CZ20014431A3 - Inhibitory aspartylproteázy - Google Patents

Inhibitory aspartylproteázy Download PDF

Info

Publication number
CZ20014431A3
CZ20014431A3 CZ20014431A CZ20014431A CZ20014431A3 CZ 20014431 A3 CZ20014431 A3 CZ 20014431A3 CZ 20014431 A CZ20014431 A CZ 20014431A CZ 20014431 A CZ20014431 A CZ 20014431A CZ 20014431 A3 CZ20014431 A3 CZ 20014431A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
sulfur
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ20014431A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303052B6 (cs
Inventor
Michael Robin Hale
Roger Tung
Stephen Price
Robin David Wilkes
Wayne Carl Schairer
Ashley Nicholas Jarvis
Andrew Spaltenstein
Eric Steven Furfine
Vicente Samano
Istvan Kaldor
John Franklin Miller
Michael Stephen Brieger
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ20014431A3 publication Critical patent/CZ20014431A3/cs
Publication of CZ303052B6 publication Critical patent/CZ303052B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nové třídy sulfonamidů, které jsou inhibitory aspartylproteázy. V jednom provedení se předkládaný vynález týká nové třídy inhibitorů HIV aspartylproteázy charakterizovaných specifickými strukturními a fyzikálněchemickými vlastnostmi. Předkládaný vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny. Sloučeniny a farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu jsou zejména vhodné pro inhibici aktivity HIV-1 a HIV-2 proteázy a proto se mohou s výhodou použít jako antivirová činidla vůči virům HIV-1 a HIV-2. Vynález se také týká způsobů inhibice aktivity HIV aspartylproteázy za použití sloučenin podle vynálezu a způsobů pro zkoumání sloučenin na aktivitu vůči HIV.
Dosavadní stav techniky
Virus lidské imunodeficience (HIV) je činitelem, způsobujícím syndrom získaného selhání imunity (AIDS) - choroby charakterizované destrukcí imunitního systému, zejména T-buněk CD4 + , s doprovodnou citlivostí k oportunním infekcím - a jeho prekurzor komplex příbuzný AIDS (ARC, AIDS-related complex) syndrom charakterizovaný symptomy, jako je perzistentní celková lymfadenopatie, horečka a hubnutí.
Stejně jako v případě jiných retrovirů kóduje HIV tvorbu proteázy, která provádí posttranslační štěpení prekurzorových polypeptidů v procesu nutném pro vytváření infekčních virionů (Ξ. Crawford a kol., „A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks
Proteolytic Processing of the gag and pol Proteins, J.
Virol., 53, str. 899 (1985)). Tyto genové produkty zahrnujý. část pol, která kóduje virionovou RNA-dependentní DNApolymerázu (reverzní transkriptázu), endonukleázu, HIVproteázu a část gag, která kóduje jaderné proteiny virionů (H. Toh a kol. „Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus, Embo J.,
4, str. 1267 (1985), L. H. Pearl a kol., „A Structural Model for the Retroviral Proteases, Nátuře, str. 329-351 (1987), M.
D. Power a kol., „Nucleotide Sequence of SVR-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus,
Science, 231, str. 1567 (1986).
Byla vytvořena řada syntetických antivirových činidel, cílených na různá stadia v replikačním cyklu HIV. Mezi tato činidla patří sloučeniny, které blokují vazbu viru na Tlymfocyty CD4+ (například rozpustné CD4), a sloučeniny, které narušují replikaci viru prostřednictvím inhibice reverzní transkriptázy (například didanosin a zidovudin (AZT)) a inhibují integraci virové DNA do buněčné DNA (M. S. Hirsh a R. T. D'Aquilia, „Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection, N. Eng. J. Med., 328, str. 1686 (1993)). Tato činidla, která jsou směrována v prvé řadě na časná stadia virové replikace, však nezabraňují tvorbě infekčních virionů v chronicky infikovaných buňkách. Podání některých z těchto činidel v účinných množstvích je navíc toxické pro buňky a vede k nežádoucím vedlejším účinkům, jako je anémie a suprese kostní dřeně.
V poslední době je vytváření protivirových léčiv zaměřeno na vytvoření sloučenin, které inhibují vytváření infekčních virionů tím, že interferují s úpravou (processingem) virových polyproteinových prekurzorů. Pro úpravu těchto prekurzorových proteinů je nutné působení virem kódovaných proteáz, které jsou pro replikaci podstatné (Kohl, N. E. a kol., „Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 85, str. 4686 (1988)). Antivirový potenciál inhibice HlV-proteázy byl demonstrován za použití peptidových inhibitorů.
V poslední době bylo nalezeno několik inhibitorů proteázy s malými molekulami jako vhodných pro léčbu infekcí HIV. Mezi ně patří sloučenina obsahující sulfonamidovou skupinu, Agenerase® (amprenavir). Agenerase® je popsán v US patentu 5 585 397. Další sulfonamidové inhibitory aspartylproteázy jsou popsány v US patentech 5 691 372, 5 510 388, 5 521 219, 5 639 769, 5 714 605, 5 744 481, 5 786 483, 5 830 897 a 5 843 946.
Vzhledem k tomu, že se u pacientů infikovaných HIV často projeví odolnost vůči specifickým inhibitorům proteázy, stále přetrvává potřeba najít sloučeniny, které mohou účinně inhibovat účinek aspartylproteázy, zejména HIV proteázy, pro použití jako činidel pro léčení chronických a akutních virových infekcí. Navíc přetrvává potřeba najít sloučeniny, které účinně inhibují činnost mutantů HIV, které jsou odolné vůči obvyklým inhibitorům proteázy.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje novou skupinu sloučenin, a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, které jsou vhodné jako inhibitory aspartylproteáz, zejména HIV-aspartylproteázy. Tyto sloučeniny lze použit samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými nebo profylaktickými činidly, jako jsou antivirová činidla, antibiotika, imunomodulátory nebo vakcíny pro léčení nebo profylaxi virových infekcí.
•« 9 *· ······· · · ···
Podle výhodného provedení jsou sloučeniny podle vynálezu schopné inhibovat replikaci viru HIV v lidských T-buňkách CD/. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako terapeutická a profylaktická činidla pro léčení nebo prevenci infekce HIV-1 a příbuznými viry, které mohou způsobovat asvmptomatickou infekci, komplex příbuzný AIDS (ARC), syndrom získaného selhání imunity (AIDS) nebo podobné choroby imunitního systému.
Podle dalšího výhodného provedení jsou sloučeniny podle vynálezu výhodné jako terapeutická a profylaktická činidla pro léčbu nebo prevenci infekcí mutanty HIV.
Hlavním předmětem předkládaného vynálezu je nová skupina sulfonamidů, které jsou inhibitory aspartylproteázy. Tato nová skupina sulfonamidů je reprezentovaná obecným vzorcem I:
D’
I οΛ>
ÍI) a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi;
skupina A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří vodík; skupina Ht; skupina skupina -íZ-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, která je případně substituována jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, skupina -CN, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -O-Ht, skupina -NR2-Ht, skupina -NR2-CO-N(R2) 2, skupina -SO_-N(R“) ., skupina -SO2-R2 nebo skupina -CO-N(R2)2; skupina -R1alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, která je případně substituována jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -O-Ht, skupina -NR2-CO-N(R2) 2 nebo skupina -CO-N(R2)2; nebo R7;
každá skupina R' je zvolena ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(0)-, skupina -S(O)2-, skupina -C(O)-C(O)-, skupina -0-C(0}-, skupina -0-S(0}2-, skupina -NR2-, skupina -NR2-S(O}2-, skupina -NR2-C(O)- nebo skupina -NR2-C (0)-C (O)-;
každá skupina Ht je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; nebo pětičlenná až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina N(R2), atom kyslíku, atom síry a skupina S(0)n; kde jmenovaná arylová nebo jmenovaná heterocyklická skupina je případně kondenzována ke skupině Q; a kde jakýkoliv člen jmenované skupiny Ht je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -0R2, skupina -SR', skupina -R2, skupina -N(R2) (R2} , skupina -R2-0H, skupina -CN, skupina -CO2R2, skupina -C (O)-N (R2) 2, skupina -S (O) 2-N (R2) 2, skupina -N (R2}-C (0) -R2, skupina -N (R2)-C (0) 0-R2, skupina -C(O)-R2, skupina -S(O)n-R2, skupina -OCF3, skupina -S{O)n-Q, methylendioxyskupina, skupina -N (R2)-Ξ(0)2 (R2) , halogen, trifluormethylová skupina, nitroskupina, skupina Q, skupina -0Q, skupina -0R7, skupina -SR7, skupina -R7, skupina -N(R2) (R7) nebo skupina -N(R7)2;
každá skupina R2 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaná s tříčlenným až sedmičlenným nasyceným, částečně nasyceným, nebo nenasyceným karbocyklickým kruhovým systémem; nebo pěti až sedmi členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku, atom síry, skupina S(0)n nebo skupina N(R33); kde jakýkoliv ze jmenovaných kruhových systémů nebo skupina N(R33) je případně substituována 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny kterou tvoří skupina -X'-Y', skupina -O-arylalkyl, skupina -S-arylalkyl, skupina -N(Y')2, skupina -N(H)arylalkyl, -N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)-arylalkyl, oxoskupina, -0-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), skupina OH, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2H, -S02-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), skupina -SO2-NH2, -SO2NH(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku),
-SO2-N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)2, skupina -NH2, -NH(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)2, skupina -NH-C(O)H, -N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)-C(0)H, skupina -NH-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku-OH, skupina -OH, skupina CN, skupina -C(O)OH, -C(O)Oalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C (0)-NH2, -C(0)-NH(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -C(O)-N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) 2, halogen nebo trifluormethylová skupina;
X' je skupina -0-, skupina -Ξ-, skupina -NH-, skupina -NHC(O)-, skupina -NHC(O)O-, skupina -NHSO2- nebo -N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)-;
Y' je alkylová skupina obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, alkenylová nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, kde jeden až pět atomů uhlíku v Y' je případně substituováno skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; nebo pětičlenná až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina NH, atom kyslíku, atom síry a skupina S (0) n;
každá skupina R3 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří vodík, skupina Ht, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku; kde jakýkoliv člen uvedené skupiny R3, kromě vodíku, je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -C (0) -N (R2) 2, skupina -S (0) n-N (R2) 2, skupina -N(R2)2ř skupina -N (R2)-C (0) 0 (R2) , skupina -N (R2)-C (O) N (R2) 2, skupina -N (R2)-C (0)-R2, skupina Ht, skupina -CN, skupina -SR2, skupina -C(0)0R2, skupina -N (R-) -C (0> -R2;
každá skupina R33 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo pětičlenná až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina NH, atom kyslíku, atom síry a skupina S (0)n;
každé n je nezávisle 1 nebo 2;
skupina G, pokud je přítomná je vybrána ze skupiny, kterou tvoří vodík, skupina R7 nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo když skupina G je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina G a skupina R7 jsou navzájem vázány přímo nebo přes můstek obsahující 1 až 3 atomy uhlíku za vzniku heterocyklického kruhu; nebo když skupina G není přítomna (tj. když x ve skupině (G)x je 0), potom atom dusíku, ke kterému je vázáno G, je vázaný přímo ke skupině R7 na -OR7 s průvodním vytěsněním jedné skupiny -ZM ze skupiny R7;
skupina D je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituována skupinou Q, která je případně substituovaná jednou nebo více skupinami, vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -R3, skupina -O-Q nebo skupina Q; alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná skupinou Q, která je případně substituované jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -S-Ht, skupina -R3, skupina -O-Q nebo skupina Q; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná s nebo kondenzována se skupinou Q; nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná nebo kondenzována se skupinou Q;
každá skupina Q je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoři tří až sedmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruhový systém; nebo pěti až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku, atom síry, skupina S{O)n nebo skupina N(R2); kde skupina Q obsahuje jeden substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR3, skupina -OR8, skupina -O-arylalkyl, skupina -SR8, skupina -S-arylalkyl, skupina -N(R3)RS, skupina -N (R2)-arylakyl a může být případně substituována jedním nebo více dalšími substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR8, skupina -O-arylalkyl, skupina -SR8, skupina -S-arylakyl, skupina -N(R3)RB, skupina • ·
-N (R2)-arylalkyl, skupina -OR2, skupina -RS skupina -SO2R\_ skupina -SO2-N(R2)2, skupina -N(R2)2, skupina -N (R2) -C (O) -R“, skupina -OH, (alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)-OH, skupina -CN, skupina -CO2R2, skupina -C (0) -N (Rz) 2, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina;
každá skupina R® je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina Ht, alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, kde je 1 až 5 atomů uhlíku ve jmenované alkylové, alkenylové nebo alkynylové skupině nezávisle nahrazeno skupinou W, nebo kde je v 1 až 5 atomů uhlíku ve jmenované alkylové, alkenylové nebo alkynylové skupině substituováno skupinou Ht; a kde skupina R8 je dodatečně a případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OH, -S(alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), skupina -CN, trifluormethylová skupina, skupina -N(R2)2, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -Ht; skupina -O-Ht; skupina -NR2-C0-N (R2) 2; skupina -CO-N(R2)2; skupina -R1-alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, která je případně substituována jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -O-Ht, skupina -NR2-CO-N (R2) 2 nebo skupina -CO-N(R2)2; nebo skupina R7;
kde skupina W je skupina -0-, skupina -NR2-, skupina -S-, skupina -C(0)-, skupina -C(S)-, skupina -C(=NR2)-, skupina —S(0}2, skupina -NR2-S(O)2-, skupina -S(O)2-NR2-, skupina -NR^-C (0) 0-, skupina -O-C(O)NR2-, skupina -NR2-C (0) NR2-, skupina -NR2-C (S) NR2-, skupina -CONR2, skupina -NR2C(0)-, skupina -C(S)NR2, skupina -NR2C(S)-, skupina -NR2-C (=N-CN)-NR2-, skupina -NRZC (=N-CN) O- nebo skupina -C(0)0-;
skupina D' je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku nebo alkynyloxyskupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, kde D' případně obsahuje jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny, kterou tvoří skupina Ht, oxoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, skupina -OCFs, nitroskupina, azidoskupina, skupina
-SH, skupina -SR3, skupina -N (R3) -N (R3) 2, skupina -O-N(R3)2, skupina - (R3) N-O- (R3) , skupina -N(R3)2, skupina -CN, skupina -CO2R3, skupina -C (0) -N (R3) 2, skupina -S (O) n-N (R3) 2, skupina -N(R3}-C (O)-R3, skupina -N(R3)-C(O}-N(R3)2, skupina -C (0)-R3, skupina -S(O}n-R3, skupina -N (R3) -S (O) n (R3) , skupina
-N (R3) -Ξ (O) n-N (R3) 2, skupina -S-NR3-C (0) R3, skupina -C(S)N{R3)2, skupina -C(S)R3, skupina -NR3~C (0) OR3, skupina -O-C(0)OR3, skupina -O-C (0) N (R3) 2, skupina -NR3-C(S)R3, skupina =N-0H, skupina =N-0R3, skupina =N-N(R3)2, skupina =NR3, skupina =NNR3C (O)N(R3) 2, skupina =NNR3C (0) OR3, skupina =NNR3S (0) n-N (R3) 2, skupina -NR3-C (Ξ ) OR3, skupina -NR3-C (S) N (R3) 2, skupina -NR3-C[=N (R3) ]-N(R3) 2, skupina -N(R3)-C[=N-NO2]-N(R3} 2, skupina -N (R3) -C[=N-NO2]-OR3, skupina -OC(O)R3, skupina -OC(S)R3, skupina -0C (O) N (R3) 2, skupina -C (0) N (R3) -N (R3) 2, skupina
-N(R3)-N(R3)C<0)R3, skupina -N (R3)-0C (0) R3, skupina -OC (S) N (R3) 2, nebo skupina -PO3-R3;
skupina E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří Ht; skupina O-Ht; skupina Ht-Ht; skupina Ht kondenzovaná se skupinou Ht; skupina -0-R3; skupina -N(R2)(R3); skupina -N(R2)-Ht; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, která je případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; nasycený karbocyklický kruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, který je případně substituován jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; nebo nenasycený karbocyklický kruh obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, který je případně substituován jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht;
každá skupina R4 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -R', skupina -0R2, skupina -0RJ, skupina -SR', skupina -S0R4, skupina -SOíR2, skupina -CO2R2, skupina -OC(O)-R4, skupina -C (0) -N (R2) 2, skupina -C (O)-NR2 (OR2) , skupina -S (0) _·-Ν (R'} 2, atom halogenu, skupina -NR2-C (0) -R\ skupina -NR'-OR4, skupina -N(R2)2 nebo skupina -CN;
každá skupina R7 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina
ZM
X kde každé M je nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, lithium, sodík, draslík, hořčík, vápník, barium, skupina -N(R4) 4, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku nebo skupina R6; kde 1 až 4 methylenové skupiny alkylové nebo alkenylové skupiny, jiné než je methylenová skupina, která je vázána k Z, jsou případně nahrazeny heteroatomovou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina S (0) , skupina S(0)2, nebo skupina N(R4); a kde jakýkoliv atom vodíku ve jmenované alkylové skupině, alkénylové skupině nebo skupině RL je případně nahrazen substituentem vybraným ze • 9 • « 9 9 9 9 9
999 ·· ·· ·«·* ·· skupiny, kterou tvoří oxoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -N(R2)2, skupina -N(R2)3, hydroxyskupina, -0-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, skupina -C(O)OR2, skupina -C (O)-N (R2) 2, skupina -S (0) 2-N (R2 } 2, skupina -N (R2) -C (0) -R2, skupina -C(0)R2, skupina -S(O)n-R2, skupina -OCF3, skupina -S(O)nR6, skupina -N (R2)-S (0) 2 (R2) , atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo nitroskupina;
M' je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku nebo skupina -R6; kde 1 až 4 methylenové skupiny alkylové nebo alkenylové skupiny, jsou případně nahrazeny heteroatomovou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina S (0) , skupina S(0)2, nebo skupina N(R2); a kde jakýkoliv atom vodíku ve jmenované alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině R^ je případně nahrazen substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -N(R2)2, skupina —N(R2)3, hydroxyskupina, -O-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, skupina -C(O)OR2, skupina -C (0)-N (R2) 2, skupina -S (0) 2-N (R2) 2, skupina -N (R2)-C (0)-R2, skupina -C(0)R2, skupina -S(O)n-R2, skupina -OCF3, skupina -S(O), -R6, skupina -N (R2)-S (0) 2 (R2) , atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo nitroskupina; x je 0 nebo 1;
Z je atom kyslíku, atom síry, skupina N(R2)2 nebo když M není přítomno, vodík;
Y je fosfor nebo síra;
X je kyslík nebo síra; a
R9 je skupina C(R2)2, kyslík nebo skupina N(R2); a kde když Y je atom síry, Z není atom síry; a «*» · · · · · »· ·»··**· · · ·*·
RŘ je pětičlenný až šestičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém nebo osmičlenný až desetičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený bicyklický kruhový systém; kde jakýkoliv ze jmenovaných heterocyklických kruhových systémů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku, atom síry, skupina S(O)n nebo skupina N(R2); a kde kterýkoliv ze jmenovaných kruhových systémů případně obsahuje 1 až 4 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -0-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) nebo -0-C(0)-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku).
Předmětem předkládaného vynálezu je také poskytnout farmaceutickou kompozici obsahující sulfonamidy obecného vzorce I a způsoby jejich použití jako inhibitorů HIV aspartylproteázy.
Podrobný popis vynálezu
Aby mohl být předkládaný vynález plně pochopen, následuje podrobný popis. V popisu se používají následující zkratky:
Označení
Ac
Me
Et
Boc
HOBt
TFA
EtOAc
DMF
THP
Činidlo nebo fragment acetylová skupina methylová skupina ethylová skupina terc-butoxykarbonylová skupina 1-hydroxybenzotriazol kyselina trifluoroctová ethylacetát dimethylformamid tetrahydropyran
THF
TMSC1 p-TSA tetrahydrofuran chlortrimethylsilan kyselina p-toluensulfonová
Pokud není výslovně uvedeno jinak, termíny „-SO2“,, a „-S (0)2—z, znamenají podle předkládaného vynálezu sulfon nebo deriváty sulfonu (tj. obě připojené skupiny jsou vázány k atomu síry) a ne ester sulfinátu.
Pro sloučeniny obecného vzorce I a jejich meziprodukty je stereochemie skupiny -OR7 definována vzhledem k D na sousedním atomu uhlíku, pokud je molekula nakreslena pomocí prodlouženého cikcak zobrazení (tak jak je nakresleno pro sloučeninu obecného vzorce I). Pokud obě skupiny -OR7 a D leží na stejné straně roviny definované prodlouženou páteří sloučeniny, bude stereochemie -OR7 označována jako „syn. Pokud leží skupina -OR7 a D na opačných stranách této roviny, bude stereochemie skupiny OR7 označována jako „anti.
Termín „alkylová skupina, samotný nebo v kombinaci s jiným termínem, znamená přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující specifický počet atomů uhlíku, nebo pokud není uveden počet atomů uhlíku, s výhodou 1 až 15 atomů uhlíku a výhodněji 1 až 10 atomů uhlíku. Příklady alkylových skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, sekbutylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, izoamylovou skupinu, n-hexylovou skupinu a podobně.
Termín „alkenylová skupina, samotný nebo v kombinaci s jiným termínem, znamená přímý nebo rozvětvený mono- nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek obsahující specifický počet atomů uhlíku, nebo pokud není uveden počet atomů uhlíku, s výhodou 2 až 18 atomů uhlíku a výhodněji 2 až 8 atomů uhlíku. Příklady alkylových skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, ethenylovou skupinu, propenylovou skupinu, izopropenylovou skupinu, 1,4-butadienylovou skupinu, pentenylovou skupinu a podobně.
Termín „alkoxyskupina se týká alkyletherové skupiny, kde výraz „alkyl má význam uvedený shora. Příklady vhodných alkyletherových skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sekbutoxyskupinu, terc-butoxyskupinu a podobně.
Termín „arylová skupina, samotný nebo v kombinaci s jiným termínem, znamená karbocyklickou aromatickou skupinu (jako je fenylová skupina nebo naftylová skupina) obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku, výhodně 6 až 15 atomů uhlíku, výhodněji 6 až 10 atomů uhlíku, případně specifikovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (například methoxyskupina), nitroskupina, kyanoskupina, skupina -SCHj, atom halogenu (například atom chloru), aminoskupina, karboxylátová skupina a hydroxyskupina. Příklady arylových skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, indanylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu, antracenylovou skupinu a podobně.
Termín „heterocyklus nebo „heterocykl znamená tříčlenný až sedmičlenný monocyklický heterocyklický kruh nebo osmičlenný až jedenáctičlenný bicyklický heterocyklický kruh, který je buď nasycený nebo nenasycený a který může být případně kondenzovaný s benzoskupinou, pokud je monocyklický. Každý heterocyklus obsahuje jeden nebo více atomů uhlíku a jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Podle předkládaného vynálezu zahrnují termíny „dusíkový a sírový heteroatom jakoukoliv oxidovanou formu dusíku a síry a kvarternizovanou formu jakéhokoliv bazického atomu dusíku. Heterocyklus může být vázán na jakémkoliv endocyklickém atomu uhlíku nebo heteroatomu, pokud dojde ke vzniku stabilní struktury.
Výhodné heterocyly zahrnují pětičlenné až sedmičlenné monocyklické heterocykly a osmičlenné až desetičlenné bicyklické heterocykly. Jako příklad takových skupin se uvádějí imidazolylová skupina, imidazolinoylová skupina, imidazolidinylová skupina, chinolylová skupina, izochinolinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, indazolinylová skupina, perhydropyridazinylová skupina, pyridazylová skupina, pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazinylová skupina, chinoxolylová skupina, piperidinylová skupina, pyranylová skupina, pyrazolinylová skupina, piperazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, morfolinylová skupina, thiamorfolinylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, triazolylová skupina, thiazolylová skupina, karbolinylová skupina, tetrazolylová skupina, thiazolidinylová skupina, benzofuranoylová skupina, thiamorfolinylsulfonová skupina, oxazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, oxopiperidinylová skupina, oxopyrroXidinylová skupina, oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, izoxozolylová skupina, izothiazolylová skupina, furazanylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, thiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, dioxolylová skupina, dioxinylová skupina, oxathiolylová skupina, benzodioxolylová skupina, dithiolylová skupina, thiofenylová skupina, tetrahydrothiofenylová skupina, sulfolanylová skupina, dioxanylová skupina, dioxolanylová skupina, tetrahydrofurodihydrofuranylová skupina, tetrahydropyranodihydrofuranylová skupina, dihydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina a tetrahydropyranofuranylová skupina.
Termín „farmaceuticky účinné množství znamená množství účinné při léčbě virové infekce, například HIV infekce u pacientů buď pomocí monoterapie nebo kombinované terapie s dalšími činidly. Termín „léčení znamená podle předkládaného vynálezu úlevu od symptomů příslušného onemocnění pacienta nebo zlepšení při zjistitelném měření související s příslušnou nemocí. Termín „profylakticky účinné množství znamená množství účinné při prevenci HIV nákazy u pacienta. Termín „pacient znamená podle předkládaného vynálezu savce, včetně člověka.
Termíny „HIV proteáza a HIV aspartylproteáza se používají zaměnitelně a znamenají aspartylproteázu kódovanou lidským imunodeficientním virem typu 1 nebo 2. Ve výhodném provedení podle předkládaného vynálezu znamenají tyto termíny aspartylproteázu lidského imunodeficientního viru typu 1.
Termín „thiokarbamáty znamená sloučeniny obsahujíc! funkční skupinu -N-SO2-O.
Mezi kombinace substituentů a záměny zahrnuté podle předkládaného vynálezu patří pouze ty, které vedou ke vzniku stabilních sloučenin. Termín „stabilní podle předkládaného vynálezu znamená sloučeniny, které mají stabilitu dostatečnou pro to, aby umožnila výrobu a která umožňuje podání savci způsoby známými ve stavu techniky. Typicky jsou tyto sloučeniny stabilní při teplotě 40 °C nebo nižší, v nepřítomnosti vlhkosti nebo dalších chemicky reaktivních podmínek nejméně jeden týden.
Předkládaný vynález také předpokládá kvarternizaci všech skupin obsahujících bazický atom dusíku ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu. Bazický atom dusíku se může kvarternizovat jakýmikoli činidly, která jsou pro tento účel odborníkům pracujícím v této oblasti známá, včetně například nižších alkylhalogenidú, jako jsou methyl, ethyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfátů, jako dimethyl, diethyl, dibutyl a diamyl sulfáty; halogenidů s dlouhým řetězcem, jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy; a arylhalogenidů, jako jsou benzyl a fenethyl bromidy. Pomocí takové kvarternizace se mohou získat produkty, které jsou rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v oleji.
Novými sulfonamidy podle předkládaného vynálezu jsou ty, které mají obecný vzorec I:
a jejich farmaceuticky přijatelné soli; kde skupina A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří vodík; skupina Ht; skupina -R1-Ht; skupina -R^alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, která je případně substituována jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, skupina -CN, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -O-Ht, skupina -NR2-Ht, skupina -NR2-CO-N (R2) 2, skupina -SCt-N (R) skupina -SO2-R2 nebo skupina -CO-N(R2)2; skupina -R1alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, která je případně substituována jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -O-Ht, skupina -NR2-C0-N(R*) 2 nebo skupina -C0-N(R-)z; nebo R';
každá skupina R1 je zvolena ze skupiny,' kterou tvoří skupina -0(0)-, skupina -3(0} 2-, skupina -0(0)-0(0)-, skupina -0-0(0)-, skupina -0-S(0)2-/ skupina -NR2-, skupina -NR2-S(O)2-, skupina -NR2-C(0}- nebo skupina -NR2-C(0) -C(0) každá skupina Ht je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoři cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; nebo pětičlenná až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklické skupina, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina N(R2), atom kyslíku, atom síry a skupina S(O)n; kde jmenovaná arylová nebo jmenovaná heterocyklické skupina je případně kondenzována ke skupině Q; a kde jakýkoliv člen jmenované skupiny Ht je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -0R2, skupina -SRj skupina -R2, skupina -N(R2) (R2} , skupina -R2-OH, skupina -CN, skupina -CO2R2, skupina -C (0) -N (R2) 2, skupina -S (0) 2-N (R2) 2, skupina -N (R2)-C (0)-R2, skupina -N (R2)-C (0) 0-R2, skupina -C(O)-R‘, skupina -S(O)n-R2, skupina -OCF3, skupina -S(O)n-Q, methylendioxyskupina, skupina -N (R2)-S(0)2 (R2) , halogen, trifluormethylová skupina, nitroskupina, skupina Q, skupina -0Q, skupina -0R7, skupina -SR7, skupina -R7, skupina -N (Rj (R7) nebo skupina -N(R7)2Í každá skupina R2 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaná s tříčlenným až sedmičlenným nasyceným, částečně nasyceným nebo nenasyceným karbocyklickým kruhovým systémem; nebo pěti až sedmi členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku, atom síry, skupina S(0)n nebo skupina N(R'í3); kde jakýkoliv ze jmenovaných kruhových systémů nebo skupina N(R33) je případně substituována 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny kterou tvoří skupina -X'-Yj skupina -O-arylalkyl, skupina -S-arylalkyl, skupina -N(Y'h, skupina -N(H)arylalkyl, -N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)-arylalkyl, oxoskupina, -O-(alkylová skupina _ obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), skupina OH, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2H, -SO2-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), skupina -SO2-NH2, -SO2NH(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku),
-SO2-N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)2/ skupina -NH2, -NH(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) 2, skupina -NH-C(O)H, -N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)-C(O)H, skupina -NH-C(O)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku-OH, skupina -OH, skupina CN, skupina -C(O)OH,
-C (O)O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -C(O)-N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)2, halogen nebo trifluormethylové skupina;
X' je skupina -0-, skupina -S-, skupina -NH-, skupina -NHC(O)-, skupina -NHC(O)O-, skupina -NHSO2- nebo -N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)-;
Y' je alkylová skupina obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, alkenylová nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, kde jeden až pět atomů uhlíku v Y' je případně substituováno skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylové skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; nebo pětičlenná až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklické skupina, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina NH, atom kyslíku, atom síry a skupina S (O) n;
každá skupina R3 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří vodík, skupina Ht, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,_ cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku; kde jakýkoliv člen uvedené skupiny R3, kromě vodíku, je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -0R2, skupina -C (0) -N (R2) 2, skupina -S (0) n-N (R2) 2, skupina -N(R2)2, skupina -N (R2) -C (0) 0 (R2) , skupina -N (R2)-C (0) N (R2) 2, skupina -N (R2)-C (0)-R2, skupina Ht, skupina -CN, skupina -SR2, skupina -C(0)0R2, skupina -N(R2) -C (0) -R2;
každá skupina R33 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo pětičlenná až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina NH, atom kyslíku, atom síry a skupina S(O)n;
každé n je nezávisle 1 nebo 2;
skupina G, pokud je přítomná je vybrána ze skupiny, kterou tvoří vodík, skupina R7 nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo když skupina G je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina G a skupina R7 jsou navzájem vázány přímo nebo přes můstek obsahující 1 až 3 atomy uhlíku za vzniku heterocyklického kruhu; nebo když skupina G není přítomna (tj. když x ve skupině (G)x je 0), potom atom dusíku, ke kterému je vázáno G, je vázaný přímo ke skupině R7 na -0R7 s průvodním vytěsněním jedné skupiny -ZM ze skupiny R7;
skupina D je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituována skupinou Q, která je případně substituovaná jednou nebo ví_ce skupinami, vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -R3, skupina -O-Q nebo skupina Q; alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná skupinou Q, která je případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -S-Ht, skupina -R3, skupina -O-Q nebo skupina Q; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná s nebo kondenzována se skupinou Q; nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná nebo kondenzována se skupinou Q;
každá skupina Q je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří tří až sedmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruhový systém; nebo pěti až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných ze skupiny, kterou tvoři atom kyslíku, atom dusíku, atom siry, skupina S(O)n nebo skupina N(R2); kde skupina Q obsahuje jeden substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -0Rs, skupina -O-arylalkyl, skupina -SR8, skupina -Ξ-arylalkyl, skupina -N(R“)R'J, skupina -N(R*)-arylakyl a může být případně substituována jedním nebo více dalšími substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -0Re, skupina -O-arylalkyl, skupina -SRe, skupina -S-arylakyl, skupina -N(R2)R8, skupina -N (R2)-arylalkyl, skupina -OR2, skupina -R2, skupina -SO2R2/ skupina -SO2-N(R2)2, skupina -N(R2)2, skupina -N (R2) -C (O) -R2, skupina -OH, (alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)-OH, skupina -CN, skupina -CO2R2, skupina -C (0)-N(R2) 2, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina;
každá skupina R8 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina Ht, alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 15 atomů • * * · · ·· ·»· · · * · · · 9 9
9 9 9 9 9 · • · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 II ··· ··*« ·· « uhlíku, kde je 1 až 5 atomů uhlíku ve jmenované alkylové, alkenylové nebo alkynylové skupině nezávisle nahrazeno skupinou W, nebo kde je v 1 až 5 atomů uhlíku ve jmenované alkylové, alkenylové nebo alkynylové skupině substituováno skupinou Ht; a kde skupina R8 je dodatečně a případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OH, -S(alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), skupina -CN, trifluormethylová skupina, skupina -N(R2)2, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -Ht; skupina -O-Ht; skupina -NR2-CO-N (R2) 2; skupina -CO-N(R2)2; skupina -R1-alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, která je případně substituována jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoři hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -O-Ht, skupina -NR2-CO-N (R2) 2 nebo skupina -CO-N(R2)2; nebo skupina R';
kde skupina W je skupina -0-, skupina -NR2-, skupina -S-, skupina -C(0)-, skupina -C(S)-, skupina -C(=NR2)-, skupina — S(0)2, skupina -NR2-S(O)2-, skupina -S(O)2-NR2-, skupina ~NR'-C (O) 0-, skupina -O-C(O)NR2-, skupina -NR2-C (0) NR2-, skupina -NR2-C (S) NR2-, skupina -CONR2, skupina -NR2C (0)-, skupina -C(S)NR2, skupina -NR2C(S)-, skupina -NR2-C (=N-CN) -NR2-, skupina -NR2C (=N-CN) 0- nebo skupina -0(0)0-;
skupina D' je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, alkynylové skupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku nebo alkynyloxyskupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, kde D' případně obsahuje jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny, kterou tvoří skupina Ht, oxoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, skupina —OCF<, nitroskupina, azidoskupina, skupina • ·
-SH, skupina -SR3, skupina -N (R3} -N (R3) 2, skupina -O-N(R3}2,_ skupina - (R3) N-0- (R3) , skupina -N(R3)2, skupina -CN, skupina -CO2RJ, skupina -C (O)-N (R3) 2, skupina -S (O) n-N (R3) 2, skupina N (R3)-C (O)-R3, skupina -N (R3) -C (O) -N (R3) 2, skupina -C(O)-R3, skupina -S(O)n-R3, skupina -N (R3) -S (O) n (R3) > skupina
-N (R3)-S (O) n-N (R3) 2, skupina -S-NR3-C (O) R3, skupina -C(S)N{R3)2, skupina -C(S}R3, skupina -NR3-C (O) OR3, skupina -O-C(O)OR3, skupina -O-C (O) N (R3) 2, skupina -NR3-C(S)R3, skupina =N-OH, skupina =N-OR3, skupina =N-N(R3)2, skupina =NR3, skupina =NNR3C (O)N(R3) 2, skupina =NNR3C{O) OR3, skupina =NNR3S (O) n-N (R3) 2, skupina -NR3-C {S ) OR3, skupina -NR3-C (S) N (R3) 2, skupina -NR3-C[=N(R3)]-N(R3)2, skupina -N (R3)-C[=N-NO2]-N (R3) 2, skupina -N (R3)-C[=N-NO2]-OR3, skupina -OC(0)R3, skupina -OC(S)R3, skupina -OC (0} N (R3) 2, skupina -C (O) N (R3)-N (R3) 2, skupina
-N (R3)-N (R3} C (0} R3, skupina -N (R3)-OC (O) R3, skupina -OC (Ξ) N (R3) 2, skupina -OC(S)N(R3) (R3) , nebo skupina -PO3-R3;
skupina E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří Ht; skupina O-Ht, skupina Ht-Ht; skupina Ht kondenzovaná se skupinou Ht; skupina -0-R3; skupina -N(R~) (R3); skupina -N(R3)-Ht; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, která je případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; nasycený karbocyklický kruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, který je případně substituován jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; nebo nenasycený karbocyklický kruh obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, který je případně substituován jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoři skupina R4 nebo skupina Ht;
A · 9 9 9 9 9 9 · « ·
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 999 9999 99 9 každá skupina R4 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -R2, skupina -QR2, skupina -OR3, skupina -SR, skupina -SOR2, skupina -S02R2, skupina -CO2R2/ skupina -0C(0)-R2, skupina -C (O) -N (R2) skupina -C (O)-NR2 (OR2) , skupina -S (0) 2-N (R2) 2, atom halogenu, skupina -NR2-C (0)-R2, skupina -NR-OR2, skupina -N(R2)2 nebo skupina -CN;
každá skupina R7 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina
ZM jcH-O -] Y--Z(M) 12 a || ' *
X o
nebo -jcHj-oJ-L(r9)xM.
kde každé M je nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, lithium, sodík, draslík, hořčík, vápník, barium, skupina -N(R2)4, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomu uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku nebo skupina R6; kde 1 až 4 methylenové skupiny alkylové nebo alkenylové skupiny, jiné než je methylenová skupina, která je vázána k Z, jsou případně nahrazeny heteroatomovou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina S (0) , skupina S(0)2, nebo skupina N(R2); a kde jakýkoliv atom vodíku ve jmenované alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině Rb j e případně nahrazen substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -N(R2)2, skupina -N (R2) 3, hydroxyskupina, -0-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, skupina -C(O)OR2, skupina -C (O) -N (R-) skupina -S (0) 2-N (R2) 2, skupina -N (R2) -C (O) -R2, skupina -C(0)R2, skupina -S(O)n-R~, skupina -OCF3, skupina -S{O),-,-R6, skupina -N (R-)—S(0)2 (R2) , atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo nitroskupina;
9 9 «9 9 ·
999 #9 999 ·»·· »9 9
M' je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku nebo skupina -R6; kde 1 až 4 methylenové skupiny alkylové nebo alkenylové skupiny, jsou případně nahrazeny heteroatomovou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina S (0), skupina S(0)2, nebo skupina N(R2); a kde jakýkoliv atom vodíku ve jmenované alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině Rb je případně nahrazen substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -N(R2)2, skupina -N(R2}3, hydroxyskupina, -0-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, skupina -C(0)0R2, skupina -C (0) -N (R2) 2, skupina -S (0) 2-N (R2) 2, skupina -N (R2) -C (0) -R2, skupina -C(0)R2, skupina -S(O)n-R2, skupina -OCF3, skupina -S (0) ,-,-R6, skupina -N (R2) -S (0) 2 (R2) , atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo nitroskupina; x je 0 nebo 1;
je atom kyslíku, atom síry, skupina N(R“)2 nebo když M není přítomno, vodík;
Y je fosfor nebo síra;
X je kyslík nebo síra; a
R9 je skupina C(R2)2, kyslík nebo skupina N(R2); a kde když Y je atom síry, Z není atom síry; a
R6 je pětičlenný až šestičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém nebo osmičlenný až desetičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený bicyklický kruhový systém; kde jakýkoliv ze jmenovaných heterocyklických kruhových systémů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku, atom síry, skupina S (0) „ nebo skupina N(R2); a kde kterýkoliv ze jmenovaných kruhových systémů případně obsahuje 1 až 4 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -0-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) nebo -0-C(0)-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)Alespoň jedna skupina R1 je s výhodou —H,C—O
CH, I 3
CH,
- <L) lysin, -PO3Na2, .NHAc,
-(L)tyrosin,
ΑΓ™, °3μ9/
P03 (NK,) 2, -CH2-OPO3Na2, ,NH2 /J*^C)^NzVNMe2( -SO3Mg, -SO3(NH4)2, Me
H
-CH2-OSO3Na2, -CH2-OSO3 (NHJ 2, ><Ν' O .NH,
NH,
o.
’%IH, ' ' -(l)-valin,
II , V , acetyl, Xx',
-(I)-glutamová kyselina, -(l)-aspartová kyselina,
-(l)-y-terc-butylaspartová kyselina, oZ>28
-CHO, >^CF3 (1)-(1)-3-pyridylalanin, -(l)-histidin,
θΟΑο s P\''o'^x^14113 +
o.
o
II
NMe3 +
O.
O
II
O.
O
II
, PO3K2, PO3Ca
PO.--sperminová skupina, skupina PO3-(spermidin)2 nebo skupina PO·.- (meglamin) 2.
Odborníkům pracujícím v této oblasti bude zřejmé, že složka M a M' ve vzorcích podle předkládaného vynálezu bude buď kovalentně, kovalentně/zwitteriontově nebo iontově spojená buď se Z nebo R9 v závislosti na aktuálním výběru M nebo M' . Pokud je M nebo M' atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina nebo skupina Rb, M nebo M' je kovalentně vázána k R9 nebo Z. Pokud je M mono- nebo bívalentní kov nebo jiná nabitá skupina (tj. skupina NH/), existuje mezi M a Z iontová interakce a získaná sloučenina je solí.
Pokud je ve skupině (M)x x 0, Z může být nabitá skupina. Pokud dojde k této situaci, druhá skupina M může být nabita opačně, čímž dojde ke vzniku nulového náboje molekuly. Alternativně může být kdekoli v molekule umístěn protiion.
Podle ještě dalšího výhodného provedení, A znamená skupinu R'-C(O), kde R' je skupina vybraná z kterékoliv skupiny R' uvedené v tabulkách 1, 2 a 3 dále. Výhodněji je skupina R' vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -R1-alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,
nebo
V dalším výhodném provedení, D' je skupina -CHi2R' ' , kd R' ' je skupina vybraná z kterýchkoliv skupin R' ' uvedených v tabulkách 1, 2 a 3 dále. Výhodněji je skupina R' ' vybrána z následujících skupin:
kde m je 0 až 3.
Podle dalšího výhodného provedení je skupina E vybrána z jakékoli skupiny E uvedené v tabulkách 1, 2 a 3 dále. Výhodněji je skupina E vybrána z následujících skupin:
Výhodně W je skupina -0-, skupina -NR2-, skupina -NR-S (O) skupina -NR2-C{0)0-, skupina -O-C(O)NRZ-, skupina -NR--C (O) NR2-, skupina -NR2-C (S) NR2-, skupina -NR2C(0)-, skupina -C(O)NR’, skupina -NR2-C (=N-CN)-NR2-, skupina
* 9
-NRC(=N-CN)O- nebo skupina -C{0)0-.
Výhodněji W je skupina -NR4-, skupina -NRZC(O)- nebo skupina -C(O)NR2. Nejvýhodněji W je skupina -NH-, skupina -NHC(O) nebo skupina -C(O)NH-.
Podle výhodného provedení je R8 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, kde jeden až dva atomy uhlíku ve jmenované alkylové skupině je nezávisle nahrazeno skupinou W, kde skupina R8 je dodatečně a případně substituována jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina;
alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina Ht; skupina -OHt; skupina -NR2-C0-N (R2) 2; skupina -CO-N(R2)2; skupina -R^alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, která je případně substituována jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -O-Ht, skupina -NR2-CO-N (R2) 2; skupina -CO-NtR^)^; nebo skupina R‘.
Podle dalšího výhodného provedení R8 je skupina Ht, kde Ht je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo pěti až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus, obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina N(R2), atom kyslíku, atom síry a skupina S(O)n, kde skupina Ht je případně substituována jak je definováno shora.
Podle dalšího výhodného provedení, R8 je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde jsou jeden nebo dva atomy uhlíku substituovány skupinou Ht, kde Ht je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo pěti až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina N(R^), atom kyslíku, atom síry a skupina S(O)n, kde skupina Ht je případně substituovaná jak je uvedeno shora.
v* ♦ · ·· * • ♦ ««« # «*4 » « · · · · • « · · · · · «· ··♦ ··*» ·· ···
Podle dalšího výhodného provedení je R6 alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde je jeden atom uhlíku v uvedeném alkylovém řetězci substituován skupinou Ht, kde Ht je fenylová skupina nebo Ht je pěti až šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus, obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina N(R2), atom kyslíku a atom síry, kde skupina Ht je případně substituovaná jak je definováno shora. Výhodně je skupina Ht ve jmenované skupině Re vybraná ze skupiny, kterou tvoří 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, thiazolylová skupina, morfolinylová skupina, pyrimidinylová skupina, thiazolidinylová skupina, imidazolylová skupina,
1,2,3-triazolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, piperazylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina, 4-4'-thiadiazolylová skupina, 1,2,3-thiadiazolylová skupina, izoxazolylová skupina a izothiazolylová skupina, kde jmenovaná skupina Ht je případně substituována jak je definováno shora. Výhodněji je skupina R9 vybraná z kterýchkoliv skupin R8 uvedených v tabulkách 1, 2 a 3.
Nejvýhodněji je skupina R9 vybraná z:
\
Y
O4-Pr
NHCSNHMe
CF„
^^Z^OCONHMe
-CONHMe ,
Výhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny představované obecným vzorcem II;
(II) kde A, R7, D', E a Re mají význam uvedený shora.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce II uvedeném shora jsou sloučeniny, kde skupina R' ve skupině -OR7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -PO(OM)2 nebo skupina C (O) CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH5; kde M je vodík, lithium, sodík, vápník, hořčík, draslík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Rovněž výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde skupina R’ je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, kde jeden až pět atomů uhlíku ve jmenované alkylové, alkenylové nebo alkynylové skupině je nezávisle nahrazeno skupinou W nebo kde jeden až pět atomu uhlíku ve jmenované alkylové, alkenylové nebo. alkinylové skupině je substituováno skupinou Ht; a kde skupina R je dodatečně a případně substituována jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, skupina -SCH3, nitrilová skupina, trifluormethylová skupina, aminoskupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina Ht; skupina -O-Ht;
skupina -NR2-CO-N (R2) 2; skupina -CO-N(R2)2; skupina -R1-alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, která je případně substituovaná jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -O-Ht, skupina -NR2-CO-N (R2) 2 nebo skupina -CO-N(R2)2; nebo skupina R7.
Výhodněji je skupina R8 ve sloučeninách obecného vzorce II vybraná z kterýchkoli skupin uvedených v tabulkách 1, 2 a 3. Podle dalšího výhodného provedení, Ru ve sloučeninách obecného vzorce II se zvolí ze skupiny, kterou tvoří:
Nejvýhodněji R8 je vybráno ze skupin:
NHCOO4-bu
<ZNHSO2Me «
%
xz
%
O
JL
OMe
τ
O4-Pr
NHCSNHMe
N-CN
N^OPh
cf3 , -CONHMe ,
^^OCONHMe
« * ·
Podle dalšího výhodného provedení, Re je vybráno ze skupin:
' nebo
Podle dalšího výhodného provedení,
Re je vybráno ze skupin:
Podle dalšího výhodného provedení, R8 je vybráno ze s kupin:
Re je vybráno ze
Podle dalšího výhodného provedení,
t
NHCOO-t-bu
I
I
NHSO2Me
v o
^OMe
OEt
/
/
, -CONHMe , \^/OCONHMe <7ΟΗ ' ι , nebo
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a vyskytují se tedy jako racemáty a racemické směsi, jednotlivé enantiomery, diastereomerní směsi a jednotlivé diastereomery. Všechny takové formy těchto sloučenin jsou výslovně zahrnuty do předkládaného vynálezu. Každý stereogenní atom uhlíku může mít R nebo S konfiguraci. Ačkoliv specifické sloučeniny doložené v této přihlášce mohou být zobrazeny v konkrétní stereochemické konfiguraci, sloučeniny, které mají opačnou stereochemii v kterémkoli daném chirálním centru nebo jejich směsi jsou rovněž zahrnuty.
Specificky výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v tabulkách 1, 2 a 3. Šipky v tabulkách 1 a 2 a přerušované čáry v tabulce 3 určují, kde je indikovaná část vázaná ke zbytku molekuly.
Tabulka 1:
,Λ·* . . ’ Γ'. ,|Α-5· f*» <* ' ^,¾ -SOrEb^á bi rB yhi
13 χ,Χ Όι '§X^nhí 'V
“ ' 'k
“ ^Λ. '§/Xh2 Ό
” la jQ -δΧ^ ' '
” ·>Α λόο Ά)
“ A-Č Χχ°> '7^° 'V
χ°3 ΆΧ
20 χΧ -gXX> '
21 χΑ
ΟΛ ~δΧχΗϊ
« · · · · · « » 9 * · · · * « · · · · «« ·····*· ·· *
* « •
*· 9
8¾¾ A Sag ^|-^-so2-e^^ | r8 pH
ó^
— xN\ ^•Nj
58 Aá ^X
XXX '-soe^^-s ~O
“JX ncx PoX^S -X?
“ÓX XXX ^x
JX XX
“jx XX 'gX^NH2
• · * a »· t • • ·« *· ♦ · Φ a «· aaa • ·
• a a · • a
• a 49 a«a a»·· aa ·
Tabulka 3
A Ř8 D' E
201 H 0-1 O -H iČO.
202 Η Οη 0 óS* << λ:>
203 H 0 t o o 3
204 H O-l o ť£·* t >ry >ČO
• · • * · · .:.···’
205 Η p-ι 0 << >χχ>
206 η p-i 0 >02
207 Η Ρπ ° « >Γ< >02
208 Η Ρ~1 Ο \ λΟ:>
209 η ΡΊ ° ťX-oV >02
210 Η ΡΊ ° « >02
211 η Ρ“Α 0 ť£·* >02
212 Η Ρ*ι 0 ύλ* χ-< >02
213 η /°Π 0 ťý.v >02
214 Η ° 1 * >02
215 Η /°Π 0 CN >02
216 Η ρ-Λ 0 >02
217 Η ρ-η 0 όλΛ κ—< >02
• ·
218 ζ X Μ xX >03
219 <Z^NHCOOt-bu 1 1 xX TX>
220 1 x~< >03
221 Η °“1 0 ť£·* ^/“NHCOOt-bu % X x^C >03
222 Η Ρη 0 t X χ-< >03
223 Η θ-ι 0 ťx°* ^-^“NHCOO-Wx / '<< >03
224 Η Ρη ° / x^C >03
225 Η θ-ι 0 ťx°v Ů^NHAc 1 1 >7^ >03
226 Η Ρ~ι ° ťx°* </^NHCOOMe 1 xX >03
.227 Η Ρι ° ÓM </~-NHSO2Me x^C >03
228 η Ρ*Ί 0 ťx°^ </^NHCONHMe 1 * y-< >03
229 Η Ρ~ι 0 ύί·-* X X xX >03
230 Η Ρ~ι 0 ÓÍ-.V » xX >03
231 Η Ρ~ι 0 ťx*oV X X^\ >03
232 % <-< >cx:>
233 vbIo x~ý o o xz
234 ; H >c^ _ζχΛ O O $
235 Η 0-, O ÓÍ--V X x^( >00
236 Η O-ι 0 ťS'0'^ , H s>*^ny° ' 5
237 xX ΛΧ^Λ o o 3
238 h ° % xX e o o xz
239 . H ' 6 x^ _ZX_ O O Q
240 ť&A θ OMe H a X^\ _ZX_ O o i
241 H ,°l 0 ť£°* X xX £χ:>
242 η ,°Ί ° ťX*o-S Z^N^O ' Γ OMe >7^ xx:>
243 H ,°~l 0 ť#·* >—Z~N-^-0Me *Λ H X χΧ
244 H 0*1 O ÓS* ' OMe x^C δ o o xz
« *
245 0 -ί/'-Ν-'^ΟΕΙ Η 1 >C< O o P
246 0 Λ^ΝΧ0Β 1 Z< >03
247 ' OEt Z~< >03
248 Η /°λ 0 ? <Z*N-*-O4-Pr • Η » z^C >03
249 Η ,°Π 0 § Ο4-ΡΓ * z^C _ZX_ O o %
250 η ,°*Ί ° ťX*0^ ___/Ν^Ο ' O-t-Pr z~< >a:>
251 Η Ο-\ Ο ťx*°V ^„/~NHSOjMe t % zX >a:>
252 η ,°π ° ťX*0^ ^/^X~NHS0^*e t << Λζχ_ o o P
253 η ,°~Ι 0 ťx°·^ -L/^NHCONMe. 1 * 1 >r< >03
254 Η ,°n 0 ťX*0^ ^j^^-NHCONMej Λ \ Z~< _XX_ O o P
255 Η ,°*Ί 0 ^/^^/'NHCONMej P o o xz
256 ^/~NHC0NHMe % K zX ΛΖΧ_ O o P
257 Η ρ-1 0 ^/^y^-NHCONHMí t << >03
258 Η Ο-i 0 J^NHCSNHMe 1 1 x-C >oo
259 ^^Z-NHCSNHMe X X^C >00
260 ^/^-^/'NHCSNHMe f X“< o o
261 * >r< >00
262 η Ρη 0 n~n ~ΠΙ X^\ λΛλ o o P
263 η Ρπ ° ύλν n-cn ^EJ^OPh ( M χ-< >00
264 Η ΡΊ ° nct 1 xX >00
265 Η Ρί ° ό+ν nx:n * Π 1 x^C >00
266 Η Ρτ 0 n.CN 4y^N-JS-N'^ : H X^< >00
267 Η Ρη ° ťxS* 1 —qi\ >00
268 Η Ρ*ι 0 n-cn < Jí -J_s—NHMe t M >00
269 Η Ρ*ί ° ť£°* njCN ^χ-^Ν^ΝΜβ, xX >00
270 Η Ρη ° ťx-o-S j^yCN X x^C >00
271 Η ρ-ι ο Η . 1 y-ζ £χ:>
272 Η p-n ο ΪΎ0’ % áCO
273 Η p-Ι 0 ťK0* >?X _X\_ O o Q
274 Η Ρ~Ι 0 l >T< >/X>
275 Η ,°*Λ 0 t X“( >xx>
276 Η Ρ*ι Ο 1 yC >cx:>
277 Η Ρ-Ι Ο ť£°* >-s % X< ><X>
278 Η ρ-ι ° Λ x^C ^a:>
279 Η ρ-ι Ο <<-0, s '<< >a:>
280 ^-0 v * x^( £χ:>
281 V^n-Cn % >#:>
282 Η Ρ-Ι Ο ÚÁ-* v~c«* % X7<
283 Η ΡΛ Ο Λ^'^ΟΜβ % X”< Λζ\_ o o 3
« ·
284 % % x-X MX>
285 && t xX MX>
286 η /°*Λ ° ^/,ζ^/ΌΟΝΗΜβ 1 xX MX>
287 CONMe, t xX >cr:>
288 SM< ^/^y^CONHBu 4 xX MX>
289 1 xX >Cl
290 h /°-l 0 ť£.v i xX >Cl
291 H ,on 0 ť£·* H xX >ζ^θ-ΝΗ2
292 H Pn 0 ťx*0^ SÚ^-^NH3 / xX M>
293 H P~i 0 ťx*»^ t xX >Cl >TS»^NHa
294 h P“1 0 ť£°* f xX mX
295 Η 0-Ί 0 ť£°* r xX xxM
296 H 0-1 O ťx*0^ t xX Χ^ΝΗί MJ
« ·
297 H Οη O óS* o x^C iO“'
298 Η Ο-» O λ^νηϊ o xr(
299 Η Ο-» O ÓÍ·.* t >?< ,^χΝΧ.
300 H 0-1 O xX
301 H p-1 o ÓS* t xr(
302 H ,°“A ° 1 x^C >ď'°
303 H p-ι 0 ťx*°^ ^/^^Z-COOMe t xr( fr o o \s
304 h ,o~l ° xrC o o
A Ra D' E
305 H /°”l ° ť£°* x> » Xc-~CT _ZS_ O O
306 ΟΛ f o o 3
307 0 tQ-o-S <P 4 xV^“ í? o o \X
308 O-. o Cj jo < χ-(
309 η ,°n 0 -CONHMe X-<
310 H 0** 0 -CONH-i-Pr jx>
311 H P“t O -CONMea xX iÁX
312 H p*t 0 ťX°* -CONH2 x~< >02
313 H ,°~t ° ó+v x-C jX>
314 H P-1 O ť£·* * -^^CONHj x^C jX>
315 Η ρ-Ί o ť£·* > •'^CONHMe χ-< >X>
316 H ,°n 0 ^/“OSOjK * x^C
317 K p-ι o ťRS* ^on t x^C λ:>
318 h P“1 ° ós* OCONHM· t x~< >x>
319 η ,°Ί 0 Λ \ >xC xo
320 η ί°Ί 0 ť£·* __ZOCONHMe * >rC MX>
321 H p-i 0 OCONHj \ \ >r(
322 ^OH f xX e o o
323 -^/^OCONHMe » xX O O %
324 •SM< >r< _Z\_ O o $
325 bl” JO f xX o o xz
326 H Ο-l O ťS*°^ t •*f-COOMe xX O o 3
327 H p-ι O -^COOH xX MX>
328 JZ-Jt. JO 1 >c< β o o xz
329 η Ρ*Λ ° ÓS* jo t b o o xz
330 ΟΛ JO . t fr o o 1 xz
331 H 0-1 O ť£·* NH >C< Á<X>
332 Η ° úíS^ xK ~ZX_ O O 3
333 H ° ť£°* ο?4Ό< —N ' xX e o o xz
• · ··· ·· ··
334 Η p-ι 0 ___.COOH °-φ NOj >7< „A. O O Q.
335 Η θ'! 0 ť£·* “=Όί
336 Η p-ι 0 ť£·* NOj xX o o
337 Η p-i 0 ť£·* t xX >ČO
338 Η ρ-ι 0 ^OCN « >r< aCO
339 \—/-COOH * o o 3
340 Η Ρ-» 0 jo t x^C >£&
341 Η Ρ-Ι 0 ť£·* H xX >CXXF
342 Η Ρά 0 ^jO~CN t X<
343 Η Ρί 0 ťzS* jo I x^C >cc
344 1 i */ Ο' ο $ JO « << >cc
345 Η Ρ*Ι 0 ť£·* H x-< XT
346 Η Ρ-Ι 0 o z >cc
4» » ···· · · · · ·
347 -5¼ *r< aCC
348 aXX X“< >cc
349 -5¼ O x/ >00
350 V^o^co O- O X“< xx:>
351 H Pí 0 •óí* H _/S_ O o %
352 H 0-1 O •5)·* x^> X-< £χ:>
353 h P~1 ° 5¼ t X“< >00
354 H ?n ° f *r< £x:>
355 h ,°1 ° 5¼ ^C^NHAc « >c< . >00
356 Η 0-» O w»* ^/'NHCOOMe >r< á0O
357 H Pí ° 5¼ ^ú/^NHSOjMe « χ-< Ρΰ
358 H Pn ° 5¼ ^ÚZ~NHCONHMe J X< >00
359 H O-ι O -5¼ ^Cx^NMe2 t X^\ >a:>
«
4
4*4 4·4 4
361 Η ρ-ι 0 jo t y—OCONWM >00
362 & 1 y—OCONKH 'lT> _X\_ O o $
363 °0-οΧ: s> t >02
364 Η ,°η 0 ťx*°* jo 4 >X >03
365 Η Ο-. 0 ύΤ* s> r X~\ iCO
366 Η Ρη 0 ÓÍ·»* 4 >X >00
367 η »°Ί 0 όΤ* ^Oon i χΧ >00
368 Η θ-ι 0 -5¼ >7^ >03
369 Η θ-ι 0 όί··* jo « >c< -✓S- O o 3
370 Η Ο-, 0 όί··* >7^ _/x_ o o $
371 Η Ρη 0 JOF r xX /02
372 Η ρ-1 0 ťý·.* CF, JO íO2
• · ·« «
» * • · * ··« ♦· ··>« ·
373 Η 0«, o ^,0-CF, I xX >00
374 H ,°n ° <jN t >X >00
375 H Pn ° >X >00
376 ccr yC ť03
377 a-Λ 4^- « >X 300
378 H p-ι O ύλν t t >X >00
379 H p-1 O ť£·* t << >00
380 h P“A ° ó+v & t χΧ 300
381 H ,0-1 0 CN 1 x^C 300
382 Η θΊ o 4& : cn xX 300
383 H p-l O Ó+V NO- 4& a x^C 300
384 H p-1 0 ť£·* jí-^NO, t 4C< 300
»· · ♦ · ♦ * • · ♦ • · »* · • · *«« «
385 ν X~< _ZS„ O o $ 1
386
387 h ,°τ θ ól··* k) >w
388 Η ,°η 0 Λεο^, x^C áCQ
389 Η ,°η ° .X xX MX>
390 η ,°η ο J-^Me χ-< >a:>
391 _ZS._ O O
392 •S+v •xX o o 3
393 Η ,°*Ί 0 ť£°* ^CN « X“< 1 o o $
394 Η ?Ί ° ť£·* X“< >xx>
395 Η 0-1 Ο úL* i x-O 1 O o $
396 η Ρ~Λ 0 ť£·* t x^O o o
397 -/''CN >03
398 Hxl. L Z® r t O o
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou
sloučeniny následujících čísel: 18, 19, 20, 22, 24, 25, 26,
27, 31, 33, 35, 36, 38, 41, 43, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 55,
56, 57, 58, 59, 60, 68, 69, 71, 72, 73, 74, 202-204, 209, 213,
215, 217, 223, 227, 231, 233, 236, 237, 239, 243, 247, 250,
260, 263, 271, 281, 289, 293, 295, 304, 309, 317, 319, 320,
322, 334, 335, 348, 364, 367, 368, 375, 382, 383 a 396.
Výhodněj ší jsou slo učeniny následujících čísel : 26, 27,
31, 33, 35, 36, 38, 41, 43, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 56,
57, 58, 59, 60, 69, 71, 72, 73, 74, 209, 215, 227, 233, 237,
2 81, , 289, 295, 304, 309, 322, 3: 35, 364, 368, 382 a 383 .
Nejvýhodnější jsou sloučeniny následujících čísel: 54, 209, 237, 281, 295, 309, 367 a 368.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou snadno připravit za použití postupů známých ve stavu techniky. Schéma I znázorňuje obecnou syntetickou cestu přípravy sloučenin podle vynálezu.
• ·
Schéma I
j) D'NH2, EtOH, reflux
k) E-SO:C1. iPr2NEt. CH2C12
1) H;. Pd/C ni) kopulace do R8
n) TFA. CH2C12
o) kopulace do A e (II)
Schéma II
Η
NaBHj, EtOH 0-> 25 °C 65%
H
P(Ph)3 na polymeru pi ftalimid, THF
HN
hvdrazin
EtOH
Ve stupni 1, schématu I, se bis chráněná aminokyselina homologuje přes počáteční konverzi na Wienrebův amid (a) a poté následuje alkylace s vinylithiem (b) a stereoselektivní redukce (c). Diastereomery se mohou oddělit chromatografií na silikagelu (d). Ve stupni 2 se sekundární alkohol chrání jako THP ether (e), jak je nezbytné pro oxidační stupeň. Olefin se poté oxiduje ozonem na aldehyd a vznikající ozonid se redukuje na alkohol za použití borohydridu sodného (stupně f a g). Po odstranění skupiny THF (h) při kyselých podmínkách se diol převede na epoxid (i, i' a i'') v jedné nádobě podle metody, kterou popsal Sharpless [K. B. Sharpless Tetrahedron 1992, 48 (35), str. 10515-10530. Epoxid 4 se potom otevře pomocí H2N-D' a dále se acyluje v přítomnosti i-Pr2Net použitím E-SO2C1 za vzniku sloučenin představovaných číslem 5. V tomto bodě se může alternativně zavést také skupina D'. Syntéza D', jak je uvedena ve sloučeninách ilustrovaných v tabulce 2 je ukázána ve schématu II.
Sloučeniny mohou být dále zpracovány odstraněním skupiny Bn a zavedením různých skupin R® reakcí s odpovídajícími, alkylhalogenidy. Další zpracování je možné odstranění tercbutylkarbonátové skupiny (1) a opětným zavedením další skupiny nebo karbamátové skupiny označené jako A, za vzniku sloučenin představovaných číslem 6 (vzorec II). Zjistili jsme, že kopulace jako v reakci „m je účinná při následujících podmínkách: alkylhalogenid R8-C1, 2,5 EQ. CsCO3, dioxan, 80 °C, 2 až 4 hodiny. Podobné alkylační podmínky jsou uvedeny v J. Med. Chem. 1992, 1688 spolu s reprezentativními cestami syntézy některých meziproduktů RSC1. Kopulace jak je ilustrována v A, stupeň „o je obecně účinná při následujících podmínkách: aktivovaný p-NO2-fenylkarbonát (p-N02-0-A) , i-Pr2NEt, CH2C12, teplota místnosti, 12 hodin. Použití aktivovaného sukcinátu poskytuje alternativní kopulační činidlo (sukcinát-A).
Alternativně se sloučeniny podle předkládaného vynálezu také mohou připravit podle schématu III dále.
Schéma III
1. R-NH2
2. ArSO2CI 3-TFA
4. acylace (A-CI)
5. H2
6. alkylace nebo acylace (X-CI nebo XCOCI)
1. h2
2. alkylacei (X-CI)
1. R-NH '2 o-x
2. ArSO2Cl
3. TFA
4. acylace (A-Cl)
OH • 99 *
Tak syntetický přístup znázorněný ve schématu I a schématu III může být snadno rozšířen k přípravě jiných sloučenin podle vynálezu. Shora uvedená syntetická schémata nelze chápat za vyčerpávající seznam všech způsobů, kterými mohou být sloučeniny popisované a nárokované v předkládané přihlášce připraveny. Další způsoby budou pro odborníka zřejmé.
Jak je uvedeno shora, nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vynikajícími ligandami pro aspartylproteázy, zejména HIV-1 a HIV-2 proteázy. Proto jsou tyto sloučeniny schopné zaměřit se a inhibovat poslední stupeň replikace HIV, tj. zpracování virových polyproteinů HIV kódovanými proteázami. Takové sloučeniny inhibují proteolytické zpracování virových polyproteinových prekurzorů inhibici aspartylproteázy. Jelikož je aspartylproteáza podstatná pro produkci zralých virionů inhibice tohoto zpracování účinně blokuje šíření virů inhibici produkce infekčních virionů, zejména z chronicky infikovaných buněk. Sloučeniny podle vynálezu s výhodou inhibují schopnost HIV-1 viru infikovat odumřelé T-buňky v časovém rozsahu dní, jak bylo určeno zkouškou extracelulárního p24 antigenú, což je specifický markér virální replikace. Další antivirální zkoušky potvrdily sílu těchto sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít běžným způsobem při léčení virových onemocnění, jako je HIV a HTLV, která závisí na aspartylproteáze v nezbytných časech jejich životního cyklu. Tyto způsoby léčby, jejich dávkovači hladiny a požadavky může vybrat odborní pracující v této oblasti ze známých metod a postupů. Například se může sloučenina podle vynálezu kombinovat s farmaceuticky přijatelnými adjuvanty při podávání virově nakaženým pacientům farmaceuticky přijatelným způsobem a v množství účinném pro snížení závažnosti virové infekce.
Alternativně se sloučenina podle předkládaného vynálezu může použít ve vakcínách a při způsobech ochrany jednotlivců
* · proti virovým onemocněním během delšího časového úseku. Sloučeniny se mohou použít v těchto vakcínách buď samotné nebo společně s jinými sloučeninami podle předkládaného vynálezu způsobem, který odpovídá běžnému použití inhibitorů proteázy ve vakcínách. Sloučenina se může například kombinovat s farmaceuticky přijatelnými přísadami způsobem běžně používaným u vakcín a podávat v profylakticky účinném množství, čímž se dosáhne ochrany jednotlivce proti HIV infekci po delší dobu. Jako takové se mohou nové inhibitory proteázy podle vynálezu podávat jako činidla pro léčení nebo prevenci HIV sekvence u savců.
Sloučeniny obecného vzorce I, zejména ty, které mají molekulární hmotnost menší než okolo 700 g/mol, se mohou snadno absorbovat krevním řečištěm savců po orálním podání. Sloučeniny obecného vzorce I mající molekulární hmotnost menší než okolo 600 g/mol budou s největší pravděpodobností vykazovat biologickou orální dostupnost. Tato překvapující impozantní orální biologická dostupnost činí takové sloučeniny vynikajícími činidly pro léčbu orálním podáním a pro preventivní režimy vůči infekci HIV činidla.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou podávat zdravým nebo HIV nakaženým pacientům buď jako samostatné činidlo nebo v kombinaci s jinými antivirovými činidly, která zasahují do replikačního cyklu HIV. Pomocí podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu s jinými antivirovými činidly, která zasahují jiné úseky životního cyklu viru, se terapeutický účinek těchto sloučenin zesiluje. Například společně podávané antivirové činidlo může být takové, které zasahuje časnější úseky v životním cyklu viru, jako je vstup do buňky, reverzní transkripce a integrace virové DNA do buněčné DNA. Činidla proti HIV zasahující tyto časnější fáze životního cyklu viru zahrnují didanosin (ddl), alcitabin (ddC), d4T, zidovudin (AZT), polysulfatované polysacharidy, sT4 {rozpustný CD4), gancilovir, dideoxycytidin, fosfonoformiát trisodný, eťlornithine, ribavirin, acyclovir, interferon alfa a trimenotrexat. Dále se mohou pro zesílení účinku sloučenin podle vynálezu použít další nenukleozidové inhibitory reverzní transkriptázy, jako je TIBO nebo nevirapin a také inhibitory nepotahující viry, inhibitory transaktivačních proteinů, jako je tat nebo rev nebo inhibitory virové integrázy.
Kombinační terapie podle předkládaného vynálezu využívá synergického účinku při inhibici replikace HIV, protože každá složka kombinace působí na jiném místě replikace HIV. Použití takové kombinace také výhodně snižuje dávkování daného běžného antiretrovirového činidla, což může být vhodné pro požadovaný terapeutický nebo profylaktický efekt v porovnání se situací, kdy se činidlo podává při monoterapii. Tyto kombinace mohou snižovat nebo vyloučit vedlejší účinky běžných terapií pomocí samostatných antiretrovirových činidel, protože nezasahují do retrovirové aktivity těchto činidel. Tyto kombinace snižují potenciální odolnost proti terapii jedním činidlem a zároveň snižují jakoukoliv související toxicitu. Tyto kombinace také mohou zvyšovat účinnost běžného činidla bez zvýšení související toxicity. Zjistili jsme zejména, že tyto sloučeniny působí synergicky při prevenci replikace HIV v lidských T buňkách. Výhodné kombinační terapie zahrnují podávání sloučeniny podle vynálezu s AZT, ddl, ddC nebo d4T.
Alternativně se mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu také podávat společně s jinými inhibitory HIV proteázy, jako je Ro 31-8959 (Roche), L-735,524 (Merck) XM 323 (Du-Pont Merck) a A-80,987 (Abbott), čímž se zvýší účinek léčby nebo profylaxe proti různým virovým mutantům nebo členům jiných HIV kvazi druhů.
Výhodné je podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu jako samostatných činidel nebo v kombinaci s inhibitory retrovirové reverzní transkriptázy, jako jsou deriváty AZT nebo jiných inhibitorů HIV aspartylproteázy. Předpokládáme, že se společné podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu a inhibitorů reverzní transkriptázy nebo inhibitorů HIV aspartylproteázy může projevit značným synergickým účinkem, čímž dojde k prevenci, značnému snížení nebo úplné eliminaci virové nakažlivosti a s ní spojených symptomů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se také mohou podávat v kombinaci s imunomodulátory (jako je například bropirimin, antihumánni alfa interferonová protilátka, IL-2, GM-CSF, methionin, enkephalin, interferon alfa, diethyldithiokarbamát, nádorový nekrózní faktor, naltrexon a rEPO); a antibiotiky (jako je například pentamidin isethiorát), čímž se dosáhne prevence nebo léčení infekce a onemocnění spojených s HIV infekcí, jako je AIDS a ARC.
Když se sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávají při kombinační terapii s jinými činidly, mohou se pacientovi podávat postupně nebo současně. Alternativně mohou farmaceutické nebo profylaktické prostředky podle předkládaného vynálezu tvořit kombinaci inhibitoru aspartylproteázy podle vynálezu a dalšího terapeutického nebo profylaktíckého činidla.
Ačkoliv se předkládaný vynález soustřeďuje na použití sloučenin podle vynálezu pro prevenci a léčení HIV infekce, sloučeniny podle předkládaného vynálezu se také mohou použít jako inhibiční činidla pro další viry, které závisí v povinných fázích jejich životního cyklu na podobných aspartylproteázách. Mezi tyto viry patří onemocnění podobná AIDS způsobená retroviry, jako je opičí imunodeficitní virus, HTLV-I a HTLV-II, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Dále se sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou použít pro inhibici jiných aspartylproteáz, včetně renin a aspartylproteáz, které zpracovávají prekurzory endothelinu.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují libovolné ze sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí s libovolným farmaceuticky
přijatelným nosičem, pomocnou látkou nebo vehikulem. Mezi _ farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a vehikula, která lze použít ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu, aniž by však šlo o omezující výčet, iontomšniče, alumina, aluminiumstearát, lecithin, sérové proteiny, jako je albumin lidského séra, pufrovací látky, jako jsou fosfáty, glycin, kyselina sorbová, sorbát draselný, směsi částečných glyceridů nasycených rostlinných mastných kyselin, voda, soli nebo elektrolyty, jako je protaminsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid křemičitý, magnesiumtrisilikát, polyvinylpyrrolidon, látky na bázi celulózy, polyethylenglykol, natriumkarboxymethylcelulóza, polyakryláty, vosky, polyethylen-polyoxypropylenové blokové polymery, polyethylenglykol a lanolín.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat orálně, parenterálně, inhalačním sprayem, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Výhodné je orální podání orální nebo injekční. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat libovolné běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky nebo vehikula. Termín „parenterální jak je zde používán zahrnuje subkutánní, intrakutánní, intravenózní, intramuskulární, intraartikulární, intrasynoviální, intrasternální, intrathekální, intralezionální a intrakraniální injekce nebo infuze.
Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilního injektovatelného přípravku, například ve formě sterilní injektovatelné vodné nebo olejové suspenze. Tuto suspenzi lze formulovat podle postupů známých v oboru za použití vhodných dispergátorů nebo smáčedel (jako je například Tween 80) a suspendujících činidel. Sterilním injektovatelným přípravkem může být rovněž sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například roztok 1,3-butandíolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která lze použít, patří mannitol, voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědlo nebo suspendující prostředí běžně používají sterilní nevysychavé oleje. Pro tento účel lze použít libovolný nedráždivý nevysychavý olej včetně syntetických mono- a diglyceridů. Pro přípravu injektovatelných přípravků jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, stejně jako v přírodě se vyskytující farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricinový olej, zejména v jejich polyoxyethylovaných formách, tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat alkohol s dlouhým řetězcem jako ředidlo nebo dispergátor, popsaný v Pharmacopoeia Helvetica nebo podobný alkohol.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být podávány orálně v libovolné orálně přijatelné dávkovači formě, včetně, aniž by však šlo o omezující výčet, tobolek, tablet a vhodných suspenzí a roztoků. V případě tablet pro orální použití patří mezi běžně používané nosiče laktóza a kukuřičný škrob. Typicky se přidávají rovněž lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý. Pro orální podání ve formě tobolek patři mezi vhodná ředidla laktóza a sušený kukuřičný škrob. Pokud se orálně podávají vodné suspenze, kombinuje se účinná látka s emulgátory a suspendujícími činidly. Pokud je to žádoucí, lze přidávat některá sladidla a/nebo chuťové přísady a/nebo barviva.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze rovněž podávat ve formě čípku pro rektální podání. Tyto prostředky lze připravit smícháním sloučeniny podle vynálezu s vhodným nedráždivým vehikulem, které je pevné při teplotě místnosti, ale kapalné při teplotě rekta a tudíž v rektu taje, čímž se uvolní účinné složky. Mezi takové materiály patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, kakaové máslo, včelí vosk_a polyethylenglykoly.
Místní podání farmaceutických prostředků podle vynálezu je zejména vhodné pokud požadované ošetření zahrnuje oblasti nebo orgány snadno dostupné místním podáním. Pro místní podání na kůži by měl být farmaceutický prostředek formulován jako vhodná mast obsahující účinné složky suspendované nebo rozpuštěné v nosiči. Mezi nosiče pro místní podání sloučenin podle vynálezu patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, minerální oleje, vazelínový olej, bílá vazelína, propylenglykol, polyoxyethylenpolyoxypropylenové sloučeniny, emulgační vosk a voda. Alternativně lze farmaceutický prostředek formulovat jako vhodný lotion nebo krém obsahující účinnou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v nosiči.
Mezi vhodné nosiče patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, minerální oleje, sorbitanmonostearát, polysorbát 60, cetylestery vosku, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda. Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze rovněž místně aplikovat na spodní část intestinálního traktu pomocí rektálních čípků nebo ve vhodném klystýru.
Vynález rovněž zahrnuje místní transdermální náplastí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat nasálním aerosolem nebo inhalací. Takovéto prostředky se připraví pomocí způsobů dobře známých v oboru formulace farmaceutických prostředků a lze je připravit jako roztoky ve fyziologickém roztoku, za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních přísad, látek podporujících absorpci pro zvýšení biologické dostupnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných solubilizačních nebo dispergačních činidel známých v oboru.
Při léčení a prevenci virových infekcí, včetně HIV infekce, jsou vhodné dávky 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti a den aktivní složky, výhodně 0,5 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den aktivní složky. Typicky se farmaceutické
kompozice podle předkládaného vynálezu podávají 1 až 5krát_ denně nebo alternativně jako kontinuální infuze. Takové podání se může použít při chronické nebo akutní terapii. Množství účinné složky, které se může kombinovat s nosičem za vzniku jednotlivé dávkové formy se může měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním použitém způsobu podání. Typicky přípravek obsahuje 5 až 95 % hmotnostních aktivní složky.
S výhodou takový prostředek obsahuje 20 až 80 % aktivní složky.
Pro zlepšení pacientova stavu lze v případě potřeby podávat udržovací dávku sloučeniny, kompozice nebo kombinace podle předkládaného vynálezu. Následně lze dávku nebo frekvenci podávání nebo oboje snížit, a to jako funkci symptomů, na úroveň, při které dochází k trvalému zlepšení stavu, nebo když byly symptomy omezeny na požadovanou úroveň lze léčení zastavit. Pacienti ale mohou dlouhodobě vyžadovat občasné léčení (při opětovném výskytu příznaku choroby).
Odborníkům v této oblasti je zřejmé, že mohou být žádoucí i nižší nebo vyšší dávky, než jsou uvedeny výše. Specifické dávkování a léčba každého jednotlivého pacienty závisí na různých faktorech, včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, dietě, době podávání, frekvenci vyměšování, kombinaci léků, závažnosti a průběhu infekce a pacientových dispozicích k chorobě a na úsudku ošetřujícího lékaře.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také využitelné jako komerční činidla, která se účinně váží k aspartylproteáze, zejména HIV proteáze. Jako komerční činidla se mohou sloučeniny podle vynálezu a jejich deriváty použít pro blokování proteolýzy cílového peptidu nebo se mohou derivatizovat vazbou ke stabilní pryskyřici jako vazebnému substrátu pro afinitní chromatografie. Tato a jiná použití, která charakterizují komerční inhibitory aspartylproteázy, budou odborníkům v této oblasti zřejmé.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jak jsou zde_ definovány, zahrnují své farmaceuticky přijatelné deriváty a proléčiva. Termín „farmaceuticky přijatelný derivát nebo „farmaceuticky přijatelné léčivo znamená jakoukoli sůl, ester, sůl jakéhokoliv esteru nebo jiný derivát sloučeniny podle vynálezu, které po podání příjemci, jsou schopné poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle vynálezu nebo její aktivní metabolit nebo zbytek. Zejména užitečné deriváty a proléčiva jsou ty, které zvyšují biologickou dostupnost sloučenin podle vynálezu, když jsou sloučeniny podle vynálezu podány savci (například sloučenina podle vynálezu při orálním podání se snadněji absorbuje v krvi), nebo která zlepšuje rozšiřování rodičovské sloučeniny do biologického oddílu (například mozku nebo lymfatického systému) vzhledem k mateřským sloučeninám.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Mezi takové soli kyselin například patří: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, flukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexaoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartarát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Při přípravě solí, užitečných jako meziprodukty při přípravě sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí se mohou použít i další kyseliny, jako je kyselina šťavelová, i když nejsou samotné farmaceuticky přijatelné.
Soli odvozené od vhodných bází zahrnují soli alkalických kovů (například sodíku), soli kovů alkalických zemin (například hořčíku), amoniové soli a soli +NW^ (kde W je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku). Fyziologicky přijatelné soli kyselin nebo jejich amidů zahrnují soli organických karboxylových kyselin, jako je kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina isethionová, kyselina laktobionová a kyselina jantarová; organické sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová a anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfamová. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin s hydroxyskupinou zahrnují aniont jmenované sloučeniny v kombinaci s vhodným kationtem, jako je Na+, NH/ a NW+ (kde W je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku).
Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli organických kyselin, jako je kyselina askorbová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečné, kyselina maleinová, kyselina isothionová, kyselina laktobionová, kyselina p-aminobenzoová a kyselina jantarová; organické sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová a anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina sulfamová a kyselina pyrofosforečná.
Pro terapeutické použití mají být soli sloučenin podle předkládaného vynálezu farmaceuticky přijatelné. Nicméně soli kyselin a bází, které nejsou farmaceuticky přijatelné se mohou také použít například při přípravě nebo čištění farmaceuticky přijatelné sloučeniny).
Výhodné soli zahrnují soli tvořené s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou jantarovou, kyselinou citrónovou a kyselinou askorbovou.
• · · · · · · • a* ·· ··· ♦··· ·* a
Výhodné estery sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou nezávisle vybrány z následujících skupin: (1) estery karboxylových kyselin získané esterifikací hydroxylových skupin, ve kterých je nekarbonylová část části karboxylové kyseliny esterové skupiny vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem (například acetyl, n-propyl, terc-butyl nebo n-butyl) alkoxyalkyl (například methoxymethyl), aralkyl (například benzyl), aryloxyalkyl (například fenoxymethyl), aryl (například fenyl, případně substituovaný například halogenem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinou); (2) sulfonátové estery, jako je alkyl- nebo aralkylsulfonyl (například methansulfonyl); (3) estery aminokyselin (například 1-valyl nebo 1-izoleucyl); (4) fosfonétové estery a (5) mono-, di- nebo trifosfátové estery. Fosfátové estery mohou být dále esterifikovány například alkoholem obsahujícím 1 až 20 atomů uhlíku nebo jeho reaktivním derivátem nebo 2,3-di-acylglycerolem obsahujícím 6 až 24 atomů uhlíku v acylové části.
V takových esterech, pokud není uvedeno jinak, kterákoli přítomná alkylová část výhodně obsahuje 1 až 18 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku. Kterákoli přítomná cykloalkylová část v takových esterech obsahuje výhodně 3 až 6 atomů uhlíku. Kterákoli arylová část v takových esterech výhodně obsahuje fenylovou skupinu.
Jakýkoli odkaz na jakoukoliv ze shora uvedených sloučenin také zahrnuje odkaz na jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zejména použitelné při léčbě AIDS a příbuzných klinických stavů, jako komplex příbuzný AIDS (ARC, AIDS-related complex) , progresivní generalizovaná lymfadenopatie (PGL), Kaposiho sarkom, trombocytopenická purpura, neurologické stavy příbuzné AIDS, jako je AIDS dementní komplex, násobná skleróza nebo • · · • · · · · · · · · « · · · · · · · · ·♦·**** · * · tropická paraperéza a také stavů pozitivních na protilátky proti HIV a HlV-pozitivních stavů, zahrnující takové stavy u asymptomatických pacientů.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny podle vynálezu pro použití v lékařské terapii, zejména pro léčbu nebo profylaxi virových infekcí, jako jsou infekce HIV.
Podle dalšího aspektu, předkládaný vynález poskytuje způsob léčení nebo prevence symptomů nebo účinků virových infekcí u infikovaného živočicha, například savce, včetně člověka, který zahrnuje léčbu jmenovaného savce terapeutickým množstvím sloučeniny podle vynálezu. Podle konkrétního provedení aspektu předkládaného vynálezu virová infekce je HIV infekce. Další aspekt předkládaného vynálezu zahrnuje způsob léčení nebo prevence symptomů nebo účinků HBV infekce.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také být použity v adjuvantní terapii HIV infekcí nebo symptomů spojených s HIV, například Kaposiho sarkomu.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčení klinických stavů u živočicha, například savce včetně člověka, kde klinický stav zahrnuje stavy , které byly diskutovány shora, který zahrnuje léčbu uvedeného živočicha terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Předkládaný vynález také zahrnuje způsob léčby nebo profylaxe jakékoli ze shora uvedených infekcí nebo stavů.
Odkazy zde uvedené pro léčbu jsou také rozšířeny na profylaxi a rovněž léčbu již probíhajících infekcí nebo symptomů.
Shora uvedené sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty se mohou použít v kombinaci s dalšími terapeutickými činidly pro léčbu shora uvedených infekcí nebo stavů. Kombinační terapie podle předkládaného vynálezu zahrnuje podání alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelného derivátu a alespoň jednoho dalšího farmaceuticky aktivního činidla. Aktivní složka (složky) a farmaceuticky aktivní činidla mohou být podány současně ve stejných nebo oddělených farmaceutických formulacích nebo postupně v jakémkoli pořadí. Množství aktivní složky (složek) a farmaceuticky aktivního činidla (činidel) a relativní časové rozvržení podání bude zvoleno tak, aby se dosáhlo žádaného kombinačního účinku. Výhodně kombinační terapie zahrnuje podání jedné sloučeniny podle vynálezu a jednoho činidla uvedeného dále.
Příklady takových dalších terapeutických činidel zahrnují činidla, která jsou účinná při léčbě virových infekcí nebo spojených stavů, jako (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3bis (hydroxymethyl) cyklobutyl]guanin [(-)BHCG, SQ-34514], oxetanocin-G (3,4-bis-(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl]guanin, acyklické nukleosidy (například acyclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir), acyklické nukleosidové fosfonáty (například (S)-1-(3-hydroxy-2fosfonylmethoxypropyl)cytosin (HPMPC) a jeho PMEA analogy, inhibitory ribonukleotidové reduktázy jako 2-acetylpyridin 5[ (2-chloranilino)thiokarbonyl)thiokarbonohydrazon, 3'azido-3'deoxythymidin, další 2',3'-dideoxynukleosidy, jako 2',3'dideoxycytidin, 23'-dideoxyadenosin, 2',3'-dideoxyinosin,
2',3'-didehydrothymidin, inhibitory proteázy, jako indinavir, ritonavir, nelfinavir, [3S-[3R* (IR*, 2S*)]]-[3[[(4aminofenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) amino]-2-hydroxy-l(f enylmethyl) propyl]-tetrahydro-3-furanylester (141W94) , oxathiolanové nukleosidové analogy, jako (-)-cis-l-{2hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)cytosin (lamivudin) nebo cis-1-(2-(hydroxymethyl)-1,3-(oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC), 3'-deoxy-3'-fluorthymidin, 5-chlor-2', 3'-dideoxy-3'f luorouridin, (-) -cis-4-[2-amino-6- (cyklopropylamino) -9H-purin9-yl]-2-cyklopenten-l-methanol, ribavirin, 9-[4-hydroxy-2» · • « ««« 1« (hydroxymethyl) but-l-yl]-guanin (H2G) , inhibitory tat, jako 7chlor-5-(2-pyrrol)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)on (Ro5-3335), 7chlor-1,3-dihydro-5-(lH-pyrrol-2yl)-3H-1, 4-benzodiazepin-2amin (Ro24-7429) , interferony jako α-interferon, inhibitory renální exkrece jako probenecid, inhibitory transpotru nukleosidu, jako dipyridamol; pentoxifillin, N-acetylcystein (NAC), procystein, α-trichosanthin, fosfonomravenčí kyselina a rovněž imunomodulátory, jako intertleukín II nebo thymosin, stimulační faktory granulocytových makrofagových kolonií, erythropoetin, rozpustné CD4 a jejich genetické deriváty, nebo nenukleosidové reversní transkriptázové inhibitory (NNRTI), jako nevirapin (BI-RG-587), lovirid (a-APA) a delavuridin (BHAP) a fosfonomravenčí kyselina, a 1,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-ony NNRTI jako {-)-6-chlor-4-cyklopropylethynyl4-trifluormethyl-l,4-dihydro-2H-3, l-benzoxazin-2-on (L-743, 726 nebo DMP-266), a chinoxalin NNRTI jako je izopropyl-(2S)-7fluor-3,4-dihydro-2-ethyl-3-oxo-l(2H)chinoxalinkarboxylát (HBY1293).
Výhodněji kombinační terapie zahrnuje podání jednoho ze shora uvedených činidel a sloučeniny z jedné z výhodných nebo zejména výhodných podskupin obecného vzorce I, jak je popsána shora. Nej výhodnější kombinační terapie zahrnuje společné použití jedné ze shora uvedených činidel společně s jednou ze sloučenin obecného vzorce I, specificky uvedené v předkládané přihlášce.
Předkládaný vynález dále zahrnuje použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu současného nebo postupného podání s alespoň jedním terapeutickým činidlem, jak jsou popsány shora.
K lepšímu pochopení předkládaného vynálezu jsou uvedeny následující příklady, tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu. Sloučeniny, které nejsou prokázány experimentálními pokusy se mohou připravit podobnými metodologiemi.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava Weinrebova amidu založeného na BOC benzyltyrosinu (schéma 1, stupeň a)
N-terc-BOC-O-benzyl-l-tyrosin (1, Sigma) (25 g, 67,3 mmol) se smísí s bezvodým DMF (200 ml) a ochladí se pod atmosférou dusíku na 0 °C. V pevném stavu se přidá HOBT (15,5 g, 114,4 mmol, 1,7 ekviv.) a EDC (15,5 g, 80,8 mmol, 1,2 ekv.) a směs se míchá, dokud se pevné látky nerozpustí. Přidá se diizopropylethylamin (17,6 ml, 101 mmol, 1,5 ekv.) a 4-dimethylaminopyridin (0,001 g) a reakční směs se míchá 50 minut při teplotě 0 °C. Přidá se hydrochlorid N,O-dimethylhydroxylaminu (8,5 g, 87,5 mmol, 1,3 ekv.) ve formě pevné látky a reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a potom se zahřeje na teplotu mistnosti a míchá se přes noc. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs ochladí na 0 °C a reakce se zastaví 200 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se extrahuje dvakrát EtOAc. Spojené organické podíly se promyjí pětkrát vodou, poté solankou, suší se nad MgSO4 a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 28 g amidu, který se použije jako takový. HPLC (5-100% CH3CN/voda) vykazuje 1 vrchol při 10,77 minut a NMR (CDC13) je konzistentní s očekávanou strukturou.
Příklad 2
Vinylketon odvozený od BOC benzyltyrosinu (schéma 1, stupeň b)
Weinrebův amid N-terc-BOC-O-benzyl-l-tyrosinu (18,8 g, 45,3 mmol) se smísí s bezvodým THF (200 ml) a ochladí se na -78 °C a dělící nálevkou se přidá při -78 °C během 20 minut po kapkách roztok vinyllithia (2,3 M, 50 ml, 2,5 ekv.). Potom se dělící nálevka propláchne 10 ml bezvodého THF. Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C pod atmosférou dusíku. HPLC po 1,5 hodině ukazuje, že reakce proběhla z cca 50 %. Během 10 minut se přidá při -78 °C další 1,0 ekv. (20 ml) vinyllithia a směs se promyje 15 ml THF. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě -78 °C. Po 18 hodinách HPLC vykazuje, že cca 15 % Weinrebova amidu nezreagovalo. Při teplotě -78 °C se přidá další vinyllithium. Po 26 hodinách při teplotě -78 °C se reakce zastaví pomalým přidáváním 300 ml IN HCl. Reakční směs se rozdělí mezi EtOAc a vodu. Vodná fáze se extrahuje s EtOAc. Spojené organické podíly se promyjí postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu a solankou, suší se nad MgSO^, filtrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 19,9 g surového materiálu.
Materiál se čistí mžikovou chromatografií (gradient:
CH2CI2 až 10% EtOAc/CH2Cl2) a získá se 13,5 g (78 %) čistého materiálu.
HPLC (5-100% CH3CN/voda) vykazuje 1 vrchol při 13,37 minutách a LC/MS vykazuje 1 vrchol s M+H= 382,4 pro žádanou sloučeninu.
Příklad 3
Allylalkohol odvozený od BOC benzyltyrosinu (schéma 1, stupeň c, sloučenina 2)
N-terc-BOC-O-benzyl-l-tyrosin-vinylketon (13,5 g, 35,4 mmol) se smísí s methanolem (120 ml) a methylenchloridem (30 ml) a směs se ochladí na 0 °C. Potom se přidá ve formě pevné látky heptahydrát chloridu čeřitého (14,5 g, 39 mmol, 1,1 ekviv.). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C 5 minut a poté se ochladí na -78 °C. Roztok borohydridu sodného {2,0 g, 53,1 mmol, 1,5 ekv.) v 40 ml MeOH se ochladí na -78 °C a kanylou se přidá do reakční směsi po kapkách během 40 minut. Reakční směs se změní na hustou bílou suspenzi a proto se k usnadnění míchání přidá 50 ml MeOH. Reakční směs se míchá při -78 °C po dobu 1,5 hodiny a poté se reakce zastaví při -78 °C přidáním 150 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se extrahuje třikrát s EtOAc a spojené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu, poté solankou, suší se nad NažSO^, filtrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 13,6 g surového materiálu.
Protonové NMR {CDCI3) ukazuje na poměr diastereomerů 7:3. Materiál se čistí chromatografií (4:5:1, hexany:CH£C12; :EtOAc) a získá se 5,4 g žádaného materiálu (poměr diastereomerů 83:17) a rovněž 7,3 g allylalkoholu jako směs diasteromerů, která se znovu čistí. Protonové NMR (CXDCI3) je konzistentní s< strukturou žádaného materiálu.
Příklad 4
BOC Benzyltyrosinallyalkohol (chráněný THP), schéma 1, stupeň e:
BOC benzyltyrosinallylalkohol (1,59 g, 4,1 mmol) se rozpustí v 10 ml bezvodého CH2CI2. Přidá se dihydropyran (500 μΐ, 5,4 mmol, 1,3 ekv.) a pyridinium p-toluensulfonát (210 mg, 0,8 mmol, 0,2 ekv.) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Po 19 hodinách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi EtOAc a 10% roztok kyseliny citrónové. Organické podíly se oddělí, promyjí se solankou a poté nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu, suší se nad NajSO^, filtrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 1,98 g surového materiálu jako bílá pevná látka.
Tento materiál se čistí chromatografií (25% EtOAc/hexany (s 0,5 ml Nets/L) ) a získá se 1,85 g (96 %) žádaného materiálu. NMR (CDC13) je konzistentní se strukturou jako směs diasteromerů (1:1) v THP alkoholu.
Příklad 5
BOC benzyltyrosindiol (chráněný THP) (schéma 1, stupeň f a g, sloučenina 3)
THP chráněný BOC benzyltyrosinallylalkohol (1,5 g, 3,2 mmol) se rozpustí v metanolu (5 ml) a methylenchloridu (20 ml) a ochladí se na -78 °C. Míchaným roztokem se probublává po dobu 1,5 hodiny při teplotě -78 °C ozon. Roztok se potom propláchne dusíkem, aby se odstranil ozon. Během 5 minut se poté přidá v malých dávkách při teplotě -78 °C borohydrid sodný (920 mg, 25,6 mmol, 8 ekv.). Přidá se methanol (35 ml) a reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 5 minut a potom se směs pomalu zahřeje na 0 °C. Při teplotě cca -20 °C dojde k intenzivnímu tvoření bublin. Po 1,5 hodině se při teplotě 0 °C reakce zastaví nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje s CH2CI2. Spojené organické podíly se promyjí solankou, suší se nad NaíSOj, filtrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 1,49 g surového materiálu.
Materiál se čistí chromatografií (EtOAc/hexany, 20%-30%40%, obsahující 0,5 ml Net3/L) a získá se 1,15 g (76 %) žádaného materiálu, HPLC (5-100% CHsCN/voda) vykazuje 1 vrchol při 13,81 min. a protonové NMR (CDC13) je konzistentní se strukturou jako směs diastereomerů (cca 1:1) v THP alkoholu.
Příklad 6
Epoxid (4}
THP-chráněný diol (3) (0,40 g, 0,85 mmol) se smísí pod atmosférou dusíku s katalytickým množstvím kyseliny ptoluensulfonové (0,004 g) v methanolu (20 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti cca 15 minut, kdy se počáteční suspenze úplně rozpustí. Míchání při teplotě místnosti pokračuje po dobu cca 1 hodiny, kdy dojde k úplnému zreagování výchozího materiálu (3) (potvrzeno TLC). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se diol jako bílá pevná látka, spolu se zbytkem kyseliny p-toluensulfonové. Surový diol se rozpustí v bezvodém dichlormethanu (15 ml) a po kapkách a za míchání se přidá trimethylorthoacetát (0,130 ml, 1,02 mmol). Po přidáni trimethylorthoacetátu se zakalený roztok stane čirým. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu cca 1 hodiny, kdy TLC opět vykazuje zreagování výchozího materiálu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se žádaný cyklický orthoacetát jako viskozní bílý olej, který se znovu rozpustí v bezvodém DCM (15 ml). Po kapkách se za míchání přidá trimethylsilylchlorid (0,129 ml, 1,02 mmol). Po 1,5 hodině při teplotě místnosti obecně nezůstává žádný výchozí materiál. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získají se žádané chloracetáty jako žlutý olej, který se rozpustí v methanolu (20 ml). V jedné dávce se přidá uhličitan česný (0,48 g, 1,48 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, kdy TLC vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se světle žlutý olej, který se rozdělí mezi nasycený vodný roztok chloridu amonného (30 ml) a DCM (30 ml). Organická vrstva se sebere a vodná vrstva se znovu extrahuje s DCM (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad MgSO^ a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se surový epoxid (4) jako žlutý olej. Tento materiál se použije v surové formě nebo se může čistit mžikovou sloupcovou chromatografií (3:7 ethylacetát/hexan až 4:1 ethylacetát/methanol) a získá se epoxid (4) jako bílá pevná látka: Rf = 0,60 (3:7 ethylacetát/hexan); 1H NMR (CDCI3) δ 7, 49-7,29 (5H, m) , 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,05 (2H, s), 4,44 (1H, br. s) , 3,64 (1H, br. Ξ) , 2, 97-2,86 (2H, m) , 2,852,72 (3H, m) , 1,39 (9H, s); spojená LCMS vykazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 370 [M+H]+ nebo m/z 312 [M+H-tBu]’1’ při Rt 2,84 min; HPLC (205 nm) v průběhu prodlouženého 20 minutového běhu vykazuje, že surový materiál je směs 9:1 diastereomerních epoxidů při RTTs 14,2 minutách (hlavní diasteromer) & 14,3 min. (vedlejší diastereomer).
Příklad 7
Izobutylaminoalkohol (schéma 1, stupeň j)
Surový epoxid (4) (0,37 g, 0,85 mmol) se nechá reagovat s i zobutylaminem (větší přebytek, 4 ml) v ethanolu (4 ml) pod atmosférou dusíku. Reakční směs se zahřívá za míchání při zpětném toku po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se světle žlutý olejový zbytek. Triturací s hexanem se získá izobutylaminoalkohol (0,285 g, 75 %) jako bílá pevná látka: Rf = 0,05 (3:7 ethylacetát/hexan); NMR (CDCI3) δ 7,47-7,29 (5H, m) , 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,04 (2H, s) , 4,69 (1H, br. d, J = 8,8
Hz), 3,76 (1H, br. s) , 3, 49-3,40 (1H, m) , 2,91 (1H, dd, J =
14,1, 4,7 Hz), 2,87-2,77 (1H, m) , 2,67 (2H, d, J = 4,7 Hz), 2,40 (2H, d, J = 6,7 Hz), 1,71 (IH, septet, J = 6,7 Hz), 1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz),
OH a NH signály nebyly pozorovány; byly pozorovány zřetelné signály minoritního diastereoizomeru: 4,55 (IH, d, J = 8,7 Hz), 2,49 (2H, d, J = 6,6 Hz); integrace NMR vykazuje triturovaný produkt, který je 9:1 směsí diastereomerních isobutylalkoholů; spojená LCMS vykazuje produkt jako signál hlavního vrcholu s m/z 443 [M+H]+ při RT 2,41 minuty.
Příklad 8
Boc methylendioxybenzensulfonamid-benzylether (schéma 1, sloučenina 5e)
Izobutylaminoalkohol (0,170 g, 0,38 mmol) se smísí pod atmosférou dusíku s methylendioxybenzensulfonylchloridem (0,085 g, 0,38 mmol) v bezvodém DCM (5 ml). Roztok se ochladí na teplotu 0 °C v ledové lázni a po kapkách se přidá diizopropylethylamin (0,20 ml, 1,20 mmol) a reakční směs se zahřívá za míchání při teplotě místnosti 4 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý světle žlutý olej se čistí mžikovou chromatografií (3:7 ethylacetát/hexan) a získá se Boc methylendioxybenzensulfonamid-benzylether (0,185 g, 75 i) jako bílá pěna: Rf = 0,30 (3:7 ethylacetát/hexan); 1H NMR (CDC1J δ 7,47-7,29 (6H, m), 7,21-7,11 (3H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,07 (2H, s) , 5,04 (2H, s), 4,67-4,58 (1H, m) , 3, 97-3,85 (1H, m) , 3, 82-3,56 (2H, m), 3,10-3,02 (2H, m) , 2, 98-2,72 (4H, m) , 1,84 (1H, septet, J = 6,5 Hz), 1,36 (9H, s) , 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz); spojená LCMS vykazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z [M+H]+ při RT 3,16 minut.
Příklad 9
Boc m-nitrobenzensulfonamid-benzylether (schéma 1, sloučenina 5c)
Izobutylaminoakohol (0,059 g, 0,13 mmol) připravený ve schématu I přidáním i-BuNH? ke sloučenině 4 se smísí pod
atmosférou dusíku s m-nitrobenzensulfonylchloridem (0,044 g, 0,20 mmol) v bezvodém DCM (2 ml). Po kapkách se přidá diizopropylethylamin (0,070 ml, 0,40 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou chromatografií (3:7 ethylacetát/hexan) a získá se Boc m-nitrobenzensulfonamid-benzylether (5) (0,050 g, 61 %) jako bezbarvý olej:
Rf = 0,31 (3:7 ethylacetát/hexan); JH NMR (CDC13, δ 8,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,10 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,72 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,50-7,28 (5H, m) , 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,00 (2H, s) , 4,65-4,55 (1H, m) , 3,99-3,84 (1H, m) , 3, 83-3,74 (1H, m) , 3,74-3, 64 (1H, m) , 3,21 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,01 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,932,80 (2H, m) , 1,88 (1H, septet, J = 6,4 Hz), 1,36 (9H, s),
0,91-0,75 (6H, m).
Příklad 10
Bis-THF methylendioxybenzensulfonamid-benzylether (46)
Boc methylendioxybenzensulfonamide-benzylether (0,040 g, 0,064 mmol) se rozpustí v DCM (2 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (1 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (1,5 ml) a roztok se ochladí na teplotu 0 °C za použití ledové lázně. Po kapkách a za míchání se přidá diizopropylethylamin (0,33 ml, 1,92 mmol) a poté v jedné dávce (3R, 3aS, 6aR) -hexahydro[2, 3-b]furan-2-yl-4 nitrofenylkarbonát (0,021 g, 0,071 mmol) jako pevná látka. Po 5 minutách se ledová lázeň odstaví a reakční směs se zahřívá za míchání přes noc na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí sloupcovou chromatografií (1:1 ethylacetát/hexan) a získá se bis-THF methylendioxybenzensulfonamid-benzylether (46) (0,035 g, 80 %) jako bílá pěna: Rf =0,31 (1:1 ethylacetát/hexan); 'H NMR (CDC1.) δ 7, 45-7,29 (6H, m) , 7,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6, 94-6, 86 (1H, m) , 6,07 (2H, s), 5,66 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,10-4,98 (1H, m) , 5,02 (2H, s), 4,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 9,6,
6.4 Hz), 3,89-3, 78 (3H, m) , 3, 76-3,65 (2H, m) , 3,18-3,09 (1H,
m) , 3,04-2,85 (4H, m) , 2, 82-2,70 (2H, m) , 1,90-1,77 (1H, m) ,
1,73-1,48 (2H, m) , 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J =
6.5 Hz), OH signál nebyl pozorován; spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 683 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 2,73 min. (čistota = 96 %) .
Příklad 11
CH
Bis-THF methylendioxybenzensulfonamid ve formě volného fenolu (47)
Roztok bis-THF methylendioxybenzensulfonamid-benzyletheru (46) (0,022 g, 0,032 mmol) a 10% palladia na uhlí (vlhké, varianta
Degussa) (0,008 g) v odplyněném ethylacetátu (10 ml} se míchá pod balonem vodíku. Reakce se sleduje TLC a po 20 hodinách veškerý výchozí materiál (47) ještě nezreagoval. K reakční směsi se přidá další čerstvá část 10% palladia na uhlí (vlhké; varianta Degussa) (0,008 g) a reakční směs se míchá pod balonem vodíku další 4,5 hodiny. Reakční směs se filtruje přes polštářek celitu a filtrát se suší ve vakuu a získá se světle žlutý olej. Mžikovou chromatografií (1:1 ethylacetát/hexan) se získá bis-THF methylendioxybenzensulfonamid ve formě volného fenolu (47) (0,008 g, 42 %) jako bezbarvý olej: Rf = 0,44 (1:1 ethylacetát/hexan); 4H NMR {CDCI3); δ 7,33 (1H, dd, J — 8,2, 1,7
Hz), 7,17 (1H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 (1H, d, J =
8,2 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,09 (2H, s) , 5,66 (1H, d,
J = 5,2 Hz), 5,10-5,00 (2H, m) , 4,05-3, 68 (7H, m) , 3,18-3,07 (1H, m) , 3,06-2,90 (4H, m) , 2, 87-2,68 (2H, m) , 1,89-1,48 (3H,
m) , 0,93 (3H, d, J - 6, 6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6, 6 Hz); OH signál nebyl pozorován; spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 593 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 1,94 min. (čistota =
%) .
Příklad 12
Boc methylendioxybenzensulfonamid ve formě volného fenolu (schéma 1, sloučenina 6e)
Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu-benzyletheru (0,063 g, 0,101 mmol) a 10% palladia na uhlí (vlhký; varianta Degussa) (0,24 g) v odplyněném ethylacetátu (10 ml) se míchá pod balonem vodíku. Reakce se sleduje TLC a po 2 hodinách veškerý výchozí materiál ještě nezreagoval. K reakční směsi se přidá další čerstvá část 10% palladia na uhlí (vlhké; varianta Degussa) (0,024 g) a reakční směs se míchá pod balonem vodíku dalších 5 hodin. Reakční směs se filtruje přes polštářek celitu a filtrát se suší ve vakuu a získá se bezbarvý olej. Mžikovou chromatografií (1:1 ethylacetát/hexan) se získá Boc methylendioxybenzensulfonamid ve formě volného fenolu (6) (0,036 g, 60 %) jako bílá pěna: Rf = 0,74 (1:1
ethylacetát/hexan); :H NMR δ (CDC1 3); 7, 32 (1H, d, J = 8,3 Hz) ,
7,17 (1H, s), 7,12- 7, 02 (2H, m) , 6, 88 (1H, d, J = 8, 3 Hz) f
6,78-6,69 (2H, m), 6, 08 (2H, Ξ) , 4,75 (1H, d, J - 8, 1 Hz) r
3,88-3,62 (3H, m), 3, 49 (1H, s) , 3, 09- 3,01 (2H, m) , 2 , 97- 2, 85
(2H, m), 2,84-2,72 (2H, m) , 1, 84 (1H, septet, J = 6, 6 Hz) f
1,37 (9H, s), 0,90 (3H, d, J = 6, 6 Hz) , 0, 86 (3H, d, J - 6, 6
Hz); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 537 [M+H]+ při RT 2,50 minut.
Příklad 13
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a acetylmorfolinu (21)
Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu ve formě volného fenolu (0,036 g, 0,067 mmol) v 1,4-dioxanu ,(1 ml) se smísí s uhličitanem česným (0,055 g, 0,168 mmol) a 4-(2chloracetyl)morfolinem (0,016 g, 0,100 mmol). Roztok se zahřívá na 85 °C za míchání 2 hodiny, ochladí se a sušením ve vakuu se získá světle žlutý olej . Mžikovou chromatografií (ethylacetát) se získá produkt vzniklý spojením Boc
methylendioxybenzensulfonamidu a acetylmorfolinu 21 (0, 032 g,
%) jako bílá pěna: Rf = 0,51 (ethylacetát); NMR (CDCI3); δ 7,34 (1H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,22-7,14 (3H, m) , 6,93-6,84 (3H, m) , 6,09 (2H, s) , 4,70-4,59 (1H, m) , 4,67 (2H, s), 3,973,90 (1H, m) , 3,82-3,58 (10H, m) , 3,12-3,04 (2H, m) , 2,99-2,78 (4H, m) , 1,84 (1H, septet, J = 6,6 Hz), 1,36 (9H, s) , 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6, 6 Hz); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol 5 m/z 664 [M+HJ\ HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 2,38 min. (čistota = 99 %) .
Příklad 14
Produkt vzniklý spojením BOC methylendioxybenzensulfonamidu a ethylmorfolinu 17
Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu ve formě volného fenolu (0,034 g, 0,063 mmol) v 1,4-dioxanu (1 ml) se smísí s uhličitanem česným (0,052 g, 0,158 mmol) a N-(2-chlorethyl)morfolinem (0,014 g, 0,095 mmol). Roztok se zahřívá za míchání na teplotu 85 °C po dobu 5 hodin a poté se ochladí a suší se ve vakuu a získá se světle žlutý olej. Mžikovou chromatografií (4:1 ethylacetát/hexan) se získá produkt vzniklý spojením BOC methylendioxybenzensulfonamidu a ethylmorfolinu 17 (0,012 g,
A) jako světle žlutý olej: Rf = 0,32 (4:1 ethylacetát/hexan); ΣΗ NMR (CDCl./; 6 7,32 (1H, dd, J = 8,2, 1,5
Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,09 (2H, s) ,
4,63 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,93 (1H, br. s), 3, 83-3,64 (7H, m) , 3,06 <2H, d, J = 4,9 Hz), 2, 98-2,76 (6H, m) , 2,68-2, 55'(4H, m) , 2,54-2,48 (1H, m) , 1,84 (1H, septet, J = 6,7 Hz), 1,35 (9H, s), 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,7 Hz); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 650 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 2,06 min. (čistota = 92 %).
Příklad 15
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a propylmorfolinu 20
Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu ve formě volného fenolu (0,038 g, 0,071 mmol) v 1,4-dioxanu (1'ml) se smísí s uhličitanem česným (0,058 g, 0,177 mmol) a N-(3-chlorpropyl)morfolinem (0,017 g, 0,107 mmol). Roztok se zahřívá za míchání na teplotu 85 °C po dobu 8 hodin a poté se ochladí a suší se ve vakuu a získá se světle žlutý olej. Mžikovou chromatografií (4:1 ethylacetát/hexan) se získá produkt vzniklý spojením BOC methylendioxybenzensul.fonamidu a propylmorfolinu 20 (0,006 g, 13 %) jako světle žlutý olej: R; 0,15 (4:1 ethylacetát/hexan); XH NMR (CDC13); δ 7,32 (1H,· dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,14- (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,08 (2H, s), 4,62 (1H, br. s) , 4,00 (2H, t, J - 6,3 Hz), 3,84-3,65 (8H, m) , 3,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,10-3,03 (2H, m) , 3,002,77 (3H, m) , 2,64-2,35 (4H, m) , 2,05-1,91 (2H, m) , 1?85 (1H, septet, J = 6,6 Hz), 1,37 (9H, s) , 0,90 (3H, d, J = 6, 6 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 664 [M+H)+; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při Rt 2,23 min. (čistota =
0 %) .
Příklad 16
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a bis-methoxyethylaminu
Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu ve formě volného fenolu (0,034 g, 0,063 mmol) v 1,4-dioxanu (l'ml) se smísí s uhličitanem česným (0,052 g, 0,158 mmol) a čerstvě připraveným 2-[N,N-bis- (2-methoxyethyl) amino]ethylchloridem (0,031 g, 0,016 mmol). Roztok se zahřívá za míchání na teplotu 85 °C po dobu 3,5 hodiny a poté se ochladí' a suší se ve vakuu a získá se světle žlutý olej. Mžikovou chromatografií (ethylacetát) se získá produkt vzniklý spoj.ením BOC methylendioxybenzensulfonamidu a bis-methoxyethylaminu 18 (0,024 g, 54 %) jako bílá pěna: Rf = 0,35 (ethylacetát); 1H NMR (CDC1,) δ 7,32 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,08 {2H, s), 4,63 (1H, d, J = 7,7 Hz),
4, 03 (2H, t, J = 6, 1 Hz) , 3, 92 (1H, br. S), 3,81-3,73 (1H, m) ,
3, 73-3,63 (1H, m) , 3,50 (4H, t, J - 5, 8 Hz), 3,34 (6H, s) ,
3, 10-3,03 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,98-2,75 (4H,
m) , 2,84 (4H, t, J = 5, 8 Hz) , 1,83 (1H, septet, J = 6,6 Hz) t
1, 35 (9H, s), 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6, 6
Hz); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 696 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 2,20 min. (čistota = 100 %) .
Příklad 17
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 3-pikolylu (meziprodukt přípravy sloučeniny 53)
Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu ve formě volného fenolu (0,010 g, 0,020 mmol) v 1,4-dioxanu (1 ml) se smísí s uhličitanem česným (0,015 g, 0,047 mmol), 3-(chlormethyl)pyridinem (cca 0,004 g, cca 0,030 mmol; připraveném rozpuštěním 10 mg hydrochloridu 3-(chlormethyl)pyridinu v hydroxidu sodném (1,5 ml) a diethyletheru (1,5 ml), organický extrakt se suší nad MgSCu a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu) a jodidem draselným (cca 1 mg, 0,006 mmol). Roztok se zahřívá na 60 °C za míchání po dobu 6 hodin a ochladí se a suší se ve vakuu a získá se světle žlutý olej. Mžikovou chromatografií (3:7 ethylacetát/hexan) se získá produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 3-pikolylu (0,004 g, 34 %) jako bezbarvý olej: Rf =0,05 (1:1 ethylacetát/hexan); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavni vrchol s m/z 628 [M+H]+ při RT 2,27 minut.
Příklad 18
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 2-pikolylu (meziprodukt přípravy sloučeniny 52)
Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu ve formě volného fenolu (0,010 g, 0,020 mmol) v 1,4-dioxanu (1 ml) se smísí s uhličitanem česným (0,015 g, 0,047 mmol), 2-(chlormethyl)pyridinem (cca 0,004 g, cca 0,030 mmol; připraveném rozpuštěním 10 mg hydrochloridu 2-(chlormethyl)pyridinu v hydroxidu sodném (1,5 ml) a diethyletheru (1,5 ml), organický extrakt se suší nad MgSO4 a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu) a jodidem draselným (cca 1 mg, 0,006 mmol). Roztok se zahřívá na 60 °C za míchání po dobu 8 hodin a ochladí se a suší se ve vakuu a získá se světle žlutý olej. Mžikovou chromatografií (3:7 ethylacetát/hexan) se získá produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 2-pikolylu (0,004 g, 34 %) jako bezbarvý olej: Rf = 0,3 (1:1 ethylacetát/hexan); spojená LCMS prokazuje produkt s m/z 628 [M+H]+při R? 2,35 minut.
Příklad 19
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 4-pikolylu (meziprodukt přípravy sloučeniny 54)
Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu ve formě volného fenolu (0,010 g, 0,020 mmol) v 1,4-dioxanu (1 ml) se smísí s uhličitanem česným (0,015 g, 0,047 mmol), 4-(chlormethyl}pyridinem (cca 0,004 g, cca 0,030 mmol; připraveném rozpuštěním 10 mg hydrochloridu 4-(chlormethyl)pyridinu v hydroxidu sodném (1,5 ml) a diethyletheru (1,5 ml), organický extrakt se suší nad MgSO^ a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu) a jodidem draselným (cca 1 mg, 0,006 mmol). Roztok se zahřívá na 60 °C za míchání po dobu 16 hodin a ochladí se a suší se ve vakuu a získá se světle žlutý olej. Mžikovou chromatografií (3:7 ethylacetát/hexan) se získá produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 4-pikolylu (0,004 g, 34 %) jako bezbarvý olej: Rf =0,10 (2:3 ethylacetát/hexan); spojená
LCMS prokazuje produkt s m/z 628 [M+H]+ při RT 2,24 minut.
Příklad 20
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 3-methyl-5-methylizoxazolu (meziprodukt pro sloučeninu 55)
Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu ve formě volného fenolu (0,010 g, 0,020 mmol) v 1,4-dioxanu (1 ml) se smísí s uhličitanem česným (0,015 g, 0,047 mmol), 3-chlormethyl-5methylizoxazolem (0,004 g, 0,028 mmol) a jodidem draselným (cca 1 mg, 0,006 mmol). Roztok se zahřívá za míchání na 60 °C po dobu 16 hodin a potom se ochladí a suší ve vakuu a získá se světle žlutý olej. Mžikovou chromatografii (3:7 ethylacetát/hexan) se získá produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 3-methyl-S-methylizoxazolu (0,05 g, 42 S) jako bezbarvý olej: Rf = 0,25 (3:7 ethylacetát/hexan); TH NMR (CDCI3) δ 7,34 (1H, dd, J = 8,4, 1,8
Hz), 7,21-7,13 (3H, m) , 6,90 (3H, m) , 6,11 (1H, s), 6,09 (2H, s), 5,09 (2H, s), 4,65 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,92 (1H, br. s), 3, 82-3,75 (1H, m) , 3,73-3,63 (1H, m) , 3, 09-3, 03 (2H, m) , 2,982,80 (4H, m) , 2,43 (3H, s), 1,84 (1H, septet, J = 6,6 Hz),
1,36 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz) .
Příklad 21A
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a l-methyl-3,5-dimethylpyrazolu (meziprodukt přípravy sloučeniny 56)
Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu ve formě volného fenolu (0,010 g, 0,020 mmol) v DMF (1 ml) se smísí s bezvodým uhličitanem česným (0,015 g, 0,047 mmol). Potom se přidá po kapkách čerstvě připravený hydrochlorid l-chlormethyl-3,5-dimethyIpvrazolu (0,006 g, 0,033 mmol) v DMF (0,5 ml). Roztok se zahřívá na 60 °C za míchání po dobu 15 minut a ochladí se a suší se ve vakuu a získá se zelený olej. Mžikovou sloupcovou chromatografií (1:1 ethylacetát/hexan) se získá produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 1methyl-3,5-dimethylpyrazolu (0,002 g, 17 %) jako bezbarvý olej: Rf =0,25 (1:1 ethylacetát/hexan); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 645 [M+H]+ při RT 1,68 minuty.
Příklad 21B
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a ethylpyrazolu (meziprodukt přípravy sloučeniny 57)
Roztok Boc methylendioxybenzensulfonamidu ve formě volného fenolu (0,010 g, 0,020 mmol) v acetonu (1 ml) se smísí s uhličitanem česným (0,015 g, 0,047 mmol), 1-(2-chlorethyl)pyrazolem (0,004 g, 0,031 mmol) a jodidem sodným (cca 1 mg, 0,007 mmol). Roztok se zahřívá za míchání na 55 °C po dobu 60 minut, ochladí se a suší se ve vakuu a získá se žlutý olej. Mžikovou chromatografií (1:3 ethylacetát/hexan) se získá produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a ethylpyrazolu (0,0015 g, 13 %) jako bezbarvý olej: Rf = 0,20 (1:1 ethylacetát/hexan); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 631 [M+Hj+ při RT 1,65 minuty.
Příklad 22
Bis-THF m-nitrobenzensulfonamid-benzylether (meziprodukt přípravy sloučenin: 25, 34-37) *ι· «·
Boc m-nitrobenzensulfonamid-benzylether (5c; 0,050 g, 0,08 mmol) se rozpustí v DCM (3,4 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (1,6 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (1,5 ml) a roztok se ochladí na 0 °C za použití ledové lázně. Po kapkách a za míchání se přidá diizopropylethylamin (0,42 ml, 2,39 mmol) a poté v jedné dávce v pevném stavu (3R,3aS,6aR)- hexahydrofuro[2, 3-b]furan-2-yl-4-nitrofenylkarbonát (0, 026 g, 0,088 mmol). Po 5 minutách se ledová lázeň odstraní a reakční směs se nechá ohřát za míchání přes noc na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (1:1 ethylacetát/hexan) a získá se bis-THF m-nitrobenzensulfonamidbenzylether (6; 0,036 g, 66 %) jako bílá pěna:
R; =0,39 (1:1 ethylacetát/hexan); 1H NMR (CDC13) δ 8,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,42 (1H, dt, J = 8,1, 0,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,45-7,29 (5H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8, 6 Hz), 5,65 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,10-4,98 (1H, m) , 5,02 (2H, s), 4,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 9,0, 6,3 Hz), 3,91-3,76 (3H, m) , 3,76-3,61 (2H, m) , 3,24 (1H, dd, J= 15,4, 8,1 Hz), 3,16 (1H,
dd, 15,2, 3,0 Hz) , 3,06-2,96 (3H, m), 2,96-2,88 (1H, m), 2,74
(1H, dd, J = 14,2, 9, 3 Hz) , 1,88 (1H, septet, J = 6,7 Hz) ,
1,73-1,59 (1H, m), 1,59-1,48 (1H, m) , 0,90 (6H, t, J = 6, 3
Hz), OH signál nebyl pozorován.
Příklad 23
100
• ·· • · · • * · ·· ·· ♦ · * · • *
• · ♦ * · · * • · ♦ • · A • • • » · • · · • · · ··
Bis-THF m-aminofenylsulfonamid-benzylether a bis-THF m-aminofenylsulfonamid ve formě volného fenolu (meziprodukt přípravy sloučenin 34-37)
Roztok bis-THF m-nitrobenzensulfonamid-benzyletheru (5c; 0,036 g, 0,053 mmol) a 10% plladia na uhlí (vlhké, Degussa) (0,012 g) v odplyněném ethylacetátu (15 ml) se míchá pod balonem vodíku. Reakce se sleduje TLC a po 2 hodinách výchozí materiál 2reagoval. Alikvot (5 ml) reakční směsi se odebere a filtruje se přes polštářek celitu. Filtrát se suší ve vakuu a získá se bis-THF m-aminofenylsulfonamid-benzylether (sloučenina 22) jako ne zcela bílá olejovitá pevná látka (0,010 g, 29 %) .
Ke zbytku reakční směsi se přidá čerstvá dávka 10% palladia na uhlí (vlhký, Degussa) (0,012 g) a reakční směs se míchá pod balonem vodíku další 2 hodiny. TLC indikuje, že určité množství meziproduktu nezreagovalo, proto se přidá k reakční směsi další část 10% palladia na uhlí (vlhké, Degussa) (0,012 g) a reakční směs se míchá pod balonem vodíku přes noc. Reakční směs se filtruje přes polštářek celitu a filtrát se suší ve vakuu a získá se bis-THF m-aminofenylsulfonamid ve formě volného fenolu (6: R8 = H, D'= i-Su,
E = m-NH^Ph, A = bis-THF-CO-) jako ne zcela bílá olejovitá pevná látka (0,016 g, 54 %).
Pro bis-THF m-aminofenylsulfonamid-benzylether: Rf = 0,47 (3:1 ethylacetát/hexan); :H NMR (CDC13); 6 7,45-7,28 (7H, m) , 7,287,19 (1H, m) , 7,17-7,08 {3H, m) , 6,89 (2H, d, J = 8,1 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 9,3, 5,2 Hz), 5,10-4,95 (4H, m) , 4,0*0-3,60 (6H, m) , 3, 30-2,80 (6H, m) , 2,74 (1H, dd, J = 10,4, 9,0 Hz),
1,92-1,80 (1H, m) , 1,75-1, 43 (2H, m) , 0, 95-0,88 (6H, m) ; signály OH a NH2 nebyly pozorovány; spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 654 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiál že materiál byl rozštěpen do dvou vrcholů při RTs 2,33 min & 2,38 min. (kombinovaná čistota = 8
Pro bis-THF m-aminofenylsulfonamid ve formě volného fenolu: D = i-Bu, E = m-NH2Ph, A = bis-THF-CO-, R8 = H); Rf = 0,21 (3:1
ethylacetát/hexan); XH NMR (CDCI3); 6 7,28 (1H, dd, J = 15, 3,
7,2 Hz), 7,13-7,10 (1H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,03-
6,99 (1H, m) , 6,86 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz) , 6,75 (2H, d, J
8,6 Hz), 5,66 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,05 (2H, d, J = 7,7 Hz),
4,01-3,59 (7H, m) , 3,17-3,04 (1H, m) , 3,04-2, 89 (4H, m) , 2,86 2,74 (2H, m) , 1,91-1,50 (3H, m) , 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz); signály OH a NH2 nebyly pozorovány; spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 565 [M+H]Ú HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 1,53 minuty (Čistota = 92 %) .
Příklad 25
102
Produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a ethylmorfolinu (sloučenina 48)
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a ethylmorfolinu (sloučenina 17; 0,011 g, 0,017 mmol) se rozpustí v DCM (1 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (0,5 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (0,3 ml) a roztok se ochladí na 0 °C za použití ledové lázně. Po kapkách a za míchání se přidá diizopropylethylamin (0,088 ml, 0,51 mmol) a poté v jedné dávce v pevném stavu (3R,3aS,6aR)-hexahydro~ furo[2, 3-b]furan-2-yl-4-nitrofenylkarbonát. Po 5 minutách se ledová lázeň odstraní a reakční směs se zahřívá za míchání přes noc na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou chromatografií (od 4:1 ethylacetát/hexan do 9:1 DCM/methanol) a získá se produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a ethylmorfolinu (sloučenina 48) (0,0095 g, 79 %) jako světle žlutý olej. Rf =0,50 (9:1 DCM/methanol); 2H NMR (CDCla)
Ó 7,40-7,28 (1H, m) , 7,23-7,04 (3H, m), 6, 97-6, 87 (1H, m) , 6,87-6,77 (2H, m) , 6,12 <2H, s) , 5,68 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,11-5,00 (1H, m) , 5, 00-4,87 (1H, m) , 4, 03-3, 92 (2H, m) , 3,923,53 (10H, m) , 3,21-3,07 (2H, m) , 3, 07-2, 92 (3H, m) , 2,92-2,74 (4H, m) , 2,74-2,54 (4H, m) , 1,96-1,37 (3H, m) , 1,02-0,78 (6H,
m) , signály OH a NH2 nebyly pozorovány; spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 706 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při R? 1,83 minuty (čistota = 95 %).
Příklad 26
103
Produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a propylmorfolinu (sloučenina 49)
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a propylmorfolinu 20 (0,006 g, 0,009 mmol} se rozpustí v DCM (1 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (0,3 ml} a roztok se ochladí na 0 °C za použit: ledové lázně. Po kapkách a za míchání se přidá diizopropylethylamin (0,047 ml, 0,27 mmol} a poté v jedné dávce v pevném stavu {3R,3aS,6aR) - hexahydrofuro[2, 3-b]furan-2 yl-4-nitrofenylkarbonát (0,003 g, 0,011 mmol}. Po 5 minutách se ledová lázeň odstraní a reakční směs se zahřívá při teplot místnosti a za míchání přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou chromatografií (od 4:1 ethylacetát/hexan do 9:1 DCM/methanol) a získá se produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a propylmorfolinu (sloučenina 49) (0,,0045 g, 69 %) jako žlutý olej: Rf = 0,50 (9:1 DCM/methanol); XH NMR (CDC1J δ 7,36 7,30 (1H, m) , 7,19 (1H, s) , 7,13 <2H, d, J= 8,4Hz), 6/91 (1H d, J = 8,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8, 3 Hz), 6,11. (2H, s), 5,67 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,19-5,08 (1H, dd, J - 13,6, 6,1 Hz), 4,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,07-3,92 (4H, m) , 3,92-3, 65 (8H,
104
m) , 3,19-3,08 (1H, m) , 3, 05-2, 85 (4H, m) , 2,85-2,71 (2H, m) ,
2,71-2,43 (6H, m), 2,13-1,94 (2H, m) , 1,94-1,77 (1H, m), 1,771,49 (2H, m), 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), signál OH nebyl pozorován; spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 720 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 1,90 minuty (čistota = 93 %) .
Příklad 27
Boc Benzothiazolsulfonamid-benzylether (sloučenina 5g, schéma 1)
Izobutylaminoalkohol (0,50 g, 1,13 mmol) se smísí pod atmosférou dusíku s 2-aminobenzothiazol-6-sulfonylchloridem (0,373 g, 1,50 mmol) v bezvodém DCM (10 ml). Po kapkách se přidá diizopropylethylamin (0,59 ml, 3,39 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 42 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (4:1 ethylacetát/hexan) a získá se Boc benzothiazolsulfonamid-benzylether (5: D' = i-Bu, E = 2aminobenzothiazol) (0,30 g, 42 %) jako bílá pevná látka: Rf = 0,60 0,60 (4:1 ethylacetát/hexan); NMR (CDC13) δ 8,05 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,6 1,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,49-7,32 (5H, m) , 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,67 (2H, br. s, NH2) , 5,07 (2H, s), 4,70 (1H, br. d, J = 7,7 Hz), 4,00 (1H, br. s, OH), 3,89-3,80 (1H, m) , 3,80-3,66 (1H, m) , 3,23-3, 06 (2H, m) , 3, 06-2,77 (4H, m) , 1,89 (1H, septet, J = 7,2 Hz), 1,38 (9H, s) , 0,94 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,3 Hz).
Příklad 28
105
Bis-THF benzothiazolsulfonamid-benzylether (sloučenina 44'
Boc benzothiazolsulfonamid-benzylether (sloučenina 5, schéma 1: D' = i-Bu, E = 2-aminobenzothiazol) (0,30 g, 0,46 mmol} se rozpustí v DCM (10 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (5 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (15 ml). Po kapkách a za míchání se přidá triethylamin (1,28 ml, 9,20 mmol) a poté v jedné dávce v pevném stavu (3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4-nitrofenylkarbonát (0,149 g, 0,50 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes ηος. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý olej se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát) a získá se bis-THF benzothiazolsulfonamid-benzylether (sloučenina 44) (0,158 g, 48 %) jako bílá pevná látka: Rf = 0,50 (ethylacetát); XH NMR (CDC13) δ 8,03 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,48-7,32 (5H, m) , 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,93 (2H, br. s, NHJ , 5,67 (1H, d, J = 5,4 Hz)., 5,16 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,04 (2H, s) , 4,05-3,6.0 (7H, m) , 3,273,15 (1H, m) , 3,12-2,97 (4H, m) , 2,97-2,83 (2H, m) , 2,78 (1H, dd, J = 14,3, 8,8 Hz), 1, 95-1, 48 (3H, m) , 0,96 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hz); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 712 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 2,26 minuty
106 (čistota = 100 %) ,
Produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a acetylmorfolinu 50
Produkt vzniklý spojením Boc methylenedioxybenzensulfonamidu a acetylmorfolinu 21 (0,027 g, 0,041 mmol) se rozpustí v DCM (2 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (1 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu.
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (1,5 ml) a roztok se ochladí na 0 °C za použití ledové lázně. Po kapkách a za míchání se přidá diizopropylethylamin (0,21 ml, 1,22 mmol) a poté se přidá v jedné dávce jako pevná látka (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2, 3b]furan-2-yl-4-nitrofenylkarbonát (0,013 g, 0,045 mmol). Po 5 minutách se ledová lázeň odstraní a reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti a míchání přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý olej se čistí mžikovou chromatografií (ethylacetát až methanol) a získá se produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a acetylmorfolinu (0,011 g, 38 %) jako žlutá pěna: Rf = 0,10 (ethylacetát'); 2H NMR (CDC1-) δ 7,33 (1H, d, J = 8,1 Hz)·, 7', 20-7, 08 (3H, m) , 6,946,83 (3H, m) , 6,09 (2H, s), 5,72-5,61 (1H, m) , 5,10-4,97 (2H,
m), 4,67 (2H, s), 4,02-3, 92 (1H, m) , 3,91-3,77 (3H, m) , 3,76107
3,56 (10H, m) , 3,19-3,07 (1H, m) , 3, 06-2,88 (4H, m) , 2,87-2,71 (2H, m), 1,89-1,75 (1H, m) , 1,74-1,62 (1H, m) , 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H, d,
OH nebyl pozorován; spojená LCMS prokazuje hlavni vrchol s m/z 720 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 2,02 minuty (čistota 8 8 %) .
Příklad 32
m) , 1,61-1,48 (1H,
J = 6,6 Hz), signál produkt jako jeden
Produkt vzniklý spojením bis-THF methylenedioxybenzensulfonamidu a bis-methoxyethylaminu 51
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a bis-methoxyethylaminu 18 (0,023 g, 0,033 mmol) se rozpustí v DCM (1 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (0,5 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (1 ml) a roztok se ochladí na 0 °C za použití ledové lázně. Po kapkách a za míchání se přidá diízopropylethylamin (0,173 ml, 0,99 mmol) a poté se přidá v jedné dávce jako pevná látka (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2, 3b]furan-2-yl-4-nitrofenylkarbonát (0,012 g, 0,040 mmol). Po 5 minutách se ledová lázeň odstraní a reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti a míchání přes noc. Rozpouštědlo se odstraní
108 ve vakuu a vzniklý olej se čistí mžikovou chromatografií (4:1 ethylacetát/hexan až ethylacetát až 9:1 DCM/methanol) a získá se produkt vzniklý spojením bis-THF methylenedioxybenzensulfonamidu a bis-methoxyethylaminu 51 (0,022 g, 89 %) jako žlutá pěna: Rf = 0,50 (9:1 DCM/methanol); XH NMR (CDC13) δ 7,33 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,09 (2H, s), 5,65 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,08-4,98 (2H, m) , 4,35-4,24 (2H, m) , 4,00-3, 90 (1H, m) , 3,90-3, 63 (6H, m) , 3,61-3,49 (2H, m) , 3,42-3,31 (2H, m) , 3,35 (6H, s), 3,16-3,07 (2H, m) , 3,05-2, 88 (4H, m) , 2,88-2,74 (2H, m) , 1,83 (1H, septet, J = 6,6 Hz), 1,74-1, 54 (1H, m) , 1,48-1, 35 (5H, m) ,
0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6, 6 Hz), signál OH nebyl pozorován; spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 752 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při R? 1,92 minut (čistota = 91 %) .
Příklad 33
Produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a 2-pikolylu 53
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a
2-pikolylu (0,004 g, 0,006 mmol) se rozpustí v DCM (0,6 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (0,3 ml) a reakční
109 směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (1,5 ml}. Po kapkách a za míchání se přidá diizopropylethylamin (0,060 ml, 0,33 mmol) a poté se přidá v jedné dávce jako pevná látka (3R,3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4nitrofenylkarbonát (0,005 g, 0,017 mmol). Žlutá reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou chromatografií (od 2:3 ethylacetát/hexan do 5:1 ethylacetát/methanol) a získá se produkt vzniklý spojením bisTHF methylendioxybenzensulfonamidu a 2-pikolylu 53 (0,0013 g, 30 ?>) jako světle žlutý olej: Rf = 0,135 (5:1 ethylacetát/methanol); ΤΗ NMR (CDC13) δ 8, 62-8, 57 (IH, m) , 7,75 7,70 (IH, m) , 7,55-7,48 (IH, m) , 7,34 (IH, dd, J = 8,1,1,8 Hz), 7,28-7,20 (IH, nezřetelný m), 7,17-7,10 (3H, m), 6,936,87 (3H, m) , 6,08 (2H, s), 5,65 (IH, d, J = 5,0 Hz), 5,17 (2H, br. s), 5,07-5,01 (IH, m) , 4,95-4,89 (IH, m) , 4,01-3,93 (IH, m) , 3,89-3, 80 (3H, m) , 3, 76-3, 67 (IH, m) , 3, 62-3, 58 (IH, m) , 3,18-3,09 (IH, m) , 3, 04-2, 87 (4H, m) , 2,83-2,73 (2H, m) , 1,88-1,79 (IH, m) , 1,70-1,47 (2H, nezřetelným), 0,93 (3H, d,
J - 6,3 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,3 Hz), signál OH nebyl pozorován; spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 684 [M+H]+; integrovaná LCMS (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 2,15 minut (čistota = 93 %) .
Příklad 34
110
Produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a 3-pikolylu 52
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a
3-pikolylu (0,004 g, 0,006 mmol) se rozpustí v DCM (0,6 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctové (0,3 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (1 ml). Po kapkách a za míchání se při teplotě místnosti přidá diizopropylethylamin (0,030 ml, 0,19 mmol) a poté se přidá v jedné dávce jako pevná látka (3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3b]furan-2-yl-4-nitrofenylkarbonát (0,003 g, 0,009 mmol). Žlutá reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou chromatografií (2:3 ethylacetát/hexan) a získá se produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a 3-pikolylu 52 jako žlutý olej (0,0012 g, neoddělitelná směs s alkylovaným oxazolidinonem): Rf = 0,20 (ethylacetát); Ή NMR (CDClj) 6 8,68 (1H, br. s), 8, 63-8,56 (1H, m) , 7,81-7,74 (1H, m) , 7,39-7,30 (1H, nezřetelný m), 7,34 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,22-7,12 (3H, m), 6,94-6,85 (1H, nezřetelný m), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,09 (2H, s) , 5,67 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,05 (2H, br. s), 4,95 (1H, d, J = 8,6 Hz,), 4,03-3,92 (1H, m) , 3,91-3,79 (3H, m) , 3, 76-3, 67 (2H, m) , 3, 67-3,63 (1H, m) , (2H, m) , 3,05-2,85 (4H, m) , 2,84-2,76 (1H, m) , 1,91-1,78 (1H, m) , 1,77-1,46 (2H, nezřetelný m) 0,91-0,85 (6H, m), signál OH nebyl pozorován; spojená LCMS prokazuje produkty (alkylovaný bis-THF derivát/alkylovaný oxazolidinon) jako jeden hlavní vrchol s m/z 684 [M+H]+; integrovaná LCMS (205 nm) prokazuje materiály (alkylovaný bis-THF derivát/alkylovaný oxazolidinon) jako jeden hlavní vrchol při RT 2,03 minut ( spojená čistota = 93 %; žádaný materiál a alkylovaný oxazolidinon).
111
Příklad 35
Produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a 4-pikolylu 54
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a
4-pikolylu (0,004 g, 0,006 mmol) se rozpustí v DCM (0,3 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (0,1 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (1 ml) . Po kapkách a za míchání se při teplotě místnosti přidá diizopropylethylamin (0,030 ml, 0,19 mmol) a poté se přidá v jedné dávce jako pevná látka (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2, 3b]řuran-2-yl-4-nitrofenylkarbonát (0,003 g, 0,009 mmol). Žlutá reakční směs se míchá 7 hodin při teplotě místnosti.
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou chromatografií (od 2:3 ethylacetát/hexan do 5:1 ethylacetát/methanol) a získá se produkt vzniklý spojením bisTHF methylendioxybenzensulfonamidu a 4-pikolylu 54 jako žlutý olej (0,0015 g, neoddělitelná směs s alkylovaným oxazolidínonem): R:- = 0,40 (5:1 ethylacetát/methanol); spojená LCMS prokazuje produkty (alkylovaný bis-THF derivát/alkylovaný oxazolidinon) s m/z 684 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiály (alkylovaný bis-THF derivát/alkylovaný oxazolidinon) jako vrchol při RT 1,97 minut ( spojená čistota = 60 %; žádaný materiál a alkylovaný oxazolidinon).
112
Příklad 36
Produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a 3-methyl-5-methylizoxazolu 55
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a 3-methyl-5-methylizoxazolu (0,005 g, 0,008 mmol) se rozpustí v
DCM (0,3 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (0,1 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (1,5 ml). Po kapkách a za míchání se při teplotě místnosti přidá diizopropylethylamin (0,040 ml, 0,24 mmol) a poté se přidá v jedné dávce jako pevná látka (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4-nitrofenylkarbonát (0,004 g, 0,012 mmol). Žlutá reakční'směs se míchá 9 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou chromatografií (od ethylacetátu do 5:1 ethylacetát/methanol) a získá se produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a 3methyl-5-methylizoxazolu 55 (0,005 g, 97 %) jako světle žlutý olej: Rf = 0,50 (5:1 e thylaxcetát/methanol); δ 7,33 (1H, dd, J 8,2, 1,4 Hz), 7,17-7,10 (3H, m) , 6,91-6,86 (3H, ra) , 6,09 (3H, br. s), 5,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,06 (2H, s) , 4,94 (1-H, d, J = 8,7 Hz), 4,00-3,92 (2H, m) , 3,88-3,79 (3H, m) , 3,74-3,66 (2H, m) , 3, 64-3,58 (1H, m) , 3,17-3,07 (1H, m) , 3, 03-2,87 (4H, m) , 2,82-2,71 (2H, m) , 2,42 <3H, s) , 1,86-1,76 (1H, m) , 1,70 113
,49 (2H, m) , 0,93 (3H, d, J = 6/6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 688 [M+H]+; HPLC (205 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při Rt 2,38 minut (čistota =82 %).
Příklad 37
ch3
Produkt vzniklý spojením bis-THF merhylendioxybenzensulfonamidu a l-methyl-3,5-dimethylpyrazolu 56
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a l-methyl-3,5-dimethylpyrazolu (0,003 g, 0,005 mmol) se rozpustí v DCM (0,15 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (0,05 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (1 ml). Po kapkách a za míchání se při teplotě místnosti přidá diizopropylethylamin (0,030 ml, 0,18 mmol) a poté se přidá v jedné dávce jako pevné látka (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2, 3-b]furan-2-yl-4-nitrofenvlkarbonát (0,002 g, 0,007 mmol). Žlutá reakční směs se míchá 9 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou chromatografií (1:1 ethylacetát/hexan) a získá se produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a l-methyl-3,5-dimethylpyrazolu 56 (0,001 g, 31 %) jako bezbarvý olej: Rf = 0,50 (etylacetát); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní, vrchol s m/z
114
701 [M+Hp; integrovaná LCMS jako jeden hlavní vrchol při (204,5 nm) prokazuje materiál RT 1,52 minut (čistota = 91 %).
Přiklad 38
Produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a ethylpyrazolu 57
Produkt vzniklý spojením Boc methylendioxybenzensulfonamidu a ethylpyrazolu (0,003 g, 0,005 mmol) se rozpustí v DCM (0,15 ml). Po kapkách se přidá kyselina trifluoroctová (0,05 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 45 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý oranžový olej se rozpustí v DCM (1 ml). Po kapkách a za míchání se při teplotě místnosti přidá diizopropylethylamin (0,030 ml, 0,18 mmol) a poté se přidá v jedné dávce jako pevná látka (3R,3aS,6aR)hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4-nitrofenylkarbonát (0, 002 g, 0,007 mmol). Žlutá reakční směs se míchá 9 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý žlutý olej se čistí mžikovou chromatografií (1:1 ethylacetát/hexan) a získá se produkt vzniklý spojením bis-THF methylendioxybenzensulfonamidu a ethylpyrazolu 57 (0,001 g, 31 %) jako bezbarvý olej: Rf = 0,30 (etylacetát); spojená LCMS prokazuje produkt jako jeden hlavní vrchol s m/z 687 (M+H]+; integrovaná LCMS (204,5 nm) prokazuje materiál jako jeden hlavní vrchol při RT 1,49 minut (čistota = 94 %).
Příklad 39 i 1 3
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3 [ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l- (4hydroxybenzyl)propylkarbamát 201
Roztok 8,00 g (11,7 mmol) (3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b] furan-3-yl-(1S, 2R)-3-[ (1,3- benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamátu ve 200 ml THF se podrobí hydrogenaci při tlaku vodíku 0,3515 MPa v přítomností 8,0 g palladia na uhlí (typ Degussa). Po 18 hodinách se reakční nádoba propláchne dusíkem, katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku na objem 30 ml. Roztok se rychle míchá za přidání 30 ml EtOAc a poté 250 ml hexanu. Vzniklá bílá suspenze se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Pevná látka se sebere filtrací ve vakuu a po vysušení se získá 6,33 g (98 %) žádané sloučeniny jako bílý prášek. 1H NMR (DMSOd6) : δ 9,00 (s, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 7,12 (d, 1H) ,
7,01 (cí, 1H) , 6, 92 (d, 2H) , 6, 52 (d, 2H) , 6, 12 (s, 2H), 5,46
(d, 1H) , 4,93 (d, 1H) , 4, 80 (9/ 1H) , 3, 80 (dd, 1H) , 3,70 (t,
1H) , 3,52 (m, 3H) , 3,4 0 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 3, 01 -2,62 (m,
SH) , 2,28 (t, 1H) , 1,8 9 (m, 1H) , 1,38 (m, 1H) , 1,22 (m, 1H) ,
0,80 (d, 3H) , 0, 72 (d, 3H) . MS ( ESI) : 593 (M+H)
Příklad 40
116
χ-x. -OH Ph
Ph3P, CH2CI2
O o
X X
Ι-BuO N*N Ol-Bu
( 3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3~b]furan-3-yl-{1S, 2R)-3-[ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4(fenethyloxy)benzyl]propylkarbamát 202
K roztoku 66 mg (0,25 mmol) trifenylfosfinu a 30 μΐ (0,25 mmol) fenethylakoholu ve 3 ml bezvodého CH2CI2 se přidá 58 mg (0,25 mmol) di-terc-butylazodikarboxylátu. Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 5 minut a poté se na něj působí 50 mg (0,084 mmol) (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl(1S,2R)-3-[ (1,3-benzodioxol-S-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2hydroxy-1-[4-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátem ve 2 ml CH2CI2. Směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny a roztok se koncentruje do sucha a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (SiO2, 4:6 hexan/EtOAc) a získá se žádaný produkt jako bílá
pěna v 72% výtěžku. XH NMR ( ICDC1: í) : δ 7,34-7, 17 (m, 6H) , 7,15
(s, 1H) , 7,07 (d, 2H) , 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 2H) , 6, 03 (s,
2H) , 5,61 (d, 1H) , 4,98 (m, 1H) , 4,86 (d, 1H), 4, 09 (t, 2H) ,
3, 92 (m, 1H), 3, 84-3, 56 (m, 6H) , 3,17-3,01 (m, 3H) , 3, 00 -2, 81
(m, 4H) , 2,80-2, 64 (m, 2H) , 1,78 (m, 1H) , 1,56 (m, 1H) , 1,47
(m, 1H), 0,91 (d, 3H), 0,85 (d, 3H). MS (ESI): 697 (M+H)
Příklad 41
117 (3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l- [4- ( [3fenylpropyl]oxy)benzyljpropylkarbamát 203
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 202 s výjimkou, že se použije 3-fenyl-l-propanol místo fenethylakoholu. ΤΗ NMR (CDC13) : δ 7,33-7,11 (m, 7H) , 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H) , 6,76 (d, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 4,99 (q, 1H) , 4,86 (d, 1H) , 3, 97-3,72 (m, 7H) , 3,65 (m, 2H) , 3,09 (dd, 1H) , 3,01-2,81 (m, 4H) , 2,80-2,64 (m, 4H) , 2,06 (m, 2H) , 1,85-1,40 (m, 3H), 0,91 (d, 3H) , 0,84 (d, 3H) . MS (ESI): 711 (M+H).
Příklad 42
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3[ (2,3dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2hydroxy-1-(4-(4,4,4-trifluorbutoxy)benzyl]propylkarbamát 204
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 202 s výjimkou, že se použije 4,4,4-trifluorbutanol místo fenethylakoholu. 1H NMR (CDCI3) : δ 7,28-7,16 (m, 2H) , 7,08 (d,
2H) , 6,91 (d, 1H), 6,75 (d, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 5, 04-4,85 (m,
2H) , 4,25 (m, 4H) , 3,91 (m, 3H) , 3, 88-3,51 .(m, 9H) , 3,07 (m,
1H) , 3,10-2,82 (m, 4H) , 2,81-2,65 (m, 2H) , 2,26 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,84-1,43 (m, 3H) , 0,90 (d, 3H) , 0,82 <d, 3H).-MS (ESI): 717 (M+H).
Příklad 43
118
Obecný postup pro Mitsunobuovu alkylaci fenolového skeletu A různými alkoholy 205-218:
Roztok 2 až 5 ekvivalentů každého trifenylfosfinu a vhodného alkoholu v bezvodém dichlormethanu (typicky při koncentraci 0,05 M) se zpracuje di-terc-azodikarboxylátem (2 až 5 ekvivalentů}. Polymerní trifenylfosfonový nosič (Aldrich) se použil v příkladech 15 až 18, aby usnadnil odstranění trifenyloxidového vedlejšího produktu. Po míchání směsi při teplotě místnosti 5 minut se na roztok působí 1 ekvivalentem pevného (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1Ξ,2R) -3[ (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu a míchání při teplotě místnosti pokračuje. Po stanovení kompletního průběhu reakce (TLC, 2 až 18 hodin) se roztok koncentruje ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, hexan/EtOAc nebo dichlormethan/2 M NH3 v MeOH) a získá se žádaný produkt.
119
• * * · ·« • • ·· · » 9 *
• * •
• · • · * «
«* »·· ·#·· ·· ·
Hmotnostní spektrální data pro sloučeniny 205 až 218:
Příklad R MS(ESI)
205 Xx 715(M+H)
206 727(M+H)
207 689(M+H)
208 703(M+H)
209 703(M+H)
210 673(M+H)
211 698(M+H)
212 xo 698(M+H)
213 Me 718(M+H)
214 712(M+H)
215 722(M+H)
216 703(M+H)
217 k-^CF, 689(M+H)
218 xr 698(M+H)
120
Protonová NMR data pro vybrané sloučeniny z tabulky uvedené
shora:
Příklad (sloučenina 209) NMR (CDCI3) : δ 7,28 (d, 1H) , 7,17-
7,04 (m, 4H) , 6,95-6,76 (m, 5H) , 6,03 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) ,
5,00 (q, 1H) , 4,85 (d, 1H) , 4,10 (t, 2H) , 3,92 (dd, 1H) , 3,79
(m, 3H), 3,71-3,48 (m, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,01-
2,82 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,65-1,42 (m, 2H),
0, 90 (d, 3H), 0,84 (d, 3H) .
Příklad (sloučenina 211) NMR (CDC13) : δ 8,53 (br s, 2H) ,
7,28 (nt, 3H) , 7,13 (d, 1H) , 7,09 (d, 2H) , 6,84 (d, 1H) , 6,76
(d, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (d, 1H) , 5,01-4,85 (m, 2H) , 4,15
(t, 2H) , 3,92 (dd, 1H) , 3,85-3,55 (m, 6H) , 3,08 (m, 3H) , 3,01
2,81 (m, 4H) , 2,72 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,64-1,41 (m, 2H) ,
0, 89 (d, 3H) , 0,82 (d, 3H) .
Příklad (sloučenina 213) NMR (CDC13) : 6 8, 60 (s, 1H) , 7,29
(d, 1H), 7,12 (s, 1H) , 7,09 (s, 2H) , 6,83 (d, 1H), 6,78 (d,
2H) , 6,03 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 4,99 (q, 1H) , 4,89
(d, 1H), 4,05 (t, 2H) , 3,92 (dd, 1H) , 3,78 (m, 3H) , 3,63 (m,
3H), 3,20 (t, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,01-2,81 (m, 4H), 2,72 (m,
2H) , 2,41 (s, 3H), 1,78 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1,46 (m, 1H) ,
0, 89 (s, 3H) , 0, 82 (s, 3H) .
Příklad (sloučenina 214) TH NMR (CDC13) : δ 8,42 (br s, 2H) ,
7,56 (d, 1H) , 7,34-7,19 (m, 2H) , 7,13 (s, 1H) , 7,07 (d, 2H) ,
6,85 (d, 1H) , 6,73 (d, 2H) , 6,03 (s, 2H) , 5,60 (d, 1H) , 5,10-
4,89 (m, 2H) , 3, 98-3,58 (m, 9H) , 3,14-2,65 (m, 9H) , 2,08 (m,
2H), 1,80 (m, 1H) , 1,61 (m, 1H) , 1,50 (m, 1H) , 0,89 (d, 3H) ,
0, 81 (d, 3H) .
Příklad (sloučenina 215) 1H NMR (CDCI3) : δ 7,56 (d, 2H) , 7,35
(d, 2H) , 7,27 (d, 1H), 7,14 (s, 1H) , 7,07 (d, 2H) , 6,83 (d,
121
1H), 6,73 (d, 2H) , 6, 02 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 4, 98
(q, 1H), 4, 89 <d, 1H), 4,12 (t, 2H) , 3,97- 3,58 (m, 7H) , “ 3, 08
(m, 3H), 3,01- 2, 81 (m, 4H), 2,81 -2, 63 (m, 2H) , 1, 79 (m, 1H) ,
1,62-1,38 (m, 2H) , 0,89 (d, 3H) , 0,83 (d, 3H) .
Příklad ( slouč :enin a 216) 2H NMR (CDClj) : δ 7,38 (d, 1H) , 7,21
(s, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,94 (d, 1H) , 6,84 (d, 2H) , 6, 12 (s,
2H), 5,69 (d, 1H) , 5, 13-4,9: 2 (m, 2H) , 4,01 (m, 3H) , 3, 88 (m,
3H) , 3,74 (m, 3H) , 3,16 (m, 1H) , 3,10-2,89 (m, 4H) , 2, 81 (m,
2H), 2,43 -2,2C i (m, 2H) , 2,0! 3 (m, 2H), 1,94 -1,5 0 (m, 3H) , 0, 98
(d, 3H), 0, 92 (d, 3H) .
Příklad ( slouč ;enin a 217) JH NMR (CDC13) : δ 7,29 (d, 1H) , 7,12
(m, 3H), 6, 84 (d, 1H) , 6,79 (d, 2H), 6,04 (s, 2H) , 5, 62 (d,
1H) , 5,00 (q, 1H) , 4,89 (d, 1H) , 4,12 (t, 2H) , 3, 92 (dd, 1H) ,
3, 80 (m, 2H} , 3, 66 (m, 2H) , 3, 12 (dd, 1H), 3, 0 1-2,8 3 (m, 4H) ,
2,75 (m, 2H) , 2, 56 (m, 2H), 1, 83 -1,44 (m, 5H) , 0, 91 (d, 3H) ,
0,83 (d, 3H) .
Příklad 44
PhjP, CHjCIj
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-{1S,2R)-3-[(1,3benzodioxcl-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-1-(4-{2-[(tercbutoxykarbonyl)amino]ethoxy)benzyl}-2- hydroxypropylkarbamát 219
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 202 s výjimkou, že se použije terc-butyl-2-hydroxyethylkarbamát místo fenezhylakoholu. !H NMR (CDClj) : δ 7,30 (dd, 1H) , 7,10
122
* · • ·
(m, 3H) , 6,86 (d, 1H) , 6,77 (d, 2H) , 6, 04 (s, 2H) , 5, 61 d,
1H), 5,03-4,82 (m, 3H) , 3,92 (m, 3H) , 3, 80 (m, 3H) , 3, 68 (m,
2H), 3,57 (s, 1H) , 3,48 (m, 2H), 3, 08 (dd, 1H) , 2, 92 (m, 4H) ,
2,75 (m, 2H), 1,78 (m, 1H) , 1,64 (m, 1H) , 1/41 (m, 10H) , 0, 90
(d, 3H) , 0,83 (d, 3H) . MS (ESI) : 736 (M+H) -
Příklad 45
(3R, 3aS, óaR) -Hexahydrofuro [2, 3-b] furan-3-yl- (1S,2R) -1-(4^2aminoethoxy)benzyl]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát 220
Roztok 0,65 g (0,89 mmol) (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl )amino]-1-(4-(2-((terc-butoxykarbony1}amino]ethoxy}benzyl)-2-hydroxypropylkarbamátu v 10 ml bezvodého CH2CI2 se zpracuje 15 ml TFA a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti. Po 2 hodinách se roztok odpaří za sníženého tlaku a zbytek se znovu rozpustí v CH2CI2. Roztok se promyje 0,5 M vodným NaOH (lx), vodou (2x) , suší se nad MgSCh a koncentruje se ve vakuu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (SÍO2, 95:5 CH2C12/2M NHj v MeOH) a získá se 0,40 g (70 %) žádané sloučeniny jako bílá pěna. NMR (CDCI3) : δ 7,39 (dd, 1H), 7,12 (s, 1H) , 7,08 (d, 2H) , 6,84 (d, 1H) , 6,77 (d, 2H) , 6,03 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 4,95 (m, 2H) , 4,00-3,60 (m,.8H) , 3,16-2,62 (m, 10H), 2,20-1,40 (m, 5H) , 0,90 (d, 3H) , 0,82 (d, 3H) . MS (ESI) : 636 (M+H) .
123
Příklad 46
PhjP, CHjClj
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[ 2,3-b]furan-3-yl-{1Ξ,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl){izobutyl)amino]-1-(4-(3-[(terčbutoxykarbonyl)amino]propoxyJbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát 221
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 202 s výjimkou, že se použije terc-butyl-3-hydroxypropylkarbamát místo fenethylakoholu. ΣΗ NMR (CDC13) : Ó 7,30 (d, 1H) , 7,13 (s,
1H) , 7,08 (d, 2H) , 6, 84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,06 (s, 2H),
5, 61 (d, 1H) , 5, 00 (qř 1H) , 4,88 (d, 1H), 4,70 (br s, 1H) ,
3, 93 (m, 3H) , 3, 80 (m, 4H) , 3,67 (m, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 3,09
(dd, 1H) , 2,92 (m, 4H) , 2, 72 (m, 2H) , 1,91 (m, 2H) , 1,79 (m,
1H) , 1, 62 (m, 1H) , 1,51 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,90 (d, 3H),
0, 83 (d, 3H) . ) . MS (ESI ): 750 (M+H).
Příklad 47
1-TFA.C^C^ 2. NaOH. HjO
(3R, 3aS, 6aR) -Hexahydrofuro [2, 3-b] furan-3-yl- (1S, 2R, -1- [4-(3aminopropoxy)benzyl]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát 222
124
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 202. H
NMR (CDCI3) : δ 7,29 (d, 1H) , 7, 15 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,85
(d, 1H) , 6,78 (d, 2 :H), 6, 04 (s, 2 :H) , 5,61 (d, 1H), 5,00 (m,
2H) , 4,03-3,87 (m, 4H) , 3,80 (m, 3H) , 3,66 (m, 2H) , 3,14-2,40
(m, 11H}, 1,94 (m, 2H) , 1, 80 (m, 1H], 1,62 (m, 1H) , 1,49 (m,
1H) , 0,90 (d, 3H) , 0, 82 (d, 3H) .
Příklad 48
PhjP. CHjClj
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b)furan-3-yl-(1S,2R)-3-[ (1,3benzodíoxol-5-ylsulfonyl) {i zobutyl)amino]-1-(4-{4-[(tercbutoxykarbonyl)amino]butoxyJbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát 223
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 202 s výjimkou, že se použije terc-butyl-3-hydroxybutylkarbamát (připraven reakcí 4-amino-l-butanolu s di-terc-butyldikarbonátem v CH2C12) místo fenethylakoholu. :H NMR (CDCI3) : 5
7,37 (d, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,14 (d, 2H) , 6,93 (d, 1H) , 6,84 (d, 2H) , 6,13 (s, 2H) , 5,69 (d, 1H) , 5,08 (q, 1H) , 4,95 (d,
1H) , 4,63 (br s, 1H) , 4,08-3,63 (m, 9H) , 3,30-2,72 (m, 9H) ,
1,96-1,40 (m, 16H}, 0,97 (d, 3H) , 0,90 (d, 3H) .
Příklad 49
125
(3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-[4-(4aminobutoxy)benzyl]-3-[(1, 3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát 224
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 202:
H NMR (CDClj) : δ 7, ,30 (d, 1H), Ί, , 13 ( s, 1H), 7,06 (d, 2H),
6, 85 (d, 1H), 6, 75 (d, 2H), 6,04 (s, 2H) , 5,60 (d, 1H), 5,00
(m , 2H), 3,97- -3,71 (m, 7H), 3,66 (m, 2H) , 3,22-2, 60 (m, 11H) ,
1, 87-1,53 (m, 6H) , 1,43 (m, 1H), 0, 88 (d , 3H) , 0, 82 (d, 3H) .
MS (ESI): 664 (M+H) 1 .
Příklad 50
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-l-{4-[2(acetylamino)ethoxy]benzyl} — 3—[{1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát 225
Roztok 21 mg (0, 033 mmol) (3R,3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3b]furan-3-yl-(lS,2R)-l-[4-(2-aminoethoxy)benzyl)-3-[(1,3— benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamétu ve 2 ml 1:1 THF/CH2CI2 se zpracuje 9 μΐ (0,050 mmol)
126
N,N-diizopropylethylaminu a poté 2,6 μΐ (0,036 mmol) acetylchloridu. Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti. Po 1,5 hodině se roztok koncentruje ve vakuu a zbytek se podrobí mžikové chromatografií (SiO2, 95:5 CH2Cl2/MeOH) a získá se žádaná sloučenina v 86% výtěžku jako bílá pěna. 1H NMR (CDClj): 6 7,29 (dd, 1H) , 7,16-7,04 (m, 3H) , 7,05 (d, 1H) , 6,76 (d, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,91 (br s, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,054,89 (m, 2H) , 3,94 (m, 3H) , 3,80 (m, 3H) , 3,72-3,51 (m, 5H) , 3,08 (dd, 1H) , 3,01-2,83 <m, 4H) , 2,74 (m, 2H) , 1,97 (s, 3H) , 1,86-1,45 (m, 3H), 0,90 (d, 3H) , 0,84 (d, 3H) . MS (ESI): 678 (M+H).
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(IS,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l- (4-{2[(methoxykarbonyl)amino]ethoxy}benzyl)propylkarbamát 226
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 225, s výjimkou, že se použije methylchlorformiát místo acetylchloridu. Ή NMR (CDCI3) : 5
3H), 6, 84 (d, 1H) , 6,76 (d, 2H),
5,18-4, 84 (m, 3H) , 4,02-3, 43 (m,
4H), 2, 72 (m, 2H) , 1,85-1,43 (m,
3H). MS ( ESI) : 694 (M+H).
Příklad 52
7,29 (dd, 1H) , 7,16 -7, 02 (m,
6, 04 (s, 2H), 5,61 (d, 1H ) ,
14H) , 3,09(m, 1H), 2,91 (m,
3H) , 0,89 (d, 3H), 0,92 ( d,
127
MeSOjCI
DIEA, THF/CHjCI2
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3[ (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-1(4-(2-[(methylsulfonyl)amino]ethoxyJbenzyl)propylkarbamát 227
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 225, s výjimkou, že se použije methansulfonylchlorid místo
acetylchloridu ;H NMR (CDCla) : ΣΗ NMR (CDC13) : δ 7,29 (dd, 1H),
7,11 (m, 3H), 6,86 (d, 1H) , 6,77 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,61
(d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,09-3,44 (m, 11H), 3,12-
2, 82 (m, 8H) , 2,74 (m, 2H), 1,88-1,43 (m, 3H), 0,89 (d, 3H) ,
0, 81 (d, 3H) . MS (ESI) : 714 (M+H).
Příklad 53
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro(2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-3-[(l,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(2([(methylamino)karbonyl]amino)ethoxy)benzyl]propylkarbamát 228
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 225, s výjimkou, že se použije methylizokyanát místo
128
acetylchloridu. JH NMR (CDCla) : 5 7,29 (dd, 1H) , 7, 13 (s, 1H) ,
7,08 (d, 2H) , 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 6, 05 (s, 2H), 5,61
(d, 1H), 5,10-4,90 (m, 2H), 4,04- 3,48 (m, 11H) , 3, 15-2,67 (m,
10H), 1,80 (m, 1H) , 1, 62 (m, 1H) , 1,47 (m, 1H) , 0, 85 (m, 6H).
MS (ESI): 693 (M+H).
Příklad 54
Obecný postup reakce kostry primárního aminu s různými elektrofily (229-260):
Na roztok primárního aminu (0,02 M) v bezvodém CH2C12 se při teplotě 0 °C působí 1,5 ekvivalenty N, N-diizopropylethylaminu (vynecháno při reakci s izokyanáty a izothiokyanáty, příklady 56-60) a poté 1,05 ekvivalenty vhodného elektrofilu (chlorid kyseliny, chlorformiát, sulfonylchlorid, karbamoylchlorid, izokyanát, izothiokyanát). Vzniklý roztok se zahřívá za míchání při teplotě místnosti. Jakmile analýza pomocí TLC indikuje, že reakce proběhla kompletně (2 až 18 hodin) roztok se koncentruje ve vakuu a zbytek se podrobí mžikové chromatografii (SiO2, CH2Cl2/MeOH nebo hexan/EtOAc) a získá se žádaný produkt.
129
Hmotnostní spektrální data pro sloučeniny 29-60:
Příklad n R MS(ESI)
229 2 A, 692(M+H)
230 3 A 706(M+H)
231 2 Λα 734(M+H)
232 2 A 734(M+H)
233 2 A 754(M+H)
234 1 A 730(M+H)
235 2 A 744(M+H)
236 3 A 75Θ(M+H)
237 1 A? 746 (M+H)
130 • a «9 9 · a a ««*» a · ·
238 2 760(M+H)
239 3 774(M+H)
240 1 o 708(M+H)
241 2 0 jA^°we 722(M+H)
242 3 0 736(M+H)
243 2 o 708(M+H)
244 3 O Í^^OMe 722(M+H)
245 1 Ae, 708(M+H)
246 2 O V^OEt 722(M+H)
247 3 A 736(M+H)
248 1 A-< 722(M+H)
249 2 . o i 736(M+H)
250 3 O 1 750(M+H)
251 2 j^SOjMe 728(M+H)
252 3 p,SO2Me 742(M+H)
253 1 0 707(M+H) .
254 2 O 721(M+H)
131
255 3 O 735(M+H)
256 2 O 707(M+H)
257 3 Jř Ϊ^^ΝΗΜβ 721(M+H)
258 1 S 709(M+H)
259 2 S Ϊ^^ΝΗΜβ 723(M+H)
260 3 S X^NHMe 737(M+H)
Protonová NMR data pro vybrané sloučeniny ze shora uvedené tabulky:
Příklad (sloučenina 231) NMR {CDCI3) : δ 7,29 (d, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,08 (d, 2H), 6,86 (d, 1H) , 6,75 (d, 2H) , 6,04 (S, 2H) ,
5,80 (br s, 1H) , 5,60 (d, 1H) , 4,98 (m, 2H) , 3,92 (m, 3H) , 3,79 (m, 3H) , 3,65 (m, 2H) , 3,40 (q, 2H) , 3,15-2,65 (m, 8H), 2,13-1,90 (πι, 5H) , 1,80 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,49 (m, 1H), 0,95-0,78 (m, 12H).
Příklad (sloučenina 233) NMR (CDC13) : δ 7,72 (d, 2H) , 7,43 (d,
1H), 7,38 (m, 2H) , 7,29 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 6, 84 (d, 1H) ,
6,77 (d, 2H) , 6, 65 (br s, 1H), 6 ,03 (s, 2H), 5, r 59 ·
(d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,91 (dd, 1H) , 3,79 (m,
3H) , 3,63 (m, 5H) , 3,14-2,66 (m, 7H) , 2,07 (m, 2H) , 1, 79 (m,
1H), 1,61 (m, 1H) , 1,49 (m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0, 92 (d, 3H) .
Příklad (sloučenina 235) NMR (CDCI3) : δ 7,41 (s, 1H), 7,28 (d,
1H) , 7,18-7,04 (m, 4H) , 6,87 (d, 1H) , 6,79 (m, 3H) , 6, 45 (m,
1H), 6,04 (s, 2H), 5, 60 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,02(t, 2H) ,
• · * ♦♦
132
132 • · · « · « * • · · · • ·
* · ♦ » * · ♦ • · • ·
3, 91 (dd, 1H), 3, 80 (m, 3H), 3,73-3,52 (ir, 5H) , 3,08 (m 1H) ,
3, 01 -2,82 (m, 4H) , 2,74 (m, 2H) , 2,05 (ir, 2H), 1,80 (m, 1H) ,
1,63 (m, 1H), 1, 50 (πι, 1H), 0,90 (d, 3H) , 0,82 (d, 3H) .
Příklad (sloučenina 236) NMR (CDCla) : δ 7, 38 (s, 1H) , 7, 29 (d,
1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,07 (m, 3H) , 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 2H) ,
6,46 (m, 2H), 6, 03 (S, 2H), 5,60 (d, 1H) , 4,96 (m, 2H) , 3, 92
(m, 3H), 3,80 (ir, 3H) , 3,66 (m, 3H), 3,47 (q, 2H), 3, 08 {dd,
1H) , 2,92 (ir, 4H) , 2,73 (m, 2H), 1,80 (m, 5H) , 1,62 (m, 1H) ,
1,48 (m, 1H), 0, 90 (d, 3H), 0, 82 (d, 3H) .
Příklad (sloučenina 237) NMR (CDCI3) : δ 7,50 (m, 1H) , 7,43 (d,
1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,12 (ir, 3H), 7,02 (m, 1H), 6,85 (d, 1H) /
6, 80 (d, 2H) , 6, 43 (br s, 1H), 6,04 (s, 2H) , 5,60 {, d, 1H),
4,96 (m, 2H) , 4,05 (t, 2H), 3,91 (dd, 1H) , 3,80 (ir, 6H), 3, 66
(m, 2H) , 3,08 (dd, 1H) , 3,00-2,81 (ir, 4H), 2,73 <m, 2H), 1, 80
(m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,50 (m, 1H) , 0,89 (d, 3H) , 0,82 (d,
3H) .
Přík lad ( slouč :enin a 238 ) NMR (CDCI3) : δ 7,47 (d, 1H) , 7,42 (d,
1H) , 7, 30 (d, 1H) , 7, 11 (m, 3H) , 7,03 (t, 1H) , 6,85 (t, 1H)
6, 79 (d, 2H) , 6, 51 (br s, 1H) , 6,04 (s, 2H) , 5,61
(d, 1H) , 4, 98 (m, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,91 (dd, 1H) , 3,80 (m o
3H) , 3,70 -3, 52 (m, 4H) , 3,08 (m, 1H) , 3, 00-2, 83 (m, 5H), 2, 81·
2, 67 (n, 2H) , 2, 07 (m, 2H), 1,80 (m, 1H) , 1,62
(m, ' 1H) , 1, 50 (m, 1H) , 0, 89 (d, 3H) , 0, 81 (d, 3H) .
Příklad (sloučenina 241) NMR (CDC13) : δ 7,29 (d, 1H) , 7,12 (s,
1H) , 7, 08 (d, 2H), 6, 89 (br S, 1H), 6, 85 (d, 1H), 6, 77 (d,
2H) , 6, 04 (s, 2H), 5, 61 (d, 1H), 4,9 9 (q, 1H) , 4,91 (d, 1H),
4, 01 -3, 89 (m, 3H), 3, 88- -3,72 (m, 6H) t 3,67 (m, 2H) , 3,46 (q,
2H) , 3, 39 (s, 3H), 3, 09 (dd, 1H), 3, 01 -2,82 (m, 4H), 2,81-2,
(m, 2H) , 1 .,98 (m, 2H) , 3 80 (m, 1H), 1 ,63 (ir, 1H) , 1 ,50 (ir,
1H) , 0, 89 (d, 3H), 0, 82 (d, 3H) .
133
Příklad (sloučenina 243) NMR (CDCI3) : δ 7,38 (d, 1H), 7,20 (s,
1H) , 7, 16 (d, 2H) , 6, 92 (d, 1H) , 6, 85 (d, 2H) , 6,12 (s, 2H) ,
5, 69 (d, 1H) , 5, 14- 4,89 (m, 3H) , 4,01 (m, 3H), 3,89 (m, 3H) ,
3, 73 (m, 6H) , 3, 42 (m, 2H) , 3, 18 (dd, 1H) , 3,11-2,90 (m, 4H) ,
2, 82 (m, 2H) , 2, 01 (m, 2H) , 1,93' -1,52 (m, 3H) , 0,98 (d, 3H) ,
0, 92 (d, 3H) .
Příklad (sloučenina 244) NMR (CDC13) : 6 7,38 (d, 1H) , 7,22 (s,
1H) , 7,14 (d, 2H), 6, 93 (d, 1H) , 6, 85 (d, 2H) , 6,13 (s, 2H) ,
5, 69 (d, 1H), 5,12- 4,90 (m, 2H) , 4, 82 (br s, 1H), 4,07-3,61
(m, 12H), 3,36-3,10 (m, 3H) , 3,0' 9-2, 9 0 (m, , 4H), 2,90-2,70 (m,
2H) , 1, 95-1,62 (m, 6H) , 1,56 (m, 1H) , 0, 9! 3 (d, 3H), 0,91 (d,
3H) .
Pří k lad (sloučenina 247 ) NMR (CD< Gl3) : δ 7, 29 (d, 1H), 7,13 (s,
1H) , 7,07 (d, 2H) , 6, 84 (d, 1H) , 6, 76 (d, 2H) , 6,06 (s, 2H) ,
5, 61 (d, 1H) , 5,02- 4,84 (m, 2H) , 4,71 (br s, 1H) , 4,08 (q.
2H) , 3, 97-3, 73 (m, 7H) , 3, 65 (m, 2H) , 3,2' 0 (m, 2H) , 3,08 (dd,
1H) , 3,00-2,82 (m, 4H) , 2,73 (m, 2H) , 1/7 8 (m, 3H) , 1,64 (m,
3H) , 1,49 (m, 1H), 1,20 (t, 3H) , 0, 89
(d, 3H) , 0,82 (d, 3 H) .
Pří k lad (sloučenina . 249 ) NMR . (CD' CI3) : δ 7, 29 (d, 1H), 7,12 (s
1H) , 7,09 (d, 2H) , 6, 84 (d, 1H) , 6, 77 (d, 2H) , 6,06 (s, 2H) ,
5, 61 (d, 1H) , 5,04- 4,70 (m, 4H) , 3, 94 (m, 3H), 3,80
(m, 3H) , 3,67 (m, 2 H) , 3,32 (m, 2H) , 3, 07 (dd, 1H) , 2,91 (m,
5H) , 2,75 (m, 2H), 1, 94 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H),
1,51 (m, 1H) , 1,20 (d, 6H) , 0, 90 (d, 3H) , 0, 82 (d, 3H) .
Přík lad (sloučenina t 250 ) NMR . (CD Cl3) : δ 7, 29 (d, 1H) , 7,12 (s
1H) , 7,02 (d, 2H) , 6, 84 (d, 1H) , 6,76 (d, 2H) , 6,03 (s, 2H) ,
5, 61 (d, 1H), 5,00 (q, 1H) , 4,88 (m, 2H) , 4,65 (br s, 1H),
3,90 (m, 3H) , 3,80 (m, 3H) , 3, 66 (m, 2H) , 3,20(m, 2H), 3,10
134 ·» · ·· *» • « « · · ·
(dd, 1H) , 2, 91 (m, 5H), 2,73 (m, » · · ·» · · · 2H) , l,78(m, 3H) , • * · 1,62 (m,
3H) , 1,48 (m, 1H) , 1,20 (d, 6H) , 0,89 (d, 3H), 0,81 (d,‘ 3H) .
Příklad (sloučenina 252) NMR (CDC13) : δ 7,29 (d, 1H) , 7,13 (s,
1H) , 7, 08 (d, 2H) , 6,83 (d, 1H) , 6,76 (d, 2H) , 6,04 (s, 2H),
5, 60 (d, 1H) , 4,96 (m, 2H), 4,53 (br s, 1H) , 3, 92 (m, 3H) ,
3,79 (m, 3H) , 3,67 (m, 2H), 3, 16 (m, 2H) , 3,07(dd, 1H), 3,04-
2, 82 <m, 8H) , 2,81- 2, 65 (m, 2H) , 1,87-1,54(m, 6H), 1,49 (m,
1H) , 0, 89 (d, 3H) , 0,82 (d, 3H) .
Příklad (sloučenina 254)
NMR (CDC13) : δ 7,29 (d, 1H) , 7,12 (s,
1H) , 7,08 (d, 2H) , 6, 85 (d, 1H) , 6, 74 (d, 2H), 6,04 (s, 2H) ,
5, 60 (d, 1H) , 5, 00 (m, 2 H) , 4,82 (br s , 1 H) , 4,01-3,88 (m,
3H) , 3, 80 (m, 3H) , 3, 66 (m, 2H) , 3,37 (t, 2H), 3,15-2,82 {m,
12H) , 2,8 1-2, 65 (m, 2H) , 1, 96 (η, 2H) , 1, 80 (m, 1H) , 1,62 (m,
1H) , 1,50 (m, 1H) , 0, 90 (d, 3H) , 0, 82 (d, 3H) .
Přík lad ( slou čenina 260) NM R (CDC :i3): Í 5 7, 29 (d, 1H) , 7,13 (s,
1H) , 7, 07 (d, 2H) , 6, 86 (d, 1H) , 6, 75 (d, 2H), 6,04 (s, 2H) ,
5, 60 (d, 1H) , 4,98 (m, 2 H) , 3, 90 (m, 3 H) , 3,80 (m, 3H), 3,65
(m, 2H) , 3, 48 (br s , 2H) , 3 ,08 (m, 1H) , 3 ,02-2,81 (in, 10H) ,
2, 80 -2, 62 (m, 2H) , 1, 80 (m, 5H) , 1, 61 (m, 1H), 1,48 (m, 1H) ,
0, 88 (d, 3H) , 0, 81 (d, 3 H) .
Příklad 55
COOH %’SWO
HATU, DIEA. DMF
135 ·* • · ···· « * • · · · « · « · Λ · · · · · « · · · · ♦ · ··· ·· ««· »»·· ·» · (3R,3aS,6aR) -Hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl- (1S, 2R) -3- [ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (i zobutyl)amino]-l-{4-[3—(3-furoylamino)propoxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 261
Roztok 44 mg (0, 068 mmol) (3R,3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-f4-(3-aminopropoxy)benzyl]-3- [ (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamátu, mg (0,14 mmol) 3-furoové kyseliny a 36 μΐ (0,20 mmol) N,Ndiizopropylethylaminu ve 2 ml bezvodého DMF se zpracuje 52 mg (0,14 mmol) O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3, 3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HATU) a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti. Po 18 hodinách se roztok koncentruje ve vakuu a zbytek se podrobí mžikové chromatografií (SiOž, 97:3 CH^Cl^/MeOH) a získá se 38 mg (75 §) žádané sloučeniny jako
bílá pěna. }H NMR (CDCI3) : Ó 7,88 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H), 7,29
(d, 1H), 7,10 (m, 3H) , 6,84 (d, 1H) , 6,76 (d, 2H) , 6,56 (s,
1H) , 6,34 (br S, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,60 (d, 1 H), 5,00 (m,
2H) , 4,01 (t, 2H) , 3,90 (dd, , 1H) , 3,80 (m , 3H) , 3, 64 (m, 2H) ,
3, 55 (q, 2H) , 3,17-2,63 (m, 8H), 2,03 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) ,
1, 61 (m, 1H) , 1,49 (m, 1H), 0,89 (d, 3H) , 0, 83 (d, 3H) . MS
(ESI): 744 (M+H).
Přiklad 56
benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-1-[4-(2-{[(E a/nebo Z)-(kyanoimino) (fenoxy)methyl]amino}ethoxy)benzyl]-2-hydroxy136 propylkarbamát 262
Roztok 0,20 g (0,32 mmol) (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]~ furan-3-yl- (lS,2R)-l-[4- (2-aminoethoxy) benzyl ] -3- [ (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamátu, 83 mg (0,35 mmol) difenylkyanokarbonimidátu a 66 μΐ (0,47 ml) triethylaminu ve 12 ml 1:1 i-PrOH/CH2Cl2 se míchá při teplotě místnosti. Po 2,5 hodině se roztok koncentruje do sucha za sníženého tlaku a zbytek se podrobí mžikové chromatografii (SiO2, 95:5 CH2Cl2/MeOH) a získá se 0,24 g (96 %) žádané sloučeniny jako bílá pěna. NMR (CDCI3) : δ 7,47-7,21 (m,
4H ) , 7,20-7,02 (m, 5H) , 6, 88 -6, 63 (m, 3H) , 6,42 (br s, 1H) ,
δ, 05 (S, 2H), 5, 61 (d, 1H) , 4,99 (m, 2H) , 4,20-3,50 (m, 11K) ,
3, 09 (m, 1H) , 3, 01 -2, 82 (m, 4H) , 2,76 (m, 2H), 1,78 (m, 1H) ,
1, 72- 1,43 (m, 2H) , 0, 90 (d, 3H) , 0,81 (d, 3H) . MS <: ESI) : 780
(M+H).
Příklad 57
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-1-[4-(4( [ (E a/nebo Z)-(kyanimino)(fenoxy)methyl]amino}butoxy)benzyl]-2hydroxypropylkarbamát 263
Podle příkladu 262 se (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furen3—yl—(1S,2R)-1-[4-(4-aminobutoxy)benzyl]-3-[(1,3-benzodioxcl5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát převede na žádanou sloučeninu, která se získá v 96% výtěžku jako bílá
137 pěna. 3Η NMR (CDCla) : δ 7,52-7,26 (m, 4H) , 7,25-7,07 (m, 5H) ,
6, 97-6,67 (m, 4H) , 6,12 (s, 2H) , 5,69 (d, 1H) , 5,06 (m, 2H) , 4,10-3,40 (m, 11H), 3,22-2,73 (m, 7H), 2,00-1,55 (m, 7H), 0,96 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). MS (ESI): 808 (M+H).
Příklad 58
Obecný postup pro přípravu kyanoguanidinů z imidokarbamátové kostry (264-269):
Na směs 0,05 mmol imidokarbamátového meziproduktu v 3 ml izopropanou se v zatavené zkumavce působí 10 až 20 ekvivalenty aminu (2M NH3 v MeOH, 8M MeNH2 v EtOH, 2 M Me2NH v THF, čistý morfolin). Po zahřívání se pevný materiál rozpustí a získá se čirý roztok. Směs se míchá při 80 °C po dobu 3 hodin a roztok se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii (SiO2, CH2Cl2/MeOH nebo CH2C12/2M NH3 v MeOH) a získá se žádané sloučenina jako bílá pěna.
138
Hmotová spektrální data pro sloučeniny 264-269
Příklad n Ri r2 MS(ESI)
264 1 H H 703(M+H)
265 1 Me H 717(M+H)
266 1 773(M+H)
267 3 H H 731(M+H)
268 3 Me H 745(M+H)
269 3 Me Me 759(M+H)
Protonová NMR data pro vybrané sloučeniny ze shora uvedené tabulky:
Příklad (sloučenina 265) 1H NMR (CDC13) : δ 7,30 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,86 (d, 1H) , 6,76 (d, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 5,87 (br s, 1H), 5,65-5,42 (m, 2H) , 5,09 (d, 1H) , 5,00 (q, 1H) , 4,01 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,79 (m, 3H) , 3,71-3,52 (m, 5H) , 3,11-2,66 Í10H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H) , 1,50 (m, 1H) , 0,86 (m, 6H) .
Příklad (sloučenina 269) 1H NMR (CDC13) : δ 7,29 (d, 1H), 7,12
(s, 1H), 7,08 (d, 2H) , 6,84 (d, 1H) , 6,74 (d, 2H), 6,03 (s,
2H) , 5,60 (d, 1H) , 5,06-4,87 (m, 3H) , 3,91 (m, 3H) , 3,79 (m,
3H) , 3,64 (m, 3H) , 3,49 (q, 2H) , 3,15-2,65 (m, 13H), 1,89-1,54
(m, 6H), 1,48 (m, 1H) , 0,86 (m, 6H) .
Příklad 59 i >
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3[(1,3-benzodioxol-5~ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-1-(4-{3- [ (5kyan-2-pyridinyl)amino]propoxylbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát 270
Roztok 35 mg (0,054 mmol) (3R,3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-[4-(3-aminopropoxy)benzyl]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamátu, 22 mg (0,16 mmol) 2-chlor-5-kyanpyridinu a 38 μΐ (0,22 mmol)
N,N-diizopropylethylaminu v 0,5 ml bezvodého DMF se zahřívá za míchání na 80 °C. Po 6 hodinách se roztok ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se do sucha ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatograf ií (SiO2, 95:5 CHsClž/MeOH) a získá se 33 mg (80 %) žádané sloučeniny jako bílá pěna. NMR (CDC13) : δ 8,30 (s, 1H), 7,50 (d, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,09 (d, 2H) , 6,84 (d, 1H) , 6,78 (d, 2H) , 6,37 (d, 1H) , 6,04 (s,
2H), 5,62 (d, 1H) , 5,44 (br s, 1H) , 4,96 (m, 2H) , 4,00 (t,
2H) , 3,91 (m, 1H), 3,80 (m, 3H) , 3,71-3,49 (m, 5H) , 3,18-2,65 (m, 7H) , 2,08 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 1,61 (m, 1H) , 1,50 (m,
1H), 0,90 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). MS (ESI): 752 (M+H).
Příklad 60
140 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-((1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-1-{4 - [ 3(2-pyrimidinylamino)propoxy]benzylIpropylkarbamát 271
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 270, s výjimkou, že se použije 2-chlorpyridin místo 2-chlor-5-kyan-
pyri din u. :H NMR (CDClj) : δ 8 ,23 (m, 2H), 7,29 (d, IH) , 7 , 12
(s, IH) , 7,06 (d, 2H), 6,86 (d, IH) , 6, 80 (d, 2H) , 6, 50 (t,
IH) , 6, 06 (s, 2H) , 5,60 (d, IH) , 5,50 (br s, 1 H) , 5,00 (: m,
IH) , 4, 88 (d, IH) , 4,00 (t, 2H) , 3,92 (m, IH) , 3, 8 0 (m, 3H) ,
3,71 -3, 52 (m, 5H) , 3,09 (m, IH) , 3,00-2,81 (m, 4H) , 2,73 (m,
2H) , 2, 13-1,71 (m 3H), 1,64 (m, IH) , 1,52 (m, IH) , 0,90 (d,
3H) , o, 83 (d, 3H) . MS (ESI): 728 (M+H) .
Příklad 61
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1Ξ,2R)-3-[(1,3— benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4- (3{[5- (trifluormethyl) -2-pyridinyl]amino}propoxy] benzyl} propylkarbamát 272
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle přikladu 270, s výjimkou, že se použije 2-brom-5-(trifluormethyl}pyridin místo 2-chlor-5-kyanpyridinu. 1H NMR (CDC13) : δ 8,34 (s, IH),
7,60 (d, IH) , 7,37 (d, IH) , 7,21 (s, IH) , 7,16 (d, 2H) , 6,93 (d, IH), 6,86 (d, 2H) , 6,45 (d, IH) , 6,12 (s, 2H) , 5,69 (d, 2H), 5,32 (br s, IH) , 5,07 (m, 2H) , 4,15-3,66 (m, 9H) , 3,60
141
(m, 2H) , 1,48 (m,
3,22-2,70 (m, 7H) , 2,13 2H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (m, 2H) , 1, 87 (m, 1H) ,_ 1,77(d, 3H). MS (ESI): 795 (M+H).
Příklad 62
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1Ξ,2R)-3- [(1,3benzodioxol-S-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]—1—{4 —[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 273
Roztok 21 mg (0,033 mmol) (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-l-[4-(2-aminoethoxy)benzyl]-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino)-2-hydroxypropylkarbamátu ve 3 ml 8:2 THF/CH2CI2 se zpracuje 13 μΐ (0,17 mmol) 37% vodného formaldehydu a poté 35 mg (0,17 mmol) NaBH(OAc);, a výsledný kalný roztok se míchá při teplotě místnosti. Po 3 hodinách se roztok filtruje k odstranění pevných látek a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (SiO2, 95:5 CH2Cl2/2M NH3 v MeOH) a získá se žádaná sloučenina jako bílá pěna v 68% výtěžku. TH NMR (CDCI3) : δ 7,29 (dd, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,07 (d, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 6,80 (d, 2H) , 6,03 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 4,98 (q, 1H) , 4,89 (d,
1H) , 4,01 (t, 2H), 3,92 (m, 1H) , 3,80 (m, 3H) , 3,66 (m, 2H) ,
3,09 (dd, 1H), 2,92 (m, 5H) , 2,74 (m, 4H) , 2,32 (s, 6H) , 1,80 (m, 1H) , 1,63 (m, 1H) , 1,42 (m, 1H) , 0,90 (d, 3H) , 0,84 (d,
3H). MS (ESI): 664 (M+H).
Příklad 63
142
{3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-1-{4-[3-(dimethylamino) propoxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 274
Podle příkladu 273 se (3R,3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan3-yl-(lS,2R)-l-[4-(3-aminopropoxy)benzyl]-3-[(1,3-benzodioxol5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát podrobí reduktivní alkylaci s formaldehydem a získá se žádaná
sloučenina jako bílá pěna v 76% výtěžku. NMR (CDCI3) : δ 7, 37
(d, 1H), 7, 22 (s, 1H) , 7,15 (d, 2H) , 6,92 (d, 1H) , 6,84 (d,
2H), 6,13 ( s, 2H), 5, 70 (d, 1H) , 5,07 (q, 1H) , 4,95 (d, 1H) ,
4,08-3,63 ( m, 9H), 3, 18 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,82 (m, 2H) ,
2,50 (t, 2H), 2,31 (s, 6H) , 2,10-1,50 (m, 5H) , 0,97 {d, 3H), 0,91 (d, 3H) . MS (ESI): 678 (M+H) .
Příklad
ΝΗ,
O
H^H
NaBHCOAcX,
THF/CHjCIj/HjO
143 t 3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]—1—{4—[4-(dimethylamino)butoxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 275
Podle přikladu 273 se (3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan3-yl-(1S,2R)-1-[4-(4-aminobutoxy)benzyl]-3-[ (1,3-benzodioxol5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát podrobí reduktivní alkylaci s formaldehydem a získá se žádaná sloučenina jako bílá pěna v (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 2H), 6,12 (s, 2H), 5,69 (d, 4,06-3, 60 (m, 9H) , 3,17 (dd, 2,40 (t, 2H) , 2,32 (s, 6H) , 0, 91 (d, 3H) . MS (ESI) : 692
74% výtěžku. 2Η NMR (CDC13) : δ 7,37
(d, 2H), 6 , 93 (d, 1H), 6 , 86 (d,
1H) , 5,07 <q, 1H) , 4, 94 (d, 1H) ,
1H), 3,00 (m, 4H) , 2,81 (m, 2H) ,
1,95-1,50 (m, 7H) , 0, 98 (d, 3H) ,
(M+H).
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)—3—[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4 - (3jodpropoxy)benzyl]propylkarbamát 276
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 12, s výjimkou, že se použije 3-jodpropanol místo fenethylakoholu.
Ή NMR (CDC13) : δ 7,29 ( (d, 1H), 7,13 ( s, 1H), 7,09 (d, 2H),
6,8 6 (d, 1H) , 6,78 (d, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H),·4,99
(q, 1H) , 4,85 (d, 1H), 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 3H) , 3,67 (m,
2H), 3,55 (m, 1H) , 3,32 (t, 2H) , 3,09 (dd, 1H), 3, 92 (m, 4H)
2,73 (m, 2H) , 2,21 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 1H) , 1,49
144 (m, 1H) , 0,90 (d, 3H) , 0,83 (d, 3H) . MS (ESI): 761 (M+H)
Příklad 66
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-3-[(l,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-{4 - [ 3(1,3-thiazolidin-3-yl)propoxy]benzyl}propylkarbamát 277
Roztok 35 mg (0, 046 mmol) (3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro [2,3-b]furan-3-yl-(1S, 2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl) amino]-2-hydroxy-l-[4-(3-jodpropoxy)benzyl]propylkarbamátu, 11 μΐ (0,14 mmol) thiazolidinu, a 32 μΐ (0,18 mmol) N,N-diizopropylethylaminu v 0, 5 ml bezvodého DME se zahřívá za mícháni na 80 °C. Po 1,5 hod. TLC indikuje kompletní průběh reakce. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se podrobí mžikové chromatograf ii (SiO2, 95:5 CH2Cl2/MeOH) a získá se 22 mg (67 %)
žádané sloučeniny jako bílá pěna: }H NMR (CDC13) : 5 7,29 (d,
1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, 2H) , 7,85 (d, 1H), 6,77 (d, 2H) ,
6,04 (s, 2H) , 5,60 (d, 1H) , 5, 00 (q, 1H) , 4,88 (d, 1H) , 4, 01
(s, 2H), 4,00-3,88 (m, 3H), 3, 80 (m, 3H) , 3,67 (m, 2H) , 3, 55
(br s, 1H), 3,19-3,01 (m, 4H) , 3, 00-2,65 (m, 7H), 2,52 (t,
2H), 1,93 (m, 2H) , 1,79 (m, 1H) , 1,70-1, 42 (m, 2H) , 0,89 (d, 3H), 0,83 (d, 3H). MS (ESI): 722 (M+H).
Příklad 67
145
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1S, 2R)-3-[ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-{4- [3(ΙΗ-imidazol-l-yl)propoxy]benzyl}propylkarbamát 278
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 66, s výjimkou, že se thiazolidin nahradí imidazolem. 2Η NMR
(CDC1.S) : δ 7, 54 (s, 1H), 7,38 (d, 1H) , 7,21 (s, 1H), 7,17 (d,
2H), 7,11 (s, 1H) , 6,92 (m, 2H) , 6, 82 (d , 2H), 6,13 (S, 2H),
5,70 (d, 1H), 5, 09 (m, 2H), 4,22 (t, 2H) , 4,07-3,68 (m, 8H),
3,22-2,73 (m, 8H) , 2,25 (m, 2H), 1,88 (m , 1H), 1,77- 1,55 (m,
2H), 0,93 (m, 6H) . MS (ESI): 701 (M+H)
Příklad 68
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l(4-[3-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)propoxy]benzyl}propylkarbamát a (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-{1S,2R)-3- [ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-{4 - [ 3(2H-1,2,3-triazol-2-yl)propoxy]benzylJpropylkarbamát 279
146
Podle příkladu 66, reaguje (3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5- ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(3-jodpropoxy)benzyl]propylkarbamát s 1,2,3-triazolem a získá se směs v poměru přibližně 1:1 triazolových izomerů (jak bylo určeno ^-NMR a HPLC). MS (ESI): 702 (M+H).
Příklad 69
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-{4— [ 3— (1-pyrrolidinyl)propoxy]benzyl}propylkarbamát 280
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 66, s výjimkou, že se thiazolidin nahradí pyrrolidinem. Ή NMR
(CDCl : 6 7,: 36 (d, 1H), 7,2 1 (;
1H) , 6, 83 (d, 2H) , 6,12 (s, 2H)
4,00 (m 3 H) , 3,93-3,62 (m, 6H)
2,88- 2, 61 (m, 8H), 2,10 (m, 2H)
2H) , 0, 96 (d, 3H) , 0,91 (d, 3H)
, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d,
, 5, 68 (d, 1H) , 5,02 (m, 2H),
. 3, 15 (dd, 1H), 3,00 (m, 4H),
, 1, 88 (m, 5H) , 1,78- 1,50 (m,
. MS (ESI): 704 (M+H).
Příklad 70
DIEA. DMF, 80*C
147 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1Ξ,2R)-3-[ (1,3 — benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l - /4-(3(IH-pyrazol-3-ylamino)propoxy]benzyl}propylkarbamát 281
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 66, výjimkou, že se thiazolidin nahradí 3-aminopyrazolem. :H NMR (CDClj) : δ 7,28 (m, 2H) , 7,14 (s, 1H) , 7,05 (d, 2H) , 6,84 (d,
1H) , 6,75 (d, 2H) , 6, 03 (s, 2H), 5, 58 (m, 2H) , 5, 15 (d, 1H) ,
4,99 (q, 1H), 4,80- -4,20 (br s, 2H>, 4,00 (t, 2H) , 3, . 90 (dd,
1H) , 3,78 (m, 3H) , 3, 67 (m, 2H), 3, 31 (t, 2H) , 3, 08 (m, 1H) ,
3, 01- -2, 63 (m, 7H) , 2,01 (m, 2H), 1, 80 (m, 1H) , 1, 61 (m, 1H) ,
1,47 (m, 1H) , 0, 88 (d, 3H) , 0,81 (d , 3H) . MS (ESI ) : 716 (M+H).
Příklad 71
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl}amino]-2-hýdroxy-l-{4-[3(4-methyl-1-piperazinyl)propoxy]benzyl}propylkarbamát 282
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 66, s výjimkou, že se thiazolidin nahradí 1-methylpiperazinem. Ή NMR (CDClj): δ 7,37 (d, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,14 (d, 2H) , 6, 92
(d, 1H) , 6, 84 (d, 2H), 6,12 (s, 2H ), 5,68 (d, 1H) , 5, 14-4,92
(m, 2H) , 4,00 (m, 3H), 3,86 (m, 3H ), 3,72 (m, 3H) , 3, 16 (dd,
1H) , 3, 08-2,90 (m, 4H), 2,89-2,39 (m, 12H) , 2,33 (s, 3H), 2.
00 (m, 2H), 1, 87 ( m, 1H) , 1,68 (m, 1H), 1, 52 (m, 1H) , 0,98 (d,
3H), 0,91 (d, 3H). MS (ESI): 733-(M+H).
148
Příklad 72
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S, 2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l- (4-{3[(2-merhoxyethyl)amino]propoxy}benzyl)propylkarbamát 283
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 66, s výjimkou, že se thiazolidin nahradí 2-methoxyethylaminem. *H NMR (CDClj) : Ó 7,38 (d, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,14 (d, 2H) , 6,91 (d, 1H) , 6,86 (d, 2H) , 6,12 (s, 2H) , 5,69 (d, 1H) , 5,13-4,90 (m, 2H) , 4,01(m, 3H) , 3,87 (m, 3H) , 3,74 (m, 3H) , 3,52 (t,
2H), 3,40 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H) , 3,00 (m, 4H), 2,81 (m, 7H), 2,08-1,50 (m, 5H) , 0,98 (d, 3H) , 0,91 (d, 3H) . MS (ESI): 708 (M+H) .
Příklad 73
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1Ξ,2R)-3-[ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-{4-[3(lH-pyrazol-l-yl)propoxy]benzyl}propylkarbamát 284
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 66, s výjimkou, že se thiazolidin nahradí pyrazolem. 1H NMR
149 (CDClj): δ 7,50 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,13 (s,
1H) , 7,08 (d, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 6,76 (d, 2H) , 6,20 (s, 1H) ,
6,06 (s, 2H), 5,61 (d, 1H) , 5,00 (q, 1H) , 4,88 (d, 1H) , 4,33 (t, 2H), 3,92 (dd, 1H) , 3,80 (m, 5H) , 3,68 (m, 2H) , 3,58 (br s, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,90 (m, 4H) , 2,73 (m, 2H) , 2,28 (m, 2H) , 1,85-1,43 (m, 3H) , 0,89 (d, 3H) , 0,82 (d, 3H) . MS (ESI):
701 (M+H).
Přiklad 74
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-(4-(4amino-4-oxobutoxy)benzyl]-3-[(1,3-benzodioxol-S-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát
285
Roztok 25 mg (0,037 mmol) 4-(4-{ (2S,3R)-2-({ [(3R,3aS,6aR)hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]karbonyl}amino)-4-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl}fenoxy)butanové kyseliny a 19 μΐ (0,11 mmol) N,N-diizopropylethylaminu v 1 ml bezvodého THF se zpracuje 28 mg (0,074 mmol) O- (7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HATU). Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 15 minut a potom se na něj působí 0,5 ml 2M NH3 v MeOH. Po 20 minutách TLC indikuje kompletní průběh reakce. Roztok se koncentruje do sucha a zbytek se podrobí mžikové chromatografií (SiO2, 95:5 CH2CI2/2M NH., v MeOH a získá se 11 mg (44 5) žádané sloučeniny jako bílý prášek. !H NMR (CDClj) : δ 7,30 (d, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 7,07 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 6,05 (s, 2H), 5,60 (d, 1H) , 5,56-5,34 (m, 2H) , 4,97
150 (m, 2H), 3,94 (m, 3H) , 3,78 (m, 3H) , 3,66 (m, 2H) , 3,09 (m,
1H), 3,00-2, 64 (m, 7H) , 2,40 (t, 2H) , 2,08 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 1,61 (m, 1H) , 1,48 (m, 1H) , 0,90 (d, 3H) , 0,82 (d, 3H) . MS (ESI): 678 (M+H).
Příklad 75
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(IS,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-(4 - [ 4(methylamino)-4-oxobutoxy]benzyl}propylkarbamát 286
Roztok 35 mg (0,052 mmol) 4-(4-{(2Ξ,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]karbonyl}amino)-4-[ (1,3— benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl}fenoxy)butanové kyseliny a 27 μΐ (0,16 mmol) N,N-diizopropylethylaminu v 1 ml bezvodého DMF se zpracuje 49 mg (0,13 mmol) 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HATU). Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 15 minut a potom se na něj působí 0,5 ml 8M MeNH2 v EtOH. Po 18 hodinách TLC indikuje kompletní průběh reakce. Roztok se koncentruje do sucha a zbytek se podrobí mžikové chromatografií (SiO2, 95:5 CH2Cl2/MeOH) a získá se 22 mg (61 %)
žádané sloučeniny jako bílý prášek. :H NMR (CDClj) : 6 7,37 ( d,
1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,82 (d, 2H) /
6,13 (s, 2H) , 5,67 (m, 2H) , 5, 05 (m, 2H) , 4,00 (m, 3H), 3,88
(m, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,24- -2,71 (m, 11H) , 2,40 (t, 2H), 2, 16
(m, 2H) , 1,88 (m, 1H) , 1,67 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 0, 94 (m,
6H). MS (ESI): 692 (M+H).
151
1. HATU.DIEA. DMF
2. MejNH/THF
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1Ξ,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-1-{4-[4-(diraethylamino)-4-oxobutoxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 287
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 286, s výjimkou, že MeNH2/EtOH se nahradí 1 ml 2M Me2NH/THF. NMR (CDCld: δ 7,36 (d, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,13 (d, 2H) , 0,92 (d,
1H), 6,85 (d, 2H), 6,12 (s, 2H) , 5,69 (d, 1H) , 5,02 (m, 2H) ,
4,01 (m, 3H) , 3,87 (m, 3H) , 3,73 (m, 2H) , 3,16 (dd, 1H) , 3,102,88 (m, 11H), 2,81 (m, 2H) , 2,54 (t, 2H) , 2,16 <m, 2H), 1,86 (m, 1H) , 1,79-1,50 (m, 2H) , 0,98 (d, 3H) , 0,90 (d, 3H) . MS (ESI): 706 (M+H).
Příklad 77
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-1-{4 -[4-(butylamino)-4-oxobutoxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 288
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 286, s výjimkou, že MeNH2/EtOH se nahradí 60 μΐ n-butylaminu. NMR (CDC1J: δ 7,38 (d, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,14 (d, 2H) , 6,93 (d,
152 • ♦ · « « «
1H) , 6, 84 (d, 2H) , 6,12 (s, 2H) , 5, 69 (d, 1H) , 5, 60 (br s,
1H) , 5, 03 (m, 2H), 4,00 (m, 3H) , 3, 87 (m, 3H) , 3, 73 (m,'2H) ,
3, 39- •2, 72 (m, 10H), 2,39 (t, 2H) z 2, 13 (m, 2H) , 1 , 88 (m, 1H),
1,69 (m t, 1H), 1,60-1,27 (m, 5H) , 0, 93 (m, 9H) . MS (ESI) : 734
(M+H).
Příklad 78
Stupeň 1:
terc-Butyl-(1S, 2R)-1-(4-benzyloxybenzyl) -3-izobutylamino-2hydroxypropylkarbamát
Izobutylamin (7,0 g, 94,7 mmol) se přidá k roztoku terc-butyl(1S,2R)-1-(4-benzyloxybenzyl)-2, 3-epoxydopropylkarbamátu (5,0 g, 13,5 mmol) (připraven podle odkazu Chen, P.· a kol., Tetrahedron Letters 1997, 38, 3175-3178) v izopropanolu (70 ml) . Směs se míchá při 85 °C po dobu 2 hodiny a poté se ochladí na 5 °C. Po kapkách se přidá voda (400 ml). Vzniklá suspenze se míchá 30 minut při 5 °C a poté se filtruje. Pevná látka se promyje vodou (3 x 100 ml) a suší se ve vakuu a získá se
produkt uvedený v názvu (5, 5 g, 92 %) . NMR (CDC13) : δ 0, 88
(6H, d), 1,34 ( 9H, s) , 1 , 68 (1H, m), 2,38 (2H, d) , 2,64 (2H,
d) , 2,80 (1H, m ) z 2,86 ( 1H, dd) , 3,40 (1H , m) , 3,70 (2H, br
s), 4,63 (1H, d ), 5,01 ( 2H, s), 6,88 (2H, d) , 7,12 (2H, d) ,
7,40 (5H , m) .
153
Stupeň 2 terc-Butyl-N-({1S,2R)-1-(4-benzyloxybenzyl)-3-izobutyl-[(3nitrobenzen)sulfonyl]-amino-2-hydroxypropylkarbamát
Roztok produktu ze stupně 1 (1,7 g, 3,8 mmol), 3-nitrobenzensulfonylchloridu (1,1 g, 4,8 mmol) a diizopropylethylaminu (1,0 g, 7,8 mmol) v CH2CI2 (50 ml) se míchá při 20 °C po dobu 4 hodin. K reakční směsi se přidá voda (70 ml) a fáze se rozdělí. Vodná fáze se extrahuje s CH2Cl2 (3 x 100 ml). Spojené organické fáze se suší nad MgSCh a koncentrují. Zbytek se rozpustí v etheru (300 ml) a k roztoku se přidá silikagel (50 g). Směs se potom filtruje. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá hexan (300 ml), směs se míchá 3 hodiny při 20 °C a poté se bílá pevná látka odfiltruje a sušením se získá sloučenina uvedená v názvu (1,9 g, 80 %).
-H NMR (CDClj)' : δ 0, 88 { 6H, d), 1, 35 ( 9H, s) , 1, 86 ( :ih, m) ,
2,85 (2H, m) , 2, 99 Í2H, d) , 3, 19 (2H, d) , 3,77 (2H, m) , 4,57
(1H, d) , 5,03 (2H, s) , 6, 90 (1H, d) , 7,12 (1H, d) , 7, 40 (5H,
m) , 7,69 (1H, t) , 8 , 08 (1H, d), 8 , 39 (1H, d), 8 , 62 (1H, s) .
Stupeň 3 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1- (4benzyloxybenzyl)-3-izobutyl-[(3-nitrobenzen)sulfonyl]amino-2hydroxypropylkarbamát
154
Kyselina trifluoroctová (15 ml) se přidá po kapkách k roztoku produktu ze stupně 2 (1,5 g, 5 mmol) v CH2C12. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 20 °C a potom se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v CH2C12 (200 ml) a přidá se 10% vodný roztok Na2CO3 (100 ml) . Směs se míchá při 20 °C po dobu 15 minut. Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje dalším CH2C12 (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se potom suší nad Na2CO3 a koncentrují se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu (40 ml). Přidá se diizopropylethylamin (2,0 g, 15,3 mmol) a (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-4nitrofenylkakarbonát (2,0 g, 6,7 mmol) a roztok se míchá při 20 °C po dobu 12 hodin. Potom se přidá 25% vodný roztok hydroxidu amonného (6 ml) a směs se míchá další 0,5 hodiny. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v EtOAc (100 ml) a roztok se extrahuje 5% vodným roztokem uhličitanu sodného (10x75 ml) a promyje se solankou (lx 75 ml). Organická fáze se suší nad Na2CO3 a koncentruje ve vakuu. Ke zbytku se přidá hexan (30 ml) a zbytek se míchá při 20 °C po dobu 1 hodiny. Potom se bílá pevná-látka odfiltruje a sušením na vzduchu se získá sloučenina uvedená v názvu (1,5 g, 6 0 í ) .
lH NMR (CDClj) δ 0,86 <3H, d) , 0,88 (3H, d) , 1,54 (1H, m) , 1,65 (1H, m) , 1,85 (1H, m) , 2,75 <1H, m) , 2,97 (4H, m) , 3,14 (2H, m) , 3,37 (1H, m) , 3,68 (2H, m) , 3,82 (2H, m) , 3,94 (2H, m) ,
155 * · · · · · » ·*· 99 9*9 »« »· ·«
4,85 (1H, d) , 5,00 (3H, s) , 5,60 (1H, d) , 6,88 (2H, d) , 7,09 (2H, d) , 7,35 (5H, m) , 7,72 (1H, t) , 8,07 (1H, d) , 8,38 (1H, d) , 8,61 (1H, S); MS: 684 (M+) .
Stupeň 4
N-(3R,3aS, 6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]-3-yloxykarbonyl-(45,5R)-4(4-benzyloxybenzyl) -5-i zobutyl[ (3-ni t roben zen) sulf ony 1]aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidin
Roztok produktu ze stupně 3 (0,5 g, 0,7 mmol) v CH2C12 (8 ml) se přidá k 2,2-dimethoxypropanu (0,8 ml, 6,5 mmol) a kyselině p-toluensulfonové (40 mg, 0,2 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny, potom se ochladí na 20 °C a promyje se vodným roztokem Na?CO3 (10 ml). Organická fáze se suší nad MgSOí, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na SiO2 za použití směsi hexan-EtOAc (1:1) jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,5 g, 95 í) ·
NMR (CDCI3) : δ 0,83 (3H, d) , 0,91 (3H, d) , 1,33, 1, 40 (3H, 5)*, 1,50-1,57 (3H, s)*, 1,85 (2H, m} , 1,97 (1H, m) , 2,70 (3H,
m), 3,10 (3H, m) , 3,22 (1H, d) , 3,36 (1H, d) , 3,43 (1H, m) ,
3,80 (2H, m) , 3,94 (1H, m) , 4,21 (2H, m) , 5,03 (2H, s) ,
5,65,5,68 (1H, d) *, 6,87 (2H, d) , 7,02 (1H, d) , 7,38 (5H, m) , 7,62 (1H, t), 7,85 (1H, d) , 8,35 (1H, t) , 8,54 (1H, s) ; MS:
724 (M’} .
• 9
156 možná indikace pro rotamery.
Stupeň 5:
N-(3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxykarbonyl(4S, 5R)-4-(4-hydroxybenzyl)-5-izobutyl[(3-aminobenzen)sulfonyl]aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidin
Pd/C (10% Pd, typ Degussa) (0,5 g) se přidá do THF (10 ml) roztoku produktu ze stupně 4 (0,5 g, 0,7 mmol). Směs se hydrogenuje pod atmosférickým tlakem vodíku 12 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje v hexanu. Bílá pevná látka se potom filtruje a promyje se hexanem (2x20 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu (210 mg, 50 %).
X NMR (DMSO-d6) : δ 0,80 (6H, m) , 1,22, 1,35 (3H, s)’, 1,45, 1,53 (3H, s)*, 1,75 (2H, m) , 1,95 (1H, m) , 2, 50-3,30 (10H, m) , 3,60 (2H, d), 3,80 (1H, m) , 4,06 (1H, m) , 4,74 (1H, dd) , 5,52 (2H, d) , 6,65 (3H, m) , 6,90 (3H, m) , 7,12 (1H, t), 9,22 (1H, s) ;
MS: 604 (M+) .
možná indikace pro rotamery.
Stupeň 6 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-X-[4(3-kyanbenzyloxy)benzyl]-3-izobutyl[(3-aminobenzen)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 289 i
157
Cs2COj (134,4 mg, 0,4 mmol) a 3-(brommethyl)benzonitril (65 mg, 0,3 mmol) se přidají k produktu ze stupně 5 (200 mg, 0,3 mmol) v DMF (2 ml). Směs se míchá při teplotě 20 °C 4 hodiny, zředí se s EtjQ (50 ml) a filtruje se. Filtrát se promyje vodou (1x35 ml), suší se nad MgSO4 a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 1,4-dioxanu (6 ml) a přidá se 4 M HCl v dioxanu (7,5 ml) a voda (0,2 g). Roztok se míchá při 20 °C po dobu 2 hodin a potom se zředí vodou (50 ml). Přidá se roztok 5% vodného Na2CO3, dokud pH nedosáhne hodnot 12 až 14 a směs se extrahuje s CH2CI2 (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se suší nad MgSO4 a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na SiO2 za použití směsi EtOAc-hexan (4:1) jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (85 mg, 45 %) .
:H NMR (DMSO-de) : δ 0,78 (3H, d) , 0,83 (3H, d) , 1,25 (2H, m) ,
1,34 (1H, m) , 1, 90 (1H, m) , 2, 36 (1H, t), 2,71 (3H, m) , 2,93
(2H, m) , 3, 54 (4H, m) , 3, 66 (1H, t), 3,80 (1H, dd) , 4,80 (1H,
dd) , 4,95 Í1H, d), 5, 08 (2H, S) z 5,47 (1H, d) , 5, 53 (2H, s),
6,73 (1H, d) , 6, 80 (1H, d) , 6, 84 (2H, d), 6, 92 (1H, s), 7,10
(2H, d) , 7, 15 (2H, t) , 7,57 (1H, t), 7,75 <2H, t), ' 7,85 (1H,
s); MS: 67 9 (M*) .
Příklad 79 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R) -1- (4benzyloxybenzyl)-3-izobutyl[(3-aminobenzen)sulfonyl]amino-2hydroxypropylkarbamát 290
K ( 3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{(1S,2R)-1-(4benzyloxybenzyl)-3-izobutyl[(3-nitrobenzen)sulfonyl]amino-2hydroxypropylkarbamátu (100 mg, 0,15 mmol) v THF (3 ml) se přidá Pt/C (3 % Pt) (30 mg). Směs se hydrogenuje pod atmosférickým tlakem vodíku po dobu 12 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (60 mg, 65 %).
:Η NMR (CDC13) : δ 0,82 (3H, d) , 0,89 (3H, d) , 1,22 (1H, m) ,
1, 60 (1H, m) , 1,81 (2H, m) , 2,77 <2H, m), 2,97 (4H, m) , 3, 15
(1H, m) , 3,64 (3H, m), 3,82 (3H, m) , 3,95 (1H, m), 4,96 (1H,
d) , 5,02 (3H, d) , 5,63 (1H, d) , 6,80 (1H, d) , 6,88 (2H, d) ,
6, 96 (3H, m) , 7,08 (3H, m) , 7, 12 (1H, m), 7, 35 (4H, m); MS:
654 (MT) .
Příklad 80 (3R,3aS, 6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{(1S,2R) -1- (4hydroxybenzyl)-3-izobutyl[(3-aminobenzen)sulfonyl]amino-2hydroxypropylkarbamát 291
159
. : t
NH^
K {3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-N-( (lS,2R)-l-{4benzyloxybenzyl)-3-izobutyl[(3-nitrobenzen)sulfonyl]amino-2hydroxypropylkarbamátu (300 mg, 0,44 mmol) v THF (8 ml) se přidá Pd/C (10% Pd, typ Degussa) (300 mg). Směs se hydrogenuje pod atmosférickým tlakem vodíku 12 hodin. Katalyzátor se odstraní filtraci přes celit a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (95 mg, 50 %) .
:H NMR (DMSO-de) : δ 0,75 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,25 (2H, m) ,
1,40 (1H, m) , 1,93 (1H, m) , 2,32 (1H, t) , 2,72 (3H, m) , 2,85 (1H, d) , 2,95 (1H, m) , 3,55 <4H, m) , 3,71 (1H, t), 3,81 <1H, dd) , 4,82 (1H, dd) , 4,92 (1H, m) , 5,48 (1H, d) , 5,53 (2H, s),
6,56 (2H, d) , 6,73 (1H, d) , 6,79 (1H, d) , 6,94 (3H, m) , 7,14 (2H, m) , 9,00 (1H, s) .
Přiklad 81 {3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-(4(butylamin)benzyl)-3-izobutyl[(3-aminobenzen)sulfonyl]amino-2hydroxypropylkarbamát 292
160 terc-Butyl-N-(4-hydroxybutyl)karbamát (75,7 mg, 0,40 mmol) a trifenylfosfin (105 mg, 0,40 mmol) se smíchají v CH2CI2 (5 ml) a směs se míchá při 0 °C po dobu 30 minut. Potom se přidá diterc-butylazodikarboxylát (92,1 mg, 0,40 mmol) a následně (3R, 3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-(4hydroxybenzyl)-3-izobutyl[(3-aminobenzen)sulfonyl]amino-2hydroxypropylkarbamát (90 mg, 0,16 mmol). Směs se míchá při 20 °C 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na SiOj za použití směsi EtOAc-hexan (4:1) jako eluentu. Izolovaný meziprodukt se rozpustí v CH2CI2 (16 ml) . Přidá se TPA (4 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a koncentrací se získá sloučenina uvedená v názvu (65 mg, 50 %) jako TFA sůl.
:H NMR (DMSO-d) : δ (3H, d) , 0, 82 (3H, d), 1,20 (2H, m) , 1,38
(1H, m) , 1, 60 (6H, m) , 1,90 (1H, m) , 2,38 (1H, t), 2 ,75 (3H,
m) , 2,92 (1H, m) , 3,37 (2H, m) , 3,72 (1H, t), 3,82 ( 1H, dd) ,
3,90 (1H, m), 4,37 (1H, t) , 4, 80 (1H, dd), , 5,48 (1H, d) , , 6,77
(3H, m) , 6,85 (1H, d) , 6, 97 (1H, s), 7,09 (2H, d) , 7 ,16 (2H,
dd) , 7, 65 (2H, br s) ; MS: 635 C M+) .
Příklad 82
Stupeň 1:
terc-Butyl-(1Ξ,2R)-1-(4-hydroxybenzyl)-2, 3-epoxydopropylkarbamát
OH
Pd(OH) /C (20¾ Pd, typ Degussa) (70 mg) se přidá k roztoku t b * ·
161 terc-butyl-(1S, 2R)-1-(4-benzyloxybenzyl)-2,3-epoxydopropylkarbamátu (700 mg, 1,9 mmol) (připraven podle odkazu Chen, P. a kol., Tetrahedron Letters 1997, 38, 3175-3178) v EtOH (12 ml) a EtOAc (3 ml). Směs se hydrogenuje pod atmosférickým tlakem vodíku 2 hodiny, filtruje se přes celit a koncentrací se získá sloučenina uvedená v názvu (530 mg, 100 %).
1H NMR (DMSO-dí) : δ 1,25 (9H, s), 2,55 (4H, m) , 2,82 (1H, m) , 3,36 (1H, m) , 6,60 (2H, d) , 6,75 (1H, d) , 6,95 (2H, d) , 9,09 (1H, s) .
Stupeň 2:
terc-Butyl-(1S,2R)-1-(4-(2-pyridylmethyloxy)benzyl)-2,3-epoxydopropylkarbamát
K Cs2O,3 (1,60 g, 5,05 mmol) v DMF (10 ml) se přidá 2-pikolylchlorid (400 mg, 2,44 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 5 minut a přidá se terc-butyl-(1S,2R)-1-(4-hydroxybenzyl)-2,3-epoxydopropylkarbamát (450 mg, 1,61 mmol). Směs se míchá další 2 hodiny při teplotě 20 °C, zředí se Et2O (50 ml) a filtruje se. Filtrát se promyje vodou, suší se nad MgSCh a koncentruje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi EtOAc-hexan (3:2) jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (505 mg, 85 %). :H NMR (DMSO-d6) : δ 1,22 (9H, s) , 2,45 (1H, s), 2,62 (1H, m) , 2,74 (1H, dd) , 2,84 (1H, m) , 3,42 (1H, m) , 5,08 (2H, s), 6,79 (1H, d) , 6,87 (2H, d) , 7,07 (2H, d) , 7,28 (1H, dd) , 7,44 (1H,
162
d) , 7,78 (1H, t), 8,52 {1H, d) ; MS: 371 (M+).
Stupeň 3 terc-Butyl-(1S,2R)-1-(4-(2-pyridylmethyloxy)benzyl)-3-izobutylamino-2-hydroxypropylkarbamát
Izobutylamin (610 mg, 8,33 mmol) se přidá k roztoku tercbutyl-(1S,2R)-1-(4-(2-pyridylmethyloxy)benzyl)-2,3-epoxydopropylkarbamátu (440 mg, 1,20 mmol) v ízopropanolu (10 ml) . Směs se potom míchá při teplotě 85 °C po dobu 2 hodin, ochladí se na 5 °C, zředí se vodou (75 ml) a extrahuje se CHCl^ (4x70 ml). Spojené organické fáze se suší nad MgSCg, filtrují se a koncentrací se získá produkt uvedený v názvu (320 mg, 60 %).
:H NMR (CDClj) : δ 0,87 (6H, d) , 1,33 (9H, s), 1,67 (1H, m) ,
2,37 (2H, d), 2,65 (2H, d) , 2,77 (1H, m) , 2,85 (1H, dd) , 3,41 (1H, m) , 3,72 (2H, m) , 4,63 (1H, d) , 5,15 (2H, s) , 6,89 (2H,
d) , 7,12 (2H, d) , 7,19 (1H, dd) , 7,49 (1H, d) , 7,67 (1H, t),
8,57 (1H, d) .
Stupeň 4:
terc-Butyl-N-((1S,2R)-1-(4-(2-pyridylmethyloxy)benzyl)-3-izobutyl [ (3-nitrobenzen)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl karbamát • *
163
• · ♦ · ·
CHjCl- (10 ml) roztok terc-butyl-(lS,2R)-l-(4-(2-pyridylmethyloxy)benzyl)-3-izobutylamino-2-hydroxypropylkarbamátu (320 mg, 0,72 mmol), 3-nitrobenzensulfonylchloridu (200 mg, 0,90 mmol), a diizopropylethylaminu (186 mg, 1,44 mmol) se míchají při teplotě 20 °C po dobu 12 hodin. Přidá se voda (20 ml) a fáze se rozdělí. Vodná fáze se extrahuje s CH2C12 (3 x 25 ml). Spojené organické fáze se suší nad MgSO4 a koncentrují. Zbytek se poté filtruje přes SiO2 za použití směsi CH2Cl2-aceton (3:2) jako eluentu. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získá se produkt uvedený v názvu (330 mg, 75 %).
ΤΗ NMR (DMSO-dJ : δ 0,78 (6H, d) , 1,20 (9H, s), 1,93 ( 1H, m) ,
2,37 (1H, dd) , 2,85 (1H, dd) , 3,10 (2H, m) , 3,42 (1H, d) , 4,88
(1H, d) , 5,08 (2H, s), 6, 61 (1H, d), 6, 85 (2H, d) , 7,04 (2H,
d), 7,29 (1H, m), 7,44 (1H, d), 7,82 (2H, m), 8,19 (1H, d) ,
8, 43 (2H, s), 8,53 (1H, d) .
Stupeň 5:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-(4(2-pyridylmethyloxy)benzyl)-3-izobutyl[{3-nitrobenzen)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát ·
164
9* 9
Kyselina trifluoroctová (4 ml) se přidá po kapkách k roztoku terc-butyl-N- ( (1S, 2R) -1-(4- (2-pyridylmethyloxy) benzyl) -3-izobutyl [ (3-nitrobenzen)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamátu (330 mg, 0,52 mmol) v CH2C12 (8 ml). Směs se míchá při 20 °C po dobu 1,5 hodiny a poté se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v CH2CI2 (50 ml) a poté se přidá 10% vodný roztok NavCCb (50 ml). Směs se míchá při 20 °C po dobu 15 minut. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalším CH2C12 (2x50 ml). Spojené fáze se poté suší nad Na2COj a koncentrují se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu (7 ml). Přidá se diizopropylethylamin (269 mg, 2,08 mmol) a (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-4-nitrofenylkarbonát (272 mg, 0,92 mmol) a roztok se míchá při 20 °C po dobu 12 hodin. Potom se přidá 25% vodný roztok hydroxidu amonného (2 ml) a směs se míchá další 0,5 hodiny. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v EtOAc (50 ml) a roztok se extrahuje 5% vodným roztokem Na2COj (10x25 ml) a promyje se solankou (1x75 ml). Organická fáze se suší nad NajCO.í a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na SiO, za použití EtOAc jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (175 mg, 50 %).
'H NMR (DMSO-dtí) : δ 0,78 (3H, d) , 0, 82 (3H, d), 1,21 (1H,‘ m) ,
1,33 (1H, m) , 1,92 (1H, m) , 2,35 (1H, dd) , 2,73- (1H, m), 2,85
(2H, m) , 3, 05 (1H, m) , 3, 12 (1H, m) , 3 ,45 (1H, m) , 3 ,52 (1H,
m) , 3,64 (1H, t) , 3,78 (1H, dd) , 4, 81 (1H, q) , 4,97 (1H, d),
165 a 9*99
5,06 (2H, s), 5,46 (1H, d) , 6,85 (2H, d) , 7,05 (2H, d) , 7,17 (1H, d), 7,29 (1H, dd) , 7,44 (1H, d) , 7,78 (1H, t) , 7,84 {1H, t), 8,19 (1H, d) , 8,42 (2H, m) , 8,53 (1H, d) : MS: 685 (M+) .
Stupeň 6:
(3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1- (4(2-pyridylinethyloxy) benzyl) -3-izobutyl [ (3-aminobenzen) sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 293
K (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(lS,2R)-l-(4(2-pyridylmethyloxy)benzyl}-3-izobutyl[(3-nitrobenzen)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbaraát (170 mg, 0,25 mmol) v THF (7 ml) se přidá Pt/C (3 % Pt) (100 mg). Směs se hydrogenuje pod atmosférickým tlakem vodíku 12 hodin. Katalyzátor se odstraní přes celit a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na SÍO2 za použití EtOAc jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (75 mg, 46
LK NMR (DMSO-d e) : δ 0, 78 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,21 (1H, m) ,
1,30 (1H, m), 1,93 (1H, m), 2,36 (1H, t), 2,72 (3H, m) , 2,97
(2H, m) , 3,55 (4H, m) , 3,65 (1H, t), 3,79 (1H, dd) , 4, 80 (1H,
m) , 4,95 {1H, d) , 5 , 06 (2H, s), 5,45 (1H, d) , 5, 53 (2H, br s) ,
6,72 í 1H, d) , 6, 79 (1H, d) , 6,83 (2H, d) , 6, 91 (1H, s) 7,08
(2H, d) , 7,13 (1H, t) , 7, 17 (1H, d), 7,28 (1H, d) , 7, 45 (1H,
d), 7,77 (1H, t) , 8 , 53 (1H, d); MS: 655 (M :+) -
166
Příklad 83
Stupeň 1 terc-Butyl-Ν-((1S,2R)-1-(4-(2-pyridylmethyloxy)benzyl)-3-izobutyl[(3-methyl-4-acetoxy)benzensulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát
K roztoku CH2C12 (15 ml) terc-butyl-(1S,2R)-1-(4-(2-pyridylmethyloxy )benzyl)-3-izobutylamino-2-hydroxypropylkarbamátu (630 mg, 1,42 mmol) se přidá (3-methyl-4-acetoxy)benzensulfonylchlorid (442 mg, 1,78 mmol) a diizopropylethylamin (367 mg, 2,84 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a koncentruje se. Ke zbytku se přidá voda (50 ml) a směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 30 minut a získá se sloučenina uvedená v názvu (675 mg, 75 %). MS: 656 (MT)Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-N-{{1S,2R)-1-(4(2-pyridylmethyloxy)benzyl)-3-izobutyl-[(3-methyl-4-acetoxy)benzensulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 294 • ·
CHjCl? (15 ml) a TFA (7,5 ml) roztok terc-butyl-N-({1S,2R)-1(4 - (2-pyridylmethyloxy)benzyl)-3-izobutyl[(3-methyl-4-acetoxy)benzensulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamátu (650 mg, 1 mmol) se míchá při teplotě 20 °C po dobu 1 hodiny a poté se koncentruje. Zbytek se rozpustí v EtOAc (50 ml) a promyje se 2% vodným roztokem NaHCO3 (3x25 ml). Organická fáze se suší nad MgSO^ a filtruje se. Přidá se diizopropylethylamin (517 mg, 4 mmol) a (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-4-nitrofenylkarbonát (517 mg, 1,75 mmol) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH3CN (20 ml) a přidá se další diizopropylethylamin (517 mg, 4 mmol). Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a koncentruje se. Zbytek se rozpustí v EtOAc (150 ml), promyje se vodou (1x100 ml), 5% vodným Na2CO3 a solankou (1x100 ml). Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje se a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na SiO2 za použití EtOAc jako eluentu a získá se sloučenina
uvedená v ' názvu (38 5 mg, 55 %) -
H NMR (DMSO-d d : δ 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d) , 1,20 (1H, m),
1,35 (1H, m) , 2, 17 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2 ,37 (1H, t), 2,76
(3H, m), 2, 91 (1H, d) , 3,04 (1H, dd) , 3,56 (4H, m) , 3,66 (1H,
t), 3,79 {1H, dd) , 4,80 (1H, dd) , 5,01 (1H, d) , 5, 07 (2H, s),
5,46 (1H, d), 6, 85 {2H, d) , 7, 09 <2H, d), 7 ,19 (1H, d), 7,26
(1H, d), 7, 30 (2H, t), 7,46 (1H, d), 7,61 ( 1H, d), 7 ,70 (1H,
s) , 7,78 (1H, t) , 8 ,53 (1H, d); MS: 712 (M+ ) -
168
Příklad 84 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{(1S,2R)-1-(4(2-pyridylmethyloxy)benzyl)-3-izobutyl-[(3-methyl-4-hydroxy)benzensulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 295
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((lS,2R)-l-(4(2-pyridylmethyloxy)benzyl)-3-izobutyl[(3-methyl-4-acetoxy)benzensulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát (180 mg, 0,25 mmol) se rozpustí v MeOH (3 ml) a přidá se K2CO3 (30 mg) . Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut, zředí se s EtOAc (50 ml) a promyje se vodou (3x50 ml) . Organická fáze se suší nad MgSO^, koncentruje se a suší se ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (115 mg, 70 %).
:H NMR (DMSO-de) : δ 0,78 (3H, d) , 0, 82 (3H, d) , 1.18 (IH, m),
1,27 (IH, m) , 1,90 (IH, m), 2, 37 (IH, t), 2,65 (3H, m) , 2, 91
(2H, m) , 3,52 (4H, m), 3,65 (IH, t) , 3 ,80 (IH, dd) , 4,79 (IH,
dd) , 5,06 (2H, s), 5,46 (IH, d) , 6, 84 (3H, m), 7, 07 (2H, d),
7, 18 (IH, d) , 7,30 (IH, dd), 7, 38 (IH, d), 7,4 5 (2H, d) , 7,78
(IH, d) , 8,52 (IH, d), 10.31 (IH, s) ; MS: 670 (ΜΊ .
Příklad 85
169 (3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[[tvárni no fenyl )sulfonyl](izobutyl)amino]-1-[4-(benzyloxy)benzyl]2-hydroxypropylkarbamát 296
K míchanému roztoku (3S, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yl- (1S,2R) -1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-(izobutyl[(4nitrofenyl}sulfonyl]aminoJpropylkarbamátu (0,20 g, 0,29 mmol) ve 3 ml ethanolu se přidá 64 mg platiny (na aktivním uhlí, 3 ϊ Pt). Směs se míchá při atmosférickém tlaku pod vodíkem 12 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetát-hexan (4:1) jako eluentu a získá se 0,10 g
(52 % } sloučeniny uveden é v názv u.
H-NMR (DMSO-d6): δ 0,74 (3H, d), 0, 81 (3H, d),' 1,19 (1H, m) ,
1,29 (1H, m) , 1,89 (1H, m) , 2,34 (1H, t), 2,54- -2, 62 (2H, m) ,
2,71 (1H, m), 2,90 (2H, m), 3,22 (1H, d) , 3,46 (1H, m) , 3,52-
3, 59 (3H, m) , 3,66 (1H, t) 3,83 (1H, dd) , 4,80 (1H, q), 4,92
(1H, d, b), 4,99 ( 2H, s) , 5,47 ( 1H, d l) , 5,94 C 2h, s: 1 , 6, 54
(2H, d), 6,81 (2H, d) , 7 ,07 (2H, d) , 7,19 (1H, d), ' 7,28 (1H,
d) , 7,35 (5H, m) . MS: 655 (M+) .
Příklad 86
Stupeň 1:
170
(3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-4-[4(benzyloxy)benzyl]-5-({izobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]aminoJmethyl)-2,2-dimethyl-l, 3-oxazolidin-3-karboxylát
K roztoku (3S,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)1- [ 4 - (benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-{izobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}propylkarbamátu (1,00 g, 1,5 mmol) v 20 ml dichlormethanu se přidá 2,2-dimethoxypropan (1,5 mg, 14,6 mmol) a kyselina p-toluensulfonová (0,09 g, 0,5 mmol). Roztok se zahřívá při zpětném toku 12 hodin a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použiti směsi ethylacetátu-hexany (3,5:6,5) jako eluentu a získá se 0,70 g (70 %) sloučeniny uvedené v názvu.
:H NMR (CDC13) : δ (0,85 (3H, d) , 0,90 (3H, d), l,35, 1,44 (3H,s)*, 1,55, 1,61 (3H, s)’, 1, 84-2,00 (3H, m, b) , 2,61-2,91 (4H, m) , 2,91-3,08 (3H, m) , 3,17, 3,33 (1H, d) *, 3,56 (1H, t),
3,80-3,86 (2H, m) , 3,91-3,98 (1H, m) , 4,23-4,27 (2H, m) , 5,025,16 (2H, s), 5,67 (1H, d) , 6,91 (2H, d) , 7,03 (1H, d) , 7,14 <1H, d) , 7,31 (1H, d) , 7,38 (2H, m) , 7,45 (2H, d) , 7, 67 (2H, d) , 8,25 (2H, d) .
možná indikace pro rotamery.
Stupeň 2:
• ·
171 (3S, 3aS,6aR) -Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl- (4S,5R)-5-{[[(4aminofenyl) sulfonyl] ( izobutyl) amino]methyl} — 4 — ( 4-hydroxybenzyl) -2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin-3-karboxylát
K míchanému roztoku (3S, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yl-(4S,5R)-4-[4-(benzyloxy)benzyl]-5-({izobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}methyl)-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin-3karboxylétu (0,18 g, 0,25 mmol) v 6 ml 2M roztoku amoniaku v methanolu se přidá 0,18 g palladia (na aktivním uhlí, 10%
Pd, typ Degussa). Směs se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku 12 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použiti směsi ethylacetát-hexany (7:3) jako eluentu a získá se 81 mg (54 %) sloučeniny uvedené v názvu.
'H-NMR (DMSO-dJ : δ 0,76 (3H, d) , 0,80 (3H, d) , 1,19, 1,33 (3H, s}*, 1,44, 1,50 (3H, s}*, 1,74 (2H, m), 1,89 (1H, m), 2,492,75 (6H, m) , 2, 89-2,99 (2H, m) , 3,19 (1H, m) , 3,61 (2H, m) , 3,80 (1H, m) , 4,07 (1H, m) , 4,74 (1H, q) , 5, 50, 5,.54 (1H, d)*, 5,94 (2H, s, b) , 6,54 (2H, d) , 6,64 (2H, d) , 6, 93, 6, 99 (2H, d)*, 7,13, 7,20 (2H, d)*, 9,20, 9, 22 (1H, s)*. MS: 605 (M+) .
možná indikace pro rotamery.
Stupeň 3:
(3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{{ [ (4aminofenyl)sulfonyl] (izobutyl)amino]methyl)-4-{4- [ (3-kyanbenzyl)oxy]benzyl}-2,2-dimethyl-l, 3-oxazolidin-3-karboxylát
172 ,CN
K míchané směsi (3S,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl(4Ξ,5R) -5-([[(4-aminofenyl)sulfonyl] (izobutyl)amino]methyl}-4(4-hydroxybenzyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-3-karboxylátu (40 mg, 0,07 mmol) a uhličitanu česného (22 mg, 0,07 mmol) v 1,5 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 3-brommethylbenzonitril (13 mg, 0,07 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin a poté se zředí 25 ml etheru. Ether se extrahuje vodou (5x15 ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silíkagelu za použití směsi ethylacetáthexany (8,5:1,5) jako eluentu a získá se 41 mg (85 %) sloučeniny uvedené v názvu.
-H-NMR (DMSO-dj : δ 0, 80-0, 86 (6H, dd) , 1,37 (3H, s), 1,48,1,55
(3H, s) *, 1,75 (2H, m) , 1,94 (1H, m) , 2, 58-2,78 (6H, m) , 2,92-
3,09 (2H, m) , 3,15-3,21 (1H, m), 3,61 (2H, m) , 3,81 ( ;ih, m) ,
4, 14 (1H, m) , 4,74 (1H, q) , 5,17 (2H, s) , 5,53, 5,57 (1H , d) ’,
5, 99 (2H, s, b) , 6,58 (2H, d) , 6,95 ( 2H, d) , 7,11,- 7, 14 (2H,
d) *, 7,22, 7,28 (2H, č)*, 7,60 (1H, t ) , 7,80 (2H, m, b), 7, 91
(1H, S) .
možná indikace pro rotamery.
Stupeň 4:
(3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-3-[[(4aminofenyl)sulfonyl](izobutyl)amino]-1-{4-[(3-kyanbenzyl)173 ; . > · · * · .i. .. ......... · oxyjbenzyl} -2-hydroxypropylkarbamát 301
K míchanému roztoku (3S,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yl- (4S,5R)-5-{[[(4-aminofenyl)sulfony1](izobutyl)amino]methyl)-4-{4-[(3-kyanbenzyl)oxy]benzyl}-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin-3-karboxylátu ve 3 ml dioxanu se přidá 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (1,5 ml) a voda (0,05 ml). Roztok se míchá 1 hodinu a poté se neutralizuje s 10% vodným Na2CO3. Roztok se extrahuje s dichlormethanem (3x15 ml). Organická fáze se suší síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetát-hexany (8:2) jako eluentu a získá se 17 mg (61 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Ή-NMR (DMSO-ds) : : δ 0,74 (3H, d), 0, 81 (3H, d), 1,18 (1H, m),
1,28 (1H, m) , 1, 89 (1H, m), 2,35 (1H, t) , 2 ,54-2,60 <2H, m),
2, 71 (1H, m) , 2, 86- -2, 93 (2H, m), 3,22- -3,29 (1H, dd), 3,42-3,48
(1H, m), 3,53-3, 59 (3H, m) , 3,65 (1H, t) , 3 ,82 (1H, q), 4,80
(1H, q) , 4,93 (1H, d, b) , 5,07 (2H, s), 5,47 (1H, d) , 5,94 (2H, s, b) , 6,54 (2H, d) , 6,83 (2H, d) , 7,08 (2H, d) , 7,19 (1H, d) , 7,33 (2H, d) , 7,56 (1H, t), 7,74 (2H, t) , 7,85 (1H, s) . MS: 680 (M+) .
Příklad 81
Stupeň 1
174 • · terc-Butyl-(IS,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-(izobutylamino)propylkarbamát
O
K roztoku terc-butyl-(IS,2R)-1-(4-benzyloxybenzyl)-2,3-epoxydopropylkarbamátu (3,2 g, 8,7 mmol} v 50 ml izopropanolu se přidá izobutylamin (4,6 g, 62,4 mmol}. Směs se míchá při teplotě 85 °C po dobu 2 hodin a poté se ochladí na 5 °C a po kapkách se přidá do 250 ml vody. Vzniklá suspenze se míchá 30 minut při teplotě 5 °C a poté se filtruje. Pevná látka se promyje vodou (3x150 ml) a suší se za sníženého tlaku a získá se 2,4 g (61 %) sloučeniny uvedené v názvu.
:Η-ΝΜΚ (CDClj): δ 0,91 (6H, d) , 1,34 (9H, s) , 1,77 (1H, m) , 2,37-2,48 (2H, m) , 2,66-2,75 (2H, m) , 2, 82-2, 93 (2H, m) , 3,42 (1H, m) , 3,77 (1H, m) , 4,64 (1H, d) , 5,01 (2H, s) , 6,89 (2H, d) , 7,12 (2H, d) , 7,27-7,31 (1H, m), 7,34-7,41 (4H, m) .
Stupeň 2;
terc-Butyl-(IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-(izobutylamino)propylkarbamát
OH
O. .NH
NH **
175
K míchanému roztoku terc-butyl-(1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-(izobutylamino)propylkarbamátu (0,5 g, 1,1 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (12 ml) se přidá 0,5 g palladia (na aktivním uhlí, 10¾ Pd, typ Degussa). Směs se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku 12 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 0,4 g (98 %) sloučeniny uvedené v názvu.
1H-NMR (CDC13) : δ 0,92 <6H, dd) , 1,35 (9H, s), 1,83 (1H, m) , 2,44-2, 55 (2H, m) , 2,73-2, 85 <4H, m), 3,49 (1H, m) , 3,70-3,79 (1H, m, b) , 4,66 (1H, d) , 6,72 (2H, d) , 7,05 (2H, d) .
Stupeň 3:
4-((2S,3R)-2-{(terc-butoxykarbony1)amino]-3-hydroxy-4-{izobutyl [(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino)butyl)fenyl-4-nitrobenzensulfonát
K roztoku terc-butyl-(1Ξ, 2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3(izobutylamino)propylkarbamátu (50 mg, 0,14 mmol) ve 3 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 4-nitrobenzensulfonylchlorid (38 mg, 0,17 mmol) a N-ethylendiizopropylamin (74 mg, 0,57 mmol). Po 2 hodinách se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu-hexany (2:3) jako eluentu a získá se 66 mg (87 *} sloučeniny uvedené v názvu.
:H-NMR (DMSO-dJ : 6 0, 77, 0,79 (6H, dd) , 1,17 (9H, s) , 1,91
176
m) , 2, 36- -2,43 (1H, m), 2, 84 -2, 95 (2H, m) , 2,97-3,01 <2H,
3, 07- -3, 12 (2H, m), 3, 39- -3,47 (1H, m) , 4,95
d), 6, 67 (1H, d), 6, 91 <2H, d) , 7, 13 <2H, d) , 8,00 (2H,
8, 07 (2H, d), 8,32 (2H, d) , 8, 38 (2H, d) .
Stupeň 4 :
4- ( (2S,3R)-2-({ [ (3Ξ,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yloxy] karbonyljamino) -3-hydroxy-4- { izobutyl [ (4-nitrofenyl) sulfonyl]aminojbutyl)fenyl-4-nitrobenzensulfonát 297
K roztoku 4-( (2S,3R)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-hydroxy4-(izobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]aminojbutyl)fenyl-4-nitrobenzensulfonátu (0,21 mg, 0,29 mmol) v 10 ml dichlormethanu se přidá po kapkách kyselina trifluoroctová (2 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se znovu rozpustí v 50 ml dichlormethanu a přidá se 20 ml 5% vodného uhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dichlormethanem (2x20 ml). Spojené organické fáze se suší nad uhličitanem sodným, filtrují se a koncentrují se za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí v 10 ml acetonitrílu. Přidá se Nethyldiizopropylamin (80 μΐ, 0,05 mmol) a (3R,3aS,6aR)hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-4-nitrofenylkarbonát (0,11 g, 0,37 mmol) a roztok se míchá 12 hodin. Rozpouštědlo se • »♦ •« · · · · • · · · • · · · * * · ·
177 odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu (30 ml) a organická fáze se extrahuje vodou (20 ml) a poté 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 x 20 ml). Organická fáze se suší uhličitanem sodným, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetát-hexany jako eluentu a získá se 0,12 g (55 %) sloučeniny uvedené v názvu.
^-NMR (CDjOD) : δ 0,84 (3H, d) , 0,90 (3H, d) , 1,46 (1H, m) ,
1,58 (1H, m) , 1,99 (1H, m), 2,47 (1H, t), 2,87- -2, 97 (2H, m),
3,04 -3, 10 (2H, m) , 3, 18 (1H, m), 3, 44-3,47 (1H, dd), 3,62-3, 68
(4H, m) , 3, 79 (1H, m) , 3,89 (1H, q), 4,91 (1H, q), 5, .57 (1H,
d) , 6, 91 (2H, d) , 7,20 (2H, d), 8,02-8,05 (4H, d+d), 8,36-8, 42
(4H, d+d) . MS: 778 Ψ) .
Příklad 82 ( 3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3- [ (4aminobenzyl)(izobutyl)amino]-1-(4-[(4-aminobenzyl)oxy]benzyl}2-hydroxypropylkarbamát 298
K míchanému roztoku 4-((2S, 3R)-2-({[(3S, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro (2, 3-b]furan-3-yloxy]karbony1}amino)-3-hydroxy-4-{izobutyl· [(4-nitrofenyl)sulfonyl]aminojbutyl)fenyl-4-nitrobenzensulfonétu (0,12 g, 0,15 mmol) ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 36 mg platiny (na aktivním uhlí, 3 % * ·
178
Pt) . Směs se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku 3 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetát-hexany (9:1) jako eluentu a získá se 39 mg (35 %) sloučeniny uvedené v názvu.
;H-NMR (CDsOD) : δ 0,84 (3H, d) , 0,90 (3H, d) , 1,38-1,43 (1H,
m) , 1, 53- 1,59 (1H, m) , 1,96 (1H, m) , 2,47 (1H, t), , 2,7 0-2,88
(4H, m) , 2, 98 (1H, m) , 3,13, 3,21 (1H, dd) , 3,31, 3, 35 (1H,
dd) , 3, 64 -3, 71 (4H , m) , 3,73-3,82 (3H, m), 3, 85-3, , 92 ( 1H, m) ,
4,91 (1H, q), 5, 57 (1H, d) , 6, 62, 6,66 (4H , d+d), 6, 82 (2H,
d) , 7, 16 (2H, d) , 7, 38 (2H, d), 7 ,45 (2H, d). MS: 720 (M+) .
Příklad 83
Stupeň 1:
terc-Butyl-(1S)-2-(4-hydroxyfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamát
OH
K míchanému roztoku terc-butyl-(1S,2R)-1-(4-benzyloxybenzyl)2,3-epoxydopropylkarbamátu ve směsi ethanol-ethylacetát (4:1) se přidá hydroxid palladia (na uhlí, 20¾ palladium). Směs se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se jednou ethanolem, methanolem a ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 0,5 g (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedepé v názvu.
H-NMR (DMSO-dJ : δ 1,30 (9H, s) , 2,59-2,75 (4H, m) , 2,85 (1H, m) , 3,35-3, 46 (1H, m) , 6,63 (2H, d) , 6,78 (1H, d) , 6,98 (2H,
179
d) , 9,03, 9,12 (1H, s)*.
*možná indikace pro rotamery.
Stupeň 2:
Obecný postup pro alkylaci produktu z postupu 11
K míchané směsi terc-butyl-(1S)-2-(4-hydroxyfenyl}-l-[ (2S) oxiranyl]ethylkarbamátu (0,25 g, 0,90 mmol) a uhličitanu česného (0,73 g, 2,2 mmol) v 5 ml N, N-dimethylformamidu se přidá žádaný alkylhalogenid [1] (0,90 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin a poté se zředí 125 ml etheru.
Ether se extrahuje vodou (5x75 ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetát-hexany [2] jako eluentu a získají se následující sloučeniny [výtěžek: (3) ]:
1. terč.Butyl- (1S) -l-[{25} -oxiranyl]-2-[4- (2-pyridinylmethoxy) f eny 1]ethyl karbamát
N.
[1]: Hydrochlorid 2-pikolylchloridu; [2]: bez čištění; [3]: 91 %. ‘H-NMR (DMSO-dJ : δ 1,23 (9H, s) , 2,56-2, 63 (3H, m) , 2,71-2,76 (1H, m) , 2,85 (1H, m), 3,40 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,79 (1H,
180 • ··* «· •« · · · * · • » * · • « · β ·
9 9 9
9·9 9999 99 9
d) , 6,87 (2Η, d) , 7,07 (2Η, d) , 7,29 (1Η, m) , 7,44 (1H, d) ,
7,77 (1H, t) , 8,52 (1H, d).
Příklad 84
Stupeň 1
2. terc-Butyl-(1S)-2-{4-[(2-methyl-l, 3-thiazol-4-yl)methoxy]fenyl}-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamát
[1] : 4-Chloromethyl-2-methylthiazolhydrochlorid*;
[2] : (6:4) ; [3] : 35%.
(DMSO-dU : δ 1,24 (9H, s), 2,57-2,63 (6H, m+s), 2,72, 2,76 (1H, dd) , 2,84 (1H, m) , 3,41 (1H, m) , 5,00 (2H, s), 6,79 (1H, d) , 6,87 (2H, d) , 7,07 (2H, d) , 7,46 (1H,S).
*k reakci přidán přebytek jodidu sodného.
Příklad 85
Stupeň 1:
3. terc-Butyl-(1S)-2-{4-[(3-kyanbenzyl)oxy]fenyl}-l-[ (2S)-oxiranyl] ethylkarbamát
181
CN
φ· • · φ · <
• » · · • φ » · · • · φ '•Φ φφφφ φφ · »· [1]: 3-(Brcmmethyl)benzonitrii; [2]: (1: 1); [3]: 75 %.
2H-NMR (DMSO-de): δ 1,23 (9H, s) , 2,55-2, 63 (3H, m) , 2,72, 2,75 (1H, dd), 2,84 (1H, m) , 3,41 (1H, m) , 5,09 (2H, s) , 6,79 (1H, d) , 6,88 (2H, d) , 7,08 (2H, d) , 7,56 (1H, t) , 7,74 (2H, t) , 7, 84 (1H, s) .
Příklad 83, stupeň 3:
Obecný postup pro otevření kruhu
K roztoku produktu z předchozího stupně (0,14 g, 1,2 mmol) v izopropanolu se přidá izobutylamin (0,4 g, 5,8 mmol). Směs se míchá při teplotě 85 °C po dobu 2 hodiny a poté se ochladí na 5 °C a poté se po kapkách přidá do 50 ml vody. Vzniklá suspenze se míchá 30 minut při teplotě 5 °C a poté se filtruje. Pevná látka se promyje vodou (3x25 ml) a suší se za sníženého tlaku a získají se následující sloučeniny [výtěžek: (1) ]:
1. terč.Butyl-(1S,2R)-2-hydroxy-3-izobutylamino-l-[4- (2-pyridiny lmethoxy) benzyljpropylkarbamát
182
[1]: 82 %.
1H-NMR (DM [SO-d6) : δ 0, 82 (6H, dd) , 1,21 (9H, s), 1,59 (1H, m),
2,25 (2H, d), 2,39- -2,42 (2H, m) , 2,51 (1H, m), 2,85 (1H, dd),
3,34-3,43 (3H, m), 4,71 (1H, s, b), 5, 08 (2H, s), 6, 65 (1H,
d) , 6,85 (2H, d) , 7,04 (2H, d) , 7,29 (1H, m) , 7,43 (1H, d) , 7,77 (1H, t), 8,52 (1H, d).
Příklad 84, stupeň 2:
terc-Butyl-(IS,2R)-2-hydroxy-3-(izobutylamino)-1-{4- [ (2methyl-1,3-thiazol-4-yl)methoxy]benzyl}propylkarbamát
[11:66¾.
^-NMR {DMSO-ds) : S 0,81 (6H, d} , 1,22 (9H, s), 1,60 (1H, m) , 2,27 (2H, m) , 2,40-2,55 (2H, m, b) , 2,60 (3H, s), 2,86 (1H, d
183 .......... :
.... · · i ;
... . . ...
... · .······ ·· ···
b), 3,35-3,42 (3H, m) , 4,73 (1H, s, b) , 4,99 (2H, s) , 6,65 (1H, d), 6,85 (2H, d) , 7,03 (2H, d) , 7,45 (lH,s).
Příklad 85, stupeň 2:
terc-Butyl-(lS,2R)-l-{4-[(3-kyanbenzyl)oxy]benzyl}-2-hydroxy3- (izobutylamino)propylkarbamát
[ 1 ] : 8 8 ‘i
XNMR (Dl MSO-d e) : δ 0, 80 ' (6H, d), 1,21 (9H, . s) , 1,59 (1H, m) ,
2,25 (2H, d) , 2, 43 (2H, m) , 2,51 (1H, m) , 2,86(1H, dd) , 3,34
(1H, m), 3,41 (1H, m) , 4,70 (1H, s, b), 5, 07 (2H, s), 6,64
(1H, d), 6, 85 (2H, d) , 7,04 (2H, d) , 7,55 (1H, t), 7,74 (2H,
t), 7,84 (1H, s) .
Příklad 83, stupeň 4:
Obecný postup pro sulfonylaci
K míchanému roztoku produktu z předchozího stupně (0,42 g,
0,96 mmol) v 20 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 4-, nitrobenzensulfonylchlorid (0,25 g, 1,1 mmol) a N-ethyldiizopropylamin (0,15 g, 1,7 mmol). Směs se nechá reagovat pro daný počet hodin [1] a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.
184
Zbytek se znovu rozpustí v dichlormethanu a extrahuje se vodou (3x50 ml). Organická fáze se suší nad síranem horečnatým, filtruje se a odstraní se za sníženého tlaku, zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetát-hexany [2] jako eluentu a získají se následující sloučeniny [výtěžek: (3)]:
1. terc-Butyl-(1S,2R)-2-hydroxy-3-{izobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl amino )-1-(4 - (2-pyridinylmethoxy) benzyl]propylkarbamát
[1] : 6 hodin; [2]: (7: 3); [3]: 87 %.
^-NMR (DMSO-de) : δ 0,77, 0,80 (6H, dd) , 1,20 (9H, s) , 1,92
(1H, m) , 2,36 (2H, d) , 2,80-2,91 (2H, m) , 2,98-3,13 (2H, m),
3,42-3, 46 (2H, m) , 4,89 <1H, d), 5, 07 (2H, s), 6,61 (1H, d),
6,84 (2H, d) , 7,03 (2H, d), 7,29 (1H, m) , 7,43 (1H, d), 7,76
(1H, m) , 8,00 (2H, d) , 8,32 (2H, d), 8 ,52 (1H, d) .
Příklad 84, stupeň 3:
terc-Butyl-(1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-{izobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl ] amino } -l-{4- [ (2-methyl-l, 3-thiazolr4-yl)methoxy]benzyl(propylkarbamát
185
[1] : 12 hodin; [2] : (1:
^-NMR (DMSO-de) : δ 0,79 2,34-2,40 {2H, m) , 2,60 (2H, m) , 3,33 (1H, m), . s), 6,63 (1H, d), 6,85
8,01 (2H, d) , 8,33 (2H,
1); [3]: 83 %.
(6H, dd) , 1,21 (9H , s)
(3H, s), 2,80-2,91 (2H
,44 (1H, m) , 4,89 <1H,
2H, d) , 7,04 (2H, d) ,
d) .
, 1,93 (1H, m), , m) , 2,99-3,13 d) , 4,99 (2H, 7,45 (1H, s),
Příklad 85, stupeň 3 terc-Butyl-( 1S, 2R) -1- { 4- [ (3-kyanbenzyl) oxy]benzyl}-2-hydroxy-3 {izobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino]propylkarbamát
*H-NKR (DMSO-dU : δ 0,78 (6H, d+d), 1,19 (9H, s),.l,92 (1H, m)
186
2,36 (2H, m) , 2,80-2,91 (2H, m) , 2,98 -3,13 (2H, m) , 3,32 < 1H,
m) , 3,42 (1H, m) , 4,89 (1H, d) , 5,07 (2H, s), 6,61 (1H, d) t
6,84 (2H, d) , 7,04 (2H, d) , 7,55 (1H, t), 7,74 (2H, t), 7, 83
(1H, s), 8,00 (2H, d) , 8,31 (2H, d).
Příklad 83, stupeň 5
Obecný postup pro adici jednotek bisTHF
K roztoku produktu z předchozího stupně (0,36 g, 0,57 mmol) v 20 ml bezvodého dichlormethanu se přidá po kapkách kyselina trifluoroctová (5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku; zbytek se znovu rozpustí v dichlormethanu a přidá se 30 ml 10% vodného uhličitanu sodného. Vodné fáze se oddělí a extrahuje se dichlormethanem (2x25 ml). Spojené organické fáze se suší uhličitanem sodným, filtrují se a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí v 10 ml acetonitrilu. Přidá se N-ethyldiizopropylamin (0,15 g, 1,1 mmol) a (3R, 3aS, 6aR) hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-4-nitrofenylkarbonát (0,20 g, 0,68 mmol) a roztok se míchá 12 hodin. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a organická fáze se extrahuje vodou (30 ml), poté 5% vodným roztokem uhličitanu sodného (5x50 ml). Organická fáze se suší uhličitanem sodným, filtruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetát-hexany [1] jako eluentu a získají se následující sloučeniny [výtěžek: (2)]:
1. (3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-2hydroxy-3-{izobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}-l-[4- (2pyridinylmethoxy)benzyl]propylkarbamát.
187 « ·
XH-NMR (DMSO-dtj) : 5 0,77 (3H, d) ,
0,81 (3H, d), 1,20 (1H, m) ,
1,32 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,32 (1H, t), 2,72 ( :ih, m) , 2,84-
2,89 (2H, dd, b) , 2,95-3,00 (1H, m) , 3,08- -3, 14
(1H, m), 3,33 (1H, d), 3,45 (2H, m, b) , 3, . 50-3, 57 (2H, m),
3, 65 (1H, t), 3, 80 (1H, q), 4,80 (1H, q), 4,98 (1H , d) , 5,06
(2H, s), 5,46 (1H, d) , 6,83 (2H, d), 7,05 <2H, d) , 7, 18
(1H, d) , 7,29 (1H, m) , 7,44 (1H, d), 7,78 {1H, m) , 8,01 (2H,
d) , 8,34 <2H, d) , 8,52 (1H, d) .
Příklad 84, stupeň 4:
( 3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-2-hydroxy 3-{izobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}-1-{4-[(2-methyl-l,3 thiazol-4-yl)methoxy]benzyl}propylkarbamát
188 [1] : (8:2); [2] : 59 %.
XH-NMR (DMSO-de) = δ 0,77 (3H, d), 0, 81 (3H, d) , 1,20 (1H, m) ,
1,29-1,36 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,29 -2, 35 (1H, m), 2,60 (3H,
s), 2,71-2,76 (1H, m), 2,85-2,89 (2H, dd) , 2,95-3,01 (1H, m),
3,08-3,14 (1H, m), 3,33 (1H, d) , 3, 45 (2H, m, b), 3, 50-3,58
(2H, m) , 3,67 (1H, t), 3,80 (1H, q)' 4,80 (1H, q) , 4 ,98 (3H,
s, b), 5,47 (1H, d) , 6,83 (2H, d) , Ί, 05 (2H, d) , 7,18 (1H, d)
7,47 (1H, s), 8,01 (2H, d), 8,34 (2H, d) .
Příklad 85, stupeň 4:
(3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro{2, 3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-l-{4-[ (3kyanbenzyl)oxy]benzyl}-2-hydroxy-3-{izobutyl[(4- nitrofenyl)sulfonyl]amino Jpropylkarbamát.
[11 : (2:8); [2]: 74 %.
Ή-NMR (Dl MSO-d •6) δ 0,76 (3H, d) , 0, 80 (3H, d) ,
m) , 1,27- 1, 37 (1H, m) , 1,92 (1H, m) , 2,32 (1H,
m), 2,86 (2H, dd) , 2,94-3,00 (1H, , m), 3,08-3,14
(1H, d), 3, 45 (2H, m, b) , 3, 50-3, 58 (2H, m), 3,
3,80 (1H, q) > 4 , 80 (1H, q) , 4,98 (1H, d) , 5,06
(1H, d), 6, 83 (2H, d), 7,06 (2H, ' d) , 7,18 (1H,
1,16-1,20 (1H, t), 2,72 (1H, (1H, m)-, 3,33 65 (1H, t), (2H, s), 5,46
d) , 7,56 (1H,
189
t), 7,74 (2H, t), 7,84 (1H, s), 8,00 (2H, d) , 8,33 (2H, d)
Příklad 83, stupeň 6
Obecný postup pro redukci nitroskupiny
K míchanému roztoku produktu získaném z předchozího stupně (0,23 g, 0,34 mmol) v 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 70 mg platiny (na aktivním uhlí, 3 % Pt). Směs se míchá při atmosférickém tlaku vodíku po stanovený počet hodin [1]. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetát-hexany [2] jako eluentu a získají se následující sloučeniny (výtěžek: [3]) :
(3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1S, 2R)-3 [ [ (4aminofenyl)sulfonyl](izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(2-pyridinylmethoxy)benzyljpropylkarbamát 299
[1]: 12 hodin; [2]: (9: 1); (3): 90 %*.
Ή-NMR (DMSO-de) : m) , 1,29 (1H, m) , m), 2,71 (1H, m),
3,40-3,59 (4H, m, δ 0,74 (3H, d), 0,81 (3H, d) , 1,20-1,16 (1H,
1,89 (1H, m) , 2,34 (1H, t) , 2, 54-2, 66 (2H, 2, 86-2,96 (2H, m) , 3,22, 3,25 (1H, dd) , b) , 3,65 (1H, t), 3,82 (1H, m) , 4,80 <1H,
190 • « « · · · ·
q)' 4,92, 4,95 (1H, dd), 5, 06, 5, . 08 (2H, s), 5, 46 (1H, d) ,
5, 94 (1H, s), 6,54 (1H, d), 6, 82 (3H , m) , 7,08 (2H, d) 7,20
(1H, m), 7,31 (2H, m), 7,44 (1H, d) , 7,49 (1H, d), 7,78
(1H, t), 8,52 (2H, d) , 8,64 (s) *, . 8. 94 (s)*. MS : 657 (M+), 673
(Μ) *.
* Poznámka: Získá se jako směs 3:1 vzhledem k hydroxylaminovému derivátu (stanoveno XH NMR).
Příklad 84, stupeň 5:
(3Ξ,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1Ξ,2R)-3 - [ [ (4aminofenyl)sulfonyl] (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-{4- [ (2methyl-1,3-thiazol-4-yl)methoxy]benzylJpropylkarbamát 300
[i] : 77 hodin; [2] : (9:1); [3]: 53 %.
H-NMR (DMSO-d/ : δ 0,75 (3H, d) , 0,81 (2 IH, d ), 1,19 (1H, m) ,
1,32 (1 H, m) , 1,89 (1H, m), 2,35 (1H, t) , 2, 54-2,69 (5H,
dd-s' i , 2,72 (1H, m) , 2,87-2, 93 (2H, m) f 3,22 (1H, d) , 3, 47
i 1H, m) , 3,53-3,60 (3H, m), 3,68 (1H, t) , 3, 82 (1H, dd) 4, 80
i IH, q) , 4,93 (1H, m) , 4,98 (2H, s, b) f 5, 47 (1H, d) , 5, 94
(2H, S, b), 6,55 (2 H, d) , 6,83 (2H, d) t 7, 07 (2H, d) , 7, 19
(1H, d) , 7,33 (2H, d) , 7,47 (1H, s) . M ;s: 676 (M+) .
191
Příklad 85, stupeň 5:
( 3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3 - [ [ (4aminofenyl)sulfonyl](izobutyl)amino]-1-{4-[(3-kyanbenzyl)oxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 301
analytická data viz příklad 301 (cesta 1) shora
Příklad 86 (3S, 3aS, 6aR) -Hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl- (1S, 2R) -2-hydroxy 3-[[4-(hydroxyamino)benzyl] (izobutyl) amino]-1-{4-[(2-methyl1,3-thiazol-4-yl)methoxy]benzylIpropylkarbamát 302
192 [1]: 3 hodiny; [2]: bez čištění; [3]: kvantitativní.
^-NMR (DMSO-dj : δ 0,74 (3H, d) , 0,81 {3H, d), 1.15-1,20 (1H, m) , 1,34 (1H, m) , 1,90 (1H, m) , 2,35 (1H, t) , 2,60-2,75 (7H, m+s), 2, 87-2, 96 (1H, m) , 3,29 (1H, d, b) , 3, 42-3, 56 (4H, m) , 3,68 (1H, t), 3,82 (1H, dd) , 4,80 (1H, q) , 4,98, 4,95 (3H, s + d), 5,47 (1H, d) , 6, 82, 6, 84 (4H, d+d) , 7,07 (2H, d) , 7,20 (1H, d) , 7,48, 7,51 (3H, sd) , 8,64 (1H, s) , 8,94 (1H, s) . MS: 676 (Mj .
Příklad 87
Stupeň 1:
terc-Butyl-(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]methyl}-4-[ 4-benzyloxy) benzyl]-2,2-dimethyl1,3-oxazolidin-3-karboxylát
Reakce se provede jak je popsáno pro analogické transformace popsané shora, vychází se z dříve popsaného terc-butyl(15,2R)-3-[ (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-1[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamátu. Zbytek se čistí na silíkagelu za použití směsi hexan-ethylacetát (3:1) jako eluentu a získá se 2,69 g (88 %) sloučeniny uvedené v názvu.
‘H-NMR: (CDClj): 6 0,86 (3H, d) , 0,98 <3H, d) , 1,40,1,45 (3H, s)*, 1,50,1,55 (3H, S)*,
1,64 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,68 (3H,
*: Možná indikace pro rotamery.
Stupeň 2:
terc-Butyl- (4S, SR) — 5—{[1, 3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl) amino]methyl}-4- (4-hydroxybenzyl) -2,2-dimethyl-l, 3 oxazolidin-3-karboxylét
Reakce se provede jak je popsáno shora, vycházeje z tercbutyl- ( 4S,5R)-5-{ [ (1,3-benzodioxo1-5-ylsulfonyl} (izobutyl)amino]methyl}-4-[4-(benzyloxy)benzyl]-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin-3-karboxylátu a získá se 2,31 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu.
^-NMR: (CDClj) : δ 0,86 (3H, d) , 0,98 (3H, d) , 1, 40, 1, 45 (3H
s)*, 1,50, 1,55 (3H, s)*, 1,66 (3H, s) , 1,68 (3H, s) , 1,70 (3H, s), 1,99 (1H, m) , 2,63-3, 09 (5H, m) , 3,23-3,31 (1H, m) , 3,80 (1H, m) , 4,14-4,27 {2H, m) , 6,11 (2H, s) , 6,77
6,87 (3H, m) , 7,02-7,19 (4H, m) . MS: 576 (M+) . CieH^oNiOsS.
*: Možná indikace pro rotamery.
Stupeň 3:
terc-Butyl- (4S, 5R) -5-{[1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]methyl}-4-{4-(4-methoxy-4-oxobutoxy)benzyl)194 » ·
2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin-3-karboxylét
Reakce se provede jak je popsáno shora pro analogické transformace, vycházeje z 1,83 g (3,17 mmol) terc-butyl-(4Ξ, 5R)-5-{[1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]methyl}4-(4-hydroxybenzyl)-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin-3-karboxylátu, s tím, že se jako alkylační činidlo použije 4-jodbutyrát.
[2]; teplota místnosti; [3]: 5 hodin.
Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi hexanethylacetát (2:1/1:1) jako eluentu a získá se 2,1 g (98 %) sloučeniny uvedené v názvu.
‘H-NMR: (CDC13) : δ 0,86 (3H, d) , 0,98 (3H, d) , 1,36, 1,38 (3H, s}*, 1,44, 1,49 (3H, s)*, 1,56 (3H, s) , 1,59 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,99 (1H, m) 2,14-2,19 (1H, m) , 2,47-3,08 (7H, m) , 3,23-3,30 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,03-4,27 (4H, m), 6,10 (2H, s), 6, 80-6, 87 (3H, m) , 7,06-7,19 (4H, m) . MS: 677 (M+) . C^H.sN.OioS.
*: Možná indikace pro rotamery.
Stupeň 4:
Methyl-4-(4-{(2S,3R)-2-amino-4-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl}fenoxy)butanoát
195
Reakce se provede jak je popsáno shora pro podobné transformace, vycházeje z terc-butyl-(4Ξ,5R)-5-{[1,3-benzodioxol-5ylsulfonyl)(izobutyl)amino]methyl}-4-{4-(4-methoxy-4-oxobutoxy)benzyl}-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin-3-karboxylátu a získá se 1,6 g (96 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Produkt se použije v příštím stupni bez dalšího čistění. X-NMR: (Methanol-dj) : δ 0,86 (3H, d) , 0,98 (3H, d) , 1,99 (1H,
m), 2,02-2, 92 (3H, m) , 2,45-2, 60 (2H, m) , 2,67-3,17 (6H, m) ,
3,28-3,47 (2H, m) , 3,57-3, 62 (1H, m) , 3,70 (3H, s) , 3,75-3,82 (1H, m) , 3,92-4,18 (2H, m) , 6,14 (2H, s) , 6,81-7,03 (4H, m) ,
7,13-7,22 (2H, m) , 7,39 (1H, d) . MS: 537 (M+) . C^H^OeS.
Stupeň 5:
Methyl-4-(4-{ (2S,3R)-2-{{ [3R, 3aS, 6aR]-hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yloxy]karbonyl}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl}fenoxy)butanoát 303
Reakce se provede jak je popsáno shora pro analogické
196 ♦ » ·*· * · · · » · · · · · · • · · · ♦ · · * · « « · · · · · «· ··· ···· ·» ··· transformace, vycházeje z methyl-4-(4-{(2S, 3R)-2-amino-4[ (1, 3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-3-hydro-Xybutyl]fenoxy)butanoátu. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát {2:1/1:1/1:2) jako eluentu a
získá se 0, 91 g (4 4 %) sloui ženin; y uvedené v náz vu.
1H-NMR: i (CDC13 ): δ 0, 94 (3H, d), 1,00 (3H, d), 1 ,25- 1,35 (1H,
m) , 1 , 56· -1, 69 (2H, m) , 1, 89 (1H, m) , 2,08-2,18 (3H, m) , 2,53-
2,58 (2H , m) , 2,75 -2, 82 ! (2H, , m), 2,84-3,13 (4H, m) , 3, 18 -3, 21
(2H, m) , 3, 61 (1H, s) , 3, 72 (3H, s), 3,78-3,97 (2H, m) , 4, 01-
4,17 (3H , m), 4,90 (1H, d), 5, 06 (1H, q), 5,70 (1H, d) , 6, 13
(2H, s) , 6, 83 (2H, d) , 6, 93 (1H, d), 7,13-7,19 (3H, m) , 7,37
(1H, d) . MS : 693 C M+) . C33H44 n2o12s
Příklad 88
Stupeň 1:
terc-butyl- (4S, 5R) -5-{[1,3-benzodioxol-5~ylsulfonyl) (izobutyl)amino]methyl}-2,2-dimethyl-4-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)benzyl]-1,3-oxazolidin-3-karboxylét
K roztoku terc-butyl-(4S,5R)-5-{[1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]methyl}-4-(4-hydroxybenzyl)-2,2-dimethyl1,3-oxazolidin-3-karboxylátu (0,25 g, 0,433 mmol) v 6 ml směsi dichlormethan-THF (2:1) se přidá tetrabutylamoniumhydrogensulfát (8,9 mg, 0,026 mmol), 40% vodný hydroxid sodný (0,136 ml) a 2,2,2-trifluorethyltrifluormethansulfonát (100 mg, 0,433 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku 2,5 hodiny. Potom se
197 ··· ·· * · * ·· ·»· ··* ·· ··· zředí 10 ml dichlormethanu a 10 ml vody a organická fáze se oddělí, suší se síranem sodným, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát (2:1) jako eluentu a získá se 90 mg (32 %) sloučeniny uvedené v názvu.
:H-NMR: (CDC13) : δ 0,87 (3H, d) , 0,96 (3H, d) , 1, 45, 1, 48 (3H, s)*, 1,51, 1,57 (3H, s)*, 1,60 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,99 (1H, m) , 2,68-3,19 (5H, m) , 3,25-3, 30 (1H, m) , 4,26-4,40 ( (4H, m) , 6,09 (2H, s), 6,81-7,01 (4H, m) , 7,177,29 (3H, m) . MS: 659 (M+) . C31H4iF3N2OsS .
*: Možná indikace pro rotamery.
Stupen 2:
N-{(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-[4-(2,2, 2-trifluoroethoxy) fenyl]butyl}-N-i zobutyl-1,3-benzodioxo1-5-su1fonamid
Reakce se provede jak je popsáno shora pro podobné transformace z terc-butyl-(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5ylsulfonyl)(izobutyl)amino]methyl}-2,2-dimethyl-4-[4-(2,2,2trifluorethoxy)benzyl]-1,3-oxazolidin-3-karboxylátu a získá se 70 mg (99 %) sloučeniny uvedené v názvu. Použije se v příštím stupni bez čištění.
K-NMR: (DMSO-dJ : δ 0,78 (3H, d) , 0,84 (3H, d) , 1,99 (1H, m) ,
2,60-3,58 (11H,. ra), 4,72-4-84 (2H, m) , 6,16 <2H, s) , 6,-93-7.,18 (4H, m) , 7,21-7,34 (3H, m) . MS: 519 (M+) .
C_ JTgFJTO.,.
198
Stupeň 3:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[{1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l- [4(2,2,2-trifluoroethoxy)benzyl]propylkarbamát 304
Reakce se provádí jak je popsáno shora pro podobné transformace z N-{(2R,3Ξ)-3-amino-2-hydroxy-4-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)fenyl]butyl}-N-izobutyl-1, 3-benzodioxol-5-sulfon amidu. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi hexanethylacetát (1:1) jako eluentu a získá se 43 mg (47 %) sloučeniny uvedené v názvu.
:H-NMR: (CDClj) δ 0,86 (3H, d) , 0,95 <3H, d) , 1,31-1,39 (1H,
m) , 1,59-1, 88 (4H, m), 2,79-2,86 (2H, m), 2, 97-3, 08 (2H, m) , 3,12-3,20 (2H, m) , 3, 64-4, 06 (6H, m) , 4,32-4,40 (2H, m) , 4,75 (1H, d) , 5,05 (1H, q) , 5,70 (1H, d) , 6,13 (2H, s) , 6,89-6,99 (3H, m) , 7,15-7,29 (3H, m), 7,36 (1H, d) .
MS: 675 (M+) . C30H33F3N2Oi0S .
Příklad 89
Stupeň 1: .
N-{(2R,3S)-3-Amino-4-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-hydroxybutyl}-N(5-kyan-2,2-dimethylpentyl)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamid
199
Na terc-butyl-(1S,2R)-3-1(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl}(5kyan-2,2-dimethylpentyl)amino]-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2hydroxypropylkarbamát se působí směsí kyselina trifluoroctová/dichlormethan jak je popsáno shora a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna.
'H NMR {DMSO-dJ : δ 0,95 (6H, s) , 1,15 (1H, br d) , 1,2-1,6 {5H, m) , 2,2 (1H, t), 2,42 (2H, br s) , 2,6 (2H, br d) , 2,9 (1H, d) , 3,05 (1H, dd), 3,3 (1H, br s) , 3,45 (2H, br d) , 4,62 (1H, s) ,
5,0 (2H, s), 6,15 (2H, s), 6,89 (2H, d) , 7,0 (1H, d) , 7,06 (2H, d), 7,22-7,42 (7H, m) ; MS: 594 (MH+) .
Stupeň 2:
(3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl} {5-kyan-2,2-dimethylpentyl)amino]— 1 — [4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamáť 305
Na N-{ (2R, 3S) -3-amino-4- [4- (benzyloxy) fenyl]-2-hydroxybutyl} -N (5-kyan-2,2-dimethylpentyl)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamid se působí [(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl] [4-nitro200
• *4 • ·· 4« ♦
• e · • · « ♦ « 4 9 4
• · · 4 • 9
• · · · 4 4 ·
• · * • ·
·· ·· • 4 • 4
fenyl]karbonátem, diizopropylethylaminem a acetonitrilem jak je popsáno shora a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna. ^NMR (DMSO-dĚ) : δ 0,87 (3H, s) , 0,92 (3H, s), 1,10-1,13 (1H, m) , 1,32-1,38 <3H, m) , 1,5-1,6 (2H, m) , 2,33 (1H, t), 2,4 (2H, t), 2, 65-2,75 (2H, m) , 2,7-2,9 (2H, m) , 3,33,4 (3H, m) , 3,5-3,6 (2H, m) , 3,65 (1H, t) , 3,7 (1H, dd) , 3,8 (1H, dd) , 4,8 (1H, dd) , 5,0 (2H, s) , 5,03 (1H, d) , 5,45 (1H, d) , 6,15 (2H, s), 6,82 (2H, d) , 7,03 (1H d) , 7,04 (2H, d) ,
7,16 (1H, d), 7,22 (1H, s), 7,26-7, 40 (6H, m) ; MS: 750 (MH+) .
Příklad 90
1,3-Dioxan-5-yl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(5kyan-2,2-dimethylpentyl)amino]-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2hydroxypropylkarbamát 306
Na N- { (2R, 3S) -3-amino-4- [4- (benzyloxy) fenyl]-2-hydroxybutyl}-N(5-kyan-2,2-dimethylpentyl)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamid se působí směsí 1,3-dioxan-5-yl-4-nitrofenylkarbamát/diizopropylamin/acetonitril jak je popsáno shora a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna. 1H NMR(DMSO-d6): 6
0,88 (3H, s) , 0, 89 (3H, s), 1, 3-1, 4 (2H, : m) , 1,5-1,6 (2H, m) ,
2,4-2,5 ( 3H, m) , 2,70-2,82 (2H, m), 2, 95 (1H, dd) , 3,3-3 , 4
(3H, m), 3, 5 (1H, d) , 3, 65-3,75 (2H , m), 3,79 (1H, d) , 3 , 89
(1H, d), 4,25 (1H, s) , 4,65 {1H, d) , 4,8 <1H, d), 4,97 ( 1H,
d) , 5,0 ( 2H, s) , 6,15 (2H, s), 6,84 (2H, d) , 7,0 (1H, d) , 7,15
201 <2H, d) , 7,2 (1H, d), 7,25 (1H, s) , 7,26-7,40 (6H, m); MS: 724 (MH+) .
Příklad 91 (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(5-kyan-2,2-dimethylpentyl)amino]-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamát 307
Na N- { (2R, 3S) -3-amino-4- [ 4- (benzyloxy) fenyl]-2-hydroxybutyl} -N(5-kyan-2,2-dimethylpentyl)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamid se působí směsí 1-({[(3S)-tetrahydro-3-furanyloxy]karbonyl}oxy)2,5-pyrrolidindion/diizopropylamin/acetonitril jak bylo popsáno shora a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná
pěna . NMR (DMSO-dJ : δ 0,88 ( 3H, s), 0,90 (3H, s), 1,3 (2H,
dd) , 1, 5-1,6 (2H, m), 1 ,7-1,8 < 1H, m), 2,0-2,2 ( 1H, m), 2,37
<1H, t), 2,4 (2H, t), 2 ,75-2,85 (3H, m) , 2,9 (1H , dd), 3,30-
3,45 (3H, m), 3,55 (1H, dd) , 3, 65 (1H, dd), 3,7 (2H, dd), 4,9
(1H, s), 4,98 (1H, d), 5,0 (2H, s), 6,1 5 (2H, s) , 6,8 (2H, d) ,
7, 0 (2H, d), 7,06 (2H, d), 7,24 (1H, s) , 7,25-7, 42 (6H, m);
MS : 708 (MHT)
Přiklad 92
Stupeň 1:
N-{(2R,3S)-3-Amino-4-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-hydroxybutyl}-N« 9 ·
202 izobutyl-1,3-benzodioxol-5-sulfonamid 308
Na terc-butyl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-yl)(izobutyl)amino]-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamát se působí kyselinou trifluoroctovou jak je popsáno shora a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna. NMR (DMSOd6) : 5 0,90 (3H, d), 0,94 (3H, d) , 1,8-2,0 (2H, m) , 2,3 (1H, dd) , 2,70-2,85 (3H, m) , 2,9-3,0 (2H, m) , 3,2-3,3 (2H, ra) , 3,43,5 (2H, m) , 4,7 (1H, d) , 5,03 (2H, s) , 6,18 (2H, s) , 6,9 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7,1 (2H, d) , 7,24 (1H, s) , 7,25-7,43 <5H, m) ;
MS: 527 (MHj .
Stupeň 2:
Hexahydro-4H-furo [ 2,3-b] pyran-3-yl- (1Ξ, 2R) -3-'[ (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-1-[4-(benzyloxy)benzyl]2-hydroxypropylkarbamát
OH
203
Na N-{ (2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-hydroxybutyl}-Nizobutyl-1,3-benzodioxol-5-sulfonamid se působí soustavou hexahydro-4H-furo[2,3-b]pyran-3-yl-4-nitrofenylkarbonát/diizopropylethylamin/acetonitril jak je popsáno shora a po chromatografií na silikagelu (dichlórmethan/methanol, 49:1} se získají diastereomery uvedené v názvu jako pevné pěny. Diastereomer A: ΤΗ NMR (DMSO-d6) : δ 0,76 (3H, d) , 0,80 (3H, d) ,
1,2 (1H, br s) , 1,6 (2H, br s) ' 1, 9 (1H, br S) z 2,1 (1H, br
s), 2,4 (1H, br s), 2,75 (1H, dd) , 2, 8-3,0 (3H, m), 3,2-3,3
(3H, m) , 3,4-3,6 (3H, m) , 3,7 (1H, d), 4,0 (1H, t), 4,8-4,9
(2H, m) , 5,0 (3H, br s) , 6,15 (2H, s) , 6,8 (2H, d), 7,0-7,2
(4H, m) , 7,21-7,42 (7H, m); MS: 719 (M+23) Diastereomer B:
NMR (DMSO-d,·:) : δ 0,76 (3H,d), 0,82 (3H,d), 1,0 (1H, br s) , 1,3 (1H, br s), 1,5 (1H, br s) , 1,95 (2H, br s), 2,4 (1H, t), 2,7 (2H, td), 2,9 (1H, d), 2,97 (1H, dd) , 3,2-3,3 (3H, m) , 3,5 (1H, br s), 3,55 (1H, br s), 3,64 (2H, br s), 4,0 (1H, dd) , 4,9 (1H, s), 4,95-5, 05 (4H, m) , 6,15 (2H, s), 6,8 (2H, d) , 7,0-7,2 (4H, m) , 7,22 (1H, s) , 7,25-7,40 (6H, m) ; MS: 719 (M+23) .
Příklad 93 ( 3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro(2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-3-[(l,3benzodioxo1-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l- (4{[(methylamino)karbonyl]oxyJbenzyl)propylkarbamát 309
204
Směs (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3[ (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu (80 mg), methylizokyanátu (0,5 ml), dichlormethanu a diizopropylaminu (0,05 ml) se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát, 3:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna (57 mg). NMR (DMSO-dd : Ó 0,78 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,17 (1H, dd) ,
1,30-1,45 (1H, m) , 1,9-2,0 (1H, m) , 2,42 (1H, t) , 2,6 (3H, d) , 2,62-2,80 (3H, m) , 2,99 (2H, dd) , 3,15-3,20 (1H, m) , 3,50-3,63
(4H, m) , 3,7 (1H, t), 3, 8 (1H, dd), 4,8 (1H, dd) , 5,04 (1H,
d) , 5,5 (1H, d) , 6,18 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7, 05 (1H, d),
7, 15 (2H, d), , 7,2 (1H, s) , 7,25 (1H, d) , 7,5 <1H, kvartet),
8, 08 (1H, d); : MS: 650 (mh: ) -
Příklad 94 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3[ (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l(4 — í[(izopropylamino)karbony1]oxy}benzyl)propylkarbamát 310
í 3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3[ (1,3-benzodioxol~5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l(4-hydroxybenzyl)propylkarbamát se zpracuje soustavou izopropylizokyanát/triethylamin/dichlormethan jak je popsáno v příkladu 93 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pěna. ;H NMR (DMSO-dd δ 0,76 (3H, d) , 0,82 <3H, d) , 0,98 (3H,
205
• 9 • · • · • 9 · 9*9 9 9 9 9 9 V • 9 « 9 ·
d) , 1 ,1 (3H, d) , 1, 35-1,42 (IH, m), 1, 90- -1,95 (IH, m), 2,4
(IH, t) , 2,65-2,80 (3H, m) , 2,9-3,0 (2H, m) , 3,3-3,4 ( IH, m),
3,50- 3,63 (6H, m) , 3,7 (IH, t), 3,8 (IH, dd) , 4,8 (IH, dt) ,
5, 05 (IH, br d), 5, 45 (IH, d) , 6,18 (2H, s) , 6,92 (2H, d) , 7,0
(IH, d) , 7,18 (2H, d), 7,22 (IH, s), 7,3 (2H, d) , 7,58 (IH,
d) ; MS: 678 (MH+) ; C^H^NaOnS.
Příklad 95
Stupeň 1:
4-{ (2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yloxy] karbonyljamino) -4- [ (1,3-benzodioxol-5ylsulfonyl)(izobutyl)-amino]-3-hydroxybutyl}fenyl-4nitrofenylkarbonát
K roztoku (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2hydroxy-1-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu (0,5 g, 0,84 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se při 0 °C přidá pyridin (0,16 ml, 0,158 g, 2,0 mmol) a 4-nitrofenylchlorformiát (0,22 g, 1,09 mmol) a směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Přidá se dichlormethan a směs se promyje soustavou 15% kyselina citronová/voda (2x), soustavou nasycený hydrogenuhličitan sodný/voda, suší se (síran sodný), odpaří se a čistí se. chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol, 49:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna (0,5 g, 79i výtěžek). XH NMR (DMSO-dJ : δ 0,78 (3H, d) , .0,82 (3H, d) ,
206
• 9 « 9 ·
1,16 (1H, dd), 1,3-1, 4 (1H, m), 1,9-2,0 (1H, m) , 2,42 (1H, t) ,
2,65-2,80 (3H, m) , 3, 0 (2H, dd) , 3,3-3, 4 (1H, m) , 3, 5-3-, 6 (4H,
m) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd), 4,8 (1H, dt) , 5,1 (1H, d), 5, 5
(1H, d), 6,18 2H, s) t 7,05 (1H, d), 7, 2-7, 4 (7H, m), 7,7 (2H,
d) , 8, 35 (2H, d) .
Stupeň 2 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(IS,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-1- (4-{[(dimethylamino)karbonyl]oxy]benzyl)-2-hydroxypropylkarbamát 311
K roztoku 4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]karbonyl}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl}fenyl-4-nitrofeny1karbonátu (60 mg) v tetrahydrofuranu (0,5 ml) se přidá směs 2M dimethylamin/tetrahydrofuran (0,5 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 30 minut. Přidá se ethylacetát a směs se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodou <4x), suší se (síran sodný), odpaří se a čistí se chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát, 3:7} a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna. 1H NMR (DMSO-de) : δ 0,76 (3H, d) , 0,82 (3H,
d) , 1,1-1,2 (1H, m), 1,2 (1H, br kvintuplet), 1,9-2,0 (1H, m) , 2,2 (1H, t), 2,6-2,8 (3H, m) , 2,81 (3H, s), 2,9 (3H, s), 3,0 (1H, br s), 3,2-3,3 (2H, m) , 3,4-3,6 (4H, m) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd) , 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, br s) , 5,5 (1H, d) , 6,1 (2H, s), 6,9 (2H, d) , 7,0 (1H, d) , 7,15 (2H, d) , 7,Í9 (1H, s) , 7,22 (2H, br d) ; MS: 664 (MH+) ; C3iH41N30nS.
207
Příklad 96A (3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b] f uran-3-yl-(lS,2R)-l-{4[(aminokarbonyl)oxy]benzyl}-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát 312
NO,
4- { (2S,3R)-2-({[ (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yloxy]karbonyl}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl}fenyl-4-nitrofenylkarbonát se zpracuje koncentrovaným hydroxidem amonným jak je popsáno v přikladu 311 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka. 2H NMR (DMSO-d6) : 5 0,78 (3H, d) , 0,86 (3H, d) ,
1,2 (1H, dd), 1,4 (1H, br kvintuplet), 1,85-1,95 (1H, m), 2,2 (1H, t), 2,65-2,80 (3H, m) , 2,9-3,0 (2H, m) , 3,25-3,30 (1H,
m) , 3, 5-: 3, 6 (4H, m) , 3,7 (1H, t), 3, , 8 (1H, dd) , 4,8 (1H, dt) ,
5, 0 (1H, d) , 5, 4 (1H, d) , 6,18 (2H, d) , 6, 8 (2H, br d), 6,9
(2H, d) , 7,0 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7, 2 (1H, s), 7,25-7, 30
(2H, m) ; MS: 636 (MH+ ) ·
Příklad 96B (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-{4Γ?/ [2-(ΙΗ-imidazol-l-yl)ethyl]amino}karbonyl)oxy]benzyl}propylkarbamát 313
208
K roztoku 4-{ (2S,3R)-2-({[(3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]karbonyl}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl)fenyl-4-nitrofenylkarbonátu (50 mg, 0,07 mmol) v 1,4-dioxanu (1 ml) se přidá 2(lH-imidazol-l-yl)ethanamin (50 mg, 0,45 mmol, Synthetic Communications 1991, 21, 535-544) a směs se míchá při teplotě okolí 30 minut. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se soustavou nasycený hydrogenuhličitanem sodný/voda (4 x), suší se (síran sodný), odpaří se a čistí se sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan/2M ethanolický
amoniak, 93:7) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá
pevná látka (25 mg). :H NMR (DMSO-d6) δ 0,78 (3H, d) , 0,82
(3H, d), 1,2 (1H, dd) , 1,4 (1H, kvintuplet) , 1,9-2,0 (1H, m),
2,4 (1H, t), 2, 55-2,80 (3H, m) , 2,9-3,0 (2H, m) , 3,3- 3,4 (3H,
m) , 3,5-3,6 (4H, m) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd) , 4,03-4,07 <2H,
m) , 4,8 | ;1H, dt), 5, 05 (1H, d) , 5,5 (1H, d) , 6,18 ( 2H, s),
6, 87 (1H, Ξ) , 6,9 (2H, d) , 7,05 (1H, d) , 7,15 (1H, s) , 7,2
<2H, d) , 7,23 (1H / s) r 7,25-7,30 (2H, m) , 7,6 (1H„ s) , 7,8
(1H, t) ; MS: 730 (ΜΗΊ .
Příklad 97 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1-[4- (2amino-2-oxoethoxy)benzyl] -3 - [(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)209
K roztoku (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl- (13,2R) 3- [ {1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu (47 mg, 0,08 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (2 ml) se přidá uhličitan česný (78 mg, 0,24 mmol) a 2-bromacetamid (22 mg, 0,16 mmol). Po 1 hodině při teplotě okolí se směs zředí ethylacetátem, promyje se vodou (3x), solankou, suší se (síran sodný) a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol, 97:3) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (45 mg) . :H NMR DMSO-d6) : δ 0,78 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,2 (1H, dd) , 1,4 (1H, kvintuplet), 1,9-2,0 (1H, m) , 2,35 (1H, t) , 2,6-
2, 8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 2,95 (1H, dd) , 3,25-3,3 10 (IH, m) ,
3, 45 (1H, br s) , 3,5-3,6 ( 3H, m), 3,7 (1H, t), 3, 8 (IH, dd) f
4, 3 (2H, s) , 4,8 (1H, dt), 5,0 (IH, d) , 5,5 (1H, d) , 6,18 ( 2H,
s) , 6,8 (2H, d), 7,0-7,15 (3H, m), 7,22 (IH, s), 7, 24 (IH, d),
7, 26 (1H, d) , 7, 32 (1H, s) , 7,42 (IH, S); MS: 650 (MH+) .
Příklad 98 (3R,3aS, 6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-ylr(lS,2R)-3-[(l,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-[2(methylamino)-2-oxoethoxy]benzyl}propylkarbamát 315
210
K roztoku (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)3-[ (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu (60 mg, 0,1 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (1,5 ml) se přidá disperze 60% hydrid sodný/minerální olej (4 mg, 0,1 mmol). Směs se míchá 10 minut při teplotě okolí pod atmosférou dusíku a přidá se roztok Nmethyl-2-bromacetamidu (17 mg, 0,11 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (0,5 ml). Po 2 hodinách se přidá další část disperze 60% hydrid sodný/minerální olej (4 mg, 0,1 mmol). Po 15 minutách se přidá kyselina octová (0,1 ml) a směs se zředí ethylacetátem, promyje se soustavou nasycený hydrogenuhličitan sodný/voda, suší se (síran sodný), odpaří se a čistí se sloupcovou chromatografií (silikagel, ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (10 mg) . XH NMR (DMSO-d,,): 6 0,78 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,15-1,22 (1H,
m) , 1,2 (1H, kvintuplet), 1,9-2,0 (1H, m) , 2, 35 (1H, t), 2,6
(3 H, d) , 2,65-2, 80 (3H, m) , 2,9 (1H, d) , 2, , 95 (1H, dd), 3,2-
3 t 3 (1H, m) , 3,4-3,5 (1H, m) , 3,5-3,6 ( 3H, m) , 3,1 (1H, t) ,
7 / 8 (1H, dd), 4,4 (2H, s), 4,8 (1H, dt) , 5, , 0 (1H, d), 5, 5 (1H
d) , 6,2 (2H, s) , 6,8 (2H, d) , 7,0-7,2 ( 3H, m) , 7,22 (1H, s) ,
—> 25 (1H , d), 7,3 (1H, d) , 8,0 (1H, br s) ; MS : 6 64 (MH+)
Příklad 99 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-3-[(l,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-{4 - [ 3211 (sul foxy)propoxy]benzylJpropylkarbamát, draselná sůl 316
Směs (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R) -3t (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu (35 mg, 0,06 mmol), uhličitanu draselného (8,1 mg, 0,06 mmol, 1,3, 2-dioxathian2,2-dioxidu (8,9 mg, 0,065 mmol), J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7538-7539) a acetonitrilu se zahřívá na 82 °C pod atmosférou dusíku 36 hodin a poté se za horka filtruje. Filtrát se chladí při teplotě okolí 18 hodin a vzniklá pevná látka se filtruje a promyje se diethyletherem a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (25 mg) . 1H NMR (DMSO-d6) : δ 0,78 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,25 (1H, dd) , 1,4 (1H, kvintuplet), 1,9-2,0 (3H, m) , 2,2 (1H, t), 2,7-2,8 (3H, m) ,
2,9 (1H, d) , 3,0 (1H, dd), 3,25-3, 00 (1H, m) , 3,4-3,5 (1H, m) ,
3, 50-3,65 (3H, m) , 3,7 (1H, t), 3,75-3, 82 ( 3H, m) , 3,9 (1H,
t) , 4,08 (1H, dd) , 4, 8 (1H, dt), 4,97 (1H, d), 5, 5 (1H, d),
6, 18 (2H, s) , 6, 78 (2H, d) , 7,0-7,1 (3H, m) , 7 , 19 (1H, d) ,
7, 20 (1H, s) , 7, 30 Í1H, d); MS: 730 (MHj .
Příklad 100
Stupeň 1 (3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S, 2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-1-[4-(4-{ [tercbutyl (dimethyl)silyl]oxyJbutoxy)benzyl]-2-hydroxypropyl212
K roztoku (3R, 3aS,6aR)-hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl(1S,2R) -3- [ (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2hydroxy-1-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu (0,6 g, 1,01 mmol), trifenylfosfinu (0,4 g, 1,52 mmol) a 4-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy)-1-butanolu (0,31 g, 1,52 mmol, J. Org. Chem. 1986, 51, 3388-3390) v bezvodém dichlormethanu (9 ml) se při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku pomalu přidá roztok diizopropylazodikarboxylátu (0,29 ml, 0,3 g, 1,52 mmol) v bezvodém dichlormethanu (2 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát, 1:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna (0,39 g) . H NMR (DMSO-dfc) : δ 0,0 (6H, s), 0,78 (3H, d), 0,80 (3H, d), 0,82 (9H, s), 1,22 (1H, dd) , 1,4 (1H, kvintuplet), 1,55
(2H, kvir ituplet) , 1,7 (2H, kvintuplet), 1,8-1,9 (1H, m) , 2,35
(1H, t) , 2,65-2,80 (3H, m), 2,9 (1H, d), 3,0 (1H , dd), 3,2-3,3
(2H, m) , 3,4-3,5 ( 1H, m) , 3 ,52-3,62 (4H, m) , 3,7 (1H, t), 3,8
(1H, dd) , 3,9 (2H, t) , 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, br sj, 5,5 (1H,
d) , 1 6, 18 (2H, s), 6,77 (2H, d), 7,0-7,1 (3H, m), 7,19 (l.H, d) ,
7,21 (1H, s), 7,3 (1H, d) ; MS: 801 (M+23); CjeH^OiiSSi.
Stupeň 2:
(3R, 3aS, 6aR) -Hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl- (1S, 2R) -3-[ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l- [4- (4hydroxybutoxy)benzyl]propylkarbamát 317
213
K roztoku (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-l-[4{4-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxylbutoxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamátu (0,38 g, 0,48 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při 0 °C přidá směs 1:1 ÍM tetra-n-butylamoniumfluorid/tetrahydrofuran a kyselina octová (1,2 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou (4x) , suší se (síran sodný) a odpaří. Vzniklá pevná látka se trituruje s diethyletherem a filtruje se a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (0,24 g) . 2H NMR {DMSO-de) : δ 0,78 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,2 (1H, dd) , 1,38 (1H, q) , 1,5 (2H, q) , 1,65 (2H, q) , 1,9-2,0 (1H, m) , 2,18 (1H, t) , 2,7-2,8 (3H, m) , 2,9 (1H, d) , 2,97 (1H, dd), 3, 20-3, 25 (1H, m) , 3,38 (2H, t) , 3,4-3,5 (1H, m) , 3,523,62 (3H, m) , 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd) , 3,93 (2H, t), 4,2 (1H, br s) , 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d) , 5,5 (lui, d) , 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d) , 7,0-7,1 (3H, m) , 7,2 (1H, d) , 7,26 (1H, s), 7,3 (1H, d) ; MS: 665 (MH*) .
Příklad 101 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3~[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l- [4- (4([(methylamino)karbonyl]oxylbutoxy)benzyl]propylkarbamát 318
214
zi (3R, 3aS, 6aR) -Hexahydrofuro [2,3-b]furan-3-yl- (1S,2R) -3- [(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l- [4- (4hydroxybutoxy)benzyl]propylkarbamát se zpracuje methylizokyanátem a dichlormethanem jak je popsáno shora a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna. NMR
(DMSO-d6: ): δ 0,78 (3H, d) , 0,82 {3H, d), 1,2 (1H, dd), 1,4
(1H, q) > 1,6-1,8 ( 4H, m), 1,9-2,0 (1H, m) , 2, 38 (1H, t), 2,5
(3H, d) , 2,7-2,8 ( 3H, m), 2,9 (1H, d), 2, 98 ( 1H, dd) , 3,3-3,4
(1H, m) , 3,4-3,5 ( 1H, m), 3,5-3,6 (3H, m) , 3, 7 (1H, t), 3,8
(1H, dd) , 3,9 (2H Z t), 3, 95 (2H, t), 4,8 (1H, dt) , 5,0 (1H, br
s), 5,5 (1H, d) , 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d) , 6,9 (1H, br s) , 7,0-7,1 (3H, m) , 7,2 (1H, d) , 7,25 (1H, s) , 7,3 (1H, 744 (M+23) ; Ο34Η43Οΐ2.
Příklad 102
Stupeň 1:
(3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b] furan-3-yl-(lS,2R)-3-[(l,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-1-[4-(3-{ [tercbutyl (dimethyl)silyl]oxy)propoxy)benzyl]-2hydroxypropylkarbamát
215
(3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1Ξ, 2R)-3-[(1,3benzodioxcl-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l— (4hydroxybenzyl)propylkarbamát se zpracuje s 3-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1-propanolem (J. Org. Chem. 1986, 51,
3388-3390)/trifenylfosfinem/diizopropylazodikarboxylátem jak je popsáno ve stupni a (přiklad 213) a získá se sloučenina
uved ená v názvu j ako pevná pěna. ’Ή NMR (DMSO-de) : 5 0 , 0 (6H,
s) , 0,78 (3H, d), 0,8 (9H, s), 0,82 (3H, d) , 1,2 (1H, dd) , 1,4
(1H, q) , 1,8 (2H, q), 1,9-; 2,0 (1H, m) , 2,38 (1H, dd) , 2,6-2,8
(3H, m) , 2,9 (1H, d), 2,98 (1H, dd) , 3,2-3,3 (2H , m) , 3,35-
3, 45 (1H, m) , 3,5 -3,6 (3H, m) , 3,7 (2H, t), 3,8 (1H, dd) , 3,9
(2H, t) , 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d) , 5,5 (1H, d), 6, 18 (2H, s),
6,75 (2H, d), 7,0 -7,1 (3H, m) , 7,18 (1H, d), 7,2 (1H, s) , 7,28
(1H, d) ; MS: 765 (MH+) .
Stupeň 2 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahydrofuro[2,3-b] furan-3-yl- (1S, 2R) -3- [ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l- [4- (3hydroxypropoxy)benzyl]propylkarbamát 319
216 a · · a a* ·· · *« · · «a· · a aaa aa· a a a a a aaa* · a a a a a éaa aa aaa aaa aa aaa aaaa aa aaa (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1Ξ,2R)-3- [(1,3benzodioxol-5-ylsulfortyl) (izobutyl) amino] -1 - [4- (3- { [tercbutyl (dimethyl)silyl]oxyjpropoxy)benzyl]-2- hydroxypropylkarbamát se zpracuje systémem 1M tetra-n-butylamoniumfluorid/tetrahydrofuran/kyselina octová jak je popsáno ve stupni b (příklad 213) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO-d6) : 6 0,78 (3H, d) , 0,82
(3H, d) , 1,2 (1H, dd) , 1,38 (1H, kvintuplet), 1,8 (2H,
kvintuplet), 1, 9- 2,0 (1H, m) , 2,38 (1H, t) , 2,6-2,8 (3H, m) ,
2, 9 (1H, d) , 2, 96 (1H, dd) , 3,3 (1H, br s) , 3,4-3,6 (6H, m),
3, 7 (1H, t) , 3, 8 (1H, dd), 3,9 (2H, t) , 4,5 (1H, t), 4,8 (1H,
dt) , 5, 0 (1H, d) , 5,5 (1H, d) , 6,18 (2H, s) , 6,78 (2H, d) ,
7, 0- 7, 1 (3H, m) , 7,2 (1H, d), 7,25 (1H, s) , 7,3 <1H, d); MS:
651 (MH’) .
Příklad 103
Stupeň i
3-(4-( (2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b] furan-3yloxy]karbonyl}amino)-4-[(1, 3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl) amino] -3-hydroxybutyl} fenoxy) propyl-4-nitrofenylkarbonát
217 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b)furan-3-yl-(1Ξ,2R)-3-[{1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l- [4-(3hydroxypropoxy)benzyl]propylkarbamát se zpracuje 4-nitrofenylchlorformiátem jak je popsáno shora a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna. 1H NMR (DMSO-de) : δ 0,86 (3H, d) , 0,92 (3H, d) , 1,2 (1H, dd) , 1,38 (1H, kvintuplet) , 1,9-2,0 (1H, m) , 2,05-2,15 (2H, m) , 2,2 (1H, t) , 2,6-2,8 <3H, m) , 2,9 (1H, d), 2,96 (1H, dd) , 3,2-3,3 (2H, m) , 3,4-3,5 (1H, m) , 3,53,6 (2H, m) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd) , 4,0 (2H, t), 4,37 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d), 5,45 (1H, d) , 6,18 (2H, s),
6,78 (2H, d) , 7,0-7,1 (3H, m) , 7,20-7,25 (2H, m) , 7,3 (1H, dd) , 7,56 (2H, d) , 8,25 (2H, d) ; MS: 816 (MH+) .
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3 - [ (1,3benzodioxo1-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l- [4- (3([(methylamino)karbonyl]oxy]propoxy]benzyl]propylkarbamát 320
3- (4-{ (2S,3R) -2 - {{[(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3yloxy]karbonyl}amino)-4-[(1,3-benzodioxo1-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl}fenoxy)propyl-4-nitrofenylkarbonát se zpracuje systémem 2M methylamin/tetrahydrofuran jak je popsáno shora a získá se sloučenina uvedená v názvu
218 • · * 4 » · · · • · 4 · · · » 4 ♦ · • · · 4 · 4 · · ··· ·· ·4· 4444 4· 444 jako bílá pevná látka. :H NMR (DMSO-d,;) : δ 0,78 (3H, d) , 0,84 (3H, d) , 1,1-1,2 (1H, m), 1,2 (1H, br kvintuplet), 1,9-2,0 (3H, m), 2,17 (1H, t), 2,45 (3H, d) , 2,6-2,8 (3H, m) , 2,833,00 (2H, m) , 3,4-3,6 (5H, m) , 3,7 (1H, br s) , 3,8 (1H, br s),
3,9 (2H, br s) , 4,0 (2H, br s) , 4,8-4,9 (1H, m) , 5,0 (1H, d) , 5,5 (1H, d), 6,17 <2H, s), 6,7-6,8 (2H, m) , 6,9 (1H, br s) , 7,0-7,1 (3H, m) , 7,2-7,4 (3H, m) ; MS: 708 (MH+) .
Příklad 104 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-1- (4-{3[ (aminokarbonyl)oxy]propoxy}benzyl)-3-[(1, 3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát 321
3-{4-{ (2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3yloxy]karbonyl}amino)-4-[(1, 3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino)-3-hydroxybutyl}fenoxy)propyl-4-nitrofenylkarbonát se zpracuje koncentrovaným hydroxidem amonným jak je popsáno shora a ziská se sloučenina uvedená v názvu jako bílé pevná látka. :Η NMR (DMSO-d6) : δ 0,78 (3H, d) , 0,82 (3H> d) ,
1,2-1, 3 (1H, m), 1,4 (1H, kvintuplet), 1, 9-2,0. ( 3H, m) , 2,2
(1H, t), 2,6-2,8 (3H, m) , 2,9 (1H, d), 2, 97 (1H, dd) , 3,2-3,3
(1H, m), 3,4-3,6 (4H, m) , 3,7 (1H, t), 3, 8 (1H, dd) , 3,9 (2H,
219
* *# « · ♦ * · «· · * 4 · «4 ·
• « • 4
9 · · • ·
«·· «)ί· 44
t), 4,0 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5, 0 (1H, d) , 5,5 (1H, d), 6,17
(2H, s), 6,4 (2H, br s), 6,78 (2H, d), 7,0-7,1 i (3H, m), 7,2-
7,3 (3H, m) ; MS: 694 (MH+) .
Příklad 105
Stupeň 1:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1Ξ,2R)-3- [ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-1-[4-(2-{[tercbutyl (dimethyl)silyl]oxy}ethoxy)benzyl ] -2- hydroxypropylkarbamát
(3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-{1S,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l- (4hydroxybenzyl)propylkarbamát se zpracuje systémem 2-{[tercbutyl(dimethyl)silyl]oxy)-1-ethanol (J. Org. Chem. 1986, 51, 3388-3390}/trifenylphosfin/diizopropylazodikarboxylát jak je popsáno shora a získá se pevná pěna. :H NMR (DMSO-de) δ 0, 0 (6H, s), 0,78 (3H, d), 0,82 (3H, d) , 0,84 (9H, s), 1,2 (1H, dd), 1,37 (1H, kvintuplet), 1,9-2,0 (1H, m) , 2,37 (1H, dd),
2,6-2,8 (2H, m) , 2,9 (1H, d) , 2,98 (1H, dd) , 3,2-3,3 (lHm),
3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,6 (4H, m) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd) , 3,88 (2H, dd) , 3,93 (2H, dd) , 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d) , 5,45 (1H, d) , 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d) , 7,0-7,1 (3H, m) , 7,.18 (1H, d) , 7,2 (1H, s), 7,28 (1H, d) ; MS: 751 (MH+) .
Stupeň 2:
220 *: : : ·: · :
• · · · · « 9 • · · 9 β • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R}-3- [(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l- [4- (2hydroxyethoxy)benzyl]propylkarbamát 322
K míchanému roztoku (3R,3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yl- (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]1-[4-(2— {[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethoxy)benzyl]-2hydroxypropylkarbamátu (160mg, 0,21 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se při 5 °C přidá během 2 minut směs tetrabutylamoniumfluoridu (0,3 ml, 1M v tetrahydrofuranu) a ledové kyseliny octové (0,3 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí a míchá se 18 hodin. Směs se zředí ethylacetátem (50 ml), promyje se vodou (25 ml) a poté nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (20 ml) a solankou (20 ml), suší se (síran horečnatý) a koncentruje ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (135 mg, kvantitativní výtěžek) jako bílá
pevná látka. 2H NMR (DM, SO-d6) : S 0,78 (6H , dd) , i, 17-1,42 (2H
m) , 1,92 (1H, m) , 2 ,33 (1H, t), 2 ,64-2,78 (3H, m) , 2,89-3,02
(2H, m) , 3,24-3,29 (1H, m), (7H, m) , 3,78- -3, 82 (1H , m), 3,86
(2H, t), 4,78-4,82 (2H, m) , 4,99 (1H, d), 5, 46 (1H , d), 6,12
(2H, s), 6,73 (2H, d) , 7,02-7,28 (6H, m); MS; 637 (MH)
Přiklad 106 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahydrofuro [2,3-b]furan-3-yl- (1S, 2R) -3- [(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4- (2{ [ (methylamino) karbonyl] oxyjethoxy) benzyl] propylkarbamát 323
221
Zpracováním (3R,3aS,6aR)—hexahydrofuro[2,3 b]furan 3-yl (lS,2R)-3-[(l, 3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)aminol-2hydroxy-1 -[4- {2-hydroxyethoxy) benzyl]propylkarbamátu s methylizokyanátem v dichlormethanu jak je popsáno shora se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pěna v 52% výtěžku.
:H NMR (DMSO-ds) : δ 0,78 (6H, dd) ,
m) , 2,33 (1H, t) , 2,60 (3H,
(2H, m) , 3, 24 -3, 29 (1H, m),
3, 78-3,82 (1H, m) , 3,97- 4, 04
q), 4,99 (1H, d) , 5,46 <1H,
7,02-7,28 (6H, m) , 8,07 (1H,
1,17-1,42 (2H, m), 1,92 d), 2,64-2,78 (3H, m), 2,883, 40-3, 60 (4H, m) , 3,70 (1H, (2H, m) , 4,19 (2H, t) , 4,80 d), 6,12 (2H, d) , 6,74 (2H, m) ; MS: 694 (MH+) .
Příklad 107
Stupeň 1:
2-(4-( (2Ξ,3R)-2-({ [ (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3yloxy]karbonyl}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl}fenoxy)ethyl-4-methylbenzensulfonát
OH
OH
222 • · · ♦ · ♦ *·· ·· ·♦ »··«
Κ roztoku (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl- (1S,2R) 3-t (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l[4-(2-hydroxyethoxy)benzyl]propylkarbamátu (0,11 g, 0,18 mmol), triethylaminu (0,055 ml, 40 mg, 0,39 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (2 mg) v dichlormethanu se při 0 °C přidá p-toluensulfonylchlorid (38 mg, 0,2 mmol) a směs se míchá při teplotě okolí 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol, 98:2) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pěna (0,105 g) . NMR (DMSO-dó) : δ 0,78 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,2 (1H,
dd), 1,37 (1H, q) , 1,9-2,0 (1H, m) , 2,3 (1H, dd) , 2,38 (3H,
s) , 2,6-2, 8 (2H, m) , 2,9 (1H, d) , 2,97 (1H, dd), 3,2-3,3 (1H,
m), 3,4-3, 5 (1H, m), 3,5-3,6 (4H, m) , 3,7 ( 1H, t), 3,8 (1H,
dd) , 4,0 ( 2H, d), 4,3 (2H, t), 4,8 (1H, dt) , 5,0 (1H, d) , 5,5
(1H, d) , 6 ,18 (2H, s) , 6,7 (2H, d) , 7,0-7,1 (3H, m), 7,2 (1H,
d) , 7,22 ( 1H, s), 7,29 (1H, d), 7,4 (2H, d) , 7,8 (2H, d); MS:
7 91 (MH’) .
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-3-[(l,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-{4- [2(1,3-thiazolidin-3-yl)ethoxy]benzylJpropylkarbamát 324
Směs 2-(4-((2S,3R)-2-(([(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yioxy]karbonyl}amino)-4-[(1, 3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl}fenoxy)ethyl-4-methylbenzensulfonátu (50 mg, 0,06 mmol), thiazolidinu· (0,02 ml,
223 • 9
0,02 g, 0,25 mmol) a dimethylsulfoxidu (1 ml) se zahřívá na 70 °C pod atmosférou dusíku 2 hodiny. Směs se zředí vodou á extrahuje se ethyletherem (2x). Organická fáze se suší (síran sodný), odpaří se a zbytek se čistí chromatografií (silikagel, dichlormethan, 98:2) a získá se sloučenina uvedená v názvu (25 mg) jako pevná pěna. NMR (DMSO-de) 6 0, 78 (3H, d) , 0,82
(3H, d) , 1,2 (IH, dd), 1,4 (IH, q), 1, 9-2,0 (IH, m) , 2,3 (IH,
dd) , 2, 6 -2, 8 (7H, m) , 2,8- 3,0 (5H, m) , 3,4-3,6 ( 4H, m), 3,7
(IH, t) , 3, 8 (IH, dd) , 4,0 (2H, br s) , 4,05 (2H, br s), 4,8
(IH, dt) , 5, 0 (IH , d), 5,5 (IH, d), 6, 18 <2H, s) , 6,8 (2H, d)
7,0- 7, 1 (3H, d) , 7,18 (IH, d), 7,2 (IH , S) , 7,3 (IH, d); MS:
708 (MHT) .
Příklad 108
Stupeň 1:
Ethyl-2', 6'-dimethylfenoxyacetát
ιΑτ°·^όει
Směs 2,6-dimethylfenolu (5,18 g, 42,4 mmol), uhličitanu draselného (7,33 g, 53,0 mmol) a ethylbromacetátu (5,17 ml, 46,6 mmol) v acetonu (40 ml) se míchá při teplotě okolí 24 hodin. Reakční směs se filtruje a odfiltrovaná pevná látka se promyje acetonem. Filtrát se koncentruje ve vakuu, přenese se do ethylacetátu (100 ml), promyje se 0,lN hydroxidem sodným (3x60 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentruje se ve vakuu a získá se surová sloučenina uvedená v názvu (8,79 g, kvant.) jako světle žlutá kapalina. NMR (DMSO-de) : 6 1,17 (3H, t), 2,18 (6H, s), 4,14 (2H, q) , 4,40 (2H, s) , 6, 86-6,98 (3H, m) .
224
Stupeň 2
2',6'-Dimethylfenoxyoctová kyselina
K ledem chlazenému roztoku ethyl-2',6'-dimethylfenoxyacetátu (8,79 g, 42,4 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/voda (120 ml,
3:1) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (3,55 g, 84,8 mmol). Směs se míchá 3 hodiny při 5 °C, tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu a vodný zbytek se zředí vodou (70 ml) a extrahuje se etherem (60 ml). Vodná vrstva se ochladí v ledové lázni a okyselí se na pH cca 2 s IN kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se extrahuje do ethylacetátu (150 ml), promyje se vodou (50 ml), suší se (síran horečnatý) a koncentrací ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu (6,76 g, 88 S) jako bílá pevná látka. 1H NMR (CDCI3) : 5 2,28 (6H, s), 4,46 (2H, s), 6,93-7,01 (3H, m) , 10,25 (1H, br) .
Stupeň 3:
N-{ (1S,2R)-3-[(1,3-Benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]1-[4-(benzyloxy}benzyl]-2-hydroxypropyl}-2-(2 , 6-dimethylfenoxy)acetamid 325
225
K míchanému roztoku N-{ (2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloxy)fenyl]2-hydroxybutyl}-N-izobutyl-1, 3-benzodioxol-5-sulfonamidu (360 mg, 0,68 mmol), 2',6'-dimethylfenoxyoctové kyseliny (160 mg, 0,89 mmol) a N, N-diizopropylethylaminu (0,47 ml, 2,7 mmol) v acetonitrilu (7 ml) se přidá O-benzotriazol-l-yl-N,N, N',N'tetramethyluroniumhexafluorfosfát (390 mg, 1,0 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí 1,5 hodiny, poté se reakční směs koncentruje ve vakuu, přenese se do ethylacetátu (60 ml), promyje se 0, IN hydroxidem sodným (3x50 ml) a solankou (40 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentruje se. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (60:40; hexan:ethylacetátu) a získá se sloučenina uvedená v názvu (450 mg, 95 %) jako bílá pěna. NMR (DMSO-de) : 5 0,78 (6H, dd) , 1,94 (1H, m) , 2,09 (6H, s), 2,63 (1H, dd), 2,72 (1H, dd), 2,83 (1H, dd) , 2,933,02 (2H, m) , 3,28-3, 35 (1H, m) , 3, 64-3,72 (1H, m) , 3,88 (1H, d) , 3,89-3,96 (1H, m) , 4,06 (1H, d) , 5,01 (2H, s) , 5,07 ,(1H, d) , 6,11 (2H, s), 6,82-7,12 <8H, m) , 7,25-7,40 (7H, m) , 7,86 (1H, d) ; MS: 689 (MH+) ; CaeH^N^OgS.
Příklad 109
Ethyl-(4-{ (2S, 3R)-2-({[(3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan3-yloxy]karbonyl}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl}fenoxy)acetát 326
K míchané směsi (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl(IS,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2* ϊ * · . · · ·
226 hydroxy-1-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu (200 mg, ,34 mmol) a uhličitanu česnému (330 mg, 1,0 mmol) v N, N-dimethylformamidu (5 ml) se přidá ethylbromacetát (75 μΐ, 0,67 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny, reakční směs se zředí ethylacetátem (50 ml), promyje se vodou (3x40 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (60:40; ethylacetát:hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (162 mg, 71 %) jako bílá pěna. XH NMR (DMSO-d6) : δ 0,78 (6H, dd) , 1,16 (3H, t) , 1,171,43 (2H, m) , 1,92 (1H, m) , 2,35 (1H, t), 2,64-2,78 (3H, m) , 2,88-3,01 (2H, m) , 3,24-3,29 (1H, m) , 3,40-3,60 (4H, m) , 3,70 (1H, t), 3, 78-3, 82 (1H, m) , 4,10 (2H, q) , 4,65 (2H, s), 4,81 (1H, q), 5,00 (1H, d) , 5,46 (1H, d) , 6,12 (2H, s) ,
6,73 (2H, d) , 7,02-7,07 (3H, m) , 7, 20-7,28 (3H, m) ; MS: 629 (MH+) .
Příklad 110 (4-{ (2S,3R)-2-({[(3R,3aS, 6aR) -Hexahydrofuro [2,3-b] f uran-3yloxy]karbonyl}amino)-4-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl)fenoxy)octová kyselina 327
K ledem chlazenému roztoku ethyl-(4-{ (2S,3R)-2- ( {[(3R, 3aS, 6aR)hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]karbonyl}amino)-4-[(1/3benzodioxo1-5-ylsulfonyl)(izobutyl}amino]-3-hydroxybutyl]fenoxy)acetátu (107 mg, 0,16 mmol) ve směsi terahydrofuran/voda (4 ml, 3:1) se přidá monohydrát hydroxidu . *· ·· ’ ♦ · · ♦
227 *» lithného (21 mg, 0,48 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí a míchá se 1 hodinu. Tetrahydrofuran se odpaří a zbytek se zředí vodou (30 ml). Vodná fáze se poté extrahuje etherem (30 ml), ochladí se v ledové lázni a okyselí se na pH cca 2 pomocí 1,0 N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se extrahuje do ethylacetátu (30 ml), promyje se vodou (20 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentruje se ve vakuu a získá se bílá pevná látka. Triturací s 10% etherem v hexanu a filtrací se získá sloučenina uvedená v názvu (77 mg) jako směs 2:1 se sloučeninou odvozenou od ztráty bistetrahydrofuranového alkoholu a následným uzavřením kruhu v poloze 2-hydroxylové skupiny. Směs je potvrzena NMR, HPLC a hmotnostním spektrem. Data pro hlavní produkt: NMR (DMSO-d6) : δ 0,78 (6H, dd) , 1,17-1,45 (2H, m) , 1,92 (1H, m) , 2,35 (1H, t), 2,64-2,78 (3H, m), 2,88-3, 02 (2H, m), 3,24-3, 30 (1H, m) , 3,40-3,60 (4H, m) , 3,70 (1H, t) , 3, 78-3,82 (1H, m) , 4,54 (2H, s) , 4,82 (1H, q) , 5,00 (1H, d) , 5,46 (1H, d) , 6,12 (2H, s) ,
6,71 (2H, d) , 7, 00-7, 30 (6H, m) , 12,85 (1H, br); 651 (MHj C3oH36N2012S (vedlejší produkt MS: 521 (MHj ; CzíHzeNzOsS) .
Příklad 328
Stupeň 1:
3,3-Diethoxypropan-l-yl-4'-nitrofenylkarbonát
O
K ledem chlazenému roztoku 3,3-diethoxy-l-propanolu (1,5 g, 10,1 mmol) a pyridinu (1,0 ml, 12,2 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se přidá 4-nitrofenylchlorformiát (2,24 g, 11,1 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí. Směs se míchá 18
228 ♦ · hodin, reakční směs se koncentruje ve vakuu, přenese se do ethylacetátu (60 ml), promyje se 5% vodnou kyselinou citrónovou (2x40 ml) a poté nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (3x40 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (20% ethylacetát v hexanu) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,05 g, 33 %) jako olej. :H NMR (CDClj) : δ 1,19 (6H, t) , 2,05 (2H, q) , 3,50 (2H, dg), 3,66 (2H, dq) , 4,36 (2H, t) , 4,66 (IH, t) , 7,35 (2H, d) , 8,25 (2H, d) .
Stupeň 2
3,3-Diethoxypropyl-(1S,2R)-3-[ (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamát 328
Na N-{ (2R, 3S)-3-amino-4-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-hydroxybutyl}N-izobutyl-1,3-benzodioxol-5-sulfonamid se působí 3,3-diethoxypropan-l-yl-4'-nitrofenylkarbonátem jak je popsáno shora a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pěna v 51% výtěžku. Ή NMR (DMSO-dg) : δ 0,78 (6H, dd) , 1,33 (6H, dt) , 1,65
(2H, q) , 1,92 (IH, m) , 2, 46 (IH, t), 2,69- -3,02 (4H, m), 3 ,27
3, 58 (7H, m) , 3,80 (2H, t) , 4,4 3 (1H, t), 4, 94 (IH, d) , 4 , 99
(2H, 5), 6,12 (2H, s) , 6, 83 (2H, d), 6,97 (IH, d) , 7,03 ( IH,
d) , 7,07 (2H, d) , 7,23-7,39 (7H, m) ; MS: 701 (MH+) .
Příklad 112
229 *· ··· ·· ·♦··-»» M
Stupeň 1:
terc-Butyl-(lS,2R)-3-[(l,3-benzodioxol-5-ylsulfony1)(1-ethylpropoxy)amino]-1- [4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamát
K roztoku terc-butyl-(1S)-2-[4-(benzyloxy)fenyl]-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (2,66 g, 1,2 mmol) a N-(1-ethylpropoxy)1,3-benzodioxol-5-sulfonamidu (2,30 g, 9,0 mmol) v tetrahydrofuranu (12 ml) se přidá roztok terc-butyl fosfazanové báze P4 (1,44 ml, 1,44 mmol, 1M v hexanu). Směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin, reakční směs se poté koncentruje ve vakuu a přenese se do ethylacetátu (100 ml), promyje se 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou (2x40 ml), poté vodou (40 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (40 ml) a solankou (40 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentruje se. Zbytek se čisti chromatografií na silikagelu (20% ethylacetát v hexanu) a získá se sloučenina uvedená v názvu (4,25 g, 90 %)
jako bílá pěna. *H NMR (DMSO-de) δ 0,79 (6H, dt) / 1/ 11-1,74
(4H, m), 1,17 ( 9H, s) , 2,37 (1H, t) , 2, 60-3,02 (3H, m) , 3, 38-
3,49 (1H, m), 3 , 50- -3, 61 (1H, m) , 4,03 ( 1H, m) , 5, 00 (2H, s ) ,
5, 04 (1H, d), 6 , 15 (2H, s) , 6, 60 (1H, d J, 7,03 (2H, d) , 7, 10
(1H, d), 7,17-7 /38 (9H, m) .
Stupeň 2:
N-{ (2R,3S)-3-Amino-4-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-hydroxybutyl}-N(1-ethylpropoxy)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamid
230
K ledem chlazenému roztoku terc-butyl-{1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(1-ethylpropoxy)amino]-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamátu (1,5 g, 2,3 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se přidá kyselina trifluoroctové (10 ml). Směs se míchá při 5 °C po dobu 3 hodin, reakční směs se koncentruje ve vakuu, přenese se do ethylacetátu (80 ml), promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2x50 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentrací ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu (1,27 g, kvant.) jako ne zcela bílá pěna. :H NMR (OMSO-d^) : δ 0,77 (6H, dt) , 1, 07-1,72 (4H, m) ,
1,82 (2H, br) , 2,28 (1H, t) , 2, 58-3,05 (4H, m) , 3, 43-3,53 (1H, m) , 3,95-4,03 (1H, m) , 4,86 (1H, br s) , 5,01 (2H, s), 6,16 (2H, s), 6,86 (2H, d) , 7,03 (2H, d) , 7,12-7,40 (8H, m) .
Stupeň 3:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1Ξ,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(1-ethylpropoxy)amino]-1-[4-(benzyloxy) benzyl]-2-hydroxypropylkarbamát 329
231
Zpracováním Ν-{ (2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloxy) f enyl]-2-hydroxybutyl}-N-(1-ethylpropoxy)-1, 3-benzodioxol-5-sulfonamidu s [ (3R, 3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl] [4-nitrofenyl]karbonátem jak je popsáno shora se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pěna v 66% výtěžku. 1H NMR (DMSO-dg) : δ 0,82 (6H, t), 1,11-1,74 (6H, m) , 2,32 (1H, t) , 2, 69-2,94 (4H, m) , 3,45-3,66 (5H, m) , 3, 75-3,79 (1H, m) , 3, 99-4,03 (1H, m) , 4,78 (1H, q) , 5,00 (2H, s), 5,16 (1H, d) , 5,46 (1H, d) , 6,16 (2H, s), 6,82 (2H, d), 7,03 (2H, d),7,11-7,38 (9H, m) ; ΜΞ: 713 (ΜΚΊ ; Ο,,Η^Ν,Ο-Ξ .
Příklad 113
1,3-Dioxan-5-yl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (1ethylpropoxy)amino]-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamát 330
Zpracováním N-{(2R,3Ξ)-3-amino-4-[4-(benzyloxy)fenyl]-2hydroxybutyl}-N-(1-ethylpropoxy)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamidu s 1,3-dioxan-5-yl-4'-nitrofenylkarbonátem jak je popsáno shora se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pěna v 65% výtěžku. :H NMR (DMS0-d6) : δ 0,79 (6H, dt) , 1,11-1,74 (4H, m) ,
2, 39 (1H, t), 2, 60- 3, 00 (3H, m) , 3,45-3,63 (4H, m) , 3,76-3,85
(2H, m) , 4,02- -4,04 (1H, m) , 4,25 (1H, br s), 4, 66 (1H, d) ,
4,74 (1H, d) , 4, 99 (2H, s) , 5, 09 (1H, d), 6,16 (2H , s), 6,82
(2H, d) , 7,04 (2H, d) , 7, 12 (1H, d), 7,26-7,39 (7H , m); MS:
232
687 <MH+)
Příklad 114 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-{1S,2R)-3-{(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]— 1 - {4 -[(dimethylamino){imino)mehtoxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 331
K ledem chlazenému roztoku (3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-1-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu (100 mg, 0,17 mmol) a bromkyanu (36 mg, 0,34 mmol) v acetonu (2 ml) se přidá během 1 hodiny roztok triethylaminu (30 μΐ,
0,21 mmol) v acetonu (1 ml). Směs se míchá při 5 °C další 2 hodiny, reakční směs se koncentruje ve vakuu, přenese se do v
ethylacetátu (40 ml), promyje se vodou (2x25 ml), poté solankou (25 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentrací se získá surový kyanát (100 mg) jako olej. Kyanát se rozpustí v čerstvém acetonu (3 ml) a ochladí se na 5 °C. Přidá se dimethylamin (3 kapky, 2 M v tetrahydrofuranu) a reakční směs se míchá 30 minut. Aceton se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (90:10:2;
chloroform:methanol:voda) a získá se sloučenina uvedená v názvu (45 mg, 40 %) jako bílá pevná látka. XH NMR (DMSO-d6) : δ 0,78 (6H, dd) , 1,18-1,45 (2H, m) , 1,92 (IH, m) , 2,44 (IH, t) ,
2, 65- 2,78 (3H, m) , 2,86-3,02 (3H, m), 2,88 (6H, s), 3,24-3,29
(1H, m) , 3,47-3,61 (4H, m) , 3,69 (IH, t), 3,77-3,82 (IH, m),
4,82 (IH, q) , 5,05 (IH, d) , 5,47 (IH, d), 6,12 (2H, s) , 6,95
233 (2H, d),
7,03 (1H, d), 7,17-7,31 <5H,
MS: 663 (MH+) .
Příklad 115
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S, 2R)-3-[ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-{4[(3, 4, 5, 6-tetrafluor-2-pyridinyl)oxy]benzylJpropylkarbamát 332
Směs 59 mg (0,1 mmol) (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu, 51 mg (0,3 mmol) pentafluorpyridinu a 65 mg (0,2 mmol) uhličitanu česného v 0,5 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Směs se zředí s ethylacetátem a extrahuje se vodou. Odpařením rozpouštědla a chromatografií na silikagelu (1:1 ethylacetát/hexan) se získá sloučenina uvedená
v názvu (32 mg) ja ko bílá pěna. JH : NMR: δ 0, 85 (96H, dd), 1,55
(1H, m) , 1, 65 ( 1H, m) , 1, 8 (1H, m), 2,7 8 (2H, m) , 2,9-3,2 (5H,
m) , 3,7 (3H, m) , 3 ,8 (3H, m) , 3,95 (1H, m) , 4, 95 (2H, m) , 5,62
(1H, d) , 6,04 { 2H, s) , 6, 85 (1H, d) , 6, 95 (2H, d) , 7,17 (1H,
s) , 7,2 (2H, d) , 7 ,34 (1H , d). MS: 742 (M+H).
Příklad 116
234
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3benzodioxo1-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-{4-[(5nitro-2-pyridinyl)oxy]benzyl}propylkarbamát 333
Směs 59 mg (0,1 mmol) (3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu, 42 mg (0,3 mmol) 2-chlor-5-nitropyridinu a 65 mg (0,2 mmol) 2-chlor5-nitropyridinu a 65 mg (0,2 mmol) uhličitanu česného v 5 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 12 hodin.
Směs se zředí s ethylacetátem a extrahuje se vodou. Odpařením rozpouštědla a chromatografií na silikagelu (1:1 ethylacetát/hexan) se získá sloučenina uvedená v názvu (38 mg) jako bílé pěna. :H-NMR: δ 0,83 (6H, dd), 1,7 (2H, m), 1,8 (2H, m) , 2,8-3,2 (7H, m) , 3,7 (3H, m) , 3,8-4 (4H, m) , 5,0 (2H, m) , 5,62 (1H, d) , 6,03 (2H, s) , 6,85 (1H, d) , 6,97 (1H, d) , 7,02 (2H, d), 7,18 (1H, s), 7,35 (2H, d) , 7,4 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8, 90 (1H, d) . MS: 715.
Přiklad 117
235
2- (4-( (2S,3R)-2-({((3R,3aS, 6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yloxy]karbonyl}amino)-4-[(1, 3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl}fenoxy)-3,5- dinitrobenzoová kyselina 334
Směs 59 mg (0,1 mmol) (3R, 3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan3- yl-(1S,2R)-3-((1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu, 50 mg 2fluor-3,5-dinitrobenzoové kyseliny a 65 mg (0,2 mmol) uhličitanu česného v 10,5 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Směs se zředí ethylacetátem a extrahuje se IN HCl. Odpařením rozpouštědla a chromatografií na silikagelu (5¾ methanolický amoniak v dichlormethanu) se získá sloučenina uvedená v názvu (25 mg) jako žlutá pěna. :H
NMR: δ 0,82 (6 H, dd), 1, 42 (1H, m) , 1,63 (1H, m) , 1 ,90 (2H,
2,46 (1H, dd), 2,8 (1H, dd) , 2,82-3, 02 (5H, m) , 3,2 (1H, m),
3,6-3,95 (6H, m), 4,94 (1H, q), 5,58 (1H, d) , 6, 02- (2H, s),
6, 61 (1H, d) , 6,75 (2H, d) , 6,82 (1H, d) , 7,05 ( 2H, d) , 7,3
(1H, d) , 7,45 (1H, s), ! 3, 6 (2H, ss).
Příklad 118
236
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b] furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-1-{4-[{5-kyan-2pyridinyl)oxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 335
Směs 59 mg (0,1 mmol) (3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b] furan3-yl- (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu, 120 mg ; chlor-5-kyanpyridinu a 65 mg (0,2 mmol) uhličitanu česného v 0,5 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a extrahuje se vodou. Odpařením rozpouštědla a chromatografií na silikagelu (1:1 ethylacetát-hexany) se získá sloučenina uvedená v názvu (16 mg). JH NMR: δ 0,88 (6H, dd) , 1,55-1,8 (3H, m) , 2,8-3,2 (7H, m) , 3,65 (2H, m) , 3,8 (2H, m) , 3,95 (1H, m) , 5,0 (2H, m) , 5, <
(1H, d) , 6,05 (2H, s), 6,82 (1H, d) , 6,95 (1H, d) , 7,0 (2H, d) , 7,1-7,4 (4H, m), 7,9 (1H, d) , 8,4 (1H, bs) . MS: 695 (M+H)
237 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahydrofuro[2,3-b] furan-3-yl- (1S, 2R) -3- [(1,3benzodioxol-5-ylsulfony1) (izobutyl)amino]-1-[4 - (2,4-dinitrofenoxv)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamát 336
Směs 100 mg (0,17 mmol) (3R,3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1Ξ, 2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu, 24 mg 2-chlor-5-kyanpyridinu a 27 mg triethylaminu v 0,5 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a extrahuje se IN HCl a vodou.
Odpařením rozpouštědla a chromatografií na silikagelu (1:1 ethylacetát-hexany) se získá sloučenina uvedená v názvu (140 mg) jako žlutá pevná látka. NMR: δ 0,9 (6H, dd) , 1,6-1,8 (3H, m) , 2,8-3,2 (9H, m) , 3,7 (3H, m) , 3,8-4 (4H, m) , 5,0 (2H,
m) , 5,6 (1H, d) , 6,05 (2H, s) , 6,85 (1H, d) , 6,99 (1H, d) ,
7,05 (2H, d), 7,25 (1H, s) , 7,3 (3H, m) , 8,3 (1H, dd) , 9,0 (1H, d). MS: 759 (M+H).
Příklad 120
Stupeň 1:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(4Ξ,5R)-5-{[(2,3dihydro-1,4-benzodioxín-6-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]methyl }4- (4-hydroxybenzyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-3-karboxylát
250 mg (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2hydroxy-1-(4-benzyloxybenzyl)propylkarbamátu, 2 ml 2,2238
dimethoxypropanu, 0,5 g p-toluensulfonové kyseliny v 50 ml dichlormethanu se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny a poté se extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Chromatografií na silikagelu (1:1 ethylacetát/hexany) se získá 220 mg žádané sloučeniny jako olej, který se rozpustí v methanolu a hydrogenuje se (při 0,3515 MPa) na 5% palladiu na uhlíku. Filtraci a odpařením těkavých podílů se získá žádaná sloučenina jako olej.
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{ [(2,3dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl) (izobutyl)amino] methyl}2,2-dimethyl-4-[4-(2-pyridinylmethoxy)benzyl]-1,3-oxazolidin-
0,1 g (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5{((2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]methyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin 3-karboxylátu, 0,03 g o-pikolylchloridu-hydrochloridu a 0,15 uhličitanu česného se suspenduje v 0,5 ml dimethyl.formamidu a zahřívá se na 60 °C po dobu 3 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou. Chromatografií na silikagel· (9:1 ethylacetát/hexany) se získá 72 mg žádaného materiálu.
Stupeň 3:
(3R, 3aS, 6aR) -Hexahydrofuro[2,3-b] furan-3-yl- (1S, 2R) -3- [(2,3dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2239
hydroxy-1-[4-(2-pyridinylmethoxy)benzyl]propylkarbamát 337
mg (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,SR)-5{[ (2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6- ylsulfonyl) (izobutyl)amino]methyl}-2,2-dimethyl-4-[4-(2- pyrióinylmethoxy)benzyl]1,3-oxazolidin-3-karboxylátu se rozpustí v 15 ml izopropanolu a 5 ml konc. kyseliny chlorovodíkové. Po 2 hodinách se reakční směs zpracuje 3N hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Odpařením rozpouštědla se získá 67 mg žádaného produktu. Ή NMR: δ 0,83 (6H, dd), 1,4-1,8 (4H, m), 2,6-3,2
(7H, m) , 3,6 (2H, m) , 3, 75 (2H, m) , 3,9 (2H, m) , 4,25 (4H,
bs) , 4, 95 (1H, d) , 5, 0 (1H, m), 5,6 (1H, d) , 6,9 (2H, d) , 6, 95
(2H, d) , 7,1 (2H, d) , 7,2 (2H, m) , 7,45 (1H, d), 7,7 (1H, t) ,
8, 58 (1H, d) .
Příklad 121 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahydrofuro [2,3-b]furan-3-yl- (1S, 2R) ~l-{4- [ (3kyanbenzyl)oxy]benzyl}-3-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát 338
240 mg (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-31(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2hydroxy-1-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu, 20 mg m-kyanbenzylchloridu, 20 mg uhličitanu česného a 0,5 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a extrahuje se vodou. Chromatografií na silikagelu (1:1 ethylacetát/hexan) se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (26 mg). 1H NMR: δ 0,87 (6H,
dd), 1,58 (2H, m) , 1,8 (1H , m), 2,75 (2H, m) , 2,9 (4H, m) , 3,1
(1H, m) , 3, 62 <3H, m) , 3,8 (3H, m) , 3,95 <1H, m), 4,25 (4H f
m) , 4,95 (2H, m) , 5,0 (2H, s) , 5, 62 (1H, d) , 6,82 (2H, d),
6,92 (1H, d) , 7,1 (2H, d), 7,2 (2H, m) , 7 ,45 (1H, t) , 7,6 (2H,
m) , 7,75 (1H, s) . MS: 722 (M+H)
Příklad 122
4- (4-{ (2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yloxy] karbony 1} amino) -4-[ (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl}fenoxy)butanová kyselina 339
K 0 °C roztoku methyl 4- (4-{ (2Ξ,3R)-2-({ [3R, 3aS,6aR)hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yloxy]karbonyl}amino)-4-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl)fenoxy)butanoátu (0,9 g, 0,144 mmol) v 8 ml THF-H2O se přidá monohydrát hydroxidu lithného (30 mg, 0,715 mmol). Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Potom se směs opatrně okyselí na pH 2 použitím IN
241
HC1 a zředí se 50 ml dichlormethanu. Organická vrstva se promyje vodou a poté se suší síranem sodným, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem a filtrací se získá 85 mg (87 %) sloučeniny uvedené v názvu. ^-NMR: (DMSO-d6) : δ 0,79 (3H, d) , 0,83 (3H, d>, 1,20-1,31 (2H, m), 1,35-1,45 (2H, m) 1,80-1, 98 (3H, m) , 2,30-2,41 (2H, ra), 2,65-2,82 (3H, m), 2,85-3,06 (3H, m), 3,343,61 (4H, m) , 3,70-3, 76 (1H, ra) , 3, 82-3, 98 (3H, m) , 4,84 (1H, g) , 5,01 (1H, d) , 5,51 (1H, d) , 6,17 (2H, s) , 6,77 (2H, d) ,
6,88 (1H, d), 7,01-7,18 (3H, m) , 7,23 (1H, d) , 12,06 (1H, br s) . MS: 67 9 (M+) . C^H^NzO^S.
Příklad 123
Stupeň 1:
2,2-Dífluor-l, 3-benzodioxol-5-sulfonylchlorid
K roztok 2,37 g (10 mmol) 5-brom-2,2-difluor-1,3-benzodxoxolu v 25 ml bezvodého etheru, ochlazeném na -30 °C a během 10 minut přidají 4 ml (10 mmol) n-butylithia (2,5 M v hexanech). Směs se míchá při -30 °C 1 hodinu, potom se přes směs přehání při 20 °C po dobu 5 minut plynný oxid siřičitý. Směs se poté zahřeje na 20 °C a sraženina se filtruje a promyje se 20 ml hexanu. Pevná látka se suspenduje v 20 ml hexanů, přidá se 1,35 g (10 mmol) sulfurylchloridu a směs se míchá při 20 °C po dobu 48 hodin. Směs se potom filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získá se 1,6 g (62 %) sloučeniny uvedené v názvu. Produkt se použije v příštím stupni bez čištění. ΤΗ242
NMR (CDClj) : δ 7,27 (1H, d) , 7,74 (1H, s), 7,88 (1H, d)
Stupeň 2:
terc-Butyl-(1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-3-[[(2,2-difluor1,3-benzodioxol-5~yl)sulfonyl](izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát
Sulfonamid se připraví jak je popsáno pro terc-butyl-N( (1S,2R)-1-(4-benzyloxybenzyl)-3-izobutyl[(3, 4-methylendioxyfenyl)sulfony1]amino-2-hydroxypropylkarbamát. (Výtěžek 73%). ^-NMR (CDC13) : δ 0,86 (3H, d) , 0,88 (3H, d) , 1,34 (9H, s), 1,84 (1H, m) , 2,85 (4H, m) , 3,09 (2H, d) , 3,68 (1H, s (br)), 3,78 (2H, m) , 4,57 (1H, d (br) ) , 5,02 (2H, s), 6,90 (2H, d) , 7,13 (2H, d) , 7,15-60 (8H, m) .
Stupeň 3:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)—1 — [4 — (benzyloxy)benzyl]-3-[[(2,2-difluor-l, 3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát 340
243
Karbamát se připraví jak je popsáno pro (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b]furan-3-yl-N-((1Ξ,2R)-1-(4-benzyloxybenzyl)-3 izobutyl-[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát. (výtěžek 48%). 1H-NMR {DMSO-d^}: 5 0,77 (3H,
d), 0,82 (3H, d) , 1,20 (1H, m) , 1,35 (1H, m) , 1 ,90 (1H, m) ,
2,35 (1H, t), 2, 70-3,00 (5H, m) , 3, 04 (1H, dd), 3,40-3, 60 (4H
m) , 3,66 (1H, t) , 3,80 (1H, dd) , 4, 81 (1H, dd), 4,98 (1H, d),
4,99 (2H, s), 5, 47 (1H, d) , 6, 82 (2H, d), 7,06 (2H, d), 7, 18
(1H, d) , 7,20 -7, 45 (5H, m) , 7,56 (1H, d) , 7,65 (1H, d) , 7, 81
(1H, s). MS: 719 (M+l) +.
Příklad 124 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-3-[[(2,2difluor-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](izobutyl)amino]-2hydroxy-1-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamát 341
OH
--H
VH o
OH
244
Debenzylace se provede jak je popsáno pro N-(3R,3aS,6aR)hexahydrofuro(2,3-b]furan-3-yloxykarbonyl~, (4S, 5R)-4- (4hydroxybenzyl)-5-izobutyl-[(3,4- methylendioxyfenyl)sulfonyl]aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidin (výtěžek 100%). 1HNMR (DMSO-de): 6 0,77 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,25 (1H, m) , 1,40 (1H, m) , 1,92 (1H, m) , 2,30 (1H, t), 2,70-3,00 (5H, m), 3,02 (1H, dd) , 3,40-3, 60 (4H, m) , 3,70 (1H, t) , 3,80 (1H, dd) , 4,82 (1H, dd) , 4,95 (1H, d) , 5,47 (1H, d) , 6,56 (2H, d) , 6,92 (2H, d), 7,13 (1H, d) , 7,56 (1H, d) , 7,64 (1H, d) , 7,81 (1H, s),
9, 00 (1H, s) Příklad 125 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahydrofuro[2, 3-b] furan-3-yl- (lS,2R)-l-{4-[ (3kyanbenzyl)oxylbenzyl} -3-[[ (2, 2-dif luor-1, 3-benzodioxol-5yl)sulfonyl](izobutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát 342
Alkylační stupeň se provede jak je popsáno pro N-(3R,3aS,6aR)hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oxykarbonyl-, (4S,5R)-4- [4- (3kyanbenzyloxy)benzyl]-5-izobutyl[(3,4- methylendioxyfenyl)sulfonyl]aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidin' {výtěžek=84%). ΉNMR (DMSO-de): δ 0,77 (3H, d) , 0,81 (3H, d) , 1,21 {1H, m) , 1,32
(1H, m) , 1,92 (1H, m) , 2, 35 (1H, t), 2,65-3,00 (5H, m) , 3,05
(1H, t) , 3,40-3,60 (4H, m) , 3, 65 (1H, t (br) ) , 3,80 (1H, t
(br) ) , 4,81 ( 1H, d (br) ), 4, 99 (1H, m), 5,08 (2H, s ), 5,47
(1H, d) , 6,84 (2H, d) , 7,07 (2H, d), 7,19 (1H, d) , 7,50-7,90
245
<7H, m). MS: 744 (M+l)+.
Příklad 126
Stupeň 1:
4- (Chlorosulfonyl)-2-methylfenylacetát CIX //* o o
CH, g (205 mmol) anhydridu kyseliny octové se přidá k míchané směsi 18,8 g (100 mmol) 3-methyl-4-hydroxysulfonové kyseliny ve 100 ml dichlormethanu. Směs se míchá 12 hodin a potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml etheru a k míchanému roztoku se přidá po malých dávkách 75 g (364 mmol) chloridu fosforečného. Po přidání se směs míchá 15 minut při 20 °C a poté se vlije do 500 g drceného ledu. Přidá se dalších 200 ml etheru a organická fáze se oddělí, extrahuje se studenou vodou a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, přidá se 150 ml etheru a 150 ml hexanu a pevná látka se filtruje. Filtrát se opět koncentruje za sníženého tlaku a potom se přidá čistý hexan a směs se ochladí na 0 °C. Pevná látka se odfiltruje, promyje se studeným hexanem a suší se za sníženého tlaku a získá se 6,8 g (27 %) sloučeniny uvedené v názvu. 1H~NMR (CDC13): δ 2,29 (3H, s), 2,36 (3H, s), 7,27 (1H, d) , 7,88 (1H, d) , 7,91 (1H, s).
Stupeň 2:
4-{[{(2R,33)-4-[4-(Benzyloxy)fenyl]-3-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-hydroxybutyl}(izobutyl)amino]sulfonyl}-2-methylfenylacetát
246
·» *· • · ♦ · · ·>
Sulfonamid se připraví jak je popsáno pro terc-butyl-N((1S,2R)-1-(4-benzyloxy-benzyl)-3-izobutyl[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát (výtěžek 74 %) . XNMR (CDCla) : δ 0,85 (3H, d) , 0,89 (3H, d) , 1,33 (9H, s)
1,84 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,80-3,15 (6H, m) , 3,86 (1H, s (br)), 3,77 (1H, s (br) ) , 3,90 (1H, s) , 4,59 (1H, d) , 5,02 (2H, s), 6,89 (2H, d) , 7,10-7,25 (8H, m) , 7,59 (1H, d) , 7, 64 (1H, s) .
Stupeň 3
4-{[{(2R, 3Ξ)-3-({[(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b] furan-3yloxy]karbonyl}amino)-4-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-hydroxybutyl}( izobutyl)amino]sulfonyl}-2-methylfenylacetát 343
247
Karbamát se připraví jak je popsáno pro {3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-(4-benzyloxybenzyl)-3 izobutyl-[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]-amino-2-hydroxypropylkarbaraát. (výtěžek=29%) . 1H-NMR (DMSO-de) : δ 0,76 (3H,
d) , o ,81 (3H, d) , 1 ,21 (2H, m) , 1 ,32 (IH, m) , 1,93 (IH, m),
2, 16 (3H, s) , 2, 29 (3H, s) , 2,36 (IH, t), 2, 70-2,90 (3H, m) ,
2, 93 (IH, d), 3, 03 (IH, dd) , 3,35 (IH, m) , 3 ,45-3-60 (4H, m),
3, 66 (IH, dd) , 3 , 80 (IH , dd) , 4, 8 0 (IH, d d) , 4,99 (3H, s),
5, 4 6 (IH, d), 6, 82 (2H, d), 7, 07 (2H, d), 7, 18 (IH, d), 7,22-
7, 42 (5H, m) , 7, 61 (IH, d) , 7,70 (IH,s) .
Příklad 127 (3R, 3aS, 6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-l-[4(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[[(4-hydroxy-3-methylfenyl)sulfonyl](izobutyl)amino]propylkarbamát 344
248
100 mg (0,14 mmol) produktu z předchozí přípravy se rozpustí v 10 ml methanolu. K roztoku se přidá 12 mg uhličitanu draselného a směs se míchá 30 minut při 20 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dioxanu. Potom se upraví pH na hodnotu 4 použitím kyseliny chlorovodíkové (4M v dioxanu), směs se filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Produkt se krystalizuje ze směsi hexan-ethylacetát (1:1) při teplotě -20 °C a získá se 75 mg sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek = 79 %). 1H-NMR (DMSOd6) : 5 0,75 (3H, d) , 0,81 (3H, d) , 1,20 (1H, m) , 1,30 (1H, m) ,
1, 90 (1H, m) , 2,12 (3H, s), 2, , 35 (1H, t), 2,60-2,80 (3H, m),
2, 85- -3, 00 (2H, m) , 3,40-3,60 (4H, m) , 3,66 (1H, dd), 3,81 (1H,
dd ) , 4, 80 (1H, dd) , 4,94 (1H, d) , 5, 00 (2H, s), 5,47 (1H, d) ,
6, 85 (3H, m) , 7,06 (2H, d), 7, ,18 (1H, d) , 7,30-7,50 (6H, m) ,
10 , 3 (1H, s) . MS: 669 (M+l)*.
Příklad 128
4-[[{2R,3S)-3-([(3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yloxy]amino)-2-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)butyl](izobutyl)amino]sulfonyl}-2-methylfenylacetát 345
249
Debenzylace se provede jak je popsáno pro N-(3R,3aS,6aR)hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oxykarbonyl-, (4S,5R)-4- (4hydroxybenzyl)-5-izobutyl-[{3,4- methylendioxyfenyl}sulfonyl]aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidin (výtěžek kvantitativní). 'H-NMR (CDC13) : δ 0,85 (3H, d) , 0,88 (3H, d) ,
1,45 (1H, m) , 1,62 (1H, m) , 2,21 (3H, s), 2,32 (3H, s) , 2,65 (1H, dd) , 2,80-3,15 (6H, m) , 3, 60-3, 70 (3H, m) , (3H, m) , 5,00 (1H, m) , 5,21 (1H, d) , 5,60 (1H, d) , 6,65 (2H, d) , 6,90-7,00 (3H, m) , 7,15 (1H, d) , 7,56 (1H, d) , 7,62 (1H, s).
Příklad 129 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-l-{4[(3-kyanbenzyl)oxy]benzyl}-2-hydroxy-3-[[(4-hydroxy-3-methylfenyl)sulfonyl](izobutyl)amino]propylkarbamát 346
250
Alkylační stupeň se provede jak je popsáno pro N-{3R,3aS,6aR) hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oxykarbonyl-, {4S,5R)-4-[4-(3kyanbenzyloxy)benzyl]-5-izobutyl[(3,4- methylendioxyfenyl)sulfonyl]aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidin. Deacetylace se provede jak je popsáno pro (3R,3aS,6aR)hexahydrofuro [2,3 b]furan-3-yl-(1S, 2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[ [ (4hydroxy-3-methylfenyl)sulfonyl](izobutyl)amino]propylkarbamát Finální produkt se izoluje HPLC. (Kolona: Luna Cl, rozpouštědlo: 75% až 100% MeOH/O,1% kyselina mravenčí, tr^r: : 4,08 min) (výtěžek 6 %, celkem 2 stupně). MS: 694 (M+l).
Příklad 130
Stueň 1:
terc-Butyl-(1S)—2—{4—[(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)methoxy]fenyl}-!-[ (2S) -oxiranyl] ethylkarbamát
0,6 g (3,26 mmol) 4-chloromethyl-2-methylthiazol-hydrochlorídu se přidá k míchanému roztoku 0,76 g (2,71 mmol) terc-butyl(1S)-2-(4-hydroxyfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu v 15 ml dimethylformamidu. Poté se přidá 3,25 g (10 mmol) uhličitanu česného a 550 mg (3,66 mmol) jodidu- sodného a směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 24 hodin. Přidá se 200 ml ethylacetátu a směs se filtruje. Filtrát se extrahuje vodou (5
251 x 50 ml), organická fáze se suší bezvodým síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát (1:1) jako rozpouštědla a získá se 820 mg (výtěžek 78 %) sloučeniny uvedené v názvu. 1H-NMR (CDCI3) : δ 1,36 (9H, s), 2,71 (3H, s) , 2,75-2, 95 (4H, m) , 3,61 (1H, s (br)), 4,39 (1H, s (br) ) , 5,11 (2H, s) , 6,91 (2H, d) , 7,11 (2H, d) , 7, 12 (1H, s) .
Stupeň 2:
terc-Butyl-(1S,2R)-2-hydroxy-3-(izobutylamino)-l-{4-[(2methyl-1,3-thiazol-4-yl)methoxy]benzyl(propylkarbamát
Otevření kruhu se provede jak je popsáno shora pro terc-butyl(IR,2R)-1-(4-benzyloxybenzyl)-3-izobutylamino-2-hydroxypropylkarbamát (výtěžek=90 %).
H-NMR (CDClj) : δ 0, 94 (6H, d), 1 ,39 (9H, S) , 1,74 (1H, m),
2, 43 (2H, d), 2,70 (2H , rn) , 2,76 (3H, s), 2, 80-3, 00 (2H, m) ,
3,46 (1H, m) , 3,79 (1H , m) , 4, 68 (1H, d), 5, 16 (2H, s), 6,94
(2H, d), 7,17 (1H, s), 7, 18 (2H, d) .
Stupeň 3:
4- { [ ( (2R,3S)-3-[ (terc-Butoxykarbonyl)amino)-2-hydroxy-4-{4[(2-methyl-l,3-thiazol-4- yl)methoxy]fenylJbutyl)(izobutyl)amino]sulfonyl}-2-methylfenylacetát
252
Suifonamid se připrav! jak je popsáno pro terc-butyl-N( (1S,2R)-1-(4-benzyloxy-benzyl)-3-izobutyl[ (3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát. (výtěžek=65 %) 2H-NMR (CDC13) : δ 0,85 (3H, d) , 0,87 (3H, d) , 1,33 (9H, s) ,
1,82 (IH, m) , 2,23 (3H, s) , 2,32 (3H, s), 2,71 (3H, s), 2,803,00 (4H, m) , 3,10 (2H, m) , 3,68 (IH, s (br) ) , 3,77 (IH, s (br)), 3,91 (IH, s), 4,57 (IH, d) , 5,10 (2H, s), 6,90 (2H, d) , 7,12 (IH, s), 7,13 (2H, d) , 7,59 (IH, d) , 7,64 (lH,s).
Stupeň 4:
4- { [ ( (2R, 3S) -3- ({[ (3R, 3aS, 6aR) -Hexahydrofuro) [2,3-b] furan-3yloxy]karbonyl}amino)-2-hydroxy-4-{4-((2-mehtyl-l,3-thiazol-4yl)methoxy]fenylJbutyl)(izobutyl)amino)sulfonyl}-2-methylfenylacetát 347
253
Příprava karbamátu se provede jak je popsano**pro TSR*,’3aS/EaK;hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((IS,2R)-1-(4-benzyloxybenzyl ) -3-izobutyl[ (3, 4-methylendioxyfenyl) sulfonyl] amino-2hydroxypropylkarbamát. (výtěžek=44 %) JH-NMR (DMSO-de): δ 0,76 (3H, d), 0,81 (3H, d) , 1,34 (1H, m) , 1,94 (1H, m), 2,16 (3H,
s), 2,30 (3H, s), 2,36 (1H, t) , 2,61 (3H, s) , 2,70-3,10 (5H,
m) , 3,45-3,60 (3, m) , 3,68 (1H, t) , 3,79 (1H, t) , 4,81 (1H,
m) , 4,99 (3H, sm) , 5,46 (1H, d) , 6,84 (2H, d) , 7,08 (2H, d) ,
7,20 (1H, d), 7,26 (1H, d) , 7,48 (1H, d) , 7,61 (1H, d) , 7,70 (1H, s). MS: 732 (M+l)\
Příklad 131 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(IS, 2R)-2-hydroxy3- [ [ (4-hydroxy-3-methylfenyl)sulfonyl] (izobutyl)amino]-1-{4[(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)methoxylbenzyljpropylkarbamát 348
Postup:
Deacetylační stupeň se provede jak je popsáno shora pro (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yl-(lS,2R)-l-[4(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[[(4-hydroxy-3-methylfenyl)sulfonyl](izobutyl)amino]propylkarbamát. (výtěžek=94 %). 'H-NMR (DMSO-dd : δ 0,75 (3H, s (br) ) , 0,81 (3H, s (br) ) , 1,20 (1H, m) , 1,32 (1H, m) , 1,91 (1H, m) , 2,12 (3H, s), 2,36 (1H, t), 2,61 (3H, s), 2,65-3, 00 (5H, m) , 3, 40-3, 60 (4H, m) , 3,68
254
(1H, s (br)), 3,81 (1H, s (br)), 4, 80 (1H, m), 4,99 (3H,
5,40 (1H, s (br)}, 6,85 (4H, m) , 7, 07 (2H, m), 7, 17 (1H,
7,35-7,50 (3H, m), 10,30 (1H, s) . MS: 690 (M+l) +
Příklad 132
Stupeň 1:
- {(2S,3R)-4-[(l,3-Benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-hydroxybutyl}fenyl-1,3-benzo dioxol-5-sulfonát
Reakce se provede jak je popsáno pro přípravu 4-((2S,3R)-2[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-hydroxy-4-{izobutyl[(4-nitrofenyl)sulfonyl]aminojbutyl)fenyl-4-nitrobenzensulfonátu.
‘H-NMR (CDCin: δ 0,86 (3H, d) , 0,89 (3H, d) , 1,33 (9H, s), ♦ '♦
1,81 (1H, m) , 2,75-3,10 (6H, m) , 3,68 (1H, s (br) ) , 3,76 (1H, s (br)}, 3,95 (1H, s) , 4,60 (1H, d) , 6,07 <2H, s),-6,09 (2H, s), 6,80-6, 95 (4H, m) , 7,10-7,35 (6H, m) .
Stupeň 2:
4-{ (2Ξ,3R)-2-({ [ (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yloxy] karbony! } amino) -4-[ (1, 3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-3-hydroxybutyl]fenyl-1,3-benzodioxol-5sulfonát 349
255
Reakce se provede jak je popsáno pro přípravu 4-((2Ξ,3R)-2({[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]karbonyl}amino)-3-hydroxy-4-{izobutyl[(4- nitrofenyl)sulfonyl]amino)butyl)feny1-4-nitrobenzensulfonátu.
}Η· -NMR (DMSO-d 6) : : δ 0, 75 (3H, d), 0, 81 (3H, d), 1,20 (1H, m),
1, 35 (1H, m) , 1, 91 (1H, m) , 2,41 (1H, t), 2,60-2,80 (3H, m) ,
2, 98 (2H, m) , 3, 20- 3,40 (2H, m) , 3,40- -3,60 (4H, m) , 3, 66 (1H,
t) , 3 ,80 (1H, t) , 4 , 80 (1H, dd) , 5, 04 (1H, s), 5,47 (1H, d) ,
6, 13 (2H, s), 6, 19 (2H, s) , 6, 90 (2H, d), 7,04 (2H, m) , 7, 10-
7,40 (6H, m). MS: 777 (M+l)+.
Přiklad 133
4-((2S,3R)-4-[(1,3-Benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]2-{[(2,6-dimethylfenoxy)acetyl]amino}-3-hydroxybutyl)fenyl1,3-benzodioxol-5-sulfonát 350
256
Kopulační reakce se provede jak je popsáno pro přípravu N{(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-1[4- (benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropyl)-2-(2, 6-dimethylfenoxy)acetamidu.
XH-NMR (DMSO-de): δ 0,7 7 (3H, d), 0,81 (3H, d) , 1, 94 (1H, m) ,
2,07 (6H, s), 2,60-2,90 (3H, m) , 2,90-3,10 (2H, m) , 3, 68 (1H,
m) , 3,81 (1H, d) , 3,96 (1H, m), 4,05 (1H, d), 5 ,10 (1H, d) ,
6,12 (4H, m), 6,85-7,05 (7H, m), 7,15-7,35 (6H, m) , 7,93 (1H,
d) . MS: 783 (M+l) + .
Příklad 134 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahydrofuro[2,3-b] furan-3-yl- (1S, 2R) -3- [ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l- (4hydroxybenzyl)propylkarbamát 351
257
Roztok 0,60 g (0,95 mmol) (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(i zobutyl)amino]methyl}-4-(4-hydroxybenzyl)-2,2-dimethyl-l,3oxazolidin-3-karboxylátu v 5 ml dioxanu se zpracuje s 0,25 ml vody a poté 5 ml 4N HCl v 1,4-dioxanu a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti. Po 1,5 hodině se roztok zředí 25 ml CH2C12 a pH se upraví na přibližně 12 přidáním IN vodného NaOH. Směs se zředí vodou a extrahuje se s CH2C12 (3x) . Spojené CH2C12 extrakty se promyjí vodnou solankou (3x), suší se nad MgSCg a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii (SiO2, 8:2 EtAc/hexan) a získá se žádaná sloučenina jako bílá pevná látka v 81% výtěžku. 1H NMR (CDC1-J : δ 7,29 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H) , 7,01 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H), 6,70
(d, 2H), 6, 05 (3/ 2H) , 5,61 (d, 1H), 5, 01 (m, 2H), 3 , 92 (dd,
1H) , 3,80 (m, 4H) , 3, 68 (m, 2H) , 3,08 (dd, 1H), 2,91 (m, 5H) ,
2, 81-2, 62 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 1,64 (m, 1H), 1,47 (m, 1H) ,
0,90 (d, 3H) , 0, 82 (d, 3H) . MS (ESI) : 593 (M+H).
Příklad 135
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[ (1,3 — benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl) amino] - 2-hydroxy-l - [.4(fenethyloxy)benzyl]propylkarbamát 352
K roztoku 66 mg (0,25 mmol) trifenylfosfinu a 30 μΐ (0,25 mmol;
258 *··· · * » » · « • e · « · « ··* «*· ···· «· ··· fenethylakoholu ve 3 ml bezvodého CH2C12 se přidá 58 mg (0,25 mmol) di-terc-butylazodikarboxylátu. Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 5 minut a poté se zpracuje s roztokem 50 mg (0, 084 mol) (3R,3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2hydroxy-1-(4-hydroxybenzyl)propylkarbamátu ve 2 ml CH2C12. Směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny, roztok se koncentruje do sucha a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (SiO2, 4:6 hexan/EtOAc) a získá se žádaný produkt jako bílá
pěna v 72% výtěžku. :H NMR (CDC13) : δ 7,34-7,17 (m, 6H) , 7, 15
(s, 1H), 7, 07 (d, 2H), 6, 86 (d, 1H) , 6,78 (d, 2H) , 6, 03 (s,
2H) , 5,61 ( d, 1H) , 4,98 (m, 1H), 4, 86 (d, 1H), 4, 09 (t, 2H) ,
3, 92 (m, 1H '.) , 3,84-3,56 (m, 6H), 3, 17-3,01 (m, 3H) , 3, 00 -2,8:
(m, 4H), 2, 80-2,64 (m, 2H) , 1,78 (m ., 1H), 1,56 (m, 1H) , 1/47
(m, 1H), 0, 91 (d, 3H), 0, 85 (d, 3H) . MS (ESI): 697 (M+H)
Příklad 136
(3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1S, 2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-([3fenylpropyl]oxy)benzyl]propylkarbamát 353
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle přikladu 135 s výjimkou, že se použije 3-fenyl-l-propanol místo fenethylakoholu. NMR (CDC13) : 6 7,33-7,11 (m, 7H) , 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,76 (d, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) ,
259
4,99 (q, 1H) , 4,86 (d, 1H) , 3, 97-3,72 (m, 7H) , 3,65 (m, 2H) , 3,09 (dd, 1H) , 3,01-2,81 (m, 4H) , 2,80-2, 64 (m, 4H) , 2,06 (m, 2H) , 1,85-1,40 (m, 3H) , 0,91 (d, 3H) , 0,84 (d, 3H) . MS (ESI):
711 (M+H).
Příklad 137
Stupeň 1:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{[(l,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]methyl}-4- (4- [2(terc-butoxykarbonylamíno)ethoxy]benzyl)-2,2-dimethyl-1,3oxazolidin-3-karboxylát
Podle příkladu 135 (s výjimkou, že se použije N-(terc-butoxykarbonyl ) ethanolamin místo fenethylakoholu), (3R, 3aS,6aR)hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(45, 5R)-5-{[(1,3-benzodioxol-5 ylsulfonyl)(izobutyl)amino]methyl}-4-(4-hydroxybenzyl)-2,2dimethyloxazolidin-3-karboxylát se převede na žádanou sloučeninu. MS(ESI): 798(M+Na).
Stupeň 2:
260
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-3-[(l,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4- (2aminoethoxy)benzyl]propylkarbamát 354
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 134.
'H NMR (CDClj) : 6 7, 39 ( dd, 1H), 7,12 (s, 1H) , 7,08 (d, 2H
6,84 (d, 1H), 6, 77 (d, 2H) , 6,03 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H), 4
(m, 2H), 4,00- -3, 60 (m, 8H) , 3,16-2,62 (m, 10H), 2,20-1,40
5H) , 0, 90 (d, 3H) , 0, 82 (d, 3H). MS ( ESI) : 636 (M+H).
Příklad 138
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l- [4- (2[acetylamino]ethoxy)benzyl]propylkarbamát 355
261
Roztok 21 mg (0, 033 mmol) (3R, 3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3bjfuran-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(i zobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4 -(2-aminoethoxy)benzyl]propylkarbamátu ve 2 ml 1:1 THF/CH2Cl2 se zpracuje 9 μΐ (0,050 mmol) N,N-diizopropylethylaminu a poté 2,6 μΐ (0,036 mmol) acetylchloridu. Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti. Po 1,5 hodině se roztok koncentruje ve vakuu a zbytek se podrobí mžikové chromatograf ii (SiO2, 95:5 CH2Cl2/MeOH a získá
se žádaná sloučenina v 86% výtěžku j ako bílá pěna. 1H NMR
(CDClj): δ 7,29 (dd, 1H) , 7,16-7,04 (m, 3H) , 7,05 (d, 1H) , 6,76
(d, 2H) , 6,05 (s, 2H), 5,91 (br s, 1H) , 5, 01 (d, 1H), 5, 05-
4,89 (m, 2H) , 3,94 (m, 3H) , 3,80 (m, 3H) , 3,72-3,51 (m, 5H) , 3,08 (dd, 1H), 3,01-2,83 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1, 86-1,45 (m, 3H), 0,90 (d, 3H) , 0,84 (d, 3H) . MS (ESI): 678 (M+H) .
Příklad 139
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3benzodioxo1-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4- (2[(methoxykarbonyl)amino]ethoxy)benzyl]propylkarbamát 356
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 138, s výjimkou, že se použije methylchlorformiát místo
262
acetylchloridu. NMR (CDCI3) :
3H), 6, 84 (d, 1H), 6,76 (d, 2H),
5,18-4, 84 (m, 3H), 4,02-3,43 (m,
4H), 2, 72 (m, 2H), 1,85-1,43 (m,
3H). MS (ESI) : 694 (M+H).
7,29 (dd, 1H) , 7,1 6 -7,02 (m
6, 04 (s, 2 Η) , 5, 61 (d,~1H) ,
14H) , 3, 09 (m, 1H) / 2,91 (m,
3H) , 0,89 (d, 3H) , 0,92 (d,
Příklad 140
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(lS,2R)-3-[(l,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4- (2[(methylsulfonyl)amino]ethoxy)benzyl]propylkarbamát 357
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 138, s výjimkou, že se použije methansulfonylchlorid místo acetylchloridu. ‘H NMR (CDCI3) : δ 7,29 (dd, 1H) , 7,11 (m, 3H) ,
6,86 (d, 1H) , 6,77 (d, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 4,98 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,09-3,44 (m, 11H), 3,12-2,82 (m, 8H) ,
2,74 (m, 2H) , 1,88-1,43 (m, 3H) , 0,89 (d, 3H) , 0,81 (d, 3H) .
MS (ESI): 714 (M+H).
Příklad 141
263
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(2[ ((methylamino]karbonyl)amino]ethoxy)benzyl]propylkarbamát 358
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 138, s výjimkou, že se použije methylizokyanát místo acetylchloridu. 1H NMR (CDCI3) : 6 7,29 (dd, 1H), 7,08 (d, 2H) , 6,84 (d, 1H) , 6,76 (d, 2H) , 6,05 (d, 1H) , 5,10-4,90 (m, 2H) , 4,04-3, 48 (m, 11H) , 10H), 1,80 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,47 (m, 1H) ,
7,13 (s, 1H), (s, 2H) , 5,61
3,15-2,67 (m,
0, 85 (m, 6H) .
MS (ESI): 693 (M+H).
Příklad 142
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1Ξ, 2R)-3-[ (1,3264 benzodioxol-5-ylsulf onyl) (i zobutyl) amino ] -'Ž-hydroíí^-Y-f 4-(2- ·:· [dimethylamino]ethoxy)benzyl]propylkarbamát 359
Roztok 21 mg (0,033 mmol) (3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro [2,3-b]furan-3-yl-(1S, 2R)-3-[(1, 3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)( izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-(2-aminoethoxy)benzyl]propylkarbamátu ve 3 ml 8:2 THF/CH2CI2 se zpracuje 13 μΐ (0,17 mmol) 37¾ vodného formaldehydu a poté 35 mg (0,17 mmol NaBH(OAc):< a vzniklý zakalený roztok se míchá při teplotě místnosti. Po 3 hodinách se roztok filtruje k odstranění pevných látek a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatograf ií (SiO2, 95:5, CH2CI2/2M NH3 v MeOH) a získá se žádaná sloučenina jako bílá pěna v 68¾ výtěžku. X NMR (CDClj): δ 7,29 (dd, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,07 (d, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 6,80 (d, 2H), 6,03 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 4,98 {q,
1H), 4,89 (d, 1H) , 4,01 (t, 2H) , 3,92 (m, 1H) , 3,80 (m, 3H) ,
3,66 (m, 2H) , 3,09 (dd, 1H) , 2,92 (m, 5H) , 2,74 (m, 4H) , 2,32 (s, 6H), 1,80 (m, 1H) , 1,63 (m, 1H) , 1,42 (m, 1H) , 0,90 (d,
3H), 0,84 (d, 3H). MS (ESI): 664 (M+H).
Příklad 143 ( 3R, 3aS,6aR)-Hexahydro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-l-benzyl-3[6- (Ν'-karbonylimidazol-l-yl)amino-2,2-dimethylhexyl] [ (3,4methylendioxyfenyl)sulfonyl)amino-2-hydroxypropyl)karbamát 360
K roztoku (3R,3aS,6aR)-hexahydro[2, 3-b]furan-3-yl-N-((1Ξ,2R)l-benzyl-3-[6-amino-2,2-dimethylhexyl] [(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)karbamátu (0,12 g, 0,19
265
diimidazol (0,06 g, 0,37 mmol) a směs se míchá 30 minut* při teplotě okolí. Směs se zředí dichlormethanem a promyje se systémem 5% kyselina citronová/voda (2x), nasycený hydrogenuhličitan sodný/voda, suší se (síran hořečnatý), odpaří a sušením ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu (0,14 g) jako pevná pěna; XH NMR (DMSO-de) : δ 0,90 (6H, s) , 1,12 (IH, dd), 1,20-1,35 (4H, m) , 1,5 (2H, br s) , 2,4 (IH, t) , 2,72,8 (2H, m) , 2,9-3,0 (2H, m) , 3,2 (2H, dd) , 3,25-3,35 (3H, . m) , 3,4 (IH, kvartet), 3,5-3,6 (2H, m) , 3,65 (IH, t) ,
3,75 (IH, kvartet), 3,8 (IH, dd) , 4,8 (IH, kvartet), 5,1 (IH, d) , 5,5 (IH, d) , 6,15 (2H, s) , 6,98 (IH, s) , 7,0 (IH, d) , 7,10-7,25 (7H, m) , 7,3 (IH, d) , 7,6 (IH, s) , 8,2 (IH, s) , 8,4 (IH, t) ; MS: 742 (MH+) ; C36Hí2N5O10S.
Příklad 144
Stupeň 1:
terc-Butyl-N-(1Ξ,2R)-1-benzyl-3-amino-1-[ (4-benzyloxy)benzyl]2-hydroxypropylkarbamát
tt'
K míchanému roztoku amoniaku v methanolu (100 ml) se při 5 °C přidá epoxid (1,0 g, 2,8 mmol). Další hodinu se roztokem probublává kontinuálně plynný amoniak. Teplota reakční směsi se upraví na teplotu místnosti a směs se míchá 48 hodin. Methanol se odstraní ve vakuu a vzniklá pevná látka se
266 * * «« ·· · • · · * ·*· · · ·· • · · · · · * • · · · J · · · · · trituruje s etherem (50 ml), filtruje se »*šwsení«· se· zí*3ka .í. sloučenina uvedená v názvu (910 mg, 85 %) jako bílá pevná
látka. Ή NMR (DMSO-ds) : δ 1, 22 (9H, s), 1,58 (2H, br), 2,41-
2,53 (3H, m) , 2,89 (IH, dd) , 3, 15-3,19 (IH, m), 3,33-3,45 (IH,
m) , 4,70 (IH, br), 5,00 (2H, s) , 6,58 (IH, d), 6,83 (2H, d) ,
7,04 (2H, d) , 7,25-7,39 (5H, m)
Stupeň 2:
terc-Butyl-N-(1S,2R)-1-[(4-benzyloxy)benzyl]-3-((5-tercbutyldimethylsilyloxy-2,2-dimethyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát
K míchané suspenzi shora uvedeného aminu (5,04 g, 13,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (35 ml), 1,2-dichlorethanu (35 ml) a ledové kyseliny octové (,5 ml) se přidá během.15 minut roztok 5-terc-butyldimethylsilyloxy-2,2-dimethylpentanalu (2,66 g, 10,9 mmol) v tetrahydrofuranu (35 ml). Potom se přidá triacetoxyborohydrid sodný (2,76 g, 13,0 mmol) a směs se míchá pod dusíkem 18 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu na přibližně 1/3 objemu, přidá se studený 2,5% hydroxid sodný (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x100 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou (2x50 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentruje se. Zbytek se trituruje s etherem a vzniklá pevná látka (aminový výchozí materiál) se odfiltruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se žádaný
267 surový produkt (6,80 g, Materiál se použije bez
6,54 teorie) jako hustá dalšího čištění.
« · * · pasta.
»«
Stupeň 3:
terc-Butyl-N-((1S,2R)-1-[(4-benzyloxy)benzyl] -3-(5-tercbutyldimethylsilyloxy-2,2-dimethylpentyl)[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)karbamát
K míchanému rozteku surového aminu ze stupně 2 (6,80 g) a N,Ndiizopropylethylaminu (3,7 ml, 21,8 mmol) v bezvodém dichlormethanu (70 ml) se při 5 °C přidá během 15 minut roztok
3,4-methylendioxyfenylsulfonylchloridu (2,88 g, 13,0 mmol) v dichlormethanu (30 ml). Směs se zahřeje na teplotu okolí a míchá se 16 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, přenese se do ethylacetátu (100 ml), promyje se vodou (50 ml), IN kyselinou chlorovodíkovou (2x50 ml), vodou' (50 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2x50 ml), suší se (síran horečnatý a koncentruje se ve vakuu a získá se žádaný surový produkt (8,55 g) jako bílá pěna. Materiál se použije bez dalšího čištění.
Stupeň 4:
terc-Butyl-N-((1S,2R)-1-[(4-benzyloxy)benzyl]-3- (2,2-dimethylS-hydroxypentyl) [ (3, 4-methylendioxyfenyl) sulfonyl ] amino--2hydroxypropyl)karbamát
268
TBAF
K míchanému roztoku surového produktu ze stupně 3 (8,5 g, 10,6 mmol) v tetrahydrofuranu (85 ml) se přidá během 15 minut tetrabutylamoniumfluorid (13,8 ml, 1M v tetrahydrofuranu).
Směs se míchá 18 hodin, reakční směs se koncentruje ve vakuu, přidá se ether (100 ml) a promyje se vodou (3x50 ml) . Ether se suší (síran hořečnatý) a koncentruje se na pěnu. Přenese se do čerstvého etheru (40 ml) a koncentruje se a míchá se při teplotě místnosti 120 hodin. Vzniklá sraženina se filtruje, propláchne se směsí ether/hexan (1:1, 25 ml) a sušením se získá sloučenina uvedená v názvu (3,2 g, 44 %) jako bílá pevná látka. Filtrát se koncentruje na pěnu (2,95 g). HPLC analýza vykazuje přibližně 65% produkt (neizoluje se). XH NMR (DMSOdj : S 0,86 (6H, s) , 1,11-1,23 (2H, m) , 1,19 (9H, s) , 1,30-1,35 (2H, m) , 2,37 (1H, dd) , 2,77-2,82 (2H, m) , 2,91-2,97 (1H, m) ,
3,25-3,33 (5H, m) , 3,61-3,67 (1H, m) , 4,33 (1H, t) , 4,89 (1H,
d) , 5,00 (2H, s), 6,11 (2H, s), 6,52 (1H, d) , 6,82 (2H, d) ,
6,98-7,04 (3H, m) , 7,22-7,38 (7H, m) .
Stupeň 5:
terc-Butyl-N-((1S,2R)-1-[(4-benzyloxy)benzyl]-3-(2,2-dimethyl5-N'-methylkarbamoyloxypentyl)[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)karbamát
269
K míchanému roztoku ze stupně 4.) (600 mg, 0,88 mmol) v dichlormethanu (6 ml) se přidá methylízokyanát (1,0 ml,
17,50 mmol). Směs se míchá pří teplotě okolí 48 hodin, reakční směs se koncentruje ve vakuu a čistí se chromatografií na silikagelu (1:1; ethylacetát:hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (570 mg, 88 %) jako bílá pěna. ΧΗ NMR (DMSOde) : δ 0,86 (6H, d) , 1,18-1,23 (2H, m) , 1,19 (9H, s), 1, 43-1, 49 (2H,
m) , 2 ,37 (1H, dd) , 2,50 (3H, d), 2,77-2,82 (2H, m), 2,90-2,96
(1H, m) , 3,28 -3, 31 (3H, m) , 3,61-3,67 (1H, m), 3,84 (2H, t),
4, 91 (1H, d) , 5, 00 (2H, s) , 6,11 (1H, d) , 6,52 (1H, d) , 6,81-
6,8 6 (3H, m) , 6, 98 -7, 04 (3H, m) , 7,23-7, 38 (7H, ra) .
Stupeň 6:
NI-[(2R,3S)-3-Amino-4-[(4-benzyloxy)fenyl]butyl]-NI-[2,2dimethyl-5-(N2-methylkarbamoyloxy)pentyl]-3,4-methylendioxy-lbenzensulfonamid
Zpracováním produktu ze stupně 5 systémem kyselina/trifluoroctová/dichlormethan jak je popsáno shora se
O 7 Π · ·· · ** ·· ♦ * v ·« · · ·♦ · · · * • · · · · * · « • · * · ♦ · · · · « • · · · · · · · ··· ·* ··· «·*« «· ··· získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna; NMR (DMSO-dd : S 0,8 (6H, d) , 1,2-1,3 (2H, m) , 1,4-1,5 (2H, ra) , 2,2 (1H, dd), 2,55 (3H, d), 2,6-2,7 (2H, m) , 2,9 (1H, d) , 3,1 (1H, dd) , 3,2-3,3 (3H, m) , 3,5 (2H, br d) , 3,85 (2H, t) , 4,6 (1H, d), 5,05 (2H, s), 6,1 (2H, s) , 6,9 (3H, br d) , 7,0 (1H, d) ,
7,08 (2H, br d) , 7,2-7,4 (7H, m) ; MS: 642 (MH+) .
Stupeň 7:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-[{4benzyloxy)benzyl-3-[2,2-dimethyl-5-(Ν'-methylkarbamoyloxy)pentyl] [ (3, 4-methylendioxyfenyl) sulfonyl] axnino-2-hydroxypropyl)karbamát 361
K rozteku produktu ze stupně 6 (0,11 g, 0,17 mmol) v acetonitrilu (3 ml) se přidá diizopropylethylamin (0,076 ml, 0,057 g, 0,44 mmol) a [(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan3-yl][4-nitrofenyl]karbonát (0,065 g, 0,22 mmol) a směs se míchá při teplotě okolí 24 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se systémem nasycený hydrogenuhličitan sodný/voda (4x), suší se (síran sodný), koncentruje se a chromatografuje (silikagel;
hexany/ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna; :H NMR (DMSO-d6) : δ 0,9 (6H, d) , 1,1-1,3 (4H,’ m) ,
1,5 (2H, br s), 2,3 (1H, dd) , 2,55 (3H, d) , 2,7-2,8 (2H, m) ,
2,85 (2H, dd) , 3,2-3,4 (4H, m) , 3,5-3,6 (2H, m) , 3,6-3,8 (2H,
m) , 3,82-3,90 (3H, m), 4,8 (1H, kvartet), 5,0 (2H, s) , 5,05
271 (1H, br d), 5,5 (1H, d) , 6,1 (2H, s) , 6,8-6,9 (3H, m) , 7,0-7,1 (3H, m) , 7,15-7,40 (7H, ra) ; MS: 798 (MH+) .
Příklad 145 (3S}-Tetrahydro-3-furanyl-N-((1S,2R)-1-[(4-benzyloxy)benzyl-3[2,2-dimethyl-5-(N'-methylkarbamoyloxy)pentylj [(3, 4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)karbamát 362
Zpracováním produktu ze stupně 6 (příklad 361) s (3S)tetrahydro-3-furanyl-N-sukcinimidylkarbonátem jak je popsáno ve stupni g (příklad 801) se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevné pěna; :H NMR (DMSO-de) : 5 0,8 (6H, d) , 1,05-1,10 (2H, m) , 1,4-1,5 (2H, m) , 1,7 (1H, br s), 1, 95-2, 05 (1H, m) , 2,4 (1H, t), 2,55 <3H, d) , 2,8 (2H, t), 2,9 (1H, dd) , 3,2-3,35 (3H, m) , 3,5-3,5 (4H, m) , 3,8 (2H, br s), (4H, m) , 5,7 (1H,
s), 6,2 (2H, s), 6,8-6,9 (3H, m) , 7,00-7,15 (4H, m) , 7,2-7,4 (7H, m) ; MS: 756””(MH+) .
Přiklad 146
1,3-Dioxan-5-yl-N-((1S, 2R)-1-[(4-benzyloxy)benzyl-3-[2,2dimethyl-5-(Ν'-methylkarbamoyloxy)pentyl] [(3,4-methylen~ dioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)karbamát 363
272
Zpracováním produktu ze stupně 6 (příklad 361) s 1,3-dioxan-5yl-p-nitrofenylkarbonátem jak je popsáno ve stupni 7 (příklad 627) se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná pěna;
NMR (DMSO-de): 8 0,8 (6H, s) , 1,1-1,3 (2H, m) , 1,4-1,5 (2H, m) , 2,4 (1H, t), 2,55 (3H, d), 2,75-2,85 (2H, m), 2,9 (1H, dd), 3,20-3,35 (2H, m) , 3,45 (1H, d) , 3,6-3,9 (6H, m) , 4,3 {1H, br s) , 4,65 (1H, br d) , 4,75 (1H, br d) , 4,9-5,0 (3H, m) , 5,7 (1H, s), 6,1 (2H, s), 6,75-6,85 (3H, m) , 6,95-7, 05 (3H, m) , 7,2-7,4 (8H, m) ; MS : 772 (MH+) .
Příklad 147
Stupeň 1:
terc-Butyl-(1S,2R)-1-(4-benzyloxybenzyl)-3-izobutylamino-2hydroxypropyl-karbamát
OH
273
Izobutylamin (10,0 g, 137 mmol) se přidá k roztoku terc-butyl(1S,2R)-1-(4-benzyloxybenzyl)-2,3-epoxydopropylkarbamátu (7,0 g, 18,9 mmol) (připraven podle postupu Chen, P. a kol., Tetrahedron Letters, díl 38, str. 3175-8, 1997) ve 100 ml izopropanolu. Směs se míchá při 85 °C po dobu 2 hodin, poté se ochladí na 5 °C a po kapkách se přidá 500 ml vody. Vzniklá suspenze se míchá 30 minut při 5 °C a poté se filtruje. Pevná látka se pomyje vodou (3x100 ml) potom se suší za sníženého tlaku a získá se 8,3 g (99 %) sloučeniny uvedené v názvu. :ΗNMR: (CDClj) : Ó 0,88 (6H, d) , 1,34 (9H, s) , 1,68 (1H, m) , 2,38 (2H, d) , 2,64 (2H, d) , 2,80 (1H, m) , 2,86 (1H, dd) , 3,40 (1H, m) , 3,70 (2H, s (široký)), 4,63 (1H, d) , 5,01 (2H, s) , 6,88 (2H, d) , 7,12 (2H, d) , 7,40 (5H, m) .
Stupeň 2:
terc-Butyl-N-((1S,2R)-1-(4-benzyloxybenzyl)-3-izobutyl-[(3,4methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát
Roztok produktu ze stupně 1 (8,3 g, 18,8 mmol), 3,4-methylendioxvsulfonylchloridu (5,0 g, 22,7 mmol) a diizopropylethylaminu (5,0 g, 38,7 mmol) se míchá při 20 °C po dobu 4 hodin. Přidá se 200 ml vody a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3x100 ml) a potom se organické fáze spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují
274 a koncentrují. Zbytek se rozpustí v 300 ml etheru, k roztoku se přidá 50 g silikagelu a směs se filtruje. Filtrát se' koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se smíchá s 300 ml hexanu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 20 °C, poté se pevná látka filtruje a sušením se získá 10,9 g (93 %) sloučeniny uvedené v názvu. NMR (CDCI3) · δ 0, 85 (3H, d) , 0, 88 (3H, d) , 1,34 (9H, s), 1,82 (1H, m) , 3,04 (2H, m) , 3,68 (1H, s br) ,
3,75 (1H, sbr), 3,86 (1H, s) , 4,60 (1H, d) , 5,02 (2H, s),
6,04 (2H, s), 6,88 (3H, m) , 7,15 (3H, m) , 7,35 (6H, m) .
Stupeň 3:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{(1S,2R)-1-(4benzyloxybenzyl)-3-izobutyl[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 364
100 ml kyseliny trifluorctové se přidá po kapkách k roztoku produktu ze stupně 2 (10,2 g, 16,3 mmol) v .200 ml dichlormethanu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 20 °C a potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 200 ml dichlormethanu a přidá se 30.0 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá při 20 °C po dobu 15 minut. Fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje dalším
275 (2x100 ml) dichlormethanem. Organické fáze se spojí a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve Γ50 ml acetonitrilu. Přidá se diizopropylethylamin (8,0 g, 62 mmol) a (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-4nitrofenylkarbonát (8,0 g, 27,1 mmol) a roztok se míchá 12 hodin při 20 °C. Přidá se 10 ml 25% vodného roztoku hydroxidu amonného a směs se míchá další hodinu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 500 ml etheru a roztok se extrahuje 5% roztokem uhličitanu sodného (10x100 ml). Organická fáze se suší bezvodým uhličitanem sodným, filtruje se a koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 20 ml etheru a po vytvoření malého množství pevné látky se přidá 200 ml hexanu a směs se míchá při 20 °C po dobu 1 hodiny a potom se filtruje a suší a získá se 11,3 g sloučeniny uvedené v názvu (kvantitativní výtěžek). NMR
I, m) , 1,35 (1H,
(DMSO-de) : δ 0 ,76 (3H, d) , 0,82 (3H, d), 1,2
m) , 1,92 (1H, m) , 2,35 (1H, t), 2,70 (3H, m),
m) , 3,45 (1H, m) , 3, 55 (3H, m), 3, 66 (1H, t),
4,81 (1H, m), 5,00 (3H , s (br) ) , 5, 47 (1H, d)
6,82 (2H, d) , 7,06 (3H , m), 7,2C i-7,40 {7H, m)
Příklad 148
Stupeň 1:
terc-Butyl-N-((1S,2R)-1-(4-benzyloxybenzyl)-3-izobutyl-[(3,4ethylenedioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát
OH
216
Reakce se provede jak je popsáno ve stupni 2 příkladu 147, s výjimkou, že se při reakci použije 3,4-ethylen.dioxyfenylsulfonylchiorid (výtěžek 83 %).
!H NMR (CDClj): δ 0,86 (3H, d) , 0,89 (3H, d) , 1,34 (9H, s) ,
1,82 (1H, m) , 2,85 (4H, m) , 3,04 (2H, m) , 3,69 (1H, s br) ,
3,76 (1H, s b) , 3,91 (1H, s), 4,27 (4H, m) , 4,61 (1H, d) ,
5,03 (2H, s), 6,89 (2H, d) , 6,93 (91H, d) , 7,14 (2H, d) , 7,207,45 (7H, m).
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1- (4benzyloxybenzyl)-3-izobutyl[(3,4-ethylenedioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 365
Reakce se provede jak je popsáno ve stupni 3, příklad 147, s výjimkou, že se při reakci použije produkt ze stupně 1, příklad 144 (43 %). j NMR (DMSO-d6) : 5 0,78 (3H, d) , 0,84 (3H,
d) , 1,20 (1H, m) , 1,35 (1H, m) , 1,95 (1H, m) , 2,37 (lH,t), 2,70 (3H, m) , 2,95 (2H, m) , 3,45 (1H, m) , 3·,58 (3H, m) , 3,68 (1H, t) , 3,82 (1H, m) , 4,28 (4H, d) , 4,82 (1H, m) , 5,01 (3H, s+m), 5,48 (1H, d) , 6,84 <2H, d) , 7,02 (1H, d) , 7,08 (2H, d) , (7H, m) ; MS: 696 (Mj .
277
Příklad 149
Stupeň 1:
N- (3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oxykarbonyl-, (4S, 5R) -4- {4-benzyloxybenzyl) -5-izobutyl [ (3, 4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]aminomethyl-2,2- dimethyloxazolidin
2,2-Dimethoxypropan (20 g, 192 mmol) a p-toluensulfonová kyselina (1,0 g, 5,8 mmol) se přidají k roztoku produktu příkladu 630 (11,3 g, 16,5 mmol) v 200 ml dichlormethanu. Roztok se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny a potom se ochladí na 20 °C. Směs se extrahuje 5% roztokem uhličitanu sodného, organická fáze se suší síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na sílikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát (1:1) jako eluentu a získá se 7,78 g (60 %) sloučeniny uvedené v názvu. 1H NMR (CDCI3) : δ 0,83 (3H, d), 0,91 (3H, d) , 1,40, 1,48 (3H, s) *, 1,56, 1,64 (3H, s)*, 1,85 (2H, m) , 2,0 (1H, m) , 2,70 (3H, m), 2,80 <1H, m) , 3,00 (3H, m) , 3,40 (2H, m) , 3,80 (2H, m) , 3,95 (1H, m) , 4,20 (1H, m) , 4,30 (1H, m) , 4,89 (1H, dd) , .5,03 (2H, 5), 5,65, 5,68 (1H, d)*, 6,00 (2H, s), 6,79 (1H, d) , 6,89 (2H, d) , 7,02 (2H, d) , 7,10 (1H, m) , 7,30-7, 45 (6H, m) .
': možná indikace pro rotamery.
Stupeň 2:
278
Ν- (3R, 3aS, 6aR) -Hexahydrofuro [2,3-b] furan-3’-ýl-oxyl<arKónyl-, (4S,5R)-4-(4-hydroxybenzyl)-5-izobutyl-[(3, 4-methylendioxyfenyl) sulfonyl] aminomethyl-2, 2- dimethyloxazolidin 366
g palladia (na aktivním uhlí, 10% Pd, typ Degussa) se přidá k míchanému roztoku produktu ze stupně 1 (7,7 g, 10,6 mmol) v 400 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku 12 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se míchá 2 hodiny v 200 ml hexanu, pevná látka se odfiltruje, promyje se hexanem (2x20 ml) a získá se 6,4 g (95 %) sloučeniny uvedené v názvu. ΤΗ NMR (CDCl J : δ 0,83 (3H, d) , 0,91 (3H, d) , 1,41, 1,48 (3H, s)*, 1,56, 1,65 (3H, s)*, 1,85 (2H, m) , 2,00 (1H, m), 2,60-3,10 (6H, m), 3,40 (2H, m), (6H, m) , 4,90 (1H, dd),
5,05-5,30 (2H, m) , 5, 66, 5,69 (1H, d)*, 6,06 (2H, s) , 6,75 í2H, d) , 6,83 (1H, d) , 6, 97 92H, d) , 7,00-7,15 (2H, m) ; ΜΞ:
€32 (M') .
’: možná indikace pro rotamery.
Příklad 150
Stupeň 1:
Obecný postup aralkylace N-(3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro [2,. 3b]furan-3-yl-oxykarbonyl-, (4S,5R)-4-(4-hydroxybenzyl)-5izobutyl-[ (3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]aminomethyl-2,2dimethyloxazolidinu
279
0,5 mmol aralkylhalogenidu [1] se přidá k míchané směsi N(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxykarbonyl-, (4S,5R)-4-(4-hydroxybenzyl)-5-izobutyl[(3,4-methylendioxyfenyl) sulfonyl] aminomethyl-2, 2-dimethyloxazolidinu (126 mg, 0,2 mmol) a uhličitanu česného (250 mg, 0,76 mmol) ve 2 ml N,N-dimethylformamidu. Směs se míchá při stanovené teplotě [2] po určenou dobu [3] a potom se zředí 100 ml etheru při 20 °C. Směs se filtruje a filtrát se extrahuje vodou (10x20 ml). Organická fáze se suší síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za sníženého tlaku a získají se následující sloučeniny:
N-(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxykarbonyl-, (4S, 5R) -4- {4—[3— (4-fluorfenyl) -l-propyloxy]benzyl}-5izobutyl[ (3, 4-methylendioxyfenyl) sulfonyl]aminomethyl-2,2dímethyloxazolidin [1]: l-Chlor-3-(4-rluorenyl)propan; [2]: 60 °C; [3]: 6 hodin;
MS: 768 (M+) .
Stupeň 2:
Obecný postup deprotekce N-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-oxykarbonyl-, (4S,5R)-4-(4-aralkyloxybenzyl)-5-izo280 butyl- [(3, 4-methylendioxyfenyl) sulfonyl ] anfl?noWeth/Í*-S*,*2-dí*- ·· methyloxazolidinu (produkt ze stupně 1)
M HC1 v dioxanu (7,5 ml) a vodě (0,2 g) se přidá k míchanému roztoku produktu ze stupně 1 v 15 ml dioxanu. Roztok se míchá hodin, poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, promyje se 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté se organická fáze suší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí buď filtrací ze silikagelové kaše a krystalizaci (a) nebo chromatografií na silikagelu (b), za použití eluentů jak je indikováno [1] a získají se následující sloučeniny (výtěžek: [2]) :
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((lS,2R)-l-{4[3-(4-fluorfenyl)-1-propyloxy]benzyl}-3-izobutyl[3, 4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 366
F
[1]: b, hexan-EtOAc (1: 1) potom hexan -EtOAc (1: 2); [2], 3 6 %.
:H-NMR (DMSO-dg) : 5 0,76 (3H, d), 0, 81 (3H, d), 1,15 (1H, m) ,
1, 31 (1H, m) , 1,93 (3H, m) , 2. 34 (1H, t), 2,68 (5H, m) , 2,85-
3,00 (3H, m) , 3,40-3,90 (8H, m), 4,81 (1H, dd) , 4,98 (1H, d),
281 • 9 · ·· · · 9
99* 99 ·»· 99·· 99 999
5,47 (1H, d) , 6,13 (2H, s) , 6,74 (2H, d) , 7,04 (4H, m) , 7,20 (4H, m), 7,27 (1H, d) ; MS: 728 (M+) .
Příklad 151
Stupeň 1:
N-(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxykarbonyl-, (4S,5R)- 4-[4-(3-kyanbenzyloxy)benzyl]-5-izobutyl[(3,4methylendioxyfenyl) sulfonyl] aminomethyl-2,2-diraethyloxazolidin
[1]: 3-Kyanbenzylbromid; [2]: 20 °C; [3]: 1 hodina; MS: 747 (M+) .
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((lS,2R)-l-[4(3-kyanbenzyloxy)benzyl]-3-izobutyl-[(3, 4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 367
282
.) potom hexan- EtOAc (1: 2} ; [2]: 46 %.
(3H, d), 0, 81 {3H, d), 1, 19 (1H, m) ,
m), 2,35 (1H, t), 2,41 (3H, m), 2,85-
(5H, m) , 3, 65 (1H, t), 3, 80 (1H, dd),
d) , 5,07 (2H, s), 5,47 (1H , d), 6,13
',04 {3H, m), 7 ,20 {2H, m) , 7,27 (1H,
d), 7,56 (1H, t), 7,75 (2H, t) , 7,85 (1H, s) ; MS: 707 (M+)
Příklad 152 Stupeň 1:
N-(3R, 3aS, 6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxykarbonyl-, (4S,5R)-4-[4-(2-methylthiazolo-4-methyloxy)benzyl]-5-izobutyl [(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidin
O
2«j
A ·Α • · A ·
9 9
9 9 9
9 9
999 99 «
A
A • AAA· ·· • A 9 ♦ A [1]: 4-Chloromethyl-2-methylthiazolhydrochlorid; [2]: 20 °C; [3]: 5 hodin; MS: 743 (M+) .
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b3 furan-3-yl-N-((lS,2R)-l-[4(2-methylthiazolo-4-methyloxy)benzyl]-3-izobutyl[ (3,4methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 368
[ 1 ] : b, E tOAc (čistý); [2] : 3 6 %. JH NMR {DMSO-d6) : δ 0,76 (3H,
d) , 0, 82 (3H, d), 1,20 (IH, m) , 1,33 (IH, m) , 1,92 (IH, m) ,
2,35 (IH, t) , 2,61 (3H, S) / 2,65 (3H, m), 2,85-3, 00 (3H, m) ,
3,40 -3, 60 <5H, m) , 3,68 (IH , t), 3,80 (IH , dd) , 4,81 (IH, dd) ,
4, 99 (3H, s br -), 5,47 ( IH, d) , 6,13 (2H, s) , 6,83 (2H, d) ,
7,06 (3H, m) , 7,20 (2H, m) , 7,27 (IH, d), 7,47 (IH, s); MS:
703 (ΜΊ .
Příklad 153
Stupeň 1:
N- (3R, 3aS, 6aR) -Hexahydrofuro [2, 3-b] furan-3-'yloxykarbonyl-, (4S,5R)-4-[4-(4-methylthiobenzyloxy)benzyl]-5-izobutyl- [ (3,4methylendioxyfenyl)sulfonyl] aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidin
284
[1] : 4-Methylthiobenzylchlorid; [2]: 40 °C; [3] : 4 hodiny; MS
68 (M+) .
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b] furan-3-yl-N-({1S,2R)-1- [4(4-methylthio-benzyloxy)benzyl]-3-izobutyl[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 369
SMe
[1] : b, hexan-EtOAc (1:1) potom hexan- -EtOAc {1: :2) ; [2] : 17 %
;H NMR ÍDMSO-d6) : Ó 0 ,75 (3H, d) , 0,81 (3H, d), 1,20 (1H., m) ,
1,30 (1H, m) , 1,92 ( 1H, m) , 2, 35 (1H, t), 2,42 (3H, s) , 2,70
(3H, m), 2,85-3,00 ( 3H, m), 3,45 (1H, m) , 3,55 (3H, m) , 3, 66
(1H, t), 3,80 (1H, dd) , 4,81 (1H, dd) , 4,98 (3H, s+m), 5,47
285 • « · ·» ” (1H, d) , 6,12 (2H, s), 6,80 (2H, d) , 7’*Ó5”(3H,’ m)*’,**7, 15-7*,*35 (6H, m) ; MS: 728 (M+) .
Příklad 154
Stupeň 1:
N-(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yloxykarbonyl-, (4S,5R}-4-[4-(5-terc-butyl-l,2, 4-oxadiazolo-3-methyloxy)benzyl]-5-izobutyl[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidin
[1]: 5-terc-Butyl-3-chloromethyl-l,2, 4-oxadiazol; [2]: 20 °C; [3] : 12 hodin; MS: 770 (M+) .
Stupeň 2:
(3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1- [4(5-terc-butyl-l,2,4-oxadiazolo-3-methyloxy)benzyl]-3-izobutyl [(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 370
286
1]: b, hexan-EtOAc (1:1) potom hexan-EtOAc (1:2); [2] 56 %. Ή
NMR (DMSO-d6): δ 0 ,76 ( 3H, d) , 0, 83 (3H, d) , 1,19 (1H,
(1H, m) , 1,36 (9H, s) 1 ,93 (1H, m), 2,37 (1H, t) , 2,72
m) , 2,90-3,02 (3H, m) , 3,42-3,60 (4H, m) , 3,68 (1H, t)
(1H, dd), 4,81 (1H , dd) , 5,O(1H, s br), 5,12 (2H, s) ,
(1H, d), 6,13 (2H, s) , 6,85 (2H, d) , 7,03 (1H, d) , 7, 1
d) , 7,20 (2H, d) , 7,28 (1H, d) ; MS : 730 (M+) .
Příklad 155
Stupeň 1:
N- ( 3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yloxykarbonyl-, (4S,5R)-4-[4-( 4-flourbenzyloxy)benzyl]-5-izobutyl[(3,4methylendioxyfenyl)sulfonyl]aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidin 371
287
[1]: 4-Fluorbenzylbromid; [2]: 20 °C; [3]: 1 hodina; MS: 741 (M’) .
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-N-((1S, 2R)-1-[4(4-fluorbenzyloxy)benzyl]-3-izobutyl[(3, 4-methylendioxyfenyl) sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 371
[1] : a, hexan- EtOAc (1:1); [2] : 41 %. ^-NMR (DMSO-de) : δ 0,75
(3H, d), 0,81 (3H, d) , 1,18 (1H, m) , 1,31 (1H, m) , 1,90 (1H,
m) , 2 ,34 (1H, t), 2,62-2,74 (3H, m) , 2,89-3,02 (2H, m),·3,40-
3,49 (1H, m), 3,50-3, 60 (3H / m) , 3,65 (1H, m) , .3,80 (1H, dd),
4,80 (1H, dd), 4,97 (2H, s br) , 4,99 (1H, d) , 5,46 (1H, d) ,
6, 12 (2H, s), 6,81 (2H, d) , 7, 02 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,15
288 (1H, d) , 7,18-7,23 (3H, m) , 7,27 (1H, dd) , 7,43 (2H, ďď) ; MS 701 (M+).
Příklad 156
Stupeň 1:
N- (3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxykarbonyl-, (4S,5R)-4-[4-{4-trifluormethylbenzyloxy)benzyl]-5-izobutyl[ (3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidin
[1]: 4-Trifluormethylbenzylbromid; [2]: 20 °C; [3]: 1 hodina
MS: 791 (M+) .
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-[4(4-trifluormethylbenzyloxy)benzyl]-3-izobutyl-[(3,4-methylen dioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 372
289
[1] : a, hexan-EtOAc (1:1); [2] : 47 %. :H-NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, d) , 0,81 (3H, d) , 1,16 (1H, m) , 1,26 (1H, m) , 1,91 (1H,
m), 2,34 (1H, t) , 2,65-2,76 (3H, m) , 2,89-3,00 (2H, m) , 3,45 (1H, m), 3,54 (3H, m), 3,63 (1H, m) , 3,79 (1H, dd), 4,80 (1H, dd) , 4,99 (1H, d) , 5,12 (2H, s br) , 5,44 (1H, d) , 6,12 (2H, s), 6,83 (2H, d) , 7,02 (1H, d) , 7,07 (2H, d) , 7,21 (2H, d) ,
7,27 (1H, d) , 7,60 (2H, d) , 7,70 (2H, d) ; MS: 751 (M*) .
Příklad 157
Stupeň 1:
N- (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b)furan-3-yloxykarbonyl-, (4S,5R) -4- [4-(3-trifluormethylbenzyloxy)benzyl]-5-izobutyl[ (3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl)aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidin
290
[1]: 3-Trifluormethylbenzylbromid; [2]: 20 °C; [3]: 1 hodina;
MS: 791 (M+) .
Supen 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S, 2R)-1-[4(3-trifluormethylbenzyloxy)benzyl]-3-izobutyl[(3,4-methylendioxyfenyl) sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 373
a, h .exan- EtOAc (1:1); [2]: 4 7 %. JH-NMR (DMSO-< d6) : δ 0, 75
(3H, d) , 0, 81 (3H, d), 1,15-1,22 (IH, m) , 1,30 (IH, nt) , 1,91
(IH, m) , 2, 34 (IH, t), 2,65-2,75 (3H, m) , 2,89-3,01 (2H, m) ,
3,45 (IH, m), 3,52-3,59 (3H, m), 3, 64 (IH, m) , 3,80 (IH, dd),
4,80 (IH, dd) , 4,99 (IH, d) , 5,11 (2H, s br) , 5,45 (IH, d),
6, 12 (2H, s) , 6,84 (2H, d) , 7,03 (IH, d), 7,07 (2H, d), 7,21
291 (2H, m) , 7,27 <1H, dd), 7,58 {1H, t), 7,65 (1H, d), 7,70 (1H d) , 7, 74 (1H, s) ; MS: 751 (M+) .
Příklad 158
Stupeň 1:
N-(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxykarbonyl-, (4S,5R)-4-[4-{l,2,3-thiadiazol-4-benzyloxy)benzyl]-5-izobutyl [(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]aminomethyl-2,2dimethyloxazolidin
[1]: 4- [4-(Brommethyl)fenyl]-1,2,3-thiadiazol; [2]: 20 °C; [3]: 1 hodina; MS: 807 (MT) .
Stupeň 2:
i3R, 3aS, 6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1 [4(1,2,3-thiadiazol-4-benzyloxy)benzyl]-3-izobutyl[(3,4methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 374
292
[1]: a, hexan-EtOAc (1:3); [2]: 54 %. ΣΗ NMR (DMSO-d6) : δ 0,77 (3H, d) , 0,83 (3H, d), 1,20 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,93 (1H,
m) , 2,37 (1H, t), 2, 67-2,77 (3H, m) , 2,91-3,03 (2H, m) , 3,48 (1H, m) , 3,53-3,61 <3H, m) , 3,67 (1H, m) , 3,81 (1H, dd) , 4,82 (1H, dd) , 5,00 (1H, m), 5,11 (2H, s br) , 5,43 (1H, d) , 6,14 (2H, s), 6,87 (2H, d) , 7,04 (1H, d) , 7,10 (2H, d) , 7,22 (2H,
m) , 7,29 (1H, d) , 7,58 (2H, d) , 8,13 (2H, d) , 9.59 (1H, s) ;
MS: 767 (M+) .
Přiklad 159
Stupeň 1:
N-(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yloxykarbonyl-, (4S,5R)-4-[4-(5-feny1-1,2,4-oxadiazolo-3-methyloxy)benzyl]-5izobutyl[(3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]aminomethyl-2,2dimethyloxazolidin
[1]: 3-Chlormethyl-5-fenyl-l,2,4-oxadiazol; [2]: 20 °C; [3]: 24 hodin; MS: 791 (M+) .
Stupeň 2;
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((lS,2R)-l-[4(5-fenyl-l,2,4-oxadiazolo-3-methyloxy)benzyl]-3-izobutyl[ (3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylkarbamát 375
[1]: a, hexan-EtOAc (1:3); [2]: 53 %. 2H NMR (DMSO-d6) : δ 0,77
(3H, d) , 0, 84 (3H, d), 1,18 (1H, m) , 1,32 (1H, m), 1,94 (1H,
m) , 2, 33 (1H, t), 2,68-2,78 (3H, m) , 2, 93-3, 04 (2H, m) , 3,46-
3,60 {4H, m) , 3,69 (1H, m) , 3, 81 (1H , dd), 4,82 (1H, dd) , 5,0
( 1H, m) , 5, 27 (2H, s br), 5, 42 ( 1H, d), 6,14 (2H, s), 6, 91
(2H, d) , 7,05 (1H, d), 7,12 (2H, d) , 7,23 (2H, , d) , 7,29 (1H,
d) , 7, 62 (2H, m), 7,71 (1H, m), 8, 10 (2H, d) ; MS: 751 (M + ) -
294
Příklad 160
Stupeň 1:
(3R, 3aS, 6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,SR)-5- {[(1,3benzodioxol-5-ylsuifonyl)(izobutyl)amino]methyl]-2,2-dimethyl4-[4-(2-naftylmethoxy)benzyl]-1,3- oxazolidin-3-karboxylát
[1]: 2-(Brommethyl)naftalen; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin; MS: 773 (ΜΊ .
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hýdroxy -l-[4-(2naftylmethoxy)benzyl]propylkarbamát 376
295 [1] : c, Et2O; (2] (Vypočteno z produktu postupu 7): 92 %.
:H NMR (DMSO-dg) : δ 0,74 (3H, d) , 0,80 (3H, d), 1,16 (1H, m) ,
1, 25 ( 1H, m) , 1,91 (1H, m), 2,33 (1H, t), 2,64-2,73 (3H, m) ,
2, 88-2 ,99 (2H, m), 3,44 (1H, m) , 3, 50- -3,56 (3H, m) , 3, 62 (1H
m) , 3, 77 (1H, dd), 4,78 (1H, dd), 4,9 7 {1H, s br}, 5,16 (2H,
s) , 5, 40 (1H, d), 6, 11 (2H, s), 6,86 (2H, d), 7,01 (1H, d),
7, 06 ( 2H, d), 7,19 (2H, m) , 7,26 (1H, d), 7,46 (2H, m) , 7, 50
(1H, d), 7,88 (3H, m); MS: 733 (M+) .
Příklad 161
Stupeň 1:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,SR)-5-{[ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]methyl}-2,2-dimethyl 4-{4-[ (3-methylbenzyl)oxy]benzyl}-l, 3-oxazolidin-3-karboxylát
[1] : 3-Brommethyltoluen; [2] : 20 °C; [3] : 12 hodin; MS: 737
ÍM) .
Stupeň 2:
(3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(IS,2R)-3-[(1,3benzodioxo1-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-{4-[(3methylbenzyl)oxy]benzylJpropylkarbamát 377
296
[1]: c, EtjO; [2] : 72 %.
:H NMR (DMSO-de) : δ 0, 74 (3H, d), 0,80 (3H, d) , 1,16 (1H, m),
1,28 (1H, m) , 1,90 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,33 (1H, t), 2,64
2,73 (3H, m) , 2,88-2,99 (2H, m) , 3,44 (1H, m), 3,51-3,57 (3H
m) , 3,64 (1H, m) , 3,79 (1H, dd), 4, 80 (1H, dd) , 4,93 (2H, s)
4,97 (1H, s br) , 5,45 (1H, d) , 6, 11 (2H, s), 6,79 (2H, d) ,
7,00-7, 08 (4H, m) , 7,14-7,22 (4H, m) , 7,257,27 (1H, m); MS:
697 (ΜΊ .
Příklad 162
Stupeň 1:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{[(1,3 benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]methyl}-4-{4-[ (3fluorbenzyl)oxy]benzyl}-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin-3karboxylát
297
[1]: 3-Fluorbenzylbromid; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin; MS: 741 (ΜΌ .
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-1-{4-[(3-fluorbenzyl)oxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 378
'H NMR (DMSO-dd : δ 0, 74 (3H, d) , 0,80 (3H, d), 1,19 (1H, m) ,
1,25-1,33 (1H, m) , 1, 81 -1, 92 (1H, m) , 2,33 (1H, t), 2,64 -2,73
(3H, m), 2,88-3,00 (2H, m) , 3,44 (1H, m), 3,51-3,58 (3H, m) ,
3,64 (1H, m), 3,79 (1H, dd) , 4, 80 (1H, dd) , 4,98 (1H, d) , 5,01
;2H, s) , 5,45 (1H, d) , 6, 11 (2H, s) , 6, 81 (2H, d), (4H, m),
298 *· « * · · · • · (PřT. *··’ ·
7,19-7,27 (4H, m) , 7,34-7,40 (1H, m) ;'
KST 7 01*
Příklad 163
Stupeň 1:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)—5—{{(1,3 benzodíoxol-5-ylsulfon.yl) (izobutyl) amino]methyl}-4-{ 4- [ (3,4difluorbenzyl)oxy]benzyl}-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin-3karboxylát
[1]: ct-Brom-3, 4-difluortoluen; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin; MS
759 (M+) .
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-l-{4-[(3,4-difluor benzyl)oxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 379
299
[1] : c, Et2O; [2]: 65 %.
H NMR . (DM SO-dJ : δ 0,74 (3H, d} , 0,80 (3H, d) , 1,17 (1H, m),
1,27- 1, 32 (1H, m), 1, 88- -1,92 (1H, m) , 2, 33 (1H, t), 2, 64 -2,73
(3H, m) , 2,88-2,99 (2H, m) , 3,42-3,46 (1H, m) , 3,53 (3H, m) ,
3, 63 (1H, m) , 3,78 (1H, dd) , 4,80 (1H, , dd) , 4,97 (3H, s br) ,
5, 45 (1H, d), 6,11 (2H, s), 6,80 (2H, d) , 7,00-7,07 (3H, m) ,
7,19- 7,27 (3H, m), 7, 35· -7,46 (2H, m); MS: 719 (M+) .
Příklad 164
Stupeň 1:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S, 5R)-5-{[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) {izobutyl)amino]methyl}-4-{4-[ (3,5difluorbenzyl)oxy]benzyl}-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin-3karboxylát
300
* 4· * • 99 99 * 9 «9 9 9 94
* · « · 9 9
* · • 9 • 9 • 9 *
• 9 • 9 9 9
*9 ·· 999 9999 9 « 49
[1]: 3,5-Difluorbenzylbromid; 759 (M+) .
[2]: 20 °C; [3]: 12 hodin; MS:
Stupeň 2:
(3R, 3aS, 6aR) -Hexahydrofuro[2, 3-b] furan-3-yl- (1S,2R) -3- [(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-1-{4-[(3,5-difluorbenzyl)oxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 380
[1] : c, Et2O ; [2]: 40 %.
1H NMR (DMSO-dg) : δ 0,74 (3H, d) , 0,80 <3H, d) , 1,16-1,19 (1H, m) , 1,30 (1H, m) , (1H, m) , 2,34 (1H, t) , 2,64-2, 73 (3H, m) , 2,88-2,99 (2H, m) , 3,42-3,46 (1H, m) , 3,51-3,58 <3H, m) , 3,64 (1H, m) , 3,79 (1H, dd) , 4,80 (1H, dd) , 4,98 (1H, d) 5,03 (2H, s), 5,45 (1H, d) , 6,11 (2H, s), 6,81 (2H, d) , (6H, m) , 7,197,2 7 (2H, m) ; MS: 719 (M+) .
Příklad 165
Stupeň 1:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{[ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]methyl}-4-{4-[ (4kyanbenzyl)oxy]benzyl}-2,2-dimethyl-1, 3-oxazolidin-3301 karboxylát
[1]: p-Kyanbenzylbromid; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin; MS: 748 (M~) .
Stupeň 2:
(3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1Ξ, 2R)-3-[(1,3 benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-1-{4-[(4-kyanbenzyl)oxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 381
302
XH NMR (DMSO-d β) : δ 0,75 (3H, d) , 0,81 (3H, d), 1, 13 -1,30 (2H,
m) , 1,87-1,94 (1H, m), 2, 34 (1H, m) , 2,62-2,73 (3H, m) , 2,89-
3, 00 (2H, m), 3,43-3,48 (1H, m) , 3,51-3,57 (3H, m) , 3,61-3,64
(1 H, m) , 3,79 (1H, dd), 4, 80 (1H , dd) , 4,99 (1H , d) 5,11 (2H,
s) , 5,45 (1H, d) , 6,12 (2H, S) , 6,82 (2H, d) , 7 ,01- 7,08 (3H,
m) , 7,19-7,28 (2H, m), 7,52 (2H, d), 7,81 (2H, d) ; MS: 708
ÍM’) .
Příklad 166
Stupeň 1:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]methyl}-4-{4-[ (2kyanbenzyl)oxy]benzyl}-2,2-dimethyl-l, 3-oxazolidin-3karboxylát
•1]: o-Kyanbenzylbromid; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin; MS: 748
IM') .
Stupeň 2:
(3R, 3aS, 6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1Ξ,2R)-3- [(1,3— benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-1-{4-[(2-kyan303 benzyl)oxy]benzyl]-2-hydroxypropylkarbamát 382
[11: b, hexan-EtOAc (1:3); [2] : 47 %.
lH-NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (3H, d) , 0,81 (3H, d) , 1,19 (1H, m) ,
1,31 -1,37 (1H, m) , 1,91 (1H, m) , 2,35 {1H, t) , 2,65-2, 74 (3H,
m}, 2,90-3,00 (2H, m) , 3,44-3,49 (1H, m), 3,54 (3H, m) , 3,66-
3,70 (1H, m), 3, 79 (1H, dd), 4,81 (1H, dd) , 5, 00 (1H, d), 5,12
(2H, s), 5,45 (1H, d) , 6,12 (2H, s) , 6,85 (2H, d), 7,0 1-7,28
(5H, m) , 7,51 (1H, m) , 7,62-7,71 (2H, m) , 7, 85 Í1H, d) ; MS:
708 (M’) .
Příklad 167
Stupeň 1:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-{4S, 5R)-5-{[(1,3— benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]methyl}-2,2-dimethyl4-{4- [ (4-nitrobenzyl)oxy]benzyl)-1,3-oxazolidin-3-karboxylát
304
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-{1S,2R)-3-[ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-{4-[(4 nitrobenzyl}oxy]benzyl}propylkarbamát 383 no2
[1]: b, Hexan-EtOAc (1:2); [2]: 50 %.
'H NMR {DMSO-d<;) : δ 0,79 (3H, d) , 0,85 (3H, d) , 1,24-1,34 (1H m), 1,95 (1H, m), 2,39 (1H, t) , 2,75 (3H, m) ,. .2,93-3, 05 (2H,
305
m) , 3 , 34 (1H, m), 3,50-3 , 68 (5H, m) , 3,83 (1H, dd) , 4,83 (1H,
dd) , 5, 02 (1H, d) , 5,22 (2H, s) , 5, 48 (1H, d), 6,16 (2H7 s),
6, 88 (2H, d) , 7,05-7,13 (3H, m) , 7, 24 (2H, m), 7, 31 (1H, d),
7,70 (2H, d) , 8,24 (2H, d) ; MS: 728 (M+) .
Příklad 168
Stupeň 1:
(3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{[ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]methyl)-2,2-dimethyl 4 -(4-[(3-nitrobenzyl)oxy]benzyl}-1,3-oxazolidin-3-karboxylát
[1]: 3-Nitrobenzylbromid; [2]: 20 °C; [3]: 3 hodiny; MS: 768 (M’) .
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy -1-{4-[ (3 nitrcbenzyl)oxy]benzyl}propylkarbamát 384
306
[1]: b, Hexan-EtOAc (1:2); [2]: 44 %.
'H-NMR (DMSO-d 6) : δ 0,75 (3H, d) , 0, 81 (3H, d), 1,12 “1,17 (1H,
m) , 1,24-1,30 (1H, m) , 1,80-1,94 <1H, m) , 2,34 (1H, t) , 2, 65-
2,74 (3H, m), 2,89-3, 00 (2H, m) , 3,26 (1H, m) , 3,43 -3, 48 (1H,
m) , 3,51-3,57 (3H, m) , 3,61-3,64 (1H, m) , 3,79 (1H, dd) , 4,80
(1H, dd) , 4,9S I (1H, d) , 5,17 (2H, Ξ) , 5, 44 (1H, d) , 6, 12 (2H,
s) , 6,85 (2H, d), 7,02 (1H, d), 7 , 08 (2H, d), 7,20- 7,22 (2H,
m), 7,26 (1H, dd), 7,64 (1H, t), 7,85 <1H, d), 8,14 (1H, dd) ,
8,25 (1H, s); MS: 728 (MT) .
Příklad 169
Stupeň 1:
(3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{ [ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) {izobutyl)amino]methyl}-4-{4-[ (3,5dimethyl-4-i zoxazolyl) methoxy] benzyl} - 2, 2-dimethyl-l, 3-oxazolidin-3-karboxylát
307
[1]: 4-(Chloromethyl)-3, 5-dimethylizoxazol; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin; MS: 742 (M+) .
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3- [ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-1-{4 - [(3,5-dimethyl4-izoxazolyl}methoxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 385
ID : b, Hexan-EtOAc (1: 3); [2] : 49 % -
'h-NMR (DMSO-dfi) : δ 0, 75 (3H, d), 0, 81 (3H, d) , 1,19 (1H, m),
1,34 (1H, m), 1,94 (1H, m) , 2,14 (3H, s), 2,32-(3H, s), 2,65-
2,74 (3H, m), 2,93 (2H, m), 3,44 (1H, m) , 3,52-3,57 (3H, m),
3, 69 (1H, m), 3,78- 3, 82 (1H, m) , 4,78· -4,83 (3H, m), 4, 99-5,00
308 (1H, m) , 5,48 (1H, m) , 6,12 d) , 7,07 (2H, d) , 7,20-7,28 *·· «* ·*· ···* Φ» (2H, s), 6,81 (2H, d) , 7,03 (3H, m) ; MS: 7 02 (M+) .
• · « (1H,
Příklad 170
Stupeň 1:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5- {[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]methyl}-4-{4 - [ (5chlor-1,2,3-thiadiazol-4-yl)methoxy]benzyl}-2,2-dimethyl-l,3oxazolidin-3-karboxylát
[1]: 5-Chlor-4- (chlormethyl)-1,2,3-thiadiazol;’ [2]: 20 °C; [3] hodin; MS: 765 (MT) .
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1Ξ,2R)-3 - [ (1,3benzodioxol-S-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-1-{4-[(5-chlor1,2,3-thiadiazol-4-yl)methoxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 386
309
S — N
[1] : b, hexan-EtOAc (1:3); [2] : 38 %.
!H NMR (DMSO-dJ : δ 0,75 (3H, d) , 0,81 (3H, d) , 1,19 (IH, m) ,
1,32 (IH, m) , 1,94 (IH, m) , 2,35 (IH, m) , 2, 67-2,74 (3H, m) ,
2,91-3,01 (2H, m) , 3,46 (IH, m) , 3, 52-3,56 (3H, m) , 3,66-3,70 (IH, m) , 3,80 (IH, dd) , 4,81 (IH, dd) , 5,00 (IH, d) , 5,35 (2H, s), 5,46 (IH, d) , 6,12 (2H, s), 6,90 (2H, d) , 7,03 (IH, d) , 7,10 (2H, d), 7,20-7,22 (2H, m) , 7,26-7,31 (IH, m);MS: 725 (M*) .
Přiklad 171
Stupeň 1:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]methyl}-4-{4- (1benzothien-3-ylmethoxy) benzyl]-2,2-dimethyl-l, 3-oxazolidin-3karboxylát
310
[1): 3-(Chloromethyl)-1-benzothiofen; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin.
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-1-[4-(1-benzothien3-ylmethoxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamát 387
[1]: b, Hexan-EtOAc (1:3); [2])
8,9%.
]H NMR (DMSO-dJ : δ 0,75 (3H, d) , 0,81 (3H, d) , 1,15-1,19 (1H, m) , 1,30 (1H, m) , 1,90-1,93 (1H, m) , 2,35 (1H, t) , 2,65-2,74
311
(3H, m) , 2 ,90-3,00 (2H, m), 3,27 (1H, m) , 3,44-3,49 (1H, m) t
3, 52- -3, 58 (3H, m), 3,63-3,67 (1H, m), 3,80 (1H, dd), 4/81 ( 1H,
dd) , 5, 00 (1H, d), 5,24 (2H, s), 5,45 (1H, d) , 6,12 (2H, Ξ) /
6, 89 (2H, d) , 7,02 (1H, d) , 7,08 (2H, d) , 7,20-7,22 (2H, m) z
7,26- -7,28 (1H, m), 7,33-7,39 (2H, m), 7,80-7,83 (2H, m) , 7, 95-
7,97 (1H, m) ; MS: 739 (M+) .
Příklad 172
Stupeň 1:
(3R, 3aS, 6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl- (4Ξ,5R) —5— {[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]methyl}-2,2-dimethyl4- [4 - ({2-[{fenylsulfonyl)methyl]benzyl}oxy)benzyl]-1,3-oxazolidin-3-karboxylát
[1]: 1-(Brommethyl)-2-[(fenylsulfonyl)methyl]benzen; [2]: 20 °C; [3] : 12 hodin.
Stupeň 2:
(3R, 3aS, 6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[ (1,3benzodioxol- 5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-((2[(fenylsulfonyl)methyl]benzyl}oxy)benzyl]propylkarbamát 388
312
[1] : b, Hexan -EtOAc (1:1); [2]: 16 %.
1H NMR (DMSO- d6) : δ 0,75 (3H, d) , 0,81 (3H, d), 1. 19 (1H, m)
1,31 (1H, m), 1,90- 1, 94 (1H, m) , 2,35 (1H, t), 2,61-2,74 (3H,
m) , 2,90-3,01 (2H, m) , 3,46 (1H, m), 3,52-3,56 (3H, m), 3,66
(1H, m) , 3,79 (1H, dd) , 4,75 (2H , s), 4,79-4,84 (1H, m), 4,99
5, 02 (3H, m) , 5,45 (1H, d) , 6,12 (2H, s), 6,79 (2H, d) , (4H,
m) , 7,02 (2H, m) , 7 ,23-7,32 (3H, m) , 7,40 (1H, d), 7,54-7,61
(2H, m) , 7,68 -7,76 (3H, m); MS: 837 (M+) .
Příklad 173
Stupeň 1:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5- { [ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]methyl}-4-(4-{ [5(3,5-dimethyl-4-izoxazolyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy}benzyl}-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin-3-karboxylát
313
[1] : 3-(Chlormethyl)-5-(3,5-dimethyl-4-izoxazolyl)-1,2,4oxadiazol; [2]: 20 °C; [3]: 1 hodina.
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3- [(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-1-(4-{[5- (3, 5dimethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy}benzyl)-2-hydroxypropyl karbamát 389
[1]: b, Hexan-EtOAc (1:3); [2]: 4 %.
314 *H NMR (DMSO-de) : δ 0,74 (3H,
m) , 1,90 (1H, m) , 2,31-2,37
(2H, m) , 3, 46- -3, 53 (4H, m) ,
(1H, m) , 5, 01 (1H, m), 5,23
d) , 7, 02 (1H, dd) , 7,09 (1H,
d) ; MS : 770 (M+) .
d) , 0,81 (3H, d) , 1, 13 -1,28 (2H,
(2H, m) , 2,71 (6H, m), 2,90-3,00
3, 64 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,80
(2H, m) , 6,11 (2H, s) , 6,88 (2H,
d) , 7,19-7,22 (2H, - m), 7,26 (1H,
Příklad 174
Stupeň 1:
( 3R, 3aS, 6aR) -Hexahydrofuro [2, 3-b]furan-3-yl- (4S,5R)-5-{ [ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl) amino]methyl }-4- (4- { [5- (2methoxyfenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy)benzyl)-2,2dimethyl-1,3-oxazolidin-3-karboxylát
[1]: 3-(Chlormethyl)-5-(2-methoxyfenyl)-1,2,4-oxadiazol; [2]: 20 °C; [3]: 1 hodina.
Stupeň 2:
315 * ·· . .. .. .
·· · · .... ....
• · · . ....
; j ; * · .... * (3R, 3aS, 6aR) -Hexahydrofuro[2, 3-b] furan-*3-yTT- (1S7SF?>*3- H*1 benzoúioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l- (Δ-{ [5(2-methoxyfenyl)-1,2,4-oxadiazol-3yl]methoxy}benzyl)propylkarbamát 390
[1]: b, Hexan-EtOAc (1:2); [2]: 24 %.
'H NMR (DMSO-de) : δ 0,75 (3H, d) , 0,81 (3H, d) , 1,12-1,19 (1H,
m) , 1,26-1,37 (1H, m) , 1, 90-1,93 (1H, m) , 2,28-2,38 (1H, m) ,
2,62-2,74 (3H, m) , 2, 90-3,00 (2H, m) , 3,45 (1H, m) , 3,51-3,55 (3H, m), 3, 64-3, 69 (1H, m) , 3,78 (1H, dd) , 3,88 (3H, s) , 4,79 (1H, dd) , 5,00 (1H, d) , 5,22 <2H, s) , 5,40 (1H, d) , 6,12 (2H,
s), 6,88 (2H, d) , 7,02 (1H, d) , 7,08-7,12 (3H, m) , 7,20-7,23 <2H, mJ , 7,26 (2H, d) , 7,63 (1H, t) , 7,94 (1H, d) ; MS: 781 (Mj .
Přiklad 175
Stupeň 1:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-bJ furan-3-yl-(4S,5R)-5-{[{l,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]methyl}-4-(4-{[5- (4methoxyfenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy}benzyl)-2,2316 dimethyl-1,3-oxazolidin-3-karboxylát
[1] : 3-(Chlormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1,2,4-oxadiazol; [2] °C; [3]: 1 hodina.
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan~3-yl-(1S,2R)-3- [ (1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl} (izobutyl)amino]-2-hydroxy-l- (4-{ [5 (4-methoxyfenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy)benzyl)propylkarbamát 391
317
• «V • ·« ·* «
• · * ♦ · · » * · · ·« ·« ·· · * • · • · · • » ··· « · · * « · « « · « • · · *·
[ij: a, hexan-EtOAc (1:5); [2] :
:H NMR (DMSO-de) : δ 0,75 (3H, d) ,
m) , 1,24- 1,36 (1H, m), 1,91 (1H,
2,74 (3H, m) , 2,90-3,00 (2H, m) ,
m), 3,66 (1H, m), 3,76-3,79 (1H,
dd) , 5,00 (1H, d), 5,20 (2H, s) ,
6,88 (2H, d) , 7,02 (1H, d), 7,08
m) , 7,26 (1H, d) , 8,02 (2H, d) ;
%.
0,81 (3H, d), 1,12-1,19 (1H, m) , 2,32-2,38 (1H, m) , 2,623,46 (1H, m) , 3,51-3,55 (3H, m) , 3, 82 (3H, m), 4,79 (1H, 5,40 (1H, d), 6,12 (2H, s), 7,13 (3H, m), 7,20-7,23 (2H, IS: 781 (M+) .
Příklad 176
Stupeň 1:
(3R,3aS,6aR)-Hexahdyrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,SR)-5-{[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]methyl}-4-{4-[ (2'kyan [1,1'-bifenyl]-4-yl)methoxy]benzyl}-2,2-dimethyl-l,3oxazolidin-3-karboxylát
[1]: 4(Bromroethyl)[1/1'-bifenyl)-2-karbonitril ; [2]: 20 °C [3]: 3 hodiny; MS: 824 <M+) .
318
Stupeň 2:
( 3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]-1-{4-[(2'-kyan [ 1,1' bifenyl]-4-yl)methoxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 392
[1]: b, hexan-EtOAc (1:2); [2] : 54 %.
XH NMR (DMSO-de) : δ 0, 75 (3H, d) , 0,81 (3H, d), 1,19 (1H, m) ,
1,26-1,38 (1H, m), 1, 92 (1H, m) , 2,32-2,38 (1H, m) , 2,65 -2,75
(3H, m) , 2,90-3,01 <2H, m) , 3,30 (1H, m) , 3,46 (1H, m) , 3, 52-
3, 56 (3H, m), 3,66 (1H, m) , 3,79 (1H, dd) , 4,81 (1H, dd) , 4,9
(1H, d) , 5,08 (2H, s) , 5, 44 (1H, d) , 6,12 (2H, s), 6,86 (2H,
d) , 7,02 (1H, d) , 7 , 08 (2H, d) , 7,20-7,22 (2H, m), 7,27 (1H,
dd), 7,52-7,60 (6H, m), 7, 75 (1H, t), 7,91 (1H, d); MS: 784
(MT) .
Příklad 177
Stupeň 1:
(3R, 3aS, 6aR) -Hexahydrofuro[2,3-b] furan-3-yl- (4S, 5R )-5-( [(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]methyl}-4- [4• · · * · « · · ·
Jiy ( kyanmethoxy) benzyl ] -2,2-dimethyl-l, 3-oxa^0'litiiní-^-.íťVcb0z.yl áX
[1] : Chloracetonitril; [2]: 20 °C; [3]: 3 hodiny; MS: 672 (M+)
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[ (1,3benzodioxo1-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-1-[4-(kyanmethoxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamát 393
[1]: c, hexan-EtOAc (50:1); [2]: 48 %.
•H NMR (DMSO-dJ : 5 0,75 (3H, d) , 0,81 (3H, ’d) , 1,20 (1H, m) ,
1,36-1,41 (1H, m) , 1,91 (1H, m) , 2,31-2,37 (1H, m) , 2,65-2,74 (3H, m) , 2, 89-3, 00 (2H, m) , 3,43 (1H, m) , 3, 52-3, 60 (2H, m) ,
3,71 (1H, m) , 3, 78-3,82 (1H, m) , 4,29-4,34 (2H, m) , 4,79-4,84 (1H, m), 5,00 (1H, d) , 5,46 (1H, d) , 6,12 (2H, s) , 6,76 (2H,
320
d) , 7,01-7,07 (3H, m), 7,20-7,28 (1H, (1H, m) , 7,45 (1H, m) ; MS: 632 (M+) .
m) , 7,26 (1H, m) , 7,33
Příklad 178
Stupeň 1:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4Ξ,5R)-5-{[ (1, 3 benzodioxol-5-ylsulfonyl) (izobutyl)amino]methyl}-4-{4-[ (1benzyl-lH-imidazol-2-yl)methoxy)benzyl}-2,2-dimethyl-l,3oxazolidin-3-karboxylát
[1]: l-Benzyl-2-(chloromethyl)-lH-imidazol-hydrochlorid; [2] 20 °C; [3]: 3 hodiny; MS: 803 (M+) .
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[ (1,3— benzodioxol-5-ylsulfonyl)(izobutyl)amino]-1-{4-[(1-benzyl-lH imidazol-2-yl)methoxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 394
321 • 9 ♦
[1]: b, EtOAc-EtOH (1:1);
[2]: 29 %
‘ H-NMR (DMSO-de) : δ 0,75 (3H, d), 0, 81 (3H, d) , 1,11-1,32 (2H,
m) , 1,88-1,94 (1H, m) , 2,28-2,40 (1H, m), 2, 65- 2,74 (3H, m) ,
2,86-3,01 (2H, m) , 3,26 (1H, m), 3,43- -3, 48 (1H, m) , 3,52- •3, 57
(2H, m) , 3,62-3,66 (1H, m) , 3,79 (1H, dd) , 4,81 (1H, dd),
4,95-5,05 (3H, m) , 5, 19 (2H, s), 5, 45 (1H, d) , 6,12 (2H, s) ,
6,80 (2H, d) , 6,88 (1H, m), 7,02- 7,06 (3H, m) , 7,11-7,15 (2H,
m) , 7,20-7,30 (6H, m) ; MS: 7 63 (M :+) .
Příklad 179
Stupeň 1:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R) -5-{ [(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (cyklopentylmethyl)amino]methyl} - 4-[4 (benzyloxy)benzyl]-2,2-dimethyl-l, 3-oxazolidin-3-karboxylát
322
Reakce se provede jak je popsáno pro N-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b]furan-3-yloxykarbonyl-, (4S,5R)-4-(4-benzyloxybenzyl)-5-izobutyl[(3, 4-methylendioxyfeny1)-sulfonyl]aminomethyl-2,2-dimethyloxazolidin. (Výtěžek=67 %) NMR (CDClj): δ 1,08 (IH, m) , 1,25 (2H, m) , 1,45-1, 80 (5H, m) , 1,48 (3H, s) , 1,64 (3H, s) , 1,85 (2H, m) , 2,25 (IH, m) , 2,65-3,45 (7H, m) , 3,80 (3H, m), 3,95 (IH, m), 4,21 (IH, m) , 4,28 (IH,
m), 4,88 (IH, dd) , 5,03 (2H, s) , 5,65 (IH, d) , 6,01 (2H, s) ,
6,80-7,50 (12H, m).
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyklopentylmethyl)amino]-1-[4(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamát 395
OH
-'V
V θ o-7
323
Karbamát se připraví jak je popsáno pro •fJRVSaS/CáKj** hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-(4-benzyl- oxybenzyl)-3-izobutyl[ (3,4-methylendioxyfenyl)sulfonyl]amino2-hydroxypropylkarbaraát. (Výtěžek=79 %) 1H NMR (DMSO-de): δ 1,05 (1H, m) , 1,20 (1H, m) , 1,30-1,70 (8H, m) , 2,19 (1H, m) , 2,36 (1H, t), 2,70-2,95 (4H, m) , 3,10 (1H, dd) , 3,40-3, 60 (4H, m) , 3,65 (1H, t), 3,80 (1H, dd) , 4,81 (1H, dd) , 5,00 (3H, s+d), 5,46 (1H, d) , 6,13 (2H, s) , 6,83 (2H, d) , 7,00-7,41 (11H, m) . MS: 708 (M+) .
Příklad 180
Stupeň 1:
tert-Butyl-(1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-3-[(cyklopentylmethyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát
Reakce se provede jak je popsáno shora, s výjimkou, že se použije při reakci cyklopentylmethylamin. (Výtěžek=91 %).
NMR: (CDC13) : δ 1,08-1,23 (2H, m) , 1,34 (9H, s), 1,48-1, 59 (4H,
m) , 1,72-1,77 (2H, m) , 1,91-2,02 (1H, m) , 2,45-2,54 (2H, m),
2, 67 (2H, m) , 2,77- -2, 82 (1H, m), 2, 88 (1H, dd) , 3,41 (1H, m) ,
3,73 (1H, m), 4, 64 (1H, d) , 5,01 (2H, s) , 6,88 (2H, d), 7,12
(2H, d), 7,28- 7, 41 (4H, m) .
Stupeň 2:
324
tert-Butyl (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (cyklopentylmethyl) amino] -1- [4- (benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamát
Reakce se provede jak je popsáno shora s výjimkou, že se pro reakci použije terc-butyl-(1S, 2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-3[(cyklopentylmethyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát.
(Výtěžek=88 %). Tato sloučenina se použije v příštím stupni bez dalšího čištění.
Stupeň 3:
(3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro E2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{[(l,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (cyklopentylmethyl) amino]methyl}-4(4-hydroxybenzyl)-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin-3-karboxylát
Tato reakce se provede jak je popsáno shora, s výjimkou že se použije při reakci terc-butyl-(1S,2R)-3-[(1, 3-benzodioxol-5325 ylsulfonyl) (cyklopentylmethyl) amino] -1- [í-’(benzyíóxyfbenžýl 2-hydroxypropylkarbamát. (Výtěžek: 59 %) XH NMR: (CDC13)_: δ 1,02-1,12 (1H, m), 1,20-1,33 (1H, m) , 1,45-1,76 <5H, m) , 1,47 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,87 (2H, m) , 2,16-2,30 (1H, m) , 2,662,70 (2H, m) , 2,78-2,88 (2H, m) , 2, 98-3,04 (1H, m) , 3,11-3,20 (1H, m) , 3,37-3,41 (2H, m) , 3,75-3,85 (2H, m) , 3,91-3,96 (1H, m) , 4,17-4,21 (1H, m) , 4,26-4,28 (1H, m) , 4,87 (1H, dd) , 5,66 (1H, dd), 6,04 (2H, s), 6,74 (2H, d) , 6,82 (1H, d) , 6,96 (2H, d) , 7,02 (1H, d) , 7,04-7,07 (1H, m) , 7,11 (1H, dd) .
Stupeň 4:
Obecný způsob aralkylace (3R, 3aS,6aR)-hexahdyrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4S,5R)-5-{[(1, 3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyklopentylmethyl)amino]methyl}-4-(4-hydroxybenzyl)-2,2dimethyl-1,3-oxazolidin-3-karboxylátu
Tento postup se provede jak je popsáno shora za použiti aralkylhalogenidu [1], míchání při stanovené teplotě [2] po určený počet hodin [3].
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2, 3-b]furan-3-yl-(4S, 5R)-5-{[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyklopentylmethyl)amino]methyl}-4{4-[(3-kyanbenzyl)oxy]benzyl}-2,2- dimethyl-1,3-oxazolidin-3karboxylát
326 [1]: 3-Kyanbenzylbromid; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin; MS: 774 (ΜΊ .
Stupeň 5:
Obecný postup odstranění chránící skupiny
Tato reakce se provede jak je popsáno shora použitím systému HCl/dioxan.
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-((1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyklopentylmethyl)amino]-1-{4-[(3kyanbenzyl)oxy]benzyl}-2-hydroxypropylkarbamát 396
[1]: c, EtOAc-hexan; [2]: 60 %.
H-NMR: (DMSO): δ 1,10 (1H, m) , 1,17-1,32 (2H, m) , 1,35-1,72
(5H, m) , : 2,21 (1H, m) , 2 ,39 (1H, m) , 2,74-3,00 (4H, m) , 3 ,11-
3,18 (1H, m) , 3,46- 3, 62 (4H, m) , 3, 64-3,70· (1H, m) , 3, 84 (1H,
dd) , 4, 85 (1H, dd) , 5, 03 (1H , m) , 5 ,11 (2H, S), 5,5C i (1H, d) ,
6, 16 (2H, S) , 6, 87 (2H, d) , 7,05-7, 13 (3H, m) , 7,25 (2H, d) ,
7, 31 (1H, d) , 7, 60 (1H, t) , 7,76-7, 80 (2H, m), 7,88 (1H, s) ;
MS: 734 (Mj .
327
Příklad 181 ...............
Stupeň 1:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4Ξ,5R)-5-{[(l, 3 benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyklopentylmethyl)amino]methyl}-4[4-(kyanmethoxy)benzyl]-2,2-dimethyl-l,3-oxazolidin-3karboxylát
[1]: Chloroacetonitrii; [2] : 20 °C; [3]: 12 hodin; MS; 698 (M) .
Stupeň 2:
(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3 benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyklopentylmethyl)amino]-1-[4(kyanmethoxy)benzyl]-2-hydroxypropylkarbamát 397
328
[1): b, EtOAc-hexan (2:1); [2]: 77 %.
:H NMR: (DMSO): Ó 1,10 (1H, m) , 1,24 (2H, m) , 1,40-1, 70 (7H,
m) , 2,20-2,26 (1H, m) , 2,35-2, 43 (1H, m) , 2,78-2,98 (4H, m) , 3,11-3,19 (1H, m) , 3,48-3,51 (1H, m) , 3,55-3, 65 (3H, m) , 3,733,78 (1H, m) , 3,84 (1H, dd), 4,33 (2H, s), 4,85 (1H, dd), 5,02 (1H, d) , 5,51 (1H, d) , 6,16 (2H, s), 6,80 (2H, d) , 7,05-7,12 (3H, m) , 7,22-7,25 (1H, m) , 7,31 (1H, dd), 7,36 (1H, m) , 7,46 (1H, m) ; MS: 658 (M+) .
Příklad 182
Stupeň 1:
(3R,3aS, 6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4Ξ,5R)-5-{[(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl)(cyklopentylmethyl)amino]methyl}-2,2dimethyl-4-[4-(2-pyridinylmethoxy)benzyl]-1,3-oxazolidin-3karboxylát
[1]: 2-PikolylchlorÍd HCl; [2]: 20 °C; [3]: 12 hodin; MS: 750 íM~) .
Stupeň 2:
329
( 3R, 3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3- [(1,3benzodioxol-5-ylsulfonyl) (cyklopentylmethyl)amino]-2-hýdroxy1—[4 —(2-pyridinylmethoxy)benzyl]propylkarbamát 398
[1]: b, EtOAc; [2]: 47 %.
'H NMR: (DMSO): δ 1,14 (1H, m) , 1,24 (2H, m) , 1,40-1, 70 (7H, m) , 2,22 (1H, m), 2,39 (1H, m) , 2,74-2,96 (4H, m), 3,10-3,15 (1H, m) , 3,51-3,59 (4H, m) , 3, 63-3, 70 (1H, m) , 3,83 (1H, dd) , 4,84 (1H, dd) , 5,01 (1H, m) , 5,10 (2H, s) , 5,27 (1H, d) 6,15 (2H, s) , 6,87 (2H, d) , 7,04-7,12 (3H, m) , 7,21-7,25 (2H, m) , 7,30-7,34 (2H, m) , 7,48 (1H, d) , 7,81 (1H, t) , 8,55 (1H, d) ; MS: 710 (M+) .
Přiklad 183
Antivirová účinnost
Měřili jsme inhibični konstanty sloučenin uvedených v tabulce I proti HIV-1 proteáze za použiti způsobu, který popsal B. Maschera a kol., „Human Immunodeficiency Virus: Mutation in the Viral Protease that Confer resistance to Saquinavir Increase the Dissociation Rate Constant for the Protease-Saquinavir Complex, J. Biol. Chem., 271, str. 33231
330 (1996); a Μ. V. Toth a kol., Int. J. Peptide Protein res_.
36, str. 544-50 (1990).
Zkouška na antivirovou aktivita u buněk MT4
Antivirová HIV aktivita a cytotoxicita vyvolaná sloučeninou se měří paralelně pomocí postupu založeném na propidium jodidu u lidských T-buněk transformovaných lymfotropním virem - buněčná linie MT4. Alikvotní díly testované sloučeniny se sériově zředí v médiu (RPMI 1640, 10% fetální sérum telat (FCS, a gentamycin) v 96 jamkové desce (Costar 3598) za použití Cetus Pro/Pette. Exponenciálně rostoucí MT4 buňky se sklidí a odstředí při 1000 otáčkách za minutu 10 minut v odstředivce Jouan (model CR 4 12). Buněčné pelety se znovu suspendují v čerstvém médiu (RPMI 1640, 20% FCS, 20% IL-2, a gentamycin) na hustotu 5 x 105 buněk na mililitr. Alikvoty buněk se infikují přidáním HIV-1 (kmen Illb) zředěném aby se získala virová multiplicita infekce 100 x TCIDso· Podobné alikvoty buněk se zředí médiem za získání kontrolního vzorku. Buněčná infekce se nechá působit 1 hodinu při 37 °C v inkubátoru tkáňové kultury ve vlhké atmosféře 5% oxidu uhličitého. Po jedné hodině inkubace se suspenze virus/buňka zředí 6 díly čerstvého média a do každé jamky na desce obsahující zředěnou sloučeninu se přidá 125 μΐ buněčné suspenze. Desky se potom umístí do inkubátoru tkáňové kultury s vlhkým 5% oxidem uhličitým na 5 dnů. Na konci inkubační doby se do každé jamky na inkubační desce přidá 27 μΐ 5% Nonidet-40 Po důkladném promísení pomocí Costar multipipetového pipetéru se 60 μΐ směsi převede do 96 jamkové desky s filtračním dnem. Desky se analyzují pomocí automatického testovacího přístroje (Screen Machine, Idexx Laboratories). Při testu se použilo propidium jodídové barvivo pro odhad DNA v každé jamce.
Odkazy:
331 α * b · ·· « β · · ·· • · « · 4 · · · • b b b * « « · · · • » b « b · * · «·· · ·*· ···« · ···
1. Averett, D, R, 1989. Anti-HIV compound assessměnt 'by two novel high capacity assays. J. Virol. Methods 23: 263276.
2. Schwart2, 0., a kol. 1988. A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents. Aids Res. and Human Retroviruses, 4(6): 441-447.
3. Daluge, S.M., a kol. 1994. 5-chloro-2',3'-deoxy-3'fluorouridine (935U83), a selective anti-human immunodeficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile. Antimicro. Agents and Chemother., 38 (7): 1590-1603.
Antivirová účinnost u buněk MT—4 uvedená v tabulce 1 a 2 byla stanovena za použití shora uvedených technik. Výsledky jsou uvedeny v tabulce A.
Tabulka A. Antivirová účinnost sloučenin podle vynálezu.
Slouč. č. icso j Slouč. č. TCS0 Slouč. č. ICS0
5a nt 26 A 48 B
5b nt 27 D 49 B
5c nt 28 E 50 C
·♦ « ·« ··
332 • · · * * * • « * · · * · · » · « · * · • · «·»···· ·« ·
5d nt 29 C 51 B
5e nt 30 C 52 B
5f nt 31 B 53 B
5g nt 32 C 54 B
Se nt 33 C 55 A
10 D 34 D 56 C
11 D 35 C 57 B
12 E 36 c 58 E
13 D 37 c 59 nt
14 nt 38 A 60 nt
15 D 39 nt 61 nt
16 D 40 nt 67 D
17 D 41 nt 68 D
18 C 42 D 69 D
19 E 43 C 70 D
20 C 44 A 71 B
21 C 46 A 72 B
22 C 47 nt 73 C
23 C 74 D
24 C
25 c -
333 «4« 4 4« *· · · · · 4 · · « ··
4 4 4 4*4 44·· 4 ·«·· · 4 4 4 · • 44 ·· 444 ··«· 44 *
V tabulce A se používá následující klasifikace:
A < 0,001 μΜ
0,010 > B > 0,001 μΜ
0, 100 > C > 0,010 μΜ
D > 0,1 μΜ nt = sloučenina nebyla testována
Antivirová aktivita proti rezistentním virům
K měření účinnost vůči mutantním virům se použily dva viry odolné vůči inhibitoru multiproteázy, EP13 a D545701. Tyto viry obsahovaly následující mutace, vzhledem ke shodné sekvenci viru divokého typu:
D545701-14: Sekvence aminokyseliny proteázy: L10I, L19Q, K20R, E35D, M36I, Ξ73Ν, M46I, I50V, I54V, 162V, L63P, A71V, V82A,
L90M; sekvence aminokyseliny reverzní transkriptázy: E28K,
K32E, V35I, T39S/T, E40D/V/Y/F, M41M/L, K43E, Y181Y/C
EP13: Sekvence aminokyseliny proteázy: M46I, L63P, A71V,
V82F/L, I84V; Žádné mutace reverzní transkriptázy.
Referenční data pro následující inhibitory proteázy jsou (D545701-14; EP13} :
Amprenavir™: >1000 nM; 600 nM Indinavir™: 700 nm; 560 nM
TM
Nelfinavir : 690 nM; N/A
Ritonavir™: >1000 nM; > 600 riM
Saquinavir™: 900 nM; N/A
Zkoušky shora uvedených mutantních virů se provedly jak je uvedeno shora pro divoký typ viru a výsledky jsou uvedeny v tabulce B.
334 *«
Φ· ♦ Φ· φ· · • · φ φ · φ • φ · φ • * φ · *
H φ φ ·Φ
Tabulka β
Sloučenina č. Divoký virus - ICso EP13 mutanfc icso D545701-14 nxutant - JCS0
52 C B B
53 B B B
54 C B B
55 nt B B
201 nt nt nt
202 A A B
203 A B C
204 B B B
205 B C C
206 B c c
207 B B B
208 C nt nt
209 B B B
210 B B C
211 B B B
212 B B C
213 B B B
214 B B B
215 B B B
216 B B B
217 B B B
218 nt nt nt
219 B B B
220 nt nt nt
221 B B B
222 C nt nt
223 B B B
224 C nt nt
225 C nt c
335 * »« ♦ ·« · ··» · · · · · · · * * « · « · · · • · « · · · · · ·«« ·· ··♦ ···· ·· ··»
226 A A B
227 nt nt nt
228 c nt nt
229 c B B
230 c B B
231 B B B
232 B B nt
233 B B c
234 B B B
235 B B B
236 B B B
237 B A B
238 B B B
239 C B B
240 c B B
241 B B B
242 B B B
243 B B B
244 B B A
245 B B B
246 B B B
247 B B B
248 B B B
249 B B B
250 B B B
251 C B B
252 B B B
253 C B B
254 B B B
255 C nt nt
256 C nt nt
257 nt nt nt
336
258 C nt nt
259 C B B
260 B B B
261 B B B
262 B B B
263 B B B
264 C C nt
265 C C C
266 c nt nt
267 c nt nt
268 c B c
269 c B c
270 B B B
271 B B B
272 B B B
273 nt nt nt
274 C B c
275 C B c
276 nt nt nt
277 B B B
278 c B B
279 B B B
280 C B B
281 B B B
282 C B C
283 C B C
284 B B B
285 C nt nt
286 C B B
287 B B B
288 B B B
289 B B B
337
290 nt nt nt
291 rif nt nt
292 c c c
293 B B B
294 B B B
295 B B B
296 nt nt nt
297 c c nt
298 c B B
299 B B B
300 B B B
301 B B B
302 B B C
303 C C C
304 B B B
305 B B B
306 C nt rif
307 C nt rit
308 c B B
309 B B B
310 B B C
311 B B C
312 C B c
313 c B B
314 c C C
315 c B B
316 nt nt nt
317 B B B
318 B B B
319 B B B
320 B B B
321 B B B
*· ** • · « ♦ * • · · · · • · · · ««« ·· ···
338 • *· ·« » * « · · • · · · • · · ·«· »·
322 Β B B
323 Β B B
324 Β B B
325 C nt nt
326 Β C C
327 nt nt nt
328 C nt nt
329 Β C c
330 C nt nt
331 C c C
332 Β B c
333 Β B B
334 Β B B
335 Β B B
336 Β B B
337 Β B B
338 Β B B
339 C nt nt
340 C nt nt
341 nt nt nt
342 C C č
343 nt nt nt
344 nt nt nt
345 nt nt nt
346 c nt nt
347 B B B
348 B B B
349 B B B
350 C nt nt
351 nt nt nt
352 A A B
353 A A B
• ·
339
354 C nt nt
355 C C C
356 B B A
357 C. B C
358 C C c
359 c C c
360 nt nt nt
361 B C c
362 c nt rit
363 c nt nt
364 rit nt nt
365 B B B
366 B B B
367 A A B
368 A A B
369 B nt nt
370 A B B
371 C B c
372 B B c
373 B B c
374 B B B
375 B B c
376 B C c
377 B B c
378 B B c
379 B B B
380 B B c
381 B B B
382 B B B
383 B B B
384 B B B
385 B B C
340 • ·
386 B B c
387 B B B
388 B B B
389 B B B
390 B B C
391 B B B
392 B B B
393 C C C
394 B B B
395 B B B
396 B B B
397 C B B
398 nt nt nt
399 nt nt nt
400 nt nt nt
V tabulce B se používá následující klasifikace:
A < 0,001 μΜ
0,010 > B > 0,001 μΜ
0, 100 > C > 0, 010 μΜ
D > 0,1 μΜ nt = sloučenina nebyla testována
I když byly popsána celá řada provedení předkládaného vynálezu, je zřejmé, že základní interpretaci lze pozměnit za získání dalších provedení, která používají produkty a postupy předkládaného vynálezu. Proto je logické, že rámec vynálezu je definován připojenými nároky přesněji než specifickými provedeními, která byla prezentována příklady.
Met

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁR O*K Ý*
    1. Sloučenina obecného vzorce I:
    skupina A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří vodík; skupina Ht; skupina -R^Ht; -R1-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, která je případně substituována jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, skupina -CN, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -O-Ht, skupina -NR2-Ht, skupina -NR2~CO-N (R) 2, skupina -SO--N (R“) >, skupina -SO2-R2 nebo skupina -CO-N(R2)2; -R1alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylová části, která je případně substituována jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina Ht, skupina -O-Ht, skupina -NR2-CO-N(R2) 2 nebo skupina CO-NÍR’):; nebo R7;
    každá skupina R1 je zvolena ze skupiny, kterou tvoři skupina -C(0)-, skupina -S{0)2-, skupina -C(O)-C(O)-, skupina O-C(O)-, skupina -O-S(O)2~, skupina -NR2-, skupina -NR2-S(O)2-, skupina -NR“-C(O)- nebo skupina -NR2-C (O) -C (0) -;
    každá skupina Ht je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylové skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová
    342 skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; nebo pětičlenná až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina N(R2), atom kyslíku, atom síry a skupina S(0)n; kde jmenovaná arylová nebo jmenovaná heterocyklická skupina je případně kondenzována ke skupině Q; a kde jakýkoliv člen jmenované skupiny Ht je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -R2, skupina -N(R2) (R2) , skupina -R2-OH, skupina CN, skupina -CO2R2, skupina -C (O) -N (R2) 2r skupina -S (O) 2-N (R2) 2, skupina -N (R2)-C (0)-R2, skupina -N (R2) -C (0) 0-R2, skupina —C(0) — R2, skupina -5(0) n-R2, skupina -OCF3, skupina -S(O)n“Q/ methylendioxyskupina, skupina -N (R2)-S(0)2 (R2) , halogen, trifluormethylová skupina, nitroskupina, skupina Q, skupina OQ, skupina -OR7, skupina -SR7, skupina -R7, skupina -N(R2) (R7) nebo skupina -N(R7)2;
    každá skupina R2 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaná s tříčlenným až sedmičlenným nasyceným, částečně nasyceným nebo nenasyceným karbocyklickým kruhovým systémem; nebo pěti až sedmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku, atom síry, skupina S(0)n nebo skupina N(R33); kde jakýkoliv ze jmenovaných kruhových systémů nebo skupina N(R33) je případně substituována 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny kterou tvoří skupina -X'-Y', skupina -O-arylalkyl, skupina -S-arylalkyl, skupina -N(Y')2, skupina -N(H)arylalkyl, -N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)-arylalkyl, oxoskupina, -0-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), skupina OH, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -SO2H, -S02-(alkylová
    343 skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku}, skupina -SO2-NH2,
    SO2-NH(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -S02N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) 2, skupina NH2, -NH(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)2, skupina NH-C(O)H, -N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)C(O)H, -NH-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku-OH, skupina -OH, skupina CN, skupina -C(0)0H, C(0)0-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -C(0)-NH2, -C(0)-NH(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), -C(0)-N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)2, halogen nebo trifluormethylová skupina;
    X' je skupina -0-, skupina -Ξ-, skupina -NH-, skupina NHC(O)-, skupina -NHC(0)0-, skupina -NHS02- nebo -N(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)-;
    Y' je alkylová skupina obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, alkenylová nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, kde jeden až pět atomů uhlíku v Y' je případně substituováno skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; nebo pětičlenná až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina NH, atom kyslíku, atom síry a skupina S(0)n;
    každá skupina R33 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkenylová skupina
    344 obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo pětičlenná až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina NH, atom kyslíku, atom síry a skupina S(0)n;
    každá skupina R3 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří vodík, skupina Ht, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku; kde jakýkoliv člen uvedené skupiny R3, kromě vodíku, je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -0R2, skupina -C (0) -N (R2) 2, skupina -S (0) ,-,-N (R2) 2, skupina -N(R2)2, skupina -N (R2) -C (O) 0 (R2} , skupina -N (R2) -C (0) N (R2) 2, skupina -N (R2)-C (0)-R2, skupina Ht, skupina -CN, skupina -SR2, skupina -C(O)OR2, skupina -N(R2)C(0)-R2;
    každé n je nezávisle 1 nebo 2;
    každé skupina G, pokud je přítomná je vybrána ze skupiny, kterou tvoří vodík, skupina R7 nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo když skupina G je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina G a skupina R7 jsou navzájem vázány přímo nebo přes můstek obsahující 1 až 3 atomy uhlíku za vzniku heterocyklického kruhu; nebo když skupina G není přítomna (tj. když x ve skupině (G)x je 0), potom atom dusíku, ke kterému je vázáno G, je vázaný přímo ke skupině R7 na -0R7 s průvodním vytěsněním jedné skupiny -ZM ze skupiny R7;
    skupina D je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituována skupinou Q, kde uvedená alkylová skupina je případně substituovaná jednou nebo více skupinami, vybranými ze
    345 skupiny, kterou tvoří cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -R3, skupina -0-Q nebo skupina Q; alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná skupinou Q, kde uvedená alkenylové skupina je případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -S-Ht, skupina -R3, skupina -O-Q nebo skupina Q; cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná s nebo kondenzována se skupinou Q; nebo cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná nebo kondenzována se skupinou Q;
    každá skupina Q je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří tří až sedmičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruhový systém; nebo pěti až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku, atom síry, skupina S(0)n nebo skupina N(R2); kde skupina Q obsahuje jeden substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR2, skupina -OR8, skupina -O-arylalkyl, skupina -SR8, skupina -S-arylalkyl, skupina -N(R2)R8, skupina N (R2)-arylakyl a může být případně jedním nebo více dalšími substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -0Rs, skupina -O-arylalkyl, skupina -SR8, skupina -S-arylakyl, skupina -N(R2)R®, skupina -N(R2)arylalkyl, skupina -OR2, skupina -R2, skupina -SO2R2, skupina SO2-N(R2)2, skupina -N(R2)2, skupina -N (R2) -C (O) -R2, skupina -OH, (alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)-OH, skupina -CN, skupina -CO2R2, skupina -C (O)-N (R2) 2, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina; s tím, že když D je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná s Q a Q je fenylová nebo naftylová skupina, skupina Q není substituována skupinou -OH, skupinou -0-(nesubstituovaný alkyl), skupinou 346
    NH2, skupinou -SH, skupinou -S-(nesubstituovaný alkyl) nebo halogenalkylovou skupinou;
    každá skupina Re je vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, supiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(O)n; kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně substituovaná s nebo kondenzovaná k tři až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)n nebo skupiny N(R); alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, kde je 1 až 5 atomů uhlíku ve jmenované alkylové, alkenylové nebo alkynylové skupině nezávisle nahrazeno skupinou W, nebo kde je 1 až 5 atomů uhlíku ve jmenované alkylové, alkenylové nebo alkynylové skupině substituováno cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinou obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinou obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, pěti až sedmičlennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinou obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S (O)n, kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně substituovaná s nebo kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému
    347 • · · · * · · «·« «· ··* *·*» ·· heterocyklickému kruhu obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)n nebo skupiny N(R2}; a kde skupina R8 je dále a případně substituovaná jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina OH; -S (alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku); skupina -NO2; skupina COOH; -{alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku)S02-arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; skupina CN; trifluormethylové skupina; skupina -N(R2)2; atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -NR2-CO-N (R2) 2; skupina -CO-N(R2)2; skupina R7;
    cykoalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku;
    cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklické skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(Rj, atomu kyslíku, skupiny S(O)R, kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklické skupina je případně substituovaná s nebo kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycemému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny 3(0)n nebo skupiny N(R2); -O-cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; -O-cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; -0-arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; -O-pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklické skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(O)n, kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklické skupina je případně substituovaná s nebo kondenzovaná k tří až sedmičlennému
    348 * · • · * • · nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)n nebo skupiny N(R2); nebo skupina -^-alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, která je případně substituovaná jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -NR2-CO-N (R2) 2, skupina -CO-N(R2)2, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, supiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)n, kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně substituovaná s nebo kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)n nebo skupiny N(R2), -O-cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, -O-cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, -O-arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, -O-pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R^), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(O)n, kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je připadne substituovaná s nebo kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému
    349 nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(O)n nebo skupiny N(R2};
    kde skupina W je skupina -0-, skupina -NR2-, skupina -S-, skupina -C{0)-, skupina -C(S)-, skupina -C(=NR2)-, skupina S(0)2, skupina -NR2-S(O)2-, skupina -S(O)2-NR2-, skupina -NR20(0)0-, skupina -O-C(O)NR2-, skupina -NR2-C (O) NR2-, skupina NR2-C (S)NR2-, skupina -CONR2, skupina -NR2C(O)-, skupina C(S)NR2, skupina -NR2C(S)-, skupina -NR2-C (=N-CN) -NR2-, skupina -NR2C (=N-CN) O- nebo skupina -C(0)0-;
    skupina D' je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku nebo alkynyloxyskupina obsahující 2 až 15 atomů uhlíku, kde D' případně obsahuje jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny, kterou tvoří skupina Ht, oxoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, skupina -OCFs, nitroskupina, azidoskupina, skupina -SH, skupina -SR3, skupina -N (R3)-N (R3) 2, skupina -O-N(R3)2, skupina - (R3) N-O-(R3) , skupina -N(R3}2, skupina -CN, skupina -CO2R3, skupina -C(0)N(R3)2, skupina -Ξ (O) n-N (R3) 2, skupina -N (R3)-C (O)-R3, skupina N (R3)-C (O)-N (R3) 2, skupina -C(O)-R3, skupina -S (O) n-R3, skupina -N (R3)-Ξ (O) R (R3) , skupina -N{R3)-S (O)n-N(R3)2, skupina -S-NR3C(O)R3, skupina -C(S)N(R3)2, skupina -C(S)R3, skupina -NR3C(O)OR3, skupina -0-C(0)OR3, skupina -O-C (O) N (R3) 2, skupina NR3-C(S)R3, skupina =N-OH, skupina =N-OR3, skupina =N-N(R3)2, skupina =NR3, skupina =NNR3C (O) N (R3) 2, skupina =NNR3C (O) OR3, skupina =NNR3S (O) n-N (R3) 2, skupina -NR3-C (S) OR3, skupina -NR3C(S)N(R3)2, Skupina -NR3-C[=N (R3) ]-N (R3) 2, skupina -N(R3)-C[=NNO2]-N(R3)2, skupina -N (R3) -C[=N-NO2]-OR3, skupina -OC(O)R3, skupina -OC(S)R3, skupina -OC (O) N (R3) 2, skupina -C(O)N(R3)350
    N(R3)2, skupina -N (R3)-N (R3) C (O) R3, skupina -N (R3)-OC (O) R3, skupina -OC (S) N (R3) 2, nebo skupina -PO3-R3;
    skupina E je vybraná ze skupiny, kterou tvoří Ht; skupina Ht-Ht; skupina Ht kondenzovaná se skupinou Ht; skupina -O-R3;
    skupina -N(R2) (R3); alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, která je případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; nasycený karbocyklický kruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, který je případně substituován jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht; nebo nenasycený karbocyklický kruh obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, který je případně substituován jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R4 nebo skupina Ht;
    každá skupina R4 je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -R\ skupina -OR2, skupina -OR3, skupina -SR2, skupina -SOR2, skupina -SO2R2, skupina -CO2R2, skupina -OC(O)R“, skupina -C (O) -N (R2)2f skupina -C (O)-NR2 (OR2) , skupina S (O) 9—N (R2) 2, atom halogenu, skupina -NR2-C (O)-R2, skupina -NR2OR2, skupina -N(R2)2 nebo skupina -CN;
    každá skupina R7 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina
    ZM
    Rk,—o-b-i—W. II nebo —JcHj— O] kde každé M je nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, lithium, sodík, draslík, hořčík, vápník, barium, skupina -N(R2)^, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku nebo skupina Rb; kde 1 až 4 methylenové skupiny alkylové nebo
    351 v * alkenylové skupiny, jiné než je methylenová skupina, která je vázána k Z, jsou případně nahrazeny heteroatomovou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina Ξ (0) , skupina S(0}2, nebo skupina N(R2); a kde jakýkoliv atom vodíku ve jmenované alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině R6 je případně nahrazen substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -N(R2)2, skupina -N(R2)3, hydroxyskupina, skupina -0-(alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, skupina -C(O)OR2, skupina -C (O) -N (R2) 2, skupina -S (O) 2-N (R2) 2, skupina -N (R2) -C (0) -R2, skupina -C(O)R2, skupina -S(O)n-R2, skupina -OCF3, skupina -S(O)n-R6, skupina N (R2) -S (0) 2 (R2) / atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo nitroskupina;
    M' je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku nebo skupina -R6; kde 1 až 4 methylenové skupiny alkylové nebo alkenylové skupiny, jsou případně nahrazeny heteroatomovou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina S (0), skupina S(0)2, nebo skupina N(R2); a kde jakýkoliv atom vodíku ve jmenované alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině R*·· je případně nahrazen substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR2, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -N(R2)2ř skupina N(R2)3, hydroxyskupina, -0-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina, skupina -C(O)OR2, skupina -C(0)N(R2)2, skupina -S (0) 2-N (R2) 2, skupina -N (R2)-C (0)-R2, skupina C(O)R2, skupina -S(O)n-R2, skupina -OCF3, skupina -S(O)n-R6, skupina -N (R2)-S(0)2 (R2) , atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo nitroskupina;
    x je 0 nebo 1;
    352 *· ·· • · · • · · · « » »« · ··
    Z je atom kyslíku, atom síry, skupina N(R2)2 nebo když M není přítomno, vodík;
    Y je fosfor nebo síra;
    X je kyslík nebo síra; a
    R9 je skupina C(R2)2, kyslík nebo skupina N(R2 * *); a kde když Y je atom síry, Z není atom síry; a
    R6 * * je pětičlenný až šestičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém nebo osmičlenný až desetičlenný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený bicyklický kruhový systém; kde jakýkoliv ze jmenovaných heterocyklických kruhových systémů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku, atom síry, skupina S(0)n nebo skupina N(R2); a kde kterýkoliv ze jmenovaných kruhových systémů případně obsahuje 1 až 4 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -O-(alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) nebo skupina -0-C(0)-(alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku).
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R0 je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde jeden až dva atomy uhlíku v uvedené alkylové skupině jsou nahrazeny W, kde skupina Ra je dále případně substituována jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OH, alkoxyskupina obsahující
    1 až 4 atomy uhlíku; skupina -NR2-C0-N (R2) 2; skupina -CO-N(R2)2;
    skupina R?; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, supiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)n;
    • ·* ·* •« » · · · · a · · · • · · · · a · · a aa· aaaa aa a kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně substituovaná s nebo kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S{0)n nebo skupiny N(R2); -O-cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; -O-cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; -O-arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; -O-pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(O)n; kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně substituovaná s nebo kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)n nebo skupiny N(R2); nebo -R1-alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, která je případně substituovaná jednou nebo více skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OH, alkoxyskupina obsahujicí 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -NR2-CO-N (R2) 2, skupina -CO-N(R2)2, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku; pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(O)n; kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně substituovaná s nebo kondenzovaná k tří až sedmičlennému
    354 • 4 4 44 ·· • Β 44 4 4 · 4 4 * · « · * · b · 4 4 · · 4
    4 V · 4 · 4 • 44 44 ·4· 44·· ·· 4 nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0)n nebo skupiny N(R2); -O-cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; -O-cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; -Oarylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo -O-pěti až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)n; kde uvedená arylová nebo uvedená heterocyklická skupina je případně substituovaná s nebo kondenzovaná k tří až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému kruhovému systému nebo pěti až sedmičlennému nasycenému, částečně nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku, síry, skupiny S(0}n nebo skupiny N(R2); a skupina W je skupina -0-, skupina -NR2-, skupina -NR2S(0)2-, skupina -NR2 *-C{0)0-, skupina -O-C(O)NR2-, skupina -NR2C(O)NR2-, skupina -NR2-C (S) NR2-, skupina -NR2C(O)-, skupina C(=NR2)-, skupina -C(O)NR2-, skupina-NR2-C (=N-CN)-NR2-, skupina -NR2C (=N-CN) O- nebo skupina —C (0)0—; a kde R1 a R2 a R? mají význam uvedený v nároku 1.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R8 je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde jeden až dva atomy uhlíku v uvedené alkylové skupině jsou substituovány arylovou skupinou obsahující 6 až
    14 atomů uhlíku nebo pěti až sedmičlennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinou obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, skupiny N(R2), atomu kyslíku, atomu síry a skupiny S(0)n, kde uvedená arylová nebo
    355 uvedená heterocyklická ar? r-r-ι/“í tti-i Λ· Ί ρ’Ίηνητι nccvpo. *u c u οα.ι j, j- “* i* i y au o j UL skupina je připadne?
    sutastitttpViTiá **tří ným, částečně nasyceným nebo nena-syceným karbocyklickým kruhovým systémem, nebo pěti až sedmičlenným částečně nasyceným nebo nenasyceným heterocyklickým kruhem obsahujícím jeden nebo více heteroatomu vybraných z atomu kyslíku, atomu dusíku, atomu síry, skupiny S(0)n nebo skupiny N(R2) .
  4. 4. Sloučenina podle nároku skupiny, kterou tvoří:
    1, kde skupina R8 je vybraná ze • · · • · • ··
    4 ·
    4 » • 4 • 4
    Η ‘Ν^Ο
    Ο4*Ργ 'NHCSNHMe yCN
    Ή «*
    -ν-Ον
    Η Ν * CF.
    ΌΗ
    -CONHMe ,
    ΌCONHMe
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde alespoň jedna skupina R7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    —HjC— o—q<
    * CH, 'j“
    O ’ Q lysin, -P03Na2, ^A'ox\^NMe2' X-N^^-NHAc, _(L)_ tyrosin, χϋ'ΝνΧΙΗζ -POaMg,
    O _____
    -(I)-serin
    -PO5{NH,)2, -CHí-OPOjNíj,
    O
    -SO3Na2, ^Χθ>^Ν^ΝΜβ2ί _SO3Mg, -SO3(NHdj,
    357
    -CHi-OSOjNat, -CHí-OSOj (NHJ 2,
    O
    o.
    Z/NH, “(l)-valin,
    i. O O
    X, N f acetyl, >>—·, (l)-glutamová kyselina, -(l)-aspartová kyselina -(l)-y-terc-butylaspartová kyselina,
    AX>.
    0)-(1)-3-pyridylalanin, -(l)-histidin,
    -CHO, A:F3 xo
    O
    II
    Λ
    OAc H O.
    .NH,
    O
    II
    -Pn
    O.
    ,NMcj +
    o.
    °-, PO3K2, FOsCa,
    PO;--sperminová skupina, skupina PO3- (spermidin) 2 nebo skupina PO.- (meglamin) 2.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde A je skupina R'-CO, kde R' je skupina, vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde
    358
    D' je skupina —CH2?> ', kde R' je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří izobutylová skupina, kde m je 0 až 3, kde A, R
    D', R8 a E mají význam uvedený v nároku 1.
  8. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde R8 je skupina vybraná z:
    359 nebo
    I n.cn , -CONHMe ,
    361
    OCONHMe
  9. 15. Sloučenina podle nároku 9, kde uvedená sloučenina je vybraná ze sloučenin následujících čísel: 18, 19, 20, 22, 24,
    25, 26, 27, 31, 33, 35, 36, 38, 41, 43, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 68, 69, 71, 72, 73, 74, 202 -204, 209, 213, 215, 217, 223, 227, 231, 233, 236, 237, 239, 243, 247, 250, 260, 263, 271, 281, 289, 293, 295, 304, 309, 317, 319, 320, 322, 334, 335, 348, 364, 367, 368, 375, 382, 383 a
    396, kde uvedená sloučenina je jak je definováno dále:
    • · rt · · · ♦ · * ι : : • « · · ·
    363
    0-R8
    365 • « * · · » « * « < · · • « » · · A ^SO^E §fÍ iiÉI r8 ibrfSí “ +A >'- 02 'V “ O-A .ji» 11 A5 '' <$P- x©3 ^0 -,.Λ ;- 'V <5Α- v>~ 'V
    365
    O~R8
    A R“ · Ό' E 202 •&Λ A x-< >σ:> 203 » xřC áO3
    « ·
    366
    209 x^C ££> 213 >> xX 215 CN x~< xr:>.. 223 ,/^^y—NHCOO+b 1 xX’ ýOO 227 -LX-NHSOjMe ί xX 231 Η 1 xX >q:> 233 ντι^Ο xX 236 && . Η ' ’χ-C λ:> 237 - xX ^α:> 239 /~Ν_Ο Ο χ-<. >χχ> 243 Η θ-t Ο ť&«·* ό X x-< λ» 247 Η θ*ι 0 ΦΜ4 —<~8Ύθ • ΟΕΙ x~< λ:> 250 Η p-ι 0 Ο*}“* ^Z-ÍJyO ' O4-Pr χ-< αΟ3
    • · * ί • » * t · »»
    367
    260 Η O-ι Ο HCSNHU « >x 0· 0 263 Η ρ-ι Ο νΧΝ —qf^oph >X >03 271 Ν*Ί * >x xx:> 281 » xX xx:> 289 1 >c< >Q 293 ť&x jlÍ>? 1 >x αΧ’^νκ, 295 r >x % í g
    - A : r8 Ώ' E 309 H 0*1 O -CONHHe >03 317 >C< >03 319 KX Λ-Ζ“°η % t χ-< >03 320 ^^/-OCONHMa * * >x >03 322 ^Z*0H « *x >03~
    «·
    368
    334 .^χΟΟΟΗ NO, xX JX>- 335 x-< iCc:> 348 x-< >cc... 364 1 xX- >£X> 367 ^O-CN β x~< JX> 368 x-< JX> 375 ť&.V M-O x-^ JX> 382 Λ X< 383 1 X“< JX> 396 JO™ « χ-Ο JX>
  10. 16. Sloučenina podle nároku 15, kde uvedená sloučenina je vybrané ze sloučenin následujících čísel: 2.6, 27, 31, 33, 35,
    36, 38, 41, 43, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 69, 71, 72, 73, 74, 209, 215, 227, 233, 237, 281, 289, 295, 304 , 309, 322, 335, 364, 368, 382 a 383, kde uvedená
    sloučenina má význam uvedený dále:
    O-R8
    370
    • ·
    372
    A Ř3- D' E 209 % xr< 03 215 x~< 03 . 227 Η θ'! Ο A^NHSÚ/Ac « x~^ 03 233 ντ*Ο 'XT< 03 237 Η Ο-\ Ο Η xX 03 281 ντΚ?· 1 xX 03 289 r xX 295 1 *r< 03
    A R* D' E 309 H O-n O ť£S* -CONHMe xr< 03
    φφ
    373 φ * ·♦♦·
    322 ýXOH t XO 1 335 “Ol xX \Q3 364 t X 0 o 367 1 363 >x £ o o SX 382 Η O-. 0 ; cn X“< 383 H O-. 0 « X áco
  11. 17. Sloučenina podle nároku 16, kde uvedená sloučenina je vybrána ze sloučenin následujících čísel: 54, 209, 237, 281, 295, 309, 367 a 368, kde uvedená sloučenina má význam uvedený dále.
    w* · · ·· ·
    A Ř5- D' B 209 Η 0 % x-< •>£Q 237 K 0-1 0 ťx*’* 2s-» H χ~ζ >££>. 281 H O-l O xX >σ:> 295 H O-i 0 1 x<
    . A rb D' E 309 -CONHMe x< >03 367 ^jOon » x-C o o 368 && x-< 0C? 382 H °-i O Λ X“< >a:> 383 a·^ « X-^ £x:>
    375 *· ♦ ·· ·· · * A · * · · · * • » · · · · · • « * · · · · · · • · * · * · · ··· «· ··· ···· ·· ·*·
  12. 18. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17 v množství, které je dostatečné k inhibici aspartylproteázy a farmaceuticky přijatelný nosič.
  13. 19. Prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedený prostředek je ve farmaceuticky přijatelné formě pro podání člověku.
  14. 20. Prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedený prostředek dále obsahuje další antivirové činidlo.
  15. 21. Prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedený prostředek obsahuje alespoň jedno další terapeutické činidlo vybrané ze souboru, který tvoří (1 alfa,
    2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis (hydroxymethyl) cyklobutyl]guanin [(-)BHCG, SQ-34514]; oxetanocin-G [3,4-bis-(hydroxymethyl)-2oxetanosyljguanin; acyklické nukleosidy, jako acyclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir nebo penciclovir; acyklické nukleosidové fosfonáty, jako (S)-1-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl}cytosin (HPMPC); inhibitory ribonukleotidové reduktázy jako 2-acetylpyridin 5-[ (2-chloranilino)thiokarbonyl)thiokarbonohydrazon, 3'azido-3'-deoxythymidin; další 2',3'-dideoxynukleosidy, jako 2',3'-dideoxycytidin,
    2',3'-dideoxyadenosin, 23'-dideoxyinosin nebo 2',3'-didehydrothymidin; ostatní inhibitory aspartylproteázy, jako indinavir, ritonavir, nelfinavir nebo [3S-[3R* (IR*, 2S Ú]]-[3[[ (4aminofenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) amino]-2-hydroxy-l- ( fenylmethyl) propyl]-tetrahydro-3-furanylester (amprenavir); oxathiolanové nukleosidové analogy, jako (-)-cis-1-(2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)cytosin (lamivudin) nebo cis-1-(2376 ·* · ·· «« · ·· »· · · · · ·· • · · · · · «·· ♦ · · · · « • · + · · · · ·· ·«· ««· ·· «« (hydroxymethyl)-1,3-{oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC)j 3'deoxy-3' -f luorthymidin; 5-chlor-2', 3'-dideoxy-3'-fluorouridin;
    (-) -cis-4-[2-amino-6- (cyklopropylamino) -9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanol; ribavirin; 9-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butl-yl]-guanin (H2G); inhibitory tat, jako 7-chlor-5-(2-pyrrol)3H-1, 4-benzodiazepin-2-(H)on (Ro5-3335) nebo 7-chlor-l,3-dihydro-5-(lH-pyrrol-2yl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amin (Ro2 47429); interferony jako α-interferon; inhibitory renální exkrece jako probenecid; inhibitory transpotru nukleosidu, jako dipyridamol; pentoxif illin; N-acetylcystein (NAC); procystein; atrichosanthin; fosfonomravenčí kyselina; imunomodulátory, jako intertleukin II nebo thymosin; stimulační faktory granulocytových makrofágových kolonií; erythropoetin; rozpustné CD4 a jejich genetické deriváty; nenukleosidové reversní transkriptézové inhibitory (NNRTI), jako nevirapin (BI-RG587), lovirid (α-APA) nebo delavuridin (BHAP); fosfonomravenčí kyselina; 1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-ony NNRTI jako (-)-6chlor-4-cyklopropylethynyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H3,l-benzoxazin-2-on (L-743,726 nebo DMP-266); nebo chinoxalin NNRTI jako je izopropyl-(2S)-7-fluor-3,4-dihydro-2-ethyl-3oxo-1(2H)chinoxalinkarboxylát (HBY1293).
  16. 22. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 18 až 21, vyznačující se tím, že uvedený prostředek je v orálně dostupné dávkové formě.
  17. 23. Způsob léčení pacienta infikovaného virem který je závislý na aspartylproteáze v nezbytných časech jejich životního cyklu, vyznačující se tím, že se podá uvedenému pacientovi prostředek podle nároku 18.
  18. 24. Způsob léčení pacienta infikovaného HIV-I nebo HIV-II,
    377 vyznačující se tím, že se uvedenému pacientovi podá prostředek podle nároku 18.
  19. 25. Způsob podle nároku 23 nebo 24, vyznačuj ící se ti m, že se uvedenému pacientovi podá další terapeutické činidlo vybrané ze souboru, který tvoří (1 alfa,
    2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis (hydroxymethyl) cyklobutyljguanin [(-)BHCG, SQ-34514]; oxetanocin-G (3,4-bis-(hydroxymethyl)-2oxetanosyl]guanin; acyklické nukleosidy, jako acyclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir nebo penciclovir; acyklické nukleosidové fosfonáty, jako (S)-l-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)cytosin (HPMPC); inhibitory ribonukleotidové reduktázy jako 2-acetylpyridin 5-[(2-chloranilino)thiokarbonyl)thiokarbonohydrazon, 3'azido-3'-deoxythymidin; další 2', 3'-dideoxynukleosidy, jako 2',3'-dideoxycytidin, 2',3'-dideoxyadenosin, 2',3'-dideoxyinosin nebo 2',3'-didehydrothymidin; ostatní inhibitory aspartylproteázy, jako indinavir, ritonavir, nelfinavir nebo [3S-[3R* (IR*, 2S*) ]]-[3[[ (4-aminofenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) amino]-2-hydroxy-l- (fenylmethyl) propyl]-tetrahydro-3-furanylester (amprenavir); oxathiolanové nukleosidové analogy, jako (-)-cis-1-(2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)cytosin (lamivudin) nebo cis-1-(2(hydroxymethyl)-1,3-(oxathiolan-S-yl)-5-fluorcytosin (FTC); 3'deoxy-3' - fluorthymidin; 5-chlor-2',3'-dideoxy-3'-fluorouridin; (-} -cis-4-[2-amino-6- (cyklopropylamino) -9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanol; ribavirin; 9-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butl-yl]-guanin (H2G); inhibitory tat, jako 7-chlor-5-(2-pyrrol)3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)on (Ro5-3335) nebo 7-chlor-l,3-dihydro-5-(lH-pyrrol-2yl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amin (Ro247429); interferony jako α-interferon; inhibitory renální exkrecs jako probenecid; inhibitory transpotru nukleosidu, jako dipyridamol; pentoxifillin; N-acetylcystein (NAC); procystein; a- ♦ »0 « 0
    378 • 00 »·· 0>
    tri chosanthin; fosfonomravenčí kyselina; imunomodulátory, jako intertleukin II nebo thymosin; stimulační faktory granulocytových makrofagových kolonií; erythropoetin; rozpustné CD4 a jejich genetické deriváty; nenukleosidové reversní transkriptázové inhibitory (NNRTI), jako nevirapin (BI-RG587), lovirid (α-APA) nebo delavuridin (BHAP); fosfonomravenčí kyselina; 1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-ony NNRTI jako (-)-6 chlor-4-cyklopropylethynyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H3,l-benzoxazin-2-on (L-743,726 nebo DMP-266); nebo chinoxalin NNRTI jako je izopropyl-(2S)-7-fluor-3,4-dihydro-2-ethyl-3oxo-1(2H)chinoxalinkarboxylát (HBY1293), kde uvedené další činidlo se podá uvedenému pacientovi buď v oddělené dávkové formě nebo jako jedna dávka společně s uvedenou sloučeninou.
  20. 26. Způsob léčení pacienta, u kterého byla diagnózou určena nemoc AIDS, komplex příbuzný AIDS (ARC, AIDS-related complex), progresivní generalizovaná lymfadenopatie (PGL), Kaposiho sarkom, trombocytopenická purpura, neurologické stavy příbuzné AIDS, jako je AIDS dementní komplex, násobná skleróza nebo tropická paraperéza, stavy pozitivní na protilátky proti HIV a HIV-pozitivní stavy, vyznačující se tím, že se uvedenému pacientovi podá prostředek podle nároku 18
  21. 27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že zahrnuje další stupeň podání uvedenému pacientovi dalšího terapeutického činidla, vybraného ze souboru, který tvoří (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis (hydroxymethyl)cyklobutyl]guanin [(-)BHCG, SQ-34514]; oxetanocin-G (3,4-bis(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl]guanin; acyklické nukleosidy, jako acyclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir nebo penciclovir; acyklické nukleosidové fosfonáty, jako (S)-l-(3hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)cytosin (HPMPC); inhibitory ribonukleotidové reduktázy jako 2-acetylpyridin 5-[(2-chlor379 *9 *9 9 » 9 9 99 • 9 · · 9 9 · • « 9 9 9 9 9 9 ·
    999 99 · 9 9 **· 99 9·· *9*9 ·· 9*9 ani 1 ino) thiokarbony1) thiokarbonohydrazon, 3 ' azido-3 ' -decxy_thymidin; další 2',3'-dideoxynukleosidy, jako 2', 3'-dideoxycytidin, 2',3'-dideoxyadenosin, 2',3'-dideoxyinosin nebo 2',3'-didehydrothymidin; ostatní inhibitory aspartylproteázy, jako indinavir, ritonavir, nelfinavir nebo [3S-[3R* (IR*, 2S*) ]][3[[ ( 4-aminofenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) amino]-2-hydroxy-l(fenylmethyl) propyl]-tetrahydro-3-furanylester (amprenavir); oxathiolanové nukleosidové analogy, jako (-)-cis-l-(2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)cytosin (lamivudin) nebo cis-l-(2(hydroxymethyl)-1,3-(oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC); 3'deoxy-3'-fluorthymidin; 5-chlor-2',3'-dideoxy-3'-fluorouridin; (-) -cis-4-[2-amino-6- (cyklopropylamino) -9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanol; ribavirin; 9-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)buti-yi] -guanin (H2G); inhibitory tat, jako 7-chlor-5-(2-pyrrol)3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)on (Ro5-3335) nebo 7-chlor-l,3-dihydro-5-(lH-pyrrol-2yl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amin (Ro247429); interferony jako α-interferon; inhibitory renální exkrece jako probenecid; inhibitory transpotru nukleosidu, jako dipyridamol; pentoxifillin; N-acetylcystein (NAC); procystein; atrichosanthin; fosfonomravenčí kyselina; imunomodulátory, jako intertleukin II nebo thymosin; stimulační faktory granulocytových makrofágových kolonií; erythropoetin; rozpustné CD4 a jejich genetické deriváty; nenukleosidové reversní transkriptázové inhibitory (NNRTI), jako nevirapin (BI-RG587), lovirid (α-APA) nebo delavuridin (BHAP); fosfonomravenčí kyselina; 1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazín-2-ony NNRTI jako (-)-6chlor-4-cyklopropylethynyl-4-trifluormethyl-l, 4-dihydro-2H3,l-benzoxazin-2-on (L-743,726 nebo DMP-266); nebo chinoxalin NNRTI jako je izopropyl-(2S)-7-fluor-3,4-dihydro-2-ethyl-3oxo-1(2H)chinoxalinkarboxylát (HBY1293), kde uvedené další činidlo se podá uvedenému pacientovi buď v oddělené dávkové formě nebo jako jedna dávka společně s uvedenou sloučeninou.
CZ20014431A 1999-06-11 2000-06-08 Sulfonamidová sloucenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto slouceninu a použití této slouceniny pro prípravu léciva CZ303052B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13907099P 1999-06-11 1999-06-11
US19021100P 2000-03-17 2000-03-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20014431A3 true CZ20014431A3 (cs) 2002-06-12
CZ303052B6 CZ303052B6 (cs) 2012-03-14

Family

ID=26836833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014431A CZ303052B6 (cs) 1999-06-11 2000-06-08 Sulfonamidová sloucenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto slouceninu a použití této slouceniny pro prípravu léciva

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP1686113B1 (cs)
JP (2) JP4503896B2 (cs)
KR (1) KR100762188B1 (cs)
CN (2) CN100516034C (cs)
AR (1) AR031520A1 (cs)
AT (2) ATE325091T1 (cs)
AU (1) AU779994B2 (cs)
BR (1) BR0011745A (cs)
CA (1) CA2380858C (cs)
CO (1) CO5160337A1 (cs)
CY (1) CY1112632T1 (cs)
CZ (1) CZ303052B6 (cs)
DE (1) DE60027722T2 (cs)
DK (2) DK1686113T3 (cs)
ES (2) ES2263478T3 (cs)
HK (1) HK1046899B (cs)
HU (1) HUP0300385A3 (cs)
IL (3) IL146918A0 (cs)
MX (1) MXPA01012808A (cs)
MY (1) MY137777A (cs)
NO (1) NO323951B1 (cs)
NZ (1) NZ516003A (cs)
PE (1) PE20010230A1 (cs)
PL (1) PL210227B1 (cs)
PT (2) PT1194404E (cs)
SI (1) SI1194404T1 (cs)
TN (1) TNSN00129A1 (cs)
TR (3) TR200603871T2 (cs)
TW (3) TWI318116B (cs)
WO (1) WO2000076961A1 (cs)
ZA (1) ZA200110177B (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1086076T3 (da) 1998-06-19 2005-03-29 Vertex Pharma Sulfonamidinhibitorer af aspartylprotease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
BR0207862A (pt) 2001-02-14 2004-06-22 Tibotec Pharm Ltd Inibidores de protease de hiv 2-(amino-substituìda)-benzotiazol-sulfonamida de amplo espectro
US7285566B2 (en) * 2002-01-07 2007-10-23 Erickson John W Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
MY142238A (en) * 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
BR0309557A (pt) * 2002-04-26 2005-03-01 Gilead Sciences Inc Inibidores da transcriptase reversa não nucleosìdeos
US6632816B1 (en) * 2002-12-23 2003-10-14 Pharmacor Inc. Aromatic derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
EP1638960A4 (en) * 2003-06-27 2009-04-01 Smithkline Beecham Corp PREPARATION OF CHEMICAL COMPOUNDS
US7772240B2 (en) * 2003-08-18 2010-08-10 H. Lundbeck A/S Trans-1(6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine
MY148233A (en) * 2003-12-15 2013-03-29 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
WO2005087728A1 (en) 2004-03-11 2005-09-22 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
TWI383975B (zh) 2004-03-31 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd 製備(3R,3aS,6aR)六氫-呋喃并〔2,3-b〕呋喃-3-醇之方法
US7388008B2 (en) 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s)-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
US20080194554A1 (en) * 2005-03-11 2008-08-14 Mclean Ed W Hiv Protease Inhibitors
CA2632095A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine-based prodrugs of aspartyl protease inhibitors and processes for their preparation
CA2658545A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Gilead Sciences, Inc. Bisfuranyl protease inhibitors
SI2089371T1 (sl) 2006-11-09 2011-05-31 Tibotec Pharm Ltd Postopki za pripravo heksahidrofuro(2,3-b)furan-3-ola
EP2491785A1 (en) * 2006-11-21 2012-08-29 Purdue Research Foundation Method and compositions for treating HIV infections
AU2008244306A1 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Methods for the preparation of N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide derivatives
GB2452952A (en) * 2007-09-20 2009-03-25 Npil Pharmaceuticals N-[2-Hydroxy-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-sulphonamide derivatives via N-[2-oxo-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-imine skeleton
US8592487B2 (en) 2007-10-26 2013-11-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
MX2012003424A (es) * 2009-09-22 2012-05-08 Tibotec Pharm Ltd Tratamiento y prevencion de infeccion por el virus de inmunodeficiencia humana.
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
CN103193570B (zh) * 2013-04-09 2014-01-22 湖北来凤腾升香料化工有限公司 一种羟基高选择性保护方法
EP3192794A4 (en) * 2014-09-11 2018-06-27 Shionogi & Co., Ltd. Sustained hiv protease inhibitor
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5475013A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
EP0558603B1 (en) * 1990-11-19 1998-08-26 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
ES2123065T3 (es) * 1992-08-25 1999-01-01 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
EP0666843B1 (en) * 1992-10-30 1999-08-18 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
DE69415326T2 (de) * 1993-08-24 1999-06-02 G.D. Searle & Co., Chicago, Ill. Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
JP4014220B2 (ja) * 1995-01-20 2007-11-28 ジー.ディー.サール アンド カンパニー ビス−スルホンアミドヒドロキシエチルアミノ レトロ ウイルスプロテアーゼインヒビター
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) * 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
RU2174519C2 (ru) * 1995-03-10 2001-10-10 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Гидроксиэтиламино сульфонамиды гетероциклокарбонил аминокислоты, ингибирующие ретровирусную протеазу
US5705500A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
WO1997018205A1 (en) * 1995-11-15 1997-05-22 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
GB9712504D0 (en) * 1997-06-17 1997-08-20 Dundee Teaching Hospitals Nhs Thermal imaging method and apparatus
WO1999010374A1 (en) * 1997-08-26 1999-03-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Cyclosporin a conjugates and uses therefor
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion

Also Published As

Publication number Publication date
IL202633A (en) 2013-02-28
NO20016034D0 (no) 2001-12-10
PL352830A1 (en) 2003-09-08
TR200603871T2 (tr) 2007-01-22
CN100516034C (zh) 2009-07-22
TR200200407T2 (tr) 2002-08-21
SI1194404T1 (sl) 2006-10-31
TWI318116B (en) 2009-12-11
JP2009046493A (ja) 2009-03-05
EP1686113A1 (en) 2006-08-02
PT1194404E (pt) 2006-08-31
KR20020033642A (ko) 2002-05-07
NZ516003A (en) 2004-02-27
TW200804252A (en) 2008-01-16
TW593248B (en) 2004-06-21
TW200425891A (en) 2004-12-01
MXPA01012808A (es) 2002-07-22
AU779994B2 (en) 2005-02-24
IL146918A (en) 2010-06-16
PT1686113E (pt) 2012-02-20
AU5600600A (en) 2001-01-02
TWI299000B (en) 2008-07-21
JP4503896B2 (ja) 2010-07-14
BR0011745A (pt) 2002-03-19
IL202633A0 (en) 2010-06-30
EP1686113B1 (en) 2011-11-23
PL210227B1 (pl) 2011-12-30
CA2380858A1 (en) 2000-12-21
DE60027722D1 (en) 2006-06-08
ATE534622T1 (de) 2011-12-15
NO323951B1 (no) 2007-07-23
HUP0300385A2 (hu) 2003-07-28
JP2003502309A (ja) 2003-01-21
TR200202528T2 (tr) 2003-02-21
TNSN00129A1 (fr) 2005-11-10
PE20010230A1 (es) 2001-03-15
EP1194404A1 (en) 2002-04-10
DK1686113T3 (da) 2012-02-20
ES2263478T3 (es) 2006-12-16
ATE325091T1 (de) 2006-06-15
EP1194404B1 (en) 2006-05-03
DK1194404T3 (da) 2006-09-04
AR031520A1 (es) 2003-09-24
CN1361765A (zh) 2002-07-31
ZA200110177B (en) 2003-01-13
CO5160337A1 (es) 2002-05-30
ES2375823T3 (es) 2012-03-06
DE60027722T2 (de) 2007-04-26
CY1112632T1 (el) 2016-02-10
MY137777A (en) 2009-03-31
WO2000076961A1 (en) 2000-12-21
IL146918A0 (en) 2002-08-14
KR100762188B1 (ko) 2007-10-04
CA2380858C (en) 2011-12-06
HK1046899A1 (en) 2003-01-30
CN101245058A (zh) 2008-08-20
HK1046899B (zh) 2007-03-02
NO20016034L (no) 2002-01-18
CZ303052B6 (cs) 2012-03-14
HUP0300385A3 (en) 2007-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2380858C (en) Inhibitors of aspartyl protease
AU767728B2 (en) Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US8455497B2 (en) Inhibitors of aspartyl protease
US6617350B2 (en) Inhibitors of aspartyl protease
ES2254156T3 (es) Inhibidores de aspartil-proteasa.
US6878728B1 (en) Inhibitors of aspartyl protease
AU2007234578B2 (en) Sulfonamide Inhibitors of Aspartyl Protease
MXPA00012637A (en) Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
MXPA00006315A (en) Sulphonamide derivatives as prodrugs of aspartyl protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130608