TW593248B - Inhibitors of aspartyl protease - Google Patents

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TW593248B
TW593248B TW089111145A TW89111145A TW593248B TW 593248 B TW593248 B TW 593248B TW 089111145 A TW089111145 A TW 089111145A TW 89111145 A TW89111145 A TW 89111145A TW 593248 B TW593248 B TW 593248B
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TW089111145A
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Michael Robin Hale
Roger Tung
Stephen Price
Robin David Wilkes
Wayne Carl Schairer
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Vertex Pharma
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Description

593248 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1 ) 發明技術領媸 本發明係關於一種新穎之磺醯胺，其係天冬胺醯基蛋白 酶抑制劑。在一具體實例中，本發明係關於一種新穎類型 之HIV天冬胺醯基蛋白酶抑制劑，其特徵在於特定之結構及 物理化學特徵。本發明亦關於含有此等化合物之醫藥組合 物。本發明之化合物及醫藥組合物特別適用於抑制HIV-1及 HIV-2蛋白酶活性，並因此可優異地作為抗HIV-1及HIV-2病毒 之抗病毒劑。本發明亦關於使—用本發_明化合物抑制HIV天冬 胺醯基蛋白酶活性之方法，以及篩選化合物抗HIV活性之方 法。 發明背景_ 人類免疫不全病毒（「HIV」）是造成後天免疫不全症候群 (「AIDS」）--種特徵為免疫系統之破壞，特別是CD4+ T-細 胞，伴隨對於機會性感染之易感染性一及其前體AIDS-相關 性複徵（「ARC」）——種特徵為諸如持續性之一般性啉巴腺 病、發燒、及體重減輕等症狀之症候群一之病原。 如許多其他之逆轉錄病毒一般，HIV編碼一種蛋白酶之製 備，其在形成感染性病毒顆粒之必要過程中，進行前體多 肽之轉譯後切割作用（S· Crawford et al.，nA Deletion Mutation in the 5· Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins’’，J. Virol·，53, p. 899 (1985))。此 等基因產物包括pol，其編碼病毒顆粒RNA-依賴性DNA聚合酶 (逆轉錄酶）、核酸内切酶、HIV蛋白酶，以及gag，其編碼病 毒顆粒之核蛋白（H. Tol et al·，’’Close Structural Resemblance Between -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事
裝 訂 593248 A7 B7 五、發明說明（2 )
Putative Polymerase of a Drosophila Tranposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus"，EMBO J·，4, p. 1267 (1985); L.H. Pearl et al.? MA Structural Model for the Retroviral Proteases*', Nature, pp. 329-351 (1987); M.D. Power et al.3 "Nucleotide Sequence of SRV-1, A Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus”，Science，231，p. 1567 (1986))。 咸已設計出許多合成之抗病毒劑，以導向於HIV複製循環 之不同階段。此等藥劑包括可阻斷病毒結合CD4+ T-啉巴細 胞之化合物（例如，可溶性CD4)，以及藉由抑制病毒逆轉錄 酶而干擾病毒複製之化合物（例如，2 ’，3 ’ -雙去氧肌甞及疊 氮胸苷（AZT))，以及抑制病毒DNA納入細胞DNA ( M.S. Hirsh and R.T· D’Agulia，’’Therapy for Human Immunodeficiency Vims Infection", N. Eng· J· Med·，328, p. 16δ6 (I993))。然而，此等藥劑（其主要係導向 至病毒複製之早期）病無法預防感染性病毒顆粒在慢性經感 染細胞中之製備。同時，部分此等藥劑之有效量投藥已造 成細胞毒性及不欲之副作用，諸如，貧血及骨髓之抑制。 近來，抗病毒藥劑設計之重點已放在創造可藉由干擾病 多蛋白前體之加工作用而抑制感染性病毒顆粒形成之化合 物。此等前體蛋白之加工作用需要由病毒編碼、為複製所 必需之蛋白酶之作用（Kohl，N.E. et al. "Active HIV Protease is Required for Viral Infectiveity"，Proc· Natl. Acad· Sci· ISA，85, p. 4686 (1988))。HIV蛋 白酶抑制作用之抗病毒潛力已使用肽基抑制劑而獲得證 f。 近來已有許多小分子之蛋白酶抑制劑可用於治療HIV感 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 B7 五、發明說明（3 ) 染。在此等藥劑中包括含有橫醯胺之分子Agenerase® (amprenavir)。Agenerase®係述於美國專利5,585,39中。其他天冬 胺醯基蛋白酶之磺醯胺抑制劑則述於美國專利5,691，372、 5,510,388、5,521，219、5,639,769、5,714,605、5,744,481、5,786,483、 5,830,897、及 5,843,946 中。 由於經HIV感染之病患通常會發展出對於特定蛋白酶抑制 劑之抗性，因此仍需要其他可有效抑制天冬胺醯基蛋白 酶，特別是HIV蛋白酶作用之北合物”以作為預防及治療慢 性及急性病毒感染之藥劑。同時，亦需要可有效抑制對許 多習知蛋白酶抑制劑具有抗性之HIV突變體作用之化合物。 發明概述 本發明提供一種新穎類型之化合物，極其醫藥上可接受 之衍生物，其可作為天冬胺醯基蛋白酶，特別是HIV天冬胺 醯基蛋白酶之抑制劑。此等化合物可單獨使用或結合其他 治療或預防性藥劑，諸如，抗病毒劑、抗生素、免疫調控 劑、或疫苗，以治療或預防病毒感染。 根據一較佳具體實例，本發明之化合物可抑制人類CD4+ T-細胞中之HIV病毒複製。此等化合物可作為治療或預防性藥 劑，以治療或預防HIV-1或相關病毒之感染，其可造成無症 狀感染、AIDS-相關性複徵（「ARC」）、後天免疫不全症候群 (「AIDS」）、或免疫系統之類似疾病。 根據另一較佳具體實例，本發明之化合物可作為治療或 預防性藥劑，以治療或預防HIV突變體。 本發明之主要目標之一係提供一種新穎類型之磺醯胺， -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
(請先閱讀背面之注意事Z --裳--- f填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 州248
、發明說明（ 其係天冬胺醯基蛋白酶抑制劑，且特別是HIV天冬胺醯基蛋 白酶抑制劑。本發明之新穎磺醯胺係具有式I者：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及其醫藥上可接受之鹽；一 - 其中： A係選自Η ; Ht ; -Ri-Ht ; -Ri-CpCV完基，其選擇性經一或多 個基團取代，該基團係獨立選自羥基、-CN、CrC4烷氧基、 Ht、_〇-Ht、-ΝΡΛΗΐ、-NR2-CO-N(R2)2、_S〇rN(R2)2、-SOrR2、或 _ CO-N(R2)2 ; -RkcrC6烯基，其選擇性經一或多個基團取代， 該基團係獨立選自羥基、CrC4烷氧基、Ht、-O-Ht、 -NR2-C〇-N(R2)2、或-c〇-N(R2)2 ;或 R7 ; 各 R1 係獨立選自-〇：0)-、4(0)2-、-(：(〇)-(：(0)-、-0-0(0)-、-0 S(〇)2-、-ΝΚΛ、-NR2-S(〇)r、-NR2-C(0)-、或-NR2-C(〇)-C(〇)-; 各Ht係獨立選I] C3-C7環虎基；C5-C7環晞基；C6-C14 ^'基， 或5 - 7員之飽和或不飽和雜環，其含有一或多個雜原子， 選自N、N(R2)、〇、S、及S(0)n ;其中該芳基或該雜環係選 擇性與Q融合；且其中該Ht之任何成員皆選擇性經一或多個 取代基取代，該取代基係獨立選自氧基、-OR2、-SR2、 -R2、-N(R2)(R2)、-R2_〇H、-CN、-C02R2、-C(0)-N(R2)2、-S(0)r N(R2)2、-N(R2)-C(〇)-R2、-N(R2)-C(0)0-R2、-C(0)-R2、-S(0)n-R2、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7
五、發明說明（5 ) -〇CF3、-S(0)n-Q、亞甲二氧基、-N(R2)-S(0)r(R2)、自素、-Cf3、_ N〇2、Q、-OQ、-0R7、_SR7、·Κ7、-N(R2)(R7)、或燦％ ; 各R2係獨立選自H、或CrC4烷基，其選擇性經3 _ 7員之飽 和、部分飽和、或不飽和碳環系統取代；或5 _ 7員之飽 和、部分飽和、或不飽和雜環，其含有一或多個雜原子， 選自Ο、N、S、S(0)n、或N(R33);其中任何該環系統或n(r33) 皆選擇性經1至4個取代基取代，該取代基係獨立選自-XL Y’、_〇-芳烷基、-S-芳烷基、-Ν(Ύ’)2、·Ν(Η)_芳烷基、_N(CrC4烷 基）-芳燒基、氧基、-0-(CrC4燒基）、OH、CrC4垸基、_s〇2H、 -SOr(CrC4燒基）、-SOrNH2、·5Ο2-ΝΗ((：Γ0：4燒基）、-SOrN(CrC4垸 基）2、_NH2、-NH(CrC4烷基）、-N(CrC4烷基）2、-NH-C(0)H、 -N(CrC4 烷基）-C(0)H、-NH-C(0)-CrC4烷基、-CrC4烷基-〇H、 OH、_CN、-C(0)0H、_C(0)0- CrC4 烷基、_c(〇)-NH2、 -c(o)-NH(crc4烷基）、烷基）2、卣素、或-Cf3 ; X，係-〇-、-S-、-NH-、-NHC(〇)-、-NHC(〇)0-、-NHSOr、或 -N(Ci_C4)坑基-; Y ’係CrC15烷基、CrC15晞基或炔基，其中Y中之1至5個碳 原子選擇性經C3-C7環烷基、或(：5-06環晞基、C6-C14芳基、或 5 - 7貝之飽和或不飽和雜環，其含有一或多個雜原子，選 自 N、NH、0、S、及 S(0)n取代； 各R3係獨立選自Η、Ht、CrC6烷基、C2-C6烯基、〇2-(：6块 基、CrC6環烷基或（：5<6環烯基；其中該R3之任何成員，除Η 夕卜，皆選擇性經一或多個取代基取代，該取代基係選自 -OR2 ^ -C(0)-N(R2)2 ^ -S(0)n-N(R2)2 ^ -N(R2)2 ^ -N(R2)-C(0)0(R2) ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事&填寫本頁) 裝 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248
五、發明說明（6 ) -N(R2)_C(0)N(R2)2、-N(R2)_C⑼-R2、Ht、-CN、观2 …c(〇)〇R2、 -N(R2)-C(0)-R2 ; 各R33係選自H、crc6烷基、Crc6烯基、C2_C6炔基、C3_C6環 烷基或CrC6環烯基、c6-Ci4芳基或5 _ 7員之飽和或不飽和雜 環’其含有一或多個雜原子，選自n、nh、〇、s、及 S(〇)n ; 各η係獨立為1或2 ; G，當存在時，係選自H、—R7、或ei々烷基，或者，當◦ 係CrC4：fe基時，G及R7係直接或經由一 crC3連接子互相連結 以形成雜環； 當0不存在時，（亦即，當（G)x中之X係〇時），則G所連接 之氮原子即直接與-OR7中之基團連結，附隨一 _ZM•基團替 代R7 ; D係選自CrC6烷基，其經q取代，q則選擇性經一或多個 基團取代，該基團.係選自CrC6環烷基、-R3、·〇々、或q ; Cr C4烯基’其經Q取代，q則選擇性經一或多個基團取代，該 基團係選自-0R2、各!^、_R3、_〇_q、或q ; CrC6環烷基，其 選擇性經Q取代或與Q融合；4CrC6環烯基，其選擇性經Q 取代或與Q融合； 各Q係獨立選自3 - 7員之飽和、部分飽和、或不飽和碳環 系統’或5 - 7貝之飽和、部分飽和、或不飽和雜環’其含 有一或多個雜原子，選自〇、N、S、S(〇)n、或N(R2);其中 6含有一取代基，選自-〇R2、_0R8、_〇_芳烷基、-SR8、-S-芳烷 基、-N(R2)R8、芳烷基，且可選擇性經一或多個額外之 -9- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 閱 讀 背 面 之 注 再I 碧· 寫 頁' 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 B7 五、發明說明（） 取代基取代，該取代基係選自氧基、-0R8、-ο-芳烷基、-srs、-s-芳烷基、-N(R2)R8、-N(R2)_ 芳烷基、-OR2、-R2、 -S(0)2R2、-S(0)rN(R2)2、-N(R2)2、-N(R2)-C(0)-R2、-0H、（CrC4)-OH、-CN、-CO2R2、（(CO-NCR2)〗、鹵素、或-CF3 ; 各R8係獨立選自Ht、CpCb支鏈或直鏈之烷基、烯基、或 炔基，其中該纟完基、烯基 '或缺1基中之1至5個碳原子各獨 立經W替代，或其中該燒基、婦基、或決基中之1至5個碳 原子經Ht取代；且其中R8再額一外且覺擇性經一或多個基團 取代，該基團係獨立選自-OH、-S(CrC6烷基）、-CN、-CF3、 -N(R2)2、自素、CrC4燒基、CrC4燒氧基、-讯、-0-扮、"^112(0-N(R2)2、-CON(R2)2、-RkCVq烯基，其選擇性經一或多個基團 取代，該基團係獨立選自羥基；CrC4烷氧基；-Ht ; -O-Ht ; -NR2-CO-N(R2)2，或-CO-N(R2)2，或 R7， 其中 W 係-0-、-NR2-、-s-、-C(0)-、-C(S)-、-C(=NR2)-、-s(0)r ' -NR2-S(0)r、-S(0)rNR2-、-NR2_C(0)〇-、-0-C(0)NR2-、-NR2-C(0)NR2-、-NR2-C(S)NR2-、-C(0)NR2·、- NR2C(0)-、-C(S)NR2-、 -NR2C(S)-、-NR2-C(N=CN)-NR2-、-NR2-C(=N-CN)0-、或-C(0)0-; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D，係選自CrC15烷基、（^-0：15烷氧基、C2-C15烯基、0：2-(：15烯 氧基、C2-C15块基、或C2-C15炔氧基，其中D·選擇性含有一或 多個取代基，該取代基係獨立選自Ht、氧基、鹵素、 -CF3、-OCF3、-N02、疊氮基、名11、名11113、-叫113)-风113)2、-0-N(R3)2、-(R3)N-〇-(R3)、-N(R3)2、-CN、-C02R3、-C(0)-N(R3)2、 •S(0)n-N(R3)2、-N(R3)-C(〇).R3、-N(R3)-C(0)-N(R3)2、-C(0)-R3、-S(0)n-R3、-N(R3)-S(0)n(R3)、-N(R3)-S(0)n-N(R3)2 ^ -S-NR3-C(0)R3 ^ -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（8 ) -C⑸N(R3)2、-C⑸R3、-NR3-C(0)0R3、-〇.C(〇)〇R3、-0-C(0)N(R3)2、 -NR3-C(S)R3 > =N-OH 、 =N-0R3 、 =N-N(R3)2 、 =NR3 、 =NNR3C(〇)N(R3)2、=NNR3C(0)〇R3、=NNR3S(〇)n-N(R3)2、-NR3-C(S)OR3、-NR3-C(S)N(R3)2、-NR3-C[=N(R3)]-N(R3)2、-N(R3)-C[=N-N02]-N(R3)2、-N(R3)-C[=N-N02]-0R3、-〇C(〇)R3、 -〇C(S)R3、 -0C(0)N(R3)2 > -C(0)N(R3)-N(R3)2 ^ -N(R3)-N(R3)C(0)R3 ' -N(R3). 〇C(0)R3、-N(R3)-0C(0)R3、-N(R3)-〇C(〇)R3、-OC(S)N(R3)2、 -〇C(S)N(R3)(R3)、或-P〇3-R3 ; — _ E 係選自 Ht ; O-Ht ; Ht-Ht ;與 Ht 融合之 Ht ; -0-R3 ; -N(R2)(R3) ; -N(R2)-Ht ; CrC6烷基，其選擇性經一或多個基團 取代，該基團係選自R4或Ht ; C2-C6烯基，其選擇性經一或多 個基團取代，該基團係選自R4或Ht ; (：3-(：6飽和碳環，其·選擇 性經一或多個基團取代，該基團係選自R4或Ht ;或CrC6不飽 和碳環，其選擇性經一或多個基團取代，該基團係選自R4 或Ht ; 各 R4 係獨立選自-R2、-0R2、-〇R3、-SR2、-SOR2、-S〇2R2、 _C02R2、_〇C(〇)-R2、_C(〇)-N(R2)2、-C(〇)-NR2(〇R2)、_S(〇)2-N(R2)2、 鹵素、-N(R2)-C(0)-R2、-NR2-OR2、-N(R2)2、或-CN ; 各R7係獨立選自氫、
ZM pCH2-〇-]—Y-Z(M) 或
V|[ x X 其中各M係獨立選自H、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項馬填寫本頁) I· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
593248 A7 _ B7 五、發明說明（9 ) -N(R2)4、CVC^2烷基、CyCi2烯基、或七6 ;其中該烷基或婦基 之1至4個-CH2殘基，除連結Z之-CH2殘基外，皆選擇性經一 雜原子基團替代，該基團選自0、S、S(0)、s(〇2)、或 N(R2);且其中該烷基、晞基、或R6中之任何氫原子皆選擇 性經一取代基替代，該取代基係選自氧基、CrC4烷基、 -N(R2)2、-N(R2)3、-OH、-0(CrC4坑基）、、-C(〇)〇R2、_c(〇)_ n(r2)2 x -S(0)2-N(R2)2 ' -N(R2)-C(0)-R2 x -C(0)R2 ' -S(0)n-R2 > -ocf3、-s(o)n-R6、-n(r2)-s(o)2(r2)、鹵素、Cf3、或-N〇2; M *係H、CrC12:fe基、C2-C12晞基、或必；其中該垸基或晞 基之1至4個-CH2殘基皆選擇性經一雜原子基團替代，該基 團選自0、S、S(0)、S(02)、或N(R2);且其中該烷基、烯 基、或R6中之任何氫原子皆選擇性經—取代基替代，該取 代基係選自氧基、-CrC4：fe 基、-N(R2)2、_n(r2)3、_〇h、 C4 坑基）、_CN、-C(0)0R2、-C(0)-N(R2)2、-S(〇)2-N(R2)2、-N(R2)-C(0)-R2、-C(0)R2、-S(0)n-R2、-0CF3、-S(0)n-R6、-N(R2)-S(0)2(R2)、 鹵素、-CF3、或·Ν〇2 ; x係0或1 ; ζ係ο、s、N(R2)2、或，在Μ不存在時，Η。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Υ係Ρ或S ; X係0或S ;且 R9係C(R2)2、〇、或N(R2);且其中當γ係S時，Z不為s ;且 R6係5 - 6員之飽和、部分飽和、或不飽和碳環或雜環系 統’或8 - 10員之飽和、部分飽和、或不飽和雙環系統；其 中任何該雜環系統皆含有一或多個雜原子，選自〇、N、 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593248 A7 B7 五、發明說明（10 ) S、S(0)n、或N(R2);且其中任何該環系統皆選擇性含有工至 個取代基，該取代基係獨立選自-0H、々A烷基、= 烷基）、或、-oc(o)-(crc4烷基）； Γ〇4 本發明之目的亦為提供一種醫藥組合物，其含有式（I)、 磺醯胺，以及使用其作為HIV天冬胺醯基蛋白酶抑制劑之 發明詳述 為使本文所述之發明可為完全明瞭，提供下列之詳細“ 述。在此等描述中，本文使用下列詞彙： 除非明確表明並非如此，詞彙「_s0r」及「-s(0)2·」在本 又中係指或砜或颯衍生物（亦即，兩連附之基團皆與S連 接，）而非亞磺酸酯。 就式I化合物及其中間化合物而言，當該分子係以延伸之 鋸齒形表現方式（諸如為式丨化合物所繪者）繪製時，0尺7之 立體化學係相對於毗鄰碳原子上之D而定義。如〇R7及D皆 位於以該化合物延伸骨架定義之平面之同一侧時，〇R7之立 髌化學即以「順式」表示。如〇R7及D係位於該平面之不同 側時，OR7之立體化學即以r反式」表示。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 岡彙「烷基」，單獨存在或與任何其他結合時，係指直 鏈或支鏈之飽和脂族烴基，其含有特定之碳原子數目，或 者’在未指明數目時，含有較佳自1至約15個且更佳自1至 約10個碳原子。烷基之實例包括，但不限於，甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三 丁基、戊基、異戊基、正己基等。 -13-
$93248 A7 五、發明說明（11 ) Μ #基」’單獨存在或與任何其他結合時，係指直 鍵或支鏈之單或多不飽和脂族烴基，其含有特定之碳原子 數目，或者，在未指明數目時，含有較佳自2至約18個碳原 子，且更佳自2至約8個碳原+。晞|之實例包括，但不限 於’乙晞基、㈣基、異丙晞基、1>4.丁二晞基、戊婦基 等。 調囊「垸氧基」係指垸基醚基，其中詞囊「统基」係如 上足義。適當烷基醚基之實例_包括广但不限於，甲氧基、 乙氧基、i丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第 二丁氧基、第三丁氧基等。 詞彙「芳基」，單獨存在或與任何其他結合時，係指碳 環芳族基團（諸如，苯基或莕基），含有特定之碳原子數 目，較佳自6 - 15個碳原子，且更佳自6 - 1〇個碳原子，其選 擇性經一或多個取代基取代，該取代基係選自烷氧基 (如，甲氧基）、硝基、氰基、_SCH3、齒素（如，氯）、胺 基、竣基及經基。芳基之實例包括，但不限於，苯基、其 基、茚基、2，3 -二氫化茚基、奠基、芴基、蒽基等。 詞彙「雜環基」或「雜環」係指適當之3 - 7員之單環雜環 或8 - 11員之雙環雜環，其係飽和或不飽和，且如其為單環 時可選擇性為苯并融合環。各雜環係由一或多個碳原子及1 至4個雜原子構成，該雜原子係選自氮、氧、及硫。在本文 中’詞彙「氮及硫雜原子」包括氮及硫之氧化形式，以及 &何鹼性氮原子之季銨化形式。雜環基可與任何橋環碳原 子或雜原子連結，創造出適當之結構。較佳之雜環包括5 _ 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 五、發明說明（ 7員之單環雜環或8_1〇員之雙環雜環。此等基團之實例包括 米坐基纟坐啉基、咪唑啶基、喳啉基、昱喳啉基、蚓哚 基，基，琳基、全氫化噠嗔基：、噠唤基”比咬 基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、吡唑基、吡嗪基、喳 …林基、六編基、哌喃基”比如林基"底嗪基”密唉 基達秦基、嗎琳基、硫代嗎p林基、p夫喃基、口塞吩基 P塞二U生 — 、叶啉基、四峻基、心坐咬基、苯并呋喃基、硫代嗎 啦基楓"号峻基、苯并十坐基一、氧代六氫峨咬基、氧代咐 嘻呢基、氧代《丫庚因基”丫庚因基、異十坐基、異n塞嗅 基、吱咱基、四氫喊喃基、四氫吱喃基、嗓峻基 基、二噚茂基、di〇xinyl、呤硫羥基、苯并二呤茂基 基、冬硫基、四氫苯硫基、四氫嘧吩基、二咩己環基、二 氧戊環基、四氫吱喃并二氫吱喃基、四氫嗓喃并二氫吱„: 二：二氫哌喃基、四氫呋喃并呋喃基、及四氫哌喃并呋喃
詞产「醫藥有效量」係指在病患體内以單一治療或與A ，藥Μ結合（形式治療病毒感染（例如，Η嗎染）之有效 量。詞彙「治療」在本文中係指在病患體内減輕特^ 之症狀，或是改善與特定疾病相關之可探知性測量 彙「預防有效量」係指在病患體内預防 請感染）之有效量。在本文中，詞囊「病患」==動 物，包括人類。 相嗯扎勤 詞彙「HIV蛋白酶」及「HIV天冬胺酿基蛋白酶」係 使用者，且係指由類型丨或2人類免疫不全病毒編碼2 =冬 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS^i721〇 χ 297公爱 五、 發明說明（13 :二基蛋白酶，在本發明之一較佳具體實例中，此等詞彙 係，類型1人類免疫不全病毒天冬胺酿基蛋白酶。 物^囊石爲代胺基甲酸酉旨」係、指含有官能基N-S〇rO之化合 人發月所’函括之取代基及變數之組合僅為可產生穩定化 口。者。丙彙「穩足」在本文中係指具有足夠之穩定性， :可以：藝中已知之方法進行製備並對哺乳動物投藥之化 勿般而&，此等化合物在_無溼氣或其他化 ::，情形下，於贼或以下之溫度可維持穩定至少 m 本發明亦涵括本文所揭示化合物之任何含鹼性氮原子基 團之季銨化。鹼性氮原子可由任何一般熟習技藝者所知之 試劑而進^季按化作用’包括’舉例而言，低碳垸基南化 物渚如，甲基、乙基、丙基、及丁基之氯化物、溴化 物、及碘化物；二烷基硫酸酯，包括二甲基、二乙基、二 丁基、及二戊基之硫酸酯；長鏈卣化物，諸如，癸基、十 一 k基、十四烷基、及十八烷基之氯化物、溴化物、及碘 化物；以及芳烷基自化物，包括，芊基及苯乙基溴化物。 可由此種季銨化作用產生水或油可溶性或可分散性產物。 本發明之新穎磺醯胺係具有式I者： -16- 本紙張尺度適用中_家標準（CNS)A4規格⑵G χ 297公髮） 593248 A7 B7 五、發明說明（ 14
A係選自Η，Ht，-Ri-Ht ’ -Ri-CrC^坑基’其選擇性經一或多 個基團取代，該基團係獨立選自經基、-CN、CrC4垸氧基、 Ht、-〇-Ht、-NR2-Ht、-NR2-C〇-N(R2)2、-SO2-N(R2)2、-S02-R2、成-CO-N(R2)2 ; -Ri-CrC6烯基，其選擇性經一或多個基團取代， 該基團係獨立選自羥基、CrC4烷氧基、Ht、-OHt、 -NR2-C〇-N(R2)2、或-c〇-N(R2)2 ;或 R7 ; C請先間讀背面Μ涑意事頊再填寫本買〕 装 «- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各 R1 係獨立選自-(：(〇)-、-5(0)2-、-(：(0)-(：(0)-、-〇-(：(〇)-、_〇 S(0)r、-NR2-、-NR2-S(〇)r、-NR2-C(〇)_、或-NR2-C(0)-C(〇)-; 各Ht係獨立選自eve?環烷基；（^^環烯基；C6_Ci4芳基； 或5-7員之飽和或不飽和雜環，其含有一或多個雜原子， 選自N、N(R2)、〇、S、及S(0)n ;其中該芳基或該雜環係選 擇性與Q融合；且其中該Ht之任何成員皆選擇性經一或多個 取代基取代，該取代基係獨立選自氧基、_〇R2、_SR2、 -R2 ^ -N(R2)(R2) . -R2.〇h ^ .CN ^ -C02R2 ^ -C(0)-N(R2)2 > .s(〇)r N(R2)2、-N(R)c(〇)-R2、-N(R2)-C(〇)〇R2、-C(0)-R2、4(0)32、 -〇CF3、-S(〇)irQ、亞甲二氧基、-N(R》S(〇)r(R2)、鹵素、％、-N〇2、Q、-〇Q、-〇R7、-SR7、氓7、-N(R2)(R7)、或-N(R7)2 ; 各R2係獨立選自H、或crc4烷基，其選擇性經3 - 7員之飽 和、部分飽和、或不飽和碳環系統取代；或5 _ 7員之飽 -17- 本紙張尺度翻中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 593248 A7 B7____ 五、發明說明（15 ) 和、部分飽和、或不飽和雜環，其含有一或多個雜原子， 選自Ο、N、S、S(0)n、或N(R33);其中任何該環系統或N(R33) 皆選擇性經1至4個取代基取代，該取代基係獨立選自_X’_ γ，、-〇-芳烷基、各芳烷基、-N(Y’)2、_N(H)_芳烷基、-N(CrC4烷 基）·芳烷基、氧基、-〇-(CrC4烷基）、OH、CrC4烷基、-S02H、 -SCVCCVq烷基）、402·ΝΗ2、-SOrNH(CrC4烷基）、-S02-N(CrC4烷 基）2、-NH2、-NH(CrC4烷基）、-NCCrC^烷基）2、-NH-C(0)H、 烷基）-c(o)h、-NH-ccoyei-q 烷-基、-CrC4 烷基·〇Η、 -OH、-CN、-C(0)0H、-C(0)0- CrC4 烷基、-C(0)-NH2、 -C(0)-NH(CrC4烷基）、-C(0)-N(CrC4烷基）2、齒素、或-CF3 ; X，係-Ο-、-S-、-NH-、-NHC(O)·、-NHC(0)0-、-NHSOr、或 -N(CrC4)烷基-; Y ·係CrC15烷基、C2-C15烯基或炔基，其中Y中之1至5個碳 原子選擇性經C3-C7環烷基、或（：5-06環晞基、C6-C14芳基、或 5 - 7貝之飽和或不飽和雜環，其含有一或多個雜原子’選 自 N、NH、〇、S、及 8(0)351 代； 各R3係獨立選自Η、Ht、CrC6烷基、C2-C6烯基、CrC6块 基、C3-C6環烷基或(：5-06環晞基；其中該R3之任何成員，除Η 外，皆選擇性經一或多個取代基取代，該取代基係選自 -0R2、-C(〇)-N(R2)2、-S(〇)n-N(R2)2、-N(R2)2、-N(R2)-C(0)0(R2)、 -N(R2)-C(0)N(R2)2、-N(R2)-C(0)-R2、Ht、-CN、-SR2、-C(0)0R2、 -N(R2)-C(0)-R2 ; 各R33係選自H、CrC6烷基、CrC6烯基、C2-C6炔基、CrC6環 统基或C5-C6環稀基、C6-C14芳基或5 - 7員之飽和或不飽和雜 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項¾填寫本頁} tl· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五 、發明說明（Μ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 裱，其含有一或多個 S(0)n ； .個_原子，選自N、NH、0 各η係獨立為丨或2 ;G，當存在時，係選自η、 、^CrC4^&0# , ? 以形成雜環； 去次、、二由一 CrC3連接子互相連結 之（亦即’當（G)X中之XW)，則G所連接 ^原子即直接與彻中之縣團連結，附隨— _zm基^ 其:係二自Μ烷基’其經Q取代’ Q則選擇性經-或多個 代，孩基團係選自C3-C6環烷基、-R3、,、或Q ; Cr4、希基…工Q取代，Q則選擇性經一或多個基圏取代，該 基圈係選自视2m -0-Q、或Q ; crc6環燒基，其選擇性經Q取代或與Q融合；或C，C6環烯基，其選擇性經Q 取代或與Q融合； 各Q係獨立選自3 - 7員之飽和、邵分飽和、或不飽和碳環 系統，或5 - 7員之飽和、部分飽和、或不飽和雜環，其含 有一或多個雜原子，選自〇、N、S、S(0)n、或N(R2);其中 Q含有一取代基，選自_0R2、·0ίι8、-〇_芳烷基…SR8、各芳烷 基、-N(R2)R8、-N(R2)-芳燒基，且可選擇性經一或多個額外之 取代基取代，該取代基係選自氧基、—OR8、-〇-芳烷基、-SR8、-S-芳烷基、_N(R2)R8、-N(R2)-芳烷基、-0R2、-R2、 -S(〇)2R2、-S(0)2-N(R2)2、-N(R2)2、-N(R2)-C(0)-R2、-0H、（CrC4)-〇H、-CN、-C02R2、-C(0)-N(R2)2、函素、或-CF3 ; S、及 (請先閱讀背面之注意事項翔填寫本頁) Ϊ· -裝 -*丨訂· -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 593248 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 17 各R8係獨立選自Ht、CrC15支鏈或直鏈之烷基、烯基、或 炔基，其中該烷基、烯基、或炔基中之1至5個碳原子各獨 立經w替代，或其中該燒基、晞基、或块基中之1至5個破 原子經Ht取代；且其中R8再額外且選擇性經一或多個基團 取代，該基團係獨立選自-〇H、-S(CrC6烷基）、-CN、-CF3、 -N(R2)2、鹵素、CrQ烷基、CrC4烷氧基、_册、-0-册、〜112圮〇 N(R2)2、-CON(R2)2、-RUC2-C6烯基，其選擇性經一或多個基團 取代，該基團係獨立選自羥奮、cr°4烷氧基、_Ht、-〇-Ht、 -NR2-C0-N(R2)2、或-CO-N(R2)2 ;或 R7 ; 其中 W 係-Ο-、-NR2-、-s-、-C(0)-、-C(S)-、-C(=NR2)-、-S(0)2-、-NR2-S(0)r、-S(0)rNR2-、-NR2-C(0)0-、-0-C(0)NR2-、-NR2-C(〇)NR2-、-NR2-C(S)NR2-、-C(0)NR2-、- NR2C(0)-、-C(S)NR2-、 -NR2C(S)-、-NR2-C(N=CN)-NR2-、-NR2-C(=N-CN)0-、或-C(0)0-; D，係選自CrC15烷基、CrC15烷氧基、C2-C15烯基、CrC15烯 氧基、C2-C15炔基、或C2-C15炔氧基，其中D ’選擇性含有一或 多個取代基，該取代基係獨立選自Ht、氧基、i素、 -CF3、-OCF3、-N02、疊氮基、名11、-811113、-叫113)-叫113)2、-0· N(R3)2、-(R3)N-0-(R3)、-N(R3)2、-CN、-C02R3、-C(0)-N(R3)2、 -S(0)n-N(R3)2、-N(R3)-C(0)-R3、-N(R3)-C(0)-N(R3)2、-C(0)-R3、-S(0)n-R3、-N(R3)-S(0)n(R3)、-N(R3)-S(0)n-N(R3)2、-S-NR3-C(0)R3、 -C(S)N(R3)2、-C(S)R3、-NR3-C(0)〇R3、-0-C(0)0R3、-0-C(0)N(R3)2、 -NR3-C(S)R3 、 =N-OH 、 =N-OR3 、 =N-N(R3)2 、 =NR3 、 二NNR3C(0)N(R3)2、=NNR3C(0)0R3、=NNR3S(〇)n-N(R3)2、-NR3-C(S)〇R3、-NR3-C(S)N(R3)2、-NR3-C[=N(R3)]-N(R3)2、-N(R3)-C[=N- -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 b\%裝 t 訂 m 593248 A7 B7 18 五、發明說明（ N02]-N(R3)2、-N(R3)-C[=N-N02]-0R3、-〇C(〇)R3、-〇C(S)R3、 -0C(0)N(R3)2、-C(0)N(R3)-N(R3)2、-N(R3)-N(R3)C(0)R3、-N(R3)- 0C(0)R3、-N(R3)-0C(0)R3、-N(R3)-〇C(〇)R3、-〇C(S)N(R3)2、 -〇C(S)N(R3)(R3)、或-P〇rR3 ; E 係選自 Ht ;〇-Ht ; Ht-Ht ;與 Ht 融合之 Ht ; -0-R3 ; -N(R2)(R3) ; -N(R2)-Ht ; CrC6烷基，其選擇性經一或多個基團 取代，該基團係選自R4或Ht ; C2-C6烯基，其選擇性經一或多 個基團取代，該基團係選自R4^ Ht ; CrC6飽和碳環，其選擇 性經一或多個基團取代，該基團係選自R4或Ht ;或CrC6不飽 和碳環，其選擇性經一或多個基團取代，該基團係選自R4 或Ht ; 各 R4 係獨立選自-R2、-0R2、-QR3、_SR2、-SOR2、_S〇2R2、 -C02R2、-〇C(0)-R2、-C(0)-N(R2)2、-C(0)-NR2(〇R2)、-S(0)rN(R2)2、 鹵素、-N(R2)-C(〇)-R2、-NR2-OR2、-N(R2)2、或-CN ; 各R7係獨立選自氫、 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 -CH- ·〇·
ZM I Y-Z(M)I x X 或 CH；
〇JL 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中各M係獨立選自H、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、 -N(R2)4、CrC12：fe基、CrC12缔基、或-R6 ;其中該燒基或烯基 之1至4個-CH2殘基，除連結Z之-CH2殘基外，皆選擇性經一 雜原子基團替代，該基團選自〇、S、s(0)、S(〇2)、或 N(R-)，且其中該技基、晞基、或r6中之任何氫原子皆選擇 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 _ B7 五、發明說明（19) 性經一取代基替代，該取代基係選自氧基、烷基、 -N(R2)2、-N(R2)3、-OH、-0-(CrC4烷基）、-CN、-C(0)0R2、-C(0)- N(R2)2、-S(0)rN(R2)2、-N(R2)-C(0)-R2、-C(0)R2、_S(0)irR2、 -OCF3、-S(0)n-R6、-N(R2)-S(0)2(R2)、# 素、-CF3、或-N〇2 ; M ’係H、CVC12烷基、CrC12烯基、或-R6 ;其中該烷基或烯 基之1至4個-CH2殘基皆選擇性經一雜原子基團替代，該基 團選自0、S、S(0)、S(02)、或N(R2);且其中該烷基、烯 基、或R6中之任何氫原子皆選-擇性經：一取代基替代，該取 代基係選自氧基、-cvc4烷基、-N(R2)2、-N(R2)3、-OH、 C4烷基）、CN、-C(0)0R2、-C(0)N(R2)2、-S(0)rN(R2)2、-N(R2)-C(〇)-R2、-C(0)R2、-S(0)n-R2、-〇CF3、-S(0)n-R6、-N(R2)-S(0)2(R2)、 鹵素、-CF3、或-N02 ; X係0或1 ; Z係Ο、s、N(R2)2、或，在M不存在時，Η。 Υ係Ρ或S ; X係0或S ;且 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R9係C(R2)2、〇、或N(R2);且其中當γ係s時，Z不為S ;且 R6係5 - 6員之飽和、部分飽和、或不飽和碳環或雜環系 統，或8 - 10員之飽和、部分飽和、或不飽和雙環系統；其 中任何該雜環系統皆含有一或多個雜原子，選自Ο、N、 S、S(0)n、或N(R2);且其中任何該環系統皆選擇性含有1至4 個取代基，該取代基係獨立選自_〇H、-CrC4燒基、-〇-(CrC4 k 基）、或、-o-c(o)-(crc4烷基）； 較佳者，至少一個R7係選自： -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公餐) " 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 20 •h2c 〇 -〇Λ 酪胺酸， A7 離胺酸，-?〇3Na2, B7 ίΗ3 — /N、ch3 〇 〇 Λα ν_2, 0 ^^NHAc \ (L) -(L)- 〇 P〇3Mg, -Ρ03 (ΝΗ4) 2, -CH2-0P03Na2, 〇 .ΝΗο (L·)-絲胺酸， 〇 -S03Na2/ -SOsMc, -S03(NK4)2, -CH2-0S03Na2, -CH,-OS〇3 (NHJ ,, 〇 .NH, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 Η 〇入 又 ▼NH2 九0—〇〜' Wa.·· —N 〇 vnh2,乙酿基，_(L卜纈胺酸， -(U -麵：胺酸acid, -(L)-天冬胺酸，-(L)-γ-1 - 丁基··天冬胺酸，’ 〇-(L·〉- (L) -3-吡啶基丙胺蟓-(L)-組胺酸^ -CH0, ^CF3 〇
〇 .ΝΗ ----訂---------· 〇· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（ 21
〇α〇Λ、〇- 〇. (Τ 〇. / ΡΟ3Κ2 , Ρ〇2〇^ , P〇3-精胺· ，P〇r (精胺I )2 或 P〇3-(meglamine)
熟習技藝者可明瞭’本文所述式中之組成份Μ或Μ，與ζ 或R9可具有共價、共價/兩性離子、或離子性之連結，根 據Μ或Μ’之實際選擇而定。當Μ或Μ，係氫、烷基、烯基、 或R6時，Μ或Μ ·係共價連結R9或ζ。如Μ係單價或二價金屬 或其他帶電之種類（亦即，ΝΗ4+)，Μ及Ζ間即具有離子作 用，而所得之化合物即為鹽。 當（Μ)χ中之X係〇時，Ζ可為帶電之種類。當此種情形存在 時，其他之Μ可為相對帶電者，以在分子中產生淨電值〇。 或者，對應之離子可能位於該分子中其他部分。 根據另一較佳具體實例，Α係R>C(0)，其中R ’係選自下表 1、2、及3中所示之任一 R，基團。更佳者，R，係選自R1-CV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C6烷基 沪▲〇
或. 在另一較佳具體實例中，D係-CHrR”，其中R，·係選自下表 、2、及3中所示之任一 R ”某團。更佳者，r ”係選自： -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 _B7 五、發明說明（22 )
其中m係0至3。 根據另一較佳具體實例，E-係選自下表1、2、及3中所示 之任一 E基團。更佳者，E係選自： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳者，W S-0-、-NR2-、-NR2-S(〇)r、-NR2-C(0)0-、-〇-C(〇)NR2-、-NR2-C(〇)NR2-、-NR2-C(S)NR2-、-NR2C(〇)-、-C(0)NR2-、-NR2-C(N=CN)-NR2-、-NR2-C(=N-CN)〇-、或-C(0)0-。 更佳者，W 係-ΝΚΛ、-NR2-C(0)、或-C(〇)NR2-。最佳者，W 係-NH-、-NHC(O)、或-C(0)NH。 根據一較佳具體實例，R8係CVC4支鏈或直鏈之烷基，其中 該烷基中之1至2個碳原子各獨立經W替代，其中R8再額外 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（23 ) 且選擇性經一或多個基團取代，該基團係獨立選自 -OH ; CrC4烷氧基；-Ht ; -O-Ht ; -NR2-CO-N(R2)2 ; -CO-N(R2)2 ; •RkCyC6晞基，其選擇性經一或多個基團取代，該基團係獨 立選自羥基、CrC4烷氧基、_Ht、-O-Ht、-NR2-CO-N(R2)2、-ecu N(R2)2;或 R7; 根據另一較佳具體實例，R8係Ht，其中Ht係C6_14芳基或5 - 7 員之飽和或不飽和雜環，其含有一或多個雜原子，選自 N、N(R2)、0、S、及S(0)n，其中Ht係-如上所定義選擇性經 取代。 根據另一較佳具體實例，R8係CrC4支鏈或直鏈之烷基鏈， 其中1至2個碳原子經Ht取代，其中Ht係C6_14芳基或5 _ 7員之 飽和或不飽和雜環，其含有一或多個雜原子，選自N、 N(R2)、0、S、及S(0)n，其中Ht係如上所定義選擇性經取 代。 根據一更佳具體實例，R8係CrC4支鏈或直鏈之烷基鏈，其 中該烷基中之1個碳原子經Ht取代，其中Ht係苯基或Ht係5 -6員之飽和或不飽和雜環，其含有一或多個雜原子，選自 N、N(R2)、0、及S，其中Ht係如上所定義選擇性經取代。 較佳者，該R8中之Ht係選自2 - p塞吩基、3 -魂吩基、2 -咬喃 基、3 -吱喃基、2 - p比症基、3 - 0比咬基、4 - ρ比咬基、p塞唉 基、嗎淋基、喃途基、魂吐咬基、咪唾基、1，2，3 -三唉 基、咏洛咬基、p比峡基、17瓜唤基、1，2，4 - 4二吃基、4 -4，·，塞二唑基、1，2，3 -嘧二唑基、異呤唑基、及異嘧唑基， 其中該Ht係如上所定義選擇性經取代。更佳者，R8係選自表 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ,-裝 . 593248 A7 B7 五、發明說明（ 24 、2、及3中所示之任一 R8基團 最佳者，R8係選自：
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.CN ^^^NHCSNHMe 27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（ 25 CF, ,-CONHMe , ^y^OCONHMe
〇，N
N〇，
COOH
NC
CN NO, 較佳之式I化合物係由式II表示者 OR7 D·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (II) 其中A、R7、D，、E、及R8如上所定義。 較佳之上示式II化合物係其中-〇RJ中之R7係·ρ〇(〇μ)24 -C(O) CH2〇CH2CH2〇CH2CH2〇CH3 ;其中 Μ 係 Η 、Li、Na、Ca、Mg、 K、4CrC4烷基。 28- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 五、 發明說明（ 26 亦較佳者係式π化合物，其中R8係選自CrCl5支鏈或直鏈之 兒基、烯基、或块基，其中該烷基、烯基、或炔基中之1至 )個碳原子各獨立經W替代，或其中該烷基、烯基、或块基 中之1至5個碳原子經Ht取代；且其中R8再額外且選擇性經 —或多個基團取代，該基團係獨立選自、·％%、 -CN、-CF3、胺基、自素、crC4烷基、CrC4烷氧基、收、-0-Ht、-NR2-C〇-N(R2)2、-CO-N(R2)2、-Ri-crC6烯基，其選擇性經一 或多個基團取代，該基團係猗立選自羥基；烷氧基； Ht，-〇-Ht ; -NR2-C〇-N(R2)2 ;或-c〇-N(R2)2 ;或 R7 ; 更佳者，式II化合物中之r8係選自表1、2、及3中所示之 任一 R8基團。根據另一更佳具體實例，式π化合物中之…係 選自： 最佳者，R8係選自：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·! 裝
----訂-丨------I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 G° … ΟΌ
-29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 593248 A7 B7 五、發明說明（ 27
N
CN
H 〇 〇 ^y^NHS02Me , Λ Η s ^γ〇 OEt (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ O-i-Pr 'NHCSNHMe N*CN •j^OPh Λ-^fj 义） / CF. ,-CONHMe , ΌΗ ^y^OH ^^OCONHMe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
C〇〇H
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CN NO, -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 28 五、發明說明（ 根據另一更佳具體實例，R8係選自
,〇 n-Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，或 根據另一更佳具體實例，R8係選自：
• N
〇 根據另一更佳具體實例，R8係選自： .^Οχ
CN ^ ^COOH 〇2n、 0 Ί NO, -31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（ 29
NC
N Να
CN ，或 根據另一更佳具體實例，R8係選自： NΗ s.
•N^O s ，或 根據另一更佳具體實例，R8係選自：
cf3 CF, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •NHCOO-t-bu 之/^NHS〇,Me H •N^O OEt -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
H H •Νγ〇 O-i-Pr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
593248 A7 B7 五、發明說明（ 30 •NHCSNHMe N*CN *N^OPh CF, CONHMe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^-^/^OCONHMe、、 I，或 , 根據本發明之化合物含有一或多個不對稱碳原子，且因 此以外消旋物及外消旋混合物、單一對映體、非鏡像混合 物、以及各別鏡像異構物之形式存在。此等化合物之所有 、匕等異構物形式皆表明包括於本發明中。各個造成立體性 之碳原子皆可為R或S組態。儘管本申請案所例示之特定化 合物可能指明特定之立體化學組態，任何特定掌性中心之 相對立體化學或其混合物亦皆涵括於本發明中。 本發明之具體較佳化合物示於下表1、2、及3中。表1及 2中之箭頭，以及表3中之虛線係指明該經指明之殘基連結 該分子其他部分之位置。 33 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 31 五、發明說明（ 表.
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（32 ) _±叫!議 5a夂人 'W2 〇2 5b夂人 S2 5C夂人 5d夂人 χχ - ^nh2 5e夂人 、SIX〉 〇2 '夂人 ^ XX〇H 's〇2 53夂人 O^V-nh2 6e s2 H . 10 s2 Ά〇 11夂人 、sj〇rNH2 S2 12夂人 w s2 〇\ -35 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 i — ϋ ϋ·1 1 ^ ·ϋ 1 1·— ϋ· ϋ -\=口 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 33
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？衣
-37- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------^·. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 __B7五、發明說明（35 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
------------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------竣Φ· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 ___B7五、發明說明（36 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-39- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 593248 五、發明說明（ 37 A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 60 〇—v S 产 r，、〇 〇\ 62没丄 5没、人 αο -40 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（ 表2 : 38 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨« 裝 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7
〇一R8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 11 1 ·ϋ 11 in n n 一 口、> ι>— Βϋ ϋ 1 n ϋ ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A Ra • Dr E 201 。汾。Υ -Η Ά Λ：> 202 Η 〇 。汾。夂 J . >α:> 203 1 ί i co ! 204 j 辦1 〃 ! ! 1 幻〇 丨 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 五、發明說明（4())
7 7 A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 205 Η 0^ 0 λ:> 206 Η0 〇Me χ-Κ >0：} 207 Η〇、〇 Ά 公:〉 208 Ά >α:> 209 1 Η Ο〕 〇 ^α〇°> 210 JO χ~< 公:> 211 Η尸乃 0 .汾。' ^ . λ〇> 212 。汾。' 公:〉 213 Η 0-1 〇 / Ν >α:> 214 • 1 χ~< λ:> 1 215 Η 〇 : ί CN Ά ^α:> 216 。汾。^ 9 \ λ°〇> 217 Η ρ-Λ 0 ’！、~c:> ^ j -43- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 593248
7 7 A B 五、發明說明（4i) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 213 1 ? ΝΗ, Λ°> 219 Η0 。义。々 ^Χ'ΝΗΟΟΟί-Ου 1 1 公:〉 220 w^NH2 1 、>c^ 众°〉 221 Η Ο-Λ 〇 。汾。夂 ^^•NHCOOt-bu \ \ x~< 公:〉 222 Η〇 。汾。' \ \ 费、〆 λ:> 223 Η ,〇1 0 。私 ^/^^^NHCOO-t-bi / xK >α:>· 224 Η .°η 〇 。私 广一广ΝΗ2 • Ά >α:> 225 Η Ο-Λ 〇 。私 ^/^NHAc 1 1 xK >α:> 226 Η .°η 〇 。私 ^LX^NHCOOMe 1 1 xK λ:> 22 7 ^y^NHS02Me 1 1 xK λ:> 22S Η〇 。私 ^O^NHCONHMe 1 1 xK 229 Η ,〇1 〇 。汾Ά ^y^NHAc \ >α:> 230 Η 〇 。私 $ 公:〉 231 Η尸Ί 0 。私 H \ xK >α:> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -44- 裝 訂--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（42) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 232 H i ^ |Λ：> ' i 1 ^ 233 Η〇 \ 公。〉 234 。汾。' 1 >r^ Λο〇> 235 236 Η〇 汾。〜 , h j 〇 0 Ά 众〉 23 7 Η〇、〇 °Si^ H xK 众〉 238 Η 〇] 〇 。义。夂 \ 239 Η 〇·η 〇 。义。夂 , H ό 240 Η 〇·η 〇 。汾。夂 9 OMe 幻 . H t 241 Η 〇·η 〇 。汾。夂 \ vr^ ^α°〇> 242 Η Ο] 〇 。5^。夂 〜广、〇 OMe Ά >α°〇> 243 。汾。' 〇 y^y^NXOMe 、、 H \ Ά 244 。5}。夂 , H • OMe vr^( >co -45 - 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 再· I k 本 · 頁 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（ 43 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 245 Η 〇，\ 0 〇 丄，'Ν义〇Et : Η 246 Η /〇、！ 0 〇 Vw^NXOEt H 、>rK 公:> 24 7 Η ο-η 0 , H • 〇Et 众> 248 Η Ρ-Λ 〇 〇 丄广N丄O-i-Pr • H 1 >α:〉 249 Η 〇·η 〇 \ 250 Η ρ-η ο 。如 , H • O-i-Pr ^α:> 251 Η〇 。汾。夂 \ \ Ά λ:> 252 。汾。' ^/^/^NHS〇2Me 9 办:〉 253 Η ,〇1 〇 ^^NHCONMe2 1 I Λ：> 254 H .0^ 〇 。私 ^^NKCONMej 、 \ 255 Η ΡΊ 0 。汾。夂 ^/^>^ΝΗ〇ΟΝΜβ2 • Ά λ:> 256 。汾。' ^^y^NKCONHMe \ \ 257 Η 〇 。没。' ^//^^NHCONHMe X""( ^α:> -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 593248 B7 五、發明說明（44) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ；253 Η 0 ^ 〇 O^NHCSNHMe 1 1、〆 259 η ,〇*! 〇 ^^NKCSNHMe λ:> 260 Η 〇 。5}。夂 ^^/^NHCSNHMe • Ά 2S1 Η〇乃 〇 ^α:> 262 丨 η 0 n*cn 乂ΘΡΠ 263 Η p-Λ 〇 n-cn 264 Η .〇-Λ 〇 n-cn 1 Ά λ:> 265 Η0 。汾。夕 n*cn < Π 1 Ά >α:> 266 Η Ρη 〇 n.cn 丄广N 乂 :H χ·^ ^α:> 267 Η Ο〕 〇 。私 n*cn 268 Η 0 。5}。卜 1 1 n-cn 〜广^人NHMe λ:> 259 n*cn ^NMe2 >co 2 7〇 Η 〇 。私 ^CN >α:> -47 - ------------裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（45 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 … 視。4丨w i、〆 ! ! ! 272 Η〇1 0 、〆 λ:> 273 Hy〇l u , ^NMe2 。父。夂： 2 74 Η ρ-\ 0 。汾。夂 \r>w/^NMe2 \ \ Ά 275 Η〇乃 〇 • 一 - ^α:> 2 76 Η〇—·\ 〇 。没A \ Ά πο 277 Η .°η 〇 \ Ά 众〉 2 78 Η 〇 \ >α〇> 279 \ Ά >α:> 280 Η ' 〇 。私 ί \ \ Ά λ:> 281 Η〇乃 〇 丨、、 1 >α:> 282 I η Ο-η 〇 1 ! Λ^^Ν^ΝΜβ V '〆 I λ:> 283 ! η 〇 丨、 H i / 、x7~K 1 ! λ:> ι -48 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明說明（46 ) 284 ， Hy Ί ί I 1 WO V-< λ:> 235 Η 0 〇 。汾。々 ^>w^C〇NH2 Ά 众°〉 286 ^/^y^CONHMe / Ά λ:> 287 Η 〇·η 〇 ^^y^CONMe, 9 ^α〇°> 288 Η〇 / Ά λ:> 289 t 9 Ά >θ-ΝΗ2 290 Η 〇 i 9 x~< Λνη2 291 Η 〇-1 〇 。私 H Λνη2 292 Η 〇 。义。夂 i^々NH2 / x^( >0-νη2 293 Η 〇·η . 0 1 t '>0-m2 294 ! Η 0 "η 〇 。汾。夂 t 9 ^〇:OAC Me 295 ί 1 t ! 296 ! η Ο-η 〇 I 1。私 1 * 夕! 1 i VT< ^σΝΗ2 -49- -----------.裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 、發明說明（ 4?) 297 Η ^ 0 、5Sxr ' II 0 ~0i〇- 293 Η Ο-ι 0 汾。〜 w ^ II Ά 299 H 〇 。5}。夂 9 i xK 300 H 〇 301 Η 〇乃 〇 。汾。夂 ^〇-cn i 1 Ά 302 Η 〇 。义。夂 1 f 303 1 ^/^y^COOMe 、Ά 众> 304 Η 0 。义。' 公:〉 ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1 1 i A Ra D, E 1 305 j I i ! A x^C^CN >a:> ! 306 1 |α^ • 1 V^C^cn >a:> 307 1 1 I 1 丨 ί -^C^CN 50 格一規 4 )A S) N (C 準 家 國 國 中 用 適 度 尺一張 紙 本 釐 公 97 2 X ο 593248 A7 B7五、發明說明（48 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 0 3 ; 〇〜\ 〇 i夕。丨 1 丨 1 - j j 、〆 公:〕 309 -CONHMe 、〆 λ:> 310 -CONH-i-Pr ^α〇°> 311 Η〇乃 〇 。私 -C〇NMe2 ^α:> 312 Η〇 。义。， -C〇NR2~ 公:〉 313 Η〇乃 〇 。汾。夂 、， \^N Λ：> 314 Η 〇] 〇 。汾。夂 、 ；<fS，CONH2 315 Η〇 >f^C〇NHMe 、Ά >0} 316 Η〇乃 〇 。义。〜 \r^*OS03K \ \ Λ：> 317 Η ,〇Λ 〇 。私 9 >α:> 318 ί HV°] ? 上〜^OCONHMe 0父。' 1 λ°〇> 319 Η 〇乃 〇 λ〇> 320 1 1 、Ά >0} -51 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 五、發明說明（49)
7 7 A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 32： 1 η Ο'λ 0 1没。々 ! ' 1 ^^/^OCONH. ! · 1 \ j 322 Η .°η 〇 。汾。弋 t >co 323 。汾。 <^0C0NHMe 1 >〇：:> 324 Η ρ-Λ 0 ； W ^α〇°> 325 ^C〇 复 / 326 | \ ^^COOMe Ά 32 7 丨 ί 1 \ ^^COOH Ά Γ卜以 9 λ:> 329 Η〇~η 〇 s> 9 λ:> 1 330 ! Ρλ ： ί ( · >α:> ；331 ! Lf 1 ^ ! \ \—/ η \ 2 ! i : ! I >co 332 : η Ο-ι 〇 ! ： '~' Η I ； r j χΚ ! 333 ： η 〇 I :汾。々 i ； •52- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7B7 五、發明說明（5G) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 334 Η 〇 I 〜/C〇〇H 0：N^Q- νο2 335 Η 〇 。5}。夂 λ:> 336 NO, xK £0 337 Η〇勺 〇 众〕 338 Η 〇 t 1 ：X-< 從〕 339 Η Ο、 〇 ^ΧΧΟΟΗ \ λ:> 340 $ Ά 從； 341 H 342 Η 〇 。私 ^O^CN $ 9 343 s> 9 众。Α。 | 344 | | 1 χ-< 众。Η 345 ! ! ί j Η 〇 。汾Ά 1 H Λ0Αε 346 1 1 1 I 1 Η 〇 / / 、>r^ λοη (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（51 ) 347 !Λ：Αε ! ! 1 ί 343 ί η p-η 0 1 '~f Η j >α0Η 349 、必} '11 〇 Ά '>ίΧ〇} 350 ^co 〇，XX°) 〇 χΚ 公:> 351 H〇]〇 。汾。夂 Η 丨 χ~< ^α:> 352 Η〇乃 〇 λ:> 353 9 、Ά -α:> 354 Η ,〇 Ί 〇 。义。々 ^NH2 $ λ:> 355 Η〇 ! 。汾。夕 j ^l/^NHAc 1 、Ά ^α:> 356 j Η 0 j 、y^NHCO〇Me 你Η t ί * » >α〇°> 357 i gx0x；!-- ! ! ! Ά 358 1 1 I Η 〇]〇 ! ^y^NHCONHMe 仅。针’ ! ! χ^( >〇〇 359 1没。家， t / H ! ί ! ： Ά >α:> •-------------------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -54 - 奢· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 52 %网A 广。COJH& 1 ^α:> 362 /—OCONHM 、/"7^ 363 /—OCONMMe 364 Η〇 。汾。夂 Ά ^α:> 365 χ-"( 公:〕 366 Η尸乃 〇 9 λ:> 36 7 Η〇 1 1 VT"K 公:> 368 Η 〇] 〇 。汾。夂 Ά ^α:> 369 Η〇〜\ 〇 ! _.SMe 汾。〜1夕 !( χ·~< Η 0 -Λ 〇 i N-0 I ! 1 Ά >α:> 371 H Q) 〇 j y〜/ i 没。V丨Θ ! Ή >α:> 372 Η °n 0 ^ CF. | / 没叫A Ά >〇〇 55- 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事
項L 重^ 本 · 頁 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7B7 五、發明說明（53 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 373 Η〇0 >χχ> 374 Η 〇 。5"。卜 ήΝ -t 1 Ή λ:> 375 Η 〇 。没Ά N-〇 Ή 3JC0 3 76 Η Ο〕 0 00^ ^α:> 377 Η 〇乃 〇 。5^。夂 9 t 、χτ^ λ:> 373 Η 〇 。汾。， Ά 3 79 。汾。Υ ! t Ά Λο> 380 Η〇]〇 。没Ά 1 1 Ά >α:> 381 Η Ρ-Λ 〇 。汾。' CN 1 t 382 Η Ο-Λ 〇 S}. : CN Ή λ:> 383 Η〇]0 。如 n〇2 $ f \ λ:> 384 1 i 、X~< >〇：:> -56- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 五、發明說明（54) ! -) 〇 c . ., η Α7Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 335 i Η〇1 〇 A ! λ:> 386 _VSN X"K λ:> 387 λ:> 388 η 〇 。5}。夂 Λ， Ά 公:〉 389 Η〇 A >α:> 390 Η 0 i°r^ 〇Me λ:> 391 Η ,〇、ι 〇 。义。々 χ-Κ λ:> 392 Η % 〇 xK ^α:> 393 Η 〇丫 0 。5}。卞 ^CN 1 xK >ίΧ> 394 1 、p 丨 Ά '>ΟΖ} 395 Η〇 。私 1 t χΌ ^α:> 396 1 Η〇 1。私 1 ^A〇N 9 $ ντΌ λ:> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 Α7 Β7 五、發明說明（55 397 1 398 Η0 9 χ-Ο Λ} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳之本發明化合物係化合物編號：18、19、20、22、24、 25、26、27、31、33、35、36、38 ΓΪ1、43、’48、49、51、52、53、54、 55、56、57、58、59、60、68、69、71、72、73、74、202-204、209、 213、215、217、223、227、231、233、236、237、239、243、247、250、 260、263、27卜 281、289、293、295、304、309、317、319、320、322、 334、335、348、364、367、368、375、382、383、及 396。 更佳者係化合物編號：26、27、31、33、35、36、38、41、43、 48、49、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、69、71、72、73、 74、209、215、227、233、237、28卜 289、295、304、309、322、335、 364、368、382、及 383。 最佳者係化合物編號：54、209、237、281、295、309、367、及 368。 本發明之化合物可以技藝中已知之技術輕易製備。流程I 說明本發明化合物之一般性合成途徑。 -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) im -裝 訂： 593248 A7B7 五、發明說明（ 56 流程 〇 〇
OH
a) HN(Me)OMe, EDCI 乙缔▲ m c) NaBH4, CeCI3〇 ( 2.2-2.5 選擇性，順式） ； ⑴矽膠層析 〇H "a 〇 .〇
e) DHP. Η+ f) 03, CH2C12 MeOH g) NaBH4 OTHP ------------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 §
h) p-TSA i) MeC(〇Me)3. H+ i，）TMSCI T) K2C03, MeOH I j) D.NH2. EtOH,回流. !. k) E-S02CI, iPr2NEt. CH2CI2 八 /OH I !! i 0 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 OH D. ,N、人人 ^S0£ 〇 I) H2, Pd/C 叫與R8偶合 n) TFA, CH2CI2〇)與A偶合 Η 9H 9' \^'〇 6 (II) R8. 59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（57
流程II
NaBH4. EtOH 0-> 25 C 65%
由聚舍物支持之P(Ph)3 f!>hth 苯鄰二甲醯亞胺.THF
fl弁· EtOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在流程I之步驟1中，雙經保護之胺基酸經由起始之轉化 成為Wemreb醯胺（a )，再以乙烯鋰進行烷化（b ),並進行立 體選擇性還原（c )而同系化。非鏡像異構體可以矽膠層析分 離（d)。在步騾2中，將二級醇以THP醚之形式保護（e )，此 經發現為進行氧化步驟所必需者。再將該烯烴以臭氧氧化 成醛，並以硼氫化鈉將所得之臭氧化物還原成醇（步騾f及 g )。在於酸性條件下除去THP基團（h )後，根據Sharpless之方 法[K.B· Sharpless，Tetrahedron 1992, 48 (35)，ρρ· 10515-10530]，在一鍋 中將該二醇轉化成為環氧化物（i、i ’、及i ”）。再將該環氧 化物4以H2N-D·打開，並在i-Pr2NEt之存在下，以E-S〇2C1進行進 一步之醯化，以產生具有繪製成5之化學式之化合物。不同 之ΕΓ基團亦可在此時吲入。D ’（其如表II所示化合物中所示 者）之合成示於流程II中。 此等化合物可再藉由除去Bn基團，以及與對應之烷基鹵 化物反應以啕入各種不同之R8基團而進一步操縱。可再進 一步精製，藉由除去第三丁基碳酸醋（1)，並重新4丨入另一 60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . 593248 A7 B7 五、發明說明（58) 基團或胺基甲酸酯（其以A表示），以提供如6 (式II)所示之 化合物。吾等發現反應，，m，，中之偶合反應在下列一般性條 件下可有效進行：烷基鹵化物（R8-C1)、2.5當量CsC03、二吟 己環、80°C、2 - 4小時。類似之烷化條件報告於J. Med. Chem. 1992, 1688中’並亦報告合成部分間化合物之代表性流 程。步驟” 〇 ”所示4入Α之偶合反應在下列一般性條件下可 有效進行：經活化之p_N〇r苯基碳酸酯（p-N〇2-(>A)、^ Pi^NEt、CH1 2 3 4 5C12、室溫、丨2小時一經活化琥珀酸酯之使用可提 供另一偶合劑（琥珀酸酯-A)。 或者’亦可根據下述之流程ΙΠ製備本發明化合物。 流程111
ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1. h2 2. 烷化(X-Cl)
-61 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1 r-nh2 2
ArS02CI 3 TFA r 4 醯化(A-Cl) 5 H2 6 . :¾ 化 或磁化 (X-CI 或 XCOCI) 593248 A7 B7 五、發明說明（59 ) 因此，流程J及流程III中所示之合成方法可輕易衍生以產 生其他本發明之化合物。上述之合成流程並不是用以包含 可合成本申請案所述並陳請之化合物之所有方法的完整表 列。一般熟習技藝者皆可明瞭其他方法之存在。 如上所述，本發明之新穎化合物係天冬胺醯基蛋白酶之 絕佳配位體，特別是HIV_1&HIV_2蛋白酶。因此，此等化合 物可用以導向並抑制mv複製之後期作用，#即，mv編； 蛋白酶對病毒多蛋白之加工_此等化合物可藉由抑制天冬 胺醯基蛋白酶而抑制病毒多蛋白前體之蛋白水解性加工作 用。由於天冬胺醯基蛋白酶對於成熟病毒顆粒之生成具有 必要性’對於此種加工作用之抑制可藉由抑制感染性病讀 顆粒之生成而有效阻斷病毒之散布，特別是自慢性經感染 細胞散布。根據本發明之化合物可在—段時間之内優異地 抑制HIV-1病毒感染無限增殖化人類τ細胞之能力，其如胞 外Ρ24抗原（一種病毒複製之專一性標記）之分析測定。其他 抗病毒分析亦已證實此等化合物之效力。 八 本發明之化合物可以治療病毒（諸如，hiv&htlv，其仰 賴天冬胺醯基蛋白酶來進行生活史中之必 方式進行使用。料治療方法、錢量程度= 習技藝者自可得知方法及技術中選擇。舉例而言，本發明 之化合物可與醫藥上可接受之佐劑結合，而以醫藥可^受 (方式，以及可有效減輕病毒感染情形嚴重性之量，對受 到病毒感染之病患進行投藥。 1 或者，可將本發明之化合物用於疫苗以及在一段時間内 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項讜 再零 填1 f裝 I - 訂 m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 州248 五、發明說明（6〇 保遵個體對抗癖毒敢染之方法中。此等化合物可單獨或與 其他之本發明化合物一 &，以符合在疫苗中使用蛋白酶抑 制劑又習知用法，用於此等疫苗中。舉例而言，本發明之 化合物可與習知用於疫苗中之醫藥上可接受佐劑結合，並 以預防有效量進行投藥，以在一段時間内保護個體對抗 丄、染因此，本發明之新穎蛋白酶抑制劑可投藥作為治療 或預防哺乳動物HIV感染之藥劑。 式I之化合物，特別是分子量^小於约7〇〇克/莫耳者，可在 口服投藥之情形下為哺乳動物之血液輕易吸收。分子量小 於約600克/莫耳之式！化合物係最可能具有口服可獲性者。 此種異常優異之口服可獲性使此等化合物成為對抗mv感染 之口服投藥治療及預防療程之絕佳藥劑。 本發明之化合物可以單一藥劑或結合其他可干擾HIV複製 循環之抗病毒劑之形式，對健康或經HIV感染之病患進行投 藥。藉由結合其他導向病毒生活史中不同作用之抗病毒劑 而投藥本發明化合物，此等化合物之醫療功效可獲得加 強。舉例而言，共同投藥之抗病毒劑可為導向病毒生活史 之早期作用者，諸如，進入細胞、逆轉錄作用、以及病毒 DNA納入細胞DNA之作用。導向此等早期生活史作用之抗 HIV藥劑包括，2’，3·-雙去氧肌棼（ddl)、aldtabine (ddC)、 d4T、疊氮胸芬（AZT)、多硫酸化多醣、ST4 (可溶性CD4)、9 _ (1，3 -二羥-2-丙氧曱基）鳥嘌呤、雙去氧胞甞、膦醯甲酸三 納、eflomithine、三氮0坐核嘗、無環鳥答、干擾素“、及 trimenotrexate。此外，逆轉錄酶之非核菩抑制劑，諸如，τίΒΟ -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項編 再1 填 · 寫裝 本？ 頁 訂 m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 B7 五、發明說明（61 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或nevirapine，亦▼用於加強本發明化合物之功效，病毒去包 被抑制劑、反式活化蛋白抑制劑（如，tat或rev)、或病毒整 合酶亦可。 根據本發明之結合治療對於抑制HIV複製具有協同作用， 因該結合之各組成份藥劑皆作用於HIV複製之不同位點。此 種組合之使用亦可優異地減低特定習知抗逆轉錄病毒藥劑 取得所欲治療或預防功效所需之劑量，其係與該藥劑以單 一療法之形式投藥時所需之齋Γ量比較。此等結合可減少或 除去習知單一抗逆轉錄病毒藥劑治療之副作用，並同時不 會干擾此等藥劑之抗逆轉錄病毒活性。此等結合可降低對 於單一藥劑治療之可能抗性，同時可將任何相關之毒性降 至最低。此等結合亦可增加習知藥劑之功效，而不增加相 關之毒性。特定沿之，吾等已發現此等化合物可協同作用 而預防HIV在人類T細胞中之複製。較佳之結合治療包括本 發明化合物與AZT、ddl、ddC、或d4T之共同投藥。 或者，本發明之化合物亦可與其他HIV蛋白酶抑制劑共同 投藥，諸如，Ro 31-8959 (Roche)、L 735524 (Merck)、XM 323 (Du-Pont Merck)、及A-80,987 (Abbott)，以增加對抗各種病毒突變體 或其他HIV准種成員之治療或預防之功效。 吾等偏好將本發明化合物以單一藥劑，或結合其他逆轉 錄病毒逆轉錄酶抑制劑（諸如，AZT之衍生物）或其他HIV天 冬胺酿基蛋白酶抑制劑之形式進行投藥。吾等相信本發明 化合物與逆轉錄病毒逆轉錄酶抑制劑或HIV天冬胺醯基蛋白 酶抑制劑之共同投藥可展現顯著之協同功效，因而預防、 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 再! 填 if裝 頁 訂 m 593248 A7 B7 、發明說明（62 顯著減少、或完全消除病毒之感染性及其相關之症狀。 本發明之化合物亦可結合免疫調控劑（如，br〇pirimine、抗_ 人類干擾素α抗體、IL_2、GM_CSF、甲硫胺酸腦啡肽、干擾 素α 一乙基一硫代胺基甲酸酯、腫瘤壞死因子、納酮 (nalfteX〇ne)、及ΓΕΡ〇);以及抗生素（如，喷他脒（pentamidine 1Sethi〇rate))，以預防或對抗與HIV感染相關之感染及疾病，諸 如，AIDS及 ARC。 當本發明之化合物係以與其-他藥I一起之結合治療方式 投藥時，其可順序或同時對病患投藥。或者，根據本發明 之醫藥或預防組合物可含有本發明之天冬㈣基蛋白酶抑 制劑及另一治療或預防性藥劑。 、儘管本發明之重點係在於使用本文所揭示之化合物以預 Βίτ及治療HIV感染’本發明之化合物亦可用於作為其他依賴 類似天冬胺醯基蛋白酶進行其生活史中必要作用之病毒之 抑制，。此等病毒以及其他由逆轉錄病毒（諸如，猴免疫不 王病母）U成之似AIDS疾病包括，但不限於，HTLV-^ HTLV_ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 II此外，本發明之化合物亦可用於抑制其他天冬胺醯基蛋 白2，且特別是其他人類天冬胺醯基蛋白酶，包括腎素及 負貴加工内皮素前體之天冬胺醯基蛋白酶。本發明之醫藥 組口物3有任何本發明之化合物，及其醫藥可接受之鹽， 以及任何醫藥可接受之載體、佐劑、或賦形劑。可用於本 發明醫藥組合物中之醫藥可接受之載體、佐劑、及賦形劑 包括，但不限於，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷 月曰、血清蛋白（諸如，人類血清白蛋白）、緩衝物質（諸如， 65- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格⑵G X 297公髮 593248 A7 B7 五、發明說明（63 ) 濟 部 智 慧 員 工 消 費 印 磷酸鹽）、甘胺.酸、山梨酸、山梨酸神、飽和植物脂肪酸之 邵为甘油酯混合物、水、蹢或兩 睡^ 规次"*~質（諸如，魚精蛋白硫酸 ……納、磷酸氫神、氣化麵 ： :酸：、聚乙缔比嘻咬嗣、基於纖維素之物質、聚乙： 咕山 内永丙醯鉍酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙 婦-肷段共聚物、聚乙二醇、及羊毛脂。 本發明之醫藥組合物可以口服、腸外、藉由吸入噴霧、 ::、經直腸、經鼻、經類經陰道、或經由植入之貯存 投樂。吾等偏好口服投藥及藉由注射之投藥。本發 :之：藥組合物可含有任何習知之無毒性醫藥可接受載 m或賦形劑。在本文中，詞彙「腸外」包括皮 I、皮内、靜脈内、肌内、關節内、滑膜内、胸骨内、椎 管内、病灶内、及顱内之注射或灌流技術。 此等醫藥、组合物可以纟菌之卩注射製備物形式存在，例 如^無菌之可注射水性或油性懸浮液。此種懸浮液可根據 技藝中已知 < 技術，使用適當之分散劑或溼潤劑（諸如，舉 例而口 Tween 80)及懸浮劑而調配。該無菌之可注射製備物 亦可為無菌之可注射溶液或懸浮液，存在於無毒性之腸外 可接受性稀釋劑或溶劑中，例如，存在於1，3-丁二醇中之 溶液。可使用之可接受賦形劑及溶劑包括甘露糖醇、水、 Ringer’s溶液、及等滲性氯化鈉溶液。此外，無菌、固定之油 脂亦習知作為溶劑或懸浮媒介。就此種目的而言，可使用 任何固定油脂之混合物，包括合成之單-或雙甘油酯。脂肪 酸（諸如，油酸）及其甘油酯衍生物皆可用於製備可注射 意 貪 奢 (__66_ 本紙張尺度適用fig家標iNS)A4規格⑵〇 州248 五、發明說明（64 ) 物’天然之醫藥可拉A匕 、 S ·」接文油脂（諸如，橄欖油或蓖麻油）亦 A ’特別疋其聚氧乙基化之產物。此等油溶液或懸浮液亦 可。有長鏈醇之稀釋劑或分散劑，諸如，Helv或類似之 醇。 本發/月《醫藥組合物可以任何口服可接受之劑行進形口 服技藥”、I括，但不限於，膠囊、鍵劑、及水性懸浮液 及溶液:,：口服用途之錠劑而言，慣常使用之載體包括乳 糖及玉米粉。潤滑劑，諸如-T硬脂笼鎂，亦為一般添加 者。就膠囊形式之口服讲益、 八、又口服投樂而j，可用之稀釋劑包括乳糖 及乾玉米勃。在口服投藥水性懸浮液時，活性成分係與乳 化劑及懸汗劑結合。如需要，可添加某些甜味劑及/或加 味劑及/或添色劑。 本發月之醫藥組合物亦可以栓劑之形式投藥以進行直腸 技藥此等組合物可藉混合本發明之化合物與適當之非刺 激性輔劑而製備，該輔劑在室溫下為固體，但在直腸溫度 下為液體’因而可在直腸中融化而釋出活性組成份。此等 物質包括，但不限於，可可脂、蜂蠟、及聚乙二醇。 本發明組合物之局部投藥在所欲進行之治療係涉及可由 局部之施用輕易進入之區域或器官時特別有用。就皮膚之 局部施用而言，該醫藥組合物應與適當之軟膏調配，包含 懸浮或溶解於載體中之活性組成份。用於本發明化合物局 部投藥之載體包括，但不限於，礦物油、液體凡士林、白 凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蝶、及 水。或者，該醫藥組合物可與適當之乳液或乳霜調配，包 -67 # 濟 部 智 慧
I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐
I 24 93 A7 _____B7___ 五、發明說明（65 ) 含懸序或落解於載體中之活性成分。適當之載體包括，但 -----------·!-裝丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 不限於石廣物油、山梨糖醇單硬脂酸醋、多乙氧基基醚 6〇、麵複酿、鯨蠟醇、2 -辛基十二烷醇、芊醇、及水。本 發明（醫藥組合物亦可以直腸栓劑調配物或以適當之灌腸 調配物’局部施用於下腸道。局部穿皮貼布亦包括於本發 明中。 本發月之邊藥組合物可以鼻用氣溶膠或吸入劑投藥。此 等組合物係根據醫藥調配技藝_中所熟知之技術製備，且可 製備成鹽水中之溶液，使用苄醇或其他適當之防腐劑、吸 收促進劑（以增加生物可獲性）、碳氟化合物、及/或其他 技藝所知之溶解劑或分散劑。 _» 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 介於每日約0.01及約100毫克/公斤體重，較佳介於每日約 0.5及約50亳克/公斤體重活性成分化合物之劑量程度可用 於預防及治療病毒感染，包括HIV感染。一般而言，本發明 之醫藥組合物可以每日自約1至約5次之方式進行投藥，或 者，以持續灌流之方式投藥。此種投藥可作為慢性或急性 之治療。可與載體物質結合以產生單一劑形之活性成份量 根據所欲治療之宿主以及特定之投藥方式而有不同。典型 之製備物可含有自約5%至約95%之活性化合物（w/w)。較佳 者’此等製備物含有自約20%至約80%之活性化合物。 在改善病患條件後，如需要，可投藥維持劑量之本發明 化合物、組合物、或結合。投藥之劑量或頻率或兩者可以 症狀函數之形式逐漸減低至可維持改善狀況之程度。當症 狀已、、爰和至所欲之程度時’治療即應停止。然而，在疾病 -68-
593248 立 發明說明（66 症狀復發時，病患可能需要長期之間歇性治療。 、白技藝者可明瞭，可能會需要低於或高於上述劑 (劑量。用於任何特^病患之特定劑量及療程可由許多不 同因子決定’包括所用特定化合物之活性、年齡 、 般健康狀悲、性別、飲食、投藥時間、排泄速率、 \口 '感染 < 嚴重性及階段、病患對於該感染之處理、以 及诊療醫師之判斷。 、發月〈化合物亦可以作為商嘴試齋卜其可有效結合天夂 胺醯基蛋白酶，特別是HIV天冬胺醯基蛋白酶。作為商業 剡本發明足化合物，及其衍生物，可用於阻斷目標肽之 虫κ解m丁生以結合穩定之腎素作為繫留基質進行 層析應用。特徵在於天冬胺醯基蛋白酶抑制劑之此等及其 他用途可為一般熟習技藝者所明瞭。 〃、 '在本又中，根據本發明之化合物係定義為包含其醫藥可 接受之衍生物或前藥。「醫藥可接受之衍生物」或「醫藥 可接受芡前藥」意指任何醫藥可接受之鹽、酯、酯之鹽、 或其他本發明化合物之衍生物，其在投藥至接受者體内 寺可犍供（直接或間接）本發明化合物或其活性代謝物或 殘基。特別較佳之衍生物及前藥係在此等化合物投藥至動 物心内時可增加本發明化合物生物可獲性者（例如，使口服 投藥 < 化合物成為更易為血液吸收之狀態），或是相對於母 化合物種而言可促進母化合物傳遞至生物隔間（如，腦或啉 巴系統）者。 社 印 製 根據本發明之化合物可以衍生自無機或有機酸之言形式 本紙張尺ΐ關家標準（cg_4規格⑽χ撕公爱 69-
五、發明說明（67 ) 使用。此等酸鹽包括，舉例而言，下列者：乙酸鹽、己酸 鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫 鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷 丙私：鹽、二葡糖酸鹽、十二燒基硫酸鹽、乙燒續酸鹽、反 丁缔一酸鹽、flucoheptanoate、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸 鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2 _羥基乙石黃 故鹽、乳fei鹽、順丁晞二酸鹽、甲續酸鹽、2 _莕續酸鹽、 煙鉍鹽、草酸鹽、Pamoate、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯丙酸 鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸 ^ &氧故鹽、曱冬續酸鹽、及十一燒酸鹽。其他之酸， 諸如草酸’儘管其本身不具醫藥可接受性，卻可用於製備 鹽，其可作為中間化合物，用於取得本發明化合物及其醫 藥可接受之酸加成鹽。 衍生自適當鹼之鹽，包括鹼金屬（如，鈉）、鹼土金屬 (如’鍰）、銨、及+NW4 (其中w係Ci_4烷基）。氫原子或胺基 之生理可接受鹽包括有機羧酸之鹽，諸如，乙酸、乳酸、 酒石酸、蘋果酸、羥乙磺酸、乳糖酸、及琥珀酸；有機磺 酸之鹽，諸如，甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、及對_甲苯磺 故，以及無機酸之鹽，諸如，鹽酸、硫酸、磷酸、及胺基 石黃酸。具有輕基之化合物醫藥可接受鹽包括該化合物之陰 離子，結合適當之陽離子，諸如，Na、NH4+、及NW4+ (其中 W係CM烷基）。 %•藥可接受之鹽包括有機叛酸之鹽，諸如，抗壞血酸、 乙酸、擰檬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、順丁烯二酸、羥 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準公釐） ·! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（68 ) 乙續酸、乳糖酸、對-胺基苯甲酸、及琥珀酸；有機磺酸之 鹽’諸如’甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、及對-甲苯磺酸；以 及無機酸之鹽，諸如，鹽酸、硫酸、磷酸、胺基磺酸、及 焦磷酸。 就治療用途而言，根據本發明之化合物鹽係醫藥可接受 者。然而’非醫藥可接受之酸及鹼鹽亦可用於，舉例而 製備或純化醫藥可接受之化合物。 根據本發明化合物之較佳酯係獨立嗵自下列族群：（1 )由 &基之醋化作用取得之羧酸酯其中該酯羧酸部分之非羰基 邵分係選自直鏈或支鏈烷基（例如，乙醯基、·正丙基、第三 丁基、或正丁基）、烷氧烷基（例如，甲氧甲基）、芳烷基 (例如，下基）、芳氧烷基（例如，苯氧甲基）、芳基（例如， 選擇性、：，例如，函素、Cm烷基、或CM烷氧基、或胺基 取代I苯基）；（2 )磺酸酯，諸如，烷基-或芳烷基磺醯基 (例如，甲％醯基）；（3 )胺基酸酯（例如，L -纈胺醯基或L -異白胺醯基）；（4)磷酸酯；及（5)單_、雙、或三磷酸酯。 4酸醋可由’舉例而言’ k2G醇或其反應性衍生物，或由 2 ’ 3 - —（ C6-24)酿基甘油進一步g旨化。 在此等s旨中’除非另外指明，任何存在之燒基較佳含有 自1至18個碳原子’特別是自i至6個碳原子，更佳自i至4 個碳原子。任何存在於此等醋中之環燒基較佳含有自3至6 個碳原子。任何存在於此等酷中之芳基較佳含有苯基。 任何有關上述化合物之兮昍十A κ 明π包括其醫藥可接受之鹽。 根據本發明之化合物特別 W⑺可用於治療AIDS&相關之臨床病 ____- 71 _ ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
593248 A7 B7 五、發明說明（69 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 況’諸如AIDS-·相關性複徵（ARC)、進行性一般性啦巴病 (PGL)、Kopsi氏肉瘤、血小板減少性紫斑症、AIDS-相關性神 經性病況，諸如，AIDS癡呆複徵、多重硬化症、及局部下 身輕癱’亦包括抗-HIV抗體陽性及HIV陽性病況，包括無症 狀病患體内之病況。 在本發明之另一範疇中，其提供根據本發明之化合物作 為醫藥療’特別疋治療或預防病毒感染，諸如，hiv感 染。 — — 根據另一範疇，本發明提供一種在經感染之動物（例如， 哺札動物，包括人類）體内治療或預防病毒感染之症狀或效 應 < 方法，其包含以治療有效量之根據本發明化合物治療 該動物。根據本發明此㈣之_較佳具體實例，該病毒感 染係㈣感染。本發明之另_範4包括治療或預防聊感染 之症狀或效應之方法。 根據本發明之化合物亦可用於佐劑治療，以治療職染 或HIV相關性症狀或效應，例如，尺〇細氏肉瘤。 本，明進'步提供一種在動物(例如，哺：動物，包括人 類）體内治療床病況之方法，兮& 、 〇 ^ ^ ^ L尿碼況包括已於前文討 論者，其包含以治療有效量之根攄 从士旅0曰… 〈很據本發明化合物治療該動 ^ 縻4預防任何前述感染或病況之 万.法。 本文所述有關治療之說明延伸 • 王頂防，以及Ρ於^咸 染或症狀之治療。 乂夂巳愈生之怂 上述根據本發明之化合物及 醫樂可接受之衍生 物用於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·: 裝 訂---------^0 ^紙張尺度刺巾關家鮮(CNSXA4 ^ (210 -72- 五 、發明說明（70 ) :合其他療劑·，以治療上述感染或病況。根據本發明之結 :冶療包括投藥至少一種式⑴之化合物或其醫藥可接受之 ^ ’以及至少―種其他醫藥活性成分。該活性成分及醫藥 活性劑可在相同或不同之醫藥調配物中同時投藥，或是以 任何順序順序投藥。可選擇該活性成分及醫藥活性劑之量 及相對投藥時間，以達成所欲之結合治療功效。較佳者， 該結合治療涉及投藥—種根據本發明之化合物，以及一種 下述之藥劑。 一 - 、料其他療劑之實例包括可有效治療病毒感染及相關病 况< 藥劑，諸如，（1 α，2冷，3 Q )-9-[2,3_雙（羥曱基）環 丁基]鳥嘌吟[㈠BHCG，SQ-34514]、oxetanocin- G ( 3 · 4 -雙 ( _ 甲基）-2-oxetanosyl)鳥嘌呤）、無環核甞（如，咖、工 valadd〇vlr、f露iclovir、gancid〇vir、 鹽（如，（S)-l-(3-羥基_2_膦醯基-甲氧.丙基）胞嘧啶 (HPMPC)及其PMEA類似物、核糖核苷酸還原酶抑制劑（諸 如，2 -乙醯基吡呢5 - [ (2 _氯苯胺基）硫代羰基]硫代羰基 腙、3’ -疊氮基_去氧胸苷）、其他2，，雙去氧核甞（諸 如，2’，3，-雙去氧胞苷、2’，3，-雙去氧腺甞、2，，3，·雙去氧 肌知、或2 ’，3 ’ -雙去氫甞胸：y：)、蛋白酶抑制劑（諸如， indinavir、ritonavir、nelfinavir) 、 [3S_[3R*(1R* 2 s * [3[[4 -胺基苯基]磺醯基](2 -甲基丙基）胺基卜2•幾基$ (苯甲基）丙基）-四氫-3·呋喃基酯（141W94))、呤嘍戊環枋4 類似物（諸如，㈠_順· 1 - ( 2 -羥甲基）_丨，3 _ p号噻戊環$甘 基）_胞嘧啶（lamivudine)或順-1 - ( 2 -(幾甲基）-1，3 · α号嘍戊 I_ - 73 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 五、發明說明（ 71 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-基）-氟胞嘧啶（FTC))、3，_去氧氟尿苷、5_氯·2, 3，· 雙去氧-3’-氟尿苷、㈠_順_4-[2_胺基_6_(環丙胺基）·9η_ 嘌呤_ 9 -基]_ 2 -環丙烯-i _甲醇、三氮唑核苷、9 _[ * ·羥基_ 2-(羥甲基）丁-1-基卜鳥嘌呤（H2G)、加抑制劑（諸如，' 氣-5-(2-吡咯基）-3]9_1，4_苯并二吖庚因_2_(11)酮（肋5_3335)、7_ 氯-1，3_ 二氫 吡咯 _2_ 基）-3Η_1，4_ 苯并二吖庚因_2_胺（11〇24-7429〇))、干擾素（諸如，干擾素）、 %排泄抑制劑（諸如，丙磺舒（pr〇benecid))、核苍運輸抑制劑 (諸如，潘米丁（ dipyridamole))、己酮可可鹼（pem〇xifyllin)、N _ 乙酿基半胱胺酸（NAC)、半胱胺酸原、α -天花粉蛋白、膦 醯甲酸、以及免疫調控劑（諸如，間白素^或胸腺素）、粒細 胞巨噬細胞集落刺激因子、紅血球生成素、可溶性cD4及其 遣傳工程衍生物、或非核：y：逆轉錄酶抑制劑（（諸 如，nevirapine (BI-RG-587)、loviride ( α -APA)、及 delavuridme (BHAP))、以及膦醯甲酸、以及丨，4 -二氫_2H-3，1_苯并嘮 嗪_ 2 -酮NNRTIs (諸如，（-)-6 _氯-4 _環丙乙炔基_ 4 _三氟甲 基-1，4 -二氫- 2H-3，1-苯并吟嗪 -酮（L-743,726 或 DMP-266)、以及喹喔啉NNRTIs (諸如，異丙基（2S)-7 -氟-3,4_二 氲-2-乙基-3-氧- l(2H)-p奎喔口林甲酯（HBY1293)。 更佳者’该結合治療涉及投藥^一種上述之藥劑，以及一 種屬於上述較佳或特別較佳式（I)次群之化合物。最佳者， _結合治療涉及結合使用一種上述之藥劑，以及一種本文 具體提及之式（I)化合物。 本發明亦包括使用根據本發明之化合物製備藥物，以與 -74 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項#(填寫本頁) S· :裝 593248 A7 72 五、發明說明（ 至少一種其他療劑（諸如前文所定義者）同時或順序投藥。 為使本發明可更為完全明瞭，提供下述之實例。此等實 例僅係用以說明而.不以任何方式限制本發明之範圍。實驗 未予顯示之化合物可經由類似之方法製備。 實例1 基於BOC芊基酪胺酸之Weinreb醯胺之合成（流程I，步驟a ) 將 N -1 - BOC- 0 -爷基-L-酶胺酸（1，Sigma) ( 25 克，67.3 毫莫 耳）與無水DMF ( 200毫升）結杳 '並在大氣下冷卻至〇°C。 加入固體形式之H〇BT( 15.5克，114.4毫莫耳，1.7當量）及EDC (15.5克，80.8毫莫耳，1.2當量），並攪拌溶解。加入二異丙 基乙胺（17.6毫升，1〇1毫莫耳，1.5當量）及4-二甲胺基吡啶 (0.001克），並在〇°C下攪拌反應物50分鐘。加入固體形式之 N，〇_二甲羥基胺鹽酸鹽（8.5克，87.5毫莫耳，1.3當量），並 在0°C下攪拌反應物1〇分鐘，再使其回溫至室溫並隔夜攪 拌。在置於室溫下18小時後，將反應物冷卻至〇°C，並以1〇〇 毫升之5%碳酸氫鈉溶液中止反應。以EtOAc萃取反應物兩 次。以水再以鹽水清洗結合之有機物5次，以MgSOj去水， 過濾，並於真空下除去溶劑。 產生28克之酿胺，其直接如此使用。 HPLC (5-100% CH3CN/ 水）顯示在 10.77分鐘之 1 峰，且 NMR (CDC13)與預期結構相符。 實例2 B0C芊基酪胺酸衍生之乙烯酮（流程I，步驟b ) 將N-t-BOC-O-芊基-L-酪胺酸Weinreb醯胺（18.8克，45.3毫 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·!裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂-------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 五、發明說明（ 73 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 莫耳）與無水THF ( 200毫升）結合，並冷卻至_ 78。〇。在 下，於20分鐘之時間内，經由加液漏斗逐滴加入乙烯鋰$ 液（2·3 Μ，50毫升，.2.5當量）。加入1〇毫升之無水丁册以沖洗 該漏斗。在N2大氣下，於-78°C攪拌反應物。15小時時之 HPLC顯示反應係約50%完成。在-78。(3下，於10分鐘之時間 内’加入另外1當量（20¾升）之乙婦鐘，並以15亳升之丁hf沖 洗。在-78 C下隔夜攪拌反應物。在18小時後，HpLC顯示殘 餘約15%之WeinrebS&胺。在 78 C下，加入另外〇 2當量（4毫升） 之乙烯經。在置於_78°C下20小時後，緩慢加入3〇〇毫升之1N HC1以中止反應。使反應物在EtOAc及水間進行分配。以 萃取水相。連續以飽和之碳酸氫鹽溶液及鹽水清洗結合之 有機物5次，以MgS〇4去水，過濾，並於真空下除去溶劑。 產生19.9克粗產物。 _以閃蒸層析（梯度·· CHfl2至10%EtOAc/CH2Cl2)純化該物質， 以產生13.5克（78% )之純化物質。 目標化合物之HPLC ( 5-100% CH3CN/水）顯示在13.37分鐘之！ 峰，且LC/MS顯示1峰，具有M+H= 382.4。 實例3 B0C苄基酪胺酸衍生之丙烯醇（流程I，步驟c，化合物2 ) 將N -1 - B0C- 0 -芊基-L-酪胺酸乙醯酮（13.5克，35.4毫莫耳） 與甲醇（120毫升）及二氯甲烷（3〇毫升）結合，並冷卻至οχ：。 #加入固體形式之氯化鈽七水合物（14.5克，39毫莫耳，1.1當 量）。在0°C下攪拌反應物5分鐘，再冷卻至-78°C。將溶於40 毫升MeOH中之硼氫化鈉（2.0克，53.1毫莫耳，1.5當量）溶液冷 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項i 再· 填 λI裝 頁 訂 m -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593248 五、發明說明（π ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 >至-78 C，並·在40分鐘之時間&，以套管逐滴加入反應 中。反應物成為濃稠之白色懸浮液，再加入5〇毫升之Me〇H 以協助攪拌。在_78。(：下攪拌反應物15小時，再在_78t：下以 150¾升《飽和氯化銨溶液中止反應。以Et〇Ac萃取反應物三 次，以飽和之碳酸氫鹽溶液再以鹽水清洗結合之有機物， 以ν^〇4去水，過濾，並於真空下除去溶劑，以產生13 6克 之粗製物質。 貝子NMR ( CDCI3)顯示7:3 Λ ?列之鏡像異構物。以層析 (4:5:1，己烷：¢:¾¾ : EtOAc)純化該物質，以產生5 4克之目 標物質（83:17比例之鏡像異構物），以及7J克之丙烯醇，其 係鏡像異構物之混合物，須進行再純化。質子NMR(CDCl3) 符合目標物質之結構。 實例4 B0C苄基酪胺酸丙烯醇（經THP保護）流程！，步驟e : 將B0C卞基酪胺酸丙烯醇（1.59克，4.1毫莫耳）溶於1〇毫升之 無水0¾¾中。加入二氫哌喃（500微升，54毫莫耳，13當量） 及p比咬鑌對甲苯續酸鹽（21〇毫克，〇 8毫莫耳，〇 2當量），並 在A大氣下於室溫攪拌反應物。在19小時後，於真空下除 去溶劑，並使殘餘物在Et〇Ac及10%之擰檬酸溶液間進行分 配。分離有機物，以鹽水再以飽和之碳酸氫鹽溶液清洗， 以Na2S〇4去水，過濾，並於真空下除去溶劑，以產生i %克 呈白色固體之粗製物質。 以層析（25% EtOAc/己燒（含0.5毫升NEt3/升））純化該物 質’以產生1.85克（96%)之目標物質。NMR(CDCl3)符合於THp (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 11111 奢· 77- 593248
發明說明（μ 醇呈鏡像異構物混合物（1:1)之目標物質結構。 實例5 BOC苄基酪胺酸二醇（經THp保護）（流程丨，步驟f及g，化合 物3 ) 、將經THP保護之B0C爷基酪胺酸丙缔醇（15克，32毫莫耳） 溶於甲醇（5毫升）及二氣甲烷（2〇毫升）中，並冷卻至-78。〇。 在-78 C下，以臭氧對攪拌之混合物進行吹氣15小時。再以 氮氣對該溶液進行氣洗以除去-臭氧Γ再在，於5分 鐘之時間内，以小份之方式加入硼氫化鈉（92〇毫克，25 6毫 莫耳，8當量）。加入甲醇（35毫升），並在-78它下攪拌反應 物5分鐘；再緩慢回溫至〇r。在約-2〇r時產生劇烈之起 泡。在置於0 C下1.5小時後，以飽和之碳酸氫鹽溶液中止反 應，並以（:¾¾進行萃取。以鹽水清洗結合之有機物，以 NapCU去水，過滤，並於真空下除去溶劑，以產生丨49克之 粗製物質。 以層析（EtOAc/己烷，20%_3〇%-40%，含〇.5毫升NEt3/升）純 化该物質，以產生I」5克（76%)之目標物質。HPLC (5-100% CH3CN/水）顯不在13.71分鐘之1峰，且質子nmR ( CDC13)符合 於THP醇呈鏡像異構物混合物（約1:1)之結構。 實例6 環氧化物（4 ) •在A大氣下，於甲醇（20毫升）中，將經THP保護之二醇 (3 )( 0.40克，0.85毫莫耳）與對-甲苯磺酸（〇 〇〇4克）結合。在於 室溫下攪拌約15分鐘後，最初之白色懸浮液完全溶解。再 -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 繼續在室溫下攪拌約1小時，之後，起始物質（3)之完全消 失由TLC證實。在真空下除去溶劑，產生呈白色固體之二 醇：結合含有殘餘之對-甲苯磺酸。將粗製之二醇溶於無水 -乳甲M 15¾升）中’並逐滴加入三甲基原乙酸醋毫 升’ 102毫莫耳）同時予以攪拌。在加入三甲基原乙酸酯 時，混濁之溶液成為不混濁之狀態。在置於室溫下I小時 後’再次由TLC指明起始物質之完全消失。於真空下除去溶 劑，產生呈黏稠白色油體之目-為環狀-原乙酸酯，再將立重 新溶解於無水_(15毫升）中。逐滴加人三甲_基氯 (0.129毫升，102毫莫耳）同時予以攪掉。在置於室溫下。小 時後，一般而言即無起始物質殘餘。於真空下除去溶劑， 以產生主黃色油體之目標氯化乙酸酯，再將其溶於甲醇（2〇 笔升）中。以一份之形式加入碳酸鉋（〇 48克，丨牝毫莫耳）， 並於1：溫下攪拌該溶液2小時，之後，由TLC確認無任何起 始物質之存在。於真空下除去溶劑，產生一淺黃色之油 髌，再使其在飽和之氯化銨溶液（3〇毫升）及DCM ( 3〇毫升）間 進行分配。取出有機層，並以DCM ( 2 χ 3〇毫升）再次萃取水 層。將結合之有機萃取物以MgS〇4去水，並於真空下除去溶 劑，以產生呈黃色油體之粗製環氧化物（4)。將此物質以粗 製形式使用’或可以閃蒸管柱層析（3:7乙酸乙酯/己烷至4」 乙酸乙酯/甲醇）進行純化，以產生呈白色固體之環氧化物 (4 ) : Rf = 0.60 ( 3:7 乙酸乙酯 / 己烷）；lH_NMR (CDCl3) 7 49_7 29 (5H，m)，7.14 (2H，d，J = 8·3 Ηζ)，6·93 (2H，d，J = 8.3 Ηζ)，5·05 (2H，s)，4.44 (1H，br· s)，3.64 (1H, br*· s)，2·97·2·86 (2H，m)，2·85-2·72 (3H，m)，1·39 (9H， -79- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ---訂---------. 1 x 297公釐） 593248 A7
五、發明說明（77 ) S);偶合之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有 或m/z 312 [M+H-tB#，位於RT 2.84分鐘；在2〇分鐘之測試時間 中，HPLC(205 mn)顯示該粗製物質為9:1之環氧化物鏡像異構 物混合物，位於RT 14.2分鐘（主要鏡像異構物）及143分鐘（次 要鏡像異構物）。 實例7 異丁胺醇（流程I，步驟j ) 在N2大氣下，於乙醇（4毫弄）中厂將粗製之環氧化物 (4)(0.37克，0.85毫莫耳）與異丁胺（大量過量，4毫升）結合。 將反應混合物加熱至回流並同時予以攪摔2.5小時。於真空 下除去溶劑，以產生淺黃色油狀殘餘物。以己垸進行研 製，產生呈白色固體之異丁胺醇：Rf= 〇·05 ( 3:7乙酸乙酯/己 烷）；iH-NMR(CDCl3)7.49_7.29(5H，m)，7.15(2H，d，J = 8.5HZ)，6.91(2H， d，J = 8.3Hz)，5.04(2H，s)，4.69(lH，br.d，J = 8.8Hz)，3.76(lH，br.s)，3.49-3·40 (1H，m)，2·91 (1H，dd，J = 14.1，4.7 Hz)，2.87-2.77 (1H，m)，2.67 (2H，d，J = 4.7 Hz)，2.40 (2H，d，J = 6·7 Hz)，1·71 (1H，七重峰，J = 6.7 Hz)，1.36 (9H，s)， 0.91 (3H，d，J = 6.7 Hz)，0.90 (3H，d，J = 6.7 Hz)，未觀察到 OH及 NH信 號；觀察到迥異之微量鏡像異構物信號：4.55 (1H，d，J = 8.7 Hz)， 2·49 (2H，d，J = 6.6 Hz) ; NMR積分顯示研製產物係9:1之異丁胺醇 鏡像異構物混合物；偶合之LCMS顯示該產物呈單一主峰， 具有 m/z 443 [M+H]+，位於 RT 2.41分鐘。 實例8
Boc亞甲二氧基苯磺醯胺芊基醚（流程I，步驟5e) 在N2大氣下，於無水DCM( 5毫升）中，將異丁胺醇（0.170 -80 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣 ϋ .^1 i 一 口、I I ·ϋ ϋ ·ϋ ϋ ϋ ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 B7 五、發明說明（78 ) 克’ 0.38毫莫耳）與亞甲二氧基苯磺醯氯（〇 〇85克，〇 38毫莫耳） 結合。使用冰浴將溶液冷卻至，並逐滴加入二異丙基乙 胺（0.20毫升’ 1.20毫莫耳），再使反應物回溫至室溫同時予 以攪拌4小時。於真空下除去溶劑，並以閃蒸管柱層析（3:7 乙酸乙醋/己烷）純化所得之淺黃色油體，以產生呈白色泡 沫體之Boc亞甲二氧基苯磺醯胺芊基醚（〇185克，75%) : Rf = 0.30 ( 3:7乙酸乙酯 / 己烷）；iH_NMR (CDCl3) 7 47-7 29 (6H，m)，7 2μ 7.11 (3H，m)，6.92 (2H，d，J = 8.4 Hz)，[88 (1H，d，J = 8.2 Ηζ)，6·07 (2H，s)， 5.04 (2H，s)，4,67-4,58 (1H，m)，3.97-3.85 (1H，m)，3.82-3.56 (2H，m)，3.10-3.02 (2H，m)，2.98-2.72 (4H，m)，1·84 (1H，七重奪，J = 6.5 Hz)，1.36 (9H，s)，0.91 (3H，d，J = 6.5 Hz)，0.87 (3H，d，J = 6.5 Hz);偶合之 LCMS顯示該產物 呈單一主峰，具有ηι/ζ627 [Μ+Η]+，位於1173.16分鐘。 實例9
Boc間-硝基苯磺醯胺芊基醚（流程I，步驟5c) 在&大氣下，於無水DCM( 2毫升）中，將異丁胺醇（0.059 克，0.13毫莫耳）（其係如流程I，對化合物4添加]μΒιιΝΗ2而製 備）與間-硝基苯績醯氯（0.044克，0.20毫莫耳）結合。逐滴加 入二異丙基乙胺（0.070毫升，0.40毫莫耳），並於室溫下攪拌 反應物48小時。於真空下除去溶劑，並以閃蒸管柱層析（3:7 乙酸乙酯/己烷）純化所得之黃色油體，以產生呈無色油體 之Boc間-硝基苯磺酿胺芊基醚（5 )(〇·〇5〇克，61%) ·· Rf= 〇·31 (3:7乙酸乙酯 / 己燒）；lH-NMR (CDC13) 8.63 1H，d，J = 1.8 Hz)，8.41 (1H，d，J = 8.1 Hz)，8.10 (1H，d，J = 6.8 Hz)，7.72 (1H，t，J = 7.9 Hz)，7.50-7.28 (5H，m)，7.15 (2H，d，J = 8·6 Hz)，6.92 (2H，d，J = 8·6 Hz)，5.00 (2H，s)，4.65- -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 24 3 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______B7__ 五、發明說明（79) 4.55 (1H，m)，3.99-3.84 (1H，m)，3.83-3.74 (1H, m)，3·74-3·64 (1H，m)，3.21 (2H， d，J = 5.4 Hz)，3.01 (2H，d，J = 7.2 Hz)，2.93-2.80 (2H，m)，1·88 (1H，七重峰，j =6.4 Hz)，1.36 (9H，s)，0.91-0.75 (6H，m)。 實例1 0
雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺芊基醚（46) 將Boc亞甲二氧基苯磺醯胺芊基醚（0040克，0.064毫莫耳）溶 於DCM (2毫升）中。逐滴加入三氟乙酸（1毫升），並於室溫 下攪拌反應物1小時。於真空下除去溶劑，並將所得之橘色 油體溶於DCM ( 1.5毫升）中，並使用冰浴將溶液冷卻至〇。〇。 逐滴加入二異丙基乙胺（0.33毫升，1.92毫莫耳）同時予以撥 拌，再以一份之形式加入固體形式之（3R，3aS，6aR)-六氫 味喃并[2，j - b ]吃喃-2 -基4 -硝苯基碳酸醋（〇 〇21克，〇 毫 莫耳）。5分鐘後，除去冰浴，並使反應混合物回溫至室溫 同時隔夜進行攪拌。於真空下除去溶劑，並以閃蒸管柱層 析（1.1乙乙§0 /己垸）純化所得之黃色油體，以產生呈白 色泡沫體之雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺苄基醚（46)(〇〇35 克，80%) ·· Rf = 0.31 ( 1:1 乙酸乙酯 / 己烷）；1H_NMR (CDCy -82- 本紙張尺玉適用中關家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱）---- --------------------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五、發明說明（8ϋ) 7.45-7.29 (6Η, m), 7.17 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.3 Hz)? 6.90 (2H? d, J = 8.3 Hz), 6.94-6.86 (1H, m), 6.07 (2H, s), 5.66 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.10-4.98 (1H, m), 5.02 (2H, s), 4.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 9.6, 6.4 Hz), 3.89-3.78 (3H, m), 3.76-3.65 (2H, m), 3.18-3.09 (1H, m), 3.04-2.85 (4H, m), 2.82-2.70 (2H, m), 1.90-1.77 (1H, m), 1.73-1.48 (2H, m), 0.93 (3H, d, J = 6.5 Hz)，0.89 (3H, d，J = 6.5 Hz)，未觀察到OH信號；偶合之LCMS顯示 該產物呈單一主峰，具有m/z 683 ; HPLC ( 205 nm)顯示 該物質呈單一主峰，位於R丁 2:73分鐘，（純度=96% )。 實例1 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺自由酚（47) 在氫氣球氣壓下，攪拌溶於脫氣乙酸乙酯（1〇毫升）中之 雙- THF亞甲二氧基苯磺醯胺苄基醚（46) (0.022克，0.032毫莫 耳）及10%鉑被碳（溼；Degussa變體）（0.008克）之溶液。以TLC 監測反應，在20小時後起始物質（46)仍未被消耗。將一份新 鮮之10%鉑被碳（溼；Degussa變體）（0.008克）加入反應混合物 中，並在氫氣球氣壓下，再攪拌反應物4.5小時。使反應混 合物通過梦蕩土塾過滤，並在真空下乾燥滤液，以產生一 淺黃色油體。閃蒸管柱層析（1:1乙酸乙己健）產生主典 •83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 24 3 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 __B7_ 五、發明說明（81) 色油體之雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺自由酚（47) ( 0.008克， 42% ) : Rf = 0.44 (1:1 乙酸乙酯 / 己烷）；1H-NMR (CDC13) 7.33 (1H， dd? J = 8.2, 1.7 Hz), 7.17 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.2 Hz)，6.74 (2H，d，J = 8.1 Hz)，6.09 (2H，s)，5.66 (1H，d，J = 5.2 Hz)，5.10-5.00 (2H，m)，4.05-3.68 (7H，m)，3.18-3.07 (1H，m)，3.06-2.90 (4H，m)，2.87-2.68 (2H， m)，1.89-1.48 (3H，m)，0.93 (3H，d，J = 6.6 Hz)，0.89 (3H，d，J = 6.6 Hz);未 觀察到〇H信號；偶合之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有 m/z 593 [M+H]+ ; HPLC ( 205 nm)·顯示該物質呈單一主峰，位於 Rt 1.94分鐘。（純度= 98%)。 f例1 2
Boc亞甲二氧基苯磺醯胺自由酚（流程I，化合物6e) 在氫氣球氣壓下，攪拌溶於脫氣乙酸乙酯（10毫升）中之 Boc亞甲二氧基苯磺醯胺芊基醚（〇·〇63克，0.101毫莫耳）及10% 鉑被碳（溼；Degussa變體）（0.024克）之溶液。以TLC監測反 應，在2小時後起始物質仍未被消耗。將一份新鮮之10%鉑 被碳（溼；Degussa變體）（0.024克）加入反應混合物中，並在氫 氣球氣壓下，再攪拌反應物5小時。使反應混合物通過矽藻 土整過〉慮，並在真空下乾燥濾液，以產生一無色油體。閃 蒸管柱層析（1:1乙酸乙酯/己烷）產生呈白色泡沫體之Boc亞 甲二氧基苯磺醯胺自由酚（6 ) ( 0.036克，60%) : Rf= 0.74 (1:1乙 酸乙酯 / 己烷）；1H-NMR (CDC13) 7·32 (1H，d，J = 8·3 Ηζ)，7·17 (1H，s)， 7.12-7..02 (2H，m)，6.88 (1H，d，J = 8.3 Hz)，6.78-6.69 (2H，m)，6.08 (2H，s)， 4.75 (1H，d，J = 8.1 Hz), 3.88-3.62 (3H，m)，3·49 (1H，s)，3.09-3.01 (2H，m)， 2.97-2.85 (2H，m)，2.84-2.72 (2H，m)，1.84 (1H，七重峰，J = 6.6 Hz)，1.37 (9H， -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 x 297公餐Γ -----------···裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五、發明說明（82) S)，0·90 (3H，d，J = 6.6 Hz)，0.86 (3H，d，J = 6.6 Hz);偶合之 LCMS顯示該 產物呈單一主峰，具有m/z537 [M+H]+，位於RT2.50分鐘。 實例1 3
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Boc亞甲二氧基苯磺醯胺乙醯基嗎淋繫留產物（21) 將溶於1,4 -二哼己環（1毫升）中之Boc亞甲二氧基苯磺醯 胺自由酚（0.036克，0.067毫莫耳）與碳酸铯（0.055克，0.168毫莫 耳）及4-(2 -氯乙醯基）嗎啉（0.016克，0.100毫莫耳）結合。將 該溶液加熱至85°C同時予以攪拌2小時，再冷卻並於真空下 乾燥，以產生一淺黃色油體。閃蒸管柱層析（乙酸乙g旨）產 生呈白色泡沫體之Boc亞甲二氧基苯磺醯胺乙醯基嗎啉繫留 產物（21)(0.032克，71%):心=0.51(乙酸乙酯）；沿召1^11 (CDC13) 7.34 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.22-7.14 (3H, m), 6.93-6.84 (3H5 m), 6.09 (2H，s)，4.70-4.59 (1H，m)，4·67 (2H，s)，3.97-3.90 (1H，m)，3.82-3.58 (10H， m)，3.12-3.04 (2H，m)，2.99-2.78 (4H，m)，1·84 (1H，七重峰，J = 6.6 Hz)，1.36 (9H，s)，0·91 (3H，d，J = 6.6 Hz)，0.88 (3H，d，J = 6.6 Hz);偶合之 LCMS顯 示該產物呈單一主峰，具有m/z 664 [M+H]+ ; HPLC ( 205 nm)顯 示該物質呈單一主峰，位於RT 2·38分鐘。（純度=99% )。 -85- --------------------訂--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線·丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 593248 A7 ——____B7 五、發明說明（83 ) f例1 4
Boc亞甲二氧基苯磺醯胺乙基嗎淋繫鼠產物（17) 將溶於1,4 -二噚己環（1毫升）中之Boc亞甲二氧基苯磺酿 胺自由紛（0.034克，0.063毫莫耳）與碳酸铯（0.052克，0.158毫莫 耳）及N - ( 2 -氣乙基）嗎啉（0.014克，0.095毫莫耳）結合。將该 溶液加熱至85°C同時予以攪拌5小時，再冷卻並於真空下乾 燥，以產生一淺黃色油體。閃蒸管柱層析（4:1乙酸乙酯/己 烷）產生呈淺黃色油體之Boc亞甲二氧基苯磺醯胺乙基嗎啉 繫留產物（17) (0.012克，29%) : Rf = 0.32 (4:1乙酸乙酯/己 烷）；iH-NMR (CDC13) 7.32 (1H，dd，J = 8.2, 1·5 Hz)，7.18 (1H，d，J = 1.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.09 (2H, s), 4.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.93 (1H, br. s), 3.83-3.64 (7H, m), 3.06 (2H, d, J = 4.9 Hz), 2.98-2.76 (6H, m), 2.68-2.55 (4H, m), 2.54-2.48 (1H, m), 1·84 (1H，七重峰，J = 6.7 Hz), 1.35 (9H，s)，0.90 (3H，d, J = 6.7 Hz)，0.87 (3H， d，J = 6.7 Hz);偶合之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有m/z 650 [M+H]+ ; HPLC ( 205 nm)顯示該物質呈單一主峰，位於RT 2·06分鐘。（純度= 92%)。 實例1 5 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
C請先閲讀背面Μ涑意事頊再填寫本貢WX 裝 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 593248 A7 B7 五、發明說明（84)
Boc亞甲二氧基苯確醯胺丙基嗎琳繫留產物（2〇) 將溶於1，4-二。号己環（1毫升）中之b〇c亞甲二氧基苯磺醯 胺自由酚（0.038克，0.071毫莫耳）與碳酸铯（0.058克，〇. 177毫莫 耳）及N - ( 3 -氣丙基）嗎啉（0.017克，〇·ι〇7毫莫耳）結合。將該 溶液加熱至85°C同時予以攪拌8小時，再冷卻並於真空下乾 燥，以產生一淺黃色油體。閃蒸管柱層析（4:1乙酸乙酯/己 烷）產生呈淺黃色油體之Boc亞甲二氧基苯磺醯胺丙基嗎啉 繫留產物（20)(0.006克，13%):心=〇.15(4:1乙酸乙酯/己 烷）"H-NMR (CDC13) 7·32 (1H，dd，J = 8.1，1·8 Hz)，7.19 (1H，d，J = 1.8 Hz)，7.14 (2H，d，J = 8·4 Hz)，6·88 (1H，d，J = 8·1 Hz)，6.83 (2H，d，J = 8.4 Hz), 6.08 (2H，s)，4.62 (1H，br. s)，4.00 (2H，t，J = 6.3 Hz), 3.84-3.65 (8H，m)，3.61 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.10-3.03 (2H, m), 3.00-2.77 (3H, m), 2.64-2.35 (4H, m), 2.05-1.91 (2H，m)，1.85 (1H，七重峰，J = 6.6 Hz), 1.37 (9H，s)，0.90 (3H，d，J =6.6 Hz)，0.87 (3H，d，J = 6.6 Hz);偶合之 LCMS顯示該產物呈單一 主峰，具有ιιι/ζ 664 [M+H]+ ; HPLC ( 205 nm)顯示該物質呈單一 主峰，位於RT2.23分鐘。（純度= 80%)。 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 _____B7 五、發明說明（85) 實例1 6
Boc亞甲二氧基苯磺醯胺雙-甲氧基乙胺繫留產物（18) 將溶於1,4 -二嘮己環（1毫升）中之Boc亞甲二氧基苯磺醯 胺自由酚（ 0.034克，0.063毫莫耳）與碳酸铯（0.052克，0.158毫莫 耳）及新鮮製備之2-[N，N-雙- (2 -甲氧乙基）胺基]乙基氯 (約0.031克，約0.016毫莫耳）結合。將該溶液加熱至85°C同時 予以攪拌3.5小時，再冷卻並於真空下乾燥，以產生一淺黃 色油體。閃蒸管柱層析（乙酸乙酯）產生呈白色泡沫體之Boc 亞甲二氧基苯磺醯胺雙-甲氧基乙胺繫留產物（18)( 0.024克， 54% ) : Rf 二 0.35 (乙酸乙酯）；1H-NMR (CDC13) 7·32 (1H，dd，J = 8.2, 1.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.83 (2H，d，J = 8.5 Hz)，6.08 (2H，s)，4·63 (1H，d，J = 7.7 Hz)，4.03 (2H，t， J = 6.1 Hz)，3.92 (1H，br. s)，3.81-3.73 (1H，m)，3.73-3.63 (1H，m)，3.50 (4H，t，J =5.8 Hz)，3.34 (6H，s)，3.10-3.03 (2H，m)，3.01 (2H，t，J = 6.1 Hz)，2.98-2.75 (4H，m)，2.84 (4H，t，J = 5.8 Hz)，1.83 (1H，七重峰，J = 6.6 Hz)，1.35 (9H，s)， 0.90 (3H，d，J = 6.6 Hz)，0.87 (3H，d，J = 6.6 Hz);偶合之 LCMS顯示該產 物呈單一主峰，具有m/z 696 [M+H]+ ; HPLC ( 205 nm)顯示該物 -88· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂----—---I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的3248 A7 ~__；- 五、發明說明（s6) 質呈單一主峰，位於RT 2.20分鐘。（純度=100% )。 實例1 7
Boc亞甲二氧基苯磺醯胺3 -吡啶甲基繫留產物（製備化合物53 之途徑中間化合物） 將溶於1,4 -二呤己環（1毫升）中之Boc亞甲二氧基苯磺醯 胺自由酚（0.010克，0.020毫莫耳）與碳酸铯（0.015克，0.047毫莫 耳）、3 -(氯甲基）吡啶（約0.004克，約0.030毫莫耳；將10毫克 之2 -(氣甲基）吡啶鹽酸鹽溶於-氫氧化鈉（1.5毫升）及二乙醚 (1.5毫升）中，將有機萃取物以MgS04去水，並於真空下除去 溶劑而製備）、及碘化鈉（約1毫克，0.006毫莫耳）結合。將該 溶液加熱至60°C同時予以攪拌8小時，再冷卻並於真空下乾 燥，以產生一淺黃色油體。閃蒸管柱層析（3:7乙酸乙酯/己 烷）產生呈無色油體之Boc亞甲二氧基苯磺醯胺3 -吡啶甲基 繫留產物（ 0.004克，34%) : Rf=0.05(l:l乙酸乙酯/己烷）；偶 合之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有m/z 628 [M+H]+，位於 RT 2.27分鐘。 實例1 8
Boc亞甲二氧基苯項臨胺2 -。比咬甲基繫留產物（製備化合物52 之途徑中間化合物） 將溶於1，4 -二哼己環（1毫升）中之Boc亞甲二氧基苯磺醯 胺自由酚（0.010克，0.020毫莫耳）與碳酸絶（0.015克，0.047毫莫 耳）、2 -(氯甲基）吡啶（約0.004克，約0.030毫莫耳；將1〇毫克 之3 -(氣甲基）吡啶鹽酸鹽溶於氫氧化鈉（1.5毫升）及二乙链 (1.5¾升）中’將有機萃取物以MgS〇4去水，並於真空下除去 -89- "本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱1 一 "" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（87 ) 落劑而製備）、及碘化鈉（約丨毫克，〇 〇〇6毫莫耳）結合。將該 溶液加熱至60°C同時予以攪拌8小時，再冷卻並於真空下乾 燥，以產生一淺頁色油體。閃蒸管柱層析（3:7乙酸乙酯/己 k )產生王典色油體之Boc亞甲二氧基苯磺醯胺2 -吡啶甲基 繫留產物（ 0.004克’ 34%) : Rf = 〇·3 ( 1:1乙酸乙酯/己烷）；偶 合之1^0\/15顯示該產物具有111/2628|>1+即，位於1^2.35分鐘。 實例1 9
Boc亞甲二氧基苯磺醯胺4 -吡淀-甲基繫留產物（製備化合物54 之途徑中間化合物） 將溶於1，4 -二呤己環（1毫升）中之B〇c亞甲二氧基苯磺醯 胺自由酚（0.010克，0.020毫莫耳）與碳酸铯（〇 015克，〇 〇47毫莫 耳）、4 -(氣甲基）吡啶（約0.004克，約0.030毫莫耳；將1〇毫克 之4 -(氯甲基）吡啶鹽酸鹽溶於氫氧化鈉（1 5毫升）及二乙醚 (1.5¾升）中’將有機萃取物以MgS04去水，並於真空下除去 溶劑而製備）、及碘化鈉（約1毫克，0.006毫莫耳）結合。將該 溶液加熱至60°C同時予以攪拌16小時，再冷卻並於真空下乾 燥，以產生一淺黃色油體。閃蒸管柱層析（3:7乙酸乙酯/己 燒）產生呈無色油體之Boc亞甲二氧基苯項酿胺4 -说淀甲基 繫留產物（0.004克，34%) : Rf= 0.10 (2:3乙酸乙酯/己烷）；偶 合之LCMS顯示該產物具有m/z 628 [M+H]+，位於RT 2.24分鐘。 實例2 0
Boc亞甲二氧基苯磺醯胺3 -甲基-5 -甲基異吟唑繫留產物（製 備化合物55之途徑中間化合物） 將溶於1，4 -二呤己環（1毫升）中之Boc亞甲二氧基苯磺醯 -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^-裝---- c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 等 ^3248 Α7 _______B7___ 五、發明說明（88) ------------jjp— 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺自由酚（0.010克，0·020毫莫耳）與碳酸绝（0.015克，0.047毫莫 耳）、3 -氯甲基〇 -甲基異嘮唑（0.004克，0.028毫莫耳、及碘 化鈉（約1毫克，0.006毫莫耳）結合。將該溶液加熱至60°C同 時予以攪拌16小時，再冷卻並於真空下乾燥，以產生一淺 黃色油體。閃蒸管柱層析（3:7乙酸乙酯/己烷）產生呈無色 油體之Boc亞甲二氧基苯磺醯胺3 -甲基-5-甲基異呤唑繫留 產物（0.005克，42% ) : Rf = 0.25 ( 3:7乙酸乙酯 / 己烷）；1H-NMR (CDC13) 7.34 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Ηζ)Γ7.21-7.13 (3Η, m), 6.90 (3Η, m)5 6.11 (lh，S)，6.09 (2Η，s)，5.09 (2Η，s)，4.65 (1Η，d，J = 8.2 Ηζ)，3·92 (1Η，br· s)， 3.82-3.75 (1H, m), 3.73-3.63 (1H? m), 3.09-3.03 (2H, m), 2.98-2.80 (4H, m), 2.43 (3H，s)，1.84 (1H，七重峰，J = 6.6 Hz)，1.36 (9H，s)，0·91 (3H，d，J = 6.6
Hz)，0.88(3H，d，J = 6.6Hz)。
實例2 1 A
Boc亞甲二氧基苯磺醯胺i -甲基-3, 5 -二甲基吡唑繫留產物 (製備化合物56之途徑中間化合物） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將溶於DMF ( 1毫升）中之Boc亞甲二氧基苯磺醯胺自由酚 (0.010克，0.020毫莫耳）與無水碳酸铯（0.015克，0.047毫莫耳） 結合。逐滴加入新鮮製備溶於DMF (0.5毫升）中之1 -氯甲基· 3，5 -二甲基吡唑鹽酸鹽（〇·006克，〇·033毫莫耳）^將該溶液加 熱至60°C同時予以攪拌15分鐘，再冷卻並於真空下乾燥，以 產生一綠色油體。閃蒸管柱層析（1:1乙酸乙酯/己烷）產生 呈無色油體之Boc亞甲二氧基苯磺醯胺1-甲基_3 ,5 -二甲基 吡唑繫留產物（0.002克，17%) : Rf = 0.25 ( 1:1乙酸乙酯/己 烷）；偶合之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有645 •91 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7____ 五、發明說明（δ9) [Μ+Η]+，位於 RT1.68分鐘。
實例2 1 B
Boc亞甲二氧基苯續醯胺乙基吡唑繫留產物（製備化合物57之 途徑中間化合物） 將溶於丙酮（1毫升）中之Boc亞甲二氧基苯磺醯胺自由酚 (0.010克，0.020毫莫耳）與碳酸绝（0.015克，0 047毫莫耳）、1 -(2 -氯乙基）吡唑（0.004克，0.031毫莫耳）、及碘化鈉（約i毫 克，0.007毫莫耳）結合。將該-溶液加熱至55。〇同時予以攪拌 60小時，再冷卻並於真空下乾燥，以產生一黃色油體。閃 蒸管柱層析（1:3乙酸乙酯/己烷）產生呈無色油體之b〇c亞甲 二氧基苯磺醯胺乙基吡唑繫留產物（0.0015克，π% ) : Rf = 0.20 ( 1:1乙酸乙酯/己烷）；偶合之LCms顯示該產物呈單一主 峰，具有m/z631[M+H]+，位於RT1.65分鐘。 實例2 2 雙-THF間-硝基苯績醯胺芊基醚（製備化合物：25, 34-37之途 徑中間化合物） 將Boc間-硝基苯磺醯胺苄基醚（5C ; 0.050克，〇·〇8毫莫耳）溶 於DCM ( 3.4毫升）中。逐滴加入三氣乙酸（ι·6毫升），並於室 溫下攪拌反應物1小時。於真空下除去溶劑，並將所得之橘 色油體溶於DCM ( 1.5毫升）中，並使用冰浴將溶液冷卻至0 °C。逐滴加入二異丙基乙胺（〇·42毫升，2.39毫莫耳）同時予 以攪拌，再以一份之形式加入固體形式之（3R，3aS，6aR)· 六氫呋喃并[2，3 - b ]呋喃-2 -基4 -硝苯基碳酸酯（0.026克， 0.088毫莫耳）。5分鐘後，除去冰浴，並使反應混合物回温 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " " ' ------------.·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) II---------#· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 B7 五、發明說明（9ϋ) 至室溫同時隔夜進行攪拌。於真空下除去溶劑，並以閃蒸 管柱層析（1:1乙酸乙酯/己烷）純化所得之黃色油體，以產 生呈白色泡沫鸹之雙-THF間-硝基苯橫醯胺芊基醚（6 ; 0.036 克，66%):
Rf = 0.39 ( 1:1乙酸乙酯 / 己烷）；ih-NMR (CDC13) 8.62 (1Η，d，J = 2.3 Hz), 8.42 (1H, dt, J = 8.1, 0.9 Hz), 8.10 (1H? d, J = 7.7 Hz), 7.73 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.45-7.29 (5H, m), 7.12 (2H? d, J = 8.6 Hz), 6.89 (2H? d, J = 8.6 Hz), 5.65 (1H, d? J = 5.4 Hz), 5.10^4.98 (1H, m), 3.02 (2H： s), 4.93 (1H? d, J = 8.1 Hz), 3.96 (1H, dd, 51.2, 3.0 Hz), 3.91-3.76 (3H, m), 3.76-3.61 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J = 15.4, 8.1 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 15.2, 3.0 Hz), 3.06-2.96 (3H, m), 2.96-2.88 (1H，m)，2.74 (1H，dd，J = 14.2, 9.3 Hz)，1.88 (1H，七重峰，】=6.7 1^)，1.73-1·59 (1H，m)，1.59-.148 (1H，m)，0.90 (6H，t，J = 6.3 Hz)，未觀察到 OH信 號。 f例2 3
雙-THF間-胺基苯磺醯胺苄基醚及雙-THF間-胺基苯磺醯 胺自由酚（製備化合物34-37之途徑中間化合物） 在氫氣球氣壓下，攪拌溶於脫氣乙酸乙醋（15毫升）中之 雙-THF間-胺基基苯磺醯胺芊基醚（5c ; 0.036克，0.053毫莫耳） 及10%鉑被碳（溼Degussa) ( 0.0Π克）之溶液。以TLC監測反應， -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 奢· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 593248 A7 B7 五、發明說明（91) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在2小時後起始物質已被消耗。取出一份（5毫升）之反應混 合物，並使其通過矽藻土墊過濾。在真空下乾燥濾液，以 產生呈偏白色固體之雙-THF間-胺基苯績醯胺芊基醚（化合 物 22) (0.010克，29%)。 將一份新鮮之10%始被礙（澄Degussa) ( 0.012克）加入剩餘之 反應混合物中，並在氫氣球氣壓下，再攪拌反應物2小時。 TLC指出仍剩餘一部分量之中間產物，因此，再將一份1〇% 鉑被碳（溼Degussa) ( 0.012克）加·尺反應混合物中，並在氫氣球 氣壓下，再隔夜攪拌反應物。使反應混合物通過矽藻土墊 過濾，並在真空下乾燥濾液，以產生呈偏白色固體之雙-THF間-硝基基苯磺醯胺自由酚（6，R8 = Η，D· = i-Bu，E = m-NH2Ph，A =雙-THF-C〇-)(0.016克，54%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 雙-THF間-胺基苯磺醯胺芊基醚：Rf = 〇·47 ( 3:1乙酸乙酯/ 己烷）；iH-NMR (CDC13) 7.45-7.28 (7H，m)，7.29-7.19 (1H，m)，7.17-7.08 (3H，m)，6.89 (2H，d，J = 8·1 Hz)，5.65 (1H，dd，J = 9.3, 5.2 Hz)，5.10-4.95 (4H， m), 4.00-3.60 (6H, m), 3.30-2.80 (6H, m), 2.74 (1H, dd, J = 10.4, 9.0 Hz), .192-1.80 (1H，m)，1.75-1.43 (2H，m)，0.95-0.88 (6H，m);未觀察到 OH及 NH2 信號；偶合之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有m/z 654 [M+H]+ ; HPLC ( 205 nm)顯示該物質畫J分成2峰，位於RT 2.33分 鐘及2·38分鐘。（結合純度= 89%)。 雙-THF間-硝基基苯磺醯胺自由酚：D· = i-Bu， E = m-NH2Ph，A =雙-THF-CO-，R8 = Η) : Rf = 0.21 ( 3:1 乙酸乙 §旨 / 己 烷）；1H-NMR (CDC13) 7.28 (1H，dd，J = 15.3, 7.2 Hz), 7.13-7.10 (1H，m)， 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.03-6.99 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.75 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 593248 A7 B7 $、發明說明（92) (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.66 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.05 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.01-3.59 (7H, m), 3.17-3.04 (1H, m), 3.04-2.89 (4H, m), 2.86-2.74 (2H? m), 1.9M.50 (3H, m)，0.93 (3H，d，J = 6.5 Hz)，0.81 (3H，d, J = 6.5 Hz);未觀察到 〇H及 NH2 信號；偶合之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有m/z 565 [M+H]+ ; HPLC ( 205 nm)顯示該物質呈單一主峰，位於RT 1.53分 鐘。（純度= 92%)。 實例2 5
雙-THF亞曱二氧基苯續醯胺乙基嗎琳繫留產物（化合物48) 將Boc亞甲二乳基苯績酿胺乙基嗎琳繫留產物（化合物Η ; 0.011克，0.0Π毫莫耳）溶於DCM(1毫升）中。逐滴加入三氟乙 酸（0.5毫升），並於室溫下攪掉反應物！小時。於真空下除去 溶劑，並將所得之橘色油體溶於DCM ( 0.3毫升）中，並使用 冰浴將溶液冷卻至0°C。逐滴加入二異丙基乙胺（〇 〇88毫升， 0.51毫莫耳）同時予以撥拌，再以一份之形式加入固體形式 之（3 R，3 aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3 - b]呋喃-2-基4 -硝苯 基碳酸酷（ 0.006克，0.020毫莫耳）。5分鐘後，除去冰浴，並 使反應混合物回溫至室溫同時隔夜進行撥掉。於真空下除 •95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------φ-裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 B7 五、發明說明（93) 去溶背j，並以閃蒸管柱層祈（自4:1乙酸乙§旨/己垸至9.1 DCM /甲醇）純化所得之黃色油體，以產生呈淺黃色油體之雙 THF亞甲二氧基苯績酿胺乙基嗎淋繫留產物（化合物 48) ( 0.0095克，79% ) · Rf = 0.50 ( 9:1 DCM/ 甲酵）；ih-NMR (CDC13) 7.40-7.28 (1H，m)，7.23-7.04 (3H，m)，6.97-6.87 (1H，m)，6.87-6.77 (2H，m)， 6.12 (2H, s), 5.68 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.11-5.00 (1H, m), 5.00-4.87 (1H, m), 4.03-3.92 (2H, m), 3.92-3.53 (10H, m), 3.21-3.07 (2H, m), 3.07-2.92 (3H, m), 2.92-2.74 (4H, m), 2.74-2.54 (4H, m), Ό6-1.37 (3H, m), 1.02-0.78 (6H, m) » 未觀察到〇H信號；偶合之LCMS顯示該產物呈單一主锋，具 有m/z 706 [M+H]+ ; HPLC ( 205 nm)顯示該物質呈單一主峰，位 於4 1.83分鐘。（純度= 95%)。 實例2 6
雙-THF亞甲二氧基苯橫酿胺丙基嗎，林繁留產物（化合物49) 將Boc亞甲二氧基苯項酿胺丙基嗎π林繫留產物（2〇χ 〇 〇〇6 克，0.009毫莫耳）溶於DCM(1毫升）中。逐滴加入三氟乙酸 (0.5毫升），並於室溫下攪拌反應物i小時。於真空下除去溶 劑，並將所得之橘色油體溶於DCM ( 〇.3毫升）中，並使用冰 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------^裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I5J·111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π A7 ____B7_______ 〇4 v 五、發明說明（） 浴將溶液冷卻至〇°C。逐滴加入二異丙基乙胺（0.047毫升， 0.27毫莫耳）同時予以攪拌，再以一份之形式加入固體形式 之（3 R，3 a S，6 a R)-六氫呋喃并[2，3 - b ]呋喃-2 -基4 -硝苯 基碳酸酯（0.003克，0.011毫莫耳）。5分鐘後，除去冰浴，並 使反應混合物回溫至室溫同時隔夜進行攪:拌。於真空下除 去溶劑，並以閃蒸管柱層析（自4:1乙酸乙酯/己垸至9:1 DCM /甲醇）純化所得之黃色油體，以產生呈淺黃色油體之雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺脅基嗎琳繫留產物（化合物 49) ( 0.0045克，69%) : Rf= 0.50(9:1 DCM/甲醇）；ih-NMR(CDC13) 7.36-7.30 (1H，m)，7.19 (1H，s)，7.13 (2H，d，J = 8.4 Ηζ)，6·91 (1H，d，J = 8.3
Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.11 (2H, s), 5.67 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.19-5.08 (1H, dd, J = 13.6, 6.1 Hz), 4.92 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.07-3.92 (4H? m), 3.92-3.65 (8H, m), 3.19-3.08 (1H, m), 3.05-2.85 (4H, m), 2.85-2.71 (2H, m)5 2.71-2.43 (6H, m), 2.13-1.94 (2H, m), 1.94-1.77 (1H, m), 1.77-1.49 (2H, m), 0.95 (3H，d，J = 6.5 Hz), 0.90 (3H，d，J = 6.7 Hz)，未觀察到 〇H信號；偶合 之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有w 72〇 [m+h]+ ; hPLc (205 nm)顯示該物質呈單一主峰，位於Rt 1 9〇分鐘。（純度 =93%)。 實例2 7
Boc苯并嘍唑磺醯胺芊基醚（化合物5e，流程j) 在A—大氣下，於無水DCM ( 10毫升）中，將異丁胺醇（〇5〇 克，1·13宅莫耳）與2-胺基苯并4唑磺醯氯（〇 373克，丨5〇 耄旲耳）結合。逐滴加入二異丙基乙胺（〇59毫升，毫莫 耳）再於立/jnz下邊拌反應物42小時。於真空下除去溶劑， -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ^1 —^1 ϋ I I ϋ ϋ I— n I n ϋ· ϋ n 一 ον I I I n I I I I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（95) 並以閃蒸管柱層析（4:1乙酸乙酯/己烷）純化所得之黃色油 體，以產生呈白色固體之Boc苯并噻唑磺醯胺芊基醚（5，D1 =i-Bu，E = 2 -胺基苯并《塞唑）（0.30克，42% ) : Rf = 0.60 ( 4:1 乙 酸乙酯 / 己烷）；1H-NMR (CDC13) 8.05 (1H，d，J = 1·8 Hz)，7.72 (1H， dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.60 (1H? d, J = 8.6 Hz), 7.49-7.32 (5H, m), 7.19 (2H? d, J = 8.6 Hz)，6.94 (2H，d，J = 8.6 Hz)，5.67 (2H，br. s，NH2)，5.07 (2H，s)，4.70 (1H， br. d，J = 7.7 Hz)，4.00 (1H)，br. s，〇H)，3.89-3.80 (1H，m)，3.80-3.66 (1H，m)， 3.23-3.06 (2H，m)，3·06-2·77 (4H，m)，L的（1H，七重峰，J = 7.2 Hz)，1.38 (9H, s)，0.94 (3H，d，J = 6.3 Hz)，0.90 (3H, d，J = 6·3 Hz)。 實例2 8
將Boc苯并α塞唑磺醯胺芊基醚（化合物5，流程I : D，= i-Bu， 雙-THF苯并4唑磺醯胺芊基醚（化合物4句 E = 2-胺基苯并噻唑）（〇 3〇克，〇 46毫莫耳）溶於DCM ( 10毫升） 中。逐滴加入三氟乙酸（5毫升），並於室溫下攪拌反應物j 小時。於真空下除去溶劑，並將所得之橘色油體溶於DCM (1:)¾升）中。逐滴加入二異丙基乙胺（丨28毫升，9 2〇毫莫耳） 同時予以攪拌，再以一份之形式加入固體形式之 (jRyaSjaR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-2-基4 -硝苯基 -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7___
Of. 五、發明說明（） 碳酸酯（0.149克，0.50毫莫耳）。在室溫下隔夜攪拌反應混合 物。於真空下除去溶劑，並以閃蒸管柱層析（乙酸乙酯）純 化所得之黃色油體，以產生呈白色固體之雙-THF苯并4唑 磺醯胺芊基醚（化合物44) ( 0.158克，48% ) : Rf = 0.50 (乙酸乙 酯）；]H-NMR (CDC13) 8.03 (1H，s)，7·71 (1H，d，J = 8.6 Hz)，7.58 (1H，d，J = 8.6 Hz), 7.48-7.32 (5H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5·93 (2H，br· s，NH2)，5.67 (1H，d，J = 5.4 Hz)，5.16 (1H，d，J = 8.6 Hz)，5.04 (2H，s)，4.05-3.60 (7H，m)，3.27-3.15 (1¾ m)，3.12-2.97 (4H，m)，2.97-2.83 (2H， m)，2·78 (1H，dd，J 二 14.3, 8·8 Hz)，0.96 (3H，d，J = 6.8 Hz)，0.92 (3H，d，J = 6·8 Hz);偶合之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有m/z 712 [M+H]+ ; HPLC ( 205 nm)顯示該物質呈單一主峰，位於2.26分 鐘。（純度=100%)。 實例2 9
雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺乙醯基嗎啉繫留產物（5〇) 將Boc亞甲二氧基苯磺醯胺乙醯基嗎啉繫留產物（21) ( 〇 〇27 克，0.041毫莫耳）溶於DCM(2毫升）中。逐滴加入三氟乙酸（1 毫井），並於室溫下攪拌反應物1小時。於真空下除去溶 劑’並將所得之橘色油體溶於DCM ( 1.5毫升）中，並使用冰 -99 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 --- i：填寫本頁) I n n n ϋ n ϋ J 、f ai_— ammt n ϋ·* ·_1 11 11 I , 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 593248 A7 發明說明（ >谷將溶液冷卻至〇。(：。逐滴加入二異丙基乙胺（〇2ι毫升，7 毫莫耳）同時予以攪拌，再以一份之形式加入固體形式之 (3 R，3 a S，6 a R )-六氫呋喃并[2，3 - b ]呋喃· 2 -基4 -確苯甚 碳酸酯（0.013克，0.045毫莫耳）。5分鐘後，除去冰浴，並使 反應混合物回溫至室溫同時隔夜進行攪拌。於真空下除去 溶劑，並以閃蒸管柱層析（自乙酸乙酯至甲醇）純化所得之 黃色油體，以產生呈黃色泡沫體之雙-THF亞甲二氧基苯石黃 醯胺乙醯基嗎啉繫留產物（50^0.011克-，38%) : Rf = 〇·10 (乙 酸乙酯）；1H-NMR (CDC13) 7.33 (1H，d，K = 8.1 Hz)，7.20-7.08 (3h，m)， 6.94-6.83 (3H，m)，6·09 (2H，s)，5.72-5.61 (1H，m)，5.10-4.97 (2H，m)，4·67 (2H， s)，4.02-3.92 (1H，m)，3.91-3,77 (3H，m)，3·76-6·56 (10H，m)，3.19-3.07 (1H，m)， 3.06-2.88 (4H，m)，2.87-2.71 (2H，m)，1.89-1.75 (1H，m)，1.74-1..62 (1H，m)， 1.61-1.48 (1H，m)，0.93 (3H，d，J = 6.6 Hz)，0.89 (3H，d，J = 6.6 Hz)，未觀察 到〇H信號；偶合之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有m/z 720 [M+H]+ ; HPLC ( 205 nm)顯示該物質呈單一主峰，位於RT 2.02分鐘。（純度= 88%)。 f例3 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
〇J ch3 I ch2 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593248 發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 又-THF亞甲二氧基苯磺醯胺雙-甲氧基乙胺繫留產物（η) 將Boc亞甲二氧基苯磺酿胺雙-甲氧基乙胺繫留產物 (18) ( 0.023克，0.033毫莫耳）溶於DCM (丨毫升）中。逐滴加入一 氟乙酸（0.5毫升），並於室溫下攪袢反應物1小時。於真空下 除去溶劑，並將所得之橘色油體溶於DCM ( 1毫升）中，並使 用冰浴將溶液冷卻至0°C。逐谪加入-二異丙基乙胺（〇丨刀毫 升’ 0.99毫莫耳）同時予以攪拌，再以一份之形式加入固體 形式之（3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_2·基4- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 硝苯基碳酸酯（0.012克，0.040毫莫耳）。5分鐘後，除去冰 浴’並使反應 合物回 >凰芏室溫同時隔夜進行授掉。於直 空下除去溶劑，並以閃蒸管柱層析（自4:1乙酸乙酯/己垸至 乙酸乙酯至9:1 DCM/甲醇）純化所得之黃色油體，以產生呈 黃色泡沫體之雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺雙-甲氧基乙胺 繫留產物（ 51)( 0.022 克，89%) : Rf= 0.50 (9:1 DCM/甲醇）；. NMR (CDC13) 7.33 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.17 (1H, d7 J = 1.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.09 (2H, s), 5.65 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.08-4.98 (2H5 m), 4.35-4.24 (2H? m)3 4.00-3.90 (1H5 m), 3.90-3.63 (6H, m), 3.61-3.49 (2H? m), 3.42-3.31 (2H? m), 3.35 (6H, s), 3.16-3.07 (2H, m)，3.05-2.88 (4H，m)，2.88-2.74 (2H，m)，1·83 (1H，七重峰，J = 6.6 Hz)，1.74-1.54 (1H，m)，1.48-1.35 (5H，m)，0.92 (3H，d，J = 6.6 Hz)，0·88 (3H，d， J = 6.6 Hz)，未觀察到〇H信號；偶合之LCMS顯示該產物呈單 一主峰，具有m/z 752 [M+H]+ ; HPLC ( 205 nm)顯示該物質呈單 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 • A7 _____B7 五、發明說明（"） 一主峰，位於RT 1.92分鐘。（純度= 91%)。 實例3 3
C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺2 -吡啶甲基繫留產物(；53) 將Boc亞甲二氧基苯磺醯胺2 -吡啶甲基繫留產物（0.004克， 0.006毫莫耳）溶於DCM ( 0.6毫升）中。逐滴加入三氟乙酸（〇.3毫 升），並於室溫下攪拌反應物45分鐘。於真空下除去溶劑， 並將所得之橘色油體溶於DCM ( 1.5毫升）中。在室溫下逐滴 加入二異丙基乙胺（〇·060毫升，0 33毫莫耳）同時予以攪拌， 再以一份之形式加入固體形式之（3R，3aS，6aR) -六氫呋喃 并[2，3 - b ]呋喃-2 -基4 -硝苯基碳酸酯（0.005克，0.017毫莫 耳）。在室温下隔夜i覺拌該黃色反應混合物。於真空下除去 溶劑，並以閃蒸管柱層析（自2··3乙酸乙酯/己烷至5:1乙酸 乙酯/甲醇）純化所得之黃色油體，以產生呈淺黃色油體之 雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺2 -吡啶甲基繫留產物 (53)( 0.0013 克，30%):1^=〇.35(5:1乙酸乙酯/甲醇）；咕 NMR (CDC13) 8.62-8.57 (1H, m), 7.75-7.70 (1H, m), 7.55-7.48 (1H, m), 7.34 -102- 冢紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 593248 A7 B7 五、發明說明（
10C (1H，dd，J = 8.1，1.8 Hz)，7.28-7.20 (1H，模糊之111)，7.17-7.10(3氏111)，6.93-6.87 (3H，m)，6.08 (2H，s)，5.65 (1H，d，J = 5.0 Ηζ)，5·17 (2H，br. s)，5.07-5.01 (1H，m)，4.95-4.89 (1H，m)，4.01-3.93 (1H，m)，3.89-3.80 (3H，m)，3.76-3.67 (1H，m)，3.62-3.58 (1H，m)，3.18-3.09 (1H，m)，3.04-2.87 (4H, m)，2.83-2.73 (2H， m)，1.88-1.79 (1H，m)，1.70-1.47 (2H，模糊之 m)，0.93 (3H，d，J = 6.3 Hz)， 0.89 (3H，d，J = 6.3 Hz)，未觀察到OH信號；偶合之LCMS顯示該 產物呈單一主峰，具有m/z 684 [M+H]+ ;積分之LCMS ( 205 nm) 顯示該物質呈單一主峰，位於RT2· 15分鐘。（純度=93%)。 實例3 4
--------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺3 -吡啶甲基繫留產物（52) 將Boc亞甲二氧基苯磺醯胺3 -吡啶甲基繫留產物（〇 〇〇4克， 0.006毫莫耳）溶於DCm ( 0.6毫升）中。逐滴加入三氟乙酸（〇 3毫 升），並於室溫下攪拌反應物45分鐘。於真空下除去溶劑， 並將所得之橘色油體溶於DCM(1毫升）中。在室溫下逐滴加 入二異丙基乙胺（〇 〇3〇毫升，〇 19毫莫耳）同時予以授拌，再 以一份之形式加入固體形式之（3R，3aS，6aR卜六氫呋喃并 -103 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 101、 593248 A7 B7 五、發明說明（ [2，3 - b ]呋喃-2 -基4 -硝苯基碳酸酯（0.003克，0.009毫莫 耳）。在室溫下隔夜攪拌該黃色反應混合物。於真空下除去 溶劑，並以閃蒸管柱層析（自2:3乙酸乙酯/己烷）純化所得 之黃色油體，以產生呈淺黃色油體之雙-THF亞甲二氧基苯 磺醯胺3 -吡啶甲基繫留產物（52) ( 0.0012克；混合烷化呤唑啶 酮之無法分離混合物）：Rf = 0.20 (乙酸乙酯）；iH-NMR (CDC13) 8.68 (1H，br· s)，8.63-8.56 (1H，m)，7.81-7.74 (1H，m)，7.39-7.30 (1H，模糊之 m)，7.34 (1H，dd，J = 8.2, 1·8 Hz)，7.22,7· 12 (3H; m)，6.94-6.85 (1H，模糊之 m)，6.90(2H，d，J = 8.6Hz)，6.09(2H，s)，5.67(lH，d，J = 5.5Hz)，5.05(2H，br. s)，4.95 (1H，d，J = 8.6 Hz)，4.03-3.92 (1H，m)，3.91-3.79 (3H，m)，3.76-3.67 (2H，m)，3.67-3.63 (1H，m)，3.24-3.07 (2H，m)，3.05-2.85 (4H，m)，2.84-2.76 (1H， m)，1.9卜 1.78 (1H，m)，1.77-1.46 (2H，模糊之 m)，0.91-0.85 (6H，m)，未觀 察到OH信號；偶合之LCMS顯示該產物（烷化雙-THF衍生物 /烷化呤唑啶酮）呈單一主峰，具有m/z 684 [M+H]+ ;積分之 ^CMS ( 204.5 nm)顯示該物質（烷化雙-THF衍生物/烷化吟唑 啶酮）呈單一主峰，位於RT 2.03分鐘。（結合純度=80% ;目 標物質及烷化呤唑啶酮）。 實例3 5 ------------^衣------- 丨訂--------- ^#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-104 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（u)2) C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺4 -吡啶甲基繫留產物（54) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將Boc亞甲二氧基苯磺醯胺4 -吡啶甲基繫留產物（0.004克， 0.006毫莫耳）溶於DCM (0.3毫升）中。逐滴加入三氟乙酸（0.1亳 升），並於室溫下攪拌反應物45分鐘。於真空下除去溶劑， 並將所得之橘色油體溶於DCM_( 1毫升_)中。在室溫下逐滴加 入二異丙基乙胺（0.030毫升，0.19毫莫耳）同時予以攪捽，再 以一份之形式加入固體形式之（3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并 [2，3 - b ]呋喃-2 -基4 -硝苯基碳酸酯（0.003克，0.009毫莫 耳）。在ϋ溫下攪拌該黃色反應混合物7小時於真空下除 去溶劑，並以閃蒸管柱層析（自2:3乙酸乙酯/己烷至5:1乙 酸乙酯/甲醇）純化所得之黃色油體，以產生呈淺黃色油體 之雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺4 -吡啶甲基繫留產物 (54) ( 0.0015克，混合烷化噚唑啶酮之無法分離混合物）：= 0.40 ( 5:1乙酸乙酯/甲醇）；偶合之LCMS顯示該產物（烷化 雙-THF衍生物/烷化呤唑啶酮）呈單一主峰，具有684 [M+H]+ ; HPLC ( 205 nm)顯示該物質（烷化雙-thf衍生物/烷化 哼唑啶酮）呈單一主峰，位於丨97分鐘。（結合純度 =60% ;目標物質及烷化呤唑啶酮）。 實例3 6 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248
ch3
雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺3 -甲基-5-甲基異嘮唑繫留產 物（55丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將Boc亞甲一氧基表橫酿胺· 3--甲基=5-甲基異巧咬繫留產 物（0.005克，0.008毫莫耳）溶於DCM ( 0.3毫升）中。逐滴加入三 氟乙酸（0.1毫升），並於室溫下攪拌反應物45分鐘。於真空 下除去溶劑，並將所得之橘色油體溶於DCM ( 1.5毫升）中。 在室溫下逐滴加入二異丙基乙胺（0.040毫升，0.24毫莫耳）同 時予以撥拌，再以一份之形式加入固體形式之 (3 R，3 a S，6 a R)-六氫呋喃并[2，3 - b ]呋喃-2 -基4 -硝苯基 碳酸酯（0.004克，0.012毫莫耳）。在室溫下攪拌該黃色反應混 合物9小時。於真空下除去溶劑，並以閃蒸管柱層析（自乙 酸乙酯至5:1乙酸乙酯/甲醇）純化所得之黃色油體，以產 生呈淺黃色油體之雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺3 -甲基_ 5 -甲基異σ号唑繫留產物（55) ( 0.005克，97% ) : Rf = 〇.5〇 ( 5:1乙酸 乙酯 / 甲醇）；1H-NMR (CDC13) 7.33 (1H，dd，J = 8.2, 1.4 Hz)，7.17-7.10 (3H，m)，6.91-6.86 (3H，m)，6.09 (3H，br· s)，5.65 (1H，d，J = 5.0 Hz)，5.06 (2H, s), 4.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.00-3.92 (2H, m), 3.88-3.79 (3H, m), 3.74-3.66 (2H, m), 3.64-3.58 (1H, m), 3.17-3.07 (1H, m), 3.03-2.87 (4H, m), 2.82-2.71 (2H, m), 2.42 (3H, s), 1.86-1.76 (1H, m), 1.70-1.49 (2H, m), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), -106- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線01^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 24 3 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7__ 五、發明說明（， 0.88 (3H，d，J = 6.6 Hz);偶合之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具 有m/z 6δ8 ; HPLC ( 2〇5 nm)顯示該物質呈單一主峰，位 於RT 2.38分鐘。（純度= 82%)。 實例3 7
ch3 雙-THF亞甲一氧基苯橫醯胺甲基_3, 5 -二甲基咕吐繫留 產物（56) 將Boc亞甲二氧基苯磺醯胺1 _甲基_ 3，5 -二甲基吡唑繫留 產物（ 0.003克，0·0〇5毫莫耳）溶於DCm (0.15毫升）中。逐滴加 入二氣乙( 0.05¾升），並於室溫下彳覺拌反應物β分鐘。於 真£下除去溶劑’並將所得之橘色油體溶於Dcm ( 1毫升） 中。在室溫下逐滴加入二異丙基乙胺（〇 030毫升，〇18毫莫耳） 同時予以檀拌，再以一份之形式加入固體形式之 (3 R，3aS，6aR) -六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃_2 -基4-硝苯基 碳酸酯（0.002克，0.007毫莫耳）。在室溫下攪拌該黃色反應混 合物9小時。於真2下除去溶劑，並以閃蒸管柱層析（1:1乙 乙醋/己坑）“化所得之黃色油體，以產生呈無色油體之 雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺卜甲基-3,5_二甲基吡唑繫留 • 107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱) "" 一 一 ------------裝-------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 24 3 9 A7 ______B7 五、發明說明（1ϋ5) 產物（ 56)( 0.001克，31%) : Rf =〇5〇(乙酸乙酯）；偶合之LCMS 顯示該產物呈單一主峰，具有m/z 701 [M+H]—;積分之LCMS (204.5 nm)顯示該物質呈單一主峰，位於rt 1 52分鐘。（純度 = 91%)。 實例3 8
雙-THF亞甲二氧基苯磺醯胺乙基吡唑繫留產物（57) 將Boc亞甲二氧基苯磺醯胺乙基吡唑繫留產物（〇 〇〇3克， 0.005毫莫耳）溶於DCM ( 0.15毫升）中。逐滴加入三氟乙酸（〇.〇5 毫升），並於室溫下攪拌反應物45分鐘。於真空下除去溶 劑，並將所得之橘色油體溶於DCM (丨毫升）中。在室溫下逐 滴加入二異丙基乙胺（〇 030毫升，〇 18毫莫耳）同時予以攪 拌，再以一份之形式加入固體形式之（3R，3aS，6aR卜六氫 7夫喃并[2，3 - b ]呋喃-2 -基4 -硝苯基碳酸酯（0 002克，0.007毫 莫耳）。在室溫下攪拌該黃色反應混合物9小時。於真空下 除去落劑，並以閃蒸管柱層析（1:1乙酸乙酯/己烷）純化所 得之黃色油體，以產生呈無色油體之雙-丁册亞甲二氧基苯 磺醯胺乙基吡唑繫留產物（ 57)( 0.001克，31%) : Rf =0.30(乙 酸乙酯）；偶合之LCMS顯示該產物呈單一主峰，具有m/z 687 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 °^248 °^248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ^B7 -----------1— 五、發明說明（l06) [M+H]+ ;積分之LCMS ( 204.5 nm)顯示該物質呈單一主译，位 於RT 1.49分鐘。（純度= 94%)。 膏例3 9
(311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基-1-(4 -羥苄基）丙基胺基甲酸酯（201)
在8.0克10%鉑被碳（Degussa型）之存在下，以50 psi對溶於200 毫升THF中之8.00克（11.7毫莫耳）（3R，3aS，6aR) -六氫呋喃 并[2,3-b]呋喃-3-基（lS，2R)-3-[(l，3 -苯并二呤茂- 5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-1 - [ 4 -(芊氧基）芊基]_ 2 -羥丙基 胺基甲酸酯溶液進行氫化。在18小時後，以氮氣對反應管 進行氣洗，過濾通過矽藻土墊除去催化劑，並在低壓下將 濾液濃縮至30毫升之體積。快速攪拌溶液，同時加入3〇毫升 之EtOAc ’再加入250毫升之己烷。在室溫下攪拌所得之白色 懸浮液1小時。以真空過濾收集固體，並於真空下乾燥，以 產生6.83克（98%)呈白色粉末之目標化合物。1h_NMR d6): 9.00 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (d 2H), 6.52 (d, 2H), 6.12 (s, 2H), 5.46 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.80 (q, 1H), 3.80 (dd. 1H), 3.70 (t, 1H), j〇2 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.01-2.62 (m, 5H) -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------Φ裝------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 〇
A7 B7_;__ 五、發明說明（1(>7) 2.28 (t，1H)，1.89 (m，1H)，1.38 (m，1H)，1.22 (m，1H)，0.80 (dd，3H)，0.72 (d， 3H)。MS(ESI): 593 (M+H)。 f例4 0
(3{1，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1}]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二嘮茂〇 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基苯乙氧基）苄基]丙基胺基甲酸酯（202) 將58毫克（0.25毫莫耳）二-第三-丁基偶氮二羧酸酯加入溶 於3毫升無水CH2C12中之66毫克（0.25毫莫耳）三苯膦及30微升 (0.25毫莫耳）苯乙醇溶液中。在室溫下攪拌所得之溶液5分 鐘，再以溶於2毫升CH2C12中之50毫克（0.084毫莫耳） (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)-3 - [( 1，3 -苯并二哼茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基-1 - ( 4 -羥芊基）丙基胺基甲酸酯溶液處理。在於室溫下攪 拌1.5小時後，將溶液濃縮至乾，並以閃蒸層析（Si02，4:6己 烷/ Et〇Ac)純化殘餘物，以產生呈白色泡沫體之目標產物， 產率 72%。1H-NMR (CDC13》7.34-7.17 (m，6H)，7· 15 (s，1H)，7.07 (d，2H)， 6.86 (d，1H)，6.78 (d，2H)，6.03 (s，2H)，5·61 (d，1H)，4.98 (m，1H)，4.86 (d，1H)， 4.09 (t，2H)，3.92 (m，1H)，3.84-3.56 (m，6H)，3.17-3.01 (m，3H)，3.00-2.81 (m， 4H)，2.80-2.64 (m，2H)，1.78 (m，1H)，1.56 (m，1H)，1.47 (m，1H)，0.91 (d，3H)， -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） " -------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^3248 A7 B7 五、 發明說明（ 108
〇 85 (d，3H)。MS(ESI): 697 (M+H)。 實例4 1
(3 11，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]-呋喃-3-基（15,211)-3 - [( 1，3 -苯并二吟茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基- l- [4-([3 -苯丙基]氧基）芊基]丙基胺基甲酸酯（203) 標題化合物係根據實例202製備，惟使用3 -苯基-1 -丙醇 代替苯乙醇。1H-NMR (CDC13): 7.33-7.11 (m，7H)，7.07 (d，2H)，6.86 (d， lH)，6.76(d，2H)，6.04(s，2H)，5.61(d，lH)，4.99(q，lH)，4.86(d，lH)，3.97-3.72 (m，7H)，3·65 (m，2H)，3.09 (dd，1H)，3.01-2.81 (m，4H)，2.80-2.64 (m，4H)， 2.06 (m，2H)，1.85-1.40 (m，3H)，0.91 (d，3H)，0.84 (d，3H)。MS(ESI): 711 (M+H) 〇 實例4 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
HCT v、CF3 Ph3P, CH2CI2 义 〇 χ t-BuCT、N=N 〇t-Bu
-111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ7 Β7 五、發明說明（巧 (311，3&3,6&11)-六氫味喃并[2,3-13]咬喃-3-基（15,211)-3-[(2,3-二氫_1，4-苯并二哼因-6-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-2-羥基- :144-(4,4,4 -三氟丁氧基）芊基]丙基胺基甲 酸酯（204) 標題化合物係根據實例202製備，惟使用4，4，4 —三氟丁醇 代替苯乙醇。1H-NMR (CDC13): 7.28-7.16 (m，2H)，7.08 (d，2H)，6.91 (d， 1H)? 6.75 (d, 2H), 5.61 (d, 1H), 5.04-4.85 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 3.91 (m, 3H), 3.88-3.51 (m，9H)，3.07 (m，1H)，3.10-2.82 (m，4H)，2.81-2.65 (m，2H)，2.26 (m， 2H)，2.00 (m，2H)，1.84-1.43 (m，3H)，0.90 (d，3H)，0.82 (d，3H)。MS(ESI): 717 (M+H)。 實例4 3
驗架構A與各種醇之Mitsunoobu燒化反應一般流程（205-218): 以二-第三-丁基偶氮二羧酸酯（2 - 5當量）處理溶於無水二 氯甲烷中足2 - 5當量三苯膦及適當醇之溶液（一般濃度係〇 〇5 M)。在實例15- 18中使用經聚合物支持之三苯膦（…缸比 Chemical)，以協助除去三苯膦氧化物副產物。在室溫下攪拌 5分鐘後，再以1當量之固體（311，3^，6^卜六氫呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基（iS，2R)-3-[(1，3-苯并二呤茂基 %醯基）（異丁基）胺基]·2 -羥基-羥苄基）丙基胺基甲 -112- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248
五、發明說明（uo) 酸自旨溶液處理該溶液，並在室溫下持續料^當反應經薄 層層祈測足芫成後（2 _ 18小時），在真空下濃縮該溶液，並 以間备層析（石夕膠，己烷/ EtOAc或二氯甲烷/ 2 Μ NH3溶於 Me〇H)純化殘餘物，以產生目標產物。* -------------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1U) 化合物205-218之質譜數據： | 1實例： j R MS(ESI) 2 05 1 715(M+H) 206 727(M+H) 2〇7 一 689(M+H) 203 7〇3(M+H) 1 ! 209 1 f 703(M+H) | 210 \J〇 l 673(M+H) 1 211 698(M+H) 212 698(M+H) i j 213 1 Ms 718(M+H) r ί 214 1 t 712(M+H) 1 j 215 ί ls^c‘N 722 (M + H) 1 » ! i ! 216 I ! 1 ^ ! 703 (M-fH) I i l 1 J f 1 217 j ；589 (M-rH) | _ί | 1 213 : ! rrNH: 1 ! 698 (M-H) ! t ； -114- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裳--------訂---------^9—. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（112) 選自上表化合物之質子NMR數據： 實例（化合物 209WH-NMR (CDCl3):7.28(d，lH)，7.17-7.04(m，4H)，6.95-6.76 (m，5H)，6.03 (s，2H)，5.61 (d，1H)，5.00 (q，1H)，4.85 (d，1H)，4.10 (t，2H)， 3.92(dd，lH)，3.79(m，3H)，3.71-3.48(m，3H)，3.24(t，2H)，3]0(m，lH)，3.01- 2.82 (m，4H)，2.72 (m，2H)，1.78 (m，1H)，.1.65-1.42 (m，2H)，0.90 (d，3H)，0.84 (d，3H)。 實例（化合物 211WH-NMR (CDC13): 8.53 (br s，2H)，7.28 (m，3H)，7.13 (d， lH)，7.09(d，2H)，6.84(d，lH)，6.76(d，-2H)，6.03(s，2H)，5.61(d，lH)，5.01-4.85(m，2H)，4.15(t，2H)，3.92(dd，lH)，3.85-3.55 (m，6H)，3.08(m，3H)，3.01- 2.82 (m，4H)，2.72 (m，2H)，1.79 (m，1H)，.1.64-1.41 (m，2H)，0.89 (d，3H)，0.82 (d，3H)。 實例（化合物 213) 1H-NMR (CDC13): 8.60 (s，1H)，7.29 (d，1H)，7.12 (s，1H)， 7.09 (s，2H)，6.83 (d，1H)，6.78 (d，2H)，6.03 (s，2H)，5.61 (d, 1H)，4.99 (q，1H)， 4.89 (d，1H)，4.05 (t，2H)，3.92 (dd，1H)，3.78 (m，3H)，3.63 (m，3H)，3.20 (t，2H)， 3.08 (m, 1H), 3.01-2.81 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), .1.58 (m，1H)，1.64-1.41 (m, 2H)，0.89 (d，3H)，0.82 (d，3H)。 實例（化合物 214) 1H-NMR (CDC13): 8.42 (br s, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.34-7.19 (m，2H)，7.13 (s，1H)，7.07 (d，2H)，6.85 (d，1H)，6.73 (d，2H)，6.03 (s，2H)， 5.60 (d，1H)，5.10-4.89 (m, 2H)，3.98-3.58 (m，9H)，3.14-2.65 (m，9H)，2.08 (m， 2H)，1.80 (m，1H)，.1.61 (m，1H)，1.50 (m，1H)，0.89 (d，3H)，0.81 (d，3H)。 實例（化合物 215) 1H-NMR (CDC13): 7.56 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.27 (d, 1H)，7.14 (s，1H)，7.07 (d，2H)，6.83 (d，1H)，6.73 (d，2H)，6.02 (s, 2H)，5.61 (d， 1H)，4.98 (q，1H)，4.89 (d，1H)，4.12 (t，2H)，3.97-3.58 (m，7H)，3.08 (m，3H)， 3.01-2.81 (m, 4H), 2.81-2.63 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), .1.62-1.38 (m, 2H), 0.89 (d, -115· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) ------------^裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 112 3H), 0.83 (d, 3H) 3 實例（化合物 2⑹ 1H-NMR (CDC13): 7.38 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, 2H)，6.94 (d，1H)，6.84 (d，2H)，6.12 (s，2H)，5.69 (d，1H)，5.13-4.92 (m，2H)， 4.01 (m，3H)，3.88 (m，3H)，3.74 (m，3H)，3.16 (m，1H)，3.10-2.89 (m，4H)，2.81 (m，2H)，2.43-2.20 (m，2H)，2.08 (m，2H)，1.94-1.50 (m，3H)，0.98 (d，3H)，0.92 (d，3H)。 實例（化合物 217) 1H-NMR (CDC13): 7·29 (d，1H)，7.12 (m，3H)，6·84 (d， 1H)，6.79 (d，2H)，6.04 (s，2H)，5.62 (d，tH)，5.0(T(q，1H)，4.89 (d，1H)，4.12 (t， 2H)，3.92 (dd，1H)，3.80 (m，2H)，3.66 (m，2H), 3.12 (dd，1H)，3.01-2.83 (m，4H)， 2.75 (m，2H)，2.56 (m，2H)，.1.83-1.44 (m，5H)，0.91 (d，3H)，0.83 (d，3H)。 實例4 4
ο ο χ χ ϊ·3υΟ Ν = Ν' Ot-Bu h〇^nA〇J< Η Ph3P, CH2CI2
(311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二17号茂-5-基續醯基）（異丁基）胺基]-2 -經 基-1-(4-(2-[(第三-丁氧羧基）胺基]乙氧基}苄基）-2 -羥 丙基胺基甲酸酯（219) 標題化合物係根據實例202製備，惟使用第三-丁基2 -羥 乙基胺基甲酸酯代替苯乙醇。Ή-NMR (CDC1J 7.30 (dd，1H)，7.10 (m，3H)，6.86 (d，1H)，6.77 (d，2H)，6.04 (s，2H)，5.61 (d，1H)，5.03-4.82 (m，3H)， 3.92 (m, 3H), 3.80 (m, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.08 (dd, -116- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五、發明說明（U4) 1H)，2.92 (m，4H)，2.75 (m，2H)，1.78 (m，1H)，1.64 (m，1H)，1.41 (m，1〇Η)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.90 (d，3H)，0.83 (d，3H)。MS(ESI): 736 (M+H)。 實例4 5
(3!^，〕&5,6&1^)-7^鼠17夫喃并[2,3-1)]咬喃-3-基（15,21^)-卜[4-(2 -胺基乙氧基）苄基]-3-[(1，3 -苯并二哼茂-5-基磺 醯基）（異丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸酯（220) 以15毫升之THF處理溶於10毫升無水（：％(：12中之0.65克（0.89毫 莫耳）（：>R，3aS，6aR) -六氣咬喃并[2，3-b]咬喃-3-基 (15,211)-3-[(1，3-苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-l-(4-{2-[(第三-丁氧羰基）胺基]乙氧基}苄基）-2 -羥 丙基胺基甲酸酯溶液，並在室溫下攪拌所得之溶液。在2小 時後：在低壓下蒸發溶液，並將殘餘物再溶於CH2C12中。以 0.5 M NaOH水溶液（lx)、水（2x)清洗該溶液，以MgS〇4去水， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 並於真空下濃縮。以閃蒸層析（Si〇2，95:5 CH2C12/ 2 Μ NH3溶 於MeOH)純化粗產物，以產生〇·4〇克（7〇〇/。）呈白色泡沫體之目 標化合物。1H-NMR (CDC13): 7.39 (dd，1H)，7.12 (s，1H)，7.08 (d，2H)， 6.84 (d，1H)，6.77 (d，2H)，6.03 (s，2H)，5.61 (d，1H)，4.95 (m，2H)，4.00-3.60 (m， 8H)，3.16-2.62 (m，10H)，2.20-1.40 (m，5H)，0.90 (d，3H)，0.82 (d，3H)。 MS(ESI): 636 (M+H)。 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（115)
t-BuO Ο H〇>s^Vs/ > ο n iH 4 6 〇 ο Λ. Λ
Ot-Bu Η. Ο Λ
丫 Ύ ο ι Ph3P. CH2CI2
(311，3&3,6&11)-六虱呋喃并[2,3-1}]呋喃-3-基（15,2{1)-3-[(1，3-苯并二哼茂-5-基磺醯基）（-異丁基）胺基]_卜（4-{3-[(第三-丁氧羰基）胺基]丙氧基};基）·2 -羥丙基胺基 甲酸酯（221) 標題化合物係根據實例202製備，惟使用第三-丁基3 -輕 丙基胺基甲酸酯代替苯乙醇。1H-NMR (CDCy: 7.30(d，ΙΗ)，7.13 (S， 1H)，7.08 (d，2H)，6.84 (d，1H)，6.76 (d，2H)，6·06 (s，2H)，5·61 (d，1H)，5.00 (q， 1H)，4.88 (d，1H)，4.70 (br s，1H)，3.93 (m，3H)，3.80 (m，4H)，3·67 (m，2H)， 3.26 (m，2H)，3.09 (dd，1H)，2.92 (m，4H)，2.72 (m，2H)，1.91 (m，2H)，1.79 (m， 1H)，1.62 (m，1H)，1.51 (m，1H)，1.40 (s，9H)，0.90 (d，3H)，0·83 (d，3H)。 MS(ESI): 750 (M+H)。 實例4 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·ϋ fla.— i^i n —ϋ I— I ^^1 ϋ— ^^1 ^^1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(3尺，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,2民）- -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）
593248 A7 _B7___ 五、發明說明（U6) l-[4-(3 -胺基丙氧基）芊基]-3-[(l，3 -苯并二哼茂-5-基磺 醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯（222) 標題化合物係根據實例202製備。Ή-NMR (CDC13): 7.29 (d，1H)， 7.15 (s，1H)，7.09 (d，2H)，6.85 (d，1H)，6.78 (d，2H)，6.04 (s，2H), 5.61 (d，1H)， 5·00 (m，2H)，4.03-3.87 (m，4H)，3.80 (m，3H)，3.66 (m，2H)，3.14-2.40 (m，11H)， 1.94 (m，2H)，1.80 (m，1H)，1.62 (m，1H)，1.49 (m，1H)，0.90 (d，3H)，0.82 (d， 3H)。MS(ESI): 650 (M+H)。 實例_4 8 -
(3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基（1S，2R)-3-[(1，3 -苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-1-(4-{4-[(第三-丁氧羰基）胺基]丁氧基}芊基）-2 -羥丙基胺基 甲酸酯（223) 標題化合物係根據實例202製備，惟使用第三-丁基3 -羥 丁基胺基甲酸酯（其係以4 -胺基-1 - 丁醇與二-第三-丁基-二 碳酸酯在CH2C12中製備）代替苯乙醇。1H-NMR (CDC13): 7·37 (d， 1H)，7.21 (s，1H)，7.14 (d，2H)，6.93 (d，1H)，6.84 (d，2H)，6.13 (s，2H)，5.69 (d， 1H)，5·08 (q，1H)，4.95 (d，1H)，4.63 (br s，1H)，4.08-3.63 (m，9H)，3.30-2.72 (m， 9H)，1.96-1.40 (m，16H)，0.97 (d，3H)，0.90 (d，3H)。MS(ESI): 764 (M+H)。 實例4 9 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 B7 五、發明說明（ 117,
〇 I * Γ\ \ 1, TFA, CH2Ci2 2. NaOH, H20
(3尺，3&5,6&11)_六氫吱喃并[2,3-1)]17夫喃-3-基（15,211)-l-[4-(4 -胺基丁氧基）芊基]-3-[(l，3 -苯并二噚茂-5-基磺 醯基）（異丁基）胺基]-2 -經丙基_胺基扩酸酯（224) 標題化合物係根據實例202製備。Ή-NMR (CDC13): 7.30 (d，1H)， 7.13 (s，1H)，7.06 (d，2H)，6.85 (d，1H)，6.75 (d，2H)，6.04 (s，2H)，5.60 (d，1H)， 5.00 (m，2H)，3.97-3.71 (m，7H)，3.66 (m，2H)，3.22-2.60 (m，11H)，1.87-1.53 (m， 6H)，1.43 (m，1H)，0.88 (d，3H)，0.82 (d，3H)。MS(ESI): 664 (M+H)。 實例5 0 Η
DIEA, THF/CH2CI2 〇 I α广 ch3
h ·〇. CT
------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1}]呋喃-3-基（13,211)-l-{4-[2-(乙醯胺基）乙氧基]芊基卜3·[(1，3_苯并二σ号茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]_2_羥丙基胺基甲酸酯（225) 以9微升（0.050毫莫耳）之Ν，Ν -二異丙基乙胺，再以2.6微 升（0.036毫莫耳）之乙醯氯處理溶於2毫升1:1 THF/ 中之 21毫克（0.03j毫莫耳）（3R，3aS，6aR) -六氫咬喃并[2,3-b] -120· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593248 A7 B7 五、發明說明（[18) 吱喃-3 -基 （1 S，2 R )-卜[4 - ( 2 -胺基乙氧基）芊基]-3-[(1，3 -苯并二吟茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥丙基 胺基甲酸酯溶液。在室溫下攪拌所得之溶液。1.5小時後， 在真空下濃縮溶液，並以閃蒸層析（Si〇2，95:5 CH2C12/ MeOH) 純化殘餘物，以產生呈白色泡沫體之目標產物，產率 86%。1H-NMR (CDC13): 7.29 (dd，1H)，7.16-7.04 (m，3H)，7.05 (d，1H)，6.76 (d，2H), 6.05 (s，2H)，5.91 (br s，1H)，5.01 (d，1H)，5.05-4.89 (m，2H)，3.94 (m， 3H)，3.80 (m，3H)，3.72-3.51 (m，5H)，3.CT8 (dd，lfl)，3.01-2.83 (m，4H)，2.74 (m， 2H)，1.97 (s, 3H)，1.86-1.45 (m，3H)，0.90 (d，3H)，0.84 (d，3H)。MS(ESI): 678 (M+H) 〇 實例5 1
〇
〇
e Μ ο ΟΛ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂----- 華· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (311，3&5,6&11)-六氩呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]_2-羥 基-l-(4-{2-[(甲氧羰基）胺基]乙氧基}芊基）丙基胺基甲 酸酯（226) 標題化合物係根據實例225製備，惟使用甲基氯甲酸酯代 替乙醯氯。1H-NMR (CDC13): 7.29 (dd，1H)，7.16-7.02 (m，3H)，6.84 (d， 1H)，6.76 (d，2H)，6.04 (s，2H)，5.61 (d，1H)，5.18-4.84 (m，3H)，4.02-3.43 (m， 14H), 3.09 (m, 1H), 2.91 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 1.85-1.43 (m, 3H), 0.89 (d, 3H), -121 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^3248 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（119) 0.92 (d，3Η)。MS(ESI): 694 (Μ+Η)。 實例5 2
(〇11，3&5,6&11)-六氫唉喃并[2,3-1}]'失喃_3-基（15,211)->[(1，3 -苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基卜2 -羥 基- l- (4-{2-[(甲績醯基）胺基]乙氧基};基）丙基胺基甲 酸酯（227) 標題化合物係根據實例225製備，惟使用甲項醯氯代替乙 醯氯。1H-NMR (CDC13): 7.29 (dd，1H)，7.11 (m，3H)，6_86 (d，1Η)，6·77 (d， 2H)，6.04 (s，2H)，5.61 (d，1H)，4.98 (m，2H)，4.84 (m，1H)，4.09-3.44 (m，11H)， 3.12-2.82 (m，8H)，2.74 (m，2H)，1.88-1.43 (m，3H)，0.89 (d，3H)，0.81 (d， 3H)。MS(ESI): 714(M+H)。 實例5 3
(311，3&5,6&11)-六氫咬喃并[2,3-1)]唉喃-3-基（15,211)-3-[(l，3 -苯并二σ号茂_5-基續醯基）（異丁基）胺基]經 -122- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 _ _ B7 五、發明說明（12°) 基-1-[4-(2-{[(甲胺基）羰基]胺基}乙氧基）芊基]丙基胺 基甲酸酯（228) 標題化合物係根據實例225製備，惟使用異氰酸甲酯代替 乙醯氯。1H-NMR (CDCI3): 7.29 (dd，1H)，7·Π (s，1H)，7.〇8 (d，2H)，6.84 (d， 1H)，6.76 (d，2H)，6.05 (s，2H)，5.61 (d，1H)，5.10-4.90 (m，2H)，4.0-3.48 (m， 11H)，3.15-2.67 (m，10H)，1.80 (m，1H)，1.62 (m，1H)，1.47 (m，1H)，0.85 (m， 6H)。MS(ESI)·· 693 (M+H)。 實例5 4 一
一級胺架構與各種親電子劑反應之一般流程（229-260): 在〇°C下，以1.5當量之N，N -二異丙基乙胺（在實例56-60與 異氰酸酯及異硫氰酸酯之反應中略去），再以丨〇5當量之適 當親笮子劑（酸氯化物、氯甲酸酯、績醯氯、胺基甲醯氯、 異氰酸酯、異硫氰酸酯），處理溶於無水ch2ci2中之一級胺 (0.02 M)。使所得之溶液回溫至室溫同時予以攪拌。當TLC 分析指出反應完成後（2 - 18小時），在真空下濃縮該溶液， 並以閃蒸層析（Si〇2，CH2C12/ MeOH或己烷/ EtOAc)純化殘餘 物，以產生目標產物。 •123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^裝--------訂--------- 華 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（121) 化合物29-60之質譜數據： 實例： η ' 1 R — ί ι MS(ESI) ; 1 0 229 2 K^CH3 692 (M-fH) 1 j 0 ： 220 3 K^CH3 706(M+H) ί ί 〇 ι « 231 - ί 2 1 ' I 734(M+H) 一 i 2 ι 4 734 (iM + H) 一 h 1 b 754(M+H) 234 1 730 (M-fH) :u 丨 2 ! ^ 744(M+H) 236 ^ 3 758(M+H) ： | 0 237 : 1 746(m^H) -124- ------------，•裝(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 、· n ϋ ->一 口 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（.210 X 297公釐） 593248 A7 五、發明說明（ 122\ h七 , 2 76 0 (M + H) i ： 3 ! 774(M+K) 240 I 1 〇 pA^OMe 703(M+K) | ! 241 2 〇 722(M+K) 1 242 i 3 〇 736(M+H) i ; ί 0 j ! I X ί 242 j 2 - r^OMe 7〇8(M+H) I 1 244 3 OMe 722(M+H) ! ! 245 ； 1 7〇8(M+H) ! · | 〇 246 ί 1 ! 2 K^OEt 722(M+H) 1 1 〇 247 ! ί 3 K^OEt 735(M+H) 1 ! 1 ! 243 ! 1 ΛΛ 722(M+K) :49
736(M+H) ------------裝--------訂---------(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 250 丨 Q 750(M+K) …： ; Z 3 1 ! 2 i ^s〇2Me 728(M+H) 1 2 二 2 1 3 ^S〇2Me 742(M+H) . : 丨又 : 252 i 1 707 (M + H) ! 2 、_- ! 721 (M + H) -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^3248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 ^____B7 五、發明說明（123) ! 255 ； 〇 ； 3 ^NMe2 I 735 (M-H) 256 2 〇 p^NHMe 707(M+H) 257 3 P^NHMe 721(M+H) 258 S ^^NHMe 709(M+H) 259 2 _ _S - 723(M+H) 260 3 S p^NHMe 737(M+H) 選自上表化合物之質子NMR數據： t例（化合物 23】）1H-NMR (CDCI3)： 7.29 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.75 (d5 2H), 6.04 (s, 2H), 5.80 (br s, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.98 (m, 2H), 3.92 (m? 3H), 3.79 (m, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.15-2.65 (m, 8H), 2.13-1.90 (m, 5H), 1.80 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 0.95-.078 (m, 12H)。 t例（化合物 233) 1H-NMR (CDC13): 7.72 (d, 2H), 7.43 (d, IH), 7.38 (m, 2H)，7.29 (d，1H)，7.10 (m，3H)，6.84 (d，1H)，6.77 (d，2H)，6.65 (br s，1H)，6.03 (s，2H)，5.59 (d，1H)，4.98 (m，2H)，4.02 (t，2H)，3.91 (dd，1H)，3.79 (m，3H)， 3.63 (m，5H)，3.14-2.66 (m，7H)，2.07 (m，2H)，1.79 (m，1H)，1.61 (m，1H)，1.49 (m，1H)，0.89 (d，3H)，0.92 (d，3H)。 實例（化合物 235WH-NMR (CDC13): 7.41 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18-7.04 (m，4H)，6.87 (d，1H)，6.79 (m，3H)，6.45 (m，1H)，6.04 (s，2H)，5.60 (d，1H)， -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 A7 _____B7_ 五、發明說明（i24) 4.96 (m，2H)，4·02 (t，2H)，3.91 (dd，1H)，3.80 (m，3H)，3.73-3.52 (m，5H)，3·08 (m，1H)，3.01-2.82 (m，4H)，2.74 (m，2H)，2.05 (m，2H)，1·80 (m，1H)，1.63 (m， 1H)，1.50 (m，1H)，0.90 (d，3H)，0.82 (d，3H)。 實例 f 化合物 236) 1H-NMR (CDC13)·· 7.38 (s，1H)，7·29 (d，1H)，7.13 (s，1H)， 7.07 (m，3H)，6.84 (d，1H)，6.77 (d，2H)，6.46 (m，2H)，6.03 (s，2H)，5.60 (d，1H)， 4.96 (m，2H)，3.92 (m，3H)，3.80 (m，3H)，3.66 (m，3H)，3.47 (q，2H)，3.08 (dd， 1H)，2.92 (m，4H)，2.73 (m，2H)，1.80 (m，5H)，1.62 (m，1H)，1.48 (m，1H)，0.90 (d，3H)，0.82 (d, 3H)。 _ 實例 f 化合物 237) 1H-NMR (CDC13): 7.50 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.43 (br s, 1H), 6.04 (s，2H)，5.60 (d，1H)，4.96 (m，2H)，4.05 (t，2H)，3.91 (dd，1H)，3.80 (m，6H)， 3.66 (m，2H)，3.08 (dd，1H)，3.00-2.81 (m，4H)，2.73 (m，2H)，1.80 (m，1H)，1.62 (m，1H)，1.50 (m，1H), 0.89 (d，3H)，0.82 (d，3H)。 實例 f 化合物 238) 1H-NMR (CDC13): 7.47 (d，1H)，7.42 (d，1H)，7.30 (d， 1H)，7.11 (m，3H)，7.03 (t，1H)，6.85 (t，1H)，6.79 (d，2H)，6.51 (br s，1H)，6.04 (s，2H)，5.61 (d，1H)，4.98 (m，2H)，4.02 (t，2H)，3·91 (dd，1H)，3.80 (m，3H)， 3.70-3.52 (m, 4H)? 3.08 (m, 1H), 3.00-2.83 (m, 5H), 2.81-2.67 (m, 2H), 2.07 (m, 2H)，1.80 (m，1H), 1.62 (m, 1H)，1.50 (m，1H)，0.89 (d, 3H)，0.81 (d，3H)。 實例 f 化合物 24Π 1H-NMR (CDC13): 7.29 (d，1H)，7.12 (s，1H)，7.08 (d， 2H)，6.89 (br s，1H)，6.85 (d，1H)，6.77 (d，2H)，6.04 (s，2H)，5·61 (d，1H)，4.99 (q，1H)，4.91 (d，1H)，4.01-3.89 (m，3H)，3.88-3.72 (m，6H)，3.67 (m，2H)，3.46 (q，2H)，3.39 (s，3H)，3.09 (dd，1H)，3.01-2.82 (m，4H)，2.81-2.67 (m，2H)，1.98 (m，2H)，1.80 (m，1H)，1.63 (m，1H)，1.50 (m，1H)，0.89 (d，3H)，0.82 (d，3H)。 實例 f 化合物 243) 1H-NMR (CDC13): 7.38 (d，1H)，7.20 (s，1H)，7.16 (d， -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -------------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 著- 593248 A7 B7 五、發明說明（123) 2H), 6.92 (d, 1H), 6.85 (d? 2H), 6.12 (s, 2H), 5.69 (d, 1H), 5.14-4.89 (m, 3H), 4.01 (m, 3H), 3.89 (m, 3H), 3.73 (m? 6H), 3.42 (m, 2H)? 3.18 (dd, 1H), 3.11-2.90 (m，4H)，2.82 (m，2H)，2.01 (m，2H)，1.93-1.52 (m, 3H)，0.98 (d，3H)，0.92 (d， 3H)。 f 例 Γ化合物 244) 1H-NMR (CDC13): 7.38 (d，1H)，7.22 (s，1H)，7·14 (d， 2H)，6.93 (d，1H)，6.85 (d，2H)，6.13 (s，2H)，5.69 (d，1H)，5.12-4.90 (m，2H)， 4.82 (br s, 1H), 4.07-3.61 (m, 12H), 3.36-3.10 (m, 3H), 3.09-2.90 (m? 4H), 2.90- 2.70 (m，2H)，1.95-1.62 (m，6H)，1.56 (m，—lH)，0.98 (d，3H)，0.91 (d，3H)。 實例（化合物 247) 1H-NMR (CDC13): 7.29 (d，1H)，7.13 (s，1H)，7.07 (d， 2H)，6.84 (d，1H)，6.76 (d，2H)，6.06 (s，2H)，5.61 (d，1H)，5.02-4.84 (m，2H)， 4.71 (br s，1H)，4.08 (q，2H)，3.97-3.73 (m，7H)，3.65 (m，2H)，3.20 (m，2H)， 3.08 (dd, 1H), 3.00-2.82 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.64 (m5 3H), 1.49 (m，1H)，1.20 (t，3H)，0.89 (d，3H), 0.82 (d，3H)。 實例 f 化合物 249) 1H-NMR (CDC13): 7.29 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.09 (d, 2H)，6.84 (d，1H)，6.77 (d，2H)，6.06 (s，2H)，5.61 (d，1H)，5.04-4.70 (m，4H)， 3.94 (m，3H)，3.80 (m，3H)，3.67 (m，2H)，3·32 (m，2H)，3.07 (dd，1H)，2.91 (m， 5H)，2'75 (m，2H)，1.94 (m，2H)，1.80 (m，1H)，1.63 (m，1H)，1.51 (m，1H)，1.20 (d，6H)，0.90 (d，3H)，0.82 (d，3H)。 實例（化合物 250) 1H-NMR (CDC13): 7.29 (d，1H)，7.13 (s，1H)，7·02 (d， 2H)，6.84 (d，1H)，6.76 (d，2H)，6.03 (s，2H)，5.61 (d，1H)，5.00 (q，1H)，4.88 (m， 2H)，4.65 (br s，1H)，3·90 (m，3H)，3.80 (m，3H)，3.66 (m, 2H)，3.20 (m，2H)， 3.10 (dd, 1H), 2.91 (m, 5H), 2.73 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.62 (m, 3H), 1.48 (m, 1H)，1.20 (d，6H)，0.89 (d，3H)，0.81 (d，3H)。 實例（化合物 252UH-NMR (CDC13): 7.29 (d，1H)，7.13 (s，1H)，7.08 (d， -128 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1^ n ^^1 in 11 ϋ I I 11 Hi —ϋ «Βϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 B7 1、發明說明（126) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2H)，6.83 (d，1H)，6.76 (d，2H)，6.04 (s，2H)，5.60 (d，1H)，4.96 (m，2H)，4.53 (br s，1H)，3.92 (m，3H)，3.79 (m，3H)，3.67 (m，2H)，3.16 (m，2H)，3.07 (dd，1H)， 3.04-2.82 (m, 8H), 2.81-2.65 (m, 2H), 1.87-1.54 (m, 6H), 1.49 (m, 1H), 0.89 (d, 3H), 0.82 (d，3H)。 實例 Γ化合物 254) 1H-NMR (CDC13): 7.29 (d, 1H)? 7.12 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (d, 2H), 6.04 (s, 2H), 5.60 (d, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.82 (br s, 1H), 4.01-3.88 (m，3H), 3·80 (m, 3H), 3.66 (m，2H)，3.37 (t，2H), 3.15-2.82 (m， 12H), 2.81-2.65 (m, 2H), 1.96 (m, 2H)； 1：80 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 0.90 (d，3H)，0.82 (d，3H)。 實例（化合物 260WH-NMR (CDC13): 7.29 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (d, 2H)，6.86 (d，1H)，6.75 (d，2H)，6.04 (s，2H)，5.60 (d，1H)，4.98 (m，2H)，3.90 (m， 3H)，3.80 (m，3H)，3.65 (m，2H)，3.48 (br s，2H)，3.08 (m，1H)，3.02-2.81 (m， 10H)，2.80-2.62 (m，2H)，1.80 (m，5H)，1.61 (m, 1H)，1.48 (m，1H)，0·88 (d，3H)， 0.81 (d，3H)。 實例5 5
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
3 - [ ( 1，3 -苯并二崎茂-5 _基磺醯基）（異丁基）胺基]-1 - Μ-ΐ： 3 - ( 3 · 呋喃甲 醯胺基 ） 丙 氧基] 苄基卜 2 - 羥丙 基胺基 甲酸酯 (261) -129· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^3248 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（⑵ 以52毫克（0.14毫莫耳）之Ο - ( 7 -吖苯并三唑-1 -基）_ 1，1，3,3，_四甲基錄氟磷酸鹽（HATU)處理溶於2毫升無水 DMF中之44毫克（0.068毫莫耳）（3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并 U，3-b]呋喃-3-基（1S，2R) -卜[4-(3-胺基丙氧基）芊 基]-3 - [( 1，3 -苯并二哼茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯、15毫克（0.14毫莫耳）3-呋喃甲酸、及36 微升（0.20毫莫耳）N，N -二異丙基乙胺之溶液。在室溫下攪 拌所得之溶液。18小時後，在—真空T濃縮溶液，並對殘餘 物進行閃蒸層析（Si02，97:3 CH2C12/ MeOH)，以產生38毫克 (75% )呈白色泡沫體之目標化合物。1H-NMR (CDC13): 7.88 (s，1H)， 7.38 (s，1H)，7.29 (d，1H)，7.10 (m，3H)，6.84 (d，1H)，6.76 (d，2H)，6·56 (s，2H)， 6.34 (br s，1H)，6.05 (s，2H)，5.60 (d，1H)，5.00 (m，2H)，4.01 (t，2H)，3·90 (dd， 1H)，3.80 (m，3H)，3.64 (m，2H)，3.55 (q，2H)，3.17-2.63 (m，8H)，2.03 (m，2H)， 1.80 (m，1H)，1.61 (m，1H)，1.49 (m，1H)，0.89 (d，3H)，0.83 (d，3H)。MS(ESI): 744 (M+H)。
(311，3&5,6&11)-六1；呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3 - [ ( 1，3 -苯并二吟茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-1 - [ 4 -(2-{[(E及/或Z)-(氰亞胺基）（苯氧基）甲基]胺基}乙氧基） -130 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7___ 五、發明說明（12S) 芊基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯（262) 在室溫下，攪拌溶於12毫升i-Pr〇H/ CH2C12中之0.20克（0.32毫 莫耳）（3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (lS，2R)-l-[4-(2-胺基乙氧基）芊基]-3-[(l，3 -苯并二吟 茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯、83 毫克（0.35毫莫耳）二苯基氰碳亞胺酸酯、及66微升（0.47毫莫 耳）三乙胺之溶液。2.5小時後，在低壓下濃縮該溶液至乾， 並對殘餘物進行閃蒸層析（Si〇]，95:5_ CH2C12/ MeOH)，以產 生0.24克（96%)呈白色泡沫體之目標化合物。氓以"11〇：0(：13): 7.47-7.21 (m，4H)，7.20-7.02 (m，5H)，6.88-6.63 (m，3H)，6.42 (br s，1H)，6.05 (s， 2H)，5.61 (d，1H)，4·99 (m，2H)，4.20-3.50 (m，11H)，3.09 (m，1H)，3.01-2.82 (m， 4H), 2.76 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.72-1.43 (m, 2H), 0.90 (d, 3H), 0.81 (d, 3H)。MS(ESI): 780 (M+H)。 實例5 7
(3 R，3 a S，6 a R )-六氫呋喃并[2，3 - b ]呋喃-3 -基·（ 1 S，2 R)-3-[(1，3-苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-1-[4-(4-{[(E及/或Z)-(氰亞胺基）（苯氧基）甲基]胺基} 丁氧基） 芊基卜2 -羥丙基胺基甲酸酯（263) 根據實例262，將（3 R，3 a S，6 a R)-六氫呋喃并[2，3 - b ]呋 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公' ------------—------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ____k 593248 A7 B7 五、發明說明（129) 喃-3-基（lS，2R)-l-[4-(4-胺基丁 氧基）芊基]-3·[(1，3-苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基卜2 -羥丙基胺基甲 酸酯轉化成目標化合物，其以98%之產率呈白色泡沫體取 得。1H-NMR (CDC13): 7.52-7.26 (m，4Η)，7.25-7.07 (m，5Η)，6.97-6.67 (m， 4H)，6.12 (s，2H)，5.69 (d，1H)，5.06 (m，2H)，4.10-3.40 (m，11H)，3.22-2.73 (m， 7H)，2.00-1.55 (m，7H)，0.96 (d，3H)，0.91 (d, 3H)。MS(ESI): 808 (M+H)。 實例5 8
自亞胺基胺基甲酸酯架構合成氰基胍之一般流程（264-269): 以10-20當量之胺（2M NH3溶於MeOH、8M MeNH2溶於Et〇H、 2M Ν^ΝΗ溶於THF、淨嗎啉）處理密封管内3毫升異丙醇中之 0.05毫莫耳亞胺基胺基甲酸酯中間化合物之混合物。在加熱 之後固體起始物質溶解產生澄清溶液。在8〇°C下攪掉3小 時後’將溶液冷卻至室溫，並在低壓下濃縮至乾。對殘餘 物進行閃蒸層析（Si〇2，CH2C12/ MeOH或CH2C12/ 2M NH3溶於
MeOH)，以產生呈白色泡沫體之目標化合物。 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7 130 五、發明說明（) 化合物264-269之質譜數據： 實例 η Rx r2 MS(ESI) 264 1 Η H 703(M+H) 265 I Me H 717(M+H) 266 1 773(M+H) 26 7 3 Η H 731(M+H) 268 3 Me H 745(M+H) 269 3 Me Me 759(M+H) 選自上表化合物之質子NMR數據： 實例（化合物 265) 1H-NMR (CDC13)： 7.30 (d, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.86 (d, 1H)，6.76 (d，2H)，6.04 (s，2H)，5.87 (br s，1H)，5.65-5.42 (m，2H)，5.09 (d，1H)， 5.00 (q, 1HX 4.01 (m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.79 (m, 3H), 3.71-3.52 (m, 5H), 3.11-2.66 (10H)，1.80 (m，1H)，1.61 (m，1H)，1.50 (m，1H)，0.86 (m，6H)。 實例（化合物 269) 1H-NMR (CDC13): 7.29 (d，1H)，7.12 (s，1H)，7.08 (d， 2H)，6.84 (d，1H)，6.74 (d，2H)，6.03 (s，2H)，5.60 (d，1H)，5.06-4.87 (m，3H)， 3.91 (m，3H)，3.79 (m，3H), 3.64 (m，3H)，3.49 (q，2H)，3.15-2.65 (m，13H)， 1.89-1.54 (m，6H)，1.48 (m，1H)，0.86 (m，6H)。 實例5 9 •133- 氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱1 ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^3248 A7
CN 0 五、發明說明（Π1)
(3尺，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3-苯并二呤茂-5_基磺醯基）（異丁基）胺基卜1_(4-{3_[(5 -氰基-2-吡啶基）胺基]丙氧基}芊基）-2 -羥丙基胺 基甲酸酯（270) 將溶於0·5毫升無水DMF中之35毫克（0.054毫莫耳） (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1}]唉喃-3-基（15,2{1)· 1-[4-(3 -胺基丙氧基）亨基]-3-[(1，3 -苯并二$茂-5-基石黃 醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯、22毫克（0.16毫 莫耳）2 -氯-5-氰基吡啶、及38微升（0.22毫莫耳）Ν，Ν -二異 丙基乙胺之溶液加熱至80°C同時予以擾拌。6小時後，將溶 液冷卻至室溫，並在真空下濃縮至乾❶以閃蒸層析（Si〇2， 95:5 CHfl2/ MeOH)純化殘餘物，以產生33毫克（80%)呈白色 泡沫體之目標化合物。1H-NMR (CDC13): 8.30 (s，1H)，7.50 (d，1H)， 7.29 (d，1H)，7.13 (s，1H)，7.09 (d，2H)，6·84 (d，1H)，6.78 (d，2H)，6.37 (d，1H)， 6.04 (s，2H)，5.62 (d，1H)，5.44 (br s，1H)，4.96 (m，2H)，4.00 (t，2H)，3.91 (m， 1H)，3.80 (m，3H)，3.71-3.49 (m，5H)，3.18-2.65 (m，7H)，2.08 (m，2H)，1.80 (m， 1H)，1.61 (m，1H)，1.50 (m, 1H)，0.90 (d，3H)，0.81 (d，3H)。MS(ESI): 752 (M+H)。 實例6 0 -134- 本紙張尺1適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I I I I J^T· I I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 叫248 五、 發明說明（132)
(311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3 - [( 1，3 -苯并二哼茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基-1 - { 4 - [ 3 - ( 2 -嘧啶基胺基）_丙氧基1芊基}丙基胺基甲酸 酯（271) 標題化合物係根據實例270製備，惟使用2 -氯嘧啶代替2 -氯-5 -氛基口比矣。ih-NMR (CDC13)·· 8.23 (m，2H)，7.29 (d，1H)，7.12 (s， 1H), 7.06 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.50 (t, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.60 (d, 1H)? 5.50 (br s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.80 (m5 3H), 3.71-3.52 (m, 5H)? 3.09 (m, 1H), 3.00-2.81 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.13-1.71 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 0.90 (d? 3H), 0.83 (d, 3H) ° MS(ESI): 728 (M+H)。 實例6 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) W裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(311，3&3,6&11)-：^氫？夫喃并[2,3-1)]决喃-3-基（15,211)- 3 - [ ( 1，3 -苯并二呤茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 593248 Α7 Β7 五、發明說明（133) 基- l- [4-(3-{[5-(三氟甲基比淀基]胺基}丙氧基）芊 基]丙基胺基甲酸酯（272) 標題化合物係根據實例270製備，惟使用2 -溴〇 -(三氟甲 基）吡啶代替 2 -氯-5 -氰基吡啶。1H-NMR (CDC13): 8.34 (s，1Η)， 7.60 (d，1H)，7.37 (d，1H)，7.21 (s，1H)，7.16 (d，2H)，6.93 (d，1H)，6.86 (d，2H)， 6.45 (d，1H)，6.12 (s5 2H)，5.69 (d，2H)，5.32 (br s，1H)，5.07 (m，2H)，4.15-3.66 (m，9H)，3.60 (m，2H)，3.22-2.70 (m，7H)，2.13 (m，2H)，1.87 (m，1H)，1.77-1.48 (m，2H)，0.98 (d，3H)，0.91 (d，3H)。MS(ESI): 793 (M+H)。 實例6 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]唉喃-3-基（15,211)- 3-[(1，3-苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基卜1-{4· [2 -(二甲胺> )乙氧基]苄基}·2-羥丙基胺基甲酸酯（273) 以13微升（0.17毫莫耳）之37%甲醛水溶液，再以35毫克（0.17 毫莫耳）之NaBH(〇Ac)3處理溶於3毫升8:2 THF/ CH2C12中之21毫 克（0.033毫莫耳）（3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋 喃-3-基（lS，2R)-l-[4-(2-胺基乙氧基）苄基]-3-[(l，3-苯并二σ亏茂-5-基續酿基）（異丁基）胺基]-2 -經丙基胺基甲 酸§旨落液’並在置溫下彳覺拌所得之混濁溶液。3小時後，過 濾溶液以除去固體，並在真空下濃縮濾液。以閃蒸層析 -136 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（134) (Si〇2，95:5 CH2C12/ 2M NH3溶於Me〇H)純化殘餘物，以產生呈 白色泡沫體之目標化合物，產率68%。1H-NMR (CDCy: 7.29 (dd， 1H)，7.13 (s，1H)，7.07 (d，2H)，6.85 (d，1H)，6.80 (d，2H)，6·03 (s，2H)，5.61 (d， 1H)，4.98 (q，1H)，4·89 (d，1Η)，4.01 (t，1H)，3.92 (m，1H)，3.80 (m, 3H)，3.66 (m， 2H)，3.09 (dd，1H)，2.91 (m，5H)，2.74 (m，4H)，2.32 (s，6H)，1.80 (m，1H)，1.63 (m，1H)，1.42 (m，1H)，0.90 (d，3H)，0.84 (d, 3H)。MS(ESI): 664 (M+H)。 實例6 3
(3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基（lSJRJ-S-Kl，3-苯并 二呤茂-5-基 磺醯基）（ 異丁基） 胺基]-l-{4_ [3-(二甲胺基）丙氧基]芊基卜2-羥丙基胺基甲酸酯（274) 根據實例273，以甲醛對（3 R，3 a S，6 a R)-六氫呋喃并 [2,3- b]呋啼-3-基 （1S，2R) -卜[4-(3 -胺基丙氧基）芊 基]-3 - [( 1，3 -苯并二噚茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯進行還原性烷化，以產生呈白色泡沫體 之目標化合物，產率 76%。1H-NMR (CDC13): 7.37 (d，1H)，7.22 (s， 1H)，7.15 (d，2H), 6·92 (d，1H)，6.84 (d，2H)，6.13 (s，2H)，5.70 (d，1H)，5.07 (q， 1H)，4.95 (d，1H)，4.08·3·63 (m，9H)，3.18 (dd, 1H)，3.00 (m，4H)，2.82 (m，2H)， 2.50 (t，2H)，2.31 (s，6H)，2.10-1.50 (m，5H)，0.97 (d, 3H)，0.91 (d，3H)。 MS(ESI): 678 (M+H)。 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五、發明說明（ 135\
• j Ο 1 1 N33H(〇AC、_ thf/ch2ci2/h2o
广 Me (3尺，3&3,6&11)-六氫吱喃并[2,3-1}]咬喃_3-基（15,211)--表并一 "7亏茂-5-基續驢基）（異丁基）胺基]-1-{4· [4-(二甲胺基）丁氧基]芊基}_2_羥丙基胺基甲酸酯（275) 根據實例273，以甲醛對（3 R，3 a S，6 a R )-六氫呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基（is，2R)-l-[4-(4 -胺基丁 氧基）芊 基]-3-[(l，3 -苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸酯進行還原性烷化，以產生呈白色泡沫體 之目標化合物，產率 74%。1H-NMR (CDC13): 7.37 (d，1H)，7.22 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.86 (d5 2H), 6.12 (s, 2H), 5.69 (d, 1H), 5.07 (q, 1H), 4.94 (d? 1H), 4.06-3.60 (m, 9H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.40 (t，2H)，2.32 (s，6H)，1.95-1.50 (m，7H), 0.98 (d，3H)，0.91 (d，3H)。 MS(ESI): 692 (M+H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
HGL
實例6 5
(311，3&5,6&{1)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)- -138 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593248 A7 B7 五、發明說明（137) 已完成。將溶液冷卻至室溫，並在真空下濃縮。對殘餘物 進行閃蒸層析（Si〇2，95:5 CH2C12/ Me〇H)，以產生22毫克（67% ) 呈白色泡沫體之目標化合物。1H-NMR (CDC13): 7.29 (d，1H)，7.Π (s， 1Η)，7.08 (d，2Η)，7·85 (d，1Η)，6.77 (d，2Η)，6.04 (s，2Η)，5.60 (d，1Η)，5.00 (q， 1H)，4.88 (d，12H)，4.01 (s，2H)，4.00-3.88 (m，3H)，3.80 (m，3H)，3.67 (m，2H)， 3.55 (br s，1H)，3.19-3.01 (m，4H)，3.00-2.65 (m，7H)，2.52 (t，2H)，1.93 (m，2H)， [79 (m，1H)，1.70-1.42 (m，2H)，0.89 (d，3H)，0.83 (d，3H)。MS(ESI): 722 (M+H)。 - _ - 實例6 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
DIEA, DMF, 803C
HO
O 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1}]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -表并二17亏茂-5-基續酿基）（異丁基）胺基]-2 -^ 基-1 : { 4 -[八（1 Η -咪唑-1 -基）丙氧基]芊基}丙基胺基甲酸 酯（278) 標題化合物係根據實例66製備，惟使用咪吨代替邊0i啶。 1H-NMR (CDC13): 7.54 (s，1H)，7.38 (d，1H)，7.21 (s，1H)，7.17 (d，2H)，7.11 (s， 1H)，6.92 (m，2H)，6.82 (d，2H)，6.13 (s，2H)，5.70 (d，1H)，5.09 (m，2H)，4.22 (t， 2H)，4.07-3.68 (m，8H)，3.22-2.73 (m，8H)，2.25(m，2H)，1.88(m，lH)，1.77- 1.55 (m，2H)，0.93 (m，6H)。MS(ESI): 701 (M+H)。 賞例6 8 -140· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593248 A7 B7 五、發明說明（138)
DIEA, DMF, 80°c N = N :十:丨j
N=N
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (311，3&5,63尺）-六氫呋喃并[2,3-1}]呋喃-3-基（13,211)-3_[(1，3 -豕并二巧茂·5·基續酿基）（異丁基）胺基]_2·|^ 基-1-{4-[3·(1Η-1，2,3 -三吐-1-基）丙氧基]+基}丙基胺 基甲酸酯及（3 R，3 a S，6 a R)-六氫呋喃并[2，3 - b ]呋喃-3 -基 (15,211)-3-[(1，3-苯并二7号茂-5-基續酿基）（異丁基）胺 基]-2 -羥基-1-{4-[3-(1Η-1，2,3 -三唑-2-基）丙氧基]芊 基}丙基胺基甲酸酯（279) 根據實例66，使（3 R，3 a S，6 a R )-六氫呋喃并[2，3 - b ]呋 喃-3-基（lS，2R)-3-[(l，3 -苯并二哼茂〇-基磺醯基）（異 丁基）胺基]-2 -羥基- l- [4-(3 -碘丙氧基）苄基]丙基胺基甲 酸酯與1，2，、3 -三唑反應，以產生大約1:1之三唑異構物混合 物（如 1H-NMR及 HPLC所測定）。MS(ESI): 702 (M+H)。 實例6 9
(3 R，3 a S，6 a R )-六氫呋喃并[2，3 - b ]呋喃-3 -基（1 S，2 R)- -141- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -_______B7___ 五、發明說明（139) 3 - [( 1，3 -苯并二呤茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基-1 - { 4 - [ 3 - ( 1 -吡咯啶基）丙氧基]芊基}丙基胺基甲酸酯 ( 280) 標題化合物係根據實例66製備，惟使用u比洛淀代替σ塞吨 淀。1H-NMR (CDC13): 7.36 (d，1Η)，7.21 (s，1Η)，7.13 (d，2Η)，6.92 (d，1Η)， 6.83 (d，2H)，6.12 (s，2H)，5·68 (d，1H)，5.02 (m，2H)，4.00 (m，3H)，3.93-3.62 (m，6H)，3.15 (dd，1H)，3.00 (m，4H)，2.88-2.61 (m，8H)，2.10 (m，2H)，1.88 (m， 5H)，1.78-1.50 (m，2H)，0.96 (d，3H)，0·9Γ (d，3H)_。MS(ESI): 704 (M+H)。 實例7 0
(311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]吱喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基-吡唑-基胺基）丙氧基]芊基}丙基胺基甲 酸酯（281) 標題化合物係根據實例66製備，惟使用3 -胺基吡唑代替 口塞唑啶。1H-NMR (CDC13): 7·28 (m，2H)，7.14 (s，1H)，7.05 (d，2H)，6.84 (d， lH)，6.75(d，2H)，6.03(s，2H)，5.58(m，2H)，5.15(d，lH)，4.99(q，lH)，4.80- 4.20 (br s? 2H), 4.00 (t, 2H), 3.90 (dd, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.31 (t, 2H)? 3.08 (m, 1H), 3.01-2.63 (m, 7H), 2.01 (m, 2H), 1.80 (m, 1H)? 1.61 (m, 1H), 1.47 (m，1H)，0.88 (d，3H)，0.81 (d，3H)。MS(ESI): 704 (M+H)。 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -------------11^ 裝·-------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^3248 A7 B7 五、 發明說明（140) 實例7〗
Η 〇
.CH, 3-[(1，3 -苯并二哼茂〇 -基磺-酿基）-(異丁基）胺基]_ 2 _羥 基-1-{4-[3-(4 -甲基-1-旅嗪基）丙氧基]芊基}丙基胺基甲 酸酯（282) 標題化合物係根據實例66製備，惟使用1 -甲基哌嗪代替 噻唑啶。1H-NMR (CDC13): 7.37 (d，1Η)，7.20 (s，1Η)，7.14 (d，2Η)，6.92 (d， 1H)，6.84 (d，2H)，6.12 (s，2H)，5.68 (d，1H)，5.14-4.92 (m，2H)，4.00 (m，3H)， 3.86 (m，3H)，3.72 (m，3H)，3.16 (dd，1H)，3.08-2.90 (m，4H)，2.89-2.39 (m， 12H)，2.33 (s，3H)，2.00 (m，2H)，1.87 (m，1H)，1.68 (m，1H)，1.52 (m，1H)，0.98 (d，3H)，0.91 (d，3H)。MS(ESI): 733 (M+H)。 t 實例7 2 --------^-----1--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农
MeO DIEA, OMF, 803C
OMe (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]吱喃-3-基（15,211)-3-[(l，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 -143 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 24 3 9
A7 ___B7___ 五、發明說明（141) 基-1-(4-{j-[(2 -甲氧乙基）胺基]丙氧基}爷基）丙基胺基 甲酸i旨（283) 標題化合物係根據實例66製備，惟使用2 -甲氧乙胺代替 嗒唑啶。1H-NMR (CDC13): 7.38 (d，1H)，7.20 (s，1H)，7.14 (d，2H)，6.91 (d， 1H)，6.86 (d，2H)，6.12 (s，2H)，5.69 (d，1H)，5.13-4.90 (m，2H)，4.01 (m，3H)， 3.87 (m，3H)，3.74 (m，3H)，3.52 (t，2H)，3.40 (s，3H)，3.18 (dd，1H)，3.00 (m， 4H)，2.81 (m，7H)，2.08-1.50 (m，5H)，0.98 (d，3H)，0.91 (d，3H)。MS(ESI): 708 (M+H) 〇 _ 一 實例7 3
(311，3&3,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基-1 ->{ 4 ·[ K 1 Η -吡唑-1 -基）丙氧基]芊基}丙基胺基甲酸 酯（284) 標題化合物係根據實例66製備，惟使用吡唑代替噻唑啶。 1H-NMR (CDC13): 7.50 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.67 (d, 2H), 6.20 s, 1H)? 6.06 (s, 2H), 5.61 (d, 1H), 5.00 (q, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.80 (m? 5H), 3.68 (m, 2H), 3.58 (br s, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.90 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.85-1.43 (m, 3H)，0.89 (d，3H)，0.82 (d，3H)。MS(ESI): 701 (M+H)。 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 _______B7 五、發明說明（l42) f例7 4
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l-[4-(4 -胺基-4-氧丁氧基）·笮基]-3'[(1，3 -苯并二σ号茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]_ 2 -羥丙基胺基甲酸酯（285) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以28毫克（0.074毫莫耳）之〇-(7 -吖苯并三唑-丨_基卜 1，1，3,3，-四甲基錁氟磷酸鹽（HATU)處理溶於1毫升無水 DMF 中之 25 毫克（ 0.037 毫莫耳）4-(4-{(25,311)-2-({[(311，3&5,6311)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基氧基]羰 基}胺基）-4-[(1，3 -苯并二崎茂-5-基項酿基）（異丁基）胺 基]-3-羥丁基}苯氧基）丁酸及19微升（0.11毫莫耳）Ν，Ν -二 異丙基乙胺之溶液。在室溫下攪拌所得之溶液15分鐘，再 以0.5¾升之、2Μ ΝΗ3溶於MeOH處理。20分鐘後，TLC顯示反應 已完成。在低壓下濃縮溶液至乾，並對殘餘物進行閃蒸層 析（Si〇2，95:5 CH2C12/ 2M NH3溶於 MeOH)，以產生 11 毫克（44%) 呈白色粉末之目標化合物。1H-NMR (CDC13): 7.30 (d，1H)，7.14 (m， 3H)，7.07(d，2H)，6.85(d，2H)，6.75(d，2H)，6.05(s，2H)，5.60(d，lH)，5.56-5.34 (m，2H)，4.97 (m，2H)，3.94 (m，3H)，3.78 (m，3H)，3.66 (m，2H)，3.09 (m， 1H)，3.00-2.64 (m，7H)，2.40 (t，2H)，2.08 (m，2H)，1.80 (m，1H)，1.61 (m，1H)， 1.48 (m，1H)，0·90 (d，3H)，0.82 (d，3H)。MS(ESI): 678 (M+H)。 -145- f紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) 593248 A7 B7 五、發明說明（143) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 實例7 5
(311，3以，6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)-3_[(1，3_苯并二4茂-5-基磺-酿基Η異丁基）胺基]-2 -羥 基-1-{4-[4-(甲胺基氧丁氧基]-基}丙基胺基甲酸酯 ( 286) 以49毫克（0.13毫莫耳）之〇_(7_吖苯并三唑-卜基）_ 1，1，3,3，-四甲基錁氟磷酸鹽（HA丁u)處理溶於1毫升無水 DMF 中之 35 毫克（ 0.052 毫莫耳）4-(4-{(25,311)-2-({ [ ( 3 R，3 a S，6 a R)-六氫呋喃并[2，3 - b ]呋喃-3 -基氧基]羰 基}胺基）-4-[(1，3 -苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-3-羥丁基}苯氧基）丁酸及27微升（〇 16毫莫耳）n，N -二 異丙朞乙胺、之溶液。在室溫下攪拌所得之溶液丨5分鐘，再 以0.5毫升之8M MeNH2溶於EtOH處理。18小時後，TLC顯示反 應已芫成。在低展下濃縮溶液至乾，並對殘餘物進行閃蒸 層析（Si〇2，95:5 CH2C12/ Me〇H)，以產生22毫克（61% )呈白色 粉末之目標化合物。1H-NMR (CDC13): 7.37 (d，1H)，7.22 (s，1H)，7.13 (d，2H)，6.92 (d，1H)，6.82 (d，2H)，6.13 (s，2H)，5.67 (m，2H)，5.05 (m，2H)， 4.00 (m，3H)，3.88 (m，3H)，3_72 (m，2H)，3.24-2.71 (m，11H)，2.40 (t，2H)，2.16 (m，2H)，1.88 (m，1H)，1.67 (m，1H)，1.53 (m，1H)，0.94 (m，6H)。MS(ESI): -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} A7 五、 發明說明（144) 692 (M+H) 實例7 6
C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 Γ嗅喃-3 -基（1 S，2 R)-3-[(1，3-苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-1-{4-[4-(二甲胺基）-4 -氧丁氧基]芊基卜2 -羥丙基胺基甲酸酯 ( 287) 標題化合物係根據實例286製備，惟使用1毫升之2M Me2NH / THF代替 MeNH2/ Et〇H。iH-NMR (CDC13): 7.36 (d，1H)，7.21 (s，1H)， 7.13 (d，2H)，6.92 (d，1Η)，6.85 (d，2H)，6· 12 (s，1H)，5.69 (d，1H)，5.02 (m，2H)， 4.01 (m, 3H), 3.87 (m? 3H), 3.73 (m, 2H), 3.16 (dd, 1H), 3.10-2.88 (m, 11H), 2.81 (m, 2H), 2.54 (ζ 2H), 2.16 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.79-1.50 (m, 2H), 0.98 (d，3H)，0.90 (d? 3H)。MS(ESI): 706 (M+H)。 實例7 7
2. n-butylamine
HATU. DIEA, DMF
(311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,2{1)- 147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五、發明說明（145) 3-[(1，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-1-{4-[4- (丁胺基）-4 -氧丁氧基]:f基卜2 -羥丙基胺基甲酸酯（288: 標題化合物係根據實例286製備，惟使用60微升之正丁胺 代替 MeNH2/ EtOH。1H-NMR (CDC13): 7.38 (d，1H)，7.21 (s，1H)，7.14 (d， 2H)，6·93 (d，1H)，6.84 (d，2H)，6.12 (s，2H)，5.69 (d，1H)，5.60 (br s，1H)，5·03 (m，2H)，4·00 (m，3H)，3.87 (m, 3H)，3.73 (m，2H)，3.39-2.72 (m，10H)，2.39 (t， 2H)，2.13 (m，2H)，1·88 (m，1H)，1.69(m，1H)，1.60-1.27 (m，5H)，0.93 (m， 9H)。MS(ESI): 734 (M+H)。 — 一 實例7 8 步騾1 : 第三-丁基- (IS，2R) -卜（4 -芊氧基-芊基）-3 -異-丁胺-2-羥 丙基-胺基甲酸@旨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將異-丁胺（7.0克，94.7毫莫耳）加入溶於異-丙醇（70毫升） 中之第三-丁基-(lS，2R)-l-(4-苄氧基-芊基）-2,3-環氧-丙基-胺基甲酸酯（5.0克，13.5毫莫耳）（根據參考文獻Chen，P.， et al·，Tetrahedron Letters 1997, 38, 3175-3178 製備）之溶液中。在 85〇C 下搜拌該混合物2小時，再冷卻至5°C。逐滴加入水（400毫 -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 華 >93248 A7 B7 —---- 五、 發明說明（146) 升）。在5°C下攪拌所得之懸浮液30分鐘，再進行過濾。以 水（3 X 100毫升）清洗該固體，並於真空下乾燥，以產生標題 產物（5.5克，92%)。 ^-NMR (CDC13): 5 0.88 (6H，d)，1.34 (9H，s)，1·68 (1H, m)，2·38 (2H，d)， 2.64 (Μ，d)，2·8〇 (1H，m)，Z86 (1H，dd)，3.4〇 (1H，m)，3·7〇 (2H，寬之 s)，4 63 (1H，d)，5.01 (2H，s)，6.88 (2H，d)，7.12 (2H, d)，7.40 (5H，m)。 步騾2 : 第三-丁基1((15,2 11)-1-(4—_芊氧基-芊基）-3-異-丁基_ [(3 -硝基苯）磺醯基]_胺基-2 _羥丙基-胺基甲酸酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丫 T 將t驟1專物（I.7克，3·8毫莫耳）之CHPH%毫升）溶液、 3-確基苯續酿氣（u克，48毫莫耳）、及二異丙基乙胺 克，7.8¾莫耳）在20。(：下攪拌4小時。再將水（7〇毫升）加入反 應混合物中，並分離不同相。以CH2Cl2(3xi〇〇毫升）萃取水 相。將結合之有機相以MgS〇4去水並濃縮。將殘餘物溶於乙 醚^)毫升）中，絲料（50克）加入該溶液。再㈣該混 合吻。在低壓下濃縮濾液。在殘餘物中加入己烷(毫 升），在贼下撥拌3小時，再過遽出白色固體並㈣，以 ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 149- 593248 A7 ___B7____ 五、發明說明（147) 產生標題化合物（1.9克，80%)。 1H-NMR (CDC13)： δ 0.88 (6Η, d), 1.35 (9H, s), 1.86 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.99 (2H, d), 3.19 (2H, d), 3.77 (2H, m), 4.57 (1H, d), 5.03 (2H, s)5 6.90 (1H, d), 7.12 (1H, d)，7.40 (5H，m)，7.69 (1H, t)，8.07 (1H，d)，8.39 (1H，d)，8.62 (1H， s) 0 步騾3 : (3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N (( 1 S，2 R ) - 1 - ( 4 -芊氧基-芊基）-3，異-丁基-[(3 -硝基苯） 磺醯基]-胺基-2 -羥丙基-胺基曱酸酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝------ 訂 〇
H〇 N、 sa
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將手氟乙、酸（15毫升）逐滴加入溶於ch2ci2 ( 4〇毫升）中之步、 驟2產物（1.5克，5毫莫耳）之溶液。在2〇。〇下授掉該混合物1 小時，再在低壓下濃縮。.將殘餘物溶於CH2Q2 ( 2〇〇毫升） 中，並加入10% NafC»3溶液（1〇〇毫升）。在㈤它下攪拌該混合 物15分鐘。分離不同相，並以另外之⑶说⑴％毫升^ 水相。將結合之有機相以Na2C〇3去水’並在低壓下濃縮。將 ，，物溶於乙腈（40毫升）中。加入二異丙基乙胺（2〇克，I” 笔旲耳）及（311，3以，6&11卜六氫呋喃并[2,3讣]呋喃_3_基_ -150· 593248 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、so,
N〇2 五、發明說明（148) 4-硝苯基碳酸醋（2.〇克，6.7毫莫耳），並在2〇t：下攪拌該溶 液12小時。之後，加入25%氫氧化銨水溶液（6毫升再 攪拌該混合物0.5小時。在低壓下除去溶劑。將殘餘物=於 Et〇H(100毫升）中，並以5%Ν4(：〇3水溶液（1〇χ75毫升）萃取該 溶液，再以鹽水（1Χ75毫升）清洗。將有機相以Na2C〇3去水， 並在真2下濃縮。在殘餘物中加入己燒（3〇毫升），並在9〇。〇 下授拌該混合物1小時。之後，過;慮出白色固體並通氣乾 燥，以產生標題化合物（1.5克，_60%): 1H-NMR (CDC13): ά 0.86 (3H，d)，0·88 (3H，d)，1·54 (1H，m)，1.65 (1H，m)， 1.85 (1H，m)，2·75 (1H，m)，2.97 (4H，m)，3.14 (2H，m)，3.37 (1H，m)，3·68 (2H， m)，3.82 (2H，m)，3.94 (2H，m)，4.85 (1H，d)，5.00 (3H，s)，5.60 (1H，d)，6·88 (2H，d)，7.09 (2H，d)，7·35 (5H，m)，7.72 (1H，t)，8.07 (1H，d)，8.38 (1H，d)，8.61 (lH，s); MS:684 (M+)。 步驟4 : N-(3R，3aS，6aR) -六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基-氧羰 基- (45,511)-4-(4-1^氧基-爷基）-5-異-丁基-[(3 -石肖基苯） 磺醯朞卜胺t甲基_2,2_二甲基-呤唑啶 0 0 〇 將2,2 -二甲氧基-丙烷（0.8毫升，6.5毫莫耳）及對-甲苯磺 151 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1、發明說明（149) 酸（40毫克，0.2毫莫耳）加入步騾3產物（0.5克，0.7毫莫耳）之 CH2C12 ( 8毫升）溶液中。使混合物回流4小時，冷卻至2〇°C， 再以5% Na2C03^<溶液（10¾升）清洗。將有機相以MgS〇4去 水’過濾，並於低壓下除去溶劑。使殘餘物在5丨02上進行層 析，使、用己烷-EtOAc ( 1:1)作為溶析液，以產生標題化合物 (0.5克，95%)。 ^-NMR (CDC13)： δ 0.83 (3Η, d\ 0.91 (3H, d), 1.33, 1.40 (3H, s)*, 1.50, 1.57 (3H, s)*, 1.85 (2H? m), 1.97 (1H, m), 2.70 (3H? m), 3.10 (3H, m), 3.22 (1H, d), 3.36 (1H, d), 3.43 (1H5 m)? 3.80 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.21 (2H, m), 5.03 (2H, s), 5.65, 5.68 (1H, d)*, 6.87 (2H, d), 7.02 (1H, d), 7.38 (5H, m), 7.62 (1H, t), 7.85 (1H，d)，8.38 (1H，t)，8.54 (1H，s) ; MS: 724 (M+)。 *旋轉異構物之可能指標 步騾5 : N - ( 3 R，3 a S，6 a R )-六氫呋喃并[2，3 - b ]呋喃-3 -基-氧羰 基-(4 S，5 R ) - 4 - ( 4 -羥芊基）-5 -異-丁基-[(3 -硝基苯）磺醯 基]-胺甲基-2,2 -二甲基-哼唑啶
將Pd/C ( 10% Pd ; Degussa型）（0.5克）加入步驟4產物（0.5克 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 着_ 15(. 593248 A7 _ B7 五、發明說明（ 0.7毫莫耳）之THF ( 10毫升）溶液中。在大氣壓％下，對混合 物進行氫化12小時。過濾通過矽藻土塾以除去催化劑，並 在真空下蒸發溶液。在己烷中研製殘餘物。之後，過濾出 白色固體並以鹽水（2x 20毫升）清洗，以產生標題化合物（210 毫克，50%)。 lH-NMR(DMSO-d6): 5 0.80 (6H，m)，1.22, 1.35 (3H，s)*，1.45, 1.53 (3H，s)*， 1·75 (2H，m)，1.95 (1H，m)，2.50-3.30 (10H，m)，3·60 (2H，d)，3·80 (1H，m)，4.06 (1H，m)，4·74 (1H，dd)，5.52 (2H，d)，6.63 (3H，r£)，6.90 (3H，m)，7.12 (1H，t)， 9.22(lH，s); MS:604(M+)。 *旋轉異構物之可能指標 步驟6 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]吱喃-3-基-1^((15,211)-1-[4-(3-氰芊氧基）-芊基]-3-異-丁基-[(3-硝基苯）磺醯基卜胺基-2 -羥丙基-胺基甲酸酯（289) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂----
華 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？取
Η〇 、sa
ΝΗη 將Cs2C〇3 ( 134.4毫克，0.4毫莫耳）及3 -(溴甲基）芊腈（65毫 克，0.3毫莫耳）加入溶於DMF ( 2毫升）之步驟5產物（200毫 153 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 151、 593248 A7 B7 五、發明說明（ 克’ 0.3毫莫耳）之溶液中。在20°C下攪拌該混合物4小時， 以Etp ( 50毫升）稀釋，再進行過濾。以水（1 X %毫升）清洗濾 液，以iMgS〇4去水，並在低磬下濃縮。將殘餘物溶於丨，心二 吟己環（’6毫升）中，並加入4 M HC1溶於二嘮己環（7 5毫升）及 水（0.2克）。在20°C下攪拌該溶液2小時，再以水（5〇毫升）稀 釋3加入5% Na2C〇3水溶液直到pH 12-14，並以CH9C12 ( 3 x 20毫 升）萃取該混合物。將結合之有機相以MgS04去水，並在低 塵下濃縮。使殘餘物在Si〇2上進行層析，使用EtOAc-己虎（4:1) 作為溶析液，以產生標題化合物（85毫克，45% )。 1H-NMR (DMS〇-d6): 5 0.78 (3H，d)，0.83 (3H，d)，1.25 (2H，m)，1.34 (1H，m)， 1.90 (1H，m)，2.36 (1H，t)，2.71 (3H，m)，2·93 (2H，m)，3.54 (4H，m)，3.66 (1H，t)， 3.80 (1H，dd)，4.80 (1H，dd)，4·95 (1H，d)，5.08 (2H，s)，5·47 (1H，d)，5.53 (2H， s) ，6.73 (1H，d)，6.80 (1H，d)，6.84 (2H，d)，6.92 (1H，s)，7.10 (2H，d)，7.15 (2H， t) ，7.57 (1H，t)，7.75 (2H，t)，7.85 (1H，s) ; MS: 679 (M+)。 實例7 9 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((lS，2R)-l-(4 -芊氧基-苄基）-3 -異-丁基-[(3 -胺基苯） 磺醯基]•胺基-2 -羥丙基-胺基甲酸酯（290) --------訂------ (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇
"SO,
NH0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 152\ 五、發明說明（ 將Pt/'C ( 3% Pt) ( 30毫克）加入溶於THf 一 (3毫升）中之 (3R，3aS，6aR)-六氫口夫喃并[2,3、bl 丄 J吱喃-3-基- N((lS，2R)-l-(4-芊氧基-芊基）-3-異、丁甘 一 , 、 厂基-[(3-硝基苯） 橫醯基]-胺基-2-輕丙基-胺基甲酸醋（1〇〇喜 克，0.15毫莫耳） 中。在大氣壓η7_下’對混合物進行氫化12小時。過遽通過 石夕深土塾以除去催化制’並在真2下煞發溶液，以產生標 題化合物（60毫克，65% )。 1H-NMR (CDC13)： 5 0.82 (3H, d), 0.89 (3H, d)； 1.22 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.81 (2H，m)，2.77 (2H，m)，2.97 (4H，m)，3.15 (1H，m)，3.64 (3H，m)，3.82 (3H， m)，3.95 (1H，m)，4.96 (1H，d)，5.02 (3H，d)，5.63 (1H，d)，6.80 (1H，d)，6.88 (2H， d)，6.96 (3H，m)，7.08 (3H，m)，7· 12 (1H，m), 7.35 (4H，m) ; MS: 654 (M+)。 實例8 0 (3R，3aS，6aR)-六氫啥喃并[2,3-b]吱喃-3-基-N((lS，2R)-l-(4-羥芊基）-3-異-丁基-[(3 -胺基苯）磺醯 基]-胺基-2-羥丙基-胺基甲酸酯（291) ϋ n —I— I in ϋ n n m · I I I n ϋ II ϋ 一 口、I ϋ ϋ I - S ϋ I - I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OH
NH, -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 _ 五、發明說明（153) 將Pd/C ( 10% Pd ; Degussa型）（300毫克）加入溶於THF ( 8毫升） 中之（3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((lS，2R)-l-(4 -芊氧基-芊基）-3 -異-丁基-[(3 -硝基苯） 磺醯基]-胺基-2 -羥丙基-胺基甲酸酯（300毫克，0.44毫莫耳） 中。在大氣壓H2下，對混合物進行氫化12小時。過遽通過 矽藻土墊以除去催化劑，並在真空下蒸發溶液，以產生標 題化合物（95毫克，50% )。 lH-NMR (DMSO-d6): δ 0.75 (3Η, d), 0^2 (3H, δ), 1.25 (2H, m), 1.40 (1H, m), 1.93 (2H, m), 2.32 (1H? t), 2.72 (3H, m), 2.85 (1H, d), 2.96 (1H, m), 3.55 (4H, m), 3.71 (1H, t), 3.81 (1H, dd), 4.82 (1H, dd), 4.92 (1H, m), 5.48 (1H, d), 5.53 (2H，s)，6.56 (2H，d)，6.73 (1H，d), 6.79 (1H，d)，6.94 (3H，m)，7.14 (2H，m)， 9.00 (1H, s)。 實例8 1 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((lS，2R)-；l-(4-( 丁胺）苄基）-3 -異-丁基-[(3 -胺基苯） 磺醯基卜胺基-2 -羥丙基-胺基甲酸酯（292) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----------訂---------^9. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
-156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 24 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 發明說明（m 將第三-丁基-N-(4-羥丁基）胺基甲酸酯（75 7毫克，〇4〇毫 莫耳）及三苯膦（105毫克，0.40毫莫耳）在〇^2%(5毫升）中混 合，並在0°C下攪拌30分鐘。之後，加入二-第三-丁基偶氮 一羧酸酯（92.1毫克，〇·40毫莫耳），再加入（3R，3aS，6aR)_ 六氫咬喃并[2,3-b]吱喃-3-基-N((lS，2R)-l-(4 -經爷 基）·3-異-丁基-[(3 -胺基苯）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基 甲酸醋（90毫克，0.16毫莫耳）。在20 °C下攪拌該溶液12小 時。之後，蒸發溶劑，並使殘餘物在~Si〇2上進行層析，使用 EtOAc-己燒（4:1)作為溶析液。將分離之中間化合物溶於 CHfh ( 16毫升）中。加入TFA ( 4毫升）。在室溫下攪拌該混合 物2小時，再濃縮以產生呈TFA鹽之標題化合物（65毫克， 50%) 〇 lH-NMR (DMS0-d6): 5 0.75 (3H, d), 0.82 (3H, d), 1.20 (2H, m), 1.38 (1H, m), 1.60 (6H，m)，L90 (1H，m)，2.38 (1H，t)，2.75 (3H，m)，2·92 (1H，m)，3·37 (2H， m)，3.72 (1H，t)，3·82 (1H，dd)，3.90 (1H，m)，4·37 (1H，t)，4.80 (1H, dd)，5.48 (1H, d), 6.77 (3H, m), 6.85 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.09 (2H, d), 7.16 (2H, dd), 7.65 (1H，寬之;s) ; MS: 635 (M+)。 實例8 2 步騾1 : 第三-丁基- (lS，2R)-l-(4 -羥芊基）-2,3-環氧-丙基-胺基 甲酸酯 -157 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五、發明說明（l55)
〇 ϋ HN八〇
H0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 將 Pd(〇H)2/C ( 20% Pd ; Degussa型）（70 毫克）加入溶於 EtOH ( 12 毫升）及EtOAc (3毫升）中之第三-丁基- (IS，2R )-1-(4 -芊氧 基-芊基）-2,3-環氧-丙基-胺基甲酸醋（700毫克，ι·9毫莫 耳）（根據參考文獻 Chen，P.，et al.，Tetrahedron Letters 1997, 38, 3175- 3178製備）之溶液中。在大氣壓H2下，對混合物進行氫化2小 時，過遽通過麥讓土塾，再濃縮以產生標題化合物（530毫 克，100%)。 1H-NMR (DMS0-d6): 〇 1.25 (9H, s), 2.55 (4H, m), 2.82 (1H, m), 3.36 (1H, m), 6.60 (2H，d)，6·75 (1H，d)，6·95 (2H，d)，9.09 (1H，s)。 步驟g : 、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第三-丁基-(15,211)-1-(4-(2-吡啶基甲氧基）^：基）_2,3-環氧-丙基-胺基甲酸酯 •158· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（l56)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將❹甲基氣鹽酸鹽㈤毫克，244毫莫耳）加入溶於 (U)毫升）之CS2C〇3(1.6〇克，5.05毫莫耳）中。在室溫下授掉5 分鐘後’加入第三-丁基- llS，2R)-l_(4-羥芊基）-2,3-環 氧-丙基-胺基甲酸酯（450亳克，1/ςι客贫|+ 。 ^ 161笔旲耳）。再在20°C下攪 拌該混合物2小時，以Et2〇(5〇毫升）稀釋，再進行過濾。以 水清洗濾液，以MgS〇4去水，並進行濃縮。使殘餘物在矽膠 上進行層析，使用EtOAc-己烷（3:2)作為溶析液，以產生標題 化合物（ 505毫克，85%)。 lH-NMR (DMS0-d6): δ 1.22 (9Η, s), 2.45 (1H, s), 2.62 (1H, m), 2.74 (1H, dd), 2.84 (1H，m)，3·42 (1H, m)，5.08 (2H，s)，6·79 (1H，d)，6.87 (2H，d)，7.07 (2H，d)， 7.28 (1H，dd)，7.44 (1H，d)，7.78 (1H，t)，8·52 (1H，d) ; MS: 371 (M+)。 步騾3 : 第三-丁基-(lS，2R)-l-(4-(2 -吡啶基甲氧基）芊基）-3-異 丁胺基-2 _羥丙基-胺基甲酸酯
DMF (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593248 A7 B7
五、發明說明（15?)
將異-丁胺（610毫克，8.33毫莫耳）加入溶於異-丙醇（ι〇毫升） 中之第三-丁基-(lS，2R)-l-(4-(2 -吡啶基甲氧基）爷基）· 2，3 -環氧-丙基-胺基甲酸酯（440毫克，丨2〇毫莫耳）之溶液 中。在85。(：下攪拌該混合物2小時，冷卻至，以水（乃毫 升）稀釋，再以CHC13 ( 4 X 70毫升）萃取。將結合之有機相以 MgS〇4去水，過濾，並進行濃縮，以產生標題產物（32〇毫 克，60%)。 1H-NMR (CDC13)： 5 0.87 (6H, d), 1.33 (9H, s), 1.67 (1H, m), 2.37 (2H, d), 2.65 (2H, d), 2.77 (1H, m), 2.85 (1H, dd), 3.41 (1H, m), 3.72 (2H, m), 4.63 (1H? d)，5·15 (2H，s)，6·89 (2H，d)，7.12 (2H，d)，7.19 (1H，dd)，7.49 (1H，m)，7.67 (lH，t)，8.57(lH，d)。 步騾4 : 第三-丁基- N((1S，2R) -卜（4-(2 -吡啶基甲氧基）芊基）-3-異-丁基-[(3 -硝基苯）磺醯基]-胺基-2 -羥丙基-胺基甲酸酯 -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------壯衣--------訂------ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 ______B7五、發明說明（158) 〇夕
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將第三-丁基-(lS，2R)-i-(4-(2-吡啶基甲氧基）芊基）_ 3 -異丁胺基-2-羥丙基-胺基甲酸酯（320毫克，0.72毫莫耳）之 CH2C12 ( 10毫升）溶液、3 -硝基苯磺醯氯（200毫克，0.90毫莫 耳）、及二異丙基乙胺（186毫克，1.44毫莫耳）在2〇°C下攪拌12 小時。再將水（20毫升）加入反應混合物中，並分離不同 相。以CH2C12 ( 3 X 25毫升）萃取水相。將結合之有機相以 MgS04去水並濃縮。之後，使殘餘物通過si〇2過濾，使用 CH2C12-丙酮（3:2)作為溶析液。在低壓下濃縮濾液，以產生 標題彳匕合物（ 330毫克，75%)。 1H-NMR (DMS〇-d6): δ 0.78 (6H，d)，1.20 (9H，s)，1.93 (1H，m)，2.37 (1H，dd)， 2.85 (1H, dd), 3.10 (2H, m), 3.42 (1H, d), 4.88 (1H, d), 5.08 (2H, s), 6.61 (1H? d), 6.85 (2H, d), 7.04 (2H, d), 7.29 (1H, m), 7.44 (1H, d), 7..82 (2H, m), 8.19 (lH，d)，8.43(2H，s)，8.53(lH，d)。 步驟5 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((lS，2R)-l-(4-(2-吡啶基甲氧基）芊基卜3_異-丁基· -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐] n n ·1 n · n l_i l I— n 着- 593248 A7 B7 五、發明說明（
15S
[(3 -硝基苯）磺醯基]-胺基-2 -羥丙基·胺基甲酸g旨
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將三氟乙酸（4亳升）逐滴加入溶於CHfl2 ( 8毫升）中之第 三-丁基-N((1S，2R) -卜（4-(2 -吡啶基甲氧基）；基卜3-井-丁基- [(3 -硝基苯）續醯基]-胺基-2-經丙基-胺基甲酸酉旨 (330毫克，0.52毫莫耳）之溶液中。在2(TC下攪拌該混合物i 5 小時，再在低壓下濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2 ( 5〇毫升）中， 並加入10%叫⑺3溶液（5〇毫升）。在2〇。(：下攪拌該混合物15分 鐘。分離不同相，並以另外之CH2C12(2x50毫升）萃取水相。 將結合之有機相以Na2C〇3去水，並在低壓下濃縮。將殘餘物 溶於p腈（7·毫升）中。加入二異丙基乙胺（29〇毫克，2〇8毫莫‘ 耳）及（3 R，3 a S，6 a R )-六氫呋喃并[2，3 _ b ]，夫喃_ 3、基-4 -硝 苯基碳酸酯（272毫克，〇·92毫莫耳），並在2〇t下攪拌該溶液 12小時。之後，加入25%氫氧化銨水溶液（2毫升），並再攪 拌該混合物0.5小時。在低壓下除去溶劑。將殘餘物溶於 EtOAc(50毫升）中，並&5%Na2C〇3水溶液（1〇χ25毫升）萃取該 溶液，再以鹽水（lx75毫升）清洗。將有機相以Na2C〇3去水， 亚在真艾下濃縮。使殘餘物在Sl〇2上進行層析，使用 ------------装--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -162- 593248 A7 ___B7__ 五、發明說明（， 作為溶析液，以產生標題化合物（175毫克，50% )。 ^-NMR (DMSO-d6): δ 0.78 (3Η, d), 0.82 (3H, d), 1.21 (1H, m), 1.33 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.35 (1H, dd), 2.73 (1H, m), 2.85 (2H, m), 3.05 (1H, m), 3.12 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.52 (1H, m), 3.64 (1H, t), 3.78 (1H, dd), 4.81 (1H, q), 4.97 (1H, d), 5.06 (2H5 s), 5.46 (1H? d), 6.85 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.17 (1H? d), 7.29 (1H, dd), 7.44 (1H, d), 7.78 (1H, t), 7.84 (1H, t), 8.19 (1H, d), 8.42 (2H, m), 8.53 (1H，d) ; MS: 685 (M+)。 步騾ό : — ^ (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((lS，2R)-l-(4-(2 -吡啶基曱氧基）芊基）-3 -異-丁基-[(3 -胺基苯）橫酿基]-胺基- 2-¾丙基-胺基甲酸g旨（293) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將Pt/C ( 3% Pt) ( 100毫克）加入溶於THF ( 7毫升）中之 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3_基-N((lS，2R)-l-(4-(2 -吡啶基甲氧基）芊基）_3_異_ 丁基-[(3 -硝基苯）磺醯基]-胺基-2 -羥丙基-胺基甲酸酷（丨7〇毫 克，0.25毫莫耳）中。在大氣壓Η?下，對混合物進行礼化p】 163 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593248 A7 B7 五、發明說明（ 16 h 時。過;慮通過秒藻土塾以除去催化劑，並在真空下蒸發溶 液。使殘餘物在Si02上進行層析，使用EtOAc作為溶析液， 以產生標題化合物（75毫克，46%)。 iH.NMR(DMSO-d6): (5 0.78 (3H, d), 0.82 (3H, d), 1.21 (1H, m), 1.30 (1H, m), 1.93 (1H, m), 2·36 (1H，t)，2.72 (3H，m)，2·97 (2H，m)，3.55 (4H，m)，3.65 (1H，t)， 3·79 (1H，dd)，4.80 (1H，m)，4·95 (1H，d)，5.06 (2H，s)，5.45 (1H，d), 5.53 (2H， 寬之 s)，6.72 (1H，d)，6.79 (1H，d)，6.83 (2H，d)，7.08 (2H，d)，7· 13 (1H，t)，7.17 (1H，d)，7·28 (1H，d)，7·45 (1H, d)，7.77 (IH，t)，8.53 (1H，d) ; MS: 655 (M+)。 f例8 3 步驟1 : 第三-丁基-N((1S，2R)-卜（4·(2-吡啶基甲氧基）芊基）-3-異-丁基-[(3 -甲基-4-乙醯氧基）苯磺醯基]-胺基-2-羥丙 基-胺基甲酸酯
-ϋ ϋ n ϋ II ϋ n »ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ. I I I ϋ ϋ 一 δ、( ϋ n i^i ϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將（3 -甲基-4-乙酷氧基）苯橫酿氯（442毫克，1.78毫莫耳） 及二異丙基乙胺（ 367毫克，2·84毫莫耳）加入第三-丁基-(lS，2R)-l-(4-(2 -吡啶基甲氧基）芊基）-3 -異丁胺基- 2- -164 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（l62) 羥丙基-胺基甲酸酯（630毫克，1.42毫莫耳）之CH2C12 ( 15毫升） 溶液中。在室溫下授拌該混合物1小時，再進行濃縮。在殘 餘物中加入水（50亳升），並在加入反應混合物中，並在20°C 下攪拌30分鐘，以產生標題化合物（675毫克，75% )。 MS: 656 (M+)。 步騾2 : (3R，3aS，6aR)-六氫咬喃并[2,3-b]吱喃-3-基· N((1S，2 R)-1-(4-(2 -吡啶基T氧基）芊基）-3 -異-丁基-[(3 -甲基-4-乙醯氧基）苯磺醯基卜胺基-2-羥丙基-胺基甲 酸酯（294) σ
在20°C下攪拌第三-丁基-N((lS，2R)-l-(4-(2-吡啶基甲 乳基）卞基）-3 -異-丁基-[(3 -甲基-4-乙酿氧基）尽石黃酷基]_ 胺基- 2-¾丙基-胺基甲酸醋（650毫克’ 1毫莫耳）之CH2CI2 ( 15 毫升）及TFA ( 7.5毫升）溶液1小時，再進行濃縮。將殘餘物 溶於EtOAc ( 50毫升）中，並以2% NaHC〇3水溶液（3 X 25毫升）清 洗。將結合之有機相以MgS〇4去水，再進行過濾。之後，加 -165· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五、發明說明（163) 入二異丙基乙胺（517毫克，4毫莫耳）及（3R，3aS，6aR) -六 氫吱喃并[2，3 - b ]呋喃· 3 -基-4 -硝苯基碳酸酯（517毫克， 1.75毫莫耳），再蒸發溶劑。將殘餘物溶於CH/N ( 2〇毫升） 中，再加入額外之二異丙基乙胺（517毫克，4毫莫耳）。在室 溫下揽拌所得之溶液3小時，再進行濃縮。將殘餘物溶於 EtOAc ( 150毫升）中，再以水（丨χ 1〇〇毫升）、5〇/。Na2C03水溶液 (10 X 100毫升）、及鹽水（1 x 1〇〇毫升）清洗。將有機相以MgS〇4 去水’過濾，並進行濃縮。使殘餘物-在Si〇2上進行層析，使 用EtOAc作為溶析液，以產生標題化合物（385毫克，55% )。 1H-NMR (DMS0-d6): 5 0.78 (3H, d), 0.82 (3H, d), 1.20 (1H, m), 1.35 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.37 (1H, t), 2.76 (3H, m), 2.91 (1H, d), 3.04 (1H, dd), 3.56 (4H, m), 3.66 (1H, t), 3.79 (1H, dd), 4.80 (1H, dd), 5.01 (1H, d), 5.07 (2H, s) , 5.46 (1H, d), 6.85 (2H, d), 7.09 (2H, d), 7.19 (1H, d), 7.26 (1H, d), 7.30 (2H, t) , 7.46 (1H, d), 7.61 (1H, t), 7.70 (1H, s), 7.78 (1H, t), 8.53 (1H? d) ； MS: 712 (M+)。 實例8 4 (3R，,3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 N((lS，2R)-l-(4-(2 -吡啶基甲氧基）芊基）-3 -異-丁基-[(3 -甲基-4-羥基）苯磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基甲酸酯 ( 295) -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 B7 五、 發明說明（
\6A 0"
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（3R，3aS，6aR) -六氫呋-喃并！2,3-b]呋喃-3 -基- N((lS，.2R)-l-(4-(2-a比咬基甲氧基）芊基）_3•異-丁基-[(3 -甲基-4-乙醯氧基）苯續酿基卜胺基-2-經丙基-胺基甲 酸酯（180毫克，0.25毫莫耳）溶於MeOH (20亳升）中，並加入 K2C〇3 ( 30¾克）。在室溫下攪拌該混合物30分鐘，以£t〇Ac ( 5〇 毫升）稀釋，再以水（3 X 50毫升）清洗。將有機相以MgS〇4* 水，濃縮，再在真空下乾燥，以產生標題化合物（丨15毫 克，70%) 〇 iH-NMR(DMSO-d6): δ 0.78 (3H? d), 0.82 (3H, d), 1.18 (1H, m), 1.27 (1H, m), 1.90 (1JH，m)，2;37 (1H，t)，2.65 (3H，m)，2.91 (2H，m)，3·52 (4H，m)，3·65 (1H，t)， 3.80 (1H，dd)，4·79 (1H，dd)，5.06 (2H，s)，5.46 (1H，d)，6.84 (3H，m)，7.07 (2H， d)，7.18 (1H，d)，7.30 (1H，dd)，7·38 (1H，d)，7.45 (2H，d)，7.78 (1H，d)，8.52 (1H， d)，10.31 (1H，s) ; MS: 670 (M+)。 實例8 5 (35,3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,2[1)-3-[[(4 -胺苯基）磺醯基](異丁基）胺基]-l-[4-(芊氧基）芊 基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯（296) -167 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------------訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五、發明說明（ 16:
Y 〇
、so. NH
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將64毫克之祐（被於活性竣上，3% Pt)加入溶於3毫升乙醇 中之（3S，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2 3-b]呋喃-3 -基 (15,211)-1-[4-(爷氧基）草基]-2 -經基-3_{異丁基[(4 -硝 苯基）橫酿基]胺基}丙基胺基甲酸g旨（0.20克，0.29毫莫耳）之 攪拌溶液中。在大氣壓氫氣下攪拌該混合物Π小時。濾去 催化劑，並在低壓下除去溶劑。在碎膠上純化殘餘物，使 用乙酸乙酯-己烷（4:1)作為溶析液，以產生〇. 1〇克（52% )之標 題化合物。 m-NMR (DMSO-d6): 5 0.74 (3H, d), 0.81 (3H, d), 1.19 (1H, m), 1.29 (1H, m), 1.89 (1H, m), 2.34 (1H, t), 2.54-62 (2H, m), 2.71 (1H, m), 2.90 (2H? m)3 3.22 (1H, d), 3.46 (1H, m), 3.52-3.59 (3H, m), 3.66 (1H, t), 3.83 (1H, dd), 4.80 (1H, q)，4.92 (1H，d，b)，4·99 (2H，s)，5.47 (1H，d)，5.94 (2H，s)，6.54 (2H，d)，6.81 (2H, d), 7.07 (2H, d), 7.19 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.35 (5H, m) ； MS: 665 (M+)。 實例8 6 步騾1 : -168 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------t--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 着- 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_______ 五、發明說明（166) (35,3&5,6&11)-六氫唉喃并[2,3-13]吱喃-3-基（45,511)-4-[4-( +氧基）午基]-5**({兴丁基[(4 -々肖冬基）績酿基]胺 基}甲基）-2,2 -二甲基-1，3- 7号唑啶-3-羧酸酯
將2,2 -二甲氧基-丙烷（1.5克，14.6毫莫耳）及對-甲苯磺酸 (0.09克，0.5毫莫耳）加入溶於20毫升二氣甲烷中之 (3 5,3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-1 - [ 4 -(芊氧基）芊基]-2 -羥基-3 - {異丁基[(4 -硝苯基）磺醯 基]胺基}丙基胺基甲酸酯（1.00克，1.5毫莫耳）之溶液中。使 混合和回流、12小時，並於低壓下除去溶劑。在矽膠上純化· 殘餘物，使用乙酸乙酯-己烷（3.5:6.5)作為溶析液，以產生 0.70克（70%)之標題化合物。 m-NMR (CDC13): (5 0.85 (3H, d), 0.90 (3H, d), 1.35, 1.44 (3H, s)*, 1.55, 1.61 (3H? s)*, 1.84-2.00 (2H, m, b), 2.61-2.91 (4H, m), 2.91-3.08 (3H, m), 3.17, 3.33 (1H, d)*, 3.56 (1H, t), 3.80-3.86 (2H, m), 3.91-3.98 (1H, m), 4.23-4.27 (2H, m), 5.02-3.16 (2H, s), 5.67 (1H, d), 6.91 (2H, d), 7.03 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.31 (1H，d)，7.38 (2H，m)，7.45 (2H，d)，7.67 (2H，d)，8·25 (2H，d)。 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂----------^9— 593248
Λ7 B7_____ 五、發明說明（i67) *旋轉異構物之可能指標 步騾2 : (')5，'^5,6&尺）-六氫咬喃并[2,3-^)]17夫喃-3-基（45,511)-5_{[[(4 -胺苯基）磺醯基](異丁基）胺基]甲基卜4-(4 -經：f 基）-2，2 -二甲基-丨，3 - 号唑啶-3 -羧酸酯
0H ,^\ H A 〇
Qr°rN7^ 〆 J 0 nh2 將〇·18克之舶（被於活性碳上，ίο% pd，Degussa型）加入溶於 6毫升2M溶於甲醇中之氨溶液中之（3S，3aS，6aR)-六氫呋 喃并[2,3_b]呋喃-3-基（4S，5R)-4-[4-(芊氧基）芊基卜 5-({異丁基[(4 -硝苯基）磺醯基]胺基}甲基）-2,2 -二甲基-1，3-『号唑咩_3-羧酸酯（0.18克，0.25毫莫耳）之攪拌溶液中。 在大氣壓氫氣下攪拌該混合物12小時。濾去催化劑，並在 低壓下除去溶劑。在矽膠上純化殘餘物，使用乙酸乙酯-己 烷（7:3)作為溶析液，以產生81毫克（54%)之標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6): 5 0.76 (3H, d), 0.80 (3H, d), 1.19, 1.33 (3H, s)*, 1.44, 1.50 (3H, s)*5 1.74 (2H, m, b), 1.89 (1H, m), 2.49-2.75 (6H, m), 2.89-2.99 (2H? m), 3.19 (1H, m), 3.61 (2H, m), 3.80 (1H, m), 4.07 (1H, m), 4.74 (1H, q), 5.50, 5.54 (1H, d)*, 5.94 (2H, s, b), 6.54 (2H, d), 6.64 (2H, d), 6.93, 6.99 (2H, d)*, -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7____ 五、發明說明（168) 7.13, 7.20 (2H，d)*，9.20, 9.22 (1H，s)* ; MS: 605 (M+)。 *旋轉異構物之可能指標 步騾3 : (3S，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基（4S，5R)-5-{[[(4-胺苯基）磺醯基](異丁基）胺基]甲基}-4-{4[(3-氰羥:f基）氧基]芊基卜2,2-二甲基-l，3-呤唑啶-3-羧酸酯
將3 -溴甲基芊腈（13毫克，0.07毫莫耳）加入溶於1.5毫升 1^二甲基甲醯胺中之（35,3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基（4S，5R)-5-{[[(4 -胺苯基）磺醯基](異丁基） 胺基1甲基}、-4-(4-羥芊基）-2,2-二甲基-1，3-哼唑啶-3-羧， 酸酯（40毫克，0.07毫莫耳）及峻酸铯（22毫克，〇.〇7毫莫耳）之 攪拌溶液中。在室溫下攪拌該混合物12小時，再以25毫升之 乙醚稀釋。以水（5 X 15毫升）萃取乙醚。將結合之有機相以 硫酸鎂去水，過濾，並在低壓下濃縮。在矽膠上純化殘餘 物，使用乙酸乙酯-己烷（8.1:1.5)作為溶析液，以產生41毫克 (85%)之標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6): 5 0.80-0.86 (6H, dd), 1.37 (3H, s), 1.48, 1.55 (3H, s)*, -171- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（169) 1.75 (2H, m), 1.94 (1H, m), 2.58-2.78 (6H, m), 2.92-3.09 (2H, m), 3.15-3.21 (1H, m), 3.61 (2H, m), 3.81 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.74 (1H, q), 5.17 (2H, s), 5.53, 5.57 (1H，d)*，5.99 (2H，s，b)，6.58 (2H，d)，6.95 (2H，d)，7.11，7.14 (2H，d)*， 7.22, 7·28 (2H，d)*，7.60 (1H，t)，7·80 (2H，m，b)，7.91 (1H，s)。 *旋轉異構物之可能指標 步驟4 : (35,3&$，6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3-[[(4 -胺苯基）磺醯基](異τ基）胺-基]-1 - { 4 [ ( 3 -氰羥芊 基）氧基]芊基}-2 -羥丙基胺基甲酸酯（301)
將2M溶於二哼己環（1.5毫升）及水（〇.〇5毫升）中之鹽酸加入 溶於3毫升二哼己環中之（3 s，3 aS，6aIl) -六氫呋喃并[2,3 · b]嗅喃-3-基（4S，5R)-5-{[[(4 -胺苯基）磺醯基](異丁基） 胺基]甲基}-4-{4[(3 -氰羥苄基）氧基]苄基卜2,2 -二甲基-1，3 - 5峻啶_ 3 -羧酸酯之攪拌溶液中。攪拌該溶液1小時， 再以10% Na2C〇3水溶液中和.。以二氯甲烷（3 x 15毫升）萃取該 溶液。將有機相以硫酸鎂去水，過濾，並在低壓下濃縮。 -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五、發明說明（
17C 在矽膠上純化殘餘物，使用乙酸乙酯-己烷（8:2)作為溶析 液，以產生17毫克（61%)之標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6): 5 0.74 (3H, d), 0.81 (3H, d), 1.18 (1H, m), 1.28 (1H, m), 1.89 (1H，m)，2.35 (1H，t)，2.54-2.60 (2H，m)，2.71 (1H，m)，2.86-2.93 (2H，m), 3.22-3.29 (1H，dd)，3.42-3.48 (1H，m)，3.53-3.59 (3H, m)，3.65 (1H，t)，3.82 (1H， q), 4.80 (1H, q), 4.93 (1H, d, b)7 5.07 (2H, s), 5.47 (1H, d), 5.94 (2H, s, b), 6.54 (2H，d)，6.83 (2H，d)，7.08 (2H，d)，7.19 (1H，d)，7·33 (2H，d)，7·36 (1H，t)，7.74 (2H，t)，7·85 (1H，s) ; MS: 680 (M+)。_ 一 第三-丁基氧基）+ 基]-2 -經基- 3- (異 丁胺基）丙基胺基甲酸酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇
將異-丁胺（4.6克，62.4毫莫耳）加入溶於50¾升異-丙醇中 之第三-丁基-(lS，2R)-l-(4 -苄氧基-芊基）-2,3-環氧-丙 基-胺基甲酸酯（3.2克，8.7毫莫耳）之溶液中。在85°C下攪拌 該混合物2小時，再冷卻至5°C，再逐滴加入250毫升水。在5 。(：下攪拌所得之懸浮液30分鐘，再進行過濾。以水（3 X 150毫 -173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------•裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（171) 升）清洗該固體，並在低壓下乾燥，以產生2.4克（61%)之標 題化合物。 m-NMR (CDC13): 5 0.91 (6H，d)，1.34 (9H，s)，1·77 (1H，m)，2.37-2.48 (2H， m)，2.66-2.75 (2H，m)，2.82·2·93 (2H，m)，3.42 (1H，m)，3.77 (2H，m)，4.64 (1H， d)，5.01 (2H，s)，6·89 (2H，d)，7.12 (2H，d)，7.27-7.31 (1H，m)，7.34-7.41 (4H， m) o 步騾2 : 弟二-丁基（lS，2R)-2-^基- Γ- (4 -經亨基）-3-(異丁胺基） 丙基胺基甲酸酯
XT
將0.5克之鉑（被於活性碳上，1〇% pd，Degussa型）加入溶於 無水严氫大喃（I2毫升）中之第三-丁基（lS，2R)-l-[4-(t 氧基）卞基]-2 -羥基- 3- (異丁胺基）丙基胺基甲酸酯（〇 5克， 1·1毫莫耳）之擾拌溶液中。在大氣壓氫氣下攪拌該混合物12 小時。濾去催化劑，並在低壓下除去溶劑，以產生〇 4克 (98% )之標題化合物。 iH-NMR (CDC13): 5 0.92 (6H, dd), 1.35 (9H, s), 1.83 (1H, m), 2.44-2.55 (2H, m), 2.7j-2.8d (4H, m), 3.49 (1H, m), 3.70-3.79 (1H, m, b), 4.66 (1H, d), 6.72 (2H，d)，7.05 (2H，d)。 174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） --------------------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五、發明說明（3 步騾3 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 4-((2S，3R)-2-[(第三-丁氧羰基）胺基]-3·羥基_仁{異-基[(4-硝苯基）崎酿基]-胺基} 丁基）苯基4-確基苯續酸自旨 μο2 o*S〇2
NO, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 將4-硝基苯磺醯氯（38毫克，〇·17毫莫耳）及N-乙基二異丙 胺（74毫克，0.57毫莫耳）加入溶於3毫升無水二氣甲烷中之第 二-丁基（lS，2R)-2-|^ 基-1-(4-超字基）-3-(異 丁胺基 基胺基甲酸酯（50毫克，0.14毫莫耳）之溶液中。2小時後，在 低壓下除去溶劑。在矽膠上純化殘餘物，使用乙酸乙酯-己 烷（2··3)作為溶析液，以產生66毫克（87%)之標題化合物。 1H-NMR (DMSO-d6): 5 0.77, .079 (6H, dd), 1.17 (9H, s), 1.91 (1H, m), 2.36-2.43 (1H, m), 2.84-2.95 (2H, m), 2.97-3.01 (2H, m)? 3.07-3.12 (2H, m), 3.39- 3·47 (1H，m)，4·95 (1H，d)，6·67 (1H，d)，6.91 (2H，d)，7· 13 (2H，d)，8.00 (2H，'d)， 8.07 (2H，d)，8.32 (2H，d)，8.38 (2H，d)。 步騾4 : 4-((2S，3R)-2-({[(3S，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋 喃-3 -基氧基]羰基}胺基）-3 -羥基-4 - {異丁基[(4 -硝苯基） -175- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 B7 五、發明說明（173) 磺醯基]胺基} 丁基）苯基4 -硝基笨磺酸酯（297) n〇2 〇·岣
no2 將三氟乙酸（2毫升）逐滴加入溶於10毫升二氣甲烷中之4 -((2S，3R)-2-[(第三-丁氧羰基）胺基]-3·羥基_4-{異丁基 [(4 -硝苯基）磺醯基]-胺基} 丁基）苯基4 -硝基苯磺酸酯 (0.21毫克，0.29毫莫耳）之溶液中。在室溫下攪拌該混合物1 小時。在低壓下除去溶劑。將殘餘物溶於50毫升二氯甲烷 及20毫升5%碳酸鈉水溶液中。分離水相，並以二氯甲烷（2 X 20¾升）萃取。將結合之有機相以碳酸納去水，過遽，並在 低I下濃縮，。將殘餘物再溶於10毫升之乙腈中。加入N -乙 基二異丙胺（80微升，0.05毫莫耳）及（3R，3aS，6aR) -六氫呋 喃并[2,3-b]呋喃-3-基-4-硝苯基碳酸酯（011克，0.37毫莫 耳），並攪拌該溶液12小時。在低壓下除去溶劑。將殘餘物 再溶於乙酸乙酯（30毫升）中，並以水（20毫升），再以5%碳酸 鈉水溶液（5 X 20毫升）萃取有機相。將有機相以碳酸鈉去 水’過〉慮’並在低壓下濃縮。在碎膠上純化殘餘物，使用 乙酸乙酯-己烷作為溶析液，以產生0.12克（55%)之標題化合 -176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 _ B7 五、發明說明（174) 物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 1H-NMR (CD3OD): δ 0.84 (3Η, d), 0.90 (3H, d), 1.64 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.99 (1H，m)，2·47 (1H，t)，2·87-2·97 (2H，m)，3.04-3.10 (2H，m)，3.18 (1H，m)， 3.44-3.47 (1H, dd), 3.62-3.68 (4H, m), 3.79 (1H, m), 3.89 (1H, q), 4.91 (1H, q)? 5.57 (1H, d)，6.91 (2H, d)，7.20 (2H，d), 8.02-8.05 (4H，d+d)，8.36-8.42 (4H， d+d)。MS: 778 (M-)。 實例8 2 (3 S，3 aS，6aR) -六氫呋喃并[2Γ，3 - br吱喃-3 -基（1 S，2R)-3-[(4-胺芊基）（異丁基）胺基]-l-{4-[(4-胺芊基）氧基]芊 基卜2 -羥丙基胺基甲酸酯（298) NH, • S02
NH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將36毫克之鉑（被於活性碳上，3% Pt)加入溶於2毫升無水 四氫呋喃中之4-((25,311)_2-({[(311，3以，6&11)-六氫吱 喃并[2，3 - b ]呋喃-3 -基氧基]羰基}胺基）-3 -羥基_ 4 ·丨異丁 基[(4 -硝苯基）磺醯基]胺基} 丁基）苯基4 -硝基苯項酸酷 (0.12克，0.15毫莫耳）之攪拌溶液中。在大氣壓氫氣下彳覺掉 該混合物3小時。濾去催化劑，並在低壓下除去溶劑。在石夕 177· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（175) 膠上純化殘餘物，使用乙酸乙酯-己烷（9:1)作為溶析液，以 產生39毫克（35% )之標題化合物。 lH-NMR (CD3OD): 5 0.84 (3H, d), 0.90 (3H, d), 1.38-1.43 (1H, m), 1.53-1.59 (1H，m)，1.96 (1H，m)，2.47 (1H，t)，2.70-2.88 (4H，m)，2.98 (1H，m)，3.13, 3·21 (1H，dd)，3.31，3.45 (1H，dd)，3.64-3.71 (4H，m)，3.73-3.82 (3H, m)，3.85-3.92 (1H，m)，4.91 (1H，q)，5·57 (1H，d)，6.62, 6.66 (4H，d+d)，6.82 (2H，d)，7.16 (2H， d)，7.38 (2H，d)，7·45 (2H，d)。MS: 720 (M+)。 實例18 3 . 步驟1 : 第三-丁基（lS)-2-(4 -羥苯基）-i-[(2S)-。号丙環基]乙基 胺基甲酸酯
將氫氧化銘（被於碳上’ 20%鉑）力σ入溶於乙醇·乙酸乙^ (4:1)中之第二-丁基- (1S，2R)-1_(4_ 芊氧基 _ 芊基）·2,3_: 氧-丙基-胺基甲酸酯之攪拌溶液中。在大氣壓氫氣下攪. 該混合物2小時。濾去催化劑，並各以乙醇、甲醇、及乙i 乙酯清洗一次。在低壓下除去溶劑，以產生〇5克（量性） 標題化合物。 IH-NMR (DMSO-d6): 5 1.39 (9H, s), 2.59〇.75 (4H? mX 2 85 (lH, mX 3, 178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ▼裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------. I CC 24 3 9 A7 B7 五、發明說明（176 3.46 (1H，m)，6·63 (2H，d)，6.78 (1H，d)，6·98 (2H，d)，9.03, 9·12 (1H，s)*。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *旋轉異構物之可能指標 步騾2 ·· 取自步騾1產物之烷化作用一般流程 將所欲之烷基鹵[1 ]( 0.90毫莫耳）加入溶於5毫升N，N -二甲 基甲醯胺中之第三-丁基（lS)-2-(4 -經苯基）-i-[(2S)-^ 丙環基]乙基胺基甲酸酯（〇·12克，〇·15毫莫耳）及碳酸绝（o.u 克’ 0.15毫莫耳）之攪拌溶液中。-在室蕰下攪拌該混合物12小 時，再以125毫升之乙醚稀釋。以水（5χ 75毫升）萃取乙醚。 將結合心有機相以硫酸鍰去水，過;慮，並在低壓下濃縮。 在矽膠上純化殘餘物，使用乙酸乙酯-己烷[2 ]作為溶析 液，以產生下列化合物[Υ : ( 3 )]: 1.第二-丁基号丙環基]-2-[4-(2-σ比咬基 甲氧基）苯基]乙基胺基甲酸酯
〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1 ] : 2 -吡啶甲基氯鹽酸鹽；[2 ]:不純化；[3 ] : 91%。 1H-NMR (DMSO-d6): 5 1.23 (9H, s), 2.56-2.63 (3H, m), 2.71-2.76 (1H, m)5 2.85 (1H, m), 3.40 (1H, m), 5.08 (2H, s), 6.79 (1H, d), 6.87 (2H, d), 7.07 (2H, d), -179, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（177) 7.29 (1H，m)，7.44 (1H，d)，7.77 (1H，t)，8·52 (1H，d)。 實例8 4 步驟1 : 2.第三-丁基（lS)-2-{4-[(2 -甲基-1,3 -噻唑-4-基）甲氧 基]苯基} - 1 - [( 2 S )-哼丙環基]-乙基胺基甲酸酯
°τΝΗ 〇 [1] : 4 -氣甲基-2-甲基4唑鹽酸鹽 [3] : 35% 〇 iH-NMR (DMSO-d6): 5 1.24 (9H, s), 2.57-2.63 (6H, m+s), 2.72, 2.76 (1H, dd), 2.84 (1H, m), 3;41 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6.79 (1H, d), 6.87 (2H, d), 7.07 (2H, d), 7.46 (lH，s)。 *將過量之碘化鈉加入反應中。 實例8 5 步騾1 : 3.第三-丁基（lS)-2-{4-[(3 -氰芊基）氧基]苯基Ρΐ-ΐ ( 2 S ) - 呤丙 環基] 乙 基胺基 甲酸酯
XT 2] : (6:4); (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -180 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（17δ)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 XT [1 ] : 3 -(溴甲基）芊腈；[2 Γ: ( 1:1)· ; [ 3 ] ·· 75%。 1H-NMR (DMSO-d6): 5 1.23 (9H, s), 2.55-2.62 (3H, m), 2.72, 2.75 (1H, dd), 2.84 (1H，m)，3·41 (1H，m)，5.09 (2H，s)，6·79 (1H，d)，6.88 (2H，d)，7.08 (2H，d)， 7.56 (1H，t)，7·74 (2H，t)，7.84 (1H，s)。 實例8 3，步驟3 : 開環之一般流程 將異-丁胺（0.4克，5.8毫莫耳）加入溶於異-丙醇中之前一 步騾產物（0.4克，1.2毫莫耳）之溶液中。在85°C下攪拌該混 合物2小時’再冷卻至5 C ’再逐滴加入50毫升水。在5。〇下 授掉彳斤得之，懸浮液30分鐘，再進行過遽。以水（3 X 25毫升） 清洗該固體，並在低壓下乾燥，以產生下列化合物[γ : (1)] · 1·第三-丁基（lS，2R)-2-羥基-3-(異丁胺基） 吡啶基甲氧基）芊基]-丙基胺基甲酸酯 -181 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 593248 A7 B7 五、發明說明（179) X 一
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [1 ] : 82%。 _ 一 !H-NMR (DMSO-d6): δ 0.82 (6Η, dd), 1.21 (9H, s), 1.59 (1H, m), 2.25 (2H, d), 2.39-2.42 (2H, m), 2.51 (1H, m), 2.85 (1H, dd), 3.34-3.43 (3H, m), 4.71 (1H, s, b), 5.08 (2H, s), 6.65 (1H, d), 6.85 (2H, d), 7.04 (2H, d), 7.29 (1H, m), 7.43 (1H, d)，7.77(lH，t)，8.52(lH，d)。 實例8 4，步騾2 : 第三-丁基（lS，2R)-2 -羥基- 3- (異 丁胺基）-l-{4-[(2 -甲 基-1，3 -噻唑-4 -基）甲氧基]芊基}丙基胺基甲酸酯 ΧΪ
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1 ] : 66%。 1H-NMR (DMSO-d6): 5 0.81 (6H, d), 1.22 (9H, s), 1.60 (1H, m), 2.27 (2H, m), 182- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（18°) 2.40-2.55 (2H，m, b)，2.60 (3H, s)，2.86 (1H，d，b)，3.35-3.42 (3H，m)，4.73 (1H， s，b)，4·99 (2H, s)，6.65 (1H，d)，6·85 (2H，d)，7.03 (2H, d)，7.45 (1H，s)。 實例8 5，步騾2 : 第三-丁基（lS，2R)-l-{4-[(3-氰芊基）氧基]芊基卜2-羥 基-3-(異丁胺基）-丙基胺基甲酸酯
[1 ] ·· 88%。 1H-NMR (DMSO-d6): 5 0.80 (6H, d), 1.21 (9H, s), 1.59 (1H, m), 2.25 (2H? d), 2·43 (2H，m)，2·51 (1H，m)，2·86 (1H，dd)，3.34 (1H，m)，3.41 (1H，m)，4.70 (1H， s，b)，5.07 (2H，s)，6.64 (1H，d)，6·85 (2H，d)，7·04 (2H，d)，7·55 (1H，t)，7.74 (2H， t), 7.84 (1H, s); 實例8 3，步驟4 : 磺醯基化作用之一般流程 將4-硝基苯磺醯氯（〇·25克，1·1毫莫耳）及N-乙基二異丙胺 (0.15克’ 1.7¾莫耳）加入溶於20¾升無水二氯甲燒中之前一 步驟產物（0.42克，〇·96毫莫耳）之攪拌溶液中。使該混合物 反應數小時[1 ]，之後，在低壓下除去溶劑。將殘餘物溶於 二氣甲烷中，並以水（5x 50毫升）萃取。將有機相以硫酸鎂 -183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------^9—. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（181) 去水，過濾，並在低壓下除去溶劑。在矽膠上純化殘餘 物，使用乙酸乙酯·己烷[2]作為溶析液，以產生下列化合 物[Y : (3)] : ° 1·第二-丁基（lS，2R)-2 -羥基_3-{異丁基[(4 -硝苯基）磺 醯基]胺基}-1-[4-(2 -吡啶基甲氧基）；基卜丙基胺基甲 酸酯
[1 ] : 6 小時；[2 ] : (7:3) ; [ 3 ] : 87%。 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.77, 0.80 (6Η, dd), 1.20 (9H, s), 1.92 (1H, m), 2.36 (2H, d), 2.80-2,91 (2H, m), 2.93-3.13 (2H, m), 3.42-3.46 (2H, m), 4.89 (1H, d), 5.07 (2H, s), 6.61 (1H, d), 6.84 (2H, d)? 7.03 (2H, d), 7.29 (1H, m), 7.43 (1H, d), 7·76 (1H，m)，8·00 (2H，d)，8.32 (2H, d)，8.52 (1H, d)。 實例8 4，步驟3 ·· 第三-丁基（1 S，2 R ) - 2 -羥基-3 - {異丁基[(4 -硝苯基）磺醯 基]胺基}-卜{4-[(2 -甲基-1 ,3-嘍唑-4-基）甲氧基]芊基} 丙基胺基甲酸酯 -184 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^裂--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7
ν〇2 五、發明說明（182) Y) [1 ] ·· 12小時；[2] : ( 1 :1) ; [3 ] : 83%。 iH-NMR (DMSO-d6): δ 0.79 (6Η, dd), 1.21 (9H, s), 1.93 (1H, m), 2.34-2.40 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.80-2.91 (2H, m), 2.99-3.13 (2H, m), 3.33 (1H, m), 3.44 (1H, m), 4.89 (1H, d), 4.99 (2H, s), 6.63 (1H, d), 6.85 (2H, d), 7.04 (2H? d), 7.45 (1H, s)，8.02 (2H，d)，8.33 (2H，d)。 實例8 5，步驟3 : 第三-丁基（lS，2R)-l-{4-[(3-氰芊基）氧基]芊基}-2-羥 基-3- {異丁基[(4 -硝苯基）磺醢基]胺基}丙基胺基甲酸酯 ------------^^装--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-185- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 24 3 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΚΙ ______Β7____ 五、發明說明（183) [1 ] : 12小時；[2] : ( 1 :1) ; [3 ] ·· 95%。 1H-NMR (DMSO-d6): 5 0.78 (6H, d+d), 1.19 (9H, s), 1.92 (1H, m), 2.36 (2H, d), 2.80-2.91 (2H，m), 2.98-3.13 (2H，m), 3.32 (1H, m)，3.42 (1H，m), 4.89 (1H, d)，5.07 (2H，s)，6.61 (1H，d)，6·84 (2H，d)，7·04 (2H，d)，7·55 (1H，t)，7·74 (2H， t)，7·84 (1H，s). 8.00 (2H，d)，8·31 (2H，d)。 實例8 3，步騾5 : 添加雙THF單元之一般流程 將三氟乙酸（5毫升）逐滴加人溶於20毫升無水二氣甲烷中 之前一步騾產物（0.36毫克，0.57毫莫耳）之溶液中。在室溫 下擅:拌該混合物1小時。在低壓下除去溶劑。將殘餘物溶於 50毫升二氯甲烷及30毫升10%碳酸鈉水溶液中。分離水相， 並以二氯甲烷（2 X 25毫升）萃取。將結合之有機相以碳酸鈉 去水，過濾，並在低壓下濃縮。將殘餘物再溶於10毫升之 乙腈中。加入N -乙基二異丙胺（0.15克，1.1毫莫耳）及 (3民，3&5,6&11)-六氫吱喃并[2,3-1)]味喃-3-基-4-硝苯基 碳酸酯（0.20克，0.68毫莫耳），並攪拌該溶液12小時。在低壓 下除幸溶劑，。將殘餘物再溶於乙酸乙酯（5〇毫升）中，並以 水（30耄升），再以5%碳酸鈉水溶液（5 X 50毫升）萃取有機 相。將有機相以碳酸鈉去水，過濾，並在低壓下濃縮。在 石夕膠上純化殘餘物，使用乙酸乙酯-己烷[丨]作為溶析液， 以產生下列化合物[γ : ( 2 )]: (JS,jaS，6aR)-六鼠 σ夫喃并[2,3-b]咬喃 _3-基 (1 s，2 R) - 2 -羥基-3 - {異丁基[(4 -硝苯基）磺醯基]胺基卜 1 - [ 4 - ( 2 -吡啶基甲氧基）芊基μ丙基胺基甲酸酯 -186- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵Q x 297公餐） - ------------裝--------訂---------線Ι^Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五、發明說明（184)
nct2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [1 ] : (9:1—100%) ; [2] : Y : 77%。 1H-NMR (DMSO-d6): 5 0.77 (3H, d), 0.81 (3H, d), 1.20 (1H, m), 1.32 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.32 (1H, t), 2.72 (1H, m), 2.84-2.89 (2H, dd, b), 2.95-2.89 (2H, dd, b)5 2.95-3.00 (1H, m), 3.08-3.14 (1H, m)? 3.33 (1H, d), 3.45 (2H, m, b), 3.50-3.57 (2H, m), 3.65 (1H, t), 3.80 (1H, q), 4.80 (1H, q), 4.98 (1H, d), 5.06 (2H, s), 5.46 (1H, d), 6.83 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.18 (1H, d), 7.29 (1H, m), 7.44 (1H, d), 7.78 (1H，m)，8.01 (2H，d)，8.34 (2H，d)，8.52 (1H, d)。 實例8 4，步騾4 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3 S，3 a S，6，a R )-六氫呋喃并[2，3 - b ]呋喃-3 -基（1 S，2 R )-2 -羥基-3 - {異丁基[(4 -硝苯基）磺醯基]胺基} - 1 - { 4 - [ ( 2 -甲基-1，3 -噻唑-4 -基）甲氧基]芊基}丙基胺基甲酸酯 187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（185)
V
no2 [1 ] : ( 8:2) ; [ 2 ] : 59%。 1H-NMR (DMSO-d6): 5 0.77 (3H, d),'0.81 (3H, d), 1.20 (1H, m), 1.29-1.36 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.29-2.35 (1H, m), 2.60 (3H, s)5 2.71-2.76 (1H, m), 2.85-2.89 (2H, dd), 2.95-3.01 (1H, m), 3.08-3.14 (1H, m), 3.33 (1H, d), 3.45 (2H, m, b), 3.50-3.58 (2H, m), 3.67 (1H, t), 3.80 (1H, q), 4.80 (1H, q), 4.98 (1H, s, b), 5.47 (1H, d), 6.83 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.18 (1H, d), 7.47 (1H, s), 8.01 (2H, d), 8.34 (2H，d)。 實例8 5，步驟4 : (35,3&5,6&!1)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)-卜{4-[(3 -氰芊基）氧基]苄基}-2 -羥基- 3- {異丁基[(4 -硝 苯基〉磺醯棊]胺基}丙基胺基甲酸酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印利衣
188 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 ____B7 五、發明說明（186) [1 ] : (2:8) ; [ 2 ] : 74% ° lH-NMR (DMSO-d6): 5 0.76 (3H, d), 0.80 (3H, d), 1.16-1.20 (1Η, m), 1.27-1.37 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.32 (1H, t), 2.72 (1H, m), 2.86 (2H, dd), 2.94-3.00 (1H5 m), 3.08-3.14 (1H, m), 3.33 (1H, d), 3.45 (2H, m, b), 3.50-3.58 (2H, m), 3.65 (1H, t), 3.80 (1H, q), 4.80 (1H, q), 4.98 (1H, d), 5.06 (2H, s), 5.46 (1H, d), 6.83 (2H, d), 7.06 (2H, d), 7.18 (1H, d), 7.56 (1H, t), 7.74 (2H, t), 7.84 (1H, s), 8.00 (2H，d)，8·33 (2H，d)。 實例8 3，步驟6 ·· _ 一 硝基還原之一般流程 將70毫克之鉑（被於活性碳上，3%> Pt)加入溶於4毫升無水 四氰呋喃中之前一步驟產物（0.23克，0.34毫莫耳）之擾拌溶 液中。在大氣壓氫氣下撥拌該混合物數小時[1 ]。；慮去催化 劑，並在低壓下除去溶劑。在矽膠上純化殘餘物，使用乙 酸乙S旨-己烷[2 ]作為溶析液，以產生下列化合物（γ : [3]): (35,3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（13,211卜 3-[[(4-胺苯基）磺醯基]_(異丁基）胺基]·2_經基_丨_[4· (2 -吡啶基甲氧基）芊基]-丙基胺基甲酸酯（299) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇
νη2 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593248 A7 B7 1、發明說明（W) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [1 ] : 12小時；[2] .: (9:1) ; [3 ] : 90%*。 lH-NMR (DMSO-d6): 5 0.74 (3H, d), 0.81 (3H, d), 1.20-1.16 (1H, m), 1.29 (1H，m)，1.89 (1H，m)，2·34 (1H，t)，2.54-2.66 (2H，m)，2·71 (1H，m)，2.86-2.96 (2H，m)，3.22, 3.25 (1H，dd)，3.40-3.59 (4H，m，b)，3.65 (1H，t)，3.82 (1H，m)， 4.80 (1H，q)，4·92, 4·95 (1H，dd)，5.06, 5.08 (2H，s)，5.46 (1H，d)，5·94 (1H，s)， 6.54 (1H, d), 6.82 (3H, m), 7.08 (2H, d), 7.20 (1H, m), 7.31 (2H, m), 7.44 (1H, d)，7.49 (1H，d)，7·78 (1H，t)，8.52 (2H，d)，8.64 (s)*，8.94 (s)*。MS: 657 (M+)， 673 (M+)*。 _ _ *註：此係以羥胺衍生物之3:1混合物形式取得（根據iH-NMR)。 實例8 4，步騾5 : (35,3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3-[[(4 -胺苯基）磺醯基]-(異丁基）胺基]-2 -羥基- l- {4-[(2 -甲基-1，3 -嘍唑-4-基）甲氧基]芊基}丙基胺基甲酸酯 ( 300)
Vs 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1] : 77小時；[2] : (9:1) ; [3] : 53% -190 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 _ B7___ 五、發明說明（188) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H-NMR (DiMSO-d6): 5 0.75 (3H, d), 0.81 (3H? d), 1.19 (1H, m), 1.32 (1H, m), 1·89 (1H，m)，2.35 (1H，t)，2.54-2.69 (5H，dd+s)，2.72 (1H，m)，2.87-2.93 (2H， m)，3·22 (1H，d)，3.47 (1H，m)，3.53-3.60 (3H, m)，3.68 (1H，t)，3·82 (1H，dd)， 4.80 (1H, q), 4.93 (1H, m), 4.98 (2H, s, b), 5.47 (1H, d), 5.94 (2H, s, b), 6.55 (2H，d)，6.83 (2H，d)，7.07 (2H，d)，7.19 (1H，d)，7·33 (2H，d)，7.47 (1H，s)。MS: 676 (M+)。 實例8 5，步騾5 : (3 5,3&5,6&11)-六氫呋喃并[2_，3 4厂吱喃-3-基（15,211)-3-[[(4 -胺苯基）磺醯基]-(異丁基）胺基]-卜{4-[(3 -氰芊 基）氧基]芊基}-2 -羥丙基胺基甲酸g旨（301)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分析數據參見上述實例301(途徑1 )。 實例8 6 (35,3&3,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3 - [[( 4 -胺苯基）磺醯基](異丁基）胺基p 2 -羥基-1 - { 4 -[(2 -甲基-1,3 -噻唑-4-基）甲氧基]芊基}丙基胺基甲酸酯 -191- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（ 189 ( 302)
HN OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1] : 3小時；[2]:不純化；[3]:量性。 1H-NMR (DMSO-d6): 5 0.74 (3H? d), 0.81 (3H, d), 1.15-1.20 (1H, m), 1.34 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.35 (1H, t), 2.60-2.75 (7H, m+s), 2.87-2.96 (1H, m), 3.29 (1H, d, b), 3.42-3.56 (4H, m), 3.68 (1H, t), 3.82 (1H, dd), 4.80 (1H, q), 4.98, 4·95 (3H，s+d)，5·47 (1H，d)，6.82, 6.84 (4H，d+d)，7.07 (2H，d)，7.20 (1H，d)， 7.48, 7.51 (3H，sd)，8·64 (1H，s)，8.94 (1H，s)。MS: 676 (M+)。 實例8 7 步騾1 : β > 第三-丁基（45,5 11)-5-{[(1，3-苯并二呤茂-5-基磺醯 基）（異丁基）胺基]甲基}-4-[4-(芊氧基）芊基]-2,2-二甲 基-1，3 -呤唑啶-3 -羧酸酯 192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^3248
五、發明說明（190) r〇 反應係如上述之類似轉化進行，以前述之第三-丁基 (15,211)-3-[(1，3-苯并二17号茂-5-基續酿基）（異丁某）胺 基]-1-[4-(亨氧基）亨基]-2-¾丙基胺基甲酸g旨起始。在石夕 膠上純化殘餘物，使用己烷-乙酸乙酯（3··1)作為溶析液，以 產生2.68克（88% )之標題化合物。 lH-NMR (CDCI3)： 5 0.86 (3H, d), 0.98 (3H, d)5 1.40, 1.45 (3H, s)*, 1.50, 1.55 (3H，s)*，1.64 (3H，s)，1·66 (3H，s)，1.68 (3H，s)，1.99 (1H，m)，2.65-3.09 (5H， m)，3.24-3.32 (1H，m)，4.17-4.28 (2H，m)，5.09 (2H，s)，6.05 (2H，s)，6·82 (1H， d)，6.% (2H，d)，7.05-7.18 (4H，m)，7.29-7.50 (5H，m)。 * :旋轉異構物之可能指標 步驟2 : 第三-丁基（4S，5R)-5-{[(l，3 -苯并二哼茂-5-基磺醯 基）（齐丁基）胺基]甲基}-4-(4-技+基）-2,2-二甲基-1，3-今也淀-3 -竣酸醋 -193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 B7 191、 五、發明說明（
0H
°τΝ' 〇 >v 反應係如前述進行，以第三-丁基（4 S，5 R ) - 5 -丨f ( 1 1 苯并二呤茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]甲基卜4 - f 4 ^ ^ 氧基）芊基]-2，2 -二甲基-1，3 --哼唑啶-3 -羧酸酯起始，以 產生2.31克（100%)之標題化合物。 iH-NMR (CDC13): 5 0.86 (3H，d)，0.98 (3H，d)，1.40, 1.45 (3H，s)*，1.50, 1.55 (3H, s)*, 1.66 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.99 (1H, m), 2.65-3.09 (5H, m), 3.23-3.31 (1H, m), 3.80 (1H, m), 4.14-4.27 (2H, m), 6.11 (2H, s), 6.77-6.87 (3H，m)，7.02-7.19(4H，m)。MS:576(M+)。C29H40N2O8S。 * :旋轉異構物之可能指標 步騾3 : 第三-丁基（4S，5R)-5-{[(l，3 -苯并二呤茂-5 -基磺醯 基）（养丁基,）胺基]甲基卜4-{4-(4 -甲氧基-4-氧丁氧基）芊 基卜2,2 -二甲基-1，3-，号唑啶-3-羧酸酯 先閱讀背面之>i音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
194- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 Α7 Β7 五、發明說明（ 192、 反應係如前述之類似轉化進行，以1.83克（3.17毫莫耳）之第 三-丁基（4S，5R)-5-{[(l，3-苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異 丁基）胺基]甲基卜4-(4 -羥芊基）-2,2 -二甲基-1,3-气唉 啶-3 -羧酸酯起始，惟使用f基-4 -碘丁酸酯作為烷化劑。 [2]:室溫；[3 ] : 5小時。 在矽膠上純化殘餘物，使用己烷-乙酸乙酯（2:1/1:1)作為溶 析液，以產生2.1克（98%)之標題化合物。 1H-NMR(CDC13): 5 0.86 (3H，d)，0.98 (3H，d)，1.36, 1.38 (3H，s)*，1.44, 1.49 (3H，s)*，1.56 (3H，s)，1·59 (3H，s)，1.64 (3H，s)，1.99 (1H，m)，2.14-2.19 (1H， m)，2.47-3.08 (7H，m)，3.23-3.30 (2H，m)，3.72 (3H，s)，4.03-4.27 (4H，m)，6.10 (2H，s)，6.80-6.87 (3H，m)，7.06-7.19 (4H，m)。MS: 677 (M+)。 C34H48N2〇1〇S 0 * :旋轉異構物之可能指標 步驟4 : 甲基 4-(4-{(25,3!1)-2-胺基-4-[(1，3-苯并二哼茂-5-基 磺醯基）（異丁基）胺基]-3 -羥丁基}苯氧基）丁酸酯 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
反應係如前述之類似轉化進行，以曱基 4-(4-{(2S，3R)-2 -胺基- 4- [(l，3 -苯并二σ号茂-5-基磺醯基）（異 195· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 593248 A7 B7 193 五、發明說明（ 丁基）胺基]-3-¾ 丁基}苯氧基）丁酸g旨起始，以產生1 6克 (96%)之標題化合物。 不進一步純化而用於下一步騾。 1H-NMR (甲醇-d4): 5 0.86 (3H，d)，0.98 (3H，d)，1.99 (1H，m)，2.02-2.92 (3H， m)，2.45-2.60 (2H，m)，2.67-3.17 (6H，m)，3.28-3.47 (2H，m)，3.57-3.62 (1H，m)， 3.70 (3H，s)，3.75-3.82 (1H，m)，3.92-4.18 (2H，m)，6·14 (2H, s)，6.81-7.03 (4H， m)，7.13-7.22(2H，m)，7.39(lH，d)。MS:537 (M+)。C26H36N2〇8S。 * :旋轉異構物之可能指標 - - 步騾5 : 甲基 4-(4-{(2S，3R)-2-({[(3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基氧基]羰基}胺基）_4-[(1，3 -苯并二呤 茂-5-基橫酿基）（異丁基）胺基]-3 -羥丁基}苯氧基）丁酸酯 ( 303) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) O^^-^COOCH,
C
N、P 。甘 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應係如前述之類似轉化進行，以第三-丁基（4 S，5 R) · 5-{[(1，3 -苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲基卜 4-{4-(4 -甲氧基-4·氧丁氧基）芊基卜2,八二甲基-吐咬-3 -羧酸§旨起始，以產生丨6克（96% )之標題化合物。 在石夕膠上純化殘餘物，使用己烷-乙酸乙酯（以/丨:丨/丨:幻作 196 本紙張尺度is财關家標準石見格（210 x 297公§7 593248 A7 B7 、發明說明（ 19·! 為溶析液，以產生0.91克（44% )之標題化合物。 ^-NMR (CDC13)： δ 0.94 (3H? d), 1.00 (3Η, d)? 1.25-1.35 (1H, m), 1.56-1.69 (2H，m)，1.89 (1H，m)，2.08-2.18 (3H，m)，2.53-2.58 (2H，m)，2.75-2.82 (2H，m)， 2.84-3.13 (4H，m)，3.18-3.21 (2H，m)，3·61 (1H，s)，3·72 (3H，s)，3.78-3.97 (2H， m)，4.01-4.17 (3H，m)，4.90 (1H，d)，5.06 (1H, q)，5.70 (1H，d)，6.13 (2H，s)， 6.83 (2H，d)，6.93 (1H，d)，7.13-7.19 (3H, m)，7.37 (1H，d)。MS: 693 (M+)。 C33H44N2〇iiS ° 實例~8 8 · 步驟1 : 第三-丁基（4S，5R)-5-{[(l，3 -苯并二"号茂-5-基磺醯 基）（異丁基）胺基]甲基}-2,2 -二甲基- 4-[4-(2,2,2 -三氟 乙氧基）芊基]-1，3 -哼唑啶-3 -羧酸酯
--------1 —--------訂 --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將四丁銨硫酸氫鹽（8.9毫克，0.026毫莫耳）、40%氫氧化鈉 水溶液（0.136毫升）、及2，2，2 -三氟乙基三氟甲磺酸酯（100毫 克，0.433毫莫耳）加入溶於6毫升二氯甲烷·ΤΗΠΡ( 2:1)中之第 三-丁基（4S，5R)-5-{[(l，3 -苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異 丁基）胺基]甲基} - 4-(4_羥芊基）-2,2 -二甲基-1，3 -吟唑 啶-3 -羧酸酯（0.25克，0.433毫莫耳）之溶液中。將該混合物 •197 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（l95) 加熱至回流2.5小時。以10毫升二氯甲烷及10毫升水稀釋，分 離有機相，以硫酸鎂去水，過濾，並在低壓下濃縮。 在碎膠上純化殘餘物，使用己烷-乙酸乙酯（2:1)作為溶析 液，以產生90毫克（32% )之標題化合物。 iH-NMR (CDC13): 5 0.87 (3H，d)，0.96 (3H，d)，1.45, 1.48 (3H，s)*，1.51，1.57 (3H，s)*，1.60 (3H，s)，1.62 (3H，s)，1.65 (3H，s)，1.99 (1H, m)，2.68-3.19 (5H， m), 3.25-3.30 (1H, m), 4.26-4.40 (4H, m), 6.09 (2H, s), 6.81-7.01 (4H, m), 7.17- 7.29 (3H，m)。MS: 659 (M+)。C31H41F_3N208S、 * :旋轉異構物之可能指標 步驟2 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·丨 N-{(2R，3S)-3 -胺基-2-羥基- 4- [4-(2,2,2-三氟乙氧基） 苯基]丁基}-N -異丁基-丨，；^苯并二哼茂_5·磺醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應係如前述之類似轉化進行，以第三-丁基（4 S，5尺）· ^{[(l，。·苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲基卜 2,2 -二甲基-4- [4-(2,2,2 -三氟乙氧基）芊基]-1,3 -吟唑 哫-j-羧酸酯起始，以產生7〇毫克（99% )之標題化合物。 不進一步純化而用於下一步驟。 IH-NMR (DMSO-d6): δ Q.78 (3H，d)，Q.84 (3H，d)，1.99 (1H，m)，2.60-3.58 -198- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 297公釐） 乃 3248 五、 發明說明（1%〕
UlH，m)，4.72-4.84 (2H，m)，6.16 (2H，s)，6.93-7.18 (4H，m)，7.21-7.34 (3H， 。MS: 519 (M+)。C23H29F3N2〇6S。 步驟3 : (jR，：>aS，6aR)-7T 氫决喃并[2,3-b]唉喃 _3 -基（15,211)-3 -[( 1，3 -苯并二呤茂〇 ·基磺醯基）（異丁基）胺基卜2·羥 基-1-[4-(2,2,2 -三氟乙氧基）芊基]丙基胺基甲酸酯（3〇4)
〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應係如前述之類似轉化進行，自Ν - { ( 2 R，3 S ) - 3 ·胺 基-2-羥基-4-[4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]丁基卜Ν-異丁 基-1，3 -苯并二σ号茂-5-橫酷胺起始。 在矽膠上純化殘餘物，使用己烷-乙酸乙酯（1:1)作為溶析 液，Θ產生ν43毫克（47%)之標題化合物。 Ή-NMR (CDC13): 5 0·86 (3Η，d)，0·95 (3Η，d)，1.3Μ.39 (1Η，m)，1.59-1.88 (4H，m)，2.79-2.86 (2H，m)，2.97-3.08 (2H，m)，3.12-3.20 (2H，m)，3·64-4·06 (6H， m)，4.32-4.40 (2H，m)，4.75 (1H，d)，5.05 (1H，q)，5.70 (1H，d)，6·13 (2H，s)， 6.89-6.99 (3H，m)，7.15-7.29 (3H，m)，7·36 (1H，d)。MS: 675 (M+)。 C3〇H37F3N2〇1QS。 實例8 9 步騾1 : -199 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^3248 A7 _____B7五、發明說明（197) 〜_{(211，35)-3-胺基-4-[4-(苄氧基）苯基]-2-羥丁基}-N "(5 -氰基-2,2 -二甲戊基）-1，3 -苯并二吟茂-5-磺醯胺
-------------φ裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如前述以三氟乙酸/二氯甲烷處理第三-丁基（1S，2R)-〕-[(1，3 -冬并二-基石黃酿基）（5 -氣基-2,2-·—甲戊基） 胺基]-1-[4-(芊氧基）芊基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯，以產生 呈固體泡沫體之標題化合物。Ή-NMR (DMSO-d6》5 0.95 (6H，s)， 1.15 (1H, br d), 1.2-1.6 (5H, m), 2.2 (1H, t), 2.42 (2H, br s), 2.6 (2H, br d), 2.9 (1H, d), 3.05 (1H, dd), 3.3 (1H, br s), 3.45 (2H, br d), 4.62 (1H, s), 5.0 (2H, s), 6.15 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.0 (1H, d), 7.06 (2H, d), 7.22-7.42 (7H, m) ； MS: 594 (MH+)。， 步騾2 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二哼茂-5-基磺醯基）（5 -氰基-2,2 -二甲戊基） 胺基]-1 - [ 4 -(苄氧基）芊基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯（305) -200- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------線- 593248 A7 B7 五、發明說明（ 198、
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如前述以（3R，3aS，6aR) -六氫咬喃并[2,3-b]咬喃- 3-基-4 -硝苯基碳酸酯、二異丙基乙胺、及乙腈處理N -{(21^，：)5)-3-胺基-4-[4-(:^氧基）苯基]-2-經丁基}-1^-(5 -氰基-2，2 -二甲戊基）-1，3 -苯并二呤茂-5 -磺醯胺，以 產生呈固體泡沫體之標題化合物。1H-NMR (DMS〇-d6): 5 0.87 (3H，s)，0.92 (3H，s)，1.01-1.13 (1H，m)，1.32-1.38 (3H, m)，1.5-1.6 (2H，m)， 2·33 (1H，t)，2.4 (2H，t)，2.65-2.75 (2H，m)，2.7-2.9 (2H，m)，3.3-3.4 (3H，m)， 3.5-3.6 (2H，m)，3.65 (1H，t)，3.7 (1H，dd)，3.8 (1H，dd)，4.8 (1H，dd)，5.0 (2H, s)， 5.03 (1H，d)，5.45 (1H，d)，6.15 (2H，s)，6·82 (2H，d)，7.03 (1H，d), 7.04 (2H，d)， 7.16 (1H，d)，7.22 (1H，s)，7.26-7.40 (6H，m) ; MS: 750 (MH+)。 實例9 0 1，3 -—哼戊環-5 -基（1 S，2 R ) - 3 - [ ( 1，3 -苯并二呤茂-5 -基 磺醯基）（5 -氰基-2,2 -二甲戊基）胺基卜1-[4-(芊氧基）芊 基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯（306)
^ ΟΛ
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線辦. -201 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（199) 如前述以1，3 -二哼戊環〇 -基4 -硝苯基胺基甲酸酯/二 異丙基乙胺/乙腈處理N-{(2R，3S)-3 -胺基-4- [4-(芊氧 基）苯基]-2-羥丁基}-N-(5-氰基-2,2-二甲戊基）-1，3-苯 并二呤茂-5 -磺醯胺，以產生呈固體泡沫體之標題化合物。 1H-NMR (DMSO-d6): 5 0.88 (3H, s), 0.89 (3H, s), 1.3-1.4 (2H, m), 1.5-1.6 (2H, m), 2.4-2.5 (3H, m), 2.70-2.82 (2H, m), 2.95 (1H, dd)? 3.3-3.4 (3H, m), 3.5 (1H, d), 3.65-3.75 (2H, m), 3.79 (1H, d), 3.89 (1H, d), 4.25 (1H, s), 4.65 (1H, d), 4.8 (1H, d), 4.97 (1H, d), 5.0 (2H, s), 6.15 (2H, s), ^.84 (2H, d), 7.0 (1H, d), 7.15 (2H，d), 7.2 (1H, d)，7·25 (1H，s)，7.26-7.40 (6H，m) ; MS: 724 (MH+)。 實例9 1 (3 S)-四氫-3 -呋喃基（1 S，2R)-3 - [( 1，3 -苯并二吟茂- 5-基磺醯基）（5 -氰基-2,2 -二甲戊基）胺基]-l-[4-(芊氧基） 芊基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯（307)
如前述以1-({[(3S) -四氫-3-呋喃基氧基]羰基}氧基）-2,5-吡咯啶二酮/二異丙基乙胺/乙腈處理>1-{(211，35)-3 -胺基- 4- [4·(芊氧基）苯基]-2 -羥丁基}-N-(5 -氰基-2,2 -二甲戊基）-1，3 -苯并二哼茂-5-磺醯胺，以產生呈固 體泡沫體之標題化合物。1H-NMR (DMS〇-d6): 5 0·88 (3H，s)，0.90 (3H，s)，1.3 (2H，dd), 1.5-1.6 (2H，m)，1.7-1.8 (1H，m)，2.0-2.2 (1H，m)，2.37 (1H， - 202 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線秦 593248 A7 B7 五、發明說明（ 200、 t), 2.4 (2H, t), 2.75-2.85 (3H, m), 2.9 (1H, dd), 3.30-3.45 (3H, m), 3.55 (1H? dd), 3.65 (1H? dd), 3.7 (2H? dd), 4.9 (1H, s), 4.98 (1H, d), 5.0 (2H, s), 6.15 (2H, s), 6.8 (2H，d)，7.0 (1H, d)，7.06 (2H，d)，7·24 (1H, s)，7.25-7.42 (6H，m) ; MS: 708 (MH+) ° 實例9 2 步騾1 : 以-{(211，35)-3-胺基-4-[4-(芊氧基）苯基]-2-羥丁基}-N -異丁基-1，3 _苯并二哼茂-5，磺醯胺（308)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如前述以三氟乙酸處理第三-丁基（lS，2R)-3-[(l，3 -苯 并二3茂-5 -基石黃酿基）（異丁基）胺基]-1-[4-(卞氧基）卞 基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯，以產生呈固體泡沫體之標題化 合物。iH-NlyiR (DMSO-d6): 5 0.90 (3H，d)，0.94 (3H，d)，1.8-2.0 (2H，m)， 2.3 (1H, dd), 2.70-2.85 (3H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m)，4·7 (1H，d)，5.03 (2H，s)，6.18 (2H，s)，6.9 (2H，d)，7.02 (1H，d)，7.1 (2H，d)， 7·24 (1H，s)，7.25-7.43 (5H，m) ; MS: 527 (MH+)。 步騾2 : 六氫-4 Η -呋喃并[2，3 - b ]哌喃-3 -基（1 S，2 R ) - 3 - [ ( 1，3 -苯 并二呤茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-1 - [ 4 -(芊氧基）芊 基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯 203 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線. 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明說明（Μ)
碳酸酯/二異丙基乙胺/乙腈處理N-{(2R，3S)-3-胺基-4-[4-(芊氧基）苯基]羥丁基異丁基-1,3 -苯并二呤 茂〇-磺醯胺，以產生，在矽膠層析（二氣甲烷/甲醇，49:1) 後，呈固體泡沫體之標題非鏡像異構物。非鏡像異構物 A ： 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.76 (3Η, d), 0.80 (3H, d), 1.2 (1H, br s), 1.6 (2H, br s), 1.9 (1H, br s), 2.1 (1H, br s), 2.4 (1H, br s), 2.75 (1H, dd), 2.8-3.0 (3H, m), 3.2-3.3 (3H, m), 3.4-3.6 (3H, m), 3.7 (1H, d), 4.0 (1H, t), 4.8-4.9 (2H, m), 5.0 (3H，br s), 6.15 (2H，s)，6.8 (2H，d)，7.0-7.2 (4H，m)，7.21-7.42 (7H，m) ; MS: 719 (M+23)。非鏡像異構物 B : Ή-NMR (DMSOd6): 5 0.76 (3H，d)， 0.82 (3H，d)，1.0 (1H，br s)，1·3 (1H，br s)，1·5 (1H，br s)，1.95 (2H，br s)，2·4 (1H， t)，2.7 (1H，td)、2.9 (1H，d)，2.97 (1H，dd)，3.2-3.3 (3H，m)，3·5 (1H，br s)，3.55 (1H, br s), 3.64 (2H, br s), 4.0 (1H, dd), 4.9 (1H, s), 4.95-5.05 (4H, m), 6.15 (2H, s), 6.8 (2H, d), 7.0-7.2 (4H, m), 7.22 (1H, s), 7.25-7.40 (6H, m) ； MS: 719 (M+23)。 f例9 3 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基（1S，2R)-3_[[(4 -胺苯基）磺醯基](異丁基）胺基]-2 -羥基-1-(4-{[(甲胺基）羰基]氧基}芊基}丙基胺基甲酸酯（309) -204 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------.•裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五、發明說明（ 202、
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在室溫下，攪拌（3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋 喃-3-基（lS，2R)-3-[(l，3 -苯并二$茂-5-基續醯基）（異 丁基）胺基]-2-羥基-1-(4 -羥亨基）两基胺基甲酸酯（80毫 克）、異氰酸甲酯（0.5毫升）、二氣甲烷（3毫升）、及二異丙 胺（0.05毫升）之混合物1小時。蒸發溶劑，並以層析（矽膠， 己烷/乙酸乙酯，3:1)純化殘餘物，以產生呈固體泡沫體之 標題化合物（57毫克）。1H-NMR (DMS〇-d6): ά 0.78 (3H，d)，0.82 (3H， d), 1.17 (1H, dd), 1.30-1.45 (1H, m), 1.9-2.0 (1H, m), 2.42 (1H, t), 2.6 (3H, d), 2.62-2.80 (3H, m), 2.99 (2H, dd), 3.15-3.20 (1H, m), 3.40-3.63 (4H, m), 3.7 (1H, t), 3.8 (1H, dd)? 4.8 (1H, dd), 5.04 (1H, d), 5.5 (1H, d), 6.18 (2H, s), 6.95 (2H, d), 7.05 (1H，d)，7.15 (2H, d)，7·2 (1H，s)，7.25 (1H，d)，7.5 (1H，四重峰）；MS: 650 师+)。、 實例9 4 (311，3&5,6&11)-六氫1?夫喃并[2,3-1)]吱喃-3-基（15,211)-3 - [ ( 1，3 -苯并二噚茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基-1-(4-{[(異丙胺基）羰基]氧基}芊基}丙基胺基甲酸酯 (310) - 205 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明說明（ 203、 〇 〇- 0 A.
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如實例93所述以異丙基異氰酸醋/二乙胺/二氯甲垸處 理（3R，3aS，6aR)-六氫σ夫喃并[2,3-b]吱喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3_苯并二σ号茂基橫酿基）（異丁基）胺 基]-2 -輕基-1-(4 -每宇基）丙基胺基甲紅醋’以產生王固 體泡沫體之標題化合物。1H-NMR (DMS〇-d6): 5 0·76 (3H，d)，0.82 (3H，d)，0.98 (3H，d)，U (3H，d)，1.35-1.42 (1H，m)，1.90-1.95 (1H，m)，2.4 (1H， t), 2.65-2.80 (3H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.3-3.4 (1H, m), 3.50-3.63 (6H, m), 3.7 (1H，t)，3.8 (1H，dd)，4.8 (1H，dt)，5.05 (1H，br d)，5·45 (1H，d)，6.18 (2H，s), 6.92 (2H? d), 7.0 (1H, d), 7.18 (2H, d), 7.22 (1H, s), 7.3 (2H, d\ 7.58 (1H, d)； MS: 678 (MH+) ; C32H43N3〇US。 " 實例9 5 步驟1 : 4-{(2 5,3$)-2-({[(311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-b] 呋喃-3 -基氧基]羰基}胺基）-4 - [( 1，3 -苯并二呤茂〇 -基磺 醯基）（異丁基）胺基]-3 -羥丁基}苯基4-硝苯基碳酸酯
H0-〇、P卜
NO, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 206- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 204、 五、發明說明（ 將吡啶（0.16毫升，0.158克，2.0毫莫耳）及4-硝苯基氯甲酸 酯（0.22克，1·09毫莫耳）加入溶於二氣甲烷（4毫升）中之 (311，3&5,6&11)-六氫吱喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基-1-( 4 -羥芊基）丙基胺基甲酸酯（0.5克，0.84毫莫耳）之〇°C 溶液中，並在室嚴_1攪拌該混合物1小時。加入二氯甲烷， 並將該混合物以15%檸檬酸/水（2X)、飽和碳酸氫鈉/水清 洗，去水（硫酸鈉），蒸發，並層把（矽膠，二氯甲烷/甲 醇，49:1)純化，以產生呈固體泡沫體之標題化合物（〇.5克， 79%產率）。1H-NMR (DMS〇-d6) 0·78 (3H，d)，0.82 (3H，d)，1·16 (1H， dd)，1·3-1·4 (1H，m)，1.9-2.0 (1H，m)，2.42 (1H，t)，2.65-2.80 (3H，m)，3·0 (2H， dd)，3.3-3.4 (1H，m)，3.5-3.6 (4H，m)，3.7 (1H，t)，3.8 (1H，dd)，4.8 (1H，dt)，5.1 (1H，d)，5.5 (1H，d)，6.18 (2H，s)，7.05 (1H，d)，7.2-7.4 (7H，m)，7·7 (2H，d)，8·35 (2H，d)。 步驟2 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3_[(丨，3_芊并二σ号茂- :5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-l-(4_ {[(二甲胺基）羰基]氧基}芊基}-2-經丙基胺基甲酸g旨（311) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
。人
o\/o 將2 Μ二甲胺/四氫吱喃（0.5¾升）加入溶於四氫啥喃（ο 5毫 - 207 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（ 205、 升）中之 4-{(2S，3R)-2-({[(3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并 [2,3-b] 17夫喃-3-基氧基]幾基}胺基）-4-[(1，3 -苯并二17号 茂-5-基確醯基）（異丁基）胺基]-3-¾ 丁基}苯基4 -硝苯基 碳酸酯（60毫克）之溶液中，並在室溫下攪拌該混合物30分 鐘=•加入乙酸乙i旨，並將該混合物以飽和後酸氫納/水清 洗（4X)，去水（硫酸鈉），蒸發，並以層析（矽膠，己烷/乙 酸乙酯，3:7)純化，以產生呈固體泡沫體之標題化合物。1沁 NMR (DMSO-d6): 5 0.76 (3H, d), 0.82 (3H, d)? r.M.2 (1H? m), 1.2 (1H, br i 重峰），1.9-2.0 (1H，m), 2·2 (1H，t)，2.6-2.8 (3H，m)，2·81 (3H，s)，2·9 (3H，s)， 3.0 (2H，br s)，3.2-3.3 (2H，m)，3.4-3.6 (4H，m)，3.7 (1H，t)，3·8 (1H，dd)，4.8 (1H， dt)，5.0 (1H，br s)，5.5 (1H，d)，6.1 (2H，s)，6.9 (2H，d)，7.0 (1H，d)，7·15 (2H，d)， 7.19 (1H，s)，7.22 (2H，brd); MS: 664 (MH+); C31H41N3〇uS。 實例9 6 A (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)-l-{4-[(胺羰基）氧基]芊基}-3-[(l，3 -苯并二吟茂-5 -基磺 醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯（312) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
too 如實例311所述，以濃氫氧化銨處理4-{(25,311)-2-({[(311，335,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基氧基]羰 基}胺基）-4-[(1，3 -苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 -208- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7______ 五、發明說明（2%) 基卜3 -羥丁基}苯基4 -硝苯基碳酸酯，以產生呈白色固體 之標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6): 5 0.78 (3H，d)，0.86 (3H，d)，1.2 (1H，dd)，1.4 (1H，br 五重峰），1.85-1.95 (1H，m)，2.2 (1H，t)，2.65-2.80 (3H， m)，2.9-3.0 (2H，m)，3.25-3.30 (1H, m)，3.5-3.6 (4H, m)，3.7 (1H，t)，3·8 (1H，dd)， 4.8 (1H，dt)，5.0 (1H，d)，5.4 (1H，d)，6.18 (2H，d)，6.8 (2H，br d)，6.9 (2H，d)， 7.0 (1H，d)，7.15 (2H，d)，7.2 (1H，s)，7.25-7.30 (2H，m) ; MS: 636 (MH+)。
實例9 6 B (3 R，3 a S，6 a R )-六氫呋喃并[2, 3 - b ]_嗅喃-3 -基（1 S，2 R )-3-[(1，3 -苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基-1 - { 4 - [({[ 2 - ( 1 Η -咪唑-1 -基）乙基]胺基}羰基）氧基] 苄基}丙基胺基甲酸酯（313) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 將2 - ( 1 Η -咪唑-1 -基）乙胺（50¾克，0.45毫莫耳，Synthetic Communications 1991，21，535-544)加入溶於 1，4 -二 17号己環（1毫升） 中之 4-{(2S，3R)-2-({[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基氧基]羰基}胺基）-4-[(1，3 -苯并二巧 茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-3 -羥丁基}苯基4 -硝苯基 碳酸酯（50毫克，0.07毫莫耳）之溶液中，並在室溫下授拌該 -209 · ^^尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ 593248 A7 B7 五、發明說明（2Q7) 混合物30分鐘。以乙酸乙酯稀釋該混合物，並將該混合物 以飽和碳酸氫鈉/水清洗（4X)，去水（硫酸鈉），蒸發，並 以層析（矽膠，二氯甲烷/ 2M乙醇化氨，93:7)純化，以產生 呈白色固體之標題化合物。1H-NMR (DMS〇-d6): (5 0.78 (3H，d)， 0.82 (3H，d)，1.2 (1H，dd)，1.4 (1H，五重峰），1.9-2.0 (1H，m)，2.4 (1H，t)， 2.55-2.80 (3H，m)，2.9-3.0 (2H，m)，3.3-3.4 (3H，m)，3.5-3.6 (4H，m)，3.7 (1H，t)， 3.8 (1H，dd)，4.03-4.07 (2H，m)，4.8 (1H，dt)，5.05 (1H，d)，5·5 (1H，d)，6.18 (2H， s), 6.87 (1H, s), 6.9 (2H, d), 7.05 (1H, d)r7.15 (1H, s), 7.2 (2H? d), 7.23 (1H, s), 7.2-7.30 (2H，m)，7·6 (1H，s)，7.8 (1H，t) ; MS: 730 (MH+)。 實例9 7 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 胺基-2-氧乙 氧基） 苄基]苯并二吟茂-5 -基橫酷基）（異丁基）胺基]-2-¾丙基胺基甲酸酯μ) Η 〇
Η
Η 〇 〇-
------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將碳酸铯（78毫克，0.24毫莫耳）及2·溴乙醯胺（22毫克， 0.16毫莫耳）加入溶於無水二甲基甲醯胺（2毫升）中之 (311，3&5,6&11)-六氫咬喃并[2,3^1)]吃喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二崎茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]_2 -羥 基-1-(4-¾卞基）丙基脸基甲酸g旨（47毫克，〇 〇8毫莫耳）之 落液中。在置於室溫下1小時後，以乙酸乙酯稀釋該混合 210- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 208 物，以水（3X)、鹽水清洗，去水（硫酸鈉），並進行蒸發。 以層析（矽膠，二氣甲烷/甲醇，93··7)純化殘餘物，以產生 呈白色固體（45毫克）之標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6): 6 0.78 (3H，d)，0.82 (3H，d)，1·2 (1H，dd)，1·4 (1H，五重峰），1.9-2.0 (1H，m)，2·35 (1H, t)，2.6-2.8 (3H，m)，2.9 (1H，d)，2.95 (1H，dd)，3.25-3.30 (1H，m)，3.45 (1Η， br s)，3.5-3.6 (3H，m)，3.7 (1H，t)，3.8 (1H，dd)，4·3 (2H，s)，4.8 (1H，dt)，5.0 (1H， d)，5.5 (1H，d)，6.18 (2H，s)，6.8 (2H，d)，7.0-7.15 (3H，m)，7.22 (1H，s)，7.24 (1H，d)，7·26 (1H，d)，7.32 (1H，s)，7.42 (ίΗ，s) ; MS: 650 (MH+)。 實例9 8 (3尺，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基-1-{4-[2-(甲胺基）-2 -氧乙氧基]芊基}丙基胺基甲酸酯 (315)
°H °1~CO Η 〇 ο-
將60%氫化鈉/礦物油分散液（4毫克，0.1毫莫耳）加入溶 於無水四氫呋喃（1.5毫升）中之（3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并 [2，3 - b ]呋喃-3 -基（1 S，2 R) - 3 - [ ( 1，3 -苯并二噚茂 〇 -基 磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥基-1 - ( 4 -羥芊基）丙基胺基甲 酸酯（60毫克，0.1毫莫耳）之溶液中。在氮氣大氣下，於室 溫擾拌該混合物10分鐘’再加入溶於無水四复咬喃（0.5毫升） 211 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 24 3 9 A7 _____B7________ 五、發明說明（’Λ 中之N -甲基-2-溴乙醯胺（π毫克，o.u毫莫耳）。2小時後， 再加入一份之60%氫化鈉/礦物油分散液（4毫克，0.1亳莫 耳）。15分鐘後，加入乙酸（ο ι毫升），並以乙酸乙酯稀釋該 混合物，以飽和碳酸氫鈉/水清洗，去水（硫酸鈉），蒸 發，再以層析（矽膠，乙酸乙酯）純化，以產生呈白色固體 (10毫克）之標題化合物。1H-NMR (DMS〇-d6): 5 0.78 (3H，d)，0.82 (3H，d)，U5-1.22 9 (1H，m)，1.2 (1H，五重峰），1.9-2.0 (1H，m)，2·35 (1H，t)， 2.6(3H，d)，2.65-2.80 (3H，m)，2.9(lH，d)，2.95(：lH，dd)，3.2-3.3(lH，m)，3.4-3·5 (1H，m)，3.5-3.6 (3H，m)，3.7 (1H，t)，3.8 (1H，dd)，4·4 (2H，s)，4.8 (1H，dt)， 5.0 (1H，d)，5.5 (1H，d)，6.2 (2H，s)，6·8 (2H，d)，7.0-7.2 (3H，m)，7.22 (1H，s)， 7.25 (1H，d)，7.3 (1H，d)，8.0 (1H，br s) ; MS: 664 (MH+)。 實例9 9 (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,2 11)-3 - [ ( 1，3 -苯并二吟茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基-1 - { 4 - [ 3 -(硫氧基）丙氧基]芊基}丙基胺基甲酸酯鉀鹽
在氮氣大氣下，將（3 R，3 aS，6 aR) -六氫呋喃并[2,3 - b] 吱喃-3 -基 （1 S，2 R ) - 3 - [( 1，3 -苯并二嘮茂-5 -基磺酿 基）（異丁基）胺基卜2 -羥基-1-(4 -羥苄基）丙基胺基甲酸醋 -212- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 B7 210、 五、發明說明（ (35毫克，0.06毫莫耳）、碳酸鉀（35毫克，0.06毫莫耳）、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1，3，2 -二呤噻己環（8.9 毫克，0.065 毫莫耳，J. Am. Chem. Soc. 1988，110, 7538-7539)及乙腈在82°C下加熱36小時，再趁熱過 濾、。使濾、液冷卻至室溫18小時，再;慮出所得之固體，並以 二乙醚清洗，以產生呈白色固體（25毫克）之標題化合物。 1H-NMR (DMS〇-d6)·· 6 0.78 (3H，d)，0·82 (3H，d)，1.25 (1H，dd)，1.4 (1H，五 重峰），1.9-2.0 (3H，m)，2.2 (1H，t)，2.7-2.8 (3H，m)，2·9 (1H，d)，3·0 (1H，dd)， 3.25-3.30 (1H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 3.50-3.65 (JH, m), 3.7 (1H, t), 3.75-3.82 (3H, m), 3.9 (1H, t), 4.08 (1H, dd), 4.S (1H, dt), 4.97 (1H, d)? 5.5 (1H, d), 6.18 (2H，s)，6.78 (2H，d)，7.0-7.1 (3H，m)，7.19 (1H，d)，7.20 (1H，s)，7.30 (1H，d); MS: 730 (MH+)。 實例1 0 0 步驟1 : (3民，3&5,6汪11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)-3-[(l，3 -苯并二4茂-5-基橫醯基）（異丁基）胺基] (4-{[第三-丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 丁氧基）芊基]_2-羥丙基胺基甲酸酯
0TB0MS 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將溶於無水二氣甲烷（2毫升）中之二異丙基偶氮二羧酸酯 (0.29毫升，0.3克，1.52毫莫耳）之溶液緩慢加入0°C、在氮氣 213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2U) 大氣下、溶於無水二氯甲烷（9毫升）中之（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基（lS，2R)-3-[(l，3 -苯并二 亏茂- «5 -基續酿基）（異丁基）胺基]-2-每基基） 丙基胺基甲酸酯（0.6克，1.01毫莫耳）、三苯膦（〇·4克，1.52毫 莫耳）、及4-{[第三-丁基（二甲基）矽烷基]氧基}-1_ 丁醇 (〇·31 克，1.52 毫莫耳，J.〇i:g· Chem· 1986, 51，3388-3390)之溶液 中，並在室溫下擾拌該混合物2小時。蒸發溶劑，再以層析 (矽膠，己烷/乙酸乙酯，1:1)-純化殘餘物，以產生呈固體 泡沫體（0.39克）之標題化合物。1H-NMR (DMSO-d6): 5 0.0 (6H，s)， 〇·78 (3H，d)，0.80 (3H，d)，0.82 (9H，s)，1·22 (1H，dd)，1.4 (1H，五重峰），1.55 (2H，五重峰），1·7 (2H，五重峰），1.8-1.9 (1H，m)，2.35 (1H，t)，2.65-2.80 (3H， m), 2.9 (1H, d), 3.0 (1H, dd), 3.2-3.3 (2H, m\ 3.4-3.5 (1H, m), 3.52-3.62 (4H, m), 3.7 (1H, t), 3.8 (1H, dd), 3.9 (2H, t), 4.8 (1H, dt), 5.0 (1H, br s), 5.5 (1H, d)? 6·18 (2H，s)，6.77 (2H，d)，7.0-7.1 (3H，m)，7.19 (1H，d)，7.21 (1H，s)，7.3 (1H， d) ; MS: 801 (M+23) ; C38H58N2OuSSi。 步騾2 : (3 11，”3,6户11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,2 11)-3-[(l，3 -苯并二号茂-5-基續酿基）（異丁基）胺基]-2-經 基- l- [4-(4-(4 -經丁氧基）爷基]丙基胺基甲酸醋（317)
-214- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 Α7 Β7 五、發明說明（ 212、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1M四-正-丁基銨氟化物/四氫呋喃及乙酸之1:1混合物 (1.2毫升）加入〇 °c 、溶於四氫呋喃（5毫升）中之 (311，3&3,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3_苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-i-[4-(4-{[第三-丁基（二鉀基）矽烷基]氧基} 丁氧基）芊基]_2-羥丙基胺基甲酸酯（0.38克，0.48毫莫耳）之溶液中，並在室 溫下攪拌該混合物18小時。以乙酸乙酯稀釋該混合物，以 水（4X)清洗，去水（硫酸納），並進彳亍蒸發。以二乙謎研製 所得之固體，以產生呈白色固體（0.24克）之標題化合物。1沁 NMR (DMS〇-d6): ά 0·78 (3H，d)，0.82 (3H，d)，1.2 (1H，d)，1.38 (1H，五重 峰），1.5 (2H，五重峰），1.65 (2H，五重峰），1.9-2.0 (1H，m)，2.18 (1H，t)， 2.7-2.8 (3H, m), 2.9 (1H, d), 2.97 (1H, dd), 3.20-3.25 (1H, m), 3.38 (2H, t), 3.4-3.5 (1H, m), 3.52-3.62 (3H, m), 3.7 (1H, t), 3.8 (1H, dd), 3.93 (2H, t), 4.2 (1H, br s), 4.8 (1H, dt), 5.0 (1H, d), 5.5 (1H, d), 6.18 (2H, s), 6.78 (2H, d), 7.0-7.1 (3H，m)，7.2 (1H，d)，7·26 (1H，s)，7.3 (1H，d) ; MS: 665 (MH+)。 f 例 1 0 1 (3 R，3 a S，6, R) _ 六氫呋喃并[2，3 - b ]呋喃-3 -基（15,211)-3 - [ ( 1，3 -苯并二噚茂-5 _基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -經 基-1-[4-(4-{[(甲胺基）羰基]氧基} 丁氧基）芊基]丙基胺 基甲酸酯（318) X / Η 〇
Η
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
215- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S93248 A7 B7 五、 發明說明（ 213、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
如前述以異氰酸甲酯/二氯甲烷處理（3R，3aS，6aR) -六 氫呋喃并[2，3 - b ]呋喃-3 -基（1 S，2 R) - 3 - [ ( 1，3 -苯并二噚 茂-5-基續酿基）（異丁基）胺基]-2-輕基- l- [4-(4-經丁氧 基）芊基]丙基胺基甲酸酯，以產生呈固體泡沫體之標題化 合物。Ή-NMR (DMSO-d6): 5 0·78 (3H，d)，0.82 (3H，d)，1.2 (1H，dd)，1.4 (1H，五重峰），1.6-1.8(4氏111)，1.9-2.0(1氏111)，2.38(111[，〇,2.5(3氏〇,2.7-2.8 (3H，m)，2.9 (1H，d)，2.98 (1H，dd)，3.3-3.4 (1H，m)，3.4-3.5 (1H，m)，3.5-3.6 (3H，m)，3.7 (1H，t)，3.8 (1H，dd)，3·9 (2H, t)，3.95(2H，t)，4·8 (1H，dt)，5.0 (1H， br s)，5.5 (1H，d)，6.18 (2H，s)，6·78 (2H, d)，6·9 (1H，br s)，7.0-7.1 (3H，m), 7.2 (1H，d)，7.25 (1H，s)，7.30 (1H，d) ; MS: 744 (M+23) ; C34H47N3012S。 實例1 0 2 步驟1 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-15]呋喃-3-基（15,211)-3-[(l，3 -苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基] (3-{[第三-丁基（二甲基）矽烷基]氧基}丙氧基）芊基卜2-羥丙基胺基甲酸酯
如步驟a (實例213)所述，以3 - {[第三-丁基（二甲基）矽燒 基]氧基卜1-丙醇（J· Org· Chem. 1986, 51，3388-3390) / 三苯膦 / 二異丙基疊氮二羧酸酯處理（3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并 216 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五、發明說明（2Η) [2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3-苯并二嘮茂-5-基 磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥基-1-(4 -羥苄基）丙基胺基甲 酸酯，以產生呈固體泡沫體之標題化合物。氓->^11(01^0-d6): 5 0.0 (6H，s)，0.78 (3H，d)，0·8 (9H，s)，0·82 (3H，d)，1.2 (1H, dd)，1·4 (1H， 五重峰），1·8 (2H，五重峰），1.9-2.0 (1H，m)，2.38 (1H，dd)，2.6-2.8 (3H，m)， 2.9 (1H，d)，2.98 (1H，dd)，3.2-3.3 (2H，m)，3.35-3.45 (1H，m)，3.5-3.6 (3H，m)， 3.7 (2H，t)，3.8 (1H，dd)，3·9 (2H，t)，4.8 (1H，dt)，5.0 (1H，d)，5.5 (1H，d)，6.18 (2H，s)，6·75 (2H，d)，7.0-7.1 (3H，m)，7· (1H，d)，7.2 (1H，s)，7.28 (1H，d); MS: 765 (MH+)。 步騾2 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基- l- [4-(4-(3-羥丙氧基）芊基]丙基胺基甲酸酯（319) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如步騾b (實例213)所述，以1M四-正-丁基銨氟化物/四氫 呋喃/乙酸處理（3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-基（lS，2R)-3-[(l，3 -苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基) 胺基]_1-[4-(3-{[第三-丁基（二甲基）矽烷基]氧基}丙氧 基）芊基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯，以產生呈白色固體之標題 化合物。1H-NMR (DMSO-d6): 5 0.78 (3H，d)，0·82 (3H，d), 1·2 (1H，dd)， -217- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、 發明說明（ 21： u
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 1.38 (1H，五重峰），1.8 (2H，五重峰），1.9-2.0 (1H，m), 2.38 (1H，t), 2.6-2.8 (3H，m)，2·9 (1H，d)，2.96 (1H，dd)，3·3 (1H，br s)，3.4-3.6 (6H，m)，3.7 (1H, t)， 3.8 (1H，dd)，3.9 (2H，t)，4.5 (1H，t)，4.8 (1H，dt)，5.0 (1H，d)，5.5 (1H，d)，6.18 (2H, s)，6.78 (2H，d)，7.0-7.1 (3H，m)，7.2 (1H，d)，7.25 (1H，s)，7.3 (1H，d); MS: 651 (MH+)。 實例1 0 3 步騾1 : 3-(4-{(2S，3R)-2-({[(3R，3-aS，6aH) -六氫呋喃并[2,3-b]味喃-3-基氧基]藏基}胺基）-4-[(l，3 -苯并二σ号茂-5-基 磺醯基）（異丁基）胺基]-3 -羥丁基}苯氧基）丙基4 _硝基碳 酸酯
0 丫0 Η
如前述以4 -硝苯基氣甲酸酯處理（3R，3aS，6aR) -六氫吱 喃并[2,3-b]吱喃-3-基（1S，2R)-3-[(i，3 -苯并二口号茂-5 -基橫醯基）（異丁基）胺基]-2 -起基- -經丙氧基） 芊基]丙基胺基甲酸酯，以產生呈固體泡沐體之標題化合 物。1H-NMR (DMSO-d6): (5 0.86 (3H，d)，0·92 (3H，d)，1.2 (1H，dd)，1.38 218- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - ϋ ·ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ· 一0、I ·ϋ ϋ ^^1 11 ϋ . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 丹填寫本n 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • A7 _____B7__ 五、發明說明（216) (1H，五重峰），1.9-2.0 (1H，m)，2.05-2· 15(2H，m)，2.2 (lH，t), 2.6-2.8 (3H，m)， 2.9 (1H，d)，2.96 (1H，dd)，3.2-3.3 (2H，m)，3.4-3.5 (1H，m)，3.5-3.6 (2H，m)，3·7 (1H，t)，3.8 (1H，dd)，4.0 (2H，t)，4·37 (2H，t)，4·8 (1H，dt)，5·0 (1H，d)，5·45 (1H， d)，6.18 (2H，s)，6.78 (2H，d)，7.0-7.1 (3H，m)，7.20-7.25 (2H，m)，7.3 (1H，dd)， 7.56 (2H，d)，8.25 (2H，d) ; MS: 816 (MH+)。 步騾2 : (3尺，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3 - [ ( 1，3 -苯并二噚茂-5 -基磺_酿基）χ異丁基）胺基]-2 -羥 基-1-[4-(3-{[(甲胺基）羰基]氧基}丙基）芊基]丙基胺基 甲酸酯（320) ΝΠ
如上述以2M甲胺/四氫呋喃處理3-(4-{(25,311)-2-({[(3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基]羰 基}胺基）-4-[(1，3 -苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-3 -羥丁基}苯氧基）丙基4 -硝基碳酸酯，以產生呈白色 固體之標題化合物。1H-NMR (DMS〇-d6): 5 0.78 (3H，d)，0.84 (3H，d)， 1.1-.12 (1H，m)，1.2 (1H，br 五重峰），1.9-2.0 (3H，m)，2.17 (1H, t)，2.45 (3H， -219- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂-------—線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（217) d), 2.6-2.8 (3H, m), 2.83-3.00 (2H, m), 3.4-3.6 (5H, m), 3.7 (1H, br s), 3.8 (1H, br s)，3.9 (2H，br s), 4.0 (2H，br s)，4.8-4.9 (1H，m)，5.0 (1H，d)，5·5 (1H, d)，6.17 (2H，s)，6.7-6.8 (2H，m)，6.9 (1H，br s)，7.0-7.1 (3H，m)，7.2-7.4 (3H，m) ; MS: 708 (MH+)。 實例1 0 4 (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)--l-(4-{3-[(胺羰基）氧基]丙氧基}芊基）-3-[(l，3-苯并二 吟茂-5 -基磺醯基異丁基）胺基]-羥丙基胺基甲酸酯 (321) ΜΠ
如上述以濃氫氧化銨處理3-(4-{(25,311)-2-({ [(3 R，3 aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3 - b]呋喃-3 -基氧基]羰 基}胺基）-4-[(1，3 -苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-3 -羥丁基}苯氧基）丙基4 -硝基碳酸酯，以產生呈白色 固體之標題化合物。1H-NMR (DMS〇-d6): 5 0.78 (：3H，d)，0.82 C5H，d)， 1.2-1.3 (1H，m)，1.4 (1H，五重峰），1.9-2.0 (3H，m)，2.2 (1H，t)，2.6-2.8 (3H， m)，2.9 (1H，d)，2·97 (1H，dd)，3.2-3.3 (1H，m)，3.4-3.6 (4H，m)，3·7 (1H，t)，3.8 - 220- ϋ氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五 、發明說明（
2U
(1H，dd)，3.9 (2H，t)，4.0 (2H，t)，4.8 (1H，dt)，5.0 (1H，d)，5·5 (1H，d)，6.Π (2H， s)，6.4 (2H，br s)，6·78 (2H，d)，7.0-7.1 (3H，m)，7.2-7.3 (3H，m) ; MS: 694 (MH+) 〇 實例1 0 5 步驟1 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3_基-(15,211)-3-[(l，3 -苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基卜卜[4-(2· {[第三-丁基（二甲基）矽烷基]氧-基}乙氧基）芊基]-2-羥丙基胺基甲酸酯
，0、/^〇TBDMS
如上述以2 - {[第三-丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜1 -乙醇 (J· Org· Chem. 1986, 51，3388-3390) / 三苯膦 / 二異丙基疊氮二羧 酸酯，處理（》R，3 a S，6 a R )-六氫呋喃并[2，3 - b ]呋喃-3 -基 (lS，2R)-3-[(l，3 -苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-2 -羥基-1-(4 -羥芊基）丙基胺基甲酸酯，以產生呈固 體泡沫體之標題化合物。1H-NMR (DMS〇-d6): (5 0.0 (6H，s)，0.78 (3H，d)，0.82 (3H，d), 0·84 (9H，s)，1·2 (1H，dd)，1.37 (1H，五重峰），1.9-2.0 (1H，m)，2.37 (1H，dd)，2.6-2.8 (2H，m)，2.9 (1H，d)，2·98 (1H，dd)，3.2-3.3 (1H， m)，3.4-3.5 (1H，m)，3.5-3.6 (4H，m)，3.7 (1H，t)，3.8 (1H，dd)，3.88 (2H，dd)， 3.93 (2H，dd)，4.8 (1H，dt)，5·0 (1H，d)，5.45 (1H，d)，6.18 (2H，s)，6.78 (2H，d)， -221 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·ϋ tmmam 11 ϋ ϋ 1 ^ I ϋ ·ϋ I ϋ·· i^i i^i ϋ I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 B7 五、發明說明（219) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.0-7.1 (3H，m)，7.18 (1H，d)，7.2 (1H，s)，7.28 (1H，d) ; iMS: 751 (MH+)。 步騾2 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基- [ 4-(4-(2 -經乙氧基）节基]丙基胺基甲酸醋（322)
在2分鐘之時間内，將四丁基铵氟化物（〇.3毫升，1M溶於 四氫吱喃）及冰醋酸（0.3毫升）之混合物加入5°C、溶於四氫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17夫喃（3毫升）中之（3R，3aS，6aR) -六氫吱喃并[2,3-b]吱 喃-3-基（lS，2R)-3-[(l，3 -苯并二4茂-5-基橫醯基）（異 丁基）胺基]-1-[4-(2-{[弟二-丁基（一甲基）♦燒基]氧基} 乙氧鼻）苄奏]-2_輕丙基胺基甲酸酯。使反應物回溫至室 溫，並攪拌18小時。以乙酸乙酯（50毫升）稀釋該混合物，並 將該混合物以水（25毫升）、再以飽和碳酸氫鈉（2〇毫升）、再 以鹽水（20毫升）清洗，去水（硫酸鎂），再在真空下濃縮， 以產生呈白色固體之標題化合物（135毫克，量性）。1H-NMR (DMSO-d6): 5 0.78 (6H, dd), 1.17-1.42 (2H, m), 1.92 (1H, m), 2.33 (1R t), 2.64-2.78 (3H, m), 2.89-3.02 (2H, m), 3.24-3.29 (1H, m), 3.52-3.73 (7H, m), 3.78-3.82 (1H，m)，3.86 (2H，t)，4.78-4.82 (2H，m)，4.99 (1H，d)，5.46 (1H，d)， -222 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^3248 A7 B7 五、 發明說明（
22C 6· 12 (2H，s)，6.73 (2H，d)，7.02-7.28 (6H，m) ; MS: 637 (MH+)。 實例1 0 6 (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2-羥 基-1-[4-(2-{[(甲胺基）羰基]氧基}乙氧基）爷基]丙基胺 基甲酸酯（323)
φ
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如上述以溶於二氯甲烷中之異氰酸甲酯處理 (3尺，3&3,6&11)-六氫呋喃并[2,3斗]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基- l- [4-(2 -羥乙氧基）苄基]丙基胺基甲酸酯，以產生呈 白色:泡沫體,之標題化合物，產率52%。Ή-NMR (DMSO-d6》ά 0.78 (6H? dd), 1.17-1.42 (2H, m), 1.92 (1H, m), 2.33 (1H, t), 2.60 (3H, d), 2.64-2.78 (3H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.24-3.29 (1H, m), 3.40-3.60 (4H, m), 3.7 (1H, t), 3.78-3.82 (1H, m), 3.97-4.04 (2H, m), 4.19 (2H, t), 4.80 (1H, q), 4.99 (1H, d), 5.46 (1H, d), 6.12 (2H, d), 6.74 (2H, d), 7.02-7.28 (6H, m), 8.07 (1H, m) ； MS: 694 (MH+) 〇 f 例 1 0 7 步驟1 : •223- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593248 A7 B7 五、發明說明（’ 2-(4-{(25,311)-2-({[(311，3&5,6&11)-六氫吱喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基]羰基}胺基）-4-[(l，3 -苯并二呤茂-5·基 磺醯基）（異丁基）胺基]-3 -羥丁基}苯氧基）乙基4 -甲基苯 項酸酯
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將對-甲苯磺醯氣（38毫克，0.2毫莫耳）加入0°C、溶於二氣 甲烷中之（3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (15,2 11)-3-[(1，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-2-羥基- l- [4-(2-羥乙氧基）芊基]丙基胺基曱酸酯（0.11 克，，Ο.Ιδ毫莫耳）、三乙氨（0.〇55毫升，4〇毫克，0·39毫莫 耳）、及4-二甲胺基吡啶（2毫克）之溶液中，並在室溫下攪 拌該混合物4小時。蒸發溶液，並以層析（矽膠，二氣甲烷 /甲醇，98:2)純化殘餘物，以產生呈固體泡沫體之標題化 合物（0.105克）。1H-NMR (DMS〇-d6): 5 0.78 (3Η，d)，0·82 (3Η，d)，1.2 (1H，dd)，1.37 (1H，五重峰），1.9-2.0(1氏111)，2.3(1^1，(1(1)，2.38(3氏5)，2.6-2.8 (2H, m), 2.9 (1H, d), 2.97 (1H, dd), 3.2-3.3 (1H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 3.5-3.6 (4H，m)，3.7 (1H, t)，3.8 (1H，dd)，4.0 (2H，d)，4.3 (2H，t)，4·8 (1H，dt)，5.0 (1H， - 224 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 __B7__ 五、發明說明（222) d)，5.5 (1H，d)，6.18 (2H，s)，6.7 (2H，d)，7.0-7.1 (3H，m)，7.2 (1H，d)，7.22 (1H， s)，7.29 (1H，d)，7.4 (2H，d)，7·8 (2H，d) ; MS: 791 (MH+)。 步騾2 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3 - [ ( 1，3 _苯并二呤茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基·1-{4-[2-(1，3-4唑啶-3-基）乙氧基]苄基}丙基胺基甲 酸酯（324)
在氮氣大氣下，將 2-(4-{(2S，3R)-2-({[(3R，3aS， 6 a R )-六氫呋喃并[2，3 - b ]呋喃-3 -基氧基]羰基}胺基）-4 -_[(1，3 -苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-3 -羥丁基} 苯氧基）乙基4 -甲基苯磺酸酯（50毫克，0.06毫莫耳）、嘍唑 啶（0.(^2毫升，0.02克，0.25毫莫耳）、及二甲基亞颯（1毫升）之 混合物加熱至70°C 2小時。以水稀釋該混合物，並以乙酸乙 酯進行萃取（2X)。將有機相去水（硫酸鈉）、蒸發、並以層 析（矽膠，二氯甲烷/甲醇，98:2)純化殘餘物，以產生呈固 體泡沫體之標題化合物（25毫克）。Ή-NMR (DMSO-d6): (5 0.78 (3H，d)，0.82 (3H，d)，1.2 (1H，dd)，1·4 (1H，五重學)，1.9-2.0 (1H，m)，2.3 (lH，dd)，2.6-2.8 (7H，m)，2.8-3.0 (5H，m)，3.4-3.6 (4H，m)，3.7 (1H，t)，3·8 (1H， dd)，4.0 (2H，br s)，4.05 (2H，br s)，4·8 (1H，dt)，5·0 (1H，d)，5.5 (1H，d)，6.18 - 225 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（ 223 (2H，s)，6.8 (2H，d)，7.0-7.1 (3H，d)，7.18 (1H，d)，7·2 (1H，s)，7.3 (1H，d) ; MS: 708 (MH+)。 實例1 0 8 步騾1 : 乙基2’，6、二甲苯氧基乙酸酯
〇Et 在室溫下，攪拌溶於丙酮（40毫克）中之2,6-二甲基酚（5.18 克，42.4毫莫耳）、碳酸鉀（7.33克，53.0毫莫耳）、及溴乙酸乙 酯（5.17毫升，46.6毫莫耳）之混合物24小時。過濾反應物，並 以丙酮沖洗濾出之固體。在真空下濃縮濾液，溶於乙酸乙 酯（100毫升），以〇.旧氫氧化鈉（3x60毫升）清洗，去水（硫酸 鎂），再在真空下濃縮，以產生呈淺黃色液體之粗製標題化 合物（8·79克，量性）。lH-NMR(DMS〇-d6): 5 l.l7(3H，t)，2.18(6H，s)， 4· 14 (2H，q)，4·40 (2H，s)，6.86-6.98 (3H，m)。 步驟2 : 2’，6’ -二甲苯氧基乙酸
OEt
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 226· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248
A7 B7 五、發明說明（224) 將氫氧化經單水合物（3.55克’ 84.8毫莫耳）加入溶於四氫吱 喃/水（120毫克，3:1)中之乙基2·，6、二甲苯氧基乙酸酯 (8.79克，42.4毫莫耳）之冰溶液中。在、。C下攪拌3小時後，在 真空下除去四氫呋喃，再以水（70毫升）稀釋殘餘之水溶 液，並以乙醚（60毫升）進行萃取。之後，在冰浴中冷卻水 相，並以1N鹽酸酸化至約pH 2。將所得之沈澱物萃取至乙酸 乙酯（150毫升）中，以水（50毫升）清洗，去水（硫酸鎂），再 在真空下濃縮，以產生呈白色-固體之標題化合物（6.76克， 88%)。1H-NMR (CDC13): 5 2.28 (6H，s)，4.46 (2H，s)，6.93-7.01 (3H， m)，10.25(3H，寬）。 步驟3 : N-{(lS，2R)-3-[(l，3 -苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基） 胺基]-1-[4-(芊氧基）芊基]-2 -羥丙基}-2-(2,6_二甲苯氧
0H W
將〇-苯并三唑-卜基- N，N，N，，N，-四甲基銖氟磷酸鹽（39C 毫克，1.0毫莫耳）加入溶於乙腈（7毫升）中之N-{(2R，3S)-3-胺基-4-[4-(芊氧基）苯基]-2-羥丁基}-N-異丁基-1，3-苯并二吟茂-5-磺醯胺（360毫克，0.68毫莫耳）、2’，6、二甲 苯氧基乙酸（160毫克，0.89毫莫耳）、及N，N -二異丙基乙胺 - 227- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（.210 X 297公釐） --------------------訂---------線t (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 _ B7 五、發明說明（225) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (0.47毫升，2.7毫莫耳）之攪拌溶液中。在室溫下攪拌丨.5小時 後’在真空下濃縮反應物，溶於乙酸乙醋（60毫升），以o.in 氫氧化鈉（3 X 50毫升）、再以鹽水（40毫升）清洗，去水（硫酸 鎂），並進行濃縮。以矽膠層析（60:40，己烷：乙酸乙酯）純 化殘餘物，以產生呈白色泡沫體之標題化合物（450毫克， 95%)。1H-NMR (DMSO-d6): 5 0·78 (6H，dd), 1·94 (1H，m)，2.09 (6H，s)， 2.63 (lH，dd)，2·72 (1H，dd)，2·83 (1H，dd)，2.93-3.02 (2H，m)，3.28-3.35 (1H, m)， 3.64-3.72 (1H，m)，3·88 (1H，d)，3.89-3·% (1H，ώ)，4.06 (1H，d)，5.01 (2H，s)， 5.07 (1H，d)，6·11 (2H，s)，6.82-7.12 (8H，m)，7.25-7.40 (7H，m)，7.86 (1H，d); MS: 689 (MH+) ; C38H44N2〇8S。 實例1 0 9 乙基（4-{(2S，3R)-2-({[(3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并 [2,3-b]呋喃_3_基氧基]羰基}胺基）_4_[(丨，3 -苯并二哼 戊-5-基七酿基）（关丁基）胺基]-3-¾丁基}苯氧基）丁酸酉旨 ( 326)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將 >臭乙酸乙醋（75微升，〇·67毫莫耳）加入溶於n，N-二甲基 甲醯胺（5毫升）中之（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋 喃-3 -基（1 S，2 R) - 3 - [ ( 1，3 -苯并二呤茂-5 -基磺醯基）（異 丁基）胺基]-2 -羥基-1-(4-羥芊基）丙基胺基甲酸酯（200毫 • 228 - 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） '' " 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（226) 克，0.34毫莫耳）及碳酸铯（ 330毫克，1.0毫莫耳）之攪拌溶液 中。在室溫下攪掉2小時後，以乙酸乙酯（50毫升）稀釋反應 物’以水（3 X 40毫升）清洗，去水（硫酸鎂），並在真空下濃 縮。以矽膠層析（60:40，乙酸乙酯：己烷）純化殘餘物，以 產生呈白色泡涞體之標題化合物（162毫克，71%)。1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.78 (6Η, dd), 1.16 (3H, t), 1.17-1.43 (2H, m), 1.92 (1H, m), 2·35 (1H，t)，2.64-2.78 (3H，m)，2·88-3·01 (2H，m)，3.24-3.29 (1H，m)，3.40-3.60 (4H，m)，3.70 (1H，t)，3.78-3.82 (1H，m)，4· 10 (2H:q)，4.65 (2H，s)，4.81 (1H，q)， 5.00(lH，d)，5.46(lH，d)，6.12(2H，s)，6.73(2H，d)，7.02-7.07 (3H，m)，7.20-7.28 (3H，m) ; MS: 679 (MH+)。 實例1 1 0 (4-{(2S，3R)-2-({[(3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b] 呋喃-3 -基氧基]羰基}胺基）-4 - [ ( 1，3 -苯并二吟茂-5 _基磺 醯基）（異丁基）胺基]-3 -羥丁基}苯氧基）丁酸（327)
將氫氧化錢單水合物（21毫克，0.48毫莫耳）加入溶於四氫 呋喃/水（4毫升，3:1)中之乙基 （4-{(2S，3R)-2-({[(311，3&3,6311)-六氫吱喃并[2,3-1)]吱喃-3-基氧基]窥 基}胺基）-4 - [ ( 1，3 -苯并二哼茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺 基]-3-羥丁基}苯氧基）丁酸酯（107毫克，0.16毫莫耳）之冰溶 -229 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 24 3 9 A7 B7 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 液中。使反應物回溫至室溫，並攪拌1小時。蒸發四氫吱 喃，再以水（30毫升）稀釋殘餘物。之後，以乙謎（3〇毫升）萃 取該水溶液，在冰浴中冷卻，並以1.0 N鹽酸酸化至約pH 2。 將所得之沈澱物萃取至乙酸乙酯（30毫升）中，以水（20毫升） 清洗，去水（硫酸鎂），再在真空下濃縮，以產生一白色固 體。以10%之乙醚溶於己烷研製，並進行過;慮，產生標題 化合物（77毫克），與衍生自失去雙-四氫呋喃醇，再於2 _經 基位置進行閉環作用之化合物呈2: Γ混合物。該混合物由 NMR、HPLC、及質譜·確認。主要產物之數據·· ih-NMR (DMS〇-d6): (5 0·78 (6H，dd)，1· 17-1.45 (2H，m)，1.92 (1H，m)，2.35 (1H，t)， 2.64-2.78 (3H, m), 2.88-3.02 (2H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.40-3.60 (4H, m), 3.70 (1H? t), 3.78-3.82 (1H, m), 4.54 (2H, s), 4.82 (1H, q), 5.00 (1H, d), 5.46 (1H，d)，6.12 (2H，s)，6.71 (2H，d)，7.00-7.30 (6H，m)，12.85 (1H，寬）；MS: 651 (MH+) ; C30H38N2O12S (副產物 MS: 521 (MH+) ; C24H28N209S)。 ) 實例 3 2 8 ，，’ -- ‘ I , 步騾1 : 3, 3 -二乙氧基丙烷-1-基- 4· -硝苯基碳酸酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將4-硝苯基氣甲酸酯（2.24克，11.1毫莫耳）加入溶於二氯 甲烷（30毫升）中之3，3-二乙氧基-1-丙醇（1.5克，10·1毫莫耳 及吡啶（L0毫升，12.2毫莫耳）之冰溶液中。使反應物回溫至 室溫。在攪拌18小時後，在真空下濃縮反應物，溶於乙酸 -230 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（ 228、
乙酯（60毫升）中，以5%檸檬酸（2 X 40毫升）、再以飽和碳酸 鈉（3 X 40毫升）清洗，去水（硫酸鎂），並進行濃縮。以矽膠 層析（20%之乙酸乙酯溶於己烷）純化殘餘物，以產生呈油體 之標題化合物（1·〇5克，33%)。iH-NMRCCDCy: 5 1.19(6H，t)，2.05 (2H，q)，3·50 (2H，dq)，3.66 (2H，dq)，4·36 (2H，t)，4.66 (1H，t)，7.35 (2H，d)， 8.25 (2H，d)。 步騾2 :. 3，3-二乙氧基丙基（15,21^)"：3-[(1，3-表并二17亏茂-5-基 磺醯基）（異丁基）胺基]-l-[4-(芊氧基）芊基]-2 -羥丙基胺 基甲酸酯（328).-P
H.N
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 '如上述以3 /3 -二乙氧基丙烷-卜基-4 ’ -硝苯基碳酸酯處理 N-{(2R，3S)-3 -胺基-4- [4-(芊氧基）苯基]-2 -羥丁基卜 N -異丁基-1，3 -苯并二呤茂-5-磺醯胺，以產生呈白色泡沫 體之標題化合物，產率 51%。1H-NMR (DMS〇-d6): 5 0.78 (6H，dd)， 1.33 (6H, dt), 1.65 (2H, q), 1.92 (1H, m), 2.46 (1H, t), 2.69-3.02 (4H, m), 3.27-3.58 (7H, m), 3.80 (2H, t), 4.43 (1H, t), 4.49 (1H, d), 4.99 (2H, s), 6.12 (2H, s), 6.83 (2H, d), 6.97 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.07 (2H, d), 7.23-7.39 (7H, m) ； MS: 701 (MH+) 0 實例1 1 2 步騾1 : -231 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（ 第三-丁 "S，2R)-3-[(1，3_苯并二吟茂基績酿 基）（卜乙基丙氧基）胺基]小[4_(窄氧基）爷基]·至丙基 胺基甲酸酯
A 叉
〇 0 HN 〇1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 磷氣㈣P4第三-丁基溶液（144亳升，μ毫莫耳，赠 於己烷）加入溶於四氫呋喃（12毫升）中之 _ 2-[4-(芊氧基）苯基]-丨-以^卜呤丙環基]乙基胺基甲酸酯 (2.66克，7.2¾莫耳）及N-(l-乙基丙氧基）―丨，3·苯并二呤 茂-5-磺醯萨（2.30克，9.0毫莫耳）之溶液中。在室溫下攪拌 18小時,在真2下濃縮反應物，溶於乙酸乙酯（1〇〇毫升） 中，以0.5 N鹽酸（2 X 40毫升）、再以水（4〇毫升）、飽和碳酸氫 鈉（40毫升）、及鹽水（40毫升）清洗，去水（硫酸鎂），並進行 濃縮。以矽膠層析（20%之乙酸乙酯溶於己烷）純化殘餘物， 以產生呈白色泡沫體之標題化合物（4.25克，90% )。1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.79 (6Η, dt), 1.11-1.74 (4H, m), 1.17 (9H, s), 2.37 (1H, t), 2.60-3.02 (3H, m), 3.38-3.49 (1H, m), 3.50-3.61 (1H, m), 4.03 (IH, m), 5.00 (2H, s), -232 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（）5.04 (1H，d)，6.1) (2H，s)，6.60 (1H，d)，7.03 (2H，d)，7· 10 (1H，d)，7.17-7.38(9H，m)。 步騾2 :>1-{(211，35)-3-胺基-4-[4-(芊氧基）苯基卜2-羥丁基卜 N-(l -乙基丙氧基）-l，3 -苯并二吟茂-5_磺醯胺
將三氟乙酸（10毫升）加入溶於二氣甲烷（15毫升）中之第 二-丁基（lS，2R)-3-[(l，3 -苯并二σ号茂-5-基磺醯基 乙基丙氧基）胺基]-1·[4-(芊氧基）芊基]_2 -經丙基胺基甲 酸酯（L5克，2.3毫莫耳）之冰溶液中。在5它下攪拌3小時 後，在真空下濃縮反應物，溶於乙酸乙酯（8〇毫升）中，以 飽和笋酸氫鈉（2 X 5〇毫升）清洗，去水（硫酸鎂），並在真空 下濃縮，以產生呈偏白色泡沫體之標題化合物（1 27克，量 性）。1H-NMR (DMSO-d6): 6 0.79 (6H，dt)，Ul-1.74 (4H，m)，U7 (9H，s)， 2.37 (1H，t)，2.60-3.02 (3H，m)，3.38-3.49 (1H，m)，3.50-3.61 (1H，m)，4.03 (1H， m)，5.00 (2H，s)，5.04 (1H，d)，6.15 (2H，s)，6.60 (1H，d)，7.03 (2H，d)，7.10 (1H， d)，7.17-7.38 (9H，m) 〇 步驟3 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ— i i ϋ J ，t —Βϋ Βϋ n mmmMm I— ai^i ϋ_ι I m -\u°意 ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3尺，3&5,6&!1)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)- -233 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 231、
A7 B7 五、發明說明（ 3 - [( 1，3 -苯并二哼茂-5 -基磺醯基）（丨·乙基丙氧基）胺基]_ 1-[4-(爷氧基）+基]-2_無丙基胺基甲酸g旨（329)
如上述以[(3R，3aS，6aR) -六氫吱喃并[2,3_βb]l7夫喃-3-基][4-硝苯基]碳酸§旨處理N-{-(2R，5s)-3-胺基-4-[4-(:^: 氧基）苯基]-2-羥丁基}-Ν-(1-乙基丙氧基）-丨，；^苯并二呤 茂-5 -磺醯胺，以產生呈白色泡沫體之標題化合物，產率 66%。1H-NMR (DMS〇-d6): ά 0.82 (6H，t)，1.11-1.74 (6H，m)，2·32 (1H，t)， 2.69-2.94 (4H, m), 3.45-3.66 (5H, m), 3.75-3.79 (1H, m), 3.99-4.03 (1H, m), 4·78 (1H，q)，5·00 (2H，s)，5.16 (1H，d)，5.46 (1H，d)，6.16 (2H，s)，6.82 (2H，d)， 7.03 (2H，d)，7.11-7.38 (9H，m) ; MS: 713 (MH+) ; 。 實例1 1 3 1，3 -二呤己環 _5 -基（lS，2R)-3-[(l，3 -苯并二哼茂-5-基 磺醢基）（1-乙基丙氧基）胺基]-卜[4-(苄氧基）芊基]-2 -羥 丙基胺基甲酸酯（330) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
如上述以1，3 -二17亏己5哀-5 -基- 4'-確表基碳_酸@旨處理n. - 234 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593248 A7 B7 五、發明說明（ 232、 {(211，35)-3-胺基-4-[4-(芊氧基）苯基]-2-羥丁基}4-(1-乙基丙氧基）-1,3 -苯并二吟茂-5-磺醯胺，以產生呈白 色泡沫體之標題化合物，產率65%。1H-NMR (DMSO-d6)·· 5 0.79 (6H，dt)，1.11-1.74 (4H，m)，2.39 (1H，t)，2.60_3.00 (3H，m)，3.45-3.63 (4H，m)， 3.76-3.85 (2H? m), 4.02-4.04 (1H, m), 4.25 (1H, br s), 4.66 (1H? d), 4.74 (1H, d), 4·99 (2H，s)，5.09 (1H，d)，6·16 (2H，s)，6.82 (2H，d)，7·04 (2H，d)，7·12 (1H，d)， 7.26-7.39 (7H，m) ; MS: 687 (MH+)。 實例1_1 4 ^ (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3 1(1，3 -苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基卜 [(二甲胺基）（亞胺基）甲氧基]芊基卜2 -羥丙基胺基甲酸酯 (331)
ΗΝ， 丨Τ
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在1小時之時間内，將溶於丙酮中之 ⑴愛升）三乙胺（30微 升，0.21毫莫耳）溶液，加入溶於石χ L &丙酮（2毫升）中之 (3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-bl 口4 士 J 天喃，3 -基（1S，2R)- 3-[(l，3 -苯并二哼茂-5-基磺醯基 於丁基）胺基]-2-羥 基基）丙基胺基甲酸g旨（丨加古 — 一 ^ 〇宅克，0.17毫莫耳）及 溴化氰（36¾克，0.34¾莫耳）之冰溶潘士T。再在5Ϊ下攪拌2 - 235- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（j) 小時後，在真2下濃縮反應物，溶於乙酸乙酯（40毫升） 中，以水（2 X 25亳升）、再以鹽水（25毫升）清洗，去水（硫酸 鎂），並進行濃縮，以產生呈油體之粗製氰酸鹽（1〇〇毫克）。 將該氰酸鹽溶於新鮮之丙酮（3毫升）中，並冷卻至。加 入二甲胺（3滴，2M溶於四氫呋喃），並攪拌反應物3〇分鐘。 蒸發丙酮，並以矽膠層析（90:1〇:2,氣仿：甲醇··氫氧化銨） 純化殘餘物，以產生呈白色固體之標題化合物（45毫克， 40%)。iH-NMR(DMSO-d6): 5 0.78(6H，dd)「U8-i.45(2H，m)，1·92(1Η， m)，2·44 (1Η，t)，2.65-2.78 (3Η，m)，2.86-3.02 (3Η，m)，2·88 (6Η，s)，3.24-3.29 (1H，m)，3·47-3·61 (4H，m)，3.69 (1H，t)，3.77-3.82 (1H，m)，4·82 (1H，φ，5.05 (1H, d), 5.47 (1H, d), 6.12 (2H, s), 6.95 (2H, d), 7.03 (1H, d), 7.17-7.31 (5H, m) ; MS: 663 (MH十）。 實例1 1 5
F
(311，3&5,6&11)-六氫咬喃并[2,3-1)]吱喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二嘮茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基-1 - { 4 - [( 3，4，5，6 -四氟-2 -吡啶基）氧基]芊基}丙基胺基 甲酸酯（332) • 236 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_______ , 234 五、發明說明（） 在室溫下’擾拌溶於0.5毫升二甲基續酿胺中之59毫克（0.1 毫莫耳）（3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (lS，2R)-：>-[(l，3 -苯并二气茂-5 -基橫酿基）（異丁基）胺 基]-2-¾基-1-(4 -喪草基）丙基胺基甲酸醋、51毫克（0.3毫 莫耳）五氟吡啶、及65毫克（0.2毫莫耳）碳酸铯之混合物3小 時。以乙酸乙酯稀釋該混合物，並以水進行萃取。蒸發溶 劑，並在矽膠上進行層析（1:1乙酸乙酯/己烷），以產生呈 白色泡沫體之標題化合物（32毫-克）。Ή NMR: 0.85 (6H，dd)，1.55 (1H，m)，1.65 (1H，m)，1.8 (1H，m)，2.78 (2H，m)，2.9-3.2 (5H，m)，3·7 (3H，m)， 3.8 (3H，m)，3.95 (1H，m)，4.95 (2H，m)，5.62 (1H，d)，6.04 (2H，s)，6·85 (1H，d)， 6.95 (2H，d)，7.17 (1H，s)，7.2 (2H，d)，7.34 (1H，d) ; MS·· 742 (M+H)。 實例1 1 6
(311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3 - [ ( 1，3 -苯并二呤茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基-1 - { 4 - [( 5 -硝基-2 -吡啶基）氧基]芊基}丙基胺基甲酸酯 ( 333) 在室溫下，攪拌溶於0.5毫升二甲基磺醯胺中之59毫克（0.1 -237 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（） 毫莫耳）（3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (15,2 11)-3-[(1，3-苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺 基]-2 -羥基-1 - ( 4 -羥芊基）丙基胺基甲酸酯、42毫克（〇.3毫 莫耳）2 -氣-5 -硝基吡啶、及65毫克（0.2毫莫耳）碳酸铯之混 合物12小時。以乙酸乙酯稀釋該混合物，並以水進行萃 取。蒸發溶劑，並在矽膠上進行層析（1:1乙酸乙酯/己 烷），以產生呈白色泡沫體之標題化合物（38毫克）。Ή NMR: 0.83 (6Η，dd)，1.7 (2Η，m)，1·8 (2Η，m)，2各3·2 (7Η，m)，3.7 (3Η，m)，3.8-4 (4Η， m)，5.0 (2H，m)，5·62 (1H，d)，6·03 (2H，s)，6.85 (1H，d)，6·97 (2H，d)，7·02 (2H， d)，7.18 (1H，s)，7.35 (2H，d)，7·4 (1H，d)，8.42 (1H，d)，8·90 (1H，d) ; MS: 715。 實例1 1 7
2-(4-{(2S，3R)-2-({[(3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基]羰基}胺基）-4-[(ι，3 -苯并二嘮茂〇 -基 磺醯基）（異丁基）胺基]-3 -羥丁基}苯氧基卜3，5 -二硝基苯 甲酸（334) 在室溫下’攪拌溶於0.5毫升二甲基磺醯胺中之59毫克（01 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線； -238 j^248 A7
五、發明說明（^6)
亳莫耳）（3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]吱喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3 -苯并二巧茂-5-基項酿基）（異丁基）胺 基]-2 -經基-1-(4-¾芊基）丙基胺基甲酸酯、5〇毫克2 -氟-3，5 -二硝基苯甲酸、及65毫克（0.2毫莫耳）碳酸铯之混合物2 小時。以乙酸乙酯稀釋該混合物，並以IN HC1進行萃取。蒸 發溶劑，並在矽膠上進行層析（5%甲醇化氨溶於二氯甲 燒），以'產生呈黃色泡床體之標題化合物（25毫克）。1H NMR: 〇·82 (6H，dd)，1.42 (1H，m)，1·63 (1H，m>，1.90 (2Ή，m)，2·46 (1H，dd)，2.8 (1H， dd), 2.82-3.02 (5H, m)5 3.2 (1H, m), 3.6-3.95 (6H, m)? 4.94 (1H, q), 5.58 (1H? d), 6.02 (2H, s), 6.61 (1H, d), 6.75 (2H, d), 6.82 (1H, d), 7.05 (2H, d), 7.3 (1H, d), 7.45 (lH，s)，8.6 (2H，ss)。 實例1 1 8 CN
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 再填寫太 Η、
〇 / Η
X
〇 〇 訂---------線； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3 - [ ( 1，3 -苯并二呤茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基l· 2 -羥 基-l-{4-[(5 -氰基-2 -吡啶基）氧基]芊基}丙基胺基甲酸酯 ( 335) 在室溫下，攪拌溶於0.5毫升二甲基磺醯胺中之％毫克（〇·1 - 239- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^3248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 —-------- 五、發明說明（h7) 亳莫耳）（3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (lS，2R)-3-[(l，3 -苯并二4茂-5-基磺醯基異丁基）胺 基]-2-羥基-1-(4-羥芊基）丙基胺基甲酸酯、Π0毫克2-氯-5 -氰基π比症、及65毫兄（0.2宅莫耳）硬酸铯之混合物5小時。 以乙酸乙酯稀釋該混合物，並以水進行萃取。蒸發溶劑， 並在矽膠上進行層析（1:1乙酸乙酯-己烷），以產生標題化合 物（16毫克）。1H NMR: 0.88 (6H，dd)，1.55-1.8 (3H，m)，2.8-3.2 (7H，m)， 3·65 (2H，m)，3.8 (2H，m), 3.95 (1H，m)，-5.0 (2Hrm)，5·6 (1H，d)，6.05 (2H，s)， 6.82 (1H，d)，6·95 (1H，d)，7.0 (2H，d)，7.1-7.4 (4H，m)，8.4 (1H, bs) ; MS: 695 (M+H)。 實例1 1 9
(311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3-苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-1-[4-(2，4 -二硝基苯氧基）芊基卜2 -羥丙基胺基甲酸酯（336) 在室溫下，攪拌溶於0.5毫升二甲基磺醯胺中之1〇〇毫克 (0.17毫莫耳）（311，3&5,6&11)-六氫吃喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（1 S，2R)-3 - [( 1，3 -苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基） -240 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五、發明說明（ 238 胺基]-2 -羥基- l- (4_羥芊基）丙基胺基甲酸酯、24毫克2 -氯-5 -氰基σ比咬、及27宅克二乙胺 < 混合物5小時。以乙酸 乙酯稀釋該混合物，並以1N HC1及水進行萃取。蒸發溶劑， 並在矽膠上進行層析（1:1乙酸乙酯·•己烷），以產生呈黃色固 體之標題化合物（14〇毫克）。汩 NMR·· 0.9 (6Η，dd)，1.6-1.8 (3Η，m)， 2.8-3.2 (9H，m)，3.7 (3H，m)，3.8-4 (4H，m)，5·0 (2H，m)，5.6 (1H，d)，6.05 (2H， s)，6.85 (1H，d)，6.99 (1H，d)，7.05 (2H，d)，7.25 (1H，s)，7.3 (3H，m)，8.3 (1H， dd)，9.0(lH，d) ; MS:759 (M+H)。 - - 實例1 2 0 步騾1 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（45,511)-5-{[(2,3-二氫-1，4-苯并二呤因-6-基磺醯基）（異丁基）胺 基]甲基}-4-(4 -羥芊基）-2,2 -二甲基-1，3-呤唑啶-3-羧酸 酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇， 將溶於50毫升二氣甲烷中之250毫克（3R，3aS，6aR) -六氫 呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基（lS，2R)-3-[(2,3-二氫-1,4-苯并二σ亏因-6-基石黃酿基）（異丁基）胺基]-2 -經基-1-(4 -节 氧芊基）丙基胺基甲酸酯、2毫升2，2 -二甲氧基丙烷、〇.5克 241 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 ^---：-- 五、發明說明（ 對-曱苯磺酸加熱至回流3小時，再以碳酸氫鈉溶液進行萃 =。在石夕膠上進行層析（1:1乙酸乙酯/己烷），產生22〇毫克 呈油體之目標化合物，將其溶於甲醇中，並在5%鉑被碳上 進行氫化（50 pS1)。過濾並蒸發揮發物質，以產生呈油體之 標題化合物。 步騾2 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3^]呋喃-3-基（43,511)-)-{ [ ( 2，3 -二氫· 1，4 -苯并二今因_ 6〜基磺醯基）（異丁基）胺 基]甲基}-2,2 -二甲基·4-[4-(2 -吡啶基甲氧基）芊基卜 1，3 -噚唑啶-3 -羧酸酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將0 .1克之、(3 R，3 a S，6 a R )-六氫呋喃并[2，3 - b ]呋喃-3 -基 (45,511)-5-{[(2,3-二氫-1，4-苯并二哼因-6_基磺醯 基）（異丁基）胺基]甲基}-4-(4 -羥芊基）-2,2 -二甲基-1，3-σ号唑啶-3 -羧酸酯、0.03克之〇-吡啶甲基氣-鹽酸鹽、及0.15 克碳酸铯懸浮於0.5毫升之二甲基磺醢胺中，並加熱至60°C 3 小時。以乙酸乙酯稀釋該混合物，並以水清洗。在矽膠上 進行層析（9:1乙酸乙酯/己烷），產生72毫克之目標物質。 步騾3 : -242 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） CC 24 3 9 ) A7 B7 五、發明說明（ 240 (3尺，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3-[(2,3-二氫-1，4-苯并二?7亏因-6-基石黃酿基）（異丁基）胺 基]-2-¾基- l- [4-(2-c比淀基甲氧基）亨基]丙基胺基甲酸 酯（337)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將70毫克之（3R，3aS，6aR) -六虱吱喃并[2,3-b]味喃-3- 基（4S，5R)-5-{[(2,3 -二氫-1,4 -苯并二 σ号因-6-基磺醯 基）（異丁基）胺基]甲基卜2,2-二甲基-4_[4_(2-吡啶基甲 氧基)字基]-1，3 -σ号峻咬-3-竣酸§旨溶於15毫升之異丙醇及5 毫升之濃鹽酸中。2小時後，以過量之3Ν氫氧化鈉處理反應 物，並以乙酸乙醋進行萃取。蒸發溶劑，產生67毫克之目 標產物。1H NMR: 0.83 (6Η，dd)，1.4-1.8 (4Η，m)，2·6-3·2 (7Η，m)，3·6 (2Η, m), 3.75 (2H, m), 3.9 (2H, m), 4.25 (4H, bs), 4.95 (1H, d), 5.0 (1H, m), 5.6 (1H, d)，6.9 (2H，d)，6.95 (2H，d)，7.1 (2H，d)，7.2 (2H，m)，7·45 (1H，d)，7.7 (1H，t)， 8.58 (1H，d)。 實例1 2 1 -243 - >^1 ϋ ϋ ϋ ϋ 1.1_X—-0J ·ϋ ϋ I ί n I I · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^3248 A7 B7 五 λ發明說明（ 241 '〇 Η
(°汉，3&5,6&1^)，六氫咬喃并[2,3-13]咬喃-3-基（13,21^)*· 'b{4-[(3-氰苄基）氧基]芊基}-3-[(2,3-二氫-1,4-苯并 二σ号因-6 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯 ( 338) Η. 在室溫下，攪掉49毫克之（3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基（lS，2R)-3-[(2,3 -二氫-1,4 -苯并二 17号因-6-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥基-1-(4 -羥芊基） 丙基胺基甲酸酯、20毫克之間-氰芊基氣、20毫克之碳酸 铯、$ 0.5毫，升之二甲基磺醢胺5小時。以乙酸乙酯稀釋該混 合物，並以水進行萃取。在矽膠上進行層析（1:1乙酸乙酯/ 己烷），產生呈白色固體之標題化合物（26毫克）。出NMR: 0.87 (6H, dd), 1.58 (2H, m), 1.8 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.9 (4H, m), 3.1 (1H, m), 3.62 (3H, m), 3.8 (3H, m), 3.95 (1H, m), 4.25 (4H, m), 4.95 (2H, m), 5.0 (2H, s), 5.62 (1H，d), 6.82 (2H，d)，6.92 (1H，d)，7.1 (2H，d)，7.2 (2H，m)，7.45 (1H，t)， 7.6 (2H，m)，7.75 (1H，s) ; MS: 722 (M+H)。 實例1 2 2 244 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 B7 242 五、發明說明（） 4-(4-{(25,311)-2-({[(311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-b]咬喃-3-基氧基]碳基}胺基）-4-[(1，3 -苯并二17亏茂-5 -基 磺醯基）（異丁基）胺基卜3 -羥丁基}苯氧基）丁酸（339)
〇v C〇〇H
將氫氧化鋰單水合物（30毫克，0.715毫莫耳）加入溶於8毫 升 THF-H20(3:1)中之甲基 4-(4-{(2S，3R)-2-({[(3R，3aS， a R)-六氫呋喃并[2，3 - b ]呋喃-3 -基氧基]羰基}胺基）-4-[(1，3 -苯并二哼茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-3 -羥丁基} 苯氧基）丁芦酯（〇·9克，〇」44毫莫耳）之0°C溶液中。除去冰 浴，並在室溫下攪拌反應混合物2小時。以IN HC1小心酸化 至pH 2，並以50毫升二氯甲燒稀釋。以水清洗有機層，以硫 酸鈉去水，過濾，並在低壓下濃縮。以二乙醚研製殘餘 物，並進行過濾，以產生85毫克（87%)之標題化合物。ιΗ_ NMR (DMS〇-d6): (5 0.79 (3H，d)，0.83 (3H，d)，1.20-1.31 (2H，m)，1.35-1.45 (2H，m)，1.80-1.98 (3H，m)，2.30-2.41 (2H，m)，2.65-2.82 (3H，m)，2.85-3.06 (3H， m), 3.34-3.61 (4H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 3.82-3.98 (3H, m), 4.84 (1H, q), 5.01 -245 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 _______B7_ ?43 五、發明說明（~ ) (1H, d), 5.51 (1H, d), 6.17 (2H, s), 6.77 (2H, d), 6.88 (1H, d), 7.01-7.18 (3H? m), 7.23 (1H，d)，12.06 (1H，br s)。MS: 679 (M+)。C32H42N2012S。 實例1 2 3 步騾1 : 2,2-二氟-1，3_苯并二哼茂-5-磺醯氯
將溶於25毫升無水乙醚中之2.37克（10毫莫耳）5 -溴-2，2 -二氟-1，3 -苯并二吟茂之溶液冷卻至-3〇°C，並在-30°C下， 於10分鐘之時間内，加入4毫升（10毫莫耳）之正-丁基鋰（25 ’M溶於己烷）。在- 30°C下攪拌該混合物1小時，再在- 2〇°C 下’以一乳化硫氣體對該混合物進行通氣5分鐘。之後，使 該混声物回，溫至20°C，再濾出沈澱物，並以20毫升己烷清 洗。將該固體懸浮於20毫升己烷中，加入ι·35克（1〇毫莫耳） 磺醯氯，並在20°C下攪拌該混合物48小時。之後，過遽該混 合物’並在低壓下濃縮遽液，以產生16克（62%)之標題化合 物。此產物不經進一步之純化即用於下一步騾。 1H-NMR (CDC13): 5 7·27 (1H，d)，7.74 (1H，s)，7.88 (1H，d)。 步驟2 : 第二-丁基氧基）亨基]-3-[[(2,2-二 -246 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
593248 A7 _______B7_____ 244五、發明說明（） 氟-1，3 -苯并二呤茂-5 -基磺醢基）（異丁基）胺基]-2 -羥丙基 胺基甲酸酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如第三-丁基N((1S，2 R)-1-(4 -芊氧基-芊基）-3-異-丁 基-[(3,4 -亞甲二氧基苯基）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基 甲酸酯所述進行磺醯胺形成反應。（Y=73%) 1H-NMR (CDC13): δ 0.86 (3Η, d), 0.88 (3H, d), 1.34 (9H, s), 1.84 (1H, m), 2.85 (4H, m), 3.09 (2H, d), 3.68 (1H, s (br)), 3.78 (2H, m)5 4.57 (1H, d (br)), 5.02 (2H，s)，6.90 (2H，d)，7.13 (2H，d)，7.15-7.60 (8H，m)。 步騾3 : (3尺，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)--l-[4-(芊氧基）芊基]-3-[[(2,2 -二氟-1，3 -苯并二吟茂-5 -基）（異丁基）胺基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯（340) 裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -247 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^3248 A7 ^_______B7 ητ 245 Α、發明說明（）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如（3R，3aS，6aR) -六氫吱喃并[2,3-b]吱喃-3-基->4((15,211)-卜（4-芊氧基-芊基）-3-異-丁基-[(3,4-亞甲 二氧基苯基）磺醯基]-胺基-2 -羥丙基-胺基甲酸酯所述進行 胺基T酸酯形成反應。（Y=48%) lH-NMR (DMSO-d6): 5 0.77 (3H, d), 0.82 (3H? d), 1.20 (1H, m), 1.35 (1H, m), 1.90 (1H，m)，2·35 (1H，t)，2.70-3.00 (5H，m)，3·04 (1H，dd)，3.40-3.60 (4H，m)， 3.66 (1H, t), 3.80 (1H, dd), 4.81 (1H, dd), 4.98 (1H, d), 4.99 (2H, s), 5.47 (1H, d)5 6.82 (2H, d), 7.06 (2H, d), 7.18 (1H, d), 7.20-7.45 (5H, m), 7.56 (1H, d), 7.65 (1H，d)，7.81 (1H，s)。MS: 719 (M+l)+。 實例1 2 4 (3 11，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)-3-[[(2,2 -二氟-1，3 -苯并二哼茂-5-基）（異丁基）胺基]_2_ 羥基-1 - ( 4 -羥芊基）丙基胺基甲酸酯（341) -248- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593248 A7 B7 一 . 246 五、發明說明（）
(請先閲讀背面之江意事頊再填寫本頁〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如N-(3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧 基羰基- (4S，5R)-4-(4 -芊氧基-芊基）-5 -異-丁基-[(3,4_ 亞甲二氧基苯基）磺醯基]-胺甲基-2,2 -二甲基-呤唑啶所述 進行去芊基化反應。（Y=l〇〇%) lH-NMR (DMSO-d6): 5 0.77 (3H? d), 0.82 (3H, d), 1.25 (1H, m), 1.40 (1H, m), 1·92 (1H，m)，2.30 (1H，t)，2.70-3.00 (5H，m)，3.02 (1H，dd)，3.40-3.60 (4H，m)， 3.70 (1H，t)，3.80 (1H，dd)，4.82 (1H，dd)，4.95 (1H，d)，5.47 (1H，d)，6.56 (2H， d)，6·92 (2H，d)，7.13 (1H，d)，7.56 (1H，d)，7·64 (1H，d)，7.81 (1H，s)，9.00 (1H， s)。 實例1 2 5 (3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基（1S，2R) -l-{4-[(3 -氰芊基）氧基]芊基}-3-[[(2,2 -二氟-1，3 -苯并 一。亏茂-5 -基）（異丁基）胺基]-2-¾丙基胺基甲酸g旨（342) - 249 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（m
如N-(3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2r，3-b]呋喃-3-基-氧 基羰基- (4S，5R)-4-[4-(3 -氰芊氧基）-芊基]-5 -異-丁基_ [(3,4 -亞甲二氧基苯基）項酿基]-胺甲基-2,2 -二甲基吐 啶所述進行烷化步驟。（Y=84%) 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.77 (3Η, d), 0.81 (3H, d), 1.21 (1H, m), 1.32 (1H, m), 1·92 (1H，m)，2.35 (1H，t)，2.65-3.00 (5H，m)，3·05 (1H，t)，3.40-3.60 (4H，m)， 3.65 (1H，t (br))，3.80 (1H，t (br))，4.81 (1H，d (br))，4.99 (1H，m)，5.08 (2H，s)， 5·47 (1H，d)，6·84 (2H，d)，7.07 (2H，d)，7.19 (1H，d)，7.50-7.90 (7H，m)。MS: 744 (M+l)+。 . 、 f 例 1 2 6 步騾1 : 4-(氯磺醯基）-2 -甲苯基乙酸酯 〇
- 250 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ ·ϋ Βϋ —Bi 11 —ϋ —ϋ 一 口、I an Bn n aBIBi I · 593248 A7
將2^(205毫莫耳）之乙酸奸加人溶於⑽毫升 W克⑽毫莫耳）3·甲基，4•㈣料之擾拌;合物中。搜 拌？昆合物12小時’再在低壓下除去溶劑。將殘餘物溶於 100毫升乙时，並以小份之形式將75克（364毫莫耳）五氣化 轉加入㈣拌溶液中。添加之後，在贼下料該混合物15 分鐘，再倒入500克之碎冰中。加入另外2〇〇毫升之乙醚並 分離有機相，以冰水萃取，再以無水硫酸鎂去水。在低壓 下除去溶劑，加入150毫升乙醚及15〇•毫升己烷，再濾出固 體。再在低壓下濃縮濾液，之後加入乙醚（淨），並將該混 合物冷卻至〇°C。濾出固體，以冰己烷清洗，並在低壓下乾 燥’以產生6.8克（Y=27%)之標題化合物。 ^-NMR (CDC13): 5 2.29 (3H, s), 2.36 (3H, s), 7.27 (1Η, d), 7.88 (1H, d), 7.91 (lH，s)。 步驟2 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΡΪ裝 ----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-{[{(2R，3S)-4-[4-(苄氧基）苯基]-3-[(第三-丁氧羰基） 胺基卜2-羥丁基}(異丁基）胺基]磺醯基卜2 -甲苯基乙酸酯
如第三-丁基-N((lS，2R)-l-(4-芊氧基-苄基）-3-異-丁 -251 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 249 五、發明說明（） 基-[(3,4 -亞甲二氧基苯基）磺醯基]-胺基-2 -羥丙基-胺基 甲酸酯所述進行續酿胺形成反應。（Y=74%) 1H-NMR (CDC13): ο 0.85 (3H? d), 0.89 (3Η, d), 1.33 (9H, s), 1.84 (1H, m), 2·23 (3H，s)，2·32 (3H，s)，2.80-3.15 (6H, m)，3·86 (1H，s (br))，3.77 (1H，s (br))， 3.90 (1H, s), 4.59 (1H? d), 5.02 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.10-7.25 (8H, m), 7.59 (lH，d)，7.64(lH，s)。 步騾3 : 4 - { [ { (2 R，3 S ) - 3 - ( { [ ( 3 R，3 aS，6 aRr)-六氫呋喃并[2，3 - b ] 唉喃-3-基氧基]羰>基}胺基）-4-[4-(+氧基）本基]-2-|^丁 基}(異丁基）胺基]磺醯基}-2 -甲苯基乙酸酯（343)
如（3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3 -基->1((18,211)-1-(4-:^氧基-:¥:基）-3-異-丁基-[(3,4-亞甲 二氧基苯基）磺醯基L·胺基-2 -羥丙基-胺基甲酸酯所述進行 胺基甲酸酯形成反應。（Y=29%) iH-NMR (DMSO-d6): (5 0.76 (3Η，d)，0.81 (3Η，d)，1·21 (2Η，m)，1.32 (1Η，m)， -252- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） -----------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 者- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 ___B7 f 心 250 五、發明說明（） 1·93 (1H，m)，2.16 (3H，s)，3.29 (3H，s), 2·36 (1H，t)，2.70-2.90 (3H，m)，2.93 (1H，d)，3·03 (1H，dd)，3.35 (1H，m)，3.45-3.60 (4H，m)，3.66 (1H，dd)，3·80 (1H， dd), 4.80 (1H? dd)? 4.99 (3H, s), 5.46 (1H, d), 6.82 (2H, d), 7.07 (2H? d), 7.18 (1H，d)，7.22-7·42 (5¾ m)，7.61 (1H，d)，7.7〇 (1H，s)。 實例1 2 7 (311，3&3,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)--1 - [ 4 -(芊氧基）芊基]-2 -羥基-3 - [[ ( 4 -羥基-3 -甲苯基）磺 醯基](異丁基）胺基]丙基胺基甲酸酯（344)
將\00毫克（0.14毫莫耳）之前一步騾產物溶於1〇毫升之甲醇 中。將12毫克之碳酸鉀加入溶液中，並在20°C下攪拌該混合 物30分鐘。在低廢下除去溶劑，並將殘餘物溶於二今己環 中。以鹽酸（4M溶於二哼己環中）將pH調整至pH=4，過濾該 混合物，並在低塵下濃縮遽液。在-20°C下，自己燒-乙酸 乙酯（U)中結晶出之產物產生75毫克之標題化合物。 (Y=79%) 1H-NMR (DMSO-d6): (5 0.75 (3H, d), 0.81 (3H, d), 1.20 (1H, m)5 1.3〇 (1H, m), -253 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ' ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
593248 A7 B7___ 心 251 五、發明說明（） 1.90 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.35 (1H, t), 2.60-2.80 (3H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.40-3.60 (4H, m), 3.66 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 4.80 (1H, dd), 4.94 (1H, d), 5.00 (2H, s), 5·47 (1H, d), 6.85 (3H，m), 7.06 (2H, d)，7.18 (1H, d), 7.30-7.50 (6H，m)，10.3 (1H，s)。MS: 669 (M+l)+。 實例1 2 8 4-{[{(2R，3S)-3-({[(3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b] 呋喃-3-基氧基]羰基}胺基）-2 -羥基- 4- (4 -羥苯基）丁 基](異丁基）胺基]磺醯基}-2-_甲苯基-乙酸酯（345) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如N-(3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧 基羰基- (4$，5R)-4-(4 -芊氧基-芊基）-5 -異-丁基-[(3,4-亞甲二氧基苯基）磺醯基]-胺甲基_2,2 -二甲基-呤唑啶所述 進行去苄基化反應。（Y=量性） lH-NMR (CDC13)： 5 0.85 (3H, d), 0.88 (3H, d), 1.45 (1H, m), 1.62 (1H, m), 2.21 (3H，s)，2.32 (3H，s)，2·65 (1H，dd)，2.80-3.15 (6H，m)，3.60-3.70 (3H，m)， 3.75-3.95 (3H, m), 5.00 (1H, m), 5.21 (1H, d), 5.60 (1H, d), 6.65 (2H, d), 6.9〇-7.00 (3H，m)，7.15 (1H，d)，7.56 (1H，d)，7·62 (1H，s)。 實例1 2 9 - 254- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^3248 A7 B7 五、 發明說明（ 252 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3汉，3&3,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211) '1-{4-[(3 -氰芊基）氧基]芊基}-2 -羥基- 3- [[(4 -羥基- 3-甲笨基）續S&基](兴丁基）胺基]丙基胺基甲酸醋（346)
如N-(3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧 基羰基- (4S，5R)-4-[4-(3 -氰苄氧基）·苄基]-5 -異-丁基· [(3,4 -亞甲一氧基苯基）橫酿基]-胺甲基_2,2 -二甲基号吐 咬所述進行烷化步驟。如（3R，3aS，6aR)_六氫，夫喃并 [2,3;b]呋:南-3-基（1S，2R) 氧基）芊基]·2_ 羥 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基- 3- [[(4 -羥基-3-甲苯基）磺醯基](異丁基）胺基】丙基胺 基甲酸酷所述進行去乙醯基化步驟。以製備性HPLC分離終 產物。（管柱：LunaCl8，溶劑：75% 至 100% 之 MeOH/〇.i〇/o甲 酸，tret·· 4.08分鐘）（γ=6%，2步驟，總產率） MS: 694 (M+1) ° 實例1 3 0 步驟1 ·· - 255 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ^3248 A7 B7 五、 發明說明（ 253 第三-丁基（lS)_2-{4-[(2 -甲基-1，3-4唑-4-基）甲氧基] 笨基}-l-[(2S)-噚丙環基]-乙基胺基甲酸酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將0.6克（3.26毫莫耳）之4 -氣甲基-2-甲基-嗒唑鹽酸鹽加入 溶於15毫升N，N -二甲基甲醯胺中之0.76克（2.71毫莫耳）第三-丁基（lS)-2-(4 -羥苯基）-l-[(2S)-噚丙環基]乙基胺基甲 酸酯之攪拌溶液中。加入3.25克（10毫莫耳）之碳酸铯及550毫 克（3.66毫莫耳）之碘化鈉，並在2〇°C下下攪拌該混合物24小 時。矽入20p毫升之乙酸乙酯，並過濾該混合物。以水（5 X 50 毫升）萃取濾液，將有機相以無水硫酸鎂去水，過濾，並在 低壓下濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物，使用己烷-乙酸乙 酯（1:1)作為溶劑，以產生820毫克（Y=78%)之標題化合物。 1H-NMR (CDC13): 5 1.36 (9H, s), 2.71 (3H, s), 2.75-2.95 (4H, m), 3.61 (1H, s (br))，4·39 (1H，s (br))，5.11 (2H，s)，6·91 (2H，d)，7·11 (2H，d)，7.12 (1H，s)。 步騾2 : 第三-丁基（lS，2R)-2 -羥基- 3- (異 丁胺基）-l-{4-[(2 -甲 •256 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
593248 254 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 基-1，3-°篆吐-4-基）甲氧基]爷基}丙基胺基甲酸酉旨
如第三-丁基- (lS，2R)-l-(4 -芊氧基」苄基）-3 -異-丁胺 基-2 -羥丙基-胺基甲酸酯所述進行開環步驟。（Y=90%) 1H-NMR (CDC13)： 5 0.94 (6H, d), 1.39 (9H, s), 1.74 (1H, m), 2.43 (2H, d), 2.70 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.80-3.00 (2H, m), 3.46 (1H, m), 3.79 (1H, m), 4.68 (1H，d), 5.16 (2H，s)，6.94 (2H, d)，7·17 (1H，s)，7.18 (2H，d)。 步驟3 : 4-{[{(211，35)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]-2-羥基-4-{4-[(2 -甲基-1，3 -噻唑-4-基）甲氧基]苯基} 丁基）（異丁基）胺 基]磺醯基} - 2 -甲苯基乙酸酯 - 257 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^3248 A7 B7 五、 發明說明（ 255
CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 如第三-丁基-N((1S，2R) -1-(4-芊氧基-苄基）-3 -異-丁 基-[(3,4 -亞甲二氧基苯基）磺醯基]-胺基-2 -羥丙基-胺基 甲酸酯所述進行磺醯胺形成反應。（Y=65%) lH-NMR (CDC13): 5 0.85 (3H, d), 0.87 (3H, d), 1.33 (9H, s), 1.82 (1H, m)? 2.23 (3H，s)，2.32 (3H，s)，2·71 (3H，s)，2.80-3.00 (4H，m)，3.10 (2H，m)，3.68 (1H，s (br))，3.77 (1H, s (br))，3.90 (1H，s)，4·57 (1H，d)，5.10 (2H，s)，6.90 (2H， d)，7.12 (1H，s)，7.13 (2H，d)，7.59 (1H，d)，7·64 (1H，s)。 步騾4 : 4-{[((2R，3S)-3-({[(3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b] 呋喃：3 -基蓼基]羰基}胺基）-2 -羥基-4 - { 4 - [ ( 2 -甲基-1，3 -«塞唑-4-基）甲氧基]苯基} 丁基）（異丁基）胺基]磺醯基卜2· 甲苯基乙酸酯（347) -258 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 ·ϋ ϋ ϋ in —Μ— 1_1 一 0, 雷· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^3248 A7
五、發明說明（
_ - ch3 如（3R，3aS，6aR)-六星嗅喃并[2,3-b]咬喃-3-基， 1^((15,211)-1-(4-爷氧基-:^基）-3-兴-丁基-[(3,4-亞甲 二氧基苯基）磺醯基]-胺基-2 -羥丙基-胺基甲酸酯所述進行 胺基甲酸酯形成反應。（Υ=44%) iH-NMR (DMSO-d6): 5 0.76 (3H，d), 0·81 (3H，d)，1.34 (1H，m)，1.94 (1H，m)， 2.16(3H，s)，2.30(3H，s)，2.36(lH，t)，2.61(3H，s)，2.70-3.10(5H，m)，3.45-3.60 (3H，m)，3.68 (1H，t)，3.79 (1H，t)，4.81 (1H，m)，4·99 (3H，sm)，5.46 (1H， d)，6.84 (2H，d)，7.08 (2H，d)，7.20 (1H，d)，7·26 (1H，d)，7.48 (1H，d)，7.61 (1H， d)，7.70 (1H，s)。MS: 732 (M+l)+。 實例1 3 1 (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-2 -羥基- 3- [[(4 -羥基-3-甲苯基）磺醯基](異丁基）胺基]_ 卜{4-[(2 -甲基-1,3 -嘍唑-4-基）甲氧基]芊基}丙基胺基甲 酸酯（348) -259- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） f請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁>
^3248 A7
五、發明說明（257)
3 Η C 程流 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 如（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃·3-基 (1S，2R) -l-[4-(芊氧基）芊基]-2 -羥基- 3- [[(4 -羥基- 3- 甲苯基）磺醯基](異丁基）胺基]丙基胺基甲酸酯所述進行去 乙醯基化步驟。（Y=79%) iH-NMR (DMS〇-d6): 5 0.75 (3Η，s (br))，0.81 (3Η，s (br))，1·20 (1Η，m), 1.32 (1H, m), 1.91 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.36 (1H, t), 2.61 (3H, s), 2.65-3.00 (5H, m), 3·40·3.60 (4H, m)，3·68 (1H，s (br))，3.81 (1H，s (br))，4.80 (1H，m)，4·99 (3H， s+m), 5.40 (1H? s (br)), 6.85 (4H, m), 7.07 (2H, m), 7.17 (1H, d), 7.35-7.50 (3H, m)，10.30 (1H，s)。MS: 690 (M+l)+。 (4-{(2S，3R)-4-[(l，3 -苯并二 3 茂-5 -基橫酿基）（異丁基） 胺基]-2-[(第三-丁氧羰基）胺基]-3-羥丁基}苯基1,3-苯 并二崎茂-5 -橫酸g旨 -260- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 258 五、發明說明（）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如（4-{(2S，3R)-2-[(第三-丁氧羰基）胺基]-3-羥基- 4-{異丁基[(4 -硝苯基）磺醯基]胺基} 丁基）苯基4 -硝基苯磺 酸i旨之合成所述進行反應。 1H-NMR (CDC13)： 5 0.86 (3H, d), 0.89 (3H, d), 1.33 (9H, s), 1.81 (1H, m), 2.75-3.10 (6H，m)，3.68 (1H，s (br))，3·76 (1H，s (br))，3.95 (1H，s)，4.60 (1H，d)， 6·07 (2H，s)，6.09 (2H，s)，6.80-6.95 (4H, m)，7.10-7.35 (6H，m)。 步騾2 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-{(25,311)-2-({[(311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)] 呋喃-3 -基氧基]羰基}胺基）-4 - [ ( 1，3 -苯并二呤茂-5 -基磺 醯基）（異丁基）胺基]-3 -羥丁基}苯基1，3 -苯并二哼茂- 5-磺酸酯（349) -261 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（Μ)
如 4-((2S，3R)-2-({[(3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]唉喃-3-基氧基].談基}胺基）-3 -經基- 4- {異丁基[(4 -硝 苯基）磺醯基]胺基} 丁基）苯基4 -硝基苯磺酸酯之合成所述 進行反應。 ^-NMRCDMSO-^): δ 0.75 (3Η, d), 0.81 (3H, d), 1.20 (1H, m), 1.35 (1H, m), 1.91 (1H, m), 2.41 (1H, t), 2.60-2.80 (3H, m), 2.98 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.40-3.60 (4H, m), 3.66 (1H, t), 3.80 (1H, t), 4.80 (1H, dd), 5.04 (1H, s), 5.47 (1H, d), 6.13 (2H, s), 6.19 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.04 (2H, m), 7.10-7.40 (6H, m)。MS: 777 (M+l)+。 實例1 3 3 4-((2S，3R)-4-[(l，3 -苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基） 胺基]-2-{[(2,6 -二甲苯氧基）乙醯基]胺基卜3 -羥丁基}苯 基1，3 -苯并二噚茂-5 -磺酸酯（350) - 262- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^48 A7 B7 260、 五、發明說明（
如>1-{(15,211)-3-[(1，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異 丁基）胺基]-1-[4-(芊氧基）苄基卜羥丙基卜2-(2,6_二 甲苯氧基）乙醯胺之合成所述進行偶合反應。 ^-NMR (DMSO-d6): δ 0.77 (3Η, d), 0.81 (3H, d), 1.94 (1H, m), 2.07 (6H, s), 2.60-2.90 (3H, m), 2.90-3.10 (2H, m)? 3.68 (1H, m), 3.81 (1H? d), 3.96 (1H, m), 4.05 (1H5 d), 5.10 (1H, d), 6.12 (4H, m), 6.85-7.05 (7H, m), 7.15-7.35 (6H, m), 7.93 (1H，d)。MS: 783 (M+l)+。 實例1 3 4 ------------^^裳--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 η 〇
HCI, Η2〇.1,4-二^号己環
(311，3&5,6&11)-六氫17矢喃并[2,3-1)]决喃-3-基（15,211)- - 263- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593248 A7 B7 五、 發明說明（ 261 J'[(l，3 -苯并二4茂-5-基續酿基）（異丁基）胺基]·2·幾 基-1-(4 -羥芊基）丙基胺基甲酸酯（351) 以0.25毫升之水，再以5毫升溶於1，4 -二哼己環中之4N HC1 處理溶於5毫升1，4 -二σ号己環中之0.60克（0.95毫莫耳） (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（45,511)-5 - {[( 1，3 -苯并二哼茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]甲基卜 4-(4 -羥芊基）-2,2 -二甲基-1,3 -哼唑啶-3-羧酸酯，並在 室溫下擅:拌所得之溶液。1.5小-時後，-以25毫升之CH2C19.釋 該溶液，並添加IN NaOH水溶液將pH調整至約12。以水稀釋 該混合物，並以CH2C12進行萃取（3x)。將結合之CH2C12萃取液 以鹽水溶液清洗（3x)，以MgS〇4去水，並在真空下濃縮。對 殘餘物進行閃蒸層析（Si02，8:2 EtOAc/己垸），以產生呈白 色固體之目標化合物，產率81%。1H NMR (CDC13): 7.29 (dd，1H)， 7·13 (s，1H)，7.01 (d，2H)，6.85 (d，2H)，6.70 (d，2H)，6.05 (s，2H)，5·61 (d，1H)， • 5.01 (m，2H)，3.92 (dd，1H)，3.80 (m，4H)，3.68 (m, 2H)，3.08 (dd，1H)，2.91 (m， 5H)，2.81-2.62 (m，2H)，1.80 (m，1H)，1.64 (m，1H)，1.47 (m，1H)，0.90 (d，3H), 0.82 (d，3H)。MS(ESI》593 (M+H)。 j % 實例1 3 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
H
〇
0 0 Ϊ I t-8uO N = N Ot-Bu .OH Ph3P, CH2CI2
〇 H 〇 0 、
264- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
593248 A7
五、發明說明（262) (：>11，3&5,6&11)-六氫唉喃并[2,3-1)]咬喃-3-基（15 911)-J - [ ( 1，J -冬并二cr号茂-5 -基磺酿基）（異丁基）胺基]· 2 _羥 基-1-[4-(苯乙氧基）苄基]丙基胺基甲酸酯（352) 將58毫克（0.25毫莫耳）之二-第三-丁基偶氮二羧酸酷加入 溶於3毫升無水¢:¾¾中之66毫克（0.25毫莫耳）三苯膦及3〇微 升（0.25毫莫耳）苯乙醇。在室溫下攪拌所得之溶液$分鐘， 再以溶於2毫升CHfl2中之50毫克（0.084毫莫耳）（3R，3aS， 6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基（lS，2R)-3-[(l，3-苯并一 α号茂- 5**基確醯基）（異丁基）胺基]-2-¾基- i- (4 -經 芊基）丙基胺基甲酸酯進行處理。在室溫下攪拌15小時後， 將該溶液濃縮至乾，並以閃蒸層析（Si〇2，4:6己烷/ EtOAc) 純化殘餘物，以產生呈白色泡沫體之目標產物，產率 72%。Ή NMR (CDC13): 7.34-7.17 (m，6H)，7.15 (s，1H)，7.07 (d，2H)，6.86 (d， 2H)，6.78 (d，2H)，6.03 (s，2H)，5·61 (d，1H)，4.98 (m，1H)，4.86 (d，1H)，4.09 (t， •2H)，3.92 (m，1H)，3.84-3.56 (m，6H)，3.17-3.01 (m，3H)，3.00-2.81 (m，4H)， 2.80-2.64 (m，2H)，1.78 (m，1H)，1.56 (m，1H)，1.47 (m，1H)，0.91 (d，3H)，0.85 (d，3H)/ MS(写SI): 697 (M+H)。 實例1 3 6 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
- 265 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 593248 A7 B7 263 五、發明說明（） (3尺，3&5,6&!1)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基- l- [4-([3 -尽丙基]氧基）卞基]丙基胺基甲酸§旨（353) 標題化合物係根據實例135製備，惟使用3 -苯基-卜丙醇 代替苯乙醇。1H NMR (CDC13): 7.33-7.11 (m，7H)，7.07 (d，2H)，6.86 (d， lH)，6.76(d，2H)，6.04(s，2H)，5.61(d，lH)，4.99(q，lH)，4.86(d，lH)，3.97-3.72 (m, 7H), 3.65 (m, 2H), 3.09 (dd, 1H), 3.01-2.81 (m, 4H), 2.80-2.64 (m, 4H), 2·06 (m，2H)，1.85-1.40 (m，3H)，0.91 ((!，3Η)，Ό·84 (d，3H)。MS(ESI): 711 (M+H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(3R，3aS，6aR)-r?氫吱喃并[2,3-b]咬喃-3-基（4S，5R)_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-{[(l，3 -苯并二吒茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲基卜 4-(4-[2-(第二丁氧幾胺基）乙氧基]+基）-2,2 -二甲某· 1，3 -噚唑啶-3 -羧酸酯 根據實例135 (惟使用n -(第三丁氧羰基）乙醇胺代替苯乙 醇），將（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃基 (4S，5R)-5-{[(l，3 -苯并二，号茂-5-基績醯基）（異丁基）胺 -266 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） CC 24 3 9 A7 ___________B7___ 五、發明說明（ 264) 基]甲基卜4-(4-羥苄基）-2,2 -二甲基-1，3 -吟唑啶-3 -羧酸 酯轉化成為目標化合物。MS(ESI): 798 (M+Na)。 步騾2 ·· 〇
(311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基- l- [4-(2 -胺基乙氧基）芊基]丙基胺基甲酸酯（354) 標題化合物係根據實例134製備。1H NMR (CDC13): 7.39 (dd，1H)， 7.12 (m，3H)，7.08 (d，2H)，6.84 (d，1H)，6.77 (d，2H)，6.03 (s，2H)，5.61 (d，1H)， 4.95 (m，2H)，4.00-3.60 (m，8H)，3.16-2.62 (m，10H)，2.20-1.40 (m，5H)，0.90 (d， 3H)，0.82 (d，3H)。MS(ESI): 636 (M+H)。 實例1 3 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(3[1，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)- -267- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 Α7 Β7 i、發明說明（ 265、 h [ ( 1，3 -苯并二4茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基p 2 -羥 基- l- [4-(2-[乙醯胺基]乙氧基）；基]丙基胺基甲酸酯（355) 以9微升（O.OdO毫莫耳）之N，N -二異丙基乙胺，再以2 6微 升（0.0j6毫莫耳）之乙酿氣處理落於2毫升1.1 CH2CI2中之 21毫克（0.033毫莫耳）（3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并[2,3-b] 吱喃-3-基（lS，2R)-3-[(l，3 -苯并二号茂基續醯 基）（異丁基）胺基]-2 -羥基-1-[4-(2 -胺基乙氧基）芊基]丙 基胺基甲酸酯溶液。在室溫下攪拌哳得之溶液。15小時 後’在真2下濃縮溶液’並對殘餘物進行閃蒸層析（义〇2， 95:5 O^Cl2〆 MeOH)，以產生呈白色泡沫體之目標產物，產 率 86%。Ή NMR (CDC13): 7.29 (dd，1H)，7.16-7.04 (m，3H)，7.05 (d，1H)， 6.76 (d，2H)，6.05 (s，2H)，5.91 (br s，1H)，5.01 (d，1H)，5.05-4.89 (m，2H)，3.94 (m, 3H), 3.80 (m, 3H), 3.72-3.51 (m, 5H), 3.08 (dd, 1H), 3.01-2.83 (m, 4H), 2.74 (m，2H)，1.97 (s, 3H)，1.86-1.45 (m，3H)，0.90 (d，3H)，0.84 (d，3H)。MS(ESI): 678 (M+H)。 實例1 3 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
O-
〇 χ N OMe (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3-[(l，3 -苯并二号茂-5-基橫酿基）（異丁基）胺基卜2-ϋ -268- ΐ紙^尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 一 B7 五、發明說明（266) 基- l- [4-(2-[(甲氧羰基）胺基]乙氧基）芊基]丙基胺基甲酸 酯（356) 標題化合物係根據實例138製備，惟使用甲基氯甲酸酯代 替乙醯氣。1H NMR (CDC13): 7.29 (dd，1H)，7.16-7.02 (m，3H)，6.84 (d， 1H)，6.76 (d，2H)，6.04 (s，2H)，5.61 (d，1H)，5.18-4.84 (m，3H)，4.02-3.43 (m， 14H)，3.09 (m，1H)，2.91 (m，4H)，2.72 (m，2H)，1.85-1.43 (m，3H)，0·89 (d，3H)， 0.92 (d，3H)。MS(ESI): 694 (M+H)。 實例1-4 0 .
(311，335,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3-[(l，3 -苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]·2_羥 基-1:[4-(2-[(甲磺醯基）胺基]乙氧基）芊基]丙基胺基甲酸 酯（357) 標題化合物係根據實例138製備，惟使用甲磺醯氯代替乙 酿氯。1H NMR (CDC13): 7.29 (dd，1Η)，7.11 (m，3Η)，6.86 (d，1Η)，6·77 (d， 2H), 6.04 (s, 2H), 5.61 (d, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.09-3.44 (m, 11H), 3.12-2.82 (m, 8H)? 2.74 (m, 2H), 1.88-L43 (m, 3H), 0.89 (d, 3H), 0.81 (d, 3H)。MS(ESI):714(M+H)。 實例1 4 1 -269 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------Μ 593248 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ?67 五、發明說明（*^ )
(311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3-[(l，3 -苯并二哼茂-5-基磺-醯基）'(異丁基）胺基]-2 -羥 基-1-[4-(2-{[(甲胺基）羰基]胺基}乙氧基）芊基]丙基胺 基甲酸酯（358) 標題化合物係根據實例138製備，惟使用異氰酸甲酯代替 乙醯氯。1H NMR (CDC13): 7.29 (dd，1H)，7.13 (s，1H)，7.08 (d，2H)，6.84 (d， 1H)，6.76 (d，2H)，6.05 (s，2H)，5.61 (d，1H)，5.10-4.90 (m，2H)，4.04-3.48 (m， 11H), 3.15-2.67 (m, 10H), 1.80 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 0.85 (m, 6H)。MS(ESI):693 (M+H)。 實例1 4 2
(3 R，3 a S，6 a R )-六氫呋喃并[2，3 - b ]呋喃 _ 3 -基（1 S，2 R )-3-[(l，3-苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 -270- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------^^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五、發明說明（268) 基·1-[4-(2-[二甲胺基]乙氧基）芊基]丙基胺基甲酸酯（359) 以13械升（0.17¾莫耳）之37%甲链水溶液，再以35毫克（0.17 毫莫耳）之NaBH(OAc)3處理溶於3毫升8:2 THF/ CH2C12中之21毫 兄（O.Ojj愛莫耳）（〇R，：>aS，6aR) -六氮咬喃并[2,3-b]咬 喃-3-基（lS，2R)-3-[(l，3 -苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異 丁基）胺基]-2 -羥基- l- [4-(2 -胺基乙氧基）芊基]丙基胺基 甲酸酯溶液，並在室溫下攪拌所得之混濁溶液。3小時後， 過濾溶液以除去固體，並在真-空下濃縮濾液。以閃蒸層析 (Si〇2，95:5 CH2C12/ 2M NH3溶於Me〇H)純化殘餘物，以產生呈 白色泡沫體之目標化合物，產率68%。1H NMR (CDCy: 7.29 (dd， 1H)，7.13 (s，1H)，7.07 (d，2H)，6·85 (d，1H)，6.80 (d，2H)，6.03 (s，2H)，5·61 (d， 1H)，4.98 (q，1H)，4.89 (d，1H)，4.01 (t，1H)，3·92 (m，1H)，3.80 (m，3H)，3.66 (m， 2H)，3.09 (dd，1H)，2.92 (m，5H)，2.74 (m，4H)，2.32 (s，6H)，1.80 (m，1H)，1.63 (m，1H)，1.42 (m，1H)，0.90 (d，3H)，0.84 (d，3H)。MS(ESI): 664 (M+H)。 實例1 4 3 (3R，3aS，6aR)-六氫吱喃并[2,3-b]峡喃-3-基 N-((15,211)-1-芊基-3-[6-(1^-羰基咪唑-1-基）胺基-2,2-二甲基己基][(3, 4 -亞甲二氧基苯基）磺醯基]胺基-2 -羥丙 基）胺基甲酸酯（360)
將1，1、羰基二咪唑（0.06克，0.37毫莫耳）加入溶於二氣甲 -271 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) »衣 訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 ________B7___- 五、發明說明（) 烷（1.5毫升）中之（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基1((13,211)-1-芊基-3-[6-胺基-2,2-二甲基己 基][(3,4 -亞甲二氧基苯基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲 酸酯（0.12克，0.19毫莫耳）之溶液中，並在室溫下攪拌該混 合物30分鐘。以二氯甲烷稀釋該混合物，並5%檸檬酸/水 (2X)、飽和碳酸氫納/水清洗，去水（硫酸鋼），蒸發，並 在真空下乾燥，以產生呈固體泡沫體之標題化合物（0.14 克）；NMR (DMS〇-d6): 0·90 (6H，s)，1.12 (ΓΗ，dd)，1.20-1.35 (4H，m)，1.5 (2H, br s), 2.4 (1H, t), 2.7-2.8 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.2 (2H, dd), 3.25-3.35 (3H，m)，3.4 (1H，四重峰），3.5-3.6 (2H，m)，3.65 (1H，t)，3·75 (1H，四重译）， 3·8 (1H，dd)，4.8 (1H，四重峰）,5.1 (1H，d)，5.5 (1H，d)，6.15 (2H，s)，6·98 (1H， s) ，7.0 (1H，d)，7.10-7.25 (7H，m)，7·3 (1H，d)，7.6 (1H，s)，8·2 (1H，s)，8.4 (1H， t) ; MS ; 742 (MH+) ; C36H47N5〇10S。 第三·丁基N-(1S，2R)-1-芊基-3-胺基-节氧基）爷 基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯
將環氧化物（1.0克’ 2.8毫莫耳）加入、溶於甲醇中之氣 飽和溶液（100毫升）。再以氨氣對該溶液持續吹泡1小 使 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ϋ i^i n I —ϋ ϋ m ον I ·ϋ I— I ·ϋ 11 n —.1 <
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -272 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（27G) 反應物回溫至室溫，並撥拌48小時。在真空下除去甲醇， 並以乙醚（50毫升）研製所得之固體，過濾，並乾燥，以產 生呈白色固體之標題化合物（910毫克，85o/o)。lHNMR(DMSO d6): .122 (9H, s), 1.58 (2H, br), 2.41-2.53 (3H, m), 2.89 (1H, dd), 3.15-3.19 (1H, m), 3.33-3.45 (1H, m), 4.70 (1H? br), 5.00 (2H, s)5 6.58 (1H, d), 6.83 (2H, d), 7.04 (2H, d), 7.25-7.39 (5H，m)。 步驟2 : 第二-丁基 N-(lS，2R)-l-[(4-:V 乳基）字基]-3-[(5 -第 三-丁基二曱矽烷基氧基-2,2 -二甲基）胺基]-2-羥丙基胺基 甲酸酯
在15分鐘之時間内，將溶於四氫呋喃（35毫升）中之5 -第 三-丁基二甲矽烷基氧基-2,2 -二曱基戊醛（2.66克，10.9毫莫 耳）加入溶於N，N-二甲基甲醯胺（35毫升）、1，2-二氣乙烷 (35毫升）及冰醋酸（.5毫升）中之上述胺（5.04克，13.0毫莫耳） 之攪拌懸浮液中。加入三乙醯氧基硼氫化鈉（2.76克，13.0毫 莫耳），並在氮氣下攪拌該混合物丨8小時。在真空下將反應 物〉農縮至約1/3體積’加入冰之2.5%氣氧化納（1〇〇毫升），並 以乙酸乙醋（2 X 100毫升）進行萃取。以水（2 X 50毫升）清洗結 合之乙酸乙酯，去水（硫酸鎮）’並進行濃縮。以乙靆研製 -273 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I ^1 ϋ l^i I ϋ · ^1 I ϋ Βϋ ^1 1 ϋ 一 一口，· ϋ ϋ I ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 者丨 593248 A7 B7 五、發明說明（ 271、 殘餘物，並濾去所得之固體（胺起始物質）。在真空下，4、 濾液，以產生呈黏稠膏狀物之目標粗產物（68〇克， 6.54)。此物質不經進一步純化即予使用。 值 步騾3 : 第三-丁基N-((iS，2R)_1-[(4 -芊氧基）苄基] 二-丁基一甲矽烷基氧基_2,2_二甲基戊基）[(3,心亞甲一， 基苯基）w§S基]胺基-2-經丙基）胺基甲酸g旨 氣
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在15分鐘之時間内，將溶於二氯甲烷（3〇毫升）中之3，4、 甲二氧基苯基磺醯氯（2.88克，13.0毫莫耳）加入5°C '溶於無 水二氯甲烷（70毫升）中之步騾2粗製胺（6 8〇克）及N，N •二| 丙基乙胺（3.7毫升，21·8毫莫耳）之攪拌溶液中。使該混合物 回溫至1：溫，並攪拌16小時。在真空下濃縮反應物，將其 溶於乙酸乙酯（1〇〇毫升）中，以水（5〇毫升）、1Ν鹽酸（2 χ 5〇毫 升）、水（50毫升）、飽和碳酸氫鈉（2 χ 5〇毫升）清洗，去水（硫 酸鎂），並在真空下濃縮，以產生呈白色泡沫體之目標粗產 物（8.55克）。此物質不經進一步純化即予使用。 步驟4 ·· 第三-丁基 N-((lS，2R)-l-[(4-;氧基）芊基卜3-(2,2-二 甲基-5 -經戊基）[(3，4 _亞甲二氧基苯基）磺醯基]胺基-2 ·羥 274- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ------------0裝--------tr---------線·！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 —---—_____B7 五、發明說明（272) 丙基）胺基甲酸酯
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在15分鐘之時間内，將四丁基-銨氟化物（138亳升，刚溶於 四氫呋喃）加入溶於四氫呋喃（85毫升）中之步驟3粗產物（&5 克，10.6毫莫耳）之攪拌溶液中。攪拌18小時後，在真空下濃 鈿反應物，加入乙醚（100毫升），並以水（3 χ 5〇毫升）清洗。 將孩乙醚去水（硫酸鎂），並濃縮成一泡沫體。將其溶於新 鮮之乙酸（40毫升）中，並在室溫下攪拌12〇小時。濾出所得 之沈殿物，以乙醚/己烷（1:1，25毫升）沖洗，並進行乾 燥，以產生呈白色固體之標題化合物（3.2克，44%)。將濾液 濃縮成一泡沫體（2.95克）。HPLC分析顯示約有65%之產物（未 分離）。出 NMR (DMS〇-d6》0.86 (6Η，s)，Ul-1.23 (2Η，m)，1.19 (9Η，s)， 1.30-1.35 (2H, m), 2.37 (1H, dd), 2.77-2.82 (2H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 3.25-3.33 (5H, m), 3.61-3.67 (1H, m), 4.33 (1H, t), 4.89 (1H, d), 5.00 (2H, s), 6.11 (2H，s), 6.52 (1H，d)，6.82 (2H，d)，6.98-7.04 (3H，m)，7.22-7.38 (7H，m)。 步騾5 : 第三-丁基『（（15,211)-1-[(4-芊氧基）芊基]-3-(2,2-二 甲基-5-N··甲基胺基甲醯基氧戊基）[(3,4-亞甲二氧基苯 基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸酯 -275 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7
五、發明說明（⑺)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將異氰酸甲酯（1·〇毫升，17·50毫莫耳）加入溶於二氯甲烷（6 毫升）中t步騾4醇（ 600毫克，.88毫莫耳）之攪掉溶液中。在 室溫下攪拌48小時後，在真空下濃縮反應物，並以矽膠層 析（1:1 ;乙酸乙酯：己垸）進行純化，以產生呈白色泡床體 之標題化合物（570毫克，88%)。NMR (DMSO-d6): 0.86 (6H，s)， 1.18-1.23 (2H，m)，U9 (9H，s)，1.43-1.49 (2H，m)，2.37 (1H，dd)，2·5 (3H，d)， 2.77-2.82 (2H, m), 2.90-2.96 (1H, m), 3.28-3.31 (3H, m), 3.61-3.67 (1H, m), 3.84 (2H，t)，4·91 (1H，d)，5.00 (2H，s)，6·11 (1H，d)，6.52 (1H，d)，6.81-6.86 (3H， m)，6.98-7.04 (3H，m)，7.23-7.38 (7H，m)。 步驟6 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1^1-[(211，35)-3-胺基-4-[(4-芊氧基）苄基]丁基]->^1-[2,2-二甲基-5-(N2 -甲基胺基甲醢基氧基）戊基]-3,4-亞 甲二氧基苯基-1-苯磺醯胺
- 276 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593248 A7 B7 五、發明說明（W) 如前述以三氟乙酸/二氣甲坑處理步驟5之產物，以產生 呈白色泡沐體之標題化合物；11^1^11(〇1\/150(16):0.8(61"1，(1)，1.2-1.3 (2H, m)7 1.4-1.5 (2H? m), 2.2 (1H, dd), 2.55 (3H, d), 2.6-2.7 (2H, m), 2.90 (1H, d), 3.1 (1H, dd), 3.2-3.3 (3H, m), 3.5 (1H, br d), 3.85 (2H, t), 4.6 (1H, d), 5.05 (2H，s)，6.1 (2H，s)，6.9 (3H，br d)，7.0 (1H，d)，7.08 (2H, br d)，7.2-7.4 (7H， m) ; MS: 642 (MH+)。 步驟7 : (3R，3aS，6aR)六氫呋喃并-[2,3:b]呋喃-3 -基 Ν· ((lS，2R)-l-[(4 -芊氧基）芊基]-3-[2,2-二甲基·5-(Ν，-曱基胺基甲酿基氧基）-戊基][(3,4 -亞甲二氧基苯基）續醯 基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸酯（361)
將一兴丙基乙胺（0.076毫升，0.057克，0.44毫莫耳）及 [(311，3&5,6&11)六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基][4-硝苯基] 碳酸酯（0.065克，0.22毫莫耳）加入溶於乙腈（3毫升）中之步騾 ό產物（0.11克，〇·17毫莫耳）之溶液中，並在室溫下攪拌該混 合物24小時。蒸發溶劑，並將殘餘物溶於乙酸乙酯中，以 飽和碳酸氫鈉/水清洗（4Χ)，去水（硫酸鈉），濃縮，再進 行層析（矽膠；己烷/乙酸乙酯），以產生呈固體泡沫體之 標題化合物；1H NMR (DMSO-d6): 0.9 (6Η，d)，U-1.3 (4Η，m)，1.5 (2Η， - 277 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 B7 五、發明說明（275) br s), 2.3 (1H, dd), 2.55 (3H, d), 2.7-2.8 (2H, m), 2.85 (2H, dd), 3.2-3.4 (4H, m), 3.5-3.6 (2H，m)，3.6-3.8 (2H，m)，3.82-3.90 (3H，m)，4.8 (1H，四重峰），5.0 (2H， s)，5·〇5 (1H，br d)，5.5 (1H，d)，6.1 (2H，s)，6.8-6.9 (3H，m)，7.0-7.1 (3H，m)， 7.15-7.40 (7H，m) ; MS: 798 (MH+)。 實例1 4 5 (3S) -四氫-3-呋喃基N-((lS，2R)-l-[(4 -苄氧基）苄基]-3-[2,2-二甲基甲基胺基甲醯基氧基）-戊 基][(3,4 -亞甲二氧基苯基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲 酸酯（362)
如步騾g (實例801)所述以（3 S )-四氫-3 -呋喃基N -琥珀醯 亞胺基碳酸酯處理步騾6 (實例361)之產物，以產生呈固體 泡沫體之標題化合物；1H NMR (DMS〇-d6): 0·8 (6H，d)，1.05-U0 (2H， m), 1.4-1.5 (2H, m), 1.7 (1H, br s), 1.95-2.05 (1H, m), 2.4 (1H, t)5 2.55 (3H, d), 2.8 (2H, t), 2.9 (1H? dd), 3.2-3.35 (3H, m), 3.5-3.6 (4H, m), 3.8 (2H, br s), 4.9-5.0 (4H, m), 5.7 (1H, s), 6.2 (2H, s), 6.8-6.9 (3H, m), 7.00-7.15 (4H, m), 7.2-7.4 (7H，m) ; MS: 756 (MH+)。 實例1 4 6 1，3-二呤己環-5-基心（（15,211)-1-[(4-芊氧基）芊基]-3-[2,2-二甲基-5-(N、甲基胺基甲醯基氧基）-戊 - 278 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · n ·ϋ ϋ I— 1 一-口、I I 1· ϋ n I ϋ in I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^3248 A7 B7 五、 發明說明（276) 基][(3,4 -亞甲二氧基苯基）磺醯基]胺基·2-羥丙基）胺基甲 酸酯（363)
NHMe 义
0 NHMe 又 如步驟7 (實例627)所述以1，二嘮-己環-5 -基對-硝苯基 碳酸酯處理步騾6 (實例361)之產物，以產生呈固體泡沫體 之標題化合物；iHNMR(DMSO-d6).· 0.8 (6H，s)，1.1-1.3 (2H，m)，1.4-1.5 (2H, m), 2.4 (1H, t), 2.55 (3H, d), 2.75-2.85 (2H, m), 2.9 (1H, dd), 3.20-3.35 (2H, m), 3.45 (1H, d), 3.6-3.9 (6H, m), 4.3 (1H, br s), 4.65 (1H, br d), 4.75 (1H, br d), 4.9-5.0 (3H, m), 5.7 (1H, s), 6.1 (2H, s), 6.75-6.85 (3H, m), 6.95-7.05 (3H, m), 7.2-7.4 (8H，m) ; MS: 772 (MH+)。 實例1 4 7 步驟1 : 弟二-丁基- 氧基-辛基）-3-異-丁胺-2-經 丙基-胺基甲酸酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^___ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 B7 發明說明（277) 將異-丁胺（1〇·〇克，137毫莫耳）加入溶於100毫升異-丙醇中 之第三-丁基-(lS，2R)-l-(4 -芊氧基-苄基）-2,3·環氧-丙 基-胺基甲酸酯（7.0克，18.9毫莫耳）（根據參考文獻Chen，p.，et
al·，Tetrahedron Letters，Vol 38, p3175-8，1997 製備）之溶液中。在 85〇C 下攪拌該混合物2小時，再冷卻至5°C。逐滴加入500毫升之 水。在5°C下攪掉所得之懸浮液30分鐘，再進行過濾。以水 (3 X 100毫升）清洗該固體，並在低壓下乾燥，以取得8.3克 (99% )之標題化合物。1H-NMR (0)C13): 0.88 (6H，d)，1·34 (9H，s)，1·68 (1Η，m)，2·38 (2Η，d)，2.64 (2Η，d)，2·80 (1Η，m)，2·86 (1Η，dd)，3·40 (1Η，m)， 3.70 (2H，s (寬）)，4.63 (1H，d)，5.01 (2H，s)，6.88 (2H，d)，7·12 (2H，d)，7.40 (5H，m)。 步騾2 : 第三-丁基- N((lS，2R)-l-(4 -苄氧基-芊基）-3 -異-丁基-[(3,4-亞甲二氧苯基）績§產基]-胺基-2_經丙基-胺基甲酸酉旨
將步驟1產物（8.3克，18·8毫莫耳）、3,4 -亞甲二氧基磺醯 氣（5.0克，22.7毫莫耳）、及二異丙基乙胺（5.0克，38.7毫莫耳） -280 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) u~v^-rNv · ^^1 ·ϋ Βϋ ϋ ϋ ·1_— 11-，镳 · MM ΜΗ·· ΜΜ Η·· I* 593248 A7 B7 五、發明說明（ 278、 之溶液在20C下攪拌4小時。再將200毫升之水加入反應混合 物中，並分離不同相。以二氯甲烷（3 χ 1〇〇毫升）萃取水相， 結合有機相’以硫酸鎮去水，過濾，並進行濃縮。將殘餘 物落於300毫升乙醚中，並將5〇克矽膠加入該溶液，再過濾 孩混合物。在低壓下濃縮濾液，並將殘餘物與3〇〇毫升己烷 混合。在20 C下擾拌該混合物3小時，再濾出固體，並進行 乾燥，以產生10.9克（93% )之標題化合物。ih-nIvIR (CDC13): 0.85 (3H, d), 0.88 (3H, d), 1.34 (9H, s), 1.82 (1H, m), 3：04 (2H, m), 3.68 (1H, s (t)), :·75 (1H，s (覓）)，3.86 (1H，s)，4.60 (1H，d)，5.02 (2H，s)，6.04 (2H，s)，6·88 (3H， m)，7.15 (3H，m)，7.35 (6H，m)。步驟3 :
-----------装--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3R，：>aS，6aR)-六氲 17夫喃并[2,3-b]咬喃-3.基· >1((15,211)-1-(4-爷氧基-宇基）-3-異-丁基-[(3,4-亞甲 二氧苯基）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基甲酸酯（364) 將100毫升之三氟乙酸逐滴加入溶於200毫升二氣甲垸中之 步驟2產物（10.2克，16.3毫莫耳）之溶液中。在2〇°c下授摔該 混合物1小時，再在低壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶於2〇〇毫 -281 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（279) 升二氯甲烷中，並加入300毫升5%碳酸鈉水溶液，再在加它 下攪拌該混合物15分鐘。分離不同相，再以另外（2χ 1〇〇毫升） 之一氣甲统萃取水相。結合有機相，再在低壓下濃縮。將 殘餘物溶於150毫升之乙腈中。加入二異丙基乙胺（8〇克，62 毫莫耳）及（3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3-基-4 -硝苯基後酸酯（8.0克’ 27·1毫莫耳），並在2〇°c下擾拌該溶 液12小時。加入10毫升25%氫氧化銨水溶液，並再攪拌該混 合物1小時。在低壓下除去溶劑-，並將殘餘物溶於5〇〇毫升之 乙醚中，再以5%碳酸鈉溶液（10 X 1〇〇毫升）萃取該溶液。將 有機相以無水碳酸鈉去水，過濾，並在低壓下濃縮。在殘 餘物中加入20毫升之乙謎，然後，在少量之固體形成後， 加入200毫升之己院，在20°C下撥拌該混合物1小時，再進行 過遽並乾燥，以取得11.3克（量性）之標題化合物。ih-NMR (DMSO-d6): 0.76 (3H, d), 0.82 (3H, d), 1.2 (1H, m), 1.35 (1H, m), 1.92 (1H? m), 2.35 (1H, t), 2.70 (3H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.55 (3H, m), 3.66 (1H，t)，3.80 (1H，dd)，4·81 (1H，m), 5.00 (3H, s (寬）)，5·47 (1H，d), 6·13 (2H，s)， 6.82 (2H，d)，7.06 (2H，d)，7.20-7.40 (7H，m) ; MS·· 682 (M+)。 第三-丁基- N((lS，2R)-l-(4 -芊氧基-芊基）-3 -異-丁基-[(3,4 -伸乙二氧苯基）磺醯基卜胺基-2-羥丙基-胺基甲酸酯 -282- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五 、發明說明（ 280、
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應係如實例147，步驟2所述進行，惟在反應中使用 3，4 -伸乙二氧苯基磺醯氯（83%)。1H-NMR (CDC13): 〇·86 (3H，d)， 〇·89 (3H，d)，1·34 (9H，s)，1.82 (1H，m)，2·85 (4H，m)，3.04 (2H，m)，3.69 (1H，s (寬）)，3.76 (1H，s (寬))，3·91 (1H，s)，4·27 (4H，m)，4·61 (1H，d)，5.03 (2H，s)， 6·89 (2H，d)，6.93 (1H，d)，7.14 (2H，d)，7.20-7.40 (7H，m)。 步騾2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-1^((15,211)-卜（4-芊氧基-芊基）-3-異-丁基-[(3,4-伸乙 二氧苯基）磺醯基]-胺基-2-經丙基-胺基甲酸酯（365) rv
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應係如實例丨抑.’步驟3所述進行，惟在反應中使用實例 - 283 - 本紙張尺度過用〒國國豕準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 281、 593248 A7 B7 五、發明說明（ 144，步驟 1 之產物（43%)。1H-NMR (DMS〇-d6): 0.78 (3H，d)，0.84 (3H，d)，1·20 (1H，m)，1.35 (1H，m)，1·95 (1H，m)，2.37 (1H，t)，2·70 (3H，m)， 2.95 (2H，m)，3·45 (1H，m)，3.58 (3H，m)，3.68 (lH，t), 3·82 (1H，m)，4.28 (4H， d)，4.82 (1H，m)，5.01 (3H，s+m)，5.48 (1H，d)，6.84 (2H，d)，7.02 (2H，d)，7.08 (2H，d)，7.20-7.40 (7H，m) ; MS: 696 (M+)。 實例1 4 9 步騾1 : N-(3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3T-b]呋喃-3-基-氧羰 基-，（43,511)-4-(4-芊氧基-芊基）-5-異-丁基-[(3,4-亞 甲二氧苯基）磺醯基]-胺甲基-2,2 -二甲基-呤唑啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2，2 -二甲氧基-丙烷（20克，192毫莫耳）及對-甲苯磺酸（1〇 克，5.8毫莫耳）加入溶於200毫升二氣甲垸中之實例630產物 (11.3克，16.5毫莫耳）之溶液中。使該溶液回流4小時，再冷 卻至20°C。以5%碳酸鈉溶液萃取該混合物，再將有機相以 硫酸鎂去水，過滤，並在低壓下濃縮。以碎膠純化殘餘 物，使用己烷-乙酸乙酯（1:1)作為溶析液，以產生7 78克 (60% )之標題化合物。1H NMR (CDC13): 0·83 (3H，d)，〇·91 (3H，d)，i 4〇 284- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明說明（282) 1·48 (3H，s)*，1.56, 1.64 (3H，s)*，1·85 (2H，m)，2·0 (1H，m)，2.70 (3H，m)，2.80 (1H，m)，3.00 (3H，m)，3.40 (2H, m)，3.80 (2H，m)，3·95 (1H，m)，4.20 (1H，m)， 4·30 (1H，m)，4·89 (1H，dd)，5.03 (2H，s)，5.65, 5·68 (1H，d)*，6·00 (2H，s)，6.79 (1H，d)，6·89 (2H，d)，7.02 (2H，d)，7.10 (1H，m)，7.30-7.45 (6H，m)。 * :旋轉異構物之可能指標。 步騾2 : N-(3R，3aS，6aR)-r^ 氮 17夫喃并[2,3-b]17夫喃-3-基-氧藏 基-，（45,511)-4-(4-羥芊基）-_5-異-了基-[(3,4-亞甲二氧 苯基）磺醯基]-胺甲基-2,2 -二甲基-呤唑啶（366)
將8克之舶（被於活性碳上，1〇% Pd，Degussa型）加入溶於400 毫升四氫呋喃中之步騾1產物（7.7克，10.6毫莫耳）之攪掉溶 液中。在大氣壓氫氣下攪拌該混合物12小時。濾去催化 劑，並在低壓下除去溶劑。
在200毫升己烷中攪拌殘餘物2小時，之後，濾出固體，以己 烷（2x20毫升）清洗，以產生6.4克（95%)之標題化合物。1H NMR (CDC13): 0.83 (3H，d)，0.91 (3H，d)，1.41，1.48 (3H，s)*，1.56, 1.65 (3H， s)*，1·85 (2H，m)，2·00 (1H，m)，2.60-3.10 (6H，m)，3.40 (2H，m)，3·70-4·35 (6H， m), 4.90 (1H, dd), 5.05-5.30 (2H, m), 5.66, 5.69 (1H, d)*3 6.06 (2H, s), 6.75 (2H, - 285 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -------------------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 283、 593248 A7 B7 五、發明說明（ d)，6.83 (1H，d)，6.97 (2H，d)，7.00-7.15 (2H，m) ; MS: 632 (M+)。 * :旋轉異構物之可能指標 實例1 5 0 步騾1 : N-(3R，：>aS，6aR)-：r;氯唉喃并[2,3-b]咬喃-3-基-氧藏 基-，基）-5-異-丁基-[(3,4_亞甲二氧 苯基）磺醯基]-胺甲基-2,2 -二甲基-呤唑啶之燒化作用一般 流程 _ _ 將〇·5毫莫耳之烷基鹵[1]加入溶於2毫升N，N -二甲基甲酿 胺中之N-(3R，3aS，6aR) -六氫决喃并[2,3-b]吱喃-3-基-氧羰基-，（45,511卜4-(4-羥芊基）_5-異-丁基-[(3,4-亞甲 一氧苯基）橫酿基]-胺甲基-2，2 -二甲基峻淀（126毫克， 0.2毫莫耳）及碳酸铯（ 250毫克，0.76毫莫耳）之攪拌混合物 中。在指定溫度[2 ]下擾拌該混合物數小時[3 ]，再以1〇〇毫 升之20°C乙醚稀釋。過濾該混合物，並以水（10 X 20毫升）萃 取濾液。將有機相以硫酸鎂去水，過濾·，並在低壓下濃 縮，以取得下列化合物： 心（311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基-氧羰 基-，（4S，5R)-4-{4-[3-(4 -氟苯基）-1-丙氧基]-芊基卜 5-異-丁基-[(3,4 -亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺甲基-2,2_二 甲基-呤唑啶 [1] : 1-氯- 3- (4 -氟苯基）-丙烷；[2] : 60。(： ； [ 3 ] : 6 小 時；MS: 768 (M+) 〇 步驟2 : -286 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（284) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) h(3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基·氧羰 基·，（4S，）R)-4-(4 -芳烷氧基芊基卜5_異_ 丁基_[(3,仁亞 甲二氧苯基）磺醯基卜胺甲基-2,2-二甲基-哼唑啶（步騾1產 物）之去保邊作用一般流程 將落於二呤己環中之4M HC1 ( 7.5毫升）及水（0.2克）加入溶於 升二噚己環中之步驟1產物之攪拌溶液中。攪拌該溶液 )小時’再在低壓下除去溶劑。將殘餘物溶於1〇〇毫升之乙 酸乙醋中’以5%碳酸氫鈉水溶-液清洗，再將有機相以硫酸 錢去水。除去溶劑，並藉由自矽膠漿液過濾再進行結晶 U) ’或是藉由碎膠層析（b)，使用指定之溶析液[丨]，以 純化殘餘物，取得下列化合物（產率：[2 ]) ·· (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2 3-b]呋喃-3-基· N((lS，2R)-l-{4-[3-(4 -氟苯基-丙氧基卜芊基卜3- 異-丁基-[(3,4-亞甲二氧苯基）磺醯基胺基_2_羥丙基-胺 基甲酸酯（366)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 [1 ] : b，己烷-EtOAc ( 1:1)，再為己烷-Et〇Ac ( 1:2) ; [ 2 ]: -287- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（285) 36%。1H-NMR (DMSOd6): 0.76 (3H，d)，0.81 (3H，d)，1.15 (1H，m)，1.31 (1H，m)，1.93 (3H，m)，2.34 (1H，t)，2·68 (5H，m)，2.85-3.00 (3H，m)，3.40-3.90 (8H，m)，4.81 (1H，dd)，4.98 (1H，d)，5.47 (1H, d)，6·13 (2H，s)，6·74 (2H，d)， 7.04 (4H，m)，7.20 (4H，m)，7.27 (1H，d) ; MS: 728 (M+)。 N-(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧羰 基-，（4S，5R)-4-[4-(3 -氰基苄氧；T)-芊基]-5 -異-丁基_ [(3，4 -亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺甲基-2,2 -二甲基-哼唑啶
[1 ] : 3 -氰芊基溴；[2 ] : 20°C ; [ 3 ] : 1 小時；MS: 747 (M+) 0 步騾2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((1S，2R)-卜[4-(3 -氰基芊氧基）-芊基]-3 -異-丁基-[(3,4 -亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基甲酸醋 ( 367) -288 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 着丨 8 24 3 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（286)
[1 ] : b，己烷-EtOAc ( 1:1)，再為己烷-a〇Ac ( 1:2) ; [ 2 ]: 46%。iHNMR(DMS〇-d6):0.75(3H，d)，0.81(3H，d)，1.19(lH，m)，1.31(lH， m)，1·92 (1H，m)，2.35 (1H，t)，2·41 (3H，m), 2.85-3.00 (3H，m)，3.40-3.60 (5H， m), 3.65 (1H, t), 3.80 (1H, dd), 4.81 (1H, dd), 4.99 (1H, d), 5.07 (2H? s), 5.47 (1H，d)，6.13 (2H, s)，6.83 (2H，d)，7.04 (3H，m)，7.20 (2H，m)，7.27 (1H，d)， 7·56 (1H，t)，7.75 (2H，t)，7.85 (1H，s) ; MS: 707 (M+)。 實例1 5 2 步騾1 : >4-(311，335,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基-氧羰 基-，（4S，5R)-4-[4-(2 -甲基噻唑-4-甲氧基）-芊基]-5-異-丁基-[(3,4 -亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺甲基-2,2 -二甲 基-σ号唑啶 - 289 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五、發明說明（287) 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [1] : 4-氯甲基-2-甲基嘍唑鹽酸鹽溴；[2] : 70 °C ; [3 ] : 5 小時；MS: 743 (M+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)- 氮咬喃并[2,3-b]咬喃-3-基-N((lS，2R)-；l-[4-(2 -甲基噻唑-4 -甲氧基）-苄基]-3-異-丁基-[(3,4 -亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基 甲酸酯（368)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3H，d)，0.82 (3H，d)，1.20 (1H，m)，1.33 (1H，m)，1.92 (1H，m)，2.35 (1H，t)， 290 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（288) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.61 (3H，s)，2.65 (3H，m)，2.85-3.00 (3H，m)，3.40-3.60 (5H，m)，3.68 (1H，t)， 3·80 (1H，dd)，4.81 (1H，dd)，4.99 (3H，s (寬）)，M7 (1H，d)，6.I3 (2H，s)，6·83 (2H，d)，7.06 (3H，m)，7.20 (2H，m)，7·27 (1H，d)，7.47 (1H，s) ; MS: 703 (M+) ° f 例 1 5 3 步騾1 : N-(3R，3aS，6aR) -六氫咬喃并[2,3-b]吱喃-3-基氧碳 基-，（4S，5R)-4-[4-(4 -甲硫基-苄氧基）-苄基]-5 -異·丁 基_[(3,4 -亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺甲基-2,2 -二甲基-哼 唑啶 SMe
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1 ] : 4 -甲硫基芊基氣；[2 ] : 40°c ; [ 3 ] : 4 小時；MS: 768 (M+)。 步騾2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((lS，2R)-l-[4-(4 -甲硫基-芊氧基）-芊基]-3 -異-丁基-[(3,4 -亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基甲酸酯 291 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7五、發明說明（289) ( 369) SMe
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1 ] : b，己烷-EtOAc ( U)，再為己烷-EtOAc ( 1··2) ; [ 2 ]: 17%。Ή NMR (DMSO-d6): 0·75 (3Η，d)，0·81 (3Η，d)，1.20 (1Η，m)，1·30 (1Η， m), 1.92 (1H, m), 2.35 (1H, t), 2.42 (3H, s), 2.70 (3H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 3.45 (1H, m), 3.55 (3H, m), 3.66 (1H, t), 3.80 (1H, dd), 4.81 (1H, dd), 4.98 (3H, s+m), 5.47 (1H, d), 6.12 (2H, s), 6.80 (2H, d), 7.05 (3H, m), 7.15-7.35 (6H, m) ; MS: 728 (M+)。 實例1 5 4 步騾1 : >1-(311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基-氧羰 基-，（4S，5R)-4_[4-(5 -第三-丁基-1，2,4 -哼二唑基- 3-甲氧基）-苄基]-5 -異-丁基-[(3,4 -亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺甲基-2,2 -二甲基-哼唑啶 -292- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------· 593248 A7 B7 290、 五、發明說明（
-〇
I
[1] : 5-第三-丁基-3-氯-1:2,4-哼二唑；[2] : 20 °C ; [3 ] : 12小時；MS: 770(M+)。 步驟2 : (3R，3aS，6aR)- 7T 氮咬喃并[2,3_b]咬喃-3-基-N((1S，2R) -卜[4-(5 -第三-丁基-1，2,4_呤二唑基-3-甲氧 基）-芊基]-3 -異-丁基-[(3,4 -亞甲二氧苯基）磺醯基卜胺 基-2-羥丙基-胺基甲酸酯（370) ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1]： N、 (
Η 〇 己烷-EtOAc ( 1:1)，再為己烷-EtOAc ( 1:2) ; [ 2 ] 293 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 56%。1H NMR (DMSO-d6): 0.76 (3H，d)，0·83 (3H，d)，1·19 (1H，m)，1·30 (1H， m)，1·36 (9H，s)，1·93 (1H，m)，2·37 (1H，t)，2.72 (3H，m)，2.90-3.02 (3H，m)， 3.42-3.60 (4H，m)，3.68 (1H，t)，3.82 (1H，dd)，4.81 (1H，dd)，5.0 (1H，s (寬）)， 5·12 (2H，s)，5.47 (1H，d)，6.13 (2H，s)，6.85 (2H，d)，7.03 (1H，d)，7.10 (2H，d)， 7.20 (2H，d)，7·28 (1H，d) ; MS: 730 (M+)。 實例1 5 5 步驟1 : >^-(311，3&3,6&11)-六氫呋喃并[2,3^]呋喃-3-基-氧羰 基-，（4S，5R)-4-[4-(4 -氟芊氧基）-芊基]-5 -異-丁基-[(3,4 -亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺甲基-2,2 -二甲基-哼唑啶 (371)
F
I
[1 ] ·· 4 -氟芊基溴；[2 ] ·· 20°C ; [ 3 ] ·· 1 小時；MS: 741 (M+) 〇 步騾2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((1S，2R)-卜[4-(4-氟芊氧基）-芊基]-3 -異-丁基- 294- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--------訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五、發明說明（292) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [(3,4 -亞甲二氧苯基）續酿基]-胺基- 2-¾丙基-胺基甲酸酉旨 (371)
[1] : a，己烷-EtOAc ( 1:1) ; [2] : 41%。Ή NMR (DMSO-d6): 0.75 (3H，d)，0·81 (3H，d)，1.18 (1H，m)，1.31 (1H，m)，1·90 (1H，m)，2·34 (1H，t)， 2.62-2.74 (3H，m)，2.89-3.02 (2H，m)，3.40-3.49 (1H，m)，3.50-3.60 (3H，m)， 3.65 (1H，m), 3.80 (1H，dd)，4.80 (1H，dd)，4.97 (2H，s (寬）)，4·99 (1H，d)，5.46 (lH，d)，6.12(2H，s)，6.81(2H，d)，7.02(lH，d)，7.06(2H，d)，7.15(lH，d)，7.18-7.23 (3H，m)，7.27 (1H，dd)，7·43 (2H，dd) ; MS: 701 (M+)。 實例1 5 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步騾1 : N-(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧羰 基-，（4.S，5R)-4-[4-(4-三氟甲基芊氧基）-芊基]-5-異-丁 基-[(3,4 -亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺甲基-2,2 -二甲基-哼 吨啶 295 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（ 293、
FH—F
[1]:4 -三氟甲基芊基溴；[2]: 2CTC ; [ 3 ] ··卜J、時；MS: 791·(Μ+)。 步騾2 : (3R，3aS，6aR)-六氫决喃并[2,3-b]咬喃-3-基-N((lS，2R)-l-[4-(4-三氟甲基爷氧基）-爷基]-3 -異-丁 基-[(3,4 -亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基甲 酸酯（372) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
F-L-F
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
C
[1] ·· a，己烷-EtOAc (1:1) ; [2] : 47%。iH-NMR(DMS〇-d6): 296 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（294) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.75 (3H，d)，0.81 (3H，d), 1·16 (1H，m)，1.26 (1H，m)，1·91 (1H，m)，2·34 (1H，t)， 2.65-2.76 (3H，m)，2.89-3.00 (2H，m)，3.45 (1H，m)，3.54 (3H，m)，3·63 (1H，m)， 3·79 (1H，dd)，4.80 (1H，dd)，4.99 (1H，d)，5·12 (2H，s (宽）)，5·44 (1H，d)，6.12 (2H，s)，6.83 (2H，d)，7.02 (1H，d)，7.07 (2H，d)，7.21 (2H，d)，7·27 (1H，d)，7.60 (2H, d)，7.70 (2H，d) ; MS: 751 (M+)。 1^-(311，3&5,6311)-六氫呋喃并[2，？-1)]呋喃-3-基_氧羰 基-，（4S，5R)-4-[4-(3-三氟甲基芊氧基）-芊基]-5-異·丁 基-[(3,4 -亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺甲基-2,2 -二甲基-嘩
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1 ] : 3 -三氟甲基苄基溴；[2 ] : 20°C ; [ 3 ] : 1小時；MS: 791 (M+)。 步騾2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((lS，2R)-l-[4-(3 -三氟甲基芊氧基）-芊基]-3-異-丁 • 297 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 —______B7 五、發明說明（295) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基-[(3,4 -亞甲二氧苯基）磺醯基卜胺基-2-羥丙基-胺基甲 酸酯（ 373)
[1] : a，己烷-EtOAc (1:1) ; [2] : 47%。^-NMMDMSO-cy: 0.75 (3H, d), 0.81 (3H, d), 1.15-1.22 (1H, m), 1.30 (1H, m), 1.91 (1H, m), 2.34 (1H, t), 2.65-2.75 (3H, m), 2.89-3.01 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.52-3.59 (3H, m), 3·64 (1H，m), 3.80 (1H，dd)，4.80 (1H，dd)，4.99 (1H，d), 5·11 (2H, s (寬）)，5.45 (1H, d), 6.12 (2H, s), 6.84 (2H, d), 7.03 (1H, d), 7.07 (2H, d), 7.21 (2H, m), 7.27 (1H，dd)，7·58 (1H，t)，7·65 (1H，d)，7.70 (1H，d)，7.74 (1H，s) ; MS: 751 (M+) 0 實例1 5 8_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 步騾1 : 1^-(311，3&5,6311)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基-氧羰 基-，（4S，5R)-4-[4-(l，2,3“塞二唑-4-芊氧基）-芊基]-5-異-丁基·[(3,4-亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺甲基-2,2-二甲 基吐咬 -298 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593248 A7 B7 五、發明說明（ 296、
N-S // \ N、/
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [1] : 4-[4-(溴甲基）苯基]-I, 2,3··嘍二唑；[2] : 20°C ; [3 ] : 1 小時；MS: 807 (M+)。 步騾2 : (3R，3aS，6aR)-六氫嗅喃并[2,3-b] 17夫喃-3-基-1^((15,211)-1-[4-(1，2,3-噻二唑-4-芊氧基）-芊基]-3-異-丁基-[(3,4-亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺 基甲酸酯（374)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η/Χ〇^ 〇 [1 ] : a，己烷-EtOAc ( 1:3) ; [ 2 ] : 54%。1Η NMR (DMS〇-d6》 -299 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（ 297、 0.77 (3H? d), 0.83 (3H, d), 1.20 (1H, m), 1.31 (1H7 m), 1.93 (1H, m), 2.37 (1H, t), 2.67-2.77 (3H, m), 2.91-3.03 (2H, m), 3.48 (1H, m), 3.53-3.61 (3H, m), 3.67 (1H, m)，3.81 (1H，dd)，4.82 (1H, dd)，5.00 (1H，m)，5.11 (2H，s (寬）)，5.43 (1H，d), 6.14 (2H，s)，6.87 (2H，d)，7.04 (1H，d)，7.10 (2H，d)，7.22 (2H，m)，7.29 (1H，d)， 7.58 (2H，d)，8·13 (2H，d)，9.59 (1H，s) ; MS: 767 (M+)。 f 例 1 5 9步騾1 : 1^-(311，335,6&11)-六氫吱喃并[2,3"-1)]17夫喃-3-基-氧羧 基-，（4S，5R)-4-[4-(5 -苯基-1，2,4-呤二唑-3 -甲氧基）-芊基卜5-異-丁基-[(3，4 -亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺甲基-2，2 -二甲基-呤唑啶
Q η ό (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η Ο* [1] : 3 -三氯甲基〇苯基-1，2,4-吟二唑；[2] : 20°C ; [3] : 24小時；MS: 791 (M+)。步騾2 :(3 R，3 a S，6 a R )-六氫呋喃并[2，3 - b ]呋喃-3 -基-N((lS，2R)-l-[4-(5 -苯基-1，2,4 -吟二唑-3 -甲氧基）-芊 300- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（2%) 基]-3 -異-丁基-[(3，4 -亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺基-2-羥 丙基-胺基甲酸酯（375) SO, Η Τ 〇Η °γΝΗ 0 [1] ·· a，己烷-Et〇Ac ( 1:3) ; [2] : 53%。1Η NMR (DMSO-d6》 0.77 (3H，d)，0·84 (3H，d)，1.18 (1H，m)，1.32 (1H，m)，1·94 (1H，m)，2.38 (1H，t)， 2.68-2.78 (3H, m), 2.93-3.04 (2H, m), 3.46-3.60 (4H, m), 3.69 (1H, m), 3.81 (1H, dd)，4·82 (1H，dd)，5·01 (1H，m)，5.27 (2H，s (寬))，5.42 (1H，d)，6·14 (2H，s)， 6.91 (2H，d)，7.05 (1H，d)，7.12 (2H，d)，7.23 (2H，d)，7.29 (1H，d)，7·62 (2H，m)， 7.71 (1H，m)，8·10 (2H，d) ; MS: 751 (M+)。 實例1 6 0 步騾1 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（45,511)-5-{[(l，3 -苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲基}-2,2 -二甲基- 4- [4-(2 -莕基甲氧基）芊基卜1,3 -噚唑啶-3-羧酸酯 -301 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 州248
五、 發明說明（ 299、
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1] : 2-(溴甲基）莕；[2] :~20°C ;一[3] : 12小時；MS:773 (Nl+) 〇 步驟2 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3 - [( 1，3 -苯并二呤茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基- l- [4-(2 -莕基甲氧基）芊基]丙基胺基甲酸酯（376)
[1 ] : c，Et20 ; [ 2 ](自流程 7 產物計算）：92%。 1H NMR (DMSO-d6): ά 0.74 (3Η, d), 0.80 (3H, d), 1.16 (1H, m), 1.25 (1H, m), 1.91 (1H, m), 2.33 (1H, t), 2.64-2.73 (3H, m), 2.88-2.99 (2H, m), 3.44 (1H, m), - 302 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五、發明說明（300 ) 3.50-3.56 (3H，m)，3·62 (1H，m)，3.77 (1H，dd)，4·78 (1H，dd)，4·97 (1H，s (寬）)， 5.16 (2H, s), 5.40 (1H, d), 6.11 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.01 (1H, d), 7.06 (2H? d), 7.19 (2H，m)，7.26 (1H，d)，7.46 (2H，m)，7.50 (1H，d)，7.88 (3H，m) ; MS: 733 (M+) 3 實例1 6 1 步騾1 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（45,511)-5-{[(l，3 -苯并二哼茂-5-基磺醯基）Γ異丁基）胺基]甲基}_ 2,2-二甲基-4-{4-[(3-甲苄基）氧基]芊基}-1，3-哼唑啶-3 -羧酸酯 ------------·裝------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (
〇、
·〇 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1 ] : 3 -溴甲基甲苯；[2 ] : 20°C ; [ 3 ] : 12小時；MS: 73: (M+) 0 步騾2 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二吟茂〇-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -經 基- l- {4-[(3 -甲芊基）氧基]芊基}丙基胺基甲酸酯（377) 303 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、 發明說明（ 301、 ί!：
Η 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1 ] : c，Et2〇；[2 ] : 72%。 lH NMR (DMSO-d6): ά 0.74 (3H, d), 0.80 (3Η, d), 1.16 (1Η, m), 1.28 (1H, m), 1.90 (1H，m)，2·25 (1H, m)，2.33 (1H，t)，2.64-2.73 (3H，m)，2·88-2.99 (2H，m)， 3.44 (1H，m)，3.51-3.57 (3H，m)，3.64 (1H，m)，3·79 (1H，dd)，4.80 (1H，dd)， 4.93 (2H, s)，4·97 (1H，s (寬）)，5.45(1氏（1)，6.11(24 5)，6.79(211，（1)，7.00-7.08 (4H, m)，7.14-7.22 (4H，m)，7.25-7.27 (1H，m) ; MS: 697 (M+)。 f 例 1 6 2 步驟1 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（45,511)- 5-{[(1，3-苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲基}- 基）氧基]+ 基}-2,2 -二甲基-1，3-σ号峻淀 _ 3 -羧酸酯 304- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593248 A7 _ _ 一 —B7 五、發明說明（ 302、 0. 0 'SO, Η Ο* 〇 [1]:3 -氟芊基溴；[2]: 20°C ; [3 ] : 12小時；MS: 741 (M+) 〇 步騾2 : (311，3&5,6&11)-六氫吃喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二咩茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基卜2_羥 基-1-{4-[(3 -氟芊基）氧基]芊基}丙基胺基甲酸酯（378) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ΝΗ Η 〇* [1 ] : c，Et20 ; [ 2 ] : 67%。 iHNMR(DMSO-d6): 5 0.74 (3H, d), 0.80 (3H, d), 1.19 (lH,m), 1.25-L33 (1H, m), 1.81-1.92 (1H, m), 2.33 (1H, t), 2.64-2.73 (3H, m), 2.88-3.00 (2H, m), 3.44 - 305 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 303> 五、發明說明（ (1H, m), 3.51-3.58 (3H, m), 3.64 (1H, m), 3.79 (1H, dd), 4.80 (1H, dd), 4.98 (1H, d)，5.01 (2H，s)，5.45 (1H，d)，6.11 (2H，s)，6.81 (2H，d)，7.01-7.11 (4H，m)， 7.19-7.27 (4H，m)，7.34-7.40 (1H，m) ; MS: 701 (M+)。 實例1 6 3 步騾1 : (3尺，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（45,511)-5-{[(1，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲基}-4-{4-[(3,4-二氟辛基）氧基]卞基}-2,2-二甲基-1，3-1?亏咬 啶-3 -羧酸酯 α
[1 ] ·· α -溴-3，4 -二氟甲苯；[2 ] : 20°C ; [ 3 ] : 12小時； MS: 759 (M+)。 步騾2 : (311，3&$，6&11)-六氫咬喃并[2,3-1}]吱喃_3-基（15,211)-3-[(1，3-苯并二嘮茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-1-{4-[(3,4 -二氟芊基）氧基];基卜2 -羥丙基胺基甲酸酯（379) -306 - @張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐厂 ' " -----------•^裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 B7 五、發明說明（3ϋ4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(X
Η 〇 [1 ] : c，Et20 ; [ 2 ] : 65%。_ - 1H NMR (DMSO-d6): 5 0.74 (3H, d), 0.80 (3H, d), 1.17 (1H, m), 1.27-1.32 (1H, m), 1.88-1.92 (1H, m), 2.33 (1H, t), 2.64-2.73 (3H, m), 2.88-2.99 (2H, m), 3.42-3.46 (1H, m), 3.53 (3H, m), 3.63 (1H, m), 3.78 (1H, dd), 4.80 (1H, dd), 4.97 (3H, s (寬))，5.45 (1H，d)，6.11 (2H，s)，6.80 (2H，d)，7.00-7.07 (3H，m)，7.19-7.27 (3H，m)，7.35-7.46 (2H，m) ; MS: 719 (M+)。 實例1 6 4 步驟1 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基（4S，5R)-5-{[(l，3-苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲基}-4-{4-[(3,5-二氟芊基）氧基]芊基}-2,2·二甲基-l，3-崎唑 啶-3 -羧酸酯 -307· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3()5)
[1]:3,5-二氟苄基溴；[2]: 20°C ; [3] : 12小時；MS: 759 (M+)。 步騾2 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]_1-{4-[(3, 5 -二氟芊基）氧基]芊基卜2 -羥丙基胺基甲酸酯（380)
[1 ] : c，Et20 ; [ 2 ] : 40%。 iHNMR(DMSO-d6): δ 0.74 (3H, d), 0.80 (3H, d), 1.16-U9 (1H, m), 1.30 (1H, m), 1.89-1.92 (1H, m)? 2.34 (1H, t), 2.64-2.73 (3H, m), 2.88-2.99 (2H, m), 3.42- - 308- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 Α7 Β7 1、發明說明（3G6) 3.46 (1H，m)，3.51-3.58 (3H，m)，3.64 (1Η，m)，3.79 (1H，dd)，4·80 (1H，dd), 4.98 (1H, d), 5.03 (2H, s), 5.45 (1H, d), 6.11 (2H, s), 6.81 (2H, d), 7.01-7.15 (6H, m), 7· 19-7.27 (2H, m) ; MS: 719 (M+)。 (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（45,511)-5-{[(l，3 -苯并二哼茂·5 -基磺醢基）（異丁基）胺基]甲基}-4-{4-[(4 -氰芊基）氧基]芊基}-2,2:二甲基-1,3-呤唑啶-3 ·羧酸酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 [1]:對-氰基芊基溴；[2] : 20°C ; [3] : 12小時；MS:748 (M+) 0 步騾2 : (3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 Β - [ ( 1 ， 3 - 苯并 二呤茂 - 5 - 基 磺醯基 ） （ 異丁基 ） 胺基] - 1 - { 4 -[(4 -氰苄基）氧基]芊基}-2-羥丙基胺基甲酸酯（381) - 309- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（ 307、
------------•裝---- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) [1 ] : b，己烷-EtOAc ( 1:3) ; [ 2 ] : 47%。 lH NMR (DMSO-d6): δ 0.75 (3Η, d), 0.81 (3H, d), 1.13-1.30 (2H, m), 1.87-1·94 (1H，m)，2.34 (1H，m)，2.62-2.73 (3H，m)，2.89-3.00 (2H，m)，3.43-3.48 (1H， m)，3.51-3.57 (3H，m)，3.61-3.64 (1H，m)，3.79 (1H，dd)，4.80 (1H，dd)，4·99 (1H， d)，5·11 (2H，s)，5.45 (1H，d)，6.12 (2H，s)，6·82 (2H，d)，7.01-7.08 (3H，m)， 7.19-7.28 (3H，m)，7.52 (2H，d)，7.81 (2H，d) ; MS: 708 (M+)。 實例1 6 6 步騾1 : (311，3&5,6&尺）-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（45,511)-5-{[(l，3 -苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲基}-4-{4-[(2 -氰苄基）氧基]苄基}-2,2 -二甲基-1,3 -呤唑啶-3 -羧酸酯 -310- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------線 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7
308 五、發明說明（
[1]:鄰-氰基芊基溴；[2] : 20°C ;·[3] : 12小時；MS:74S (M+) 0 步驟2 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211” 3-[(1，3-苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-1-{4-[(2 -氰芊基）氧基]芊基}-2 -羥丙基胺基甲酸酯（382) -----------^裝--------ίί------ 广锖先閲讀背韵Μ浲意事頊再碘窵木 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
[1 ] : b，己烷-EtOAc ( 1:3) ; [ 2 ] : 47%。 Ή NMR (DMS0-d6): 5 0.75 (3H, d), 0.81 (3H, d), 1.19 (lH,m), 1.31-1.37 (1H, m), 1.91 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.65-2.74 (3H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.44-3.49 (1H，m)，3.54 (3H，m)，3.66-3.70 (1H，m)，3.79 (1H，dd)，4.81 (1H，dd)，5.00 (1H， 311 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) 着丨 的3248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3G9) d), 5.12 (2H, s), 5.45 (1H, d), 6.12 (2H, s), 6.85 (2H, d), 7.01-7.28 (5H, m), 7.51 (1H，m)，7.62-7.71 (2H，m)，7.85 (1H，d) ; MS: 708 (M+)。 實例1 6 7 步騾1 : (311，3&5,6&11)_六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（45,511)-5_{[(1，3-苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲基}-2，2 -二甲基-4 - { 4 - [( 4 -硝芊基）氧基]芊基卜1，3 -吟唑啶-3-羧酸酯 - · ΝΠ
[1] : 4-硝基芊基溴；[2] : 20°C ; [3] : 3小時；MS:768 (M+)。 步騾2 : (311，333,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基-硝芊基）氧基]芊基}丙基胺基甲酸酯（383) -312- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五、發明說明（31°) no2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [1 ] : b，己烷-EtOAc ( 1:2) ; [-2 ] : 50%。 Ή NMR (DMS0-d6): δ 0.79 (3Η, d), 0.85 (3H, d), 1.24-1.34 (1H, m), 1.95 (1H, m)，2.39 (1H，t)，2·75 (3H，m)，2.93-3.05 (2H, m)，3·34 (1H，m)，3.50-3.68 (5H， m)，3.83 (1H，dd)，4.83 (1H，dd)，5.02 (lH，d)，5.22 (2H，s)，5.48 (1H，d)，6.16 (2H，s)，6.88 (2H，d)，7.05-7.13 (3H，m)，7.24 (2H，m)，7.31 (1H，d)，7.70 (2H，d)， 8.24 (2H，d) ; MS: 728 (M+)。 (3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 苯并二呤茂-5-基 磺醯基 ）（ 異丁基 ） 胺基] 甲基卜 2，2 -二甲基-4 · {4 - [( 3 -硝芊基）氧基]芊基卜1，3 -哼唑啶-3 -羧酸酯 -313· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五 、發明說明（ 311
MO
[1 ] : 3 -硝基芊基溴；[2 ] :- 20°c [ 3 ] : 3 小時；MS: 768 (M+)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 c
0, [1 ] : b，己烷-EtOAc ( 1:2) ; [ 2 ] : 44%。 步驟2 : (311，3&5,6&11)-六氫17夫喃并[2,3-1)]17夫喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基- l- {4-[(3 -硝芊基）氧基]芊基}丙基胺基甲酸酯（384) ·〇 IH NMR (DMS0-d6): δ 0.75 (3Η, d), 0.81 (3H, d), 1.12-1.17 (1H, m), 1.24-1.30 (lH，m)，1.80-1.94 (1H，m)，2.34 (1H，t)，2.65-2.74 (3H，m)，2.89-3.00 (2H， -314- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 31: 五、發明說明（ m), 3.26 (1H, m), 3.43-3.48 (1H, m), 3.51-3.57 (3H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.79 (1H, dd), 4.80 (1H, dd), 4.99 (1H, d), 5.17 (2H, s), 5.44 (1H, d), 6.12 (2H, s), 6.85 (2H, d), 7.02 (1H, d), 7.08 (2H, d), 7.20-7.22 (2H, m), 7.26 (1H, dd), 7.64 (1H，t)，7·85 (1H，d)，8·14 (1H，dd)，8.25 (1H, s) ; MS: 728 (M+)。 實例1 6 9 步騾1 : (311，3&5,6&尺）-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（45,511)-5-{[(l，3 -苯并二呤茂-5-基發醯基）< 異丁基）胺基]甲基卜 4-{4-[(3,5 -二甲基-4-異哼唑基）氧基]芊基}-2,2 -二曱 基-1，3 -呤唑啶-3 -羧酸酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇 — N
〇
〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1] : 4-(氯甲基）-3,5-二甲基異呤唑；[2] : 20°C ; [3 ] : 12小時；MS: 742 (M+)。 步騾2 : (3!1，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3-苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-1-{4-4 - [( 3，5 -二甲基-4 -異呤唑基）氧基]芊基卜2 -羥丙基胺基 315 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 Λ7 B7 313、 五、發明說明（ 甲酸酯（ 385)
Ο —N
Η Ο" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1 ] : b，己烷-EtOAc ( 1:3) ; [ 2 ] ·· 49%。 1H NMR (DMS0-d6): δ 0.75 (3Η, d), 0.81 (3H, d), 1.19 (1H, m), 1.34 (1H, m), 1.94 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.32 (1H, t), 2.65-2.74 (3H, m), 2.93 (2H, m), 3.44 (1H, m), 3.52-3.57 (3H, m), 3.69 (1H, m), 3.78-3.82 (1H, m), .478- 4.83 (3H, m), 4.99-5.00 (1H, m)? 5.48 (1H, m), 6.12 (2H, s), 6.81 (2H, d), 7.03 (1H, d), 7.08 (2H，d), 7·20-7·28 (3H，m) ; MS: 702 (M+)。 實例1 7 0 步騾1 : (3 11，3&5,6811)」六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（45,5 11)-5-{[(1，3-苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲基}-4-{4-[(5 -氯-1，2,3-嘍二唑-4 -基）甲氧基]芊基}-2,2 -二 甲基-1，3 -呤唑啶-3 -羧酸酯 •316 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 314、 五、發明說明（
S —N
CI
W N
Η 〇 [1] : 5-氯-4-(氣甲基）-1，-2,3-嘍二唑；[2] : 20°C ; [3 ] : 12小時；MS:765 (M+)。 步騾2 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-1-{4-[(5 -氯-1，2,3-嘍二唑-4-基）甲氧基]芊基}-2-羥丙基胺基 甲酸酯（386) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
S 一N
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
C
0H SO,
〇\ / >-〇 1 ] : b，己烷-EtOAc ( 1:3) ; [2] : 38% 317 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（315) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m NMR (DMSO-d6): δ 0.75 (3Η, d), 0.81 (3H, d), 1.19 (1H, m), 1.32 (1H, m), 1.94 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.67-2.74 (3H, m), 2.91-3.01 (2H, m), 3.46 (1H, m), 3.52-3.56 (3H, m), 3.66-3.70 (1H, m), 3.80 (1H, dd), 4.81 (1H, dd), 5.00 (1H, d\ 5.35 (2H，s)，5.46 (1H，d)，6.12 (2H，s)，6.90 (2H，d)，7.03 (1H，d)，7.10 (2H，d)， 7.20-7.22 (2H，m)，7.26-7.31 (1H，m) ; MS: 725 (M+)。 (3 R，3 a S，6 a R )-六氫呋喃并[2Γ，3 - b p夫喃-3 -基（4 S，5 R )-5-{[(l，3-苯并 二哼茂-5-基 磺醯基 ）（ 異丁基 ） 胺基] 甲基卜 4-[4-(卜苯并。塞吩-3-基甲氧基）芊基]-2,2-二甲基-1，3-17号吨咬-3 -叛酸酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 [1 ] : 3-(氯甲基）-1 -苯并嗒吩；[2] : 20C ; [3 ] : 12小 時；MS: 748 (M+)。 步騾2 : (3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基（1S，2R)- -318- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 593248 A7 B7 五 '發明說明（
3K (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -[(1，3 -苯并二吟茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-丨-[4 -h苯并11塞吩-3-基甲氧基）芊基]-2 -經丙基胺基甲酸酯（387)
c
[1 ] : b，己烷-EtOAc ( 1:3) ; [ 2 ] : 8.9%。 ^ NMR (DMSO-d6): 5 0.75 (3H, d), 0.81 (3H, d), 1.15-1.19 (1Η, m), 1.30 (1H, m), 1.90-1.93 (1H, m), 2.35 (1H, t), 2.65-2.74 (3H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.27 (1H, m), 3.44-3.49 (1H, m), 3.52-3.58 (3H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.80 (1H, dd), 4.81 (1H, dd), 5.00 (1H, d), 5.24 (2H, s), 5.45 (1H, d), 6.12 (2H, s), 6.89 (2H? d), 7.02 (1H? d), 7.08 (1H, d), 7.20-7.22 (2H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.80-7.83 (2H, m)，7·95-7·97 (1H，m) ; MS: 739 (M+)。 實例1 7 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步騾1 : (3尺，335,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（45,511)-5-{[(1，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲基}-2,2-二甲基-4-[4-({2-[(苯續醯基）甲基]芊基}氧基）芊 基]-1，3 -呤唑啶-3 -羧酸酯 〃 319- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（317)
[1 ] : 1 -(溴甲基）-2 -[(苯磺醯基）甲基]苯；[2 ] : 20°c ; [3 ] : Π小時。 步騾2 : (311，3&5,6&11)-六氫决喃并[2,3-13]咬喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基- l- [4-({2-[(苯磺醯基）甲基]芊基}氧基）芊基]丙基胺 基甲酸酯（388)
[1 ] : b，己烷-EtOAc ( 1:1) ; [ 2 ] ·· 16%。 iHNMR(DMS〇-d6): 5 0.75 (3H，d)，0.81 (3H，d)，1.19 (lH，m)，1.31 (lH，m)， - 320 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 1、發明說明（
3U 190-1.94 (1H，m)，2.35 (1H，t)，2.61-2.74 (3H，m)，2.90-3.01 (2H，m)，3.46 (1H， m), 3.52-3.56 (3H, m), 3.66 (1H, m), 3.79 (1H, dd), 4.75 (2H, s), 4.79-4.84 (1H, m), 4.99-5.02 (3H, m), 5.45 (1H, d), 6.12 (2H, s), 6.79 (2H, d), 7.01-7.08 (4H, m)，7.54-7.61 (2H，m)，7.68-7.76 (3H，m) ; MS: 837 (M+)。 實例1 7 3 步騾1 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基（4S，5R)-5 - { [ ( 1 ， 3 - 苯并 二哼茂 - 5 - 基 篑醯基 Π 異丁基 ） 胺基] 甲基}-4-(4-{[5-(3,5 -二甲基-4 -異呤唑基）-1，2,4-呤二唑-3 -基] 甲氧基}芊基）-2,2 -二甲基-1，3-吟唑啶-3-羧酸酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c
[1]:3-(氯甲基）-5-(3,5-二甲基-4-異呤唑基）-1，2,4-口号二唑；[2] : 20°C ; [3 ] : 1小時。 步騾2 ·· (3 11，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3_基（15,211)-3 - [( 1，3 -苯并二吟茂-5 ·基磺醯基）（異丁基）胺基]-1-(4- 321 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
593248 A7 B7 五、 發明說明（319) {[5·(3,5 -二甲基-4 -異呤唑基）-1，2,4·^号二唑-3-基]甲氧 基}芊基）-2 -羥丙基胺基甲酸酯（ 389)
c
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1 ] : b，己烷-EtOAc ( 1:3) ; [ 2 ] : 4%。 NMR (DMSO-d6): d 0.74 (3H, d), 0.81 (3H, d), 1.13-1.28 (2H, m), 1.90(1H, m), 2.31-2.37 (2H, m), 2.71 (6H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.46-3.53 (4H, m), 3.64 (1H, m), 3.78 (1H, m), 4.80 (1H, m), 5.01 (1H, m), 5.23 (2H, m), 6.11 (2H, s), 6.88 (2H, d), 7.02 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.19-7.22 (2H, m), 7.26 (1H, d) ； MS: 770 (M十）。 實例1 7 4 步騾1 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（45,511)-5-{[(1，3-苯并二呤茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲基}-4-(4-{[5-(2 -甲氧苯基）-1，2,4-哼二唑-3-基]甲氧基}芊 基）-2,2 -二甲基-1，3-呤唑啶-3-羧酸酯 322 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂·--------· 593248 A7 B7 五、發明說明（ 320、 〇
〇
C
[1] : 3-(氣甲基）-5-(2-甲_氧苯基）-1，2,4-哼二唑； [2] : 20°C ; [3 ] ·· 1小時。 步驟2 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二σ亏茂-5-基績酿基）（異丁基）胺基]-2 -類· 基-卜（4-{[5-(2 -甲氧苯基）-1，2,4 -哼二唑-3 -基]甲氧基} 芊基）丙基胺基甲酸酯（390) ------------·裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Η 〇 [1 ] : b，己烷-EtOAc ( 1:2) ; [ 2 ] : 24% -323
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 321、 五、發明說明（ m NMR (DMSO-d6): δ 0.75 (3H, d), 0.81 (3Η, d), 1.12-1.19 (1H, m), 1.26-1.37 (1H, m), 1.90-1.93 (1H, m), 2.28-2.38 (1H, m), 2.62-2.74 (3H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.51-3.55 (3H, m), 3.64-3.69 (1H, m), 3.78 (1H, dd), 3.88 (3H，s)，4.79 (1H，dd)，5.00 (1H，d)，5.22 (2H，s)，5.40 (1H，d)，6·12 (2H，s)， 6.88 (2H, d), 7.02 (1H, d), 7.08-7.12 (3H, m), 7.20-7.23 (2H, m), 7.26 (2H, d)5 7.63 (1H，t)，7.94 (1H，d) ; MS: 781 (M+)。 實例1 7 5 步驟1 : - (3尺，3&8,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（43,511)-5 - {[ ( 1，3 -苯并二哼茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]甲基}-4-(4-{[5-(4 -甲氧苯基）-1，2,4-呤二唑-3-基]甲氧基}芊 基）-2,2 -二甲基-1，3-呤唑啶-3 -羧酸酯 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇一
-324 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 ) 593248 A7 一- _B7_ 五、發明說明（322) [2] : 20°C ; [3 ] : 1小時。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步騾2 : (3尺，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1}]呋喃-3-基（15,211)-3 - [( 1，3 -苯并二哼茂-5 -基磺醯基）（異丁基）胺基]-2 -羥 基- l- (4-{[5-(4 -甲氧苯基）-1,2,4 -哼二唑-3-基]甲氧基} 芊基）丙基胺基甲酸酯（391) 〇一
[1 ] : a，己烷-EtOAc ( 1:5) ; [ 2 ] : 44%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 !H NMR (DMSO-d6): 5 0.75 (3H? d), 0.81 (3H, d), 1.12-1.19 (1H, m), 1.24-1.37 (1H, m), 1.91 (1H, m), 2.32-2.38 (1H, m), 2.62-2.74 (3H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.46 (1H, m), 3.51-3.55 (3H, m), 3.66 (1H, m), 3.76-3.79 (1H, m), 3.82 (3H, m)，4.79 (1H，dd)，5.00 (1H，d)，5.20 (2H，s)，5.40 (1H，d)，6.12 (2H，s)，6·88 (2H， d)，7.02 (1H，d)，7.08-7.13 (3H, m)，7.20-7.23 (2H，m)，7.26 (1H，d)，8.02 (2H， d) ; MS: 781 (M+)。 實例1 7 6 • 325 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 Α7 Β7 五、發明說明（323) 步騾1 : (311，3&5,6&{1)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（45,511)-5·{[(1，3 -苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲基}-4-{4_[(2、氰基[1，厂-聯苯基卜4-基）甲氧基]芊基}-2,2-二甲基-1，3 -嘮唑啶-3 -羧酸酯
[1 ] : 4 ’ -(溴甲基）[1，1 ’ -聯苯基]-2 -腈；[2 ] : 2(TC ; [3 ] : 3小時；MS: 824(M+)。 步驟2 : (3尺，3&5,6&11)-7^氫咬喃并[2,3-13]17夫喃-3-基（15,211)-3-[(1，3-苯并二吟茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]-1-{4-[(2、氰基[1，1、聯苯基]-4 -基）甲氧基]芊基}-2 -羥丙基胺 基甲酸酯（392) - 326 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 ___B7 五、發明說明（324)
-------------^裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [1 ] : b，己烷-EtOAc ( 1:2) ; [ 2 ] : 54%。 iHNMR(DMSO-d6): δ 0.75 (3Η, d), 0.81 (3Η, d), 1.19 (1H, m), 1.26-1.38 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.32-2.38 (1H, m), 2.65-2.75 (3H, m), 2.90-3.01 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.52-3.56 (3H, m), 3.66 (1H, m), 3.79 (1H, m), 4.81 (1H, dd), 4.99 (1H, d), 5.08 (2H, s), 5.44 (1H, d), 6.12 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.02 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.20-7.22 (2H, m), 7.27 (1H, dd), 7.52-7.60 (6H, m), 7.75 (1H, t)，7.91(lH，d); MS:784(M+)。 實例1 7 7 步騾1 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基（45,511)-5-{[(1，3-苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基]甲基}· 4-[4-(氰甲氧基）苄基卜2,2-二甲基-1，3-哼唑啶-3-羧酸 酯 - 327- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
----訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^3248 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（325)
[1]:氣乙腈；[2] : 20°C ; [3] ·· 34、時；MS:672(M+)。 步騾2 : (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基（lS，2R)-3-[(l，3-苯并二哼茂-5-基磺醯基）（異丁基）胺基^l-[4-(氰甲氧基}芊基]-2-羥丙基胺基甲酸酯（393)
[1] : c，己烷-EtOAc (50:1) ; [2] : 48%。 lH NMR (DMS0-d6): δ 0.75 (3H, d), 0.81 (3Η, d), 1.20 (lH,m), 1.36-1.41 (1H, m), 1.91 (1H, m)5 2.31-2.37 (2H, m), 2.65-2.74 (3H, m), 2.89-3.00 (2H, m), 3.43 (iH, m), 3.52-3.60 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.78-3.82 (1H, m), 4.29-4.34 (2H, m), -328 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 326 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 4.79-4.84 (lH，m)，5.00(lH，d)，5.46(lH，d)，6.12(2H，s)，6.76(2H，d)，7.01-7.07 (3H，m)，7.20-7.28 (1H，m)，7.26 (1H，m)，7.33 (1H，m)，7.45 (1H，m); iMS: 632 (M+)。 實例1 7 8 步騾1 : (3R，3aS,6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]吱喃-3-基 苯并 二哼茂-5-基 磺醯基 ）（ 異丁基 ） 胺基] 甲基 }-4-{4-[(1-芊基-1^1-咪唑-2-基）甲氧基]芊基}-2,2-二甲 基-1，3 -哼唑啶-3 -羧酸酯
[1] : 1-芊基- 2- (氣甲基）-1Η -咪唑鹽鉍鹽；[2] : 20 °C ; [3 ] : 3小時；MS: 803 (M+)。 步騾2 : (3R，3aS，6aR) -六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基（lSJRO- S-UU-苯并 二呤茂-5-基 磺醯基）（ 異丁基 ） 胺基]-i-M- -329 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（327) [(1-芊基-1H -咪唑-2_基）甲氧基]芊基卜2 -羥丙基胺基甲 酸酯（394)
[1] : b，EtOAc -EtOH (1:1) ; [2] : 29%。 m NMR (DMSO-d6): 5 0.75 (3H, d), 0.81 (3H, d), 1.1M.32 (2H, m\ 1.88-1.94 (1H, m), 2.28-2.40 (1H, m), 2.65-2.74 (3H, m), 2.86-3.01 (2H, m), 3.26 (1H, m), 3.43-3.48 (1H, m), 3.52-3.57 (2H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.79 (1H, dd), 4.81 (1H, dd), 4.95-5.05 (3H, m), 5.19 (2H, s), 5.45 (1H, d), 6.12 (2H, s), 6.80 (2H, d), 6.88 (1H, m), 7.02-7.06 (3H, m), 7.11-7.15 (2H, m), 7.20-7.30 (6H, m) ； MS: 763 (M+)。 (311，3&3,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（45,511)-5 - {[ ( 1，3 -苯并二哼茂-5 -基磺醯基）（環戊甲基）胺基]甲 基}-4-[4-(芊氧基）芊基]。，二-二甲基-1，3-^^^*·3-^ 酸醋 - 330 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
593248 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（32δ)
如1^-(31^，3&5，6&1^)-7^氣17夫喃并[2，3-1)]咬喃-3-基**乳 羰基 _，（4S，5R)-4-(4 -芊氧基-芊基）-5 -異-丁基-[(3,4-亞甲二氧苯基）磺醯基]-胺甲基-2,2 -二甲基-哼唑啶所述進 行反應。（Y=67%) !H NMR (CDC13)： δ 1.08 (1Η, m), 1.25 (2H, m), 1.45-1.80 (5H, m)? 1.48 (3H, s)，1.64 (3H，s)，1.85 (2H，m)，2·25 (1H，m)，2.65-3.45 (7H，m)，3.80 (3H，m)， 3.95 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.88 (1H, dd), 5.03 (2H, s), 5.65 (1H, d), 6.01 (2H, s)，6.80-7.50 (12H，m)。 步騾2 : (3 11，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二呤茂-5-基磺醯基）（環戊甲基）胺基]-1-[4-(苄氧基）苄基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯（395) -331 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） -------------------訂------ (請先閱讀背面之注意事項洱填寫本頁) 593248 A7 B7 五、發明說明（
32S
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如（3 R，3 aS，6 aR)-六氫呋—喃并「2,3 - b ]呋喃-3 -基-〜（（15,211)-卜（4-芊氧基-芊基）-3-異-丁基-[(3,4-亞甲 二氧苯基）磺醯基]-胺基-2-羥丙基-胺基甲酸酯所述進行胺 基甲酸酯形成反應。（Y=79%) Ή NMR (DMSO-d6): 5 1.05 (1H, m), 1.20 (1H, m), 1.30-1.70 (8H, m), 2.19 (1H, m), 2.36 (1H, t), 2.70-2.95 (4H, m), 3.10 (1H, dd), 3.40-3.60 (4H, m), 3.65 (1H, t), 3.80 (1H, dd), 4.81 (1H, dd), 5.00 (3H, s+d), 5.46 (1H, d), 6.13 (2H, s), 6.83 (2H，d)，7.00-7.41 (11H，m)。MS: 708 (M+)。 實例1 8 0 步騾1 : 第三-丁基（lS，2R)-l-[4-(芊氧基）芊基卜3-[(環戊甲基） 胺基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯 - 332 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 i、發明說明（
33C
如上述進行反應，惟在反應中使用環戊甲胺。（γ: 91%) !H NMR (CDC13)： 5 1.08-1.23 (2H, m), 1.34 (9H, s), 1.48-1.59 (4H, m), 1.72-1.77 (2H，m)，1.91-2.02 (1H，m)，2.45-2.54 (2H，m)，2·67 (2H，m)，2.77-2.82 (1H， m)，2·88 (1H，dd)，3·41 (1H，m)，3.73 (1H，m)，4.64 (1H，d)，5·01 (2H，s)，6.88 (2H，d)，7.12 (2H，d)，7.28-7.41 (4H，m)。 步騾2 : 第三-丁基 （lS，2R)-3-[(l，3 -苯并二呤茂-5-基磺醯 基）（環戊甲基）胺基]-1-[4-(芊氧基）芊基]-2 -羥丙基胺基 甲酸酯- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------^9— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
- 333 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7______ 五、發明說明（331) 如上述進行反應，惟在反應中使用第三-丁基（1 S，2 R)-1-[4-(芊氧基）芊基]-3-[(環戊甲基）胺基]-2 -羥丙基胺基 甲酸酯。( Y: 88%) 此化合物不經進一步之純化即用於下一步騾。 步騾3 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1}]呋喃-3-基（45,511)-5-{[(1，3 -苯并二呤茂-5-基磺醯基）（環戊甲基）胺基]甲 基卜4-(4-羥芊基）-2,2-二甲基-1，3:哼唑啶-3-羧酸酯
如上述進行反應，惟在反應中使用第三-丁基（1 S，2 R)-3-[(1，3-苯并二哼茂-5-基磺醯基）（環戊甲基）胺基]-1-[4-(芊氧基）芊基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯。（Y: 59%) Ή NMR (CDC13)： δ 1.02-1.12 (1Η, m), 1.20-1.33 (1H, m), 1.45-1.76 (5H, m), 1.47 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.87 (2H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.66-2.70 (2H, m), 2.78-2.88 (2H, m), 2.98-3.04 (1H, m), 3.11-3.20 (1H, m)5 3.37-3.41 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 3.91-3.96 (1H, m), 4.17-4.21 (1H, m), 4.26-4.28 (1H, m), 4.87 (1H, dd), 5.66 (1H, dd), 6.04 (2H, s), 6.74 (2H, d), 6.82 (1H, d), 6.96 (2H, 01)，7.02 (1H，d)，7.04-7.07 (1H，m)，7·11 (1H，dd)。 步騾4 : - 334- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 χ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593248 A7 _ B7 五、發明說明（Ά) (311，335,63尺）-六氫吱喃并[2,3-1)]17夫喃-3-基（45,511)-5 - {[( 1，3 -苯并二呤茂-5 -基磺醯基）（環戊甲基）胺基]甲 基卜4-(4 -羥苄基）-2,2 -二甲基-1,3-17号唑啶-3-羧酸酯芳 烷基化反應之一般流程 如前所述進行此流程，使用芳燒基鹵化物[1 ]’在指定之 溫度[2 ]下攪拌數小時[3 ]。 (3尺，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（45,511)-5 - {[( 1，3 -苯并二哼茂-5 -基磺醯基―）（環戊甲基）胺基]甲 基卜4-{4-[(3 -氰芊基）氧基]芊基卜2,2-二甲基-1，3-哼峻 啶-3 -羧酸酯
[1 ] ·· 3 -氰基苄基溴；[2 ] ·· 20°C ; [ 3 ] ·· 12小時；MS: 774 (M+)。 步騾5 : 去保護作用之一般流程 •如前所述進行此反應，使用HC1/二哼己環。 (311，3&3,6&11)-六氫呋喃并[2,34]呋喃-3-基（15,211)- - 335 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7 五、 發明說明（333) 3-[(ι，3 -苯并二哼茂-5-基磺醯基）（環戊甲基）胺基] (4-[(3 -氰苄基）氧基]芊基}-2 -羥丙基胺基甲酸醋（396) 〇
Η 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1 ] : c，EtOAc -己燒；[2 ] ·· 60%。 ^-NMR (DMS0): 5 1.10 (1H, m), 1.17-1.32 (2H, m), 1.35-1.72 (5H, m), 2.21 (1H, m), 2.39 (1H, m), 2.74-3.00 (4H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.46-3.62 (4H, m), 3.64-3.70 (1H, m)? 3.84 (1H, dd), 4.85 (1H, dd), 5.03 (1H, m), 5.11 (2H, s), 5.50 (1H, d), 6.16 (2H, s), 6.87 (2H, d), 7.05-7.13 (3H, m), 7.25 (2H, d), 7.31 (1H, d), 7.60 (1H，t)，7.76-7.80 (2H，m)，7.88 (1H, s) ; MS: 734 (M+)。 f 例 1 8 1 步驟1 : (311，3&5,6&11)-六氩;1夫喃并[2,3-1)]7夫喃-3-基（45,511)-5-{[(1，3 -苯并二呤茂-5-基磺醯基）（環戊甲基）胺基]甲 基}-4-[4-(氰甲氧基）芊基]-2,2-二甲基-l，3-哼唑啶-3-羧酸酯 336 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 __ B7 五、發明說明（334:
[1 ]:氯乙腈；[2 ] : 20°C ; [ 3 ] : 12"小時；MS: 698 (M+)。 步騾2 : (311，3&5,6&11)-六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基（15,211)-3-[(1，3 -苯并二17号茂-5-基績酿基）（環戊甲基）胺基]-1_ [4-(氰甲氧基）芊基]-2 -羥丙基胺基甲酸酯（397)
[1 ] : b，EtOAc -己燒（2:1) ; [2] : 77%。
〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H NMR (DMS0): δ 1.10 (1Η, m), 1.24 (2H, m), 1.40-1.70 (7H, m), 2.20-2.26 (1H, m), 2.35-2.43 (1H, m), 2.78-2.98 (4H, m), 3.11-3.19 (1H, m), 3.48-3.51 (1H, m), 3.55-3.65 (3H, m), 3.73-3.78 (1H, m), 3.84 (1H, dd), 4.33 (2H, s)5 4.85 (1H, -337 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 335、 593248 A7 _ B7 五、發明說明（ dd)，5.02 (1H，d)，5·51 (1H，d)，6·16 (2H，s)，6.80 (2H，d)，7.05-7.12 (3H, m), 7.22-7.25 (1H，m)，7.31 (1H，dd)，7.36 (1H，m)，7·46 (1H，m) ; MS: 658 (M+)。 管例1 8 2 步騾1 : (311，3&3,6&11)-六氩咦喃并[2,3-1^]呋喃-3-基（45,511)-5-{[(1，3 -苯并二呤茂-5-基磺醯基）（環戊甲基）胺基]甲 基}-2,2 -二甲基- 4- [4-(2 -吡啶基甲t基）苄基]-1,3 -哼唑 啶-3 -羧酸酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Η Ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [1 ] : 2 -吡啶甲基氯 HC1 ; [ 2 ] : 20°C ; [ 3 ] : 12小時；MS: 750 (M+)。 步騾2 : (311，3&5,6&11)-六氫啥喃并[2,3-13]唉喃-3-基（15,211)-3 - [( 1，3 -苯并二呤茂-5 -基磺醯基）（環戊甲基）胺基]-2 -羥 i-l-[4-(2 -吡啶基甲氧基）芊基]丙基胺基甲酸酯（398) - 338 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（336)
。丫， 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1%^ 再填寫士 [1 ] : b，EtOAc ; [ 2 ] : 47% 〇 訂---------線 Ή NMR (DMSO): ά 1.14 (1Η, m), 1.24 (2H, m), 1.40-1.70 (7H, m), 2.22 (1H, m)，2.39 (1H, m)，2.74-2.96 (4H，m)，3.10-3.15 (1H，m)，3.51-3.59 (4H，m)， 3.63-3.70 (1H? m), 3.83 (1H, dd), 4.84 (1H, dd), 5.01 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.27 (1H, d), 6.15 (2H, s), 6.87 (2H, d), 7.04-7.12 (3H, m)? 7.21-7.25 (2H, m), 7.30-7.34 (2H，m)，7·48 (1H，d)，7.81 (1H，t)，8.55 (1H，d) ; MS: 710 (M十）。 實例1 8 3 抗病毒活性 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 我們使用 B. Maschera et al.，’’Human Immunoodeficiency Virus: Mutations in the Viral Protease the Confer Resistance to Saquinavir Increase the Dissociation Rate Constant for the Protease-Saquinavir Complex", J. Biol. Chem.， 271，pp· 33231-35 (1996);以及 Μ. V. Toth et al·，Int. J. Peptide Protein Res. 36, pp. 544-50 (1990)之方法測量列於表I中之化合物對抗HIV-1蛋 _白酶之酶抑制常數。 MT4細胞中之抗病喜活性分妍 - 339 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7__ 五、發明說明（337) 以基於propidium iodide之流程’在經人類T -細胞_淋巴細胞 病毒轉形之細胞系ΜΤ4中，平行測量抗HIV活性及化合物誘 發性細胞毒性。在96-孔試驗盤中（Costar 3598)，使用Cetus Pro/Pette，以培養基（RPMI 1640、10%胎牛血清（FCS)、及慶大 黴素）系列稀釋小份之試驗化合物。收集指數生長之MT4細 胞，並在Jouan離心基（CR 4 12型）中，以1000 rpm離心10分鐘。 將細胞沈澱物重新懸浮於新鮮之培養基中（RPMI 1640、 20% FCS、20% IL-2、及慶大黴素-)，成為5 X 1〇5細胞/毫升之 密度。藉由添加HIV-1 (菌株IIIB)(其經稀釋，以產生100 X TCID5Q之病毒感染複數）而感染細胞小份。以培養基稀釋一 份類似之細胞小份，以作為模擬感染之控制組。使細胞感 染在37°C下，於具有溼潤5% C02環境之組織培養箱中進行1 小時。在培養1小時後，以新祥培養基將該病毒/細胞懸浮 液稀釋6倍，並將125微升之細胞懸浮液加入試驗盤上含有 /預先經稀釋之化合物之各孔中。再將試驗盤置於具有溼潤 5% C02環境之組織培養箱中5天。在培養期結束時，在培養 試驗盤之各孔中加入27微升之5% Nonidet-40。在以Costar多吸頭 移液吸管徹底混合後，將60微升之混合物移至濾膜鋪底之 96-孔試驗盤中。在自動分析儀器中（Screen Machin，Idexx Laboratories)分析試驗盤。該分析使用propidium iodide染劑來估 計各孔中之DNA含量。 參考文獻 1. Averett，D.R. 1989。以兩種新穎之高容量分析評估抗-HIV化合物。J. Virol. Methods 23: 263-276。 -340 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公 • I I I I---------------^ ·11111--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CC 24 3 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 _ 五、發明說明（338 ) 2. Schwartz，〇.，et al. 1988。用於抗-HIV藥劑研究之一種快速 及簡單之比色試驗。AIDS Res. and Human Retroviruses，4 (6): 441-447。 3. 0&11^，8.^，61〇1.1994。5-氯-2’，3’-去氧-3’-氟尿替 (935U83)，一種具有改良之代謝及毒性特性之選擇性抗-人 類免疫不全病毒藥劑。Antimicro. Agents and Chemother.，38 (7): 1590-1603。 使用上述技術測定列於表1及2中之化合物在MT-4細胞中 之抗病毒能力。其結果示於表A。 表A . 本發明化合物之抗病毒活性
Cmpd # IC5〇 Cmpd # IC5〇 Cmpd # 工Cs〇 5a ΝΑ 26 A 48 B 5b ΝΑ 2 7 D 4 9 B 5c ΝΑ 28 E 50 C -341 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（339)
5d ΝΑ 29 C 51 Β 5e ΝΑ 30 C 52 Β 5f ΝΑ 31 Β 53 Β 5g ΝΑ 32 C 54 Β 6e ΝΑ 33 C 55 A 10 D 34 D 56 C 11 D 35 C 57 Β 12 Ε 36 C 58 Ε 13 D 37 C 59 ΝΑ 14 ΝΑ 38 A 60 ΝΑ 15 D 39 ΝΑ 61 ΝΑ 16 D 40 ΝΑ 67 D 17 D 41 ΝΑ 68 D 18 C 42 D 69 D 19 Ε 43 C 70 D 20 C 44 A 71 Β 21 C 46 A 72 Β 22 C 47 ΝΑ 73 C 23 C 74 D 24 C 25 C - 342- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明說明（34G) 在表A中，使用下列之分類： A < 0.001 βΜ 0.010 > Β > 0.001 βΜ 0.100 //Μ > C > 0.010 /ζΜ D > 0.1 βΜ 丨，ΝΑ·.=化合物未進行試驗。 對抗抗性病毒之抗病毒活性 使用ΕΡ13及D545701兩種多蛋έτ酶抑制劑抗性病毒評估對抗 突變病毒之能力。相對於野生型病毒之共有序列，此等病 毒含有下列突變： D54570M4 :蛋白酶胺基酸序歹，J : L10I、L19Q、K20R、E35D、 M36I、S37N、M46I、I50V、I54V、I62V、L63P、A71V、V82A、 L90M ;逆轉錄酶胺基酸序列：E28K、K32E、V35I、T39S/T、 E40D/V/Y/F、M41M/L、K43E、Y181Y/C。 EP13 ••蛋白酶胺基酸序列·· M46I、L63P、A71V、V82F/L、 I84V ;無逆轉錄酶突變。 對於下列蛋白酶抑制劑之參考數據為（D545701; EP13):
Amprenavir™: >1000nM; 600nM
Indinavir™: 700nM; 560nM
Nelfinavir™: 690nM; N/A
Ritonavir™: >1000nM; >600nM
Saquinavir™: 900nM; N/A _對於上述突變病毒之分析係如上述對於野生型病毒所進 行者進行，其結果示於下表B。 - 343 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593248 A7 B7
五、發明說明（341) 表B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物編號 野生空 EP13突變株 D545701-14 病 "" ICso ICso 大·變株-工C5。 52 •C B B 53 B B B 54 C B B 55 ΝΑ B B 201 ΝΑ NA NA 202 A A B 203 A B C 204 B B B 205 B cL C 206 B C C 207 B B B 208 C NA NA 209 B B B 210 B B C 211 B B B 212 B B C 213 B B B 214 B B B 215 B B B 216 B B B 217 B B B 218 NA NA NA 219 B B B 220 NA NA NA 221 B B B 222 C NA NA 223 B B B 224 C NA NA 225 C C C -344 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7B7 五、發明說明（342) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 226 A A B 227 ΝΑ NA NA 228 C NA NA 229 C B B 230 C B B 231 B B B 232 B B NA 233 B B C 234 B B B 235 B B B 236 B B B 237 B A B 238 B B B 239 C B B 240 C B B 241 B B B 242 B B B 243 B B B 244 B B A 245 B B B 246 B B B 247 B B B 248 B B B 249 B B B 250 B B B 251 C B B 252 B B B 253 C B B 254 B B B 255 C NA NA 256 C NA NA 257 NA NA NA --------^---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 345 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 593248 A7 B7 五、發明說明（343) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 258 C NA NA 259 C B B 260 B B B 261 B B B 262 B B B 263 B B B 264 C C NA 265 C C C 266 C NA NA 267 C NA NA 268 C B C 269 C B C 270 B B B 271 B B B 272 B B B 273 NA NA NA 274 C B C 275 C B C 276 NA NA NA 277 B B B 278 C B B 279 B B B 280 C B B 281 B B B 282 C B C 283 C B C 284 B B B 285 C NA NA 286 C B B 287 B B B 288 B B B 289 B B B - 346- ------------in--- 丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7B7 五、發明說明（344) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 290 NA NA NA 291 NA NA NA 292 C C C 293 B B B 294 B B B 295 B B B 296 NA NA NA 297 C C NA 298 C B B 299 B B B 300 B B B 301 B B B 302 B B C 303 C C C 304 B B B 305 B B B 306 C NA NA 307 C NA NA 308 C B B 309 B B B 310 B B C 311 B B C 312 C B C 313 C B B 314 C C C 315 C B B 316 NA NA NA 317 B B B 31S B B B 319 B B B 320 B B B 321 B B B - 347 - ·裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 A7 . B7 五、發明說明（345) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 322 Β Β Β 323 Β Β Β 324 Β Β Β 325 C ΝΑ ΝΑ 326 Β C C 327 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 328 C ΝΑ ΝΑ 329 Β C C 330 C ΝΑ ΝΑ 331 C C C 332 Β Β 一 一 C 333 Β Β Β 334 Β Β Β 335 Β Β Β 336 Β Β Β 337 Β Β Β 338 Β Β Β 339 C ΝΑ ΝΑ 340 C ΝΑ ΝΑ 341 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 342 C C C 343 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 344 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 345 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 346 C ΝΑ ΝΑ 347 Β Β Β 348 Β Β Β 349 Β Β Β 350 C ΝΑ ΝΑ 351 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 352 A A Β 353 A A Β -348 - ---------------------訂---------線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593248 A7B7 五、發明說明（346) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 354 C NA NA 355 C C C 356 B B A 357 C B C 358 C C C 359 C c C 360 NA NA NA 361 B C C 362 C NA NA 363 C NA NA 364 NA NA NA 365 B B B 366 B B B 367 A A B 368 A A B 369 B NA NA 37 0 A B B 371 C B C 372 B B C 373 B B C 374 B B B 375 B B C 376 B C C 377 B B C 378 B B C 379 B B B 380 B B C 381 B B B 382 B B B 383 B B B 384 B B B 385 B B C - 349 - --------^-----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593248 Α7Β7 五、發明說明（347) 386 Β Β C 387 Β Β Β 388 Β Β Β 389 Β Β Β 390 Β Β C 391 Β Β Β 392 Β Β Β 393 C C C 394 Β Β Β 395 Β Β Β 396 Β Β Β 397 C Β Β 398 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 399 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 400 ΝΑ ΝΑ ΝΑ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在表B中，使用下列之分類： A < 0.001 μΜ 0.010 //Μ〉Β > 0.001 //Μ 0.100 //Μ > C > 0.010 //Μ D > 0.1 βΜ ，，ΝΑ，，=化合物未進行試驗。 儘管我們在本文中提出諸多本發明之具體實例，本文之 架構顯然可經改變而提供其他使用本發明方法之具體實 例。因此，應可明瞭本發明之範圍係由本文所附之申請專 利範圍定義而非本文中以實例方式提出之具體實例。 - 350 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）

Claims (1)

  1. 593248
    Α8 Β8 C8 D8 93. 5. ^〇89111145號專利申請案 年 5 月) 申請專利範圍 種式（I)之化合物
    及其醫藥上可接受之鹽； 其中： A係選自可視需要經一或多個_〇_Ci_C6烷基取代之CrC6 燒基-O-C(O)-，可視需要經苯基（其可視需要經1或多 個-Ci-Q烷基取代）取代之CrC6烷基_〇<(〇)_，四氫呋喃 并一氫呋喃基-〇-C(〇)-，二噚烷基-〇-c(〇)-，四氫呋喃基-0-C(0)- ’或六氫呋喃并哌喃基-〇-C(〇); 各Ht係獨立選自苯基、茶基、嗎琳基、批ρ井基、4 0坐 基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、硫苯基、噻吩基、三 。坐基、吡唑基、嘧啶基、嘍二唑基、苯并噻吩基、崎 二唑基、異嘮唑基、ρ塞唑啶基、或吡咯啶基，其中該Ht 之任何成員可視需要經一或多個取代基取代，該取代 基係獨立選自crc4烷基、c「c4烷氧基、自素、CN、 NH2、-CF3、C〇〇H、N02、可視需要經⑶或心仏烷氧基 取代之-((¾ )n -苯基、-S-C「C4坑基、嚷二唑基、異今也 基、及-(CH)n-S02_ 苯基； η各自獨立為1、2、3、或4; (〇欠為11 ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 χ 297公釐)
    593248 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 D係-CH2-苯基，其中該苯基係經OR8取代； 各R8係獨立選自Η、-(CH2)n-Ht、-C(〇)-嗎啉基、 -C(=NH)N(CVC4 烷基）2-(CH2)n-N(R°)2、-(CH2)n-NHR+、 -(CH2)m-CON(R*)2 ^ -(CH2)nC(0)0H ^ - (CH2)n-C(0)0(CrC4 烷基）、可視需要經一或多個N〇2及NH2取代之-so2 -苯 基、可視需要經一或多個選自以下之基團所取代之cr C6 烷基：OH、自素、CF3、0S03K、-CN、-0C(0)NH-CrC6 烷基及-0C(0)NH2 ; m為0至4 ; RQ為可視需要經CrC4烷氧基取代之CrC4烷基； R+ 為 Η、-C(0)0(CrC6 烷基）、-C(0)-(CrC6 烷基）、-C(0)-Ht、-S02(CrC6 烷基）、-C(0)NH2、-C(0)NH(CrC6 烷基）、 -C(0)N(CrC6 烷基）2、-C(〇HCH2)n-0(CrC6 烷基）、-C(S)NH-CrC6烷基、-C(=NCN)-R*、可視需要經一或多個-CN及-CF3取代之吡啶基、嘧淀基、吡唑基、或CrC4烷氧基-C1-C4 基， R為Η、Ci_C6燒基、或經味吐基取代之Ci-C^ 基， V為苯氧基、嗎啉基、NH2、NH(CrC6烷基）、或N(CrC6 烷基）2 ; N係選自CrC1G燒基、或C^-Ch)燒氧基，其中該烷基可視 需要含有一或多個取代基，該取代基係獨立選自-CN-、 環戊基、-0C(0)NH-CrC4烷基、或-NHC(O)-咪唑基； E係選自可視需要經一或多個選自N02、NH2、OH、CrC4 烷基、-0C(0)CrC4烷基、或NHOH之取代基取代之苯 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 593248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基；可視需要經一或多個函素取代之苯并二哼茂基； 可視需要經NH2取代之苯并噻唑基；或二氫苯并二氧畊 基（dihydrobenzodioxinyl); X係1 ;及 R7各自為氫。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R8係-(CH2)n-Ht、 -(CH2)n-N(R°)2、-(CH2VNHR+、（CH2)mCON(R、、（CH2)nC(0)0H、 -(CH2)nC(0)0(CrC4烷基）、可視需要經一或多個選自〇H、 -OCCCONH-CrQ烷基、及-0C(0)NH2之基團取代之烷 基。 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R8係-(CH2)n- Ht。 4 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R8係選自：
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 593248 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍
    N 八 CN CF, NHOOO-t-bu ^L^NHSO.Me 〇 H Ή^Ο 〇 H 丫is 〇 ^y^N^OMe \ H 丫、 OEt rCN y^^NY° 心八广*NHCSNHMe O-i-Pr
    / CF. ,-CONHMe V-^0H V^^〇C〇NHMe
    COOH NC
    NO, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 593248 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 5 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： A係R’-C(O)，其中R ’係選自-Ci-Q烷基、
    6 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： D，係-CH2-R”，其中R”係選自： 異丁基、
    其中m係0至3。 7 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中·· E係選自：
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 593248 A8 B8 C8 D8
    593248 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 10.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R8係選自
    CN
    NC
    Να 11.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R8係選自 〇 ·_ Η •χ Ή S N. 或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 593248 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 12.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R8係選自
    CF, CF,
    _NHC〇〇-t-bu —-NHS〇2Me 又^ « Η 〇 义〇Me \ Η Η 'Νγ0 OEt Η 'Νγ0 O-i-Pr
    NHCSNHMe N*CN 3 乂〇Ph CF. ΌΗ CONHMe 或 13.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選 自化合物編號：18、19、20、22、24、25、26、27、31、33、 35、36、38、41、43、48、49、51、52、53、54、55、56、57、58、 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 593248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 59、60、68、69、71、72、73、74、202-203、209、213、215、 223、227、231、233、236、237、239、243、247、250、260、263、 27卜 281、289、293、295、309、317、319、320、322、334、335、 348、364、367、368、375、382、383、及 396，其中該等化合
    本紙張尺度適用中國國家楝準(CNS) A4規格(21〇X297公釐）_ 物之定義如下··
    593248 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）_ 1C) 593248 8 8 8 8 A B c D
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 593248 8 8 8 8 A B c D
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 593248 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 A
    N 〇一R8 ΐ-二：-1 :. ：S(0)2E； ； :^ ρβ. ； Iv . " ! 68 〇2 〇\ 69 .SIX> 〇2 〇\ 71 没"人 〇2 72 汾:乂 、sjCO 〇2 73 没人 .sxx> 〇2 〇、 74 没、人 、siT2 S2 〇、 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 593248 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 H OH D* //° A S-E II
    0-R8 A Ra Ώ, Ξ 202 H .°n 〇 Λ：> 203 Η 〇乃 〇 。汾。夂 / Λ〇°> 209 Η ,°η 〇 。私 Λ°> 213 Η〇]〇 。私 λ:> 215 H .0^ 〇 。私 CN >α:> 223 H .0^ 〇 。如 ^-^y^NHCOO-t-bi » Ά 227 乂^NHS〇2Me 1 1 χΚ 众〉 231 Η ο] 0 。汾。々 "Υ Η χΚ >α:> 233 。汾。及 众〉 236 Η 〇η 〇 。如 , Η 〇 Χ^( λ〇> 237 Η〇]〇 Ά λ:> 239 。5}。〜 , Η ί,5 Χ-^ 本紙張尺度適用中國國家棵準(CNS) A4規格(210X297公釐）_ 14 593248 8 8 8 8 A B c D "7T 、申請專利範圍 243 〇 丄〇Me Λ〇°> 247 , Η ' oet Λ°> 250 Η〇乃 〇 。私 , Η ^/-Νγ〇 1 O-i-Pr 、Ά λ:> 260 ^^/^NHCSNHMe χ-Κ >χχ> 263 H .0^ 〇 。私 n-cn 二〜^fj^oph t >〇〇 271 Η〇 。私 \ 281 。汾。Υ λ:> 289 H p-i 0 。私 ^0-CN 1 / Λνη2 293 1 t ^0-νη2 295 S) 1 / ^j〇C〇h A R「 D, Ε 309 Η 〇 -CONHMe Λ：> 317 • 、Ά Λ：> 319 Η 0 。私 y〇H Λ：> 320 ^«^/OCONHMe N \ y~"( πο 322 Η ,〇Λ 〇 。私 ^〇H i x~< Λ} 本紙張尺度適用中画國家搮準(CNS)A4規格(210X297公釐）_ 15 593248 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 334 ^ΧΟΟΗ Ί ν〇2 ^a:> 335 Η〇，〇 。汾。々 348 Η〇乃 〇 。5}。夂 、〆 364 Η〇乃 0 。私 / y~^ 公:〉 367 t 1 y~^ 368 Η 〇 。私 A 众〉 375 Η 〇 。汾Ά Ν-〇 >〇：:> 382 Η p-Λ 〇 。如 : CN >〇：:> 383 Η 〇 。如 NO, t t >ίΧ〉 396 Η〇 。私 >-〇 幻0 14·根據申請專利範圍第丨3項之化合物，其中該化合物係 選自化合物編號：26、27、31、33、35、36、38、41、43、48、 49、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、69、71、72、73、 74、209、215、227、233、237、281、289、295、309、322、335、 364、367、368、382、及383 ’其中該等化合物之定義如 下： -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 593248 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 593248 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍
    裝 玎 * 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）_ 18 593248 8 8 8 8 A B CD
    〇一R8
    -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 593248 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 Η OH D·
    II 〇 〇—R8 A Ra D, Ξ 209 Η0 。汾。〜 I Λ°> 215 η ,°-η 〇 CN 众°> 227 Η〇 。私 NHS〇2Me 1 1 233 Η〇乃 〇 。私 237 η 〇 。私 Η >α:> 281 Η0 。私 ^Cc〇> 289 Η 0 。汾。从 f i X"K :>〇L NH2 295 Η〇乃 〇 。私 S) 1 / xK >αΐ A Ra D, E 309 H 〇 。如 -CONHMe x~< 322 H 〇 。义。夂 J^OH 1 從〉 335 H〇乃 〇 。汾。々 NCi> / x~< 公:> 364 Η尸Λ ◦ 没。〜 1 Λ：> 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) -20- 593248 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 367 Η〇乃 0 、Ά λ:> 368 Η 〇 。如 λ:> 382 Η Ο-Λ 〇 。5}。夂 ； CN Λ〇°> 383 Η p-Λ 〇 。汾〇卜 ΝΟ? / / 15·根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其中該化合物係 選自化合物編號：54、209、237、281、295、309、367、及 368，其中該等化合物之定義如下： H—N \ A
    0-R8
    s (6) 2e ΊΚ9|^Η···ϋ m
    〇
    H OH D'
    II 〇 0-R8 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
    種用於作為天冬胺醯基蛋白酶抑制劑之醫藥組合 物’其包含根據申請專利範圍第1至1 5項中任一項之化 a物’其量足以抑制天冬胺醯基蛋白酶；以及醫藥可 接受之載體。 17·根據申請專利範圍第1 6項之醫藥組合物，其中該組合 物係以醫藥可接受之形式存在，以對人類投藥。 18·根據申請專利範圍第1 6或1 7項之醫藥組合物，其中該 組合物係以口服可獲性之劑形存在。 19.根據申請專利範圍第1 6項之醫藥組合物，其係用於製 造治療經依賴天冬胺醯基蛋白酶進行其生活史必要 593248 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍 事件之病毒所感染之病患之藥物。 20. 根據申請專利範圍第1 6項之醫藥組合物，其係用於製 造治療經HIV-1或HIV-2所感染之病患之藥物。 21. 根據申請專利範圍第1 6項之醫藥組合物，其係用於製 造治療經診斷患有AIDS、AIDS-相關性複徵（ARC)、進行 性一般性淋巴病（PGL)、Kopsi氏肉瘤、血小板減少性紫 斑症、AIDS-相關性神經性病況（諸如AIDS癡呆複徵、多 重硬化症、或局部下身輕癱）、抗-HIV抗體陽性病況、 或HIV陽性病況之病患之藥物。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999065870A2 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
ATE343567T1 (de) 2001-02-14 2006-11-15 Tibotec Pharm Ltd Breitspektrum 2-(substituierte-amino)- benzothiazol-sulfonamide hiv protease inhibitoren
US7285566B2 (en) * 2002-01-07 2007-10-23 Erickson John W Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
MY142238A (en) * 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
AU2003231766A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Gilead Sciences, Inc. Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US6632816B1 (en) * 2002-12-23 2003-10-14 Pharmacor Inc. Aromatic derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
JP2007521277A (ja) * 2003-06-27 2007-08-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物の製造
US7767683B2 (en) 2003-08-18 2010-08-03 H. Lundbeck A/S Hydrogen succinate salts of trans-4-((1R, 3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-YL)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament
CN102627609B (zh) * 2003-12-15 2016-05-04 默沙东公司 杂环天冬氨酰蛋白酶抑制剂
CN1953964A (zh) 2004-03-11 2007-04-25 塞阔伊亚药品公司 抗耐药性反转录病毒蛋白酶抑制剂
TWI383975B (zh) 2004-03-31 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd 製備（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）六氫-呋喃并〔２，３-ｂ〕呋喃-３-醇之方法
US7388008B2 (en) 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
JP2008533017A (ja) * 2005-03-11 2008-08-21 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｈｉｖプロテアーゼ阻害薬
US8227450B2 (en) 2005-11-30 2012-07-24 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine-based prodrugs of aspartyl protease inhibitors and processes for their preparation
EP2069356A1 (en) * 2006-07-24 2009-06-17 Gilead Sciences, Inc. Bisfuranyl protease inhibitors
PL2089371T3 (pl) 2006-11-09 2011-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Sposoby wytwarzania heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu
EP2120562A4 (en) * 2006-11-21 2010-01-13 Purdue Research Foundation METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HIV INFECTIONS
PT2152667E (pt) 2007-04-27 2011-04-06 Tibotec Pharm Ltd Processos para a preparação de derivados de n-isobutil-n- (2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutil)-p-nitrobenzenosulfonilamida
GB2452952A (en) * 2007-09-20 2009-03-25 Npil Pharmaceuticals N-[2-Hydroxy-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-sulphonamide derivatives via N-[2-oxo-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-imine skeleton
US8592487B2 (en) 2007-10-26 2013-11-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
MX2012003424A (es) 2009-09-22 2012-05-08 Tibotec Pharm Ltd Tratamiento y prevencion de infeccion por el virus de inmunodeficiencia humana.
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
CN103193570B (zh) * 2013-04-09 2014-01-22 湖北来凤腾升香料化工有限公司 一种羟基高选择性保护方法
JPWO2016039403A1 (ja) * 2014-09-11 2017-06-29 塩野義製薬株式会社 持続性ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
HU9301447D0 (en) * 1990-11-19 1993-11-29 Monsanto Co Inhibitors of retrovirus protease
US5475013A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
KR100336699B1 (ko) * 1992-08-25 2002-05-13 윌리암스 로저 에이 레트로바이러스 프로테아제 저해제로서 유용한히드록시에틸아미노 술폰아미드
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
CA2143191A1 (en) * 1992-10-30 1994-05-11 Michael L. Vazquez Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
ES2127938T3 (es) * 1993-08-24 1999-05-01 Searle & Co Hidroxietilamino sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
CA2210889C (en) * 1995-01-20 2007-08-28 G.D. Searle & Co. Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) * 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
PL184771B1 (pl) * 1995-03-10 2002-12-31 Searle & Co Związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid pirolidynokarbonyloaminokwasu, kompozycja zawierająca ten związek, jego zastosowanie do wytwarzania kompozycji do leczenia infekcji retrowirusowej i sposób zapobiegania replikacji retrowirusa in vitro
US5705500A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
AU7722296A (en) * 1995-11-15 1997-06-05 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
GB9712504D0 (en) * 1997-06-17 1997-08-20 Dundee Teaching Hospitals Nhs Thermal imaging method and apparatus
US6316405B1 (en) * 1997-08-26 2001-11-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Cyclosporin a conjugates and uses therefor
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion

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