se obtuvo con un rendimiento del 98%
como una espuma blanca. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
7,52-7,26 (m, 4H), 7,25-7,07 (m,
5H), 6,97-6,67 (m, 4H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H),
5,06 (m, 2H), 4,10-3,40 (m, 11H),
3,22-2,73 (m, 7H), 2,00-1,55 (m,
7H), 0,96 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). EM ESI): 808 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,05 mmol de intermediario de
imidocarbamato en 3 mL de isopropanol en un tubo cerrado
herméticamente se trató con 10-20 equivalentes de
amina (NH_{3} 2 M en MeOH, MeNH_{2} 8 M en EtOH, Me_{2}NH 2 M
en THF, morfolina pura). Después de calentar, el material sólido de
partida se disuelve para dar una solución transparente. Después de
agitar a 80ºC durante 3 horas la solución se enfrió a temperatura
ambiente y se concentró hasta sequedad a presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía flash (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2} / MeOH o CH_{2}Cl_{2} / NH_{3} 2 M en MeOH)
para suministrar el producto deseado como una espuma blanca.
Ejemplo (Compuesto 265) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,30 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,76 (d,
2H), 6,04 (s, 2H), 5,87 (s ancho, 1H), 5,65-5,42
(m, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H),
3,79 (m, 3H), 3,71-3,52 (m, 5H),
3,11-2,66 (10H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,50
(m, 1H), 0,86 (m, 6H).
Ejemplo (Compuesto 269) RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d,
1H), 6,74 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,60 (d, 1H),
5,06-4,87 (m, 3H), 3,91 (m, 3H), 3,79 (m, 3H), 3,64
(m, 3H), 3,49 (q, 2H), 3,15-2,65 (m, 13H),
1,89-1,54 (m, 6H), 1,48 (m, 1H), 0,86 (m, 6H).
Una solución de 35 mg (0,054 mmol) de
(1S,2R)-1-[4-(3-aminopropoxi)bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
22 mg (0,16 mmol) de
2-cloro-5-cianopiridina,
y 38 \muL (0,22 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 0.5 mL de DMF
anhidra se calentó a 80ºC con agitación. Después de 6 horas la
solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta
sequedad al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / MeOH, 95 : 5) para suministrar
33 mg (80%) del compuesto deseado como una espuma blanca. RMN de
^{1}H (CDCl_{3}): 8,30 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,29 (d, 1H),
7,13 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,37 (d,
1H), 6,04 (s, 2H), 5,62 (d, 1H), 5,44 (s ancho, 1H), 4,96 (m, 2H),
4,00 (t, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,71-3,49
(m, 5H), 3,18-2,65 (m, 7H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m,
1H), 1,61 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). EM
(ESI): 752 (M+H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 270 con la excepción de que se utilizó
2-cloropirimidina en lugar de
2-cloro-5-cianopiridina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 8,23 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (s,
1H), 7,06 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,50 (t, 1H), 6,06
(s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,50 (s ancho, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,88 (d,
1H), 4,00 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 3H),
3,71-3,52 (m, 5H), 3,09 (m, 1H),
3,00-2,81 (m, 4H), 2,73 (m, 2H),
2,13-1,71 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 0,90
(d, 3H), 0,83 (d, 3H). EM (ESI): 728 (M+H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 270 con la excepción de que se utilizó
2-bromo-5-(trifluormetil) piridina
en lugar de
2-cloro-5-cianopiridina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 8,34 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,37 (d,
1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,45
(d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 2H), 5,32 (s ancho, 1H), 5,07 (m,
2H), 4,15-3,66 (m, 9H), 3,60 (m, 2H),
3,22-2,70 (m, 7H), 2,13 (m, 2H), 1,87 (m, 1H),
1,77-1,48 (m, 2H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). EM
(ESI): 795 (M+H).
Una solución de 21 mg (0,033 mmol) de
(1S,2R)-1-[4-(2-aminoetoxi)bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)
(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 3 mL de THF/CH_{2}Cl_{2} 8:2 se trató con 13 \muL (0,17 mmol) de formaldehído acuoso al 37% seguido de 35 mg (0,17 mmol) de NaBH(OAc)_{3} y la solución turbia resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas la solución se filtró para eliminar los sólidos y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / NH_{3} 2 M
en MeOH, 95 : 5) para dar el producto deseado como una espuma blanca con un rendimiento del 68%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (q, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,92 (m, 5H), 2,74 (m, 4H), 2,32 (s, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). EM (ESI): 664 (M+H).
(isobutil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 3 mL de THF/CH_{2}Cl_{2} 8:2 se trató con 13 \muL (0,17 mmol) de formaldehído acuoso al 37% seguido de 35 mg (0,17 mmol) de NaBH(OAc)_{3} y la solución turbia resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas la solución se filtró para eliminar los sólidos y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / NH_{3} 2 M
en MeOH, 95 : 5) para dar el producto deseado como una espuma blanca con un rendimiento del 68%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (q, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,92 (m, 5H), 2,74 (m, 4H), 2,32 (s, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H). EM (ESI): 664 (M+H).
De acuerdo con el ejemplo 273, se sometió a
alquilación con reducción con formaldehído a
(1S,2R)-1-[4-(3-aminopropoxi)bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)-amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
para dar el compuesto deseado como una espuma blanca con un
rendimiento del 76%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,37 (d, 1H), 7,22
(s, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,13 (s, 2H),
5,70 (d, 1H), 5,07 (q, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,08-3,63
(m, 9H), 3,18 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,50 (t, 2H),
2,31 (s, 6H), 2,10-1,50 (m, 5H), 0,97 (d, 3H), 0,91
(d, 3H). EM (ESI): 678 (M+H).
De acuerdo con el ejemplo 273, se sometió a
alquilación con reducción con formaldehído a
(1S,2R)-1-[4-(4-aminobutoxi)bencil]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)-amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
para dar el compuesto deseado como una espuma blanca con un
rendimiento del 74%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,37 (d, 1H), 7,22
(s, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,12 (s, 2H),
5,69 (d, 1H), 5,07 (q, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,06-3,60
(m, 9H), 3,17 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,40 (t, 2H),
2,32 (s, 6H), 1,95-1,50 (m, 7H), 0,98 (d, 3H), 0,91
(d, 3H). EM (ESI): 692 (M+H).
Ejemplo de referencia
65
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 202 con la excepción de que se utilizó
3-yodo-1-propanol
en lugar de alcohol fenetílico. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29
(d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 2H),
6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,85 (d, 1H), 3,94 (m,
3H), 3,80 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,32 (t, 2H), 3,09
(dd, 1H), 3,92 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,80 (m, 1H),
1,63 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). EM (ESI):
761 (M+H).
Se calentó con agitación una solución de 35 mg
(0,046 mmol) de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)
(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(3-yodopropoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, 11 \muL (0,14 mmol) de tiazolidina, y 32 \muL (0,18 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 0,5 mL de DMF anhidra a 80ºC. Después de 1,5 horas, la TLC indicó que la reacción se había completado. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / MeOH, 95 : 5) para suministrar 22 mg (67%) del compuesto deseado como una espuma blanca. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,01 (s, 2H), 4,00-3,88 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,55 (s ancho, 1H), 3,19-3,01 (m, 4H), 3,00-2,65 (m, 7H), 2,52 (t, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,70-1,42 (m, 2H), 0,89 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). EM (ESI): 722 (M+H).
(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(3-yodopropoxi)bencil]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, 11 \muL (0,14 mmol) de tiazolidina, y 32 \muL (0,18 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 0,5 mL de DMF anhidra a 80ºC. Después de 1,5 horas, la TLC indicó que la reacción se había completado. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / MeOH, 95 : 5) para suministrar 22 mg (67%) del compuesto deseado como una espuma blanca. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,01 (s, 2H), 4,00-3,88 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,55 (s ancho, 1H), 3,19-3,01 (m, 4H), 3,00-2,65 (m, 7H), 2,52 (t, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,70-1,42 (m, 2H), 0,89 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). EM (ESI): 722 (M+H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 66, con la excepción de que se reemplazó la
tiazolidina por imidazol. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,54 (s,
1H), 7,38 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,92
(m, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,13 (s, 2H), 5,70 (d, 1H), 5,09 (m, 2H),
4,22 (t, 2H), 4,07-3,68 (m, 8H),
3,22-2,73 (m, 8H), 2,25 (m, 2H), 1,88 (m, 1H),
1,77-1,55 (m, 2H), 0,93 (m, 6H). EM (ESI): 701
(M+H).
De acuerdo con el Ejemplo 66, se hizo reaccionar
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(3-yodopropoxi)bencil]propilcarbamato
de (3R,3aS,
6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
con 1,2,3-triazol para proporcionar una mezcla
aproximadamente 1 : 1 de isómeros de triazol (según se determinó
mediante RMN de ^{1}H y HPLC). EM (ESI): 702 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 66, con la excepción de que se reemplazó la
tiazolidina por pirrolidina. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,36 (d,
1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,12
(s, 2H), 5,68 (d, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,00 (m, 3H),
3,93-3,62 (m, 6H), 3,15 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H),
2,88-2,61 (m, 8H), 2,10 (m, 2H), 1,88 (m, 5H),
1,78-1,50 (m, 2H), 0,96 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). EM
(ESI): 704 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 66, con la excepción de que se reemplazó la
tiazolidina por 3-aminopirazol. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,28 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,84 (d,
1H), 6,75 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,58 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,99
(q, 1H), 4,80-4,20 (s ancho, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,90
(dd, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,08 (m, 1H),
3,01-2,63 (m, 7H), 2,01 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,61
(m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,88 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). EM (ESI):
716(M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 66, con la excepción de que se reemplazó la
tiazolidina por 1-metilpiperazina. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,37 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,92 (d,
1H), 6,84 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,68 (d, 1H),
5,14-4,92 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,86 (m, 3H), 3,72
(m, 3H), 3,16 (dd, 1H), 3,08-2,90 (m, 4H),
2,89-2,39 (m, 12H), 2,33 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,87
(m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). EM
(ESI): 733 (M+H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 66, con la excepción de que se reemplazó la
tiazolidina por 2-metoxietilamina. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,38 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,91 (d,
1H), 6,86 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H),
5,13-4,90 (m, 2H), 4,01 (m, 3H), 3,87 (m, 3H), 3,74
(m, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H),
2,81 (m, 7H), 2,08-1,50 (m, 5H), 0,98 (d, 3H), 0,91
(d, 3H). EM (ESI): 708 (M+H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 66, con la excepción de que se reemplazó la
tiazolidina por pirazol. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,50 (s, 1H),
7,32 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,85 (d,
1H), 6,76 (d, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,00
(q, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,80 (m, 5H),
3,68 (m, 2H), 3,58 (s ancho, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,90 (m, 4H), 2,73
(m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,85-1,43 (m, 3H), 0,89 (d,
3H), 0,82 (d, 3H). EM (ESI): 701 (M+H).
Se trató una solución de 25 mg (0,037 mmol) de
ácido
4-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-il-sulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}fenoxi)butanoico
y 19 \muL (0,11 mmol) de
N,N-diiso-propiletilamina
en 1 mL de DMF anhidra con 28 mg (0,074 mmol) de hexafluorfosfato
de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HATU). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 15 minutos y luego se trató con 0,5 mL de NH_{3} 2 M en
MeOH. Después de 20 minutos, la TLC indicó que la reacción se había
completado. La solución se concentró hasta sequedad a presión
reducida y el residuo se sometió a cromatografía flash (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2} / NH_{3} 2 M en MeOH, 95 : 5) para suministrar
11 mg (44%) del compuesto deseado como un polvo blanco. RMN de
^{1}H (CDCl_{3}): 7,30 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (d, 2H),
6,85 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,60 (d, 1H),
5,56-5,34 (m, 2H), 4,97 (m, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,78
(m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,00-2,64 (m,
7H), 2,40 (t, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,48
(m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). EM (ESI): 678 (M+H).
Se trató una solución de 35 mg (0,052 mmol) de
ácido
4-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-il-sulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}fenoxi)butanoico
y 27 \muL (0,16 mmol) de
N,N-diiso-propiletilamina
en 1 mL de DMF anhidra con 49 mg (0,13 mmol) de hexafluorfosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HATU). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 15 minutos y luego se trató con 0,5 mL de MeNH_{2} 8 M en
EtOH. Después de 18 horas, la TLC indicó que la reacción se había
completado. La solución se concentró hasta sequedad a presión
reducida y el residuo se sometió a cromatografía flash (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2} / MeOH, 95 : 5) para suministrar 22 mg (61%) del
compuesto deseado como un polvo blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
7,37 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,82 (d,
2H), 6,13 (s, 2H), 5,67 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,88
(m, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,24-2,71 (m, 11H), 2,40 (t,
2H), 2,16 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 0,94
(m, 6H). EM (ESI): 692 (M+H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 286 con la excepción de que el MeNH_{2} / EtOH se
reemplazó por 1 mL de Me_{2}NH 2M / THF. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,36 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 0,92 (d,
1H), 6,85 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,01
(m, 3H), 3,87 (m, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H),
3,10-2,88 (m, 11H), 2,81 (m, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,16
(m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,79-1,50 (m, 2H), 0,98 (d,
3H), 0,90 (d, 3H). EM (ESI): 706 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 286 con la excepción de que el MeNH_{2} / EtOH se
reemplazó por 60 \muL de n-butilamina. RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,38 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (d, 2H),
6,93 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,60 (s
ancho, 1H), 5,03 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,87 (m, 3H), 3,73 (m, 2H),
3,39-2,72 (m, 10H), 2,39 (t, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,88
(m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,60-1,27 (m, 5H), 0,93 (m,
9H). EM (ESI): 734 (M+H).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó i-butilamina
(7,0 g; 94,7 mmoles) a una solución de
(1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-2,3-epoxido-propil-carbamato
de t-butilo (5,0 g; 13,5 mmoles) (preparada
de acuerdo con la referencia por Chen, P. y otro(s),
Tetrahedron Letters 1997, 38,
3175-3178), en i-propanol (70
mL). La mezcla se agitó a 85ºC durante 2 horas, luego se enfrió a
5ºC. Se añadió agua (400 mL) gota a gota. La suspensión resultante
se agitó durante 30 minutos a 5ºC, luego se filtró. El sólido se
lavó con agua (3 x 100 mL), y se secó al vacío para producir el
compuesto del titulo (5,5 g;
92%).
92%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,88 (6H,
d), 1,34 (9H, s), 1,68 (1H, m), 2,38 (2H, d), 2,64 (2H, d), 2,80
(1H, m), 2,86 (1H, dd), 3,40 (1H, m), 3,70 (2H, s ancho), 4,63 (1H,
d), 5,01 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,40 (5H, m).
\newpage
Etapa
2
Se agitó a 20ºC durante 4 horas una solución en
CH_{2}Cl_{2} (50 mL) del producto de la etapa 1 (1,7 g; 3,8
mmoles), cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (1,1 g;
4,8 mmoles), y diisopropiletilamina (1,0 g; 7,8 mmoles). Se agregó
entonces agua (70 mL) a la mezcla de reacción y se separaron las
fases. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 mL).
Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4} y se
concentraron. El residuo se disolvió en éter (300 mL), y se adicionó
gel de sílice a la solución (50 g). Luego se filtró la mezcla. El
filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se le adicionó
hexano (300 mL), se agitó durante 3 horas a 20ºC, y luego se filtró
y secó el sólido blanco para proporcionar el compuesto del título
(1,9 g; 80%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,88 (6H,
d), 1,35 (9H, s), 1,86 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,99 (2H, d), 3,19
(2H, d), 3,77 (2H, m), 4,57 (1H, d), 5,03 (2H, s), 6,90 (1H, d),
7,12 (1H, d), 7,40 (5H, m), 7,69 (1H, t), 8,08 (1H, d), 8,39 (1H,
d), 8,62 (1H, s).
Etapa
3
Se agregó gota a gota ácido trifluoracético (15
mL) a una solución del producto de la Etapa 2 (1,5 g; 5 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (40 mL). La mezcla se agitó una hora a 20ºC, luego
se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (200 mL) y se adicionó solución acuosa al 10% de
Na_{2}CO_{3} (100 mL). La mezcla se agitó a 20ºC durante 15
minutos. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con
más CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se
secaron luego con Na_{2}CO_{3} y se concentraron a presión
reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (40 mL). Se
agregaron diisopropiletilamina (2,0 g; 15,3 mmoles) y
4-nitrofenil carbonato de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(2,0 g; 6,7 mmoles), y la solución se agitó durante 12 horas a
20ºC. Luego se añadió solución de hidróxido de amonio acuosa al 25%
(6 mL), y la mezcla se agitó durante 0,5 hora adicional. Los
solventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió
en EtOAc (100 mL), y la solución se extrajo con solución acuosa al
5% de Na_{2}CO_{3} (10 x 75 mL), y se lavó con salmuera (1 x 75
mL). La fase orgánica se secó con Na_{2}CO_{3} y se concentró
al vacío. Se agregó hexano (30 mL) al residuo y se agitó la mezcla
durante 1 hora a 20ºC. Se filtró entonces el sólido blanco y se secó
con aire para producir el compuesto del título (1,5 g; 60%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,86 (3H,
d), 0,88 (3H, d), 1,54 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,85 (1H, m), 2,75
(1H, m), 2,97 (4H, m), 3,14 (2H, m), 3,37 (1H, m), 3,68 (2H, m),
3,82 (2H, m), 3,94 (2H, m), 4,85 (1H, d), 5,00 (3H, s), 5,60 (1H,
d), 6,88 (2H, d), 7,09 (2H, d), 7,35 (5H, m), 7,72 (1H, t), 8,07
(1H, d), 8,38 (1H, d), 8,61 (1H, s); EM: 684 (M^{+}).
Etapa
4
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (8 mL) del
producto de la Etapa 3 (0,5 g; 0,7 mmoles) se le agregó
2,2-dimetoxi-propano (0,8 mL, 6,5
mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (40 mg;
0,2 mmol). La mezcla se calentó en reflujo durante 4 horas, se
enfrió a 20ºC, y se lavó con solución acuosa al 5% de
Na_{2}CO_{3} (10 mL). La fase orgánica se secó con MgSO_{4},
se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se
cromatografió sobre SiO_{2} empleando
hexano-EtOAc (1 : 1) como eluyente, para
proporcionar el compuesto del título (0,5 g; 95%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,83 (3H,
d), 0,91 (3H, d), 1,33, 1,40 (3H, s)*, 1,50, 1,57 (3H, s)*, 1,85
(2H, m), 1,97 (1H, m), 2,70 (3H, m), 3,10 (3H, m), 3,22 (1H, d),
3,36 (1H, d), 3,43 (1H, m), 3,80 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,21 (2H,
m), 5,03 (2H, s), 5,65, 5,68 (1H, d)*, 6,87 (2H, d), 7,02 (1H, d),
7,38 (5H, m), 7,62 (1H, t), 7,85 (1H, d), 8,35 (1H, t), 8,54 (1H,
s); EM: 724 (M^{+}).
* indicación posible de rotámeros.
Etapa
5
Se agregó Pd/C (10% de Pd, tipo Degussa) (0,5 g)
a una solución en THF (10 mL) del producto de la Etapa 4 (0,5 g;
0,7 mmol). La mezcla se hidrogenó con H_{2} a presión atmosférica
durante 12 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través
de Celite, y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se trituró
en hexano. El sólido blanco se filtró entonces y se lavó con hexano
(2 x 20 mL) para suministrar el compuesto del título (210 mg;
50%).
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 0,80 (6H, m), 1,22, 1,35 (3H,
s)*, 1,45, 1,53 (3H, s)*, 1,75 (2H, m), 1,95 (1H, m),
2,50-3,30 (10H, m), 3,60 (2H, d), 3,80 (1H, m), 4,06
(1H, m), 4,74 (1H, dd), 5,52 (2H, d), 6,65 (3H, m), 6,90 (3H, m),
7,12 (1H, t), 9,22 (1H, s); EM: 604 (M^{+}).
* indicación posible de rotámeros.
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron Cs_{2}CO_{3} (134,4 mg; 0,4
mmol) y 3-(bromometil)benzonitrilo (65 mg; 0,3 mmol) al
producto de la Etapa 5 (200 mg; 0,3 mmol) en DMF (2 mL). La mezcla
se agitó a 20ºC durante 4 horas, se diluyó con Et_{2}O (50 mL) y
se filtró. El filtrado se lavó con agua (1 x 35 mL), se secó con
MgSO_{4}, y se concentró a presión reducida. Al residuo, disuelto
en 1,4-dioxano (6 mL), se le agregó HCl 4 M en
dioxano (7,5 mL) y agua (0,2 g). La solución se agitó a 20ºC
durante 2 horas y luego se diluyó con agua (50 mL). Se agregó una
solución acuosa al 5% de Na_{2}CO_{3} hasta pH
12-14, y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con
MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo se
cromatografió sobre SiO_{2} empleando EtOAc -
hexano (4 : 1) como eluyente, para proporcionar el
compuesto del título (85 mg; 45%).
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,83
(3H, d), 1,25 (2H, m), 1,34 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,36 (1H, t),
2,71 (3H, m), 2,93 (2H, m), 3,54 (4H, m), 3,66 (1H, t), 3,80 (1H,
dd), 4,80 (1H, dd), 4,95 (1H, d), 5,08 (2H, s), 5,47 (1H, d), 5,53
(2H, s), 6,73 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,84 (2H, d), 6,92 (1H, s),
7,10 (2H, d), 7,15 (2H, t), 7,57 (1H, t), 7,75 (2H, t), 7,85 (1H,
s); EM: 679 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se le adicionó a
(N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3-nitrobenceno)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato
de
3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(100 mg; 0,15 mmol) en THF (3 mL) Pt/C (3% de Pt) (30 mg). La
mezcla se hidrogenó con H_{2} a presión atmosférica durante 12
horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite,
y el solvente se evaporó al vacío para producir el compuesto del
título (60 mg; 65%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,82 (3H, d),
0,89 (3H, d), 1,22 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,81 (2H, m), 2,77 (2H,
m), 2,97 (4H, m), 3,15 (1H, m), 3,64 (3H, m), 3,82 (3H, m), 3,95
(1H, m), 4,96 (1H, d), 5,02 (3H, d), 5,63 (1H, d), 6,80 (1H, d),
6,88 (2H, d), 6,96 (3H, m), 7,08 (3H, m), 7,12 (1H, m), 7,35 (4H,
m); EM: 654 (M^{+}).
Ejemplo de referencia
80
\vskip1.000000\baselineskip
Se le agregó a
N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3-nitrobenceno)sulfonil]-amino-2-hidroxi-propil-carbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(300 mg; 0,44 mmol) en THF (8 mL) Pd/C (10% de Pd, tipo Degussa)
(300 mg). La mezcla se hidrogenó con H_{2} a presión atmosférica
durante 12 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través
de Celite, y el solvente se evaporó al vacío para producir el
compuesto del título (95 mg; 50%). RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,82
(3H, d), 1,25 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,93 (1H, m), 2,32 (1H, t),
2,72 (3H, m), 2,85 (1H, d), 2,95 (1H, m), 3,55 (4H, m), 3,71 (1H,
t), 3,81 (1H, dd), 4,82 (1H, dd), 4,92 (1H, m), 5,48 (1H, d), 5,53
(2H, s), 6,56 (2H, d), 6,73 (1H, d), 6,79 (1H, d), 6,94 (3H, m),
7,14 (2H, m), 9,00 (1H, s).
Se mezclaron
N-(4-hidroxibutil)carbamato de
t-butilo (75,7 mg; 0,40 mmol) y
trifenilfosfina (105 mg; 0,40 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y se
agitaron a 0ºC durante 30 minutos. Se agregó luego azodicarboxilato
de di-t-butilo (92,1 mg; 0,40
mmol), seguido de N((1S,
2R)-1-(4-hidroxibencil)-3-i-butil-[(3-aminobenceno)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(90 mg; 0,16 mmol). La mezcla se agitó a 20ºC durante 12 horas. Se
evaporó entonces el solvente, y se cromatografió el residuo sobre
SiO_{2} empleando EtOAc - hexano (4 : 1)
como eluyente. El intermediario aislado se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (16 mL). Se agregó TFA (4 mL). La mezcla se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente, y se concentró para
proporcionar el compuesto del título (65 mg; 50%) como una sal de
TFA.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) : \delta 0,75 (3H, d), 0,82
(3H, d), 1,20 (2H, m), 1,38 (1H, m), 1,60 (6H, m), 1,90 (1H, m),
2,38 (1H, t), 2,75 (3H, m), 2,92 (1H, m), 3,37 (2H, m), 3,72 (1H,
t), 3,82 (1H, dd), 3,90 (1H, m), 4,37 (1H, t), 4,80 (1H, dd), 5,48
(1H, d), 6,77 (3H, m), 6,85 (1H, d), 6,97 (1H, s), 7,09 (2H, d),
7,16 (2H, dd), 7,65 (2H, s ancho); EM: 635 (M^{+}).
Etapa
1
Se agregó Pd(OH)_{2} / C (20%
de Pd, tipo Degussa) (70 mg) a una solución de
(1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-2,3-epoxido-propil-carbamato
de t-butilo (700 mg; 1,9 mmoles) (preparado
de acuerdo con la referencia por Chen, P. y otro(s),
Tetrahedron Letters 1997, 38,
3175-3178) en EtOH (12 mL) y EtOAc (3 mL). La mezcla
se hidrogenó con H_{2} a presión atmosférica durante 2 horas, se
filtró a través de Celite, y se concentró para producir el compuesto
del título (530 mg; 100%).
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 1,25 (9H, s), 2,55
(4H, m), 2,82 (1H, m), 3,36 (1H, m), 6,60 (2H, d), 6,75 (1H, d),
6,95 (2H, d), 9,09 (1H, s).
Etapa
2
Se agregó Cs_{2}CO_{3} (1,60 g; 5,05
mmoles) en DMF (10 mL) a hidrocloruro de cloruro de
2-picolilo (400 mg; 2,44 mmoles). Después de agitar
durante 5 minutos a temperatura ambiente, se adicionó
(1S,2R)-1-(4-hidroxibencil)-2,3-epoxido-propil-carbamato
de t-butilo (450 mg; 1,61 mmoles). La mezcla
se agitó durante 2 horas más a 20ºC, se diluyó con Et_{2}O (50
mL), y se filtró. El filtrado se lavó con agua, se secó con
MgSO_{4}, y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel
de sílice empleando EtOAc - hexano (3 : 2)
como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (505 mg;
85%).
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 1,22 (9H, s), 2,45
(1H, s), 2,62 (1H, m), 2,74 (1H, dd), 2,84 (1H, m), 3,42 (1H, m),
5,08 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,87 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,28 (1H,
dd), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, t), 8,52 (1H, d); EM: 371
(M^{+}).
Etapa
3
Se agregó i-butilamina
(610 mg; 8,33 mmoles) a una solución de
(1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-2,3-epoxido-propil-carbamato
de t-butilo (440 mg; 1,20 mmol) en
i-propanol (10 mL). La mezcla se agitó luego
a 85ºC durante 2 horas, se enfrió a 5ºC, se diluyó con agua (75
mL), y se extrajo con CHCl_{3} (4 x 70 mL). Las fases orgánicas
combinadas se secaron con MgSO_{4}, se filtraron, y se
concentraron para proporcionar el producto del título (320 mg;
60%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) : \delta 0,87 (6H,
d), 1,33 (9H, s), 1,67 (1H, m), 2,37 (2H, d), 2,65 (2H, d), 2,77
(1H, m), 2,85 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 3,72 (2H, m), 4,63 (1H, d),
5,15 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,19 (1H, dd), 7,49 (1H,
d), 7,67 (1H, t), 8,57 (1H, d).
\newpage
Etapa
4
Una solución en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) de
(1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-3-i-butil-amino-2-hidroxipropil-carbamato
de t-butilo (320 mg; 0,72 mmol), cloruro de
3-nitrobenceno-sulfonilo (200 mg;
0,90 mmol), y diisopropiletilamina (186 mg; 1,44 mmoles) se agitó a
20ºC durante 12 horas. Se agregó entonces agua (20 mL) a la mezcla
de reacción y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se
secaron con MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se filtró
entonces a través de SiO_{2} empleando CH_{2}Cl_{2}
- acetona (3 : 2) como eluyente. El filtrado se concentró
a presión reducida para producir el producto del título (330 mg;
75%).
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (6H, d), 1,20
(9H, s), 1,93 (1H, m), 2,37 (1H, dd), 2,85 (1H, dd), 3,10 (2H, m),
3,42 (1H, d), 4,88 (1H, d), 5,08 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,85 (2H,
d), 7,04 (2H, d), 7,29 (1H, m), 7,44 (1H, d), 7,82 (2H, m), 8,19
(1H, d), 8,43 (2H, s), 8,53 (1H, d).
Etapa
5
Se agregó gota a gota ácido trifluoracético (4
mL) a una solución de
N((1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-3-i-butil-[(3-nitrobenceno)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato
de t-butilo (330 mg; 0,52 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (8 mL). La mezcla se agitó a 20ºC durante 1,5
horas, luego se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se añadió solución acuosa al
10% de Na_{2}CO_{3} (50 mL). La mezcla se agitó a 20ºC durante
15 minutos. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con
más CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se
secaron entonces con Na_{2}CO_{3} y se concentraron a presión
reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (7 mL). Se
agregaron diisopropiletilamina (269 mg; 2,08 mmoles) y
4-nitrofenil carbonato de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(272 mg; 0,92 mmol), y la solución se agito a 20ºC durante 12
horas. Luego, se adicionó solución acuosa de hidróxido de amonio al
25% (2 mL), y la mezcla se agitó durante otra 0,5 hora. Los
solventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió
en EtOAc (50 mL), y la solución se extrajo con solución acuosa al
5% de Na_{2}CO_{3} (10 x 25 mL), y se lavó con salmuera (1 x 75
mL). La fase orgánica se secó con Na_{2}CO_{3}, y se concentró
al vacío. El residuo se cromatografió sobre SiO_{2} empleando
EtOAc como eluyente para proporcionar el compuesto del título (175
mg; 50%).
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82
(3H, d), 1,21 (1H, m), 1,33 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, dd),
2,73 (1H, m), 2,85 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,12 (1H, m), 3,45 (1H,
m), 3,52 (1H, m), 3,64 (1H, t), 3,78 (1H, dd), 4,81 (1H, q), 4,97
(1H, d), 5,06 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,05 (2H, d),
7,17 (1H, d), 7,29 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, t), 7,84 (1H,
t), 8,19 (1H, d), 8,42 (2H, m), 8,53 (1H, d); MS: 685 (M^{+}).
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionó Pt / C (3% de Pt) (100 mg), a
N((1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-3-i-butil-[(3-nitrobenceno)-sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(170 mg; 0,25 mmol) en THF (7 mL). La mezcla se hidrogenó con
H_{2} a presión atmosférica durante 12 horas. El catalizador se
eliminó por filtración a través de Celite, y el solvente se evaporó
al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de SiO_{2}
empleando EtOAc como eluyente para producir el compuesto del título
(75 mg; 46%).
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82
(3H, d), 1,21 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,93 (1H, m), 2,36 (1H, t),
2,72 (3H, m), 2,97 (2H, m), 3,55 (4H, m), 3,65 (1H, t), 3,79 (1H,
dd), 4,80 (1H, m), 4,95 (1H, d), 5,06 (2H, s), 5,45 (1H, d), 5,53
(2H, s ancho), 6,72 (1H, d), 6,79 (1H, d), 6,83 (2H, d), 6,91 (1H,
s), 7,08 (2H, d), 7,13 (1H, t), 7,17 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,45
(1H, d), 7,77 (1H, t), 8,53 (1H, d); EM: 655 (M^{+}).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) de
(1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-3-i-butilamino-2-hidroxipropil-carbamato
de t-butilo (630 mg; 1,42 mmoles) se le
agregó cloruro de
(3-metil-4-acetoxi)bencenosulfonilo
(442 mg; 1,78 mmoles), y diisopropiletilamina (367 mg; 2,84 mmoles).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se
concentró. Al residuo se le adicionó agua (50 mL), y se agitó a 20ºC
durante 30 minutos para suministrar el compuesto del título (675 mg;
75%).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a 20ºC durante 1 hora una solución en
CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y TFA (7,5 mL)
N((1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-3-i-butil-[(3-metil-4-acetoxi)bencenosulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato
de t-butilo (650 mg; 1 mmol) y se concentró. El
residuo se disolvió en EtOAc (50 mL), y se lavó con solución acuosa
al 2% de NaHCO_{3} (3 x 25 mL). La fase orgánica se secó con
MgSO_{4}, y se filtró. Luego se adicionaron diisopropiletilamina
(517 mg; 4 mmoles) y 4-nitrofenil carbonato de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(517 mg; 1,75 mmoles), y el solvente se evaporó. El residuo se
disolvió en CH_{3}CN (20 mL), y se añadió más diisopropiletilamina
(517 mg; 4 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en
EtOAc (150 mL), luego se lavó con agua (1 x 100 mL), solución
acuosa al 5% de Na_{2}CO_{3} (10 x 100 mL), y salmuera (1 x 100
mL). La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y
concentró. El residuo se cromatografió entonces sobre gel de
SiO_{2} empleando EtOAc como eluyente para producir el compuesto
del título (385 mg;
55%).
55%).
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82
(3H, d), 1,20 (1H, m), 1,35 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,30 (3H, s),
2,37 (1H, t), 2,76 (3H, m), 2,91 (1H, d), 3,04 (1H, dd), 3,56 (4H,
m), 3,66 (1H, t), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 5,01 (1H, d), 5,07
(2H, s), 5,46 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,09 (2H, d), 7,19 (1H, d),
7,26 (1H, d), 7,30 (2H, t), 7,46 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,70 (1H,
s), 7,78 (1H, t), 8,53 (1H, d); EM: 712 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N((1S,2R)-1-(4-(2-piridilmetiloxi)bencil)-3-i-butil-[(3-metil-4-acetoxi)-bencenosulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(180 mg; 0,25 mmol) en MeOH (3 mL), y se añadió K_{2}CO_{3} (30
mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos,
se diluyó con EtOAc (50 mL), y se lavó con agua (3 x 50 mL). La
fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se concentró, y se secó al
vacío para producir el compuesto del título (115 mg; 70%).
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82
(3H, d), 1,18 (1H, m), 1,27 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,37 (1H, t),
2,65 (3H, m), 2,91 (2H, m), 3,52 (4H, m), 3,65 (1H, t), 3,80 (1H,
dd), 4,79 (1H, dd), 5,06 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,84 (3H, m), 7,07
(2H, d), 7,18 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 7,45 (2H, d),
7,78 (1H, d), 8,52 (1H, d), 10,31 (1H, s); EM: 670 (M^{+}).
A una solución agitada de
(1S,2R)-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}
propilcarbamato de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,20 g; 0,29 mmol) en 3 mL de etanol se le adicionaron 64 mg de platino (sobre carbón activado, 3% de Pt). La mezcla se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 12 horas. El catalizador se filtró, y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice empleando acetato de etilo - hexanos (4 : 1) como eluyente para proporcionar 0,10 g (52%) del compuesto del título.
propilcarbamato de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,20 g; 0,29 mmol) en 3 mL de etanol se le adicionaron 64 mg de platino (sobre carbón activado, 3% de Pt). La mezcla se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 12 horas. El catalizador se filtró, y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice empleando acetato de etilo - hexanos (4 : 1) como eluyente para proporcionar 0,10 g (52%) del compuesto del título.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (3H, d),
0,81(3H, d), 1,19 (1H, m), 1,29 (1H, m), 1,89 (1H, m), 2,34
(1H, t), 2,54-2,62 (2H, m), 2,71 (1H, m), 2,90 (2H,
m), 3,22 (1H, d), 3,46 (1H, m), 3,52-3,59 (3H, m),
3,66 (1H, t) 3,83 (1H, dd), 4,80 (1H, q), 4,92 (1H, d,b), 4,99 (2H,
s), 5,47 (1H, d), 5,94 (2H, s), 6,54 (2H, d), 6,81 (2H, d), 7,07
(2H, d), 7,19 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,35 (5H, m), MS: 655
(M^{+}).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(1S,2R)-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxi-3-{isobutil[(4-nitrofenil)-sulfonil]amino}propil-
carbamato de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (1,00 g; 1,5 mmoles) en 20 mL de diclorometano se le agregó 2,2-dimetoxipropano (1,5 g; 14,6 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (0,09 g; 0,5 mmol). La solución se calentó en reflujo durante 12 horas, y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice empleando acetato de etilo - hexanos (3,5 : 6,5) como eluyente para proporcionar 0,70 g (70%) del compuesto del título.
carbamato de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (1,00 g; 1,5 mmoles) en 20 mL de diclorometano se le agregó 2,2-dimetoxipropano (1,5 g; 14,6 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (0,09 g; 0,5 mmol). La solución se calentó en reflujo durante 12 horas, y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice empleando acetato de etilo - hexanos (3,5 : 6,5) como eluyente para proporcionar 0,70 g (70%) del compuesto del título.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,85 (3H,
d), 0,90 (3H, d), 1,35, 1,44 (3H, s)*,1,55,1,61 (3H, s)*,
1,84-2,00 (3H, m,b), 2,61-2,91 (4H,
m), 2,91-3,08 (3H, m), 3,17, 3,33 (1H, d)*, 3,56
(1H, t), 3,80-3,86 (2H, m),
3,91-3,98(1H, m), 4,23-4,27
(2H, m), 5,02-5,16 (2H, s), 5,67 (1H, d), 6,91 (2H,
d), 7,03 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,38 (2H, m), 7,45
(2H, d), 7,67 (2H, d), 8,25 (2H, d).
* indicación posible de rotámeros.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
(4S,5R)-4-[4-(benciloxi)bencil]-5-({isobutil[(4-nitrofenil)-sulfonil]amino}metil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato
de
(3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(0,18 g; 0,25 mmol) en 6 mL de una solución 2 M de amoníaco en
metanol se le agregó 0,18 g de paladio (sobre carbón vegetal, 10% de
Pd, tipo Degussa). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de
hidrógeno durante 12 horas. El catalizador se filtró, y el solvente
se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de
sílice empleando acetato de etilo - hexanos
(7 : 3) como eluyente para proporcionar 81 mg (54%) del compuesto
del título.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,76 (3H, d), 0,80
(3H, d), 1,19, 1,33 (3H, s)*, 1,44, 1,50 (3H, s)*, 1,74 (2H, m),
1,89 (1H, m), 2,49-2,75 (6H, m),
2,89-2,99 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,61 (2H, m), 3,80
(1H, m), 4,07 (1H, m), 4,74 (1H, q), 5,50, 5,54 (1H, d)*, 5,94 (2H,
s,b), 6,54 (2H, d), 6,64 (2H, d), 6,93, 6,99 (2H, d)*, 7,13, 7,20
(2H, d)*, 9,20, 9,22 (1H, s)*. MS: 605 (M^{+}).
* indicación posible de rotámeros.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
(4S,5R)-5-{[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]metil}-4-(4-hidroxibencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato
de (3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro
[2,3-b]furan-3-ilo
(40 mg; 0,07 mmol) y carbonato de cesio (22 mg; 0,07 mmol) en 1,5
mL de N,N-dimetilformamida se le agregó
3-bromometilbenzonitrilo (13 mg; 0,07 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas a lo que le
siguió dilución con 25 mL de éter. El éter se extrajo con agua (5 x
15 mL). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró
y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel
de sílice empleando acetato de etilo - hexanos
(8,5 : 1,5) como eluyente para proporcionar 41 mg (85%) del
compuesto del título.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 0,80-0,86
(6H, dd), 1,37 (3H, s), 1,48, 1,55 (3H, s)*, 1,75 (2H, m), 1,94
(1H, m), 2,58-2,78 (6H, m),
2,92-3,09 (2H, m), 3,15-3,21 (1H,
m), 3,61 (2H, m), 3,81 (1H, m), 4,14 (1H, m), 4,74 (1H, q), 5,17
(2H, s), 5,53, 5,57 (1H, d)*, 5,99 (2H, s,b), 6,58 (2H, d), 6,95
(2H, d), 7,11, 7,14 (2H, d)*, 7,22, 7,28 (2H, d)*, 7,60 (1H, t),
7,80 (2H, m,b), 7,91 (1H, s).
* indicación posible de rotámeros.
\newpage
Etapa
4
A una solución agitada de
(4S,5R)-5-{[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]metil}-4-{4-[(3-cianobencil)oxi]bencil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato
de
(3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en 3 mL de dioxano se le agregó ácido clorhídrico 4 M en dioxano
(1,5 mL) y agua (0,05 mL). La solución se agitó durante 1 hora, a lo
que le siguió neutralización con Na_{2}CO_{3} acuoso al 10%. La
solución se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL). La fase orgánica
se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice empleando
acetato de etilo - hexanos (8 : 2) como
eluyente para proporcionar 17 mg (61%) del compuesto del título.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 0,74 (3H, d), 0,81 (3H, d),
1,18 (1H, m), 1,28 (1H, m), 1,89 (1H, m), 2,35 (1H, t),
2,54-2,60 (2H, m), 2,71 (1H, m),
2,86-2,93 (2H, m), 3,22-3,29 (1H,
dd), 3,42-3,48 (1H, m), 3,53-3,59
(3H, m), 3,65 (1H, t), 3,82 (1H, q), 4,80 (1H, q), 4,93 (1H, d,b),
5,07 (2H, s), 5,47 (1H, d), 5,94 (2H, s,b), 6,54 (2H, d), 6,83 (2H,
d), 7,08 (2H, d), 7,19 (1H, d), 7,33 (2H, d), 7,56 (1H, t), 7,74
(2H, t), 7,85 (1H, s). EM: 680 (M^{+}).
Etapa
1
A una solución de
(1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-2,3-epoxido-propil-carbamato
de t-butilo (3,2 g; 8,7 mmoles) en 50 mL de
i-propanol se le adicionó
i-butilamina (4,6 g; 62,4 mmoles). La mezcla
se agitó a 85ºC durante 2 horas, y luego se enfrió a 5ºC, después
de lo cual se agregó gota a gota a 250 mL de agua. La suspensión
resultante se agitó durante 30 minutos a 5ºC y luego fue filtrada.
El sólido se lavó con agua (3 x 150 mL) y se secó a presión
reducida para producir 2,4 g (61%) del compuesto del título.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,91 (6H,
d), 1,34 (9H, s), 1,77 (1H, m), 2,37-2,48 (2H, m),
2,66-2,75 (2H, m), 2,82-2,93 (2H,
m), 3,42 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,64 (1H, d), 5,01 (2H, s), 6,89
(2H, d), 7,12 (2H, d), 7,27-7,31 (1H, m),
7,34-7,41 (4H, m).
Etapa
2
A una solución agitada de
(1S,2R)-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxi-3-(isobutil-amino)propilcarbamato
de terc-butilo (0,5 g; 1,1 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (12 mL) se le agregó 0,5 g de paladio
(sobre carbón vegetal, 10% de Pd, tipo Degussa). La mezcla se agitó
bajo una atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. El catalizador se
filtró, y el solvente se eliminó a presión reducida dando como
resultado 0,4 g (98%) del compuesto del título.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,92 (6H,
dd), 1,35 (9H, s), 1,83 (1H, m), 2,44-2,55 (2H, m),
2,73-2,85 (4H, m), 3,49 (1H, m),
3,70-3,79 (1H, m,b), 4,66 (1H, d), 6,72 (2H, d),
7,05 (2H, d).
Etapa
3
A una solución de
(1S,2R)-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)-3-(isobutilamino)propil-carbamato
de terc-butilo (50 mg; 0,14 mmol) en 3 mL de
diclorometano anhidro se le adicionó cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo (38 mg; 0,17 mmol) y
N-etildiisopropilamina (74 mg; 0,57 mmol). Después
de 2 horas, el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo
se purificó sobre gel de sílice empleando acetato de
etilo - hexanos (2 : 3) como eluyente para
proporcionar 86 mg (87%) del compuesto del título.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 0,77; 0,79 (6H, dd), 1,17
(9H, s), 1,91 (1H, m), 2,36-2,43 (1H, m),
2,84-2,95 (2H, m), 2,97-3,01 (2H,
m), 3,07-3,12 (2H, m), 3,39-3,47
(1H, m), 4,95 (1H, d), 6,67 (1H, d), 6,91 (2H, d), 7,13 (2H, d),
8,00 (2H, d), 8,07 (2H, d), 8,32 (2H, d), 8,38 (2H, d).
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-nitrobencenesulfonato de
4-((2S,3R)-2-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-3-hidroxi-4-{isobu-
til[(4-nitrofenil)sulfonil]-amino}butil)fenil (0,21 mg; 0,29 mmol) en 10 mL de diclorometano se le adicionó gota a gota ácido trifluoracético (2 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron a presión reducida, el residuo se redisolvió en 50 mL de diclorometano y se añadieron 20 mL de solución de carbonato de sodio al 5%. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con carbonato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión residuo. El residuo se redisolvió en 10 mL de acetonitrilo. Se adicionaron N-etildiisopropilamina (80 uL; 0,05 mmol) y 4-nitrofenil-carbonato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,11 g; 0,37 mmol), y la solución se agitó durante 12 horas. Los solventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se redisolvió en acetato de etilo (30 mL), y la fase orgánica se extrajo con agua (20 mL), seguida de solución de carbonato de sodio acuosa al 5% (5 x 20 mL). La fase orgánica se secó con carbonato de sodio, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice empleando acetato de etilo - hexanos como eluyente para proporcionar 0,12 g (55%) del compuesto del título.
til[(4-nitrofenil)sulfonil]-amino}butil)fenil (0,21 mg; 0,29 mmol) en 10 mL de diclorometano se le adicionó gota a gota ácido trifluoracético (2 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron a presión reducida, el residuo se redisolvió en 50 mL de diclorometano y se añadieron 20 mL de solución de carbonato de sodio al 5%. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con carbonato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión residuo. El residuo se redisolvió en 10 mL de acetonitrilo. Se adicionaron N-etildiisopropilamina (80 uL; 0,05 mmol) y 4-nitrofenil-carbonato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,11 g; 0,37 mmol), y la solución se agitó durante 12 horas. Los solventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se redisolvió en acetato de etilo (30 mL), y la fase orgánica se extrajo con agua (20 mL), seguida de solución de carbonato de sodio acuosa al 5% (5 x 20 mL). La fase orgánica se secó con carbonato de sodio, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice empleando acetato de etilo - hexanos como eluyente para proporcionar 0,12 g (55%) del compuesto del título.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): 0,84 (3H, d), 0,90
(3H, d), 1,46 (1H, m), 1,58 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2,47 (1H, t),
2,87-2,97 (2H, m), 3,04-3,10 (2H,
m), 3,18 (1H, m), 3,44-3,47 (1H, dd),
3,62-3,68 (4H, m), 3,79 (1H, m), 3,89 (1H, q), 4,91
(1H, q), 5,57 (1H, d), 6,91 (2H, d), 7,20 (2H, d),
8,02-8,05 (4H, d+d), 8,36-8,42 (4H,
d+d). EM: 778 (M^{-}).
A una solución agitada de
4-nitrobencenosulfonato de
4-((2S,3R)-2-({[(3S,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-3-hidroxi-4-{isobutil[(4-nitrofenil)sulfonil]
amino}butil)fenilo (0,12 g; 0,15 mmol) en 2 mL de
tetrahidrofurano anhidro se le adicionaron 36 mg de platino (sobre
carbón activado, 3% de Pt). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de
hidrógeno durante 3 horas. El catalizador se filtró, y el solvente
se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de
sílice empleando acetato de etilo - hexanos
(9 : 1) como eluyente para proporcionar 39 mg (35%) del compuesto
del título.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): 0,84 (3H, d), 0,90
(3H, d), 1,38-1,43 (1H, m),
1,53-1,59 (1H, m), 1,96 (1H, m), 2,47 (1H, t),
2,70-2,88 (4H, m), 2,98 (1H, m), 3,13, 3,21 (1H,
dd), 3,31, 3,35 (1H, dd), 3,64-3,71 (4H, m),
3,73-3,82 (3H, m), 3,85-3,92 (1H,
m), 4,91 (1H, q), 5,57 (1H, d), 6,62, 6,66 (4H, d+d), 6,82 (2H, d),
7,16 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,45 (2H, d). EM: 720 (M^{+}).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
(1S,2R)-1-(4-benciloxibencil)-2,3-epoxido-propil-
carbamato de t-butilo en una
mezcla de etanol - acetato de etilo (4 : 1) se
le agregó hidróxido de paladio (sobre carbón, 20% de paladio). La
mezcla se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 2
horas. El catalizador se filtró y se lavó una vez en cada ocasión
con etanol, metanol, y acetato de etilo. El solvente se eliminó a
presión reducida proporcionando 0,5 g (cuantitativo) del compuesto
del título.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,30 (9H, s), 2,59-2,75 (4H, m), 2,85 (1H,
m), 3,35-3,46 (1H, m), 6,63 (2H, d), 6,78 (1H, d),
6,98 (2H, d), 9,03, 9,12 (1H, s)*.
* indicación posible de rotámeros.
Etapa
2
A una solución agitada
de(1S)-2-(4-hidroxifenil)-1-[(2S)-oxiranil]etilcarbamato
de terc-butilo (0,25 g; 0,90 mmol) y
carbonato de cesio (0,73 g, 2,2 mmoles) en 5 mL de
N,N-dimetilformamida se le agregó el haluro de
alquilo deseado [1] (0,90 mmol). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 12 horas, después de lo cual se diluyó con 125 mL
de éter. El éter se extrajo con agua (5 x 75 mL). La fase orgánica
se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice empleando
acetato de etilo - hexanos [2] como eluyente
para proporcionar los siguientes compuestos [R: (3)]:
[[1]: hidrocloruro de cloruro de
2-picolilo; [2]: sin purificación; [3]: 91%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 1,23 (9H, s),
2,56-2,63 (3H, m), 2,71-2,76 (1H,
m), 2,85 (1H, m), 3,40 (1H, m), 5,08 (2H, s); 6,79 (1H, d), 6,87
(2H, d), 7,07 (2H, d), 7,29 (1H, m), 7,44 (1H, d), 7,77 (1H, t),
8,52 (1H, d).
Etapa
1
[1]: Hidrocloruro de
4-clorometil-2-metiltiazol
*; [2]: (6:4); [3]: 35%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 1,24 (9H, s),
2,57-2,63 (6H, m+s), 2,72, 2,76 (1H, dd), 2,84
(1H, m), 3,41 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,87 (2H, d),
7,07 (2H, d), 7,46 (1H, s).
*se agregó un exceso de yoduro de sodio a la
reacción.
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: 3-(bromometil)benzonitrilo; [2]:
(1:1); [3]: 75%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 1,23 (9H, s),
2,55-2,63 (3H, m), 2,72, 2,75 (1H, dd), 2,84 (1H,
m), 3,41 (1H, m), 5,09 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,88 (2H, d), 7,08
(2H, d), 7,56 (1H, t), 7,74 (2H, t), 7,84 (1H, s).
Etapa
3
A una solución del producto de la etapa anterior
(0,4 g; 1,2 mmoles) en i-propanol se le
agregó i-butilamina (0,4 g; 5,8 mmoles).
Esta mezcla se agitó a 85ºC durante 2 horas, y luego se enfrió a 5ºC
después de lo cual se vertió gota a gota en 50 mL de agua. La
suspensión resultante se agitó durante 30 minutos a 5ºC y luego se
filtró. El sólido se lavó con agua (3 x 25 mL) y se secó a presión
reducida para proporcionar los siguientes compuestos [R: (1)]:
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: 82%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,82 (6H, dd), 1,21
(9H, s), 1,59 (1H, m), 2,25 (2H, d), 2,39-2,42 (2H,
m), 2,51 (1H, m), 2,85 (1H, dd), 3,34-3,43 (3H, m),
4,71 (1H, s,b), 5,08 (2H, s), 6,65 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,04 (2H,
d), 7,29 (1H, m), 7,43 (1H, d), 7,77 (1H, t), 8,52 (1H, d).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: 66%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,81 (6H, d), 1,22
(9H, s), 1,60 (1H, m), 2,27 (2H, m), 2,40-2,55 (2H,
m,b), 2,60 (3H, s), 2,86 (1H, d,b), 3,35-3,42 (3H,
m), 4,73 (1H, s,b), 4,99 (2H, s), 6,65 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,03
(2H, d), 7,45
(1H, s).
(1H, s).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: 88%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,80 (6H, d), 1,21
(9H, s), 1,59 (1H, m), 2,25 (2H, d), 2,43 (2H, m), 2,51 (1H, m),
2,86 (1H, dd), 3,34 (1H, m), 3,41 (1H, m), 4,70 (1H, s,b), 5,07 (2H,
s), 6,64 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,55 (1H, t), 7,74
(2H, t), 7,84 (1H, s).
Etapa
4
A una solución agitada del producto de la etapa
previa (0,42 g; 0,96 mmol) en 20 mL de diclorometano anhidro se le
adicionaron cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (0,25
g; 1,1 mmoles) y N-etildiisopropilamina (0,15 g;
1,7 mmoles). Se dejó que la mezcla reaccionara durante el número
establecido de horas [1], momento en el cual se eliminó el solvente
a presión reducida. El residuo se redisolvió en diclorometano y se
extrajo con agua (3 x 50 mL). La fase orgánica se secó con sulfato
de magnesio, se filtró, y se evaporó a presión reducida. El residuo
se purificó sobre gel de sílice empleando acetato de
etilo - hexanos [2] como eluyente para
proporcionar los siguientes compuestos
[R: (3)]:
[R: (3)]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: 6 horas; [2]: (7:3); [3]: 87%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,77, 0,80 (6H, dd),
1,20 (9H, s), 1,92 (1H, m), 2,36 (2H, d), 2,80-2,91
(2H, m), 2,98-3,13 (2H, m),
3,42-3,46 (2H, m), 4,89 (1H, d), 5,07 (2H, s), 6,61
(1H, d), 6,84 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,29 (1H, m), 7,43 (1H, d),
7,76 (1H, m), 8,00 (2H, d), 8,32 (2H, d), 8,52 (1H, d).
\newpage
Etapa
3
[1]: 12 horas; [2]: (1:1); [3]: 83%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,79 (6H, dd), 1,21
(9H, s), 1,93 (1H, m), 2,34-2,40 (2H, m), 2,60 (3H,
s), 2,80-2,91 (2H, m), 2,99-3,13
(2H, m), 3,33 (1H, m), 3,44 (1H, m), 4,89 (1H, d), 4,99 (2H, s),
6,63 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,45 (1H, s), 8,01 (2H,
d), 8,33 (2H, d).
Etapa
3
[1]: 12 horas; [2]: (1:1); [3]: 95%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (6H, d+d), 1,19
(9H, s), 1,92 (1H, m), 2,36 (2H, m), 2,80-2,91 (2H,
m), 2,98-3,13 (2H, m), 3,32 (1H, m), 3,42 (1H, m),
4,89 (1H, d), 5,07 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,84 (2H, d), 7,04 (2H,
d), 7,55 (1H, t), 7,74 (2H, t), 7,83 (1H, s), 8,00 (2H, d), 8,31
(2H, d).
Etapa
5
A una solución del producto de la etapa anterior
(0,36 g; 0,57 mmol) en 20 mL de diclorometano anhidro se le agregó
gota a gota ácido trifluoracético (5 mL). La mezcla se agitó durante
1 hora a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron a
presión reducida; el residuo se redisolvió en 50 mL de diclorometano
y 30 mL de solución acuosa de carbonato de sodio al 10%. La fase
acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (2 x 25 mL). Las
fases orgánicas combinadas se secaron con carbonato de sodio, se
filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se
redisolvió en 10 mL de acetonitrilo. Se agregaron
N-etildiisopropilamina (0,15 g; 1,1 mmoles) y
4-nitrofenilcarbonato de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(0,20 g; 0,68 mmol), y la solución se agitó durante 12 horas. Los
solventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se
redisolvió en acetato de etilo (50 mL), y la fase orgánica se
extrajo con agua (30 mL), a lo que le siguió solución acuosa de
carbonato de sodio al 5% (5 x 50 mL). La fase orgánica se secó con
carbonato de sodio, se filtró, y se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó sobre gel de sílice empleando acetato de
etilo - hexanos [1] como eluyente para
proporcionar los siguientes compuestos
[R: (2)]:
[R: (2)]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: (9:1\rightarrow100%); [2]: R: 77%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,77 (3H, d), 0,81
(3H, d), 1,20 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,32 (1H, t),
2,72 (1H, m), 2,84-2,89 (2H, dd,b),
2,95-3,00 (1H, m), 3,08-3,14 (1H,
m), 3,33 (1H, d), 3,45 (2H, m,b), 3,50-3,57 (2H,
m), 3,65 (1H, t), 3,80 (1H, q), 4,80 (1H, q), 4,98 (1H, d), 5,06
(2H, s), 5,46 (1H, d), 6,83 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,18 (1H, d),
7,29 (1H, m), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, m), 8,01 (2H, d), 8,34 (2H,
d), 8,52 (1H, d).
\newpage
Etapa
4
[1]: (8:2); [2]: 59%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,77 (3H, d), 0,81
(3H, d), 1,20 (1H, m), 1,29-1,36 (1H, m), 1,92 (1H,
m), 2,29-2,35 (1H, m), 2,60 (3H, s),
2,71-2,76 (1H, m), 2,85-2,89 (2H,
dd), 2,95-3,01 (1H, m), 3,08-3,14
(1H, m), 3,33 (1H, d), 3,45 (2H, m,b), 3,50-3,58
(2H, m), 3,67 (1H, t), 3,80 (1H, q), 4,80 (1H, q), 4,98 (3H, s,b),
5,47 (1H, d), 6,83 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,47 (1H,
s), 8,01 (2H, d), 8,34 (2H, d).
Etapa
4
[1]: (2:8); [2]: 74%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,76 (3H, d), 0,80
(3H, d), 1,16-1,20 (1H, m),
1,27-1,37 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,32 (1H, t), 2,72
(1H, m), 2,86 (2H, dd), 2,94-3,00 (1H, m),
3,08-3,14 (1H, m), 3,33 (1H, d), 3,45 (2H, m,b),
3,50-3,58 (2H, m), 3,65 (1H, t), 3,80 (1H, q), 4,80
(1H, q), 4,98 (1H, d), 5,06 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,83 (2H, d),
7,06 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,56 (1H, t), 7,74 (2H, t), 7,84 (1H,
s), 8,00 (2H, d), 8,33 (2H, d).
Etapa
6
A una solución agitada del producto obtenido de
la etapa previa (0,23 g; 0,34 mmol) en 4 mL de tetrahidrofurano
anhidro se le agregaron 70 mg de platino (sobre carbón activado, 3%
de Pt). La mezcla se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica
durante la cantidad de horas indicada [1]. El catalizador se filtró,
y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó
sobre gel de sílice empleando acetato de etilo -
hexanos [2] como eluyente para proporcionar los
siguientes compuestos [R: (3)]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: 12 horas; [2]: (9:1); [3]: 90%*.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (3H, d), 0,81
(3H, d), 1,20-1,16 (1H, m), 1,29 (1H, m), 1,89 (1H,
m), 2,34 (1H, t), 2,54-2,66 (2H, m), 2,71 (1H, m),
2,86-2,96 (2H, m), 3,22, 3,25 (1H, dd),
3,40-3,59 (4H, m,b), 3,65 (1H, t), 3,82 (1H, m),
4,80 (1H, q), 4,92, 4,95 (1H, dd), 5,06, 5,08 (2H, s), 5,46 (1H, d),
5,94 (1H, s), 6,54 (1H, d), 6,82 (3H, m), 7,08 (2H, d), 7,20 (1H,
m), 7,31 (2H, m), 7,44 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,78 (1H, t), 8,52
(2H, d), 8,64 (s)*, 8,94 (s)*, EM: 657 (M^{+}), 673
(M^{+})*.
*Nota: Esto se obtuvo como una mezcla 3:1 con
respecto al derivado de hidroxilamina (por RMN de ^{1}H).
\newpage
Etapa
5
[1]: 77 horas; [2]: (9:1); [3]: 53%
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81
(3H, d), 1,19 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,89 (1H, m), 2,35 (1H, t),
2,54-2,69 (5H, dd+s), 2,72 (1H, m),
2,87-2,93 (2H, m), 3,22 (1H, d), 3,47 (1H, m),
3,53-3,60 (3H, m), 3,68 (1H, t), 3,82 (1H, dd) 4,80
(1H, q), 4,93 (1H, m), 4,98 (2H, s,b), 5,47 (1H, d), 5,94 (2H, s,b),
6,55 (2H, d), 6,83 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,19 (1H, d), 7,33 (2H,
d), 7,47 (1H, s), EM: 676 (M^{+}).
Etapa
5
Ver los datos analíticos en el Ejemplo 301 (vía
1) más atrás.
\newpage
Ejemplo de referencia
86
[1]: 3 horas; [2]: sin purificación; [3]:
cuantitativo.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (3H, d), 0,81
(3H, d), 1,15-1,20 (1H, m), 1,34 (1H, m), 1,90 (1H,
m), 2,35 (1H, t), 2,60-2,75 (7H, m+s),
2,87-2,96 (1H, m), 3,29 (1H, d,b),
3,42-3,56 (4H, m), 3,68 (1H, t), 3,82 (1H, dd),
4,80 (1H, q), 4,98, 4,95 (3H, s+d), 5,47 (1H, d), 6,82, 6,84 (4H,
d+d), 7,07 (2H, d), 7,20 (1H, d), 7,48, 7,51 (3H, sd), 8,64 (1H,
s), 8,94 (1H, s), EM: 676 (M^{+}).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se llevó a cabo como se indicó para
transformaciones análogas anteriores, partiendo del
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-[4-(benciloxi)-bencil]-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo descripto previamente.
El residuo se purificó sobre gel de sílice con
hexano - acetato de etilo (3 : 1) como
eluyente para proporcionar 2,88 g (88%) del compuesto del
título.
RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 0,86 (3H,
d), 0,98 (3H, d), 1,40, 1,45 (3H, s)*, 1,50, 1,55 (3H, s)*, 1,64
(3H, s), 1,66 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,99 (1H, m),
2,65-3,09 (5H, m), 3,24-3,32 (1H,
m), 4,17-4,28 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,05 (2H, s),
6,82 (1H, d), 6,96 (2H, d), 7,05-7,18 (4H, m),
7,29-7,50 (5H, m). EM: 667 (M^{+}).
C_{36}H_{46}N_{2}O_{8}S.
*: Posible indicación de rotámeros.
Etapa
2
La reacción se llevó a cabo como se describió
previamente partiendo de
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-[4-(benciloxi)bencil]-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato
de t-butilo para proporcionar 2,31 g (100%)
del compuesto del título.
RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 0,86
(3H, d), 0,98 (3H, d), 1,40, 1,45 (3H, s)*, 1,50, 1,55 (3H, s)*,
1,66 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,99 (1H, m),
2,63-3,09 (5H, m), 3,23-3,31 (1H,
m), 3,80 (1H, m), 4,14-4,27 (2H, m), 6,11 (2H, s),
6,77-6,87 (3H, m), 7,02-7,19 (4H,
m). EM: 576 (M^{+}). C_{29}H_{40}N_{2}O_{8}S.
*: Posible indicación de rotámeros.
Etapa
3
La reacción se llevó a cabo como se describió
anteriormente para transformaciones análogas, partiendo de 1,83 g
(3,17 mmoles) de
(4S,5R)-5-{[1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-(4-hidroxibencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato
de t-butilo excepto que se utilizó
4-yodobutirato de metilo como reactivo de
alquilación.
[2]: temperatura ambiente; [3]: 5 horas.
El residuo se purificó sobre gel de sílice con
hexano - acetato de etilo (2 : 1 / 1 : 1) como
eluyente para proporcionar 2,1 g (98%) del compuesto del
título.
RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 0,86 (3H,
d), 0,98 (3H, d), 1,36, 1,38 (3H, s)*, 1,44, 1,49 (3H, s)*, 1,56
(3H, s), 1,59 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,99 (1H, m)
2,14-2,19 (1H, m), 2,47-3,08 (7H,
m), 3,23-3,30 (2H, m), 3,72 (3H, s),
4,03-4,27 (4H, m), 6,10 (2H, s),
6,80-6,87 (3H, m), 7,06-7,19 (4H,
m). EM: 677 (M^{+}). C_{34}H_{48}N_{2}O_{10}S.
*: Posible indicación de rotámeros.
Etapa
4
La reacción se llevó a cabo como se describió
anteriormente para transformaciones similares, partiendo de
(4S,SR)-5-{[1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-metil}-4-{4-(4-metoxi-4-oxobutoxi)bencil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato
de t-butilo para proporcionar 1,6 g (96%)
del compuesto del título.
Utilizado en la etapa siguiente sin más
purificación.
RMN de ^{1}H:
(metanol-d_{4}): \delta 0,86 (3H, d), 0,98 (3H,
d), 1,99 (1H, m), 2,02-2,92 (3H, m),
2,45-2,60 (2H, m), 2,67-3,17 (6H,
m), 3,28-3,47 (2H, m), 3,57-3,62
(1H, m), 3,70 (3H, s), 3,75-3,82 (1H, m),
3,92-4,18 (2H, m), 6,14 (2H, s),
6,81-7,03 (4H, m), 7,13-7,22 (2H,
m), 7,39 (1H, d), EM: 537 (M^{+}).
C_{26}H_{36}N_{2}O_{8}S.
Etapa
5
La reacción se llevó a cabo como se describió
anteriormente para transformaciones análogas, partiendo de
4-(4-{(2S,3R)-2-amino-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(iso-butil)-amino]-3-hidroxibutil}fenoxi)butanoato
de metilo. El residuo se purificó sobre gel de sílice con
hexano - acetato de etilo (2 : 1 / 1 : 1 / 1 :
2) como eluyente para proporcionar 0,91 g (44%) del compuesto del
título.
RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 0,94 (3H,
d), 1,00 (3H, d), 1,25-1,35 (1H, m),
1,56-1,69 (2H, m), 1,89 (1H, m),
2,08-2,18 (3H, m), 2,53-2,58 (2H,
m), 2,75-2,82 (2H, m), 2,84-3,13
(4H, m), 3,18-3,21 (2H, m), 3,61 (1H, s), 3,72 (3H,
s), 3,78-3,97 (2H, m), 4,01-4,17
(3H, m), 4,90 (1H, d), 5,06 (1H, q), 5,70 (1H, d), 6,13 (2H, s),
6,83 (2H, d), 6,93 (1H, d), 7,13-7,19 (3H, m), 7,37
(1H, d), EM: 693 (M^{+}). C_{33}H_{44}N_{2}O_{12}S.
\newpage
Ejemplo de referencia
88
Etapa
1
A una solución de
(4S,5R)-5-{[1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-(4-hidroxibencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato
de t-butilo (0,25 g; 0,433 mmol) en 6 ml de
diclorometano-THF (2:1) se le agregó sulfato ácido
de tetrabutilamonio (8,9 mg; 0,026 mmol), hidróxido de sodio acuoso
al 40% (0,136 mL) y
2,2,2-trifluormetano-sulfonato de
trifluoretilo (100 mg: 0,433 mmol). La mezcla se calentó en reflujo
durante 2,5 horas. Se diluyó con 10 mL de diclorometano y 10 mL de
agua y se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de sodio, se
filtró y se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó sobre gel de sílice con
hexano - acetato de etilo (2 : 1 ) como
eluyente para proporcionar 90 mg (32%) del compuesto del
título.
RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 0,87 (3H,
d), 0,96 (3H, d), 1,45, 1,48 (3H, s)*, 1,51, 1,57 (3H, s)*, 1,60
(3H, s), 1,62 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,99 (1H, m),
2,68-3,19 (5H, m), 3,25-3,30 (1H,
m), 4,26-4,40 ((4H, m), 6,09 (2H, s),
6,81-7,01 (4H, m), 7,17-7,29 (3H,
m), EM: 659 (M^{+}), C_{31}H_{41}F_{3}N_{2}O_{8}S.
*: Posible indicación de rotámeros.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se llevó a cabo como se describió
anteriormente para transformaciones similares, partiendo de
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-2,2-dimetil-4-[4-(2,2,2-trifluoretoxi)bencil]-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de t-butilo para proporcionar 70 mg (99%) del compuesto del título.
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-2,2-dimetil-4-[4-(2,2,2-trifluoretoxi)bencil]-1,3-oxazolidino-3-carboxilato de t-butilo para proporcionar 70 mg (99%) del compuesto del título.
Utilizado en la etapa siguiente sin más
purificación
RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}):
\delta 0,78 (3H, d), 0,84 (3H, d), 1,99 (1H,m),
2,60-3,58 (11H,m),
4,72-4-84 (2H, m), 6,16 (2H, s),
6,93-7,18 (4H, m), 7,21-7,34 (3H,
m), MS: 519 (M^{+}), C_{23}H_{29}F_{3}N_{2}O_{6}S.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se llevó a cabo como se describió
anteriormente para transformaciones similares, partiendo de
N-{(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-[4-(2,2,2-trifluoretoxi)fenil]butil}-N-isobutil-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida.
El residuo se purificó sobre gel de sílice con
hexano - acetato de etilo (1 : 1 ) como
eluyente para proporcionar 43 mg (47%) del compuesto del título.
RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 0,86 (3H,
d), 0,95 (3H, d), 1,31-1,39 (1H, m),
1,59-1,88 (4H, m), 2,79-2,86 (2H,
m), 2,97-3,08 (2H, m), 3,12-3,20
(2H, m), 3,64-4,06 (6H, m),
4,32-4,40 (2H, m), 4,75 (1H, d), 5,05 (1H, q), 5,70
(1H, d), 6,13 (2H, s), 6,89-6,99 (3H, m),
7,15-7,29 (3H, m), 7,36 (1H, d), MS: 675 (M^{+}),
C_{30}H_{37}F_{3}N_{2}O_{10}S.
Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(5-ciano-2,2-dimetilpentil)-amino]-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo con ácido trifluoracético /
diclorometano como se ha descripto previamente proporcionó el
compuesto del título como una espuma sólida. RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}): \delta 0,95 (6H, s), 1,15
(1H, d ancho), 1,2-1,6 (5H, m), 2,2 (1H, t), 2,42
(2H, s ancho), 2,6 (2H, d ancho), 2,9 (1H, d), 3,05 (1H, dd), 3,3
(1H, s ancho), 3,45 (2H, d ancho), 4,62 (1H, s), 5,0 (2H, s), 6,15
(2H, s), 6,89 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,06 (2H, d),
7,22-7,42 (7H, m); EM: 594 (MH^{+}).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benciloxi)fenil]-2-hidroxibutil}-N-(5-ciano-2,2-di-metilpentil)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida
con [4-nitrofenil]carbonato de
[(3R,3aS,6aR)
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo],
diisopropiletilamina y acetonitrilo como se ha descripto
previamente para proporcionar el compuesto del título como una
espuma sólida. RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}): \delta 0,87 (3H, s), 0,92
(3H, s), 1,10-1,13 (1H, m),
1,32-1,38 (3H, m), 1,5-1,6 (2H, m),
2,33 (1H, t), 2,4 (2H, t), 2,65-2,75 (2H, m),
2,7-2,9 (2H, m), 3,3-3,4 (3H, m),
3,5-3,6 (2H, m), 3,65 (1H, t), 3,7 (1H, dd), 3,8
(1H, dd), 4,8 (1H, dd), 5,0 (2H, s), 5,03 (1H, d), 5,45 (1H, d),
6,15 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,03 (1H d), 7,04 (2H, d), 7,16 (1H, d),
7,22 (1H, s), 7,26-7,40 (6H, m); EM: 750
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benciloxi)fenil]-2-hidroxibutil}-N-(5-ciano-2,2-di-metilpentil)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida
con 4-nitrofenil carbamato de
1,3-dioxan-5-ilo /
diisopropilamina / acetonitrilo como se ha descripto previamente
para suministrar el compuesto del título como una espuma sólida. RMN
de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,88
(3H, s), 0,89 (3H, s), 1,3-1,4 (2H, m),
1,5-1,6 (2H, m), 2,4-2,5 (3H, m),
2,70-2,82 (2H, m), 2,95 (1H, dd),
3,3-3,4 (3H, m), 3,5 (1H, d),
3,65-3,75 (2H, m), 3,79 (1H, d), 3,89 (1H, d), 4,25
(1H, s), 4,65 (1H, d), 4,8 (1H, d), 4,97 (1H, d), 5,0 (2H, s), 6,15
(2H, s), 6,84 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,2 (1H, d), 7,25
(1H, s), 7,26-7,40 (6H, m); EM: 724 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benciloxi)fenil]-2-hidroxibutil}-N-(5-ciano-2,2-di-metilpentil)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida
con
1-({[(3S)-tetrahidro-3-furaniloxi]carbonil}oxi)-2,5-pirrolidindiona
/ diisopropilamina / acetonitrilo como se ha descripto previamente
para proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida.
RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta
0,88 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,3 (2H, dd), 1,5-1,6
(2H, m), 1,7-1,8 (1H, m), 2,0-2,2
(1H, m), 2,37 (1H, t), 2,4 (2H, t), 2,75-2,85 (3H,
m), 2,9 (1H, dd), 3,30-3,45 (3H, m), 3,55 (1H, dd),
3,65 (1H, dd), 3,7 (2H, dd), 4,9 (1H, s), 4,98 (1H, d), 5,0 (2H, s),
6,15 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0 (2H, d), 7,06 (2H, d), 7,24 (1H, s),
7,25-7,42 (6H, m); EM: 708 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia
92
Etapa
1
El tratamiento
de(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-il)(isobutil)amino]-1-[4-(benciloxi)-bencil]-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo con ácido trifluoracético
como se ha descripto previamente proporcionó el compuesto del
título como una espuma sólida. RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}): \delta 0,90 (3H, d), 0,94
(3H, d), 1,8-2,0 (2H, m), 2,3 (1H, dd),
2,70-2,85 (3H, m), 2,9-3,0 (2H, m),
3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,5 (2H, m),
4,7 (1H, d), 5,03 (2H, s), 6,18 (2H, s), 6,9 (2H, d), 7,02 (1H, d),
7,1 (2H, d), 7,24 (1H, s), 7,25-7,43 (5H, m); EM:
527 (MH^{+}).
Etapa
2
Se trató
N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benciloxi)fenil]-2-hidroxibutil}-N-isobutil-1,3-benzo-dioxol-5-sulfonamida
con 4-nitrofenil carbonato de
hexahidro-4H-furo[2,3-b]piran-3-ilo
/ diisopropiletilamina / acetonitrilo como se ha descripto
previamente para proporcionar, después de cromatografía con gel de
sílice (diclorometano / metanol, 49 : 1), los diasterómeros del
título como unas espumas sólidas. Diasterómero A: RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}): \delta 0,76 (3H, d), 0,80
(3H, d), 1,2 (1H, s ancho), 1,6 (2H, s ancho), 1,9 (1H, s ancho),
2,1 (1H, s ancho), 2,4 (1H, s ancho), 2,75 (1H, dd),
2,8-3,0 (3H, m), 3,2-3,3 (3H, m),
3,4-3,6 (3H, m), 3,7 (1H, d), 4,0 (1H, t),
4,8-4,9 (2H, m), 5,0 (3H, s ancho), 6,15 (2H, s),
6,8 (2H, d), 7,0-7,2 (4H, m),
7,21-7,42 (7H, m); EM: 719 (M+23); diasterómero B:
RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,76
(3H, d), 0,82 (3H, d), 1,0 (1H, s ancho), 1,3 (1H, s ancho), 1,5
(1H, s ancho), 1,95 (2H, s ancho), 2,4 (1H, t), 2,7 (2H, td), 2,9
(1H, d), 2,97 (1H, dd), 3,2-3,3 (3H, m), 3,5 (1H, s
ancho), 3,55 (1H, s ancho), 3,64 (2H, s ancho), 4,0 (1H, dd), 4,9
(1H, s), 4,95-5,05 (4H, m), 6,15 (2H, s), 6,8 (2H,
d), 7,0-7,2 (4H, m), 7,22 (1H, s),
7,25-7,40 (6H, m); EM: 719 (M+23).
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora
una mezcla de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(80 mg), isocianato de metilo (0,5 mL), diclorometano (3 mL) y
diisopropilamina (0,05 mL). El solvente se evaporó y el residuo se
purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos / acetato
de etilo, 3 : 1 ) para proporcionar el compuesto del título como una
espuma sólida (57 mg). RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82
(3H, d), 1,17 (1H, dd), 1,30-1,45 (1H, m),
1,9-2,0 (1H, m), 2,42 (1H, t), 2,6 (3H, d),
2,62-2,80 (3H, m), 2,99 (2H, dd),
3,15-3,20 (1H, m), 3,50-3,63 (4H,
m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dd), 5,04 (1H, d), 5,5 (1H,
d), 6,18 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,05 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,2
(1H, s), 7,25 (1H, d), 7,5 (1H, cuarteto), 8,08 (1H, d); EM: 650
(MH^{+}).
Se trató
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxi-bencil)propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
con isocianato de isopropilo / trietilamina / diclorometano como se
ha descripto en el Ejemplo 93 para proporcionar el compuesto del
título como una espuma sólida. RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}): \delta 0,76 (3H, d), 0,82
(3H, d), 0,98 (3H, d), 1,1 (3H, d), 1,35-1,42 (1H,
m), 1,90-1,95 (1H, m), 2,4 (1H, t),
2,65-2,80 (3H, m), 2,9-3,0 (2H, m),
3,3-3,4 (1H, m), 3,50-3,63 (6H, m),
3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,05 (1H, d ancho), 5,45
(1H, d), 6,18 (2H, s), 6,92 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,18 (2H, d),
7,22 (1H, s), 7,3 (2H, d), 7,58 (1H, d); EM: 678 (MH^{+});
C_{32}H_{43}N_{3}O_{11}S.
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(0,5 g; 0,84 mmol) en diclorometano (4 mL) a 0ºC se le adicionó
piridina (0,16 mL; 0,158 g; 2,0 mmoles) y cloroformiato de
4-nitrofenilo (0,22 g; 1,09 mmoles) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó diclorometano
y la mezcla se lavó con ácido cítrico al 5% / agua (2 x),
bicarbonato de sodio saturado / agua, se secó (sulfato de sodio),
se evaporó, y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice,
diclorometano / metanol, 49 : 1 ) para proporcionar el compuesto
del título como una espuma sólida (0,5 g, 79% de rendimiento). RMN
de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78
(3H, d), 0,82 (3H, d), 1,16 (1H, dd), 1,3-1,4 (1H,
m), 1,9-2,0 (1H, m), 2,42 (1H, t),
2,65-2,80 (3H, m), 3,0 (2H, dd),
3,3-3,4 (1H, m), 3,5-3,6 (4H, m),
3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d),
6,18 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,2-7,4 (7H, m), 7,7
(2H, d), 8,35
(2H, d).
(2H, d).
Etapa
2
A una solución de 4-nitrofenil
carbonato de
4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)-amino]-3-hidroxibutil}fenilo
(60 mg) en tetrahidrofurano (0,5 mL) se le agregó dimetilamina 2 M
/ tetrahidrofurano (0,5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 min. Se adicionó acetato de etilo y la mezcla se
lavó con bicarbonato de sodio saturado / agua (4 x), se secó
(sulfato de sodio), se evaporó, y se purificó mediante cromatografía
(gel de sílice, hexanos / acetato de etilo, 3 : 7 ) para
proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida. RMN de
^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,76 (3H,
d), 0,82 (3H, d), 1,1-1,2 (1H, m), 1,2 (1H,
quintuplete ancho), 1,9-2,0 (1H, m), 2,2 (1H, t),
2,6-2,8 (3H, m), 2,81 (3H, s), 2,9 (3H, s), 3,0 (1H,
s ancho), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,6
(4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, s ancho),
5,5 (1H, d), 6,1 (2H, s), 6,9 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,15 (2H, d),
7,19 (1H, s), 7,22 (2H, d ancho); EM: 664 (MH^{+});
C_{31}H_{41}N_{3}O_{11}S.
Se trató 4-nitrofenil carbonato
de
4-{{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}-fenilo
con hidróxido de amonio concentrado como se ha descripto en el
Ejemplo 311 para proporcionar el compuesto del título como un
sólido blanco. RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,86
(3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, quintuplete ancho),
1,85-1,95 (1H, m), 2,2 (1H, t),
2,65-2,80 (3H, m), 2,9-3,0 (2H, m),
3,25-3,30 (1H, m), 3,5-3,6 (4H, m),
3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,4 (1H, d),
6,18 (2H, d), 6,8 (2H, d ancho), 6,9 (2H, d), 7,0 (1H, d), 7,15 (2H,
d), 7,2 (1H, s), 7,25-7,30 (2H, m); EM: 636
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4-nitrofenil
carbonato de
4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)-amino]
3-hidroxibutil}fenilo (50 mg; 0,07 mmol) en
1,4-dioxano (1 mL) se le agregó
2-(1H-imidazol-1-il)etanamina
(50 mg; 0,45 mmol, Sinthetic Communications 1991,
21, 535-544) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado / agua
(4 x), se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó mediante
cromatografía (gel de sílice, diclorometano / amoníaco 2 M
etanólico, 93 : 7 ) para proporcionar el compuesto del título como
un sólido blanco (25 mg). RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82
(3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, quintuplete),
1,9-2,0 (1H, m), 2,4 (1H, t),
2,55-2,80 (3H, m), 2,9-3,0 (2H, m),
3,3-3,4 (3H, m), 3,5-3,6 (4H, m),
3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,03-4,07 (2H, m), 4,8
(1H, dt), 5,05 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,87 (1H, s), 6,9
(2H, d), 7,05 (1H, d), 7,15 (1H, s), 7,2 (2H, d), 7,23 (1H, s),
7,25-7,30 (2H, m), 7,6 (1H, s), 7,8 (1H, t); EM: 730
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(47 mg; 0,08 mmol) en dimetilformamida anhidra (2 mL) se le agregó
carbonato de cesio (78 mg; 0.24 mmol) y
2-bromoacetamida (22 mg; 0,16 mmol). Después de una
hora a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con agua (3 x), salmuera, se secó (sulfato de sodio)
y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de
sílice, diclorometano / metanol, 97 : 3 ) para proporcionar el
compuesto del título como un sólido blanco (45 mg). RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d),
1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, quintuplete), 1,9-2,0 (1H,
m), 2,35 (1H, t), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d),
2,95 (1H, dd), 3,25-3,30 (1H, m), 3,45 (1H, s
ancho), 3,5-3,6 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd),
4,3 (2H, s), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s),
6,8 (2H, d), 7,0-7,15 (3H, m), 7,22 (1H, s), 7,24
(1H, d), 7,26 (1H, d), 7,32 (1H, s), 7,42 (1H, s); EM: 650
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(60 mg; 0,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1,5 mL) se le agregó
dispersión de hidruro de sodio al 60% / aceite mineral (4 mg; 0,1
mmol). La mezcla se agitó durante 10 min. a temperatura ambiente
bajo atmósfera de nitrógeno y se adicionó una solución de
N-metil-2-bromoacetamida
(17 mg; 0,11 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (0,5 mL). Después de
2 h, se añadió una porción adicional de dispersión de hidruro de
sodio al 60% / aceite mineral (4 mg; 0,1 mmol). Después de 15 min.,
se agregó ácido acético (0,1 mL) y la mezcla se diluyó con acetato
de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado / agua, se secó
(sulfato de sodio), se evaporó y se purificó mediante cromatografía
(gel de sílice, acetato de etilo) para proporcionar el compuesto
del título como un sólido blanco (10 mg). RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H,
d), 1,15-1,22 9 (1H, m), 1,2 (1H, quintuplete),
1,9-2,0 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,6 (3H, d),
2,65-2,80 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,95 (1H, dd),
3,2-3,3 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m),
3,5-3,6 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,4 (2H,
s), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,2 (2H, s), 6,8 (2H,
d), 7,0-7,2 (3H, m), 7,22 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,3
(1H, d), 8,0 (1H, s ancho); EM: 664
(MH^{+}).
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 82ºC bajo atmósfera de nitrógeno
una mezcla de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato
de (3R,
3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(35 mg; 0,06 mmol), carbonato de potasio (8,1 mg; 0,06 mmol),
2,2-dióxido de 1,3,2-dioxatiano (8,9
mg; 0,065 mmol, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110,
7538-7539) y acetonitrilo durante 36 horas y se
filtró mientras estaba caliente. Se dejó que el filtrado se
enfriara a temperatura ambiente durante 18 horas y el sólido
resultante se lavó con éter dietílico para proporcionar el
compuesto del título como un sólido blanco (25 mg). RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H,
d), 1,25 (1H, dd), 1,4 (1H, quintuplete), 1,9-2,0
(3H, m), 2,2 (1H, t), 2,7-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d),
3,0 (1H, dd), 3,25-3,00 (1H, m),
3,4-3,5 (1H, m), 3,50-3,65 (3H, m),
3,7 (1H, t), 3,75-3,82 (3H, m), 3,9 (1H, t), 4,08
(1H, dd), 4,8 (1H, dt), 4,97 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s),
6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,19 (1H, d), 7,20
(1H, s), 7,30 (1H, d); EM: 730 (MH^{+}).
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(0,6 g; 1,01 mmoles), trifenilfosfina (0,4 g; 1,52 mmoles), y
4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-butanol
(0,31 g; 1,52 mmoles J. Org. Chem. 1986, 51,
3388-3390) en diclorometano anhidro (9 mL) a 0ºC
bajo atmósfera de nitrógeno se le adicionó lentamente una solución
de azodicarboxilato de diisopropilo (0,29 mL; 0,3 g; 1,52 mmoles) en
diclorometano anhidro (2 mL) y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se
purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos / acetato de
etilo, 1 : 1) para proporcionar el compuesto del título como una
espuma sólida (0,39 g). RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}): \delta 0,0 (6H, s), 0,78 (3H, d),
0,80 (3H, d), 0,82 (9H, s), 1,22 (1H, dd), 1,4 (1H, quintuplete),
1,55 (2H, quintuplete), 1,7 (2H, quintuplete),
1,8-1,9 (1H, m), 2,35 (1H, t),
2,65-2,80 (3H, m), 2,9 (1H, d), 3,0 (1H, dd),
3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,5 (1H, m),
3,52-3,62 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9
(2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, s ancho), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H,
s), 6,77 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,19 (1H, d),
7,21 (1H, s), 7,3 (1H, d); EM: 801 (M+23);
C_{38}H_{58}N_{2}O_{11}SSi.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)
(isobutil)amino]-1-[4-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butoxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(0,38 g; 0,48 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a 0ºC se le adicionó
una mezcla 1:1 de fluoruro de
tetra-n-butil amonio 1M /
tetrahidrofurano y ácido acético (1,2 mL) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con agua (4 x), se secó (sulfato de
sodio) y se evaporó. El sólido resultante se trituró con éter
dietílico y se filtró para proporcionar el compuesto del título como
un sólido blanco (0,24 g). RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d),
1,2 (1H, dd), 1,38 (1H, quintuplete), 1,5 (2H, quintuplete), 1,65
(2H, quintuplete), 1,9-2,0 (1H, m), 2,18 (1H, t),
2,7-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,97 (1H, dd),
3,20-3,25 (1H, m), 3,38 (2H, t),
3,4-3,5 (1H, m), 3,52-3,62 (3H, m),
3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,93 (2H, t), 4,2 (1H, s ancho), 4,8
(1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d),
7,0-7,1 (3H, m), 7,2 (1H, d), 7,26 (1H, s), 7,3
(1H, d); EM: 665 (MH^{+}).
Se trató
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(4-hidroxibutoxi)bencil]propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
se trató con isocianato de metilo / diclorometano como se describió
anteriormente para proporcionar el compuesto del título como una
espuma sólida. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}):
\delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H,
quintuplete), 1,6-1,8 (4H, m),
1,9-2,0 (1H, m), 2,38 (1H, t), 2,5 (3H, d),
2,7-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,98 (1H, dd),
3,3-3,4 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m),
3,5-3,6 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H,
t), 3,95 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, s ancho), 5,5 (1H, d),
6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 6,9 (1H, s ancho),
7,0-7,1 (3H, m), 7,2 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,3
(1H, d); EM: 744 (M+23); C_{34}H_{47}N_{3}O_{12}S.
Etapa
1
Se trató
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxi-bencil)propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
con
3-{[terc-butil-(dimetil)silil]oxi}-1-propanol
(J. Org. Chem. 1986, 51,
3388-3390) / trifenilfosfina / azodicarboxilato de
diisopropilo según se describió en la etapa a (Ejemplo 213) para
proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida. RMN de
^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,0 (6H, s), 0,78
(3H, d), 0,8 (9H, s), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H,
quintuplete), 1,8 (2H, quintuplete), 1,9-2,0 (1H,
m), 2,38 (1H, dd), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d),
2,98 (1H, dd), 3,2-3,3 (2H, m),
3,35-3,45 (1H, m), 3,5-3,6 (3H, m),
3,7 (2H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d),
5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,75 (2H, d), 7,0-7,1
(3H, m), 7,18 (1H, d), 7,2 (1H, s), 7,28 (1H, d); EM: 765
(MH^{+}).
Etapa
2
Se trató
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-[4-(3-{[terc-butil-(dimetil)silil]oxi}propoxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
con fluoruro de tetra-n-butil
amonio 1 M / tetrahidrofurano / ácido acético según se describió en
la etapa b (Ejemplo 213) para proporcionar el compuesto del título
como un sólido blanco. RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}): 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2
(1H, dd), 1,38 (1H, quintuplete), 1,8 (2H, quintuplete),
1,9-2,0 (1H, m), 2,38 (1H, t),
2,6-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,96 (1H, dd), 3,3
(1H, s ancho), 3,4-3,6 (6H, m), 3,7 (1H, t), 3,8
(1H, dd), 3,9 (2H, t), 4,5 (1H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5
(1H, d), 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H,
m), 7,2 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,3 (1H, d); EM: 651 (MH^{+}).
Etapa
1
Se trató
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(3-hidroxipropoxi)bencil]propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
con cloroformiato de 4-nitrofenilo según se
describió anteriormente para proporcionar el compuesto del título
como una espuma sólida. RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (3H, d), 0,92
(3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,38 (1H, quintuplete),
1,9-2,0 (1H, m), 2,05-2,15 (2H, m),
2,2 (1H, t), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,96 (1H,
dd), 3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,5 (1H,
m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,0
(2H, t), 4,37 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,45 (1H, d),
6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m),
7,20-7,25 (2H, m), 7,3 (1H, dd), 7,56 (2H, d), 8,25
(2H, d); EM: 816 (MH^{+}).
Etapa
2
Se trató 4-nitrofenil carbonato
de
3-(4-{(2S,3R)-2-(1{(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro-[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxi-butil}fenoxi)propilo
con metilamina 2 M / tetrahidrofurano según se describió
anteriormente para proporcionar el compuesto del título como un
sólido blanco. RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (3H, d), 0,84
(3H, d), 1,1-1,2 (1H, m), 1,2 (1H, quintuplete
ancho), 1,9-2,0 (3H, m), 2,17 (1H, t), 2,45 (3H, d),
2,6-2,8 (3H, m), 2,83-3,00 (2H, m),
3,4-3,6 (5H, m), 3,7 (1H, s ancho), 3,8 (1H, s
ancho), 3,9 (2H, s ancho), 4,0 (2H, s ancho),
4,8-4,9 (1H, m), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,17
(2H, s), 6,7-6,8 (2H, m), 6,9 (1H, s ancho),
7,0-7,1 (3H, m), 7,2-7,4 (3H, m);
EM: 708 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató 4-nitrofenil carbonato
de
3-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro
[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}
amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)-amino]-3-hidroxi-butil}fenoxi)propilo
con hidróxido de amonio concentrado según se describió
anteriormente para proporcionar el compuesto del título como un
sólido blanco. RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}):: \delta 0,78 (3H, d), 0,82
(3H, d), 1,2-1,3 (1H, m), 1,4 (1H, quintuplete),
1,9-2,0 (3H, m), 2,2 (1H, t),
2,6-2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,97 (1H, dd),
3,2-3,3 (1H, m), 3,4-3,6 (4H, m),
3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,9 (2H, t), 4,0 (2H, t), 4,8 (1H, dt),
5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,17 (2H, s), 6,4 (2H, s ancho), 6,78
(2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2-7,3
(3H, m); EM: 694 (MH^{+}).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxi-bencil)propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
con
2-{[terc-butil-(dimetil)silil]oxi}-1-etanol
(J, Org, Chem, 1986, 51,
3388-3390) / trifenilfosfina / azodicarboxilato de
diisopropilo según se describió anteriormente para proporcionar el
compuesto del título como una espuma sólida. RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}): 0,0 (6H, s), 0,78 (3H, d),
0,82 (3H, d), 0,84 (9H, s), 1,2 (1H, dd), 1,37 (1H, quintuplete),
1,9-2,0 (1H, m), 2,37 (1H, dd),
2,6-2,8 (2H, m), 2,9 (1H, d), 2,98 (1H, dd),
3,2-3,3 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m),
3,5-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 3,88
(2H, dd), 3,93 (2H, dd), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,45 (1H, d),
6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,18
(1H, d), 7,2 (1H, s), 7,28 (1H, d); EM: 751 (MH^{+}).
\newpage
Etapa
2
A una solución agitada de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-[4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(160 mg; 0,21 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) a 5ºC se le agregó
una mezcla de fluoruro de tetrabutilamonio (0,3 mL; 1M en
tetrahidrofurano) y ácido acético glacial (0,3 mL) en el curso de 2
minutos, Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente
y se agitó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de
etilo (50 mL), se lavó con agua (25 mL), seguida de bicarbonato de
sodio saturado (20 mL) y luego salmuera (20 mL), se secó (sulfato de
magnesio) y se concentró al vacío para suministrar el compuesto del
título (135 mg, cuant.) como un sólido blanco, RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (6H, dd),
1,17-1,42 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,33 (1H, t),
2,64-2,78 (3H, m), 2,89-3,02 (2H,
m), 3,24-3,29 (1H, m), 3,52-3,73
(7H, m), 3,78-3,82 (1H, m), 3,86 (2H, t),
4,78-4,82 (2H, m), 4,99 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12
(2H, s), 6,73 (2H, d), 7,02-7,28 (6H, m); EM: 637
(MH^{+}).
El tratamiento de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-hidroxietoxi)bencil]propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
con isocianato de metilo en diclorometano según se describió
anteriormente proporcionó el compuesto del título como una espuma
blanca con un rendimiento del 52%. RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (6H, dd),
1,17-1,42 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,33 (1H, t), 2,60
(3H, d), 2,64-2,78 (3H, m),
2,88-2,98 (2H, m), 3,24-3,29 (1H,
m), 3,40-3,60 (4H, m), 3,70 (1H, t),
3,78-3,82 (1H, m), 3,97-4,04 (2H,
m), 4,19 (2H, t), 4,80 (1H, q), 4,99 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12
(2H, d), 6,74 (2H, d), 7,02-7,28 (6H, m), 8,07 (1H,
m); EM: 694 (MH^{+}).
Etapa
1
A una solución de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-hidroxietoxi)bencil]propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]-furan-3-ilo
(0,11 g; 0,18 mmol), trietil amina (0,055 mL; 40 mg; 0,39 mmol), y
4-dimetilaminopiridina (2 mg) en diclorometano a 0ºC
se le agregó cloruro de
p-tolueno-sulfonilo (38 mg;
0,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4
horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía (gel de sílice, diclorometano / metanol, 98 : 2) para
proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida (0,105
g). RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78
(3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,37 (1H, quintuplete),
1,9-2,0 (1H, m), 2,3 (1H, dd), 2,38 (3H, s),
2,6-2,8 (2H, m), 2,9 (1H, d), 2,97 (1H, dd),
3,2-3,3 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m),
3,5-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,0
(2H, d), 4,3 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18
(2H, s), 6,7 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2 (1H, d),
7,22 (1H, s), 7,29 (1H, d), 7,4 (2H, d), 7,8 (2H, d); EM: 791
(MH^{+}).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla de
4-metilbencenosulfonato de
2-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,
3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-il-sulfonil)-(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}fenoxi)etilo
(50 mg; 0,06 mmol), tiazolidina (0,02 mL; 0,02 g; 0,25 mmol) y
dimetilsulfóxido (1 mL) a 70ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante
2 h. La mezcla se diluyó y se extrajo con éter etílico (2 x). La
fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó
mediante cromatografía (gel de sílice, diclorometano / metanol, 98
: 2) para proporcionar el compuesto del título (25 mg) como una
espuma sólida. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}):
\delta 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4 (1H,
quintuplete), 1,9-2,0 (1H, m), 2,3 (1H, dd),
2,6-2,8 (7H, m), 2,8-3,0 (5H, m),
3,4-3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,0 (2H,
s ancho), 4,05 (2H, s ancho), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,5 (1H,
d), 6,18 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, d), 7,18
(1H, d), 7,2 (1H, s), 7,3 (1H, d); EM: 708 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia
108
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de
2,6-dimetilfenol (5,18 g; 42,4 mmoles), carbonato de
potasio (7,33 g;, 53,0 mmoles) y bromoacetato de etilo (5,17 mL;
46,6 mmoles) en acetona (40 mL) durante 24 horas. La reacción se
filtró y el sólido filtrado se enjuagó con acetona. El filtrado se
concentró al vacío, se recogió en acetato de etilo (100 mL), se
lavó con hidróxido de sodio 0,1 N (3 x 60 mL), se secó (sulfato de
sodio) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del
título en bruto (8,79 g, cuant.) como un líquido de color amarillo
pálido. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): 1,17 (3H,
t), 2,18 (6H, s), 4,14 (2H, q), 4,40 (2H, s),
6,86-6,98 (3H, m).
\newpage
Etapa
2
A una solución helada de
2',6'-dimetilfenoxiacetato de etilo (8,79 g,; 42,4
mmoles) en tetrahidrofurano / agua (120 mL; 3:1) se le agregó
hidróxido de litio monohidrato (3,55 g; 84,8 mmoles). Después de
agitar 3 horas a 5ºC, se eliminó el tetrahidrofurano al vacío y el
residuo acuoso se diluyó con agua (70 mL) y se extrajo con éter (80
mL). La fracción acuosa se enfrió entonces en un baño con hielo y se
acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N. El precipitado
resultante se extrajo en acetato de etilo (150 mL), se lavó con
agua (50 mL), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío
para proporcionar el compuesto del título (6,76 g, 88%) como un
sólido blanco. RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 2,28 (6H, s),
4,46 (2H, s), 6,93-7,01 (3H, m), 10,25 (1H,
ancho).
Etapa
3
A una solución agitada de
N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benciloxi)fenil]-2-hidroxibutil}-N-isobutil-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida
(360 mg; 0,68 mmol), ácido
2',6'-dimetilfenoxi-acético (160
mg; 0,89 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,47 mL;
2,7 mmoles) en acetonitrilo (7 mL) se le agregó hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetra-metil-uronio
(390 mg; 1,0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por
1,5 horas, la reacción se concentró al vacío, se recogió en acetato
de etilo (60 mL), se lavó con hidróxido de sodio 0,1 N (3 x 50 mL)
seguido de salmuera (40 mL), se secó (sulfato de magnesio) y se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (hexano / acetato de etilo, 60 : 40) para proporcionar el
compuesto del título (450 mg, 95%) como una espuma blanca. RMN de
^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (6H, dd),
1,94 (1H, m), 2,09 (6H, s), 2,63 (1H, dd), 2,72 (1H, dd), 2,83 (1H,
dd), 2,93-3,02 (2H, m), 3,28-3,35
(1H, m), 3,64-3,72 (1H, m), 3,88 (1H, d),
3,89-3,96 (1H, m), 4,06 (1H, d), 5,01 (2H, s), 5,07
(1H, d), 6,11 (2H, s), 6,82-7,12 (8H, m),
7,25-7,40 (7H, m), 7,86 (1H, d); MS: 689 (MH^{+});
C_{38}H_{44}N_{2}O_{8}S.
A una mezcla agitada de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)-amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato
de
3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(200 mg; 0,34 mmoles) y carbonato de cesio (330 mg; 1,0 mmol) en
N,N-dimetilformamida (5 mL se le agregó bromoacetato
de etilo (75 \muL; 0,67 mmol). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 2 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo
(50 mL), se lavó con agua (3 x 40 mL), se secó (sulfato de
magnesio) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo / hexano, 60 : 40)
para proporcionar el compuesto del título (162 mg, 71%) como una
espuma blanca. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}):
\delta 0,78 (6H, dd), 1,16 (3H, t), 1,17-1,43
(2H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,64-2,78 (3H,
m), 2,88-3,01 (2H, m), 3,24-3,29
(1H, m), 3,40-3,60 (4H, m), 3,70 (1H, t),
3,78-3,82 (1H, m), 4,10 (2H, q), 4,65 (2H, s), 4,81
(1H, q), 5,00 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,73 (2H, d),
7,02-7,07 (3H, m), 7,20-7,28 (3H,
m); EM: 679 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución helada de
(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}fenoxi)-acetato
de etilo (107 mg; 0,16 mmol) en tetrahidrofurano / agua (4 mL; 3:1)
se le agregó hidróxido de litio monohidrato (21 mg; 0,48 mmol). Se
dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó
durante 1 hora. EL tetrahidrofurano se evaporó y el residuo se
diluyó con agua (30 mL). La fracción acuosa se extrajo entonces con
éter (30 mL), se enfrió en un baño de hielo y se acidificó a pH
\sim2 con ácido clorhídrico 1,0 N. El precipitado resultante se
extrajo en acetato de etilo (30 mL), se lavó con agua (20 mL), se
secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío hasta que quedó
un sólido blanco. Se trituró con éter al 10% en hexano y se filtró
para suministrar el compuesto del título (77 mg) como una mezcla 2 :
1 con el compuesto derivado de la pérdida del alcohol de
bis-tetrahidrofurano y el subsiguiente cierre del
anillo en la posición de 2-hidroxi. La mezcla de
confirmó por RMN, HPLC y espectros de masa. Datos para el producto
principal: RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta
0,78 (6H, dd), 1,17-1,45 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,35
(1H, t), 2,64-2,78 (3H, m),
2,88-3,02 (2H, m), 3,24-3,30 (1H,
m), 3,40-3,60 (4H, m), 3,70 (1H, t),
3,78-3,82 (1H, m), 4,54 (2H, s), 4,82 (1H, q), 5,00
(1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,71 (2H, d),
7,00-7,30 (6H, m), 12,85 (1H, ancho); EM: 651
(MH^{+}); C_{30}H_{38}N_{2}O_{12}S (subproducto EM: 521
(MH^{+}); C_{24}H_{28}N_{2}O_{9}S).
Ejemplo de referencia
328
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución helada de
3,3-dietoxi-1-propanol
(1,5 g; 10,1 mmoles) y piridina (1,0 mL; 12,2 mmoles) en
diclorometano (30 mL) se le agregó cloroformiato de
4-nitrofenilo (2,24 g; 11,1 mmol). ). Se dejó que la
reacción se calentara a temperatura ambiente. Después de agitar por
18 horas, la reacción se concentró al vacío, se recogió en acetato
de etilo (80 mL), se lavó con solución acuosa al 5% de ácido cítrico
(2 x 40 mL), seguida de carbonato de sodio saturado (3 x 40 mL)=,
se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20% en
hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,05 g, 33%)
como un aceite. RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 1,19 (6H, t),
2,05 (2H, q), 3,50 (2H, dq), 3,66 (2H, dq), 4,36 (2H, t), 4,66 (1H,
t), 7,35 (2H, d), 8,25 (2H, d)
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento de
N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benciloxi)fenil]-2-hidroxibutil}-N-isobutil-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida
con carbonato de
3,3-dietoxipropan-1-il-4'-nitrofenilo
según se describió anteriormente proporcionó el compuesto del
título como una espuma blanca con un rendimiento del 51%. RMN de
^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,78 (6H, dd),
1,33 (6H, dt), 1,65 (2H,q), 1,92 (1H, m), 2,46 (1H, t),
2,69-3,02 (4H, m), 3,27-3,58 (7H,
m), 3,80 (2H, t), 4,43 (1H, t), 4,94 (1H, d), 4,99 (2H, s), 6,12
(2H, s), 6,83 (2H, d), 6,97 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,07 (2H, d),
7,23-7,39 (7H, m); EM: 701 (MH^{+}).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución
de(1S)-2-[4-(benciloxi)fenil]-1-[(2S)-oxiranil]etilcarbamato
de terc-butilo (2,66 g; 7,2 mmoles) y la
N-(1-etilpropoxi)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida
(2,30 g; 9,0 mmoles) en tetrahidrofurano (12 mL) se le agrega
solución en terc-butilo de base P4 de
fosfazeno (1,44 mL; 1,44 mmol; 1 M en hexano). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 18 horas, la reacción se concentró al
vacío, se recogió en acetato de etilo (100 mL), se lavó con ácido
clorhídrico 0,5 N (2 x 40 mL) seguido de agua (40 mL), carbonato de
sodio saturado (40 mL) y salmuera (40 mL), se secó (sulfato de
magnesio) y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20% en hexano)
para proporcionar el compuesto del título (4,25 g, 90%) como una
espuma blanca. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}):
\delta 0,79 (6H, dt), 1,11-1,74 (4H, m), 1,17
(9H, s), 2,37 (1H, t), 2,60-3,02 (3H, m),
3,38-3,49 (1H, m), 3,50-3,61 (1H,
m), 4,03 (1H, m), 5,00 (2H, s), 5,04 (1H, d), 6,15 (2H, s), 6,60
(1H, d), 7,03 (2H, d), 7,10 (1H, d), 7,17-7,38 (9H,
m).
\newpage
Etapa
2
A una solución helada de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(1-etilpropoxi)-amino]-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo (1,5 g; 2,3 mmoles) en
diclorometano (15 mL) se le agregó ácido trifluoracético (10 mL).
Después de agitar a 5ºC durante 3 horas, la reacción se concentró al
vacío, se recogió en acetato de etilo (80 mL), se lavó con
bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 mL), se secó (sulfato de
magnesio) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto
del título (1,27 g, cuant.) como una espuma blancuzca. RMN de
^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,77 (6H,
dt), 1,07-1,72 (4H, m), 1,82 (2H, ancho), 2,28 (1H,
t), 2,58-3,05 (4H, m), 3,43-3,53
(1H, m), 3,95-4,03 (1H, m), 4,86 (1H, s ancho), 5,01
(2H, s), 6,16 (2H, s), 6,86 (2H, d), 7,03 (2H, d),
7,12-7,40 (8H, m).
Etapa
3
El tratamiento de
N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benciloxi)fenil]-2-hidroxibutil}-N-(1-etil-propoxi)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida
con [4-nitrofenil]carbonato de
[(3R,3aS,6aR)
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ílo]
según se describió anteriormente proporcionó el compuesto del
título como una espuma blanca con un rendimiento del 66%. RMN de
^{1}H: (DMSO-d_{6}): \delta 0,82 (6H,
t), 1,11-1,74 (6H, m), 2,32 (1H, t),
2,69-2,94 (4H, m), 3,45-3,66 (5H,
m), 3,75-3,79 (1H, m), 3,99-4,03
(1H, m), 4,78 (1H, q), 5,00 (2H, s), 5,16 (1H, d), 5,46 (1H, d),
6,16 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,11-7,38
(9H, m); EM: 713 (MH^{+}); C_{36}H_{44}N_{2}O_{11}S.
El tratamiento de
N-{(2R,3S)-3-amino-4-[4-(benciloxi)fenil]-2-hidroxibutil}-N-(1-etilpropoxi)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida
con 4'-nitrofenil carbonato de
1,3-dioxan-5-ilo
según se describió anteriormente proporcionó el compuesto del
título como una espuma blanca con un rendimiento del 65%. ^{1}H
NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0,79 (6H, dt),
1,11-1,74 (4H, m), 2,39 (1H, t),
2,60-3,00 (3H, m), 3,45-3,63 (4H,
m), 3,76-3,85 (2H, m), 4,02-4,04
(1H, m), 4,25 (1H, s ancho), 4,66 (1H, d), 4,74 (1H, d), 4,99 (2H,
s), 5,09 (1H, d), 6,16 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,12
(1H, d), 7,26-7,39 (7H, m); EM: 687 (MH^{+}).
A una solución helada de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(100 mg; 0,17 mmol) y bromuro de cianógeno (36 mg; 0,34 mmol) en
acetona (2 mL) se le agregó una solución de trietilamina (30 \muL;
0,21 mmol) en acetona (1 mL) en el transcurso de una hora. Después
de agitar a 5ºC durante 2 horas más, la reacción se concentró al
vacío, se recogió en acetato de etilo (40 mL), se lavó con agua (2 x
25 mL) seguida de salmuera (25 mL), se secó (sulfato de magnesio) y
se concentró para proporcionar el cianato en bruto (100 mg) como un
aceite. El cianato se disolvió en acetona fresca (3 mL) y se enfrió
a 5ºC. Se agregó dimetilamina (3 gotas, 2 M en tetrahidrofurano) y
la reacción se agitó durante 30 minutos. La acetona se evaporó y el
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(cloroformo : metanol :
hidróxido de amonio, 90 : 10 : 12) para proporcionar el compuesto del título (45 mg, 40%) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}) : \delta 0,78 (6H, dd), 1,18-1,45 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,44 (1H, t), 2,65-2,78 (3H, m), 2,86-3,02 (3H, m), 2,88 (6H, s), 3,24-3,29 (1H, m), 3,47-3,61 (4H, m), 3,69 (1H, t), 3,77-3,82 (1H, m), 4,82 (1H, q), 5,05 (1H, d), 5,47 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,17-7,31 (5H, m); EM: 663 (MH^{+}).
hidróxido de amonio, 90 : 10 : 12) para proporcionar el compuesto del título (45 mg, 40%) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}) : \delta 0,78 (6H, dd), 1,18-1,45 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,44 (1H, t), 2,65-2,78 (3H, m), 2,86-3,02 (3H, m), 2,88 (6H, s), 3,24-3,29 (1H, m), 3,47-3,61 (4H, m), 3,69 (1H, t), 3,77-3,82 (1H, m), 4,82 (1H, q), 5,05 (1H, d), 5,47 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,17-7,31 (5H, m); EM: 663 (MH^{+}).
Una mezcla de 59 mg (0,1 mmol) de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
51 mg (0,3 mmol) de penrtafluorpiridina y 65 mg (0,2 mmol) de
carbonato de cesio en 0,5 mL de dimetilformamida se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo y se extrajo con agua. La evaporación del solvente
y la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo / hexano 1 :
1) proporcionaron el compuesto del título (32 mg) como una espuma
blanca. RMN de ^{1}H: 0,85 (6H, dd), 1,55 (1H, m), 1,65 (1H, m),
1,8 (1H, m), 2,78 (2H, m), 2,9-3,2 (5H, m), 3,7
(3H, m), 3,8 (3H, m), 3,95 (1H, m), 4,95 (2H, m), 5,62 (1H, d), 6,04
(2H, s), 6,85 (1H, d), 6,95 (2H, d), 7,17 (1H, s), 7,2 (2H, d),
7,34 (1H, d). EM: 742 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 59 mg (0,1 mmol) de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
42 mg (0,3 mmol) de
2-cloro-5-nitropiridina
y 65 mg (0,2 mmol) de carbonate de cesio en 0,5 mL de
dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas.
La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua. La
evaporación del solvente y la cromatografía en gel de sílice
(acetato de etilo / hexano 1 : 1) proporcionaron el compuesto del
título (38 mg) como una espuma blanca. RMN de ^{1}H: 0,83 (6H,
dd), 1,7 (2H, m),1,8 (2H, m), 2,8-3,2 (7H, m), 3,7
(3H, m), 3,8-4 (4H, m), 5,0 (2H, m), 5,62 (1H, d),
6,03 (2H, s), 6,85 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,02 (2H, d), 7,18 (1H,
s), 7,35 (2H, d), 7,4 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,90 (1H, d). EM:
715.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 59 mg (0,1 mmol) de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
50 de ácido
2-fluor-3,5-dinitronitrobenzoico
y 65 mg (0,2 mmol) de carbonato de cesio en 0,5 mL de
dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con ácido
clorhídrico 1 N. La evaporación del solvente y la cromatografía en
gel de sílice (5% de amoníaco metanólico en diclorometano)
proporcionaron el compuesto del título (25 mg) como una espuma
amarilla. RMN de ^{1}H: 0,82 (6H, dd), 1,42 (1H, m), 1,63 (1H,
m), 1,90 (2H, m), 2,46 (1H, dd), 2,8 (1H, dd),
2,82-3,02 (5H, m), 3,2 (1H, m),
3,6-3,95 (6H, m), 4,94 (1H, q), 5,58 (1H, d), 6,02
(2H, s), 6,61 (1H, d), 6,75 (2H, d), 6,82 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,3
(1H, d), 7,45 (1H, s), 8,6 (2H, ss).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 59 mg (0,1 mmol) de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
120 mg de
2-cloro-5-cianopiridina
y 65 mg (0,2 mmol) de carbonato de cesio en 0.5 mL de
dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas.
La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua. La
evaporación del solvente y la cromatografía en gel de sílice
(acetato de etilo - hexanos, 1 : 1)
proporcionaron el compuesto del título (16 mg). RMN de ^{1}H:
0,88 (6H, dd), 1,55-1,8 (3H, m),
2,8-3,2 (7H, m), 3,65 (2H, m), 3,8 (2H, m), 3,95
(1H, m), 5,0 (2H, m), 5,6 (1H, d), 6,05 (2H, s), 6,82 (1H, d), 6,95
(1H, d), 7,0 (2H, d), 7,1-7,4 (4H, m), 7,9 (1H, d),
8,4 (1H, s ancho). EM: 695
(M+H).
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 100 mg (0,17 mmol) de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
24 mg de
2-cloro-5-cianopiridina
y 27 mg de trietilamina en 0,5 mL de dimetilformamida se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo y se extrajo con HCl 1 N y agua. La evaporación del
solvente y la cromatografía en gel de sílice (acetato de
etilo - hexanos, 1 : 1) proporcionaron el
compuesto del título (140 mg) como un sólido amarillo. RMN de
^{1}H: 0,9 (6H, dd), 1,6-1,8 (3H, m),
2,8-3,2 (9H, m), 3,7 (3H, m), 3,8-4
(4H, m), 5,0 (2H, m), 5,6 (1H, d), 6,05 (2H, s), 6,85 (1H, d), 6,99
(1H, d), 7,05 (2H, d), 7,25 (1H, s), 7,3 (3H, m), 8,3 (1H, dd), 9,0
(1H, d). EM: 759
(M+H).
(M+H).
\newpage
Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan en reflujo 250 mg de
(1S,2R)-3-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il-sulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-benciloxibencil)propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
2 mL de 2,2-dimetoxipropano, 0,5 g de ácido
p-tolueno-sulfónico en 50 mL
de diclorometano durante 3 horas y luego se extrajo con solución de
bicarbonato de sodio. La cromatografía en gel de sílice (acetato de
etilo - hexanos, 1 : 1) proporcionó 220 mg del
compuesto deseado como un aceite que se disolvió en metanol y se
hidrogenó (a 50 lb/pulg^{2}) con paladio al 5% sobre carbón. La
filtración y evaporación proporcionaron el compuesto deseado como un
aceite.
Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 0,1 g de
(4S,5R)-5-{[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)-(isobutil)amino]metil}-4-(4-hidroxibencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3'-carboxilato
de (3R,
3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
0,03 g de hidrocloruro de cloruro de
o-picolilo y 0.,15 g de carbonato de cesio
en 0,5 mL de dimetilformamida y se calentó a 60 grados durante 3
horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua.
La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo -
hexanos, 1 : 1) proporcionó 72 mg del material
deseado.
\newpage
Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 70 mg de
(4S,5R)-5-{[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)-(isobutil)amino]metil}-2,2-dimetil-4-[4-(2-piridinilmetoxi)bencil]-1,3-oxazolidino-3-carboxilato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofura[2,3-b]furan-3-ilo
en 15 mL de isopropanol y 5 mL de ácido clorhídrico concentrado.
Después de 2 horas, la reacción se trató con hidróxido de sodio 3 N
en exceso y se extrajo con acetato de etilo. La evaporación del
solvente proporcionó 67 mg del producto deseado. RMN de ^{1}H:
0,83 (6H, dd), 1,4-1,8 (4H, m),
2,6-3,2 (7H, m), 3,6 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,9 (2H,
m), 4,25 (4H, s ancho), 4,95 (1H, d) 5,0 (1H, m), 5,6 (1H, d), 6,9
(2H, d), 6,95 (2H, d), 7,1 (2H, d), 7,2 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,7
(1H, t), 8,58 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron a temperatura ambiente durante 5
horas 49 mg de
(1S,2R)-3-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
20 mg de cloruro de m-cianobencilo, 20 mg de
carbonato de cesio y 0,5 mL de dimetilformamida. La mezcla se diluyó
con acetato de etilo y se extrajo con agua. La cromatografía en gel
de sílice (acetato de etilo - hexano, 1 : 1)
proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (28 mg).
RMN de ^{1}H: 0,87 (6H, dd), 1,58 (2H, m), 1,8 (1H, m), 2,75 (2H,
m), 2,9 (4H, m), 3,1 (1H, m), 3,62 (3H, m), 3,8 (3H, m), 3,95 (1H,
m), 4,25 (4H, m), 4,95 (2H, m), 5,0 (2H, s), 5,62 (1H, d), 6,82
(2H, d), 6,92 (1H, d), 7,1 (2H, d), 7,2 (2H, m), 7,45 (1H, t), 7,6
(2H, m), 7,75 (1H, s). EM: 722 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución a 0ºC de
4-(4-{(2S,3R)-2-({[3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-3-hidroxibutil}fenoxi)-butanoato
de metilo (0,9 g; 0,144 mmol) en 8 mL de
THF-H_{2}O (3:1) se le adicionó hidróxido de litio
monohidrato (30 mg; 0,715 mmol). Se retiró el baño de hielo y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se acidificó cuidadosamente a pH 2 con HCl 1 N y se diluyó con 50 mL
de diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y luego se secó
con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida.
El residuo se trituró con éter dietílico y se filtró para
suministrar 85 mg (87%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}): \delta 0,79 (3H, d), 0,83 (3H, d),
1,20-1,31 (2H, m), 1,35-1,45 (2H, m)
1,80-1,98 (3H, m), 2,30-2,41 (2H,
m), 2,65-2,82 (3H, m), 2,85-3,06
(3H, m), 3,34-3,61 (4H, m),
3,70-3,76 (1H, m), 3,82-3,98 (3H,
m), 4,84 (1H, q), 5,01 (1H, d), 5,51 (1H, d), 6,17 (2H, s), 6,77
(2H, d), 6,88 (1H, d), 7,01-7,18 (3H, m), 7,23 (1H,
d), 12,06 (1H, s ancho), EM: 679 (M^{+}).
C_{32}H_{42}N_{2}O_{12}S.
Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2,37 g (10 mmoles) de
5-bromo-2,2-difluor-1,3-benzodioxol
en 25 mL de éter anhidro enfriada a -30ºC, se le
agregaron 4 mL (10 mmoles) de n-butillitio
(2,5 M en hexanos) a -30ºC a lo largo de 10 minutos. La
mezcla se agitó a -30ºC durante 1 hora, luego se hizo
pasar a través de la mezcla dióxido de azufre gaseoso a
-20ºC durante 5 minutos. La mezcla se dejó calentar luego a 20ºC, y
el precipitado se filtró y se lavó con 20 mL de hexano. El sólido
se suspendió en 20 mL de hexanos, se agregó 1,35 g (10 mmoles) de
cloruro de sulfurilo, la mezcla se agitó a 20ºC durante 48 horas.
La mezcla se filtró entonces y el filtrado se concentró a presión
reducida para obtener 1,6 g (62%) del compuesto del título. El
producto se empleó en la siguiente etapa sin más purificación.
RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 7,27 (1H,
d), 7,74 (1H, s), 7,88 (1H, d).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
La formación de sulfonamida se llevó a cabo como
se describió para
N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3,4-metilenedioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato
de t-butilo, (R = 73%).
RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) : \delta 0,86
(3H, d), 0,88 (3H, d), 1,34 (9H, s), 1,84 (1H, m), 2,85 (4H, m),
3,09 (2H, d), 3,68 (1H, s (ancho)), 3,78 (2H, m)), 4,57 (1H, d
(ancho)), 5,02 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,13 (2H, d),
7,15-60 (8H, m).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
La formación de carbamato se llevó a cabo como
se describió para
N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3,4-metilenedioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
(R = 48%).
RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}):
\delta 0,77 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,35 (1H, m),
1,90 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,70-3,00 (5H, m), 3,04
(1H, dd), 3,40-3,60 (4H, m), 3,66 (1H, t), 3,80 (1H,
dd), 4,81 (1H, dd), 4,98 (1H, d), 4,99 (2H, s), 5,47 (1H, d), 6,82
(2H, d), 7,06 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,20-7,45 (5H,
m), 7,56 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,81 (1H, s), EM: 719
(M+1)^{+},
\newpage
Ejemplo de referencia
124
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La desbencilación se llevó a cabo como se
describió para
N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-,
(4S,5R)-4-(4-hidroxibencil)-5-i-butil-[(3,4-metilen-dioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina,
(R = 100%).
RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}):
\delta 0,77 (3H, d), 0,82 (3H, d), 1,25 (1H, m), 1,40 (1H, m),
1,92 (1H, m), 2,30 (1H, t), 2,70-3,00 (5H, m), 3,02
(1H, dd), 3,40-3,60 (4H, m), 3,70 (1H, t), 3,80 (1H,
dd), 4,82 (1H, dd), 4,95 (1H, d), 5,47 (1H, d), 6,56 (2H, d), 6,92
(2H, d), 7,13 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,81 (1H, s),
9,00 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa de alquilación se llevó a cabo como se
describió para
N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-,
(4S,5R)-4-[4-(3-cianobenciloxi)-bencil]-5-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina,
(R = 84%).
RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}):
\delta 0,77 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,21 (1H, m), 1,32 (1H, m),
1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,65-3,00 (5H, m), 3,05
(1H, t), 3,40-3,60 (4H, m), 3,65 (1H, t (ancho)),
3,80 (1H, t (ancho)), 4,81 (1H, d (ancho)), 4,99 (1H, m), 5,08 (2H,
s), 5,47 (1H, d), 6,84 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,19 (1H, d),
7,50-7,90 (7H, m). EM: 744
(M+1)^{+}.
(M+1)^{+}.
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregaron 21 g (205 mmoles) de anhídrido
acético a una mezcla agitada de 18,8 g (100 mmoles) de ácido
3-metil, 4-hidroxisulfúnico en 100
mL de diclorometano. La mezcla se agitó durante 12 horas, luego, el
solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en
100 mL de éter, y se añadieron 75 g (364 mmoles) de pentacloruro de
fósforo a la solución agitada en pequeñas porciones. Tras la
adición, la mezcla se agitó durante 15 minutos a 20ºC, luego se
virtió en 500 g de hielo molido. Se agregaron 200 mL más de éter, y
se separó la fase orgánica, se extrajo con agua fría, luego se secó
con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó a presión
reducida, se adicionaron 150 mL de éter y 150 mL de hexano, y se
filtró el sólido. El filtrado se concentró a presión reducida
nuevamente, luego se agregó hexano (puro), y la mezcla se enfrió a
0ºC. El sólido se filtró, se lavó con hexano frío, y se secó a
presión reducida, para producir 6,8 g (R = 27%) del compuesto del
título.
RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 2,29 (3H,
s), 2,36 (3H, s), 7,27 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,91 (1H, s).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La formación de sulfonamida se llevó a cabo como
se describió para
N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato
de t-butilo, (R = 74%).
RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta 0,85 (3H,
d), 0,89 (3H, d), 1,33 (9H, s), 1,84 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,32
(3H, s), 2,80-3,15 (6H, m), 3,86 (1H, s (ancho)),
3,77 (1H, s (ancho)), 3,90 (1H, s), 4,59 (1H, d), 5,02 (2H, s),
6,89 (2H, d), 7,10-7,25 (8H, m), 7,59 (1H, d), 7, 64
(1H, s).
\newpage
Etapa
3
La formación de carbamato se llevó a cabo como
se describió para
N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3,4-metilenedioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxi-propil-carbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
(R = 29%).
RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}):
\delta 0,76 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,21 (2H, m), 1,32 (1H, m),
1,93 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,36 (1H, t),
2,70-2,90 (3H, m), 2,93 (1H, d), 3,03 (1H, dd), 3,35
(1H, m), 3,45-3-60 (4H, m), 3,66
(1H, dd), 3,80 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,99 (3H, s), 5,46 (1H, d),
6,82 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,22-7,42
(5H, m), 7,61 (1H, d), 7,70 (1H, s).
Se disolvieron 100 mg (0,14 mmol) del producto
de la etapa precedente en 10 mL de metanol, y se le agregaron 12 mg
de carbonato de potasio a la solución, y la mezcla se agitó durante
30 minutos a 20ºC. El solvente se eliminó a presión reducida, y el
residuo se disolvió en dioxano. El pH se ajustó a pH = 4 con ácido
clorhídrico (4 M en dioxano), la mezcla se filtró y el filtrado se
concentró a presión reducida. El producto cristalizado a partir de
hexano - acetato de etilo (1 : 1)
a -20ºC produjo 75 mg del compuesto del título, (R =
79%).
RMN de ^{1}H: (DMSO-d_{6}):
\delta 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,30 (1H, m),
1,90 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,35 (1H, t), 2,60-2,80
(3H, m), 2,85-3,00 (2H, m),
3,40-3,60 (4H, m), 3,66 (1H, dd), 3,81 (1H, dd)),
4,80 (1H, dd), 4,94 (1H, d), 5,00 (2H, s), 5,47 (1H, d), 6,85 (3H,
m), 7,06 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,30-7,50 (6H, m),
10,3 (1H, s). EM: 669 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de referencia
128
\vskip1.000000\baselineskip
La desbencilación se llevó a cabo según se
describió para
N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-,
(4S,5R)-4-(4-hidroxibenzil)-5-i-butil-[(3,4-metilen-dioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina,
(R = cuant,).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,85 (3H,
d), 0,88 (3H, d), 1,45 (1H, m), 1,62 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,32
(3H, s), 2,65 (1H, dd), 2,80-3,15 (6H, m),
3,060-3,70 (3H, m), 3,75-3,95 (3H,
m), 5,00 (1H, m), 5,21 (1H, d), 5,60 (1H, d), 6,65 (2H, d),
6,90-7,00 (3H, m), 7,15 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,62
(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa de alquilación se llevó a cabo según se
describió para
N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-,
(4S,5R)-4-[4-(3-cianobenciloxi)-bencil]-5-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina.
La etapa de desacetilación se llevó a cabo según se describió
anteriormente para
(1S,2R)-1-[4-(benciloxi)-bencil]-2-hidroxi-3-[[(4-hidroxi-3-metilfenil)sulfonil](isobutil)amino]propilcarbamato
de (3R,
3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo.
El producto final se aisló por HPLC preparativa: (Columna: Luna
C18, solvente; 75% a 100% de MeOH / 0,1% de ácido fórmico, T_{ret}
= 4,08 min.) (R = 6%, 2 etapas, general).
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó 0,6 g (3,26 mmoles) de hidrocloruro
de
4-clorometil-2-metil-tiazol
a una solución agitada de 0,76 g (2,71 mmoles) de
(1S)-2-(4-hidroxifenil)-1-[(2S)-oxiranil]-etilcarbamato
de terc-butilo en 15 mL de
N,N-dimetilformamida. 3,25 g (10 mmoles) de
carbonato de cesio y 550 mg (3,66 mmoles) de yoduro de sodio, y la
mezcla se agitó a 20ºC durante 24 horas. Se agregaron 200 mL de
acetato de etilo, y la mezcla se filtró. El filtrado se extrajo con
agua (5 x 50 mL), y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó en cromatografía de columna con gel de sílice utilizando
hexano - acetato de etilo (1 : 1) como
solvente para producir 820 mg (R = 78% del compuesto del título.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,36 (9H,
s), 2,71 (3H, s), 2,75-2,95 (4H, m), 3,61 (1H, s
(ancho)), 4,39 (1H, s (ancho)), 5,11 (2H, s), 6,91 (2H, d), 7,11
(2H, d), 7,12 (1H, s).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa de apertura del anillo se llevó a cabo
como se describió previamente para
(1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butilamino-2-hidroxipropil-carbamato
de t-butilo, (R = 90%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,94 (6H,
d), 1,39 (9H, s), 1,74 (1H, m), 2,43 (2H, d), 2,70 (2H, m), 2,76
(3H, s), 2,80-3,00 (2H, m), 3,46 (1H, m), 3,79 (1H,
m), 4,68 (1H, d), 5,16 (2H, s), 6,94 (2H, d), 7,17 (1H, s), 7,18
(2H, d).
\newpage
Etapa
3
La formación de sulfonamida se llevó a cabo
según se describió para
N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato
de t-butilo, (R = 65%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,85 (3H,
d), 0,87 (3H, d), 1,33 (9H, s), 1,82 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,32
(3H, s), 2,71 (3H, s), 2,80-3,00 (4H, m), 3,10 (2H,
m), 3,68 (1H, s (ancho)), 3,77 (1H, s (ancho)), 3,91 (1H, s), 4,57
(1H, d), 5,10 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,12 (1H, s), 7,13 (2H, d),
7,59 (1H, d), 7,64 (1H, s).
Etapa
4
La formación de carbamato se llevó a cabo según
se describió para
N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
(R = 44%).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 0,76 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,34 (1H, m), 1,94 (1H, m),
2,16 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,36 (1H, t), 2,61 (3H, s),
2,70-3,10 (5H, m), 3,45-3,60 (3,m),
3,68 (1H, t), 3,79 (1H, t), 4,81 (1H, m), 4,99 (3H, sm), 5,46 (1H,
d), 6,84 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,20 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,48
(1H, d), 7,61 (1H, d), 7,70 (1H, s), EM: 732
(M+1)^{+}.
(M+1)^{+}.
La desacetilación se llevó a cabo como se
describió previamente para
(1S,2R)-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxi-3-[[(4-hidroxi-3-metilfenil)sulfonil](isobutil)amino]propil-carbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
(R = 94%).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 0,75 (3H, s (ancho)), 0,81 (3H, s (ancho)), 1,20 (1H, m),
1,32 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,36 (1H, t), 2,61 (3H,
s), 2,65-3,00 (5H, m), 3,40-3,60
(4H, m), 3,68 (1H, s (ancho)), 3,81 (1H, s (ancho)), 4,80 (1H, m),
4,99 (3H, s+m), 5,40 (1H, s (ancho)), 6,85 (4H, m), 7,07 (2H, m),
7,17 (1H, d), 7,35-7,50 (3H, m), 10,30 (1H, s), EM:
690 (M+1)^{+}.
Etapa
1
La reacción se llevó a cabo según se describió
previamente para la síntesis de
4-nitrobencenosulfonato de
4-((2S,3R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-hidroxi-4-{isobutil[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}butil)fenilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,86 (3H, d), 0,89 (3H, d),
1,33 (9H, s), 1,81 (1H, m), 2,75-3,10 (6H, m), 3,68
(-1H, s (ancho)), 3,76 (1H, s (ancho), 3,95 (1H, s), 4,60 (1H, d),
6,07 (2H, s), 6,09 (2H, s), 6,80-6,95 (4H, m),
7,10-7,35 (6H, m).
\newpage
Etapa
2
La reacción se llevó a cabo según se describió
para la síntesis de 4-nitrobencenosulfonato de
4-((2S,
3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-carbonil}amino)-3-hidroxi-4-{isobutil[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}butil)fenilo.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,35 (1H, m),
1,91 (1H, m), 2,41 (1H, t), 2,60-2,80 (3H, m), 2,98
(2H, m), 3,20-3,40 (2H, m),
3,40-3,60 (4H, m), 3,66 (1H, t), 3,80 (1H, t), 4,80
(1H, dd), 5,04 (1H, s), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,19 (2H, s),
6,90 (2H, d), 7,04 (2H, m), 7,10-7,40 (6H, m), EM:
777 (M+1)^{+}.
Ejemplo de referencia
133
La reacción de acoplamiento se llevó a cabo como
se describió para la síntesis de
N-{(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxi-propil}-2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamida.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 0,77 (3H, d), 0,81 (3H, d), 1,94 (1H, m), 2,07 (6H, s),
2,60-2,90 (3H, m), 2,90-3,10 (2H,
m), 3,68 (1H, m), 3,81 (1H, d), 3,96 (1H, m), 4,05 (1H, d), 5,10
(1H, d), 6,12 (4H, m), 6,85-7,05 (7H, m),
7,15-7,35 (6H, m), 7,93 (1H, d), EM: 783
(M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de referencia
134
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de 0,60 g (0,95 mmol) de
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-(4-hidroxibencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxilato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en 5 mL de 1,4-dioxano con 0,25 mL de agua seguida
de 5 mL de HCl 4 N en 1,4-dioxano y la solución
resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la
solución se diluyó con 25 mL de CH_{2}Cl_{2} y se ajustó el pH a
aproximadamente 12 mediante la adición de NaOH acuoso 1 N. La
mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x).
Los extractos de CH_{2}Cl_{2} combinados se lavaron con salmuera
acuosa (3 x), se secaron con MgSO_{4}, y se concentraron al
vacío. El residuo se sometió a cromatografía flash (SiO_{2}, EtOAc
/ hexano, 8:2) para suministrar el compuesto deseado como un sólido
blanco con un rendimiento del 81%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29
(dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,70 (d, 2H),
6,05 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,01 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,80 (m,
4H), 3,68 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H), 2,91 (m, 5H),
2,81-2,62 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,47
(m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H), EM (ESI): 593 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 66 mg (0,25 mmol) de
trifenilfosfina y 30 \muL (0,25 mmol) de alcohol fenetílico en 3
mL de CH_{2}Cl_{2} anhidro se le agregaron 58 mg (0,25 mmol) de
azodicarboxilato de
di-terc-butilo. La solución
resultante se agitó a temperature ambiente durante 5 minutos y luego
se trató con una solución de 50 mg (0,084 mmol) de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-(4-hidroxibencil)propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en 2 mL de CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 1,5 horas la solución se concentró hasta sequedad y
el residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2},
hexano / EtOAc, 4:6) para dar el producto deseado como una espuma
blanca con un rendimiento del 72%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
7,34-7,17 (m, 6H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,86
(d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 1H),
4,86 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,84-3,56
(m, 6H), 3,17-3,01 (m, 3H),
3,00-2,81 (m, 4H), 2,80-2,64 (m,
2H), 1,78 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,91 (d, 3H), 0,85
(d, 3H). EM (ESI): 697(M+H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 135 con la excepción de que se empleó
3-fenil-1-propanol
en lugar de alcohol fenetílico. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
7,33-7,11 (m, 7H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,76
(d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,86 (d, 1H),
3,97-3,72 (m, 7H), 3,65 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H),
3,01-2,81 (m, 4H), 2,80-2,64 (m,
4H), 2,06 (m, 2H), 1,85-1,40 (m, 3H), 0,91 (d, 3H),
0,84 (d, 3H). EM (ESI): 711(M+H).
Etapa
1
De acuerdo con el Ejemplo 135 (con la excepción
de que se utilizó
N-(terc-butoxicarbonil)etanolamina
en lugar de alcohol fenetílico), se convirtió
(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]metil}-4-(4-hidroxibencil)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidino-3-carboxolato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en el compuesto deseado. EM (ESI): 798 (M+Na).
Etapa
2
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 134. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,39 (dd, 1H),
7,12 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,03 (s,
2H), 5,61 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,00-3,60 (m, 8H),
3,16-2,62 (m, 10H), 2,20-1,40 (m,
5H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (d, 3H). EM (ESI): 636 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 21 mg (0,033 mmol) de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)
(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-aminoetoxi)bencil]propilcarbamato
de
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en 2 mL de THF/CH_{2}Cl_{2} 1:1 se trató con 9 \muL (0,050
mmol) de N,N-diisopropiletilamina
seguidos de 2,6 \muL (0,036 mmol) de cloruro de acetilo. La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 1,5
horas la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a
cromatografía flash (SIO_{2}, CH_{2}Cl_{2} / MeOH, 95 : 5)
para suministrar el compuesto deseado con un rendimiento de 86% como
una espuma blanca. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H),
7,16-7,04 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,05
(s, 2H), 5,91 (s ancho, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,05-4,89
(m, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 3H), 3,72-3,51 (m,
5H), 3,08 (dd, 1H), 3,01-2,83 (m, 4H), 2,74 (m, 2H),
1,97 (s, 3H), 1,86-1,45 (m, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,84
(d, 3H). EM (ESI): 678 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 138 con la excepción que se utilizó cloroformiato de
metilo en lugar de cloruro de acetilo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
7,29 (dd, 1H), 7,16-7,02 (m, 3H), 6,84 (d, 1H),
6,76 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,18-4,84
(m, 3H), 4,02-3,43 (m, 14H), 3,09 (m, 1H), 2,91 (m,
4H), 2,72 (m, 2H), 1,85-1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H),
0,92 (d, 3H), EM (ESI): 694 (M+H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 138 con la excepción que se utilizó cloruro de
metanosulfonilo en lugar de cloruro de acetilo. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,77 (d,
2H), 6,04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,84 (m, 1H),
4,09-3,44 (m, 11H), 3,12-2,82 (m,
8H), 2,74 (m, 2H), 1,88-1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H),
0,81 (d, 3H). EM (ESI): 714 (M+H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Ejemplo 138 con la excepción que se utilizó isocianato de
metilo en lugar de cloruro de acetilo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}):
7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d,
2H), 6,05 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,10-4,90 (m, 2H),
4,04-3,48 (m, 11H), 3,15-2,67 (m,
10H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,85 (m, 6H). EM
(ESI): 693 (M+H).
Una solución de 21 mg (0,033 mmol) de
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-il-sulfonil)-(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-[4-(2-aminoetoxi)bencil]propilcarbamato
de (3R,3aS,6aR)
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
en 3 mL de THF/CH_{2}Cl_{2} 8:2 se trató con 13 \muL (0,17
mmol) de formaldehído acuoso al 37% seguidos de 35 mg (0,17 mmol) de
NaBH(OAc)_{3} y la solución turbia resultante se
agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la solución se
filtró para eliminar sólidos y el filtrado se concentró al vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SIO_{2},
CH_{2}Cl_{2} / NH_{3} 2 M en MeOH, 95 : 5) para dar el
compuesto deseado como una espuma blanca con un rendimiento de 68%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (d,
2H), 6,85 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98
(q, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 3H),
3,66 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,92 (m, 5H), 2,74 (m, 4H), 2,32 (s,
6H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,84
(d, 3H). EM (ESI): 664 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-((1S,2R)-1-bencil-3-[6-amino-2,2-dimetilhexil][(3,4-metilen-di-oxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato
de
3R,3aS,6aR)-hexahidro[2,3-b]furan-3-ilo
(0,12 g; 0,19 mmol) en diclorometano (1,5 mL) se le agregó
1,1'-carbonildiimidazol (0,06 g;0,37 mmol) y la
mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La
mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido cítrico al 5%
/ agua (2 x), bicarbonato de sodio saturado / agua, se secó
(sulfato de sodio), se evaporó, y se secó al vacío para proporcionar
el compuesto del título (0,14 g) como una espuma sólida. RMN de
^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,90 (6H, s), 1,12
(1H, dd), 1,20-1,35 (4H, m), 1,5 (2H, s ancho), 2,4
(1H, t), 2,7-2,8 (2H, m), 2,9-3,0
(2H, m), 3,2 (2H, dd), 3,25-3,35 (3H, m), 3,4 (1H,
cuarteto), 3,5-3,6 (2H, m), 3,65 (1H, t), 3,75 (1H,
cuarteto), 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, cuarteto), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H,
d), 6,15 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,0 (1H, d),
7,10-7,25 (7H, m), 7,3 (1H, d), 7,6 (1H, s), 8,2
(1H, s), 8,4 (1H, t); EM: 742 (MH+);
C_{36}H_{47}N_{5}O_{10}S.
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución saturada de amoníaco en metanol
(100 mL) a 5ºC se le agregó epóxido (1,0 g; 2,8 mmoles). Se hizo
burbujear amoníaco gaseoso de forma continua a través de la solución
durante una hora más. Se dejó que la reacción alcanzara la
temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. El metanol se
eliminó al vacío y el sólido resultante se trituró con éter (50
mL), se filtró y se secó para suministrar el compuesto del título
(910 mg, 85%) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 1,22 (9H, s), 1,58 (2H, ancho),
2,41-2,53 (3H, m), 2,89 (1H, dd),
3,15-3,19 (1H, m), 3,33-3,45 (1H,
m), 4,70 (1H, ancho), 5,00 (2H, s), 6,58 (1H, d), 6,83 (2H, d),
7,04 (2H, d), 7,25-7,39 (5H, m).
\newpage
Etapa
2
A una suspensión de la amina anterior (5,04 g;
13,0 mmoles) en
N,N-dimetil-formamida (35 mL),
1,2-dicloroetano (35 mL) y ácido acétic glacial (.5
mL) se le agregó una solución de
5-terc-butildimetilsililoxi-2,2-dimetilpentanal
(2,66 g, 10,9 mmoles) en tetrahidrofurano (35 mL) en el curso de 15
minutos. Se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (2,76 g, 13,0
mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 18 horas. La
reacción se concentró al vacío hasta aproximadamente 1/3 del
volumen, se agregó hidróxido de sodio al 2,5% frío (100 mL) y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos de acetato
de etilo combinados se lavaron con agua (2 x 50 mL), se secó
(sulfato de magnesio) y se concentraron. El residuo se trituró con
éter y el sólido resultante (material de partida de amina) se
separó por filtración. El filtrado se concentró al vacío para
suministrar el producto en bruto deseado (6,80 g; 6,54 teórico) como
una pasta espesa. El material se utilizó sin más purificación.
Etapa
3
A una solución agitada de la amina cruda de la
etapa 2, (6,80 g), y N,N-diisopropiletilamina (3,7
mL; 21,8 mmoles) en diclorometano anhidro (70 mL) a 5ºC se le
agregó una solución de cloruro de
3,4-metilendioxifenilsulfonilo (2,88 g, 13,0
mmoles) en diclorometano (30 mL) en el transcurso de 15 minutos. Se
dejó que la mezcla se calentara a la temperatura ambiente y se
agitó durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío, se
recogió en acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (50 mL),
ácido clorhídrico 1 N (2 x 50 mL), agua (50 mL), bicarbonato de
sodio saturado (2 x 50 mL), se secó (sulfato de magnesio) y se
concentró al vacío para suministrar el producto en bruto deseado
(8,55 g) como una espuma blanca. El material se utilizó sin
purificación ulterior.
Etapa
4
A una solución agitada del producto en bruto de
la etapa 3 (8,5 g; 10,6 mmoles) en tetrahidrofurano (85 mL) se le
agregó fluoruro de tetrabutilamonio (13,8 mL; 1 M en
tetrahidrofurano) en el transcurso de 15 minutos. Después de agitar
durante 18 horas, la reacción se concentró al vacío, se agregó éter
(100 mL) y se lavó con agua (3 x 50 mL). El éter se secó (sulfato
de magnesio) y se concentró hasta que quedó una espuma. Se recogió
en éter freso (40 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 120
horas. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter /
hexano (1 : 1, 25 mL) y se secó para proporcionar el compuesto del
título (3,2 g; 44%) como un sólido blanco. El filtrado se concentró
hasta que quedó una espuma (2,95 g). El análisis de HPLC mostró
aproximadamente 65% de producto (no aislado). RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 0,86 (6H, s),
1,11-1,23 (2H, m), 1,19 (9H, s),
1,30-1,35 (2H, m), 2,37 (1H, dd),
2,77-2,82 (2H, m), 2,91-2,97 (1H,
m), 3,25-3,33 (5H, m), 3,61-3,67
(1H, m), 4,33 (1H, t), 4,89 (1H, d), 5,00 (2H, s), 6,11 (2H, s),
6,52 (1H, d), 6,82 (2H, d), 6,98-7,04 (3H, m),
7,22-7,38 (7H, m).
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del alcohol de la etapa 4
(600 mg; 0,88 mmol) en dicloroemtano (8 mL) se le agregó isocianato
de metilo (1,0 mL; 17,50 mmoles). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 48 horas, la reacción se concentró al vacío y se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo /
hexano, 1 : 1) para suministrar el compuesto del título (570 mg;
88%) como una espuma blanca. RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 0,86 (6H, d),
1,18-1,23 (2H, m), 1,19 (9H, s),
1,43-1,49 (2H, m), 2,37 (1H, dd), 2,50 (3H, d),
2,77-2,82 (2H, m), 2,90-2,96 (1H,
m), 3,28-3,31 (3H, m), 3,61-3,67
(1H, m), 3,84 (2H, t), 4,91 (1H, d), 5,00 (2H, s), 6,11 (1H, d),
6,52 (1H, d), 6,81-6,86 (3H, m),
6,98-7,04 (3H, m), 7,23-7,38 (7H,
m).
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento del producto de la etapa 5 con
ácido trifluoracético / diclorometano como se describió previamente
proporcionó el compuesto del título como una espuma sólida. RMN de
^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,8 (6H, d),
1,2-1,3 (2H, m), 1,4-1,5 (2H, m),
2,2 (1H, dd), 2,55 (3H, d), 2,6-2,7 (2H, m), 2,9
(1H, d), 3,1 (1H, dd), 3,2-3,3 (3H, m), 3,5 (2H, d
ancho), 3,85 (2H, t), 4,6 (1H, d), 5,05 (2H, s), 6,1 (2H, s), 6,9
(3H, d ancho), 7,0 (1H, d), 7,08 (2H, d ancho),
7,2-7,4 (7H, m); EM: 642 (MH+).
\newpage
Etapa
7
A una solución del producto de la etapa 6 (0,11
g; 0,17 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se le agregó
diisopropiletilamina (0,076 mL; 0,057 g; 0,44 mmol) y
[4-nitrofenil] carbonato de
[(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo]
(0,065 g; 0,22 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. Se evaporó el solvente y el residuo se disolvió
en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado /
agua (4 x), se secó (sulfato de sodio), se concentró, y se
cromatografió (gel de sílice, hexanos / acetato de etilo) para
proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida. RMN de
^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,9 (6H, d),
1,1-1,3 (4H, m), 1,5 (2H, s ancho), 2,3 (1H, dd),
2,55 (3H, d), 2,7-2,8 (2H, m), 2,85 (2H, dd),
3,2-3,4 (4H, m), 3,5-3,6 (2H, m),
3,6-3,8 (2H, m), 3,82-3,90 (3H, m),
4,8 (1H, cuarteto), 5,0 (2H, s), 5,05 (1H, d ancho), 5,5 (1H, d),
6,1 (2H, s), 6,8-6,9 (3H, m),
7,0-7,1 (3H, m), 7,15-7,40 (7H, m);
EM: 798 (MH+).
El tratamiento del producto de la etapa 6
(Ejemplo 361) con N-succinimidil carbonato de
(3S)-tetrahidro-3-furanilo
como se describió en la etapa g (ejemplo 801) proporcionó el
compuesto del título como una espuma sólida; RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 0,8 (6H, d),
1,05-1,10 (2H, m), 1,4-1,5 (2H, m),
1,7 (1H, s ancho), 1,95-2,05 (1H, m), 2,4 (1H, t),
2,55 (3H, d), 2,8 (2H, t), 2,9 (1H, dd), 3,2-3,35
(3H, m), 3,5-3,5 (4H, m), 3,8 (2H, s ancho),
4,9-5,0 (4H, m), 5,7 (1H, s), 6,2 (2H, s),
6,8-6,9 (3H, m), 7,00-7,15 (4H, m),
7,2-7,4 (7H, m); EM: 756 (MH+).
El tratamiento del producto de la etapa 6 (361)
con p-nitrofenil carbonato de
1,3-dioxan-5-ilo
como se describió en la etapa 7 (ejemplo 627) proporcionó el
compuesto del título como una espuma sólida; RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 0,8 (6H, s),
1,1-1,3 (2H, m), 1,4-1,5 (2H, m),
2,4 (1H, t), 2,55 (3H, d), 2,75-2,85 (2H, m), 2,9
(1H, dd), 3,20-3,35 (2H, m), 3,45 (1H, d),
3,6-3,9 (6H, m), 4,3 (1H, s ancho), 4,65 (1H, d
ancho), 4,75 (1H, d ancho), 4,9-5,0 (3H, m), 5,7
(1H, s), 6,1 (2H, s), 6,75-6,85 (3H, m),
6,95-7,05 (3H, m), 7,2-7,4 (8H, m);
EM: 772 (MH+).
Etapa
1
Se agregó i-butilamina
(10,0 g; 137 mmoles) a una solución de
(1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-2,3-epoxido-propil-carbamato
de t-butilo (7,0 g; 18,9 mmoles) (preparado
de acuerdo con la referencia por Chen, P. y otro(s),
Tetrahedron Letters, Vol 38. pags. 3175-8,
1997), en 100 mL de i-propanol. La mezcla se agitó a
85ºC durante 2 horas, luego se enfrió a 5ºC y se adicionaron gota a
gota 500 mL de agua. La suspensión resultante se agitó durante 30
minutos a 5ºC, luego se filtró. El sólido se lavó con agua (3 x 100
mL), luego se secó a presión reducida para obtener 8,3 g (99%) del
compuesto del título. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,88 (6H, d),
1,34 (9H, s), 1,68 (1H, m), 2,38 (2H, d), 2,64 (2H, d), 2,80 (1H,
m), 2,86 (1H, dd), 3,40 (1H, m), 3,70 (2H, s (ancho)), 4,63 (1H,
d), 5,01 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,40 (5H, m).
Etapa
2
Se agitó una solución del producto de la Etapa
1 (8,3 g; 18,8 mmoles), cloruro de
3,4-metilendioxisulfonilo (5,0 g; 22,7 mmoles) y
diisopropiletilamina (5,0 g; 38,7 mmoles) a 20ºC durante 4 horas. Se
agregaron entonces 200 mL de agua a la mezcla de reacción y se
separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3
x 100 mL), luego se combinaron las fases orgánicas, se secaron con
sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. El residuo se
disolvió en 300 mL de éter, se adicionaron 50 g de gel de sílice a
la solución, siendo la mezcla filtrada entonces. El filtrado se
concentró a presión reducida, y el residuo se mezcló con 300 mL de
hexano. Se agitó la mezcla durante tres horas a 20ºC, después de lo
cual se filtró el sólido y se secó para suministrar 10,9 g (93%)
del compuesto del título. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,85 (3H, d),
0,88 (3H, d), 1,34 (9H, s), 1,82 (1H, m), 3,04 (2H, m), 3,68 (1H, s
(ancho)), 3,75 (1H, s (ancho)), 3,86 (1H, s), 4,60 (1H, d), 5,02
(2H, s), 6,04 (2H, s), 6,88 (3H, m), 7,15 (3H, m), 7,35 (6H, m).
\newpage
Etapa
3
Se adicionaron gota a gota 100 mL de ácido
trifluoracético a una solución del producto de la etapa 2 (10,2 g;
16,3 mmoles) en 200 mL de diclorometano. La mezcla se agitó durante
1 hora a 20ºC, entonces se evaporaron los solventes a presión
reducida. El residuo se disolvió en 200 mL de diclorometano y se
agregaron 300 mL de solución de carbonato de sodio acuosa al 5%,
luego la mezcla se agitó a 20ºC durante 15 minutos. Se separaron
las fases, después se extrajo la fase acuosa con diclorometano
adicional (2 x 100 mL). Las fases orgánicas se combinaron y se
concentaron entonces a presión reducida. El residuo se disolvió en
150 mL de acetonitrilo. Se agregaron diisopropiletilamina (8,0 g;
62 mmoles) y 4-nitrofenil carbonato de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
(8,0 g; 27,1 mmoles), y la solución se agitó durante 12 horas a
20ºC. Se añadieron 10 mL de solución de hidróxido de amonio acuoso
al 25%, la mezcla se agitó entonces durante una hora más. Los
solventes se eliminaron a presión reducida, el residuo se disolvió
en 500 mL de éter, y la solución se extrajo con solución de
carbonato de sodio al 5% (10 x 100 mL). La fase orgánica se secó
con carbonato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión
reducida, se adicionaron al residuo 20 mL de éter, tras la formación
de una pequeña cantidad de sólido, se adicionaron entonces 200 mL
de hexano, y la mezcla se agitó a 20ºC durante 1 hora, siendo
filtrada posteriormente y secada para obtener 11,3 g (cuant.) del
compuesto del título. RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 0,76 (3H, d), 0,82 (3H, d),
1,2 (1H, m), 1,35 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,70 (3H, m),
2,85-3,05 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,55 (3H, m), 3,66
(1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, m), 5,00 (3H, s (ancho)), 5,47
(1H, d), 6,13 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,06 (3H, m),
7,20-7,40 (7H, m); EM: 682 (M+).
Etapa
1
La reacción se llevó a cabo como se describió en
la Etapa 2, ejemplo 147, excepto que se utilizó cloruro de
3,4-etilendioxifenil sulfonilo en la reacción
(83%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,86 (3H, d), 0,89
(3H, d), 1,34 (9H,s), 1,82 (1H, m), 2,85 (4H, m), 3,04 (2H,m), 3,69
(1H, s (ancho)), 3,76 (1H, s (ancho)), 3,91 (1H, s), 4,27 (4H, m),
4,61 (1H, d), 5,03 (2H, s), 6,89 (2H, d), 6,93 (1H, d), 7,14 (2H,
d), 7,20-7,45 (7H, m).
Etapa
2
La reacción se llevó a cabo como se describió en
la Etapa 3, ejemplo 147, excepto que se utilizó el producto de la
Etapa 1, Ejemplo 144, en la reacción (43%). RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 0,78 (3H, d), 0,84 (3H, d),
1,20 (1H, m), 1,35 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,37 (1H, t), 2,70 (3H,
m), 2,95 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,58 (3H, m), 3,68 (1H, t), 3,82
(1H, m), 4,28 (4H, d), 4,82 (1H, m), 5,01 (3H, s+m), 5,48 (1H, d),
6,84 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,20-7,40
(7H, m); EM: 696 (M+).
Etapa
1
Se agregó
2,2-dimetoxi-propano (20 g; 192
mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (1,0 g;
5,8 mmoles) a la solución del producto del Ejemplo 630 (11,3 g;
16,5 mmoles) en 200 mL de diclorometano. La solución se calentó en
reflujo durante 4 horas, luego se enfrió a 20ºC. La mezcla se
extrajo con solución de carbonato de sodio al 5%, luego se secó la
fase orgánica con sulfato de magnesio, se filtró y concentró a
presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice
empleando hexano - acetato de etilo (1 : 1)
como eluyente, para proporcionar 7,78 g (60%) del compuesto del
título. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 0,83 (3H, d), 0,91 (3H, d),
1,40, 1,48 (3H, s)*, 1,56, 1,64 (3H, s)*, 1,85 (2H, m), 2,0 (1H,
m), 2,70 (3H, m), 2,80 (1H, m), 3,00 (3H, m), 3,40 (2H, m), 3,80
(2H, m), 3,95 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,89 (1H, dd),
5,03 (2H, s), 5,65, 5,68 (1H, d)*, 6,00 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,89
(2H, d), 7,02 (2H, d), 7,10 (1H, m), 7,30-7,45 (6H,
m).
*: posible indicación de rotámeros.
Etapa
2
Se adicionaron 8 g de paladio (sobre carbón
vegetal; 10% de Pd; tipo Degussa) a una solución agitada del
producto de la Etapa 1 (7,7 g; 10,6 mmoles) en 400 mL de
tetrahidrofurano. La mezcla se agitó bajo hidrógeno a presión
atmosférica durante 12 horas. El catalizador se filtró, y el
solvente se eliminó a presión reducida.
El residuo se agitó durante 2 horas en 200 mL de
hexano, luego se filtró el sólido, se lavó con hexano (2 x 20 mL)
para obtener 6,4 g (95%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): 0,83 (3H, d), 0,91 (3H, d), 1,41, 1,48 (3H, s)*,
1,56, 1,65 (3H, s)*, 1,85 (2H, m), 2,00 (1H, m),
2,60-3,10 (6H, m), 3,40 (2H, m),
3,70-4,35 (6H, m), 4,90 (1H, dd),
5,05-5,30 (2H, m), 5,66, 5,69 (1H, d)*, 6,06 (2H,
s), 6,75 (2H, d), 6,83 (1H, d), 6,97 (2H, d),
7,00-7,15 (2H, m); EM: 632 (M+)
*: posible indicación de rotámeros.
Etapa
1
Se agregó 0,5 mmol de haluro de aralquilo [1] a
una mezcla agitada de
N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-,
(4S,5R)-4-(4-hidroxibencil)-5-i-butil-[(3,4-metilendioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina
(126 mg; 0,2 mmol) y carbonato de cesio (250 mg; 0,76 mmol) en 2 mL
de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a la
temperatura indicada [2] durante el número indicado de horas [3],
luego se diluyó con 100 mL de éter a 20ºC. La mezcla se filtró y el
filtrado se extrajo con agua (10 x 20 mL). La fase orgánica se secó
con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida
para obtener los siguientes compuestos:
[1]:
1-cloro-3-(4-fluorfenil)-propano;
[2]: 60ºC; [3]: 6 horas; EM: 768 (M+).
Etapa
2
Se agregó HCl 4 M en dioxano (7,5 mL) y agua
(0,2 g) a una solución agitada del producto de la etapa 1 en 15 mL
de dioxano. La solución es agitada durante 5 horas, luego los
solventes son eliminados a presión reducida. El residuo se disolvió
en 100 mL de acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato
de sodio acuosa al 5%, luego la fase orgánica se secó con sulfato
de magnesio. Los solventes se eliminaron y el residuo se purificó o
bien con filtración a partir de una suspensión de gel de sílice y
cristalización (a) o bien cromatografía con gel de msílice (b),
utilizando el/los eluyente(s) como se indica en [1] para
obtener los siguientes compuestos (rendimiento: [2]):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: b, hexano-EtOAc (1:1)
después hexano-EtOAc (1:2); [2]: 36%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 0,76 (3H, d), 0,81 (3H, d),
1,15 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,93 (3H, m), 2,34 (1H, t), 2,68 (5H,
m), 2,85-3,00 (3H, m), 3,40-3,90
(8H, m), 4,81 (1H, dd), 4,98 (1H, d), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s),
6,74 (2H, d), 7,04 (4H, m), 7,20 (4H, m), 7,27 (1H, d); EM: 728
(M+).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: bromuro de 3-cianobencilo;
[2]: 20ºC; [3]: 1 hora; EM: 747 (M+).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: b, hexano-EtOAc (1:1) luego
hexano-EtOAc (1:2); [2]: 46%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d),
1,19 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,41 (3H,
m), 2,85-3,00 (3H, m), 3,40-3,60
(5H, m), 3,65 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,99 (1H, d),
5,07 (2H, s), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,83 (2H, d), 7,04 (3H,
m), 7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d), 7,56 (1H, t), 7,75 (2H, t), 7,85
(1H, s); EM: 707 (M+).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: hidrocloruro de
4-clorometil-2-metiltiazol;
[2]: 70ºC; [3]: 5 horas; EM: 743 (M+).
\newpage
Etapa
2
[1]: b, EtOAc (puro); [2]: 36%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 0,76 (3H, d), 0,82 (3H, d),
1,20 (1H, m), 1,33 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,61 (3H,
s), 2,65 (3H, m), 2,85-3,00 (3H, m),
3,40-3,60 (5H, m), 3,68 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81
(1H, dd), 4,99 (3H, s (ancho)), 5,47 (1H, d), 6,13 (2H, s), 6,83
(2H, d), 7,06 (3H, m), 7,20 (2H, m), 7,27 (1H, d), 7,47 (1H, s); EM:
703 (M+).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: cloruro de
4-metiltiobencilo; [2]: 40ºC; [3]: 4 horas; EM: 768
(M+).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: b, hexano-EtOAc (1:1) luego
hexano-EtOAc (1:2); [2]: 17%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d),
1,20 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,35 (1H, t), 2,42 (3H,
s), 2,70 (3H, m), 2,85-3,00 (3H, m), 3,45 (1H, m),
3,55 (3H, m), 3,66 (1H, t), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,98 (3H,
s+m), 5,47 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,80 (2H, d), 7,05 (3H, m),
7,15-7,35 (6H, m); EM: 728 (M+).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
[1]:
5-t-butil-3-clorometil-1,2,4-oxadiazol;
[2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM: 770 (M+).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: b, hexano-EtOAc (1:1) luego
hexano-EtOAc (1:2); [2]: 56%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 0,76 (3H, d), 0,83 (3H, d),
1,19 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,36 (9H, s) 1,93 (1H, m), 2,37 (1H,
t), 2,72 (3H, m), 2,90-3,02 (3H, m),
3,42-3,60 (4H, m), 3,68 (1H, t), 3,82 (1H, dd), 4,81
(1H, dd), 5,0 (1H, s (ancho)), 5,12 (2H, s), 5,47 (1H, d), 6,13
(2H, s), 6,85 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,10 (2H, d), 7,20 (2H, d),
7,28 (1H, d); EM: 730 (M+).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: bromuro de 4-fluorbencilo;
[2]: 20ºC; [3]: 1 hora; EM: 741 (M+).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: a, hexano-EtOAc (1:1);
[2]:41%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d),
1,18 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,34 (1H, t),
2,62-2,74 (3H, m), 2,89-3,02 (2H,
m), 3,40-3,49 (1H, m), 3,50-3,60
(3H, m), 3,65 (1H, m), 3,80 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,97 (2H, s
(ancho)), 4,99 (1H, d), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,81 (2H, d),
7,02 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,15 (1H, d), 7,18-7,23
(3H, m), 7,27 (1H, dd), 7,43 (2H, dd); EM: 701 (M+).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: bromuro de
4-trifluormetilbencilo; [2]: 20ºC; [3]: 1 hora; EM:
791 (M+).
\newpage
Etapa
2
[1]: a, hexano-EtOAc (1:1); [2]:
47%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d),
1,16 (1H, m), 1,26 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,34 (1H, t),
2,65-2,76 (3H, m), 2,89-3,00 (2H,
m), 3,45 (1H, m), 3,54 (3H, m), 3,63 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80
(1H, dd), 4,99 (1H, d), 5,12 (2H, s (ancho)), 5,44 (1H, d), 6,12
(2H, s), 6,83 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,07 (2H, d), 7,21 (2H, d),
7,27 (1H, d), 7,60 (2H, d), 7,70 (2H, d); EM: 751 (M+).
Etapa
1
[1]: bromuro de
3-trifluormetilbencilo; [2]: 20ºC; [3]: 1 hora; EM:
791 (M+).
\newpage
Etapa
2
[1]: a, hexano-EtOAc (1:1); [2]:
47%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 0,75 (3H, d), 0,81 (3H, d),
1,15-1,22 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,34
(1H, t), 2,65-2,75 (3H, m),
2,89-3,01 (2H, m), 3,45 (1H, m),
3,52-3,59 (3H, m), 3,64 (1H, m), 3,80 (1H, dd),
4,80 (1H, dd), 4,99 (1H, d), 5,11 (2H, s (ancho)), 5,45 (1H, d),
6,12 (2H, s), 6,84 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,07 (2H, d), 7,21 (2H,
m), 7,27 (1H, dd), 7,58 (1H, t), 7,65 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,74
(1H, s); EM: 751 (M+).
Etapa
1
[1]:
4-[4-(bromometil)fenil]-1,2,3-tiadiazol;
[2]: 20ºC; [3]: 1 hora; EM: 807 (M+).
\newpage
Etapa
2
[1]: a, hexano-EtOAc (1:3); [2]:
54%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 0,77 (3H, d), 0,83 (3H, d),
1,20 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,93 (1H, m), 2,37 (1H, t),
2,67-2,77 (3H, m), 2,91-3,03 (2H,
m), 3,48 (1H, m), 3,53-3,61 (3H, m), 3,67 (1H, m),
3,81 (1H, dd), 4,82 (1H, dd), 5,00 (1H, m), 5,11 (2H, s (ancho)),
5,43 (1H, d), 6,14 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,04 (1H, d), 7,10 (2H,
d), 7,22 (2H, m), 7,29 (1H, d), 7,58 (2H, d), 8,13 (2H, d), 9,59
(1H, s); EM: 767 (M+).
Etapa
1
[1]:
3-clorometil-5-fenil-1,2,4-oxadiazol;
[2]: 20ºC; [3]: 24 horas; EM: 791 (M+).
\newpage
Etapa
2
[1]: a, hexano-EtOAc (1:3); [2]:
53%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 0,77 (3H, d), 0,84 (3H, d),
1,18 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,38 (1H, t),
2,68-2,78 (3H, m), 2,93-3,04 (2H,
m), 3,46-3,60 (4H, m), 3,69 (1H, m), 3,81 (1H, dd),
4,82 (1H, dd), 5,01 (1H, m), 5,27 (2H, s (ancho)), 5,42 (1H, d),
6,14 (2H, s), 6,91 (2H, d), 7,05 (1H, d), 7,12 (2H, d), 7,23 (2H,
d), 7,29 (1H, d), 7,62 (2H, m), 7,71 (1H, m), 8,10 (2H, d); EM: 751
(M+).
Etapa
1
[1]: 2-(bromometil)naftaleno; [2]: 20ºC;
[3]: 12 horas; EM: 773 (M+).
\newpage
Etapa
2
[1]: c, Et_{2}O; [2] (calculado a partir del
producto del procedimiento 7): 92%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (3H, d), 0,80
(3H, d), 1,16 (1H, m), 1,25 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,33 (1H, t),
2,64-2,73 (3H, m), 2,88-2,99 (2H,
m), 3,44 (1H, m), 3,50-3,56 (3H, m), 3,62 (1H, m),
3,77 (1H, dd), 4,78 (1H, dd), 4,97 (1H, s (ancho)) 5,16 (2H, s),
5,40 (1H, d), 6,11 (2H, s), 6,86 (2H, d), 7,01 (1H, d), 7,06 (2H,
d), 7,19 (2H, m), 7,26 (1H, d), 7,46 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,88
(3H, m); EM: 733 (M+).
Etapa
1
[1]: 3-bromometiltolueno; [2]:
20ºC; [3]: 12 horas; EM: 737 (M+).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: c, Et_{2}O; [2]: 72%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (3H, d), 0,80
(3H, d), 1,16 (1H, m), 1,28 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,25 (3H, s),
2,33 (1H, t), 2,64-2,73 (3H, m),
2,88-2,99 (2H, m), 3,44 (1H, m),
3,51-3,57 (3H, m), 3,64 (1H, m), 3,79 (1H, dd),
4,80 (1H, dd), 4,93 (2H, s), 4,97 (1H, s (ancho)), 5,45 (1H, d),
6,11 (2H, s), 6,79 (2H, d), 7,00-7,08 (4H, m),
7,14-7,22 (4H, m), 7,25-7,27 (1H,
m); EM: 697 (M+).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: bromuro de 3-fluorbencilo;
[2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM: 741 (M+).
\newpage
Etapa
2
[1]: c, Et_{2}O; [2]: 67%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (3H, d), 0,80
(3H, d), 1,19 (1H, m), 1,25-1,33 (1H, m),
1,81-1,92 (1H, m), 2,33 (1H, t),
2,64-2,73 (3H, m), 2,88-3,00 (2H,
m), 3,44 (1H, m), 3,51-3,58 (3H, m), 3,64 (1H, m),
3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,98 (1H, d) 5,01 (2H, s), 5,45 (1H,
d), 6,11 (2H, s), 6,81 (2H, d), 7,01-7,11 (4H, m),
7,19-7,27 (4H, m), 7,34-7,40 (1H,
m); EM: 701 (M+).
Etapa
1
[1]:
\alpha-bromo-3,4-difluortolueno;
[2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM: 759 (M+).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: c, Et_{2}O; [2]: 65%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (3H, d), 0,80
(3H, d), 1,17 (1H, m), 1,27-1,32 (1H, m),
1,88-1,92 (1H, m), 2,33 (1H, t),
2,64-2,73 (3H, m), 2,88-2,99 (2H,
m), 3,42-3,46 (1H, m), 3,53 (3H, m), 3,63 (1H, m),
3,78 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,97 (3H, s (ancho)), 5,45 (1H, d),
6,11 (2H, s), 6,80 (2H, d), 7,00-7,07 (3H, m),
7,19-7,27 (3H, m), 7,35-7,46 (2H,
m); EM: 719 (M+).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: bromuro de
3,5-difluorbencilo; [2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM:
759 (M+).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: c, Et_{2}O; [2]: 40%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (3H, d), 0,80
(3H, d), 1,16-1,19 (1H, m), 1,30 (1H, m),
1,89-1,92 (1H, m), 2,34 (1H, t),
2,64-2,73 (3H, m), 2,88-2,99 (2H,
m), 3,42-3,46 (1H, m), 3,51-3,58
(3H, m), 3,64 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd), 4,98 (1H, d)
5,03 (2H, s), 5,45 (1H, d), 6,11 (2H, s), 6,81 (2H, d),
7,01-7,15 (6H, m), 7,19-7,27 (2H,
m); EM: 719 (M+).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: bromuro de
p-cianobencilo; [2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM:
748 (M+).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: b, hexano-EtOAc (1:3); [2]:
47%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81
(3H, d), 1,13-1,30 (2H, m),
1,87-1,94 (1H, m), 2,34 (1H, m),
2,62-2,73 (3H, m), 2,89-3,00 (2H,
m), 3,43-3,48 (1H, m), 3,51-3,57
(3H, m), 3,61-3,64 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80
(1H, dd), 4,99 (1H, d) 5,11 (2H, s), 5,45 (1H, d), 6,12 (2H, s),
6,82 (2H, d), 7,01-7,08 (3H, m),
7,19-7,28 (2H, m), 7,52 (2H, d), 7,81 (2H, d); EM:
708 (M+).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: bromuro de
o-cianobencilo; [2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM:
748 (M+).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: b, hexano-EtOAc (1:3); [2]:
47%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81
(3H, d), 1,19 (1H, m), 1,31-1,37 (1H, m), 1,91 (1H,
m), 2,35 (1H, t), 2,65-2,74 (3H, m),
2,90-3,00 (2H, m), 3,44-3,49 (1H,
m), 3,54 (3H, m), 3,66-3,70 (1H, m), 3,79 (1H, dd),
4,81 (1H, dd), 5,00 (1H, d), 5,12 (2H, s), 5,45 (1H, d), 6,12 (2H,
s), 6,85 (2H, d), 7,01-7,28 (5H, m), 7,51 (1H, m),
7,62-7,71 (2H, m), 7,85 (1H, d); EM: 708 (M+).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: bromuro de 4-nitrobencilo;
[2]: 20ºC; [3]: 3 horas; EM: 768 (M+).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: b, hexano-EtOAc (1:2); [2]:
50%.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 0,79 (3H, d), 0,85 (3H, d), 1,24-1,34 (1H,
m), 1,95 (1H, m), 2,39 (1H, t), 2,75 (3H, m),
2,93-3,05 (2H, m), 3,34 (1H, m),
3,50-3,68 (5H, m), 3,83 (1H, dd), 4,83 (1H, dd),
5,02 (1H, d), 5,22 (2H, s), 5,48 (1H, d), 6,16 (2H, s), 6,88 (2H,
d), 7,05-7,13 (3H, m), 7,24 (2H, m), 7,31 (1H, d),
7,70 (2H, d), 8,24 (2H, d); EM: 728 (M+).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: bromuro de 3-nitrobencilo;
[2]: 20ºC; [3]: 3 horas; EM: 768 (M+).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: b, hexano-EtOAc (1:2); [2]:
44%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81
(3H, d), 1,12-1,17 (1H, m),
1,24-1,30 (1H, m), 1,80-1,94 (1H,
m), 2,34 (1H, t), 2,65-2,74 (3H, m),
2,89-3,00 (2H, m), 3,26 (1H, m),
3,43-3,48 (1H, m), 3,51-3,57 (3H,
m), 3,61-3,64 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd),
4,99 (1H, d), 5,17 (2H, s), 5,44 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,85 (2H,
d), 7,02 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,20-7,22 (2H, m),
7,26 (1H, dd), 7,64 (1H, t), 7,85 (1H, d), 8,14 (1H, dd), 8,25 (1H,
s); EM: 728 (M+).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]:
4-(clorometil)-3,5-dimetilisoxazol;
[2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM: 742 (M+).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: b, hexano-EtOAc (1:3); [2]:
49%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81
(3H, d), 1,19 (1H, m), 1,34 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,14 (3H, s),
2,32 (3H, s), 2,65-2,74 (3H, m), 2,93 (2H, m), 3,44
(1H, m), 3,52-3,57 (3H, m), 3,69 (1H, m),
3,78-3,82 (1H, m), 4,78-4,83 (3H,
m), 4,99-5,00 (1H, m), 5,48 (1H, m), 6,12 (2H, s),
6,81 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,07 (2H, d), 7,20-7,28
(3H, m); EM: 702 (M+).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]:
5-cloro-4-(clorometil)1,2,3-tiadiazol;
[2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM: 765 (M+).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: b, hexano-EtOAc (1:3); [2]:
38%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81
(3H, d), 1,19 (1H, m), 1,32 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,35 (1H, m),
2,67-2,74 (3H, m), 2,91-3,01 (2H,
m), 3,46 (1H, m), 3,52-3,56 (3H, m),
3,66-3,70 (1H, m), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd),
5,00 (1H, d), 5,35 (2H, s), 5,46 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,90 (2H,
d), 7,03 (1H, d), 7,10 (2H, d), 7,20-7,22 (2H, m),
7,26-7,31 (1H, m); EM: 725 (M+).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]:
3-(clorometil)-1-benzotiofeno; [2]:
20ºC; [3]: 12 horas.
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: b, hexano-EtOAc (1:3);
[2]): 8.9%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81
(3H, d), 1,15-1,19 (1H, m), 1,30 (1H, m),
1,90-1,93 (1H, m), 2,35 (1H, t),
2,65-2,74 (3H, m), 2,90-3,00 (2H,
m), 3,27 (1H, m), 3,44-3,49 (1H, m),
3,52-3,58 (3H, m), 3,63-3,67 (1H,
m), 3,80 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 5,00 (1H, d), 5,24 (2H, a), 5,45
(1H, d), 6,12 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,08 (2H, d),
7,20-7,22 (2H, m), 7,26-7,28 (1H,
m), 7,33-7,39 (2H, m), 7,80-7,83
(2H, m), 7,95-7,97 (1H, m); EM: 739 (M+).
Etapa
1
[1]:
1-(bromometil)-2-[(fenilsulfonil)metil]benceno;
[2]: 20ºC; [3]: 12 horas.
\newpage
Etapa
2
[1]: b, hexano-EtOAc (1:1);
[2]:16%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81
(3H, d), 1,19 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,90-1,94 (1H,
m), 2,35 (1H, t), 2,61-2,74 (3H, m),
2,90-3,01 (2H, m), 3,46 (1H, m),
3,52-3,56 (3H, m), 3,66 (1H, m), 3,79 (1H, dd),
4,75 (2H, s), 4,79-4,84 (1H, m),
4,99-5,02 (3H, m), 5,45 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,79
(2H, d), 7,01-7,08 (4H, m), 7,02 (2H, m),
7,23-7,32 (3H, m), 7,40 (1H, d),
7,54-7,61 (2H, m), 7,68-7,76 (3H,
m); EM: 837 (M+).
Etapa
1
[1]:
3-(clorometil)-5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol;
[2]: 20ºC; [3]: 1 hora.
\newpage
Etapa
2
[1]: b, hexano-EtOAc (1:3); [2]:
4%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (3H, d), 0,81
(3H, d), 1,13-1,28 (2H, m), 1,90 (1H, m),
2,31-2,37 (2H, m), 2,71 (6H, m),
2,90-3,00 (2H, m), 3,46-3,53 (4H,
m), 3,64 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,80 (1H, m), 5,01 (1H, m), 5,23
(2H, m), 6,11 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,02 (1H, dd), 7,09 (1H, d),
7,19-7,22 (2H, m), 7,26 (1H, d); EM: 770 (M+).
Etapa
1
[1]:
3-(clorometil)-5-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol;
[2]: 20ºC; [3]: 1 hora
\newpage
Etapa
2
[1]: b, hexano-EtOAc (1:2);
[2]:24%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81
(3H, d), 1,12-1,19 (1H, m),
1,26-1,37 (1H, m), 1,90-1,93 (1H,
m), 2,28-2,38 (1H, m), 2,62-2,74
(3H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,45 (1H, m),
3,51-3,55 (3H, m), 3,64-3,69 (1H,
m), 3,78 (1H, dd), 3,88 (3H, s), 4,79 (1H, dd), 5,00 (1H, d), 5,22
(2H, s), 5,40 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,02 (1H, d),
7,08-7,12 (3H, m), 7,20-7,23 (2H,
m), 7,26 (2H, d), 7,63 (1H, t), 7,94 (1H, d); EM: 781 (M+).
Etapa
1
[1]:
3-(clorometil)-5-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol;
[2]: 20ºC; [3]: 1 hora.
\newpage
Etapa
2
[1]: a, hexano-EtOAc (1:5); [2]:
44%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81
(3H, d), 1,12-1,19 (1H, m),
1,24-1,36 (1H, m), 1,91 (1H, m),
2,32-2,38 (1H, m), 2,62-2,74 (3H,
m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,46 (1H, m),
3,51-3,55 (3H, m), 3,66 (1H, m),
3,76-3,79 (1H, m), 3,82 (3H, m), 4,79 (1H, dd), 5,00
(1H, d), 5,20 (2H, s), 5,40 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,88 (2H, d),
7,02 (1H, d), 7,08-7,13 (3H, m),
7,20-7,23 (2H, m), 7,26 (1H, d), 8,02 (2H, d); EM:
781 (M+).
Etapa
1
[1]:
4'-(bromometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo;
[2]: 20ºC; [3]: 3 horas; EM: 824 (M+).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: b, hexano-EtOAc (1:2); [2]:
54%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81
(3H, d), 1,19 (1H, m), 1,26-1,38 (1H, m), 1,92 (1H,
m), 2,32-2,38 (1H, m), 2,65-2,75
(3H, m), 2,90-3,01 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,46 (1H,
m), 3,52-3,56 (3H, m), 3,66 (1H, m), 3,79 (1H, dd),
4,81 (1H, dd), 4,99 (1H, d), 5,08 (2H, s), 5,44 (1H, d), 6,12 (2H,
s), 6,86 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,08 (2H, d),
7,20-7,22 (2H, m), 7,27 (1H, dd),
7,52-7,60 (6H, m), 7,75 (1H, t), 7,91 (1H, d); EM:
784 (M+).
Ejemplo de referencia
177
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: cloroacetonitrilo; [2]:20ºC; [3]: 3 hora;
EM: 672 (M+).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: c, hexano-EtOAc (50:1);
[2]: 48%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81
(3H, d), 1,20 (1H, m), 1,36-1,41 (1H, m), 1,91 (1H,
m), 2,31-2,37 (1H, m), 2,65-2,74
(3H, m), 2,89-3,00 (2H, m), 3,43 (1H, m),
3,52-3,60 (2H, m), 3,71 (1H, m),
3,78-3,82 (1H, m), 4,29-4,34 (2H,
m), 4,79-4,84 (1H, m), 5,00 (1H, d), 5,46 (1H, d),
6,12 (2H, s), 6,76 (2H, d), 7,01-7,07 (3H, m),
7,20-7,28 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,45
(1H, m); EM: 632 (M+).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: hidrocloruro de
1-bencil-2-(clorometil)-1H-imidazol;
[2]: 20ºC; [3]: 3 horas; EM: 803 (M+).
\newpage
Etapa
2
[1]: b, EtOAc-EtOH (1:1); [2]:
29%.
RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 0,75 (3H, d), 0,81
(3H, d), 1,11-1,32 (2H, m),
1,88-1,94 (1H, m), 2,28-2,40 (1H,
m), 2,65-2,74 (3H, m), 2,86-3,01
(2H, m), 3,26 (1H, m), 3,43-3,48 (1H, m),
3,52-3,57 (2H, m), 3,62-3,66 (1H,
m), 3,79 (1H, dd), 4,81 (1H, dd), 4,95-5,05 (3H, m),
5,19 (2H, s), 5,45 (1H, d), 6,12 (2H, s), 6,80 (2H, d), 6,88 (1H,
m), 7,02-7,06 (3H, m), 7,11-7,15
(2H, m), 7,20-7,30 (6H, m); EM: 763 (M+).
Etapa
1
La reacción se llevó a cabo como se describió
para
N-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-,
(4S,5R)-4-(4-benciloxi-bencil)-5-i-butil-[(3,4-metilen-dioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina, (R = 67%).
(4S,5R)-4-(4-benciloxi-bencil)-5-i-butil-[(3,4-metilen-dioxifenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina, (R = 67%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,08 (1H,
m), 1,25 (2H, m), 1,45-1,80 (5H, m), 1,48 (3H, s),
1,64 (3H, s), 1,85 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,65-3,45
(7H, m), 3,80 (3H, m), 3,95 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,28 (1H, m),
4,88 (1H, dd), 5,03 (2H, s), 5,65 (1H, d), 6,01 (2H, s),
6,80-7,50 (12H, m).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
La formación de carbamato se llevó a cabo como
se describió para
N((1S,2R)-1-(4-benciloxi-bencil)-3-i-butil-[(3,4-metilenedioxifenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil-carbamato
de
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo,
(R = 79%).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,05 (1H, m), 1,20 (1H, m), 1,30-1,70 (8H,
m), 2,19 (1H, m), 2,36 (1H, t), 2,70-2,95 (4H, m),
3,10 (1H, dd), 3,40-3,60 (4H, m), 3,65 (1H, t), 3,80
(1H, dd), 4,81 (1H, dd), 5,00 (3H, s+d), 5,46 (1H, d), 6,13 (2H,
s), 6,83 (2H, d), 7,00-7,41 (11H, m), EM: 708
(M)+.
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se llevó a cabo como se describió
anteriormente excepto que se utilizó ciclopentilmetilamina en la
reacción. (R: 91%).
RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta
1,08-1,23 (2H, m), 1,34 (9H, s),
1,48-1,59 (4H, m), 1,72-1,77 (2H,
m), 1,91-2,02 (1H, m), 2,45-2,54
(2H, m), 2,67 (2H, m), 2,77-2,82 (1H, m), 2,88 (1H,
dd), 3,41 (1H, m), 3,73 (1H, m), 4,64 (1H, d), 5,01 (2H, s), 6,88
(2H, d), 7,12 (2H, d), 7,28-7,41 (4H, m).
\newpage
Etapa
2
La reacción se llevó a cabo como se describió
anteriormente excepto que se utilizó
(1S,2R)-1-[4-(benciloxi)bencil]-3-[(ciclopentilmetil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo (R: 88%)
Este compuesto se utilizó en el estado en que se
encontraba en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa
3
Esta reacción se llevó a cabo como se describió
anteriormente excepto que se utilizó
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentilmetil)amino]-1-[4-(benciloxi)bencil]-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo en la reacción. (R: 59%).
RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}): \delta
1,02-1,12 (1H, m), 1,20-1,33 (1H,
m), 1,45-1,76 (5H, m), 1,47 (3H, s), 1,65 (3H, s),
1,87 (2H, m), 2,16-2,30 (1H, m),
2,66-2,70 (2H, m), 2,78-2,88 (2H,
m), 2,98-3,04 (1H, m), 3,11-3,20
(1H, m), 3,37-3,41 (2H, m),
3,75-3,85 (2H, m), 3,91-3,96 (1H,
m), 4,17-4,21 (1H, m), 4,26-4,28
(1H, m), 4,87 (1H, dd), 5,66 (1H, dd), 6,04 (2H, s), 6,74 (2H, d),
6,82 (1H, d), 6,96 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,04-7,07
(1H, m), 7,11 (1H, dd).
Etapa
4
Este procedimiento se llevó a cabo como se
describió anteriormente utilizando haluro de aralquilo [1], agitando
a la temperatura indicada [2] durante el núimero de horas indicado
[3].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: bromuro de 3-cianobencilo;
[2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM: 774 (M+).
Etapa
5
Esta reacción se llevó a cabo utilizando HCl /
dioxano.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: c, EtOAc-hexano; [2]:
60%.
RMN de ^{1}H: (DMSO): \delta 1,10 (1H, m),
1,17-1,32 (2H, m), 1,35-1,72 (5H,
m), 2,21 (1H, m), 2,39 (1H, m), 2,74-3,00 (4H, m),
3,11-3,18 (1H, m), 3,46-3,62 (4H,
m), 3,64-3,70 (1H, m), 3,84 (1H, dd), 4,85 (1H, dd),
5,03 (1H, m), 5,11 (2H, s), 5,50 (1H, d) 6,16 (2H, s), 6,87 (2H,
d), 7,05-7,13 (3H, m), 7,25 (2H, d), 7,31 (1H, d),
7,60 (1H, t), 7,76-7,80 (2H, m), 7,88 (1H, s); EM:
734 (M+).
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: cloroacetonitrilo; [2]: 20ºC; [3]: 12
horas; EM: 698 (M+).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[1]: b, EtOAc-hexano (2:1); [2]:
77%.
RMN de ^{1}H: (DMSO): \delta 1,10 (1H, m),
1,24 (2H, m), 1,40-1,70 (7H, m),
2,20-2,26 (1H, m), 2,35-2,43 (1H,
m), 2,78-2,98 (4H, m), 3,11-3,19
(1H, m), 3,48-3,51 (1H, m),
3,55-3,65 (3H, m), 3,73-3,78 (1H,
m), 3,84 (1H, dd), 4,33 (2H, s), 4,85 (1H, dd), 5,02 (1H, d), 5,51
(1H, d), 6,16 (2H, s), 6,80 (2H, d), 7,05-7,12 (3H,
m), 7,22-7,25 (1H, m), 7,31 (1H, dd), 7,36 (1H, m),
7,46 (1H, m); EM: 658 (M+).
\newpage
Etapa
1
[1]: cloruro de 2-picolilo
\cdot HCl; [2]: 20ºC; [3]: 12 horas; EM: 750 (M+).
Etapa
2
[1]: b, EtOAc; [2]: 47%.
RMN de ^{1}H: (DMSO): \delta 1,14 (1H, m),
1,24 (2H, m), 1,40-1,70 (7H, m), 2,22 (1H, m), 2,39
(1H, m), 2,74-2,96 (4H, m),
3,10-3,15 (1H, m), 3,51-3,59 (4H,
m), 3,63-3,70 (1H, m), 3,83 (1H, dd), 4,84 (1H, dd),
5,01 (1H, m), 5,10 (2H, s), 5,27 (1H, d) 6,15 (2H, s), 6,87 (2H,
d), 7,04-7,12 (3H, m), 7,21-7,25
(2H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,48 (1H, d), 7,81 (1H,
t), 8,55 (1H, d); EM: 710 (M+).
Nosotros medimos las constantes de inhibición
enzimática de los compuestos enumkerados en la Tabla I contra
proteasa de VIH-1 utilizando los métodos de: B.
Maschera y otro(s), "Human Immunodeficiency Virus:
Mutations in the Viral Protease that Confer Resistance to
Saquinavir Increase the Dissociation Rate Constant for the
Protease-Saquinavir Complex" ["Virus de la
inmunodeficiencia humana: mutaciones en la proteasa virtal que
confieren resistencia al Saquinavir aumentan la constante de tasa de
disociación para el complejo
proteasa-Saquinavir"], J. Biol. Chem., 271,
págs. 33231-35 (1996); y M. V. Toth y
otro(s), Int. J. Peptide Protein Res. 36, págs.
544-50 (1990).
La actividad antiviral contra VIH y la
citotoxicidad inducida por el compuesto se midió en paralelo por
medio de un procedimiento a base de yoduro de propidio en la línea
de célula MT4 humana transformada por virus linfotrófico de célula
T. Se diluyeron serialmente alícuotas de los compuestos de ensayo en
medio (RPMI 1640, 10% de suero de terneto fetal (STF), y
getamicina) en placas de 96 receptáculos (Costar 3598) utilizando un
CETUR Pro/Pette. Se recolectaron las células MT4 que crecían
exponencialmente y se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 minutos
en una centrífuga Jouan (modelo CR 4 12). Los pellets de células se
resuspendieron en medio fresco (RPMI 1640, 20% de
IL-2, y gentamicina) a una densidad de 5 x 10^{6}
células / mL. Se infectaron alícuotas de células mediante la adición
de VIH-1 (cepa IIIB) diluidas para dar una
multiplicidad viral de infección de 100 x TCID_{50}. Se diluyó una
alícuota similar con medio para proporcionar un control infectado de
simulación. Se dejó que la infección de las células progresara
durante 1 hora a 37ºC en un incubador de cultivo tisular con
atmófera humidificada de 5% de CO_{2}. Después de una hora de
incubación las suspensiones de virus / células se diluyeron 6 veces
con medio fresco, y se agregaron a cada receptáculo de la placa 125
\muL de la suspensión celular que contenía compuesto prediluido.
Las placas se colocaron entonces en un incubador de cultivo tisular
con atmósfera humidificada de 5% de CO_{2} durante 5 días. Al
terminar el período de incubación, se agregaron 27 \muL de
Nonidet-40 al 5% a cada receptáculo de la placa de
incubación. Después de un mezclado a fondo con un pipeteador de
puntas múltiples de Costar, se transfirieron 60 \muL de la mezcla
a placas de 96 receptáculos provistas con filtros en el fondo. Las
placas se analizaron en un instrumento de ensayo automatizado
(Screen Machine, Indexx Laboratories). El ensayo utiliza un
colorante de yoduro de propidio para estimar el contenido de ADN de
cada receptáculo.
1. Averett, D.R. 1989.
Anti-HIV compound assessment by two novel high
capacity assays ["Evaluación de compuestos
anti-VIH mediante dos ensayos novedosos de alta
capacidad"]. J. virol. Methods 23:
263-276.
2. Schwartz, O. y otro(s),
1988. A rapid and simple colorimetric test for the study of
anti-HIV agents ["Un ensayo colorimétrico rápido
y simple para el studio de agentes anti-VIH"],
AIDS Res. and Human Retroviruses,
4(6):441-447.
3. Daluge, S.M., y otro(s),
1994.
5-chloro-2'3'-deoxy-3'fluorouridine
(935U83), a selective anti-human
immuno-deficiency virus agent with an improved
metabolic and toxicological profile
["5-cloro-2'3'-desoxy-3'fluoruridina
(935U83), un agente selectivo anti virus de la inmuno deficiencia
humana con un perfil metabólico y toxicológico mejorado"].
Antimicro. Agents and Chemother., 38
(7):1590-1603.
La potencia antiviral en células
MT-4 de los compuestos presentados en las Tablas 1 y
2 se determinó empleando la técnica anterior. Los resultados se
muestran en la Tabla A.
\vskip1.000000\baselineskip
| Nº de Compuesto | CI_{50} | Nº de Compuesto | CI_{50} | Nº de Compuesto | CI_{50} |
| 5a * | NA | 26 | A | 48 | B |
| 5b * | NA | 27 | D | 49 | B |
| 5c * | NA | 28 | E | 50 | C |
| 5d * | NA | 29 | C | 51 | B |
| 5e * | NA | 30 | C | 52 | B |
| 5f * | NA | 31 | B | 53 | B |
| 5g * | NA | 32 | C | 54 | B |
| 6e * | NA | 33 | C | 55 | A |
| 10 * | D | 34 | D | 56 | C |
| 11 * | D | 35 | C | 57 | B |
| 12 * | E | 36 | C | 58 * | E |
| 13 * | D | 37 | C | 59 | NA |
| 14 * | NA | 38 | A | 60 | NA |
(Continuación)
| Nº de Compuesto | CI_{50} | Nº de Compuesto | CI_{50} | Nº de Compuesto | CI_{50} |
| 15 * | D | 39 * | NA | 61 | NA |
| 16 * | D | 40 | NA | 67 * | D |
| 17 * | D | 41 | NA | 68 * | D |
| 18 * | C | 42 | D | 69 | D |
| 19 * | E | 43 | C | 70 | D |
| 20 * | C | 44 | A | 71 | B |
| 21 * | C | 46 | A | 72 | B |
| 22 | C | 47 * | NA | 73 | C |
| 23 | C | 74 | D | ||
| 24 | C | ||||
| 25 | C | ||||
| * No comprendidos en la presente invención |
En la Tabla A se han empleado las siguientes
clasificaciones
- A < 0,001 \muM
- 0,010 > B > 0,001 \muM
- 0,100 > C > 0,010 \muM
- D > 0,1 \muM
- "NA" = el compuesto no fue ensayado.
Se utilizaron EP13 y D545701, dos virus
resistentes contra inhibidor de multi proteasas, para evaluar la
potencia contra virus mutantes. Estos virus contienen las
siguientes mutaciones respecto de la secuencia de consenso del virus
de tipo silvestre:
D545701-14: secuencia de
aminoácido de proteasa: L10I, L19Q, K20R, E35D, M36I, S37N, M46I,
I50V, I54V, I62V, L63P, A71V, V82A, L90M; secuencia de aminoácido
de transcriptasa inversa: E28K, K32E, V35I, T39S/T, E40D/V/Y/F,
M41M/L, K43E, Y181Y/C
EP13: secuencia de aminoácido de
proteasa: M46I, L63P, A71V, V82F/L, I84V; no habia mutaciones de
transcriptasa inversa.
Datos de referencia para los siguientes
inhibidores de proteasa son (D545701-14; EP13):
- Amprenavir™: >1000 nM; 600 nM
- Indinavir™: 700 nM; 560 nM
- Nelfinavir™: 690 nM; N/A
- Ritonavir™: >1000 nM; >600 nM
- Saquinavir™: 900 nM; N/A.
Los ensayos de los virus mutantes anteriores se
llevaron a cabo como se describió anteriormente para el virus de
tipo silvestre y los resultados se muestran a continuación en la
tabla B.
\vskip1.000000\baselineskip
| Nº de compuesto | Virus de tipo silvestre - CI_{50} | mutante EP13 CI_{50} | mutante D545701-14- CI_{50} |
| 52 | C | B | B |
| 53 | B | B | B |
| 54 | C | B | B |
| 55 | NA | B | B |
| 201 * | NA | NA | NA |
| 202 | A | A | B |
| 203 | A | B | C |
| 204 * | B | B | B |
| 205 | B | C | C |
| 206 | B | C | C |
| 207 | B | B | B |
| 208 | C | NA | NA |
| 209 | B | B | B |
| 210 | B | B | C |
| 211 | B | B | B |
| 212 | B | B | C |
| 213 | B | B | B |
| 214 | B | B | B |
| 215 | B | B | B |
| 216 * | B | B | B |
| 217 * | B | B | B |
| 218 | NA | NA | NA |
| 219 | B | B | B |
| 220 | NA | NA | NA |
| 221 | B | B | B |
| 222 | C | NA | NA |
| 223 | B | B | B |
| 224 | C | NA | NA |
| 225 | C | C | C |
TABLA B
(continuación)
| Nº de compuesto | Virus de tipo silvestre - CI_{50} | mutante EP13 CI_{50} | mutante D545701-14- CI_{50} |
| 226 | A | A | B |
| 227 | NA | NA | NA |
| 228 | C | NA | NA |
| 229 | C | B | B |
| 230 | C | B | B |
| 231 | B | B | B |
| 232 | B | B | NA |
| 233 | B | B | C |
| 234 | B | B | B |
| 235 | B | B | B |
| 236 | B | B | B |
| 237 | B | A | B |
| 238 | B | B | B |
| 239 | C | B | B |
| 240 | C | B | B |
| 241 | B | B | B |
| 242 | B | B | B |
| 243 | B | B | B |
| 244 | B | B | A |
| 245 | B | B | B |
| 246 | B | B | B |
| 247 | B | B | B |
| 248 | B | B | B |
| 249 | B | B | B |
| 250 | B | B | B |
| 251 | C | B | B |
| 252 | B | B | B |
| 253 | C | B | B |
| 254 | B | B | B |
| 255 | C | NA | NA |
| 256 | C | NA | NA |
TABLA B
(continuación)
| Nº de compuesto | Virus de tipo silvestre - CI_{50} | mutante EP13 CI_{50} | mutante D545701-14- CI_{50} |
| 257 | NA | NA | NA |
| 258 | C | NA | NA |
| 259 | C | B | B |
| 260 | B | B | B |
| 261 | B | B | B |
| 262 | B | B | B |
| 263 | B | B | B |
| 264 | C | C | NA |
| 265 | C | C | C |
| 266 | C | NA | NA |
| 267 | C | NA | NA |
| 268 | C | B | C |
| 269 | C | B | C |
| 270 | B | B | B |
| 271 | B | B | B |
| 272 | B | B | B |
| 273 | NA | NA | NA |
| 274 | C | B | C |
| 275 | C | B | C |
| 276 | NA | NA | NA |
| 277 | B | B | B |
| 278 | C | B | B |
| 279 | B | B | B |
| 280 | C | B | B |
| 281 | B | B | B |
| 282 | C | B | C |
| 283 | C | B | C |
| 284 | B | B | B |
| 285 | C | NA | NA |
| 286 | G | B | B |
| 287 | B | B | B |
| 288 | B | B | B |
TABLA B
(continuación)
| Nº de compuesto | Virus de tipo silvestre - CI_{50} | mutante EP13 CI_{50} | mutante D545701-14- CI_{50} |
| 289 | B | B | B |
| 290 | NA | NA | NA |
| 291 * | NA | NA | NA |
| 292 | C | C | C |
| 293 | B | B | B |
| 294 | B | B | B |
| 295 | B | B | B |
| 296 | NA | NA | NA |
| 297 | C | C | NA |
| 298 | C | B | B |
| 299 | B | B | B |
| 300 | B | B | B |
| 301 | B | B | B |
| 302 * | B | B | C |
| 303 | C | C | C |
| 304 * | B | B | B |
| 305 | B | B | B |
| 306 | C | NA | NA |
| 307 | C | NA | NA |
| 308 * | C | B | B |
| 309 | B | B | B |
| 310 | B | B | C |
| 311 | B | B | C |
| 312 | C | B | C |
| 313 | C | B | B |
| 314 | C | C | C |
| 315 | C | B | B |
| 316 | NA | NA | NA |
| 317 | B | B | B |
| 318 | B | B | B |
| 319 | B | B | B |
TABLA B
(continuación)
| Nº de compuesto | Virus de tipo silvestre - CI_{50} | mutante EP13 CI_{50} | mutante D545701-14- CI_{50} |
| 320 | B | B | B |
| 321 | B | B | B |
| 322 | B | B | B |
| 323 | B | B | B |
| 324 | B | B | B |
| 325 * | C | NA | NA |
| 326 | B | C | C |
| 327 | NA | NA | NA |
| 328 * | C | NA | NA |
| 329 | B | C | C |
| 330 | C | NA | NA |
| 331 | C | C | C |
| 332 | B | B | C |
| 333 | B | B | B |
| 334 | B | B | B |
| 335 | B | B | B |
| 336 | B | B | B |
| 337 | B | B | B |
| 338 | B | B | B |
| 339 | C | NA | NA |
| 340 | C | NA | NA |
| 341 * | NA | NA | NA |
| 342 | C | C | C |
| 343 | NA | NA | NA |
| 344 | NA | NA | NA |
| 345 * | NA | NA | NA |
| 346 | C | NA | NA |
| 347 | B | B | B |
| 348 | B | B | B |
| 349 | B | B | B |
| 350 * | C | NA | NA |
TABLA B
(continuación)
| Nº de compuesto | Virus de tipo silvestre - CI_{50} | mutante EP13 CI_{50} | mutante D545701-14- CI_{50} |
| 351 * | NA | NA | NA |
| 352 | A | A | B |
| 353 | A | A | B |
| 354 | C | NA | NA |
| 355 | C | C | C |
| 356 | B | B | A |
| 357 | C | B | C |
| 358 | C | C | C |
| 359 | C | C | C |
| 360 * | NA | NA | NA |
| 361 | B | C | C |
| 362 | C | NA | NA |
| 363 | C | NA | NA |
| 364 | NA | NA | NA |
| 365 | B | B | B |
| 366 | B | B | B |
| 367 | A | A | B |
| 368 | A | A | B |
| 369 | B | NA | NA |
| 370 | A | B | B |
| 371 | C | B | C |
| 372 | B | B | C |
| 373 | B | B | C |
| 374 | B | B | B |
| 375 | B | B | C |
| 376 | B | C | C |
| 377 | B | B | C |
| 378 | B | B | C |
| 379 | B | B | B |
| 380 | B | B | C |
| 381 | B | B | B |
TABLA B
(continuación)
| Nº de compuesto | Virus de tipo silvestre - CI_{50} | mutante EP13 CI_{50} | mutante D545701-14- CI_{50} |
| 382 | B | B | B |
| 383 | B | B | B |
| 384 | B | B | B |
| 385 | B | B | C |
| 386 | B | B | C |
| 387 | B | B | B |
| 388 | B | B | B |
| 389 | B | B | B |
| 390 | B | B | C |
| 391 | B | B | B |
| 392 | B | B | B |
| 393* | C | C | C |
| 394 | B | B | B |
| 395 | B | B | B |
| 396 | B | B | B |
| 397 * | C | B | B |
| 398 * | NA | NA | NA |
| 399 * | NA | NA | NA |
| 400 * | NA | NA | NA |
| * No comprendidos en la presente invención |
En la Tabla B, se emplearon las siguientes
clasificaciones:
- A < 0,001 \muM
- 0,010 > B > 0,001 \muM
- 0,100 > C > 0,010 \muM
- D > 0,1 \muM
- "NA" = no se ensayó el compuesto.
Si bien hemos presentado aquí anteriormente un
número de realizaciones de esta invención, es evidente que nuestra
construcción básica puede ser alterada para proporcionar otras
realizaciones que utilizan esta invención. Por lo tanto, se
apreciará que el alcance de esta invención habrá de ser definido por
las reivindicaciones anexas a la presente y no por las
realizaciones específicas que han sido presentadas aquí
anteriormente a título de ejemplo.
Claims (19)
1. Un compuesto de la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo;
en el
cual:
A es R'-C(O), en donde R'
se selecciona de R^{1}-alquilo
C_{1}-C_{6},
cada R^{1} es seleccionado
independientemente de -C(O)-,
-S(O)_{2}-,
-C(O)-C(O)-,
-O-C(O)-,
-O-S(O)_{2}, -NR^{2}-,
-NR^{2}-S(O)_{2}-,
-NR^{2}-C(O)- o
-NR^{2}-C(O)-C(O)-;
cada Ht es seleccionado independientemente de
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{14}, o un heterociclo saturado o
insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente fusionado a Q; y en donde cualquier miembro de
dicho Ht está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes
independientemente seleccionados de oxo, -OR^{2}, SR^{2},
-R^{2}, -N(R^{2})(R^{2}), -R^{2}-OH,
-CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-N(R^{2})-C(O)O-R^{2},
-C(O)-R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-Q,
metilendioxilo-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7},
-N(R^{2})(R^{7}) o
-N(R^{7})_{2};
cada R^{2} es seleccionado independientemente
de H, o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente
substituido con un sistema anular carbocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 3-7
miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente
insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene
uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{33}); en donde cualquiera
de dichos sistemas anulares o N(R^{33}) están
opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados
independientemente de X'-Y',
-O-arilalquilo, -S-arilalquilo,
-N(Y')_{2}, -N(H)-arilalquilo,
-N(alquil
C_{1}-C_{4})-arilalquilo, oxo,
-O-(alquilo C_{1}-C_{4}), OH, alquilo
C_{1}-C_{4}, -SO_{2}H, -SO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH
(alquilo C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, -NH_{2},
-NH(alquilo C_{1}-C_{4}),
-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
-NH-C(O)H, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})-C(O)H,
-NH-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{4}, -alquilo
C_{1}-C_{4}-OH, -OH, -CN,
-C(O)OH, -C(O)O-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-C(O)-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, halo o
-CF_{3};
X' es -O-, -S-, -NH-,
-NHC(O)-, -NHC(O)O-, -NHSO_{2}-, o
-N-alquilo C_{1}-C_{4}-;
Y' es alquilo C_{1}-C_{15},
alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{15}, en donde de
uno a cinco átomos de carbono en Y' están substituidos
opcionalmente con cicloalquilo C_{3}-C_{7} o
cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{14}, o un heterociclo saturado o
insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de N, NH, O, S y
S(O)_{n};
cada R^{33} es seleccionado de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{14}, o un heterociclo saturado o
insaturado de 5-7 miembros, que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de N, NH, O, S y
S(O)_{n};
cada R^{3} es seleccionado independientemente
de H, Ht, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}; en donde cualquier miembro de
dicho R^{3}, excepto H, está substituido opcionalmente con uno o
más substituyentes seleccionados de -OR^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{n}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)O(R^{2}),
-N(R^{2})-C(O)N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
Ht, -CN, -SR^{2}, -C(O)OR^{2}, o
N(R^{2})-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 ó 2:
G; cuando se encuentra presente, se selecciona
de H, R^{7} o alquilo C_{1}-C_{4}, o, cuando G
es alquilo C_{1}-C_{4}, G y R^{7} están unidos
entre sí ya sea directamente o a través de un eslabón de
C_{1}-C_{3} para formar un anillo heterocíclico;
o
cuando G no está presente (es decir, cuando x en
(G)_{x} es 0), entonces el nitrógeno al cual G está
acoplado está unido directamente al grupo R^{7} en
-OR^{7} con un desplazamiento concomitante de un grupo
-ZM de R^{7}, en donde R^{7} es
-[CH_{2}-O]_{x}-Y(=X)
(ZM)Z(M)_{x};
cada Q se selecciona independientemente de un
sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o
insaturado de 3-7 miembros; o un anillo
heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o
N(R^{2}); en donde Q contiene un substituyente
seleccionado de -OR^{2}, -OR^{8},
-O-arilalquilo, -SR^{8},
-S-arilalquilo, -N(R^{2})R^{8},
-N(R^{2})-arilalquilo y puede estar
opcionalmente substituido con uno o más substituyentes adicionales
seleccionados independientemente de oxo, -OR^{8},
-O-arilalquilo, -SR^{8},
-S-arilalquilo, -N(R^{2})R^{8},
-N(R^{2})-arilalquilo, -OR^{2}, -R^{2},
-SO_{2}R^{2},
-SO_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-OH, (C_{1}-C_{4})-OH, -CN,
-CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2}, halo
o-CF_{3};
cada R^{8} es seleccionado de cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado
de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular
carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
3-7 miembros; o a un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros
que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{2}); alquilo, alquenilo o
alquinilo -C_{1}-C_{15} ramificados
o de cadena recta, en donde de uno a cinco átomos de carbono en
dichos alquilo, alquenilo o alquinilo están independientemente
reemplazados por W; o en donde de uno a cinco átomos de carbono en
dichos alquilo, alquenilo o alquinilo están substituidos con
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado
de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular
carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros
que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{2}); y en donde R^{6}
está substituido adicional y opcionalmente con uno o más grupos
seleccionados independientemente de oxo, -OR^{2}, SR^{2},
-R^{2}, -R^{2}-OH, -CO_{2}R^{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-N(R^{2})-C(O)O-R^{2},
-C(O)-R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
metilenedioxilo,
-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
-NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -N(R^{2})(R^{7}),
-N(R^{7})_{2}, -S(O)_{n}-[un
sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o
insaturado de 3-7 miembros; o un anillo
heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o
N(R^{2})]; -OH; -S(alquilo
C_{1}-C_{6}); -CN; -CF_{3};
-N(R^{2})_{2}; halo; -alquilo
C_{1}-C_{4}; -alcoxilo
C_{1}-C_{4};
-NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2};
-CO-N(R^{2})_{2}; R^{7};
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado
de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular
carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 5-7
miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N,
S, S(O)_{n} o N(R^{2}),
-O-cicloalquilo C_{3}-C_{7},
-O-cicloalquenilo C_{5}-C_{7},
-O-arilo C_{6}-C_{14},
-O-heterociclo saturado o insaturado de
5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular
carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros
que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{2}),
o-R^{1}-alquenilo
C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente substituido
con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo,
-alcoxilo C_{1}-C_{4},
-NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2},
-CO-N(R^{2})_{2}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado
de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular
carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros
que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{2}),
-O-cicloalquilo C_{3}-C_{7},
-O-cicloalquenilo C_{5}-C_{7},
-O-arilo C_{6}-C_{14},
u -O-heterociclo saturado o insaturado de
5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo
está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular
carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 5-7
miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N,
S, S(O)_{n} o N(R^{2}), y cuando el arilo
asociado con R^{8} es fenilo y el heterociclo asociado con R^{8}
es piridilo, dicho fenilo o piridilo está opcional y adicionalmente
substituido con
-CH_{2}SO_{2}-fenilo;
W es -O-, -NR^{2}-, -S-,
-C(O)-, -C(S)-, -C(=NR^{2})-,
-S(O)_{2}-,
-NR^{2}-S(O)_{2}-,
-S(O)_{2}-NR^{2}-,
-NR^{2}-C(O)O-,
-O-C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}-C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-C(S)NR^{2}-, -CONR^{2}, -NR^{2}C(O)-, -C(S)NR^{2}, -NR^{2}C(S)-, -NR^{2}-C(=N-CN)-NR^{2}-, -NR^{2}C(=N-CN)O- o-C(O)O-;
-NR^{2}-C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-C(S)NR^{2}-, -CONR^{2}, -NR^{2}C(O)-, -C(S)NR^{2}, -NR^{2}C(S)-, -NR^{2}-C(=N-CN)-NR^{2}-, -NR^{2}C(=N-CN)O- o-C(O)O-;
D' es seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{15}, alcoxilo
C_{1}-C_{15}, alquenilo
C_{2}-C_{15}, alqueniloxilo
C_{2}-C_{15}, alquinilo
C_{2}-C_{15}, o alquiniloxilo
C_{2}-C_{15}, en donde D' comprende
opcionalmente uno o más substituyentes seleccionados
independientemente de Ht, oxo, halo, CF_{3}, -OCF_{3},
-NO_{2}, azido, -SH, -SR^{3},
-N(R^{3})-N(R^{3})_{2},
-O-N(R^{3})_{2},
-(R^{3})N-O-(R^{3}),
-N(R^{3})_{2}, -CN, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, -N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, o-PO_{3}-R^{3};
-N(R^{3})_{2}, -CN, -CO_{2}R^{3}, -C(O)-N(R^{3})_{2}, -S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C(O)-R^{3}, -N(R^{3})-C(O)-N(R^{3})_{2}, -C(O)-R^{3}, -S(O)_{n}-R^{3}, -N(R^{3})-S(O)_{n}(R^{3}), -N(R^{3})-S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -S-NR^{3}-C(O)R^{3}, -C(S)N(R^{3})_{2}, -C(S)R^{3}, -NR^{3}-C(O)OR^{3}, -O-C(O)OR^{3}, -O-C(O)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)R^{3}, =N-OH, =N-OR^{3}, =N-N(R^{3})_{2}, =NR^{3}, =NNR^{3}C(O)N(R^{3})_{2}, =NNR^{3}C(O)OR^{3}, =NNR^{3}S(O)_{n}-N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C(S)OR^{3}, -NR^{3}-C(S)N(R^{3})_{2}, -NR^{3}-C[=N(R^{3})]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-C[=N-NO_{2}]-OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -OC(S)R^{3}, -OC(O)N(R^{3})_{2}, -C(O)N(R^{3})-N(R^{3})_{2}, -N(R^{3})-N(R^{3})C(O)R^{3}, -N(R^{3})-OC(O)R^{3}, -OC(S)N(R^{3})_{2}, o-PO_{3}-R^{3};
E se selecciona de Ht, Ht-Ht, Ht
fusionado con Ht, -O-R^{3};
-N(R^{2})(R^{3}), alquilo
C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente substituido
con uno o más grupos seleccionados de R^{4} o Ht; alquenilo
C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente substituido
con uno o más grupos seleccionados de R^{4} o Ht; carbociclo
saturado C_{3}-C_{6}, que está opcionalmente
substituido con uno o más grupos seleccionados de R^{4} o Ht; o
carbociclo insaturado C_{5}-C_{6}, que está
opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de
R^{4} o Ht;
cada R^{4} se selecciona independientemente de
R^{2}, -OR^{2}, -OR^{3}, -SR^{2}, -SOR^{2},
-SO_{2}R^{2}, -CO_{2}R^{2},
-OC(O)-R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-C(O)-NR^{2}(OR^{2}),
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
halo, -NR^{2}-C(O)-R^{2},
-NR^{2}-OR^{2}, -N(R^{2})_{2}
o-CN;
cada R^{7} se selecciona independientemente de
hidrógeno,
en las cuales cada M se selecciona
independientemente de H, Li, Na, K, Mg; Ca, Ba,
-N(R^{2})_{4}, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en donde de
1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo,
distinto del -CH_{2} que está unido a Z, es reemplazado
opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado de O, S,
S(O), S(O_{2}), o N(R^{2}); y en donde
cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está
opcionalmente reemplazado con un substituyente seleccionado de oxo,
-alquilo C_{1}-C_{4},
-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})_{3},
-OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CN,
-C(O)OR^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R_{2}, C(O)R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
-N(R^{2})-C(O)-R_{2}, C(O)R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
M' es H, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en donde de
1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo
es reemplazado opcionalmente por un grupo heteroatómico seleccionado
de O, S, S(O), S(O_{2}), o N(R^{2}); y en
donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está
opcionalmente reemplazado con un substituyente seleccionado de oxo,
-OR^{2}, -alquilo C_{1}-C_{4},
-N(R^{2})_{2}, N(R^{2})_{3},
-OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CN,
-C(O)OR^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R_{2},
-C(O)R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-R^{6},
-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
x es 0 ó 1;
Z es O, S, N(R^{2})_{2} o,
cuando M no está presente, H;
Y es P o S;
X es O o S; y
R^{9} es C(R^{2})_{2}, O o
N(R^{2}); y en el caso que Y sea S, Z no es S; y
R^{6} es un sistema anular carbocíclico o
heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de
5-6 miembros, o un sistema anular bicíclico
saturado, parcialmente saturado o insaturado de 8-10
miembros, en donde cualquiera de dichos sistemas anulares
heterocíclicos contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O,
N, S, S(O)_{n}, o N(R^{2}); y en donde
cualquiera de dichos sistemas anulares contienen opcionalmente de
1 a 4 substituyentes seleccionados independientemente de
-OH, -alquilo C_{1}-C_{4}, -O-(alquilo
C_{1}-C_{4}), u
-OC(O)-(alquilo C_{1}-C_{4}).
2. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual R^{8} es alquilo
-C_{1}-C_{4} ramificado o de cadena recta, en
el cual uno o dos átomos de carbono en dicho alquilo están
independientemente reemplazados por W; encontrándose R^{8}
substituido adicional y opcionalmente con uno o más grupos
seleccionados de oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2},
-R^{2}-OH,
-CO_{2}R^{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})-C(O)O-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, metilenedioxilo, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -N(R^{2})(R^{7}), -N(R^{7})_{2}, -S(O)_{n}-[un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2})]; -OH; -alcoxilo C_{1}-C_{4}; -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}; -CO-N(R^{2})_{2}; R^{7}; cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -O-cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, -O-arilo C_{6}-C_{14}, -O-heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), o-R^{1}-alquenilo C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, -alcoxilo C_{1}-C_{4}, -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}, -CO-N(R^{2})_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -O-cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, -O-arilo C_{6}-C_{14}, u -O-heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), y cuando el arilo asociado con R^{8} es fenilo y el heterociclo asociado con R^{8} es piridilo, dicho fenilo o piridilo está opcional y adicionalmente substituido con -CH_{2}SO_{2}-fenilo; y
-CO_{2}R^{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})-C(O)O-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, metilenedioxilo, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -N(R^{2})(R^{7}), -N(R^{7})_{2}, -S(O)_{n}-[un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2})]; -OH; -alcoxilo C_{1}-C_{4}; -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}; -CO-N(R^{2})_{2}; R^{7}; cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -O-cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, -O-arilo C_{6}-C_{14}, -O-heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), o-R^{1}-alquenilo C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxilo, -alcoxilo C_{1}-C_{4}, -NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2}, -CO-N(R^{2})_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, arilo C_{6}-C_{14}, heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), -O-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -O-cicloalquenilo C_{5}-C_{7}, -O-arilo C_{6}-C_{14}, u -O-heterociclo saturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros que contiene uno más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}), y cuando el arilo asociado con R^{8} es fenilo y el heterociclo asociado con R^{8} es piridilo, dicho fenilo o piridilo está opcional y adicionalmente substituido con -CH_{2}SO_{2}-fenilo; y
W es -O-, -NR^{2}-,
-NR^{2}-S(O)_{2}-,
-NR^{2}-C(O)O-,
-O-C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}-C(O)NR^{2}-,
-NR^{2}-C(S)NR^{2}-,
-NR^{2}C(O)-,
-C(=NR^{2})-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-C(=N-CN)-NR^{2}-, -NR^{2}C(=N-CN)O- o -C(O)O-; y donde R^{1}, R^{2} y R^{7} son como se ha definido en la reivindicación 1.
-C(=NR^{2})-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-C(=N-CN)-NR^{2}-, -NR^{2}C(=N-CN)O- o -C(O)O-; y donde R^{1}, R^{2} y R^{7} son como se ha definido en la reivindicación 1.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{8} es una cadena de alquilo
-C_{1}-C_{4} ramificada o recta, en la cual uno
o dos átomos de carbono están substituidos con arilo
C_{8-14} o heterociclo saturado o insaturado de
5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, N(R^{2}), O, S y
S(O)_{n} en donde dichos arilo o heterociclo están
substituidos opcionalmente con oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2},
-N(R^{2})_{2}, -R^{2}-OH,
-CN, -CO_{2}R^{2},
-C(O)-N(R^{2})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{2})_{2},
-N(R^{2})-C(O)-R^{2},
-N(R^{2})-C(O)O-R^{2},
-C(O)-R^{2},
-S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3},
metilendioxilo,
-N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}),
halo, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7},
-N(R^{2})(R^{7}), -N(R^{7})_{2},
-S(O)_{n}-[un sistema anular carbocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 3-7
miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente
insaturado o insaturado de 5-7 miembros que
contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{2})]; -O-[un sistema
anular carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado
de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico
saturado, parcialmente insaturado o insaturado de
5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o
N(R^{2})]; un sistema anular carbocíclico saturado,
parcialmente insaturado o insaturado de 3-7
miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente
insaturado o insaturado de 5-7 miembros que
contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S,
S(O)_{n} o N(R^{2}), y cuando el arilo
asociado con R^{8} es fenilo y el heterociclo asociado con R^{8}
es piridilo, dicho fenilo o piridilo está opcional y adicionalmente
substituido con
-CH_{2}SO_{2}-fenilo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual al menos uno de R^{7} se selecciona de:
ácido
-(L)-glutárico, ácido
-(L)-aspártico, ácido
-(L)-\gamma-t-butil-aspártico,
-(L)-(L)-3-piridilalanina,
-(L)-histidina,
-CHO,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
PO_{3}K_{2}, PO_{3}Ca,
PO_{3}-espermina,
PO_{3}-(espermidina)_{2} o
PO_{3}-(meglamina)_{2}.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual:
D' es -CH_{2}-R'',
en donde R'' se selcciona de: isobutilo,
en donde m es de 0 a
3.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual
E se selecciona de:
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{8} se selecciona de:
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual dicho compuesto se selecciona de:
\newpage
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en donde dicho compuesto se selecciona de los números de
compuestos: 22, 24, 25, 26, 27, 31, 33, 35, 36, 38, 41, 43, 48, 49,
51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 59, 60, 69, 71, 72, 73, 74,
202-203, 209, 213, 215, 223, 227, 231, 233, 236,
237, 239, 243, 247, 250, 260, 263, 271, 281, 289, 293, 295, 309,
317, 319, 320, 322, 334, 335, 348, 364, 367, 368, 375, 382, 383 y
396, siendo dichos compuestos como se definen seguidamente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
10. Una composición que comprende un compuesto
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en una
cantidad suficiente para inhibir una aspartil proteasa, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. La composición de acuerdo con la
reivindicación 10, en donde dicha composición se encuentra en una
forma farmacéuticamente aceptable para la administración a un ser
humano.
12. La composición de acuerdo con la
reivindicación 10 u 11, en donde dicha composición comprende un
agente antiviral adicional.
13. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 10-12, en donde dicha
composición comprende al menos un agente terapéutico adicional
seleccionado de (1 alfa, 2 beta, 3
alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina
[(-)BHCG; SQ-34514]; oxetanocin-G
(3,4-bis-(hidroximetil)-2-oxetanosil]guanina);
nucleósidos acíclicos, tales como aciclovir, valaciclovir,
famciclovir, ganciclovir o penciclovir; fosfonatos de nucleósidos
acíclicos, tales como
(S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina
(HPMPC); inhibidores de reductasa de ribonucleótido, tales como
2-acetilpiridino
5-[(2-cloroanilino)-tiocarbonil)tiocarbonohidrazona,
3'azido-3'-desoxitimidina; otros
2',3'-didesoxinucleósidos tales como
2',3'-didesoxicitidina,
2',3'-didesoxiadenosina,
2',3'-didesoxiinosina, o
2',3'-di-deshidrotimidina; otros
inhibidores de aspartil proteasa, tales como indinavir, ritonavir,
nelfinavir, o éster de
[3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metil-propil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-tetrahidro-3-furanilo
(amprenavir); análogos de nucleósido de oxatiolano, tales como
(-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-citosina
(lamivudine) o
cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorcitosina
(FTC),
3'-desoxi-3'-fluortimidina;
5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluoruridina;
(-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclo-penteno-1-metanol;
ribavirin;
9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina
(H2G); inhibidores de tat, tales como
7-cloro-5-(2-pirril)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)ona
(Ro5-3335) o
7-cloro-1,3-dihidro-5-(1H-pirrol-2-il)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amina
(Ro24-7429); interferones, tales como
\alpha-interferón; inhibidores de excreción renal
tales como probenecid; inhibidores de transporte de nucleósido
tales como dipyridamole; pentoxifylline;
N-acetilcisteína (NAC), procisteína;
\alpha-trichosanthin; ácido fosfonofórmico;
inmunomoduladores, tales como interleucina II o limosina; factores
estimulantes de colonias de macrófagos de granulocito;
eritropoyetina; CD_{4} soluble y derivados modificados por
manipulación genética de los mismos; inhibidores de transcriptasa
inversa no-nucleosídicos (NNRTIs), tales como
nevirapine (BI-RG-587), loviride
(\alpha-APA) o delavuridine (BHAP); ácido
fosfonofórmico; NNRTIs de
1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onas,
tales como
(-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
(L-743,726 o DMP-266); o NNRTIs de
quinoxalina, tales como
(2S)-7-fluor-3,4-dihidro-2-etil-3-oxo-1(2H)-quinoxalinocarboxilato
de isopropilo (HBY1293).
14. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 10-13, en donde dicha
composición se encuentra en una forma de dosificación disponible
por vía oral.
15. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
un paciente infectado con un virus que depende de una aspartil
proteasa para un suceso obligatorio en su ciclo vital.
16. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
un paciente infectado con VIH-I o
VIH-II.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 15 ó
16, en donde se ha de administrar, ya sea como una forma de
dosificación separada o como una forma de dosificación única,
conjuntamente con dicho compuesto, un agente terapéutico adicional
seleccionado de (1 alfa, 2 beta, 3
alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina
[(-)BHCG; SQ-34514]; oxetanocin-G
(3,4-bis-(hidroximetil)-2-oxetanosil]guanina);
nucleósidos acíclicos, tales como aciclovir, valaciclovir,
famciclovir, ganciclovir o penciclovir; fosfonatos de nucleósidos
acíclicos, tales como
(S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina
(HPMPC); inhibidores de reductasa de ribonucleótido, tales como
2-acetilpiridino
5-[(2-cloroanilino)-tiocarbonil)-tiocarbonohidrazona,
3'azido-3'-desoxitimidina; otros
2',3'-didesoxinucleósidos tales como
2',3'-didesoxicitidina,
2',3'-didesoxiadenosina,
2',3'-didesoxiinosina, o
2',3'-di-deshidrotimidina; otros
inhibidores de aspartil proteasa, tales como indinavir, ritonavir,
nelfinavir, o éster de
[3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metil-propil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-tetrahidro-3-furanilo
(amprenavir); análogos de nucleósido de oxatiolano, tales como
(-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-citosina
(lamivudine) o
cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorcitosina
(FTC),
3'-desoxi-3'-fluortimidina;
5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluor-uridina;
(-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclo-penteno-1-metanol;
ribavirin;
9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina
(H2G); inhibidores de tat, tales como
7-cloro-5-(2-pirril)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)ona
(Ro5-3335) o
7-cloro-1,3-dihidro-5-(1H-pirrol-2-il)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amina
(Ro24-7429); interferones, tales como
\alpha-interferón; inhibidores de excreción renal
tales como probenecid; inhibidores de transporte de nucleósido
tales como dipyridamole; pentoxifylline;
N-acetilcisteína (NAC), procisteína;
\alpha-trichosanthin; ácido fosfonofórmico;
inmunomoduladores, tales como interleucina II o limosina; factores
estimulantes de colonias de macrófagos de granulocito;
eritropoyetina; CD_{4} soluble y derivados modificados por
manipulación genética de los mismos; inhibidores de transcriptasa
inversa no-nucleosídicos (NNRTIs), tales como
nevirapine (BI-RG-587), loviride
(\alpha-APA) o delavuridine (BHAP); ácido
fosfonofórmico; NNRTIs de
1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onas,
tales como
(-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
(L-743,726 o DMP-266); o NNRTIs de
quinoxalina, tales como
(2S)-7-fluor-3,4-dihidro-2-etil-3-oxo-1(2H)-quinoxalinocarboxilato
de isopropilo (HBY1293).
18. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
un paciente con diagnóstico de SIDA; complejo relacionado con SIDA
(CRS): linfoadenopatía generalizada progresiva (LGP); sarcoma de
Kaposi; púrpura trombocitopénica; afecciones neurológicas
relacionadas con SIDA tales como complejo demencial de SIDA,
esclerosis múltiple o paraperesis tropical; afecciones de
anticuerpo positivo anti-VIH; o afecciones de VIH
positivo.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18,
en donde se ha de administrar, ya sea como una forma de dosificación
separada o como una forma de dosificación única, conjuntamente con
dicho compuesto, un agente terapéutico adicional seleccionado de (1
alfa, 2 beta, 3
alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina
[(-)BHCG; SQ-34514]; oxetanocin-G
(3,4-bis-(hidroximetil)-2-oxetanosil]guanina);
nucleósidos acíclicos, tales como aciclovir, valaciclovir,
famciclovir, ganciclovir o penciclovir; fosfonatos de nucleósidos
acíclicos, tales como
(S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina
(HPMPC); inhibidores de reductasa de ribonucleótido, tales como
2-acetilpiridino
5-[(2-cloroanilino)-tiocarbonil)-tiocarbonohidrazona,
3'azido-3'-desoxitimidina; otros
2',3'-didesoxinucleósidos tales como
2',3'-didesoxicitidina,
2',3'-didesoxiadenosina,
2',3'-didesoxiinosina, o
2',3'-dideshidrotimidina; otros inhibidores de
aspartil proteasa, tales como indinavir, ritonavir, nelfinavir, o
éster de
[3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metil-propil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-tetrahidro-3-furanilo
(amprenavir); análogos de nucleósido de oxatiolano, tales como
(-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-citosina
(lamivudine) o
cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorcitosina
(FTC),
3'-desoxi-3'-fluortimidina;
5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluor-uridina;
(-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclo-penteno-1-metanol;
ribavirin;
9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina
(H2G); inhibidores de tat, tales como
7-cloro-5-(2-pirril)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)ona
(Ro5-3335) o
7-cloro-1,3-dihidro-5-(1H-pirrol-2-il)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amina
(Ro24-7429); interferones, tales como
\alpha-interferón; inhibidores de excreción renal
tales como probenecid; inhibidores de transporte de nucleósido
tales como dipyridamole; pentoxifylline;
N-acetilcisteína (NAC), procisteína;
\alpha-trichosanthin; ácido fosfonofórmico;
inmunomoduladores, tales como interleucina II o limosina; factores
estimulantes de colonias de macrófagos de granulocito;
eritropoyetina; CD_{4} soluble y derivados modificados por
manipulación genética de los mismos; inhibidores de transcriptasa
inversa no-nucleosídicos (NNRTIs), tales como
nevirapine (BI-RG-587), loviride
(\alpha-APA) o delavuridine (BHAP); ácido
fosfonofórmico; NNRTIs de
1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onas,
tales como
(-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
(L-743,726 o DMP-266); o NNRTIs de
quinoxalina, tales como
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de isopropilo (HBY1293).
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