MXPA01012808A - Inhibidores de aspartil proteasa. - Google Patents

Inhibidores de aspartil proteasa.

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Abstract

La presente invencion se relaciona con una nueva clase de sulfonamidas que son inhibidoras de la aspartil proteasa. En una modalidad, esta invencion se relaciona con una nueva clase de inhibidores de aspartil proteasa HIV caracterizada por aspectos estructurales y fisicoquimicos especificos. Esta invencion tambien se relaciona con composiciones farmaceuticas que comprende estos compuestos. Los compuestos y composiciones farmaceuticas de esta invencion son particularmente utiles para inhibir la actividad de proteasa HIV-1 y HIV-2 y consecuentemente, pueden ser utilizados ventajosamente como agentes antivirales contra los virus HIV-1 y HIV-2. Esta invencion tambien se relaciona con metodos para inhibir la actividad de la aspartil proteasa HIV utilizando estos compuestos de la invencion y metodos para separar compuestos para actividad anti-HIV.

Description

INHIBIDORES DE Aspartilo PROTEASA CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una nueva clase de sulfonamida las cuales son inhibidoras de aspartilo proteasa En una modalidad, esta invención se relaciona con una nueva clase de inhibidores de HIV aspartilo proteasa caracterizados por sus aspectos físico químicos y estructurales específicos Esta invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden esos compuestos Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de esta invención se utilizan para la inhibición de la actividad proteasa HIV-1 y HIV-2 y consecuentemente, pueden ser ventajosos al utilizarse como agentes anti virales contra virus HIV-1 y H1V-2 Esta invención también se relaciona con métodos para inhibir la actividad de la HIV aspartilo proteasa utilizando los compuestos de esta invención y métodos para separar compuestos por su actividad anti-HlV ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El virus de inmunodeficiencia humana ("HIV") es el agente causativo del síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA")— una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune, particularmente de las células-T CD y con susceptibilidad concomitante para infecciones oportunistas— y su complejo precursor relacionado con SIDA ("ARC") — un síndrome caracterizado por síntomas tales como linfadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso Como en el caso de otros varios retrovirus, el HIV codifica para la producción 5 de una proteasa que lleva una división post-translacional de polipéptidos precursores en un proceso necesario para la formación de viriones infecciosos (S. Crawford et al., "A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins", J. Virol , 53, p. 899 (1985)) Estos productos de genes incluyen pol, el cual codifica el virion de polimerasa 10 DNA dependiente de RNA (transcriptasa inversa), una endonucleasa, proteasa HIV, y gag, el cual codifica las proteínas de núcleo del virión (H. Toh et al , "Cióse Structural Resemblance Between Putative Polymesase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus", EMBO J., 4, p.1267 (1985), L.H Pearl et al., "A Structual Model for the Retroviral Proteases", 15 Nature, pp. 329-351 (1987); M.D. Power et al. "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science, 231, p. l 567 1986)). Un número de agentes anti virales sintéticos han sido diseñados para atacar varias etapas en el ciclo de replicación del H1V. Estos agentes incluyen compuestos los 20 cuales bloquean la unión viral a los linfocitos T-CD4+ (por ejemplo, el CD4 soluble), y compuestos los cuales interfieren con la replicación viral al inhibir la transcriptasa inversa viral (por ejemplo, didanosina y zidovudina (AZT)) y que inhiben la integración del DNA viral en el DNA celular (M S Hirsh y R.T. D'Aqulia, "Theraphy for Human _*_l-t----fcll ...- -. .. i -.i-t-t. t,. -rfti-., . .. .to,.,.,. *.* . „ . .^.^ ...? -_____._. ._tt__-_.___<__ -a__„ .Mh^»-. -. AA.,,.1^ Immunodeficiency Virus Infection", N. Eng. J Med., 328, p.1686 (1993)). Sin embargo, dichos agentes, los cuales están dirigidos primordialmente a las etapas tempranas de la replicación viral, no previenen la producción de viriones infecciosos en células crónicamente infectadas. Adicionalmente, la administración de algunos de estos agentes en cantidades efectivas a llevado a toxicidad de células y efectos laterales no deseados, tales como anemia y supresión de la médula ósea. Más recientemente, el objetivo del diseño de drogas anti virales ha sido de crear compuestos los cuales inhiban la formación de viriones infecciosos al interferir con el procesamiento de precursores de poliproteína viral. El procesamiento de estas proteínas precursoras requieren de la acción de proteasas que codifican virus las cuales son esenciales para la replicación (Kohl, N.E. et al. "Active H1V Proteasa is Required for Viral Infectivity" Proc Nati. Acad. Sci USA, 85, p. 4686 (1988)) El potencial anti viral de la inhibición de proteasa HIV ha sido demostrado utilizando inhibidores de peptidilo.
Más recientemente varios inhibidores de proteasa de molécula pequeña están disponibles para el tratamiento de infecciones de HIV. Entre estos se encuentra la molécula que contiene sulfonamida, Agenerase® (amprenavir). La Agenerase® se describe en la patente estadounidense 5,585,397. Otros inhibidores de sulfonamida de la proteasa aspartilo se describen en las patentes estadounidenses 5,691,372, 5,510,388, 5,521,219, 5,639,769, 5,714,605, 5,744,481, 5,786,483, 5,830,897 y 5,843,946.
Ya que los pacientes infectados con HIV usualmente desarrollan resistencia a inhibidores de proteasa particulares, la necesidad todavía existe de encontrar compuestos adicionales que puedan inhibir efectivamente la acción de la proteasa aspartilo, particularmente la proteasa HIV, para su uso como agentes para prevenir y tratar 5 infecciones virales crónicas y agudas Más aún, también existe la necesidad de compuestos que puedan inhibir efectivamente la acción de mutantes HIV los cuales son resistentes a inhibidores de proteasa convencionales RESUMEN DE LA INVENCIÓN 10 La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos, y sus derivados farmacéuticamente aceptables, los cuales son útiles como inhibidores de aspartil proteasas, en particular, aspartil proteasa HIV Estos compuestos pueden ser utilizados solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos, tales 15 como anti virales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas, para el tratamiento o profilaxis de infecciones virales De acuerdo con una modalidad preferida, los compuestos de esta invención son capaces de inhibir la replicación viral HIV en las células-T CD4~ Estos compuestos son 20 útiles como agentes terapéuticos y profilácticos para tratar o prevenir infecciones causadas HIV-1 y viruses relacionados los cuales pueden dar como resultado infección asintomática, complejo relacionado con SIDA ("ARC"), síndrome de inmunodeficiencia ("AIDS"), o enfermedades similares del sistema inmune — i**** **»***-»- , l ,. , .- lt^.¿1<__t ,_ _ _,, De acuerdo con otra modalidad preferida, los compuestos de esta invención son útiles como agentes terapéuticos y profilácticos para tratar o prevenir la infección causada por mutantes HIV Es un objetivo principal de esta invención proporcionar una nueva clase sulfonamida las cuales son inhibidores de aspartil proteasa, y particularmente, inhibidoras de aspartil proteasa HIV. Las nuevas sulfonamidas de esta invención son aquellas de la fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde' A se selecciona a partir de H, Ht; -R'-Ht; -R'-CI-CÓ alquilo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de hidroxi, -CN, alcoxi C_-C4- Ht, -O-Ht, -NR2-Ht, -NR -CO-N(R2)2, -SO -N(R2)2, -SO2-R2 o -CO-N(R2)2;-R'-C2-C6 alquenilo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi C1-C4, Ht, -O-Ht, -NR -CO-N(R2)2 o -CO-N(R2)2, o R7; cada R1 se selecciona independientemente de -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-, -NR2-S(O)2-, -NR -C(O) O -NR2-C(O)-C(O)-; Cada Ht se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-C , cicloalquenilo C5-C7; arilo C6-CH; o un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, N(R2), O, S y S(O)n; en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente fusionado a Q; y en donde cada miembro de dicho Ht está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-OH, -CN. -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)3-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -N(R2)-C(O)O-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Q, metilenedioxi, -N(R2)-S(O)2(R2), halógeno, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) o -N(R7)2, cada R2 se selecciona independientemente de H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con un sistema de anillo carboxíclico insaturado, parcialmente saturado o saturado de 3 a 7 miembros; o un anillo heterocíclico insaturado, parcialmente saturado o saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)„ o N(R33); en donde cualquiera de dichos sistemas de anillo o N(R33) está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de -X'-Y\ -O-arilalquilo, -S-arilalquilo, -N(Y')2, -N(H)-arilalquilo, -N(alquilo C1-C4), -arilalquilo, oxo, -O-(alquilo C1-C4), OH, alquilo C.-C4, -SO2H, -SO2-(alquilo C,-C4), -SO2-NH2, SO2-NH(alquilo C,-C4), -SO2-N(alquilo C?-C4) , -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C?-C4)2, -NH-C(O)H, -N(alquilo C?-C4)-C(O)H, -NH-C(O)-alquilo C1-C4, alquilo -C--C4-OH. -OH, -CN, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo C1-C4, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C,-C4)2, halógeno o -CF3; X' es -O-, -S-, -NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -NHSO2-,O -N alquilo (C,-C )-; Y' es alquilo C1-C15, alquenilo o alquinilo C2-C15, en donde de uno a cinco átomos de carbono en Y están opcionalmente sustituidos con cicloalquilo C3-C-7 o cicloalquenilo C5-C6, arilo Gs-Cp o un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contiene 1 o más heteroátomos seleccionados de N, NH, O, S y S(O)„; cada R3 se selecciona independientemente de H, Ht, alquilo Ci-Có, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo Cs-C6; en donde cualquier miembro de dicho R3, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OR2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)n-N(R2)2, -N(R2)2, -N(R2)-C(O)O(R2), -N(R )-C(O)N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, Ht, -CN, -SR2, -C(O)OR2, N(R2)-C(O)-R2; cada R33 se selecciona de H, alquilo C]-C6,alquenilo C2-C6,alquinilo C2- ,, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C5-C6, arilo C6-Ci4 o un heterociclo insaturado o saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, NH, O, S y S(O)n; cada n es independientemente 1 ó 2; G, cuando está presente, se selecciona de H, R7 o alquilo C1-C4, o, cuando G es alquilo C1-C4, G y R7 están unidos el uno al otro ya sea directamente o a través de una unión C1-C3 para formar un anillo heterocíclico; o cuando G no está presente (por ejemplo, cuando x en (G)x es 0), entonces el nitrógeno al cual G está unido se encuentra directamente unido al grupo R7 en -OR7 con el desplazamiento concomitante de uno de los grupos -ZM de R ; D se selecciona de alquilo C?-C6 el cual está sustituido con Q, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo C3-C0, - R3, -O-Q o Q; alquenilo C2-C4 el cual sustituido con Q, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OR2, -S-Ht, -R3, -O-Q o Q; cicloalquilo C3-C6, el cual está opcionalmente sustituido con o fusionado a Q; o cicloalquenilo C5-C6, el cual está opcionalmente sustituido con o fusionado a Q; cada Q se selecciona independientemente de un sistema de anillo carboxíclico insaturado, parcialmente saturado, o saturado de 3 a 7 miembros; o un anillo heterocíclico insaturado, parcialmente saturado, o saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)„ o N(R2); en donde Q contiene un sustituyente seleccionado de -OR2, -OR8, -O-arilalquilo, -SR8, -S-arilalquilo, N-(R2)R8, -N(R2)-arilalquilo y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de oxo, -OR8, -O-arilalquilo -SR8, -S-arilalquilo, -N(R2)R8, -N(R2)-arilalquilo, -OR2, -R2, -SO2R2, -SO2-N(R2)2, - N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -OH, (C?-C4)-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, halógeno o - CF3; cada R8 se selecciona independientemente de Ht, una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo -C1-C15 recta o ramificada, en donde de uno a cinco átomos de carbono en dicho alquilo, alquenilo o alquinilo se reemplazan independientemente por W, o en donde de uno a cinco átomos de carbono en dicho alquilo, alquenilo o alquinilo se sustituyen con Ht, y en donde R8 está sustituido adicionalmente y opcionalmente con uno o más grupos independientemente seleccionados de -OH, -S(alquilo-C?-C6), -CN, - CF3, -N(R2)2, halógeno, alquilo CrC4, alcoxi-C?-C4, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2, -CO- 5 N(R2)2, -R'-alquenilo-C2-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi C]-C4, Ht,-O-Ht, NR2-CO-N(R2)2 o -CO-N(R )2, o R7, en donde W es -O-, -NR2-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(=NR2)-, -S(O)2-, -NR2- S(O)2-, -S(O)2-NR2-, -NR2-C(O)O-, -O-C(O)NR2-, -NR2-C(O)NU2-, -NR2-C(S)NR2-, - 10 CONR2, -NR2C(O)-, -C(S)NR2, -NR2C(S)-, -NR -C(=N-CN)-NR2-, -NR2C(=N-CN)O- o -C(O)O-, D' se selecciona de alquilo C1-C15, alcoxi C?-C15, alquenilo C2-C15, alqueniloxi C2-C]5, alquinilo C2-C15, o alquiniloxi C2-Ci5, en donde D Opcionalmente comprende uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Ht, oxo, halógeno, -CF3, - 15 OCF3, -NO2, azido, -SH, -SR3, -N(R3)-N(R3)2, -O-N(R3)2, -(R3)N-O-(R3), -N(R3)2, -CN, -CO2R3, -C(O)-N(R3)2, -S(O)„-N(R3)2, -N(R3)-C(O)-R3, -N(R3)-C(O)-N(R3)2, -C(O)-R3, -S(O)n-R3, -N(R3)-S(O)n(R3), -N(R3)-S(O)„-N(R3)2, -S-NR3-C(O)R3, -C(S)N(R3)3, - C(S)R3, -NR3-C(O)OR3, -O-C(O)OR3, -O-C(O)N(R3)2, -NR3-C(S)R3, =N-OH, =N-OR3, =N-N(R3)2, =NR3, =NNR3C(O)N(R3)2, =NNR C(O)OR3, =NNR3S(O)n-N(R3)2, -NR3- 20 C(S)OR3, -NR3-C(S)N(R3)2, -NR3-C[=N(R3)]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-N(R3)2, - N(R3)-C[=N-NO2]-OR3, -OC(O)R3, -OC(S)R3, -OC(O)N(R3)2, -C(O)N(R3)-N(R3)2. - N(R3)-N(R3)-N(R3)C(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, - OC(S)N(R3)2, -OC(S)N(R3)(R3), o -PO3-R3, tB^lBri-MM-1-Í-MiriMa tu^J-.j»^ -_ , j_fc- _ * 4 4~ l*4*,j-MM~?4-M¡*-*** -~~ll.~4»eÉ* l4^~4^ .? *? *l, .iJá~l .
E se selecciona de Ht, O-Ht, Ht-Ht, Ht fusionado con Ht, -O-R3, -N(R2)(R3), -N(R )-Ht, alquilo C?-C6, el cual esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de R' o Ht, alquenilo C2-Có, el cual esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de R4 o Ht, carbociclo saturado C3-Cy el cual esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de R" o Ht, o carbociclo insaturad? C5-C6, el cual está ?pci?nalmente sustituido con un? ? más giup?s seleccionados de R4 o Ht, cada RJ se selecciona independientemente de -Ry -OR', -OR3, -SKy -SOR2, -SO2R2, -CO2R2, -OC(O)-R2, -C(O)-NJR2)2, -C(O)-NR2(OR2), -S(O)2-N(R2)2, halógeno, -NR2-C(O)-R2, -NR2-0R2, -N(R2) o -CN, cada R se selecciona independientemente de hidrogeno, en donde cada M se selecciona independientemente de H, Li, Na, K, Mg- Ca, Ba, -N(R2)2, alquilo Ci-Cn, alquenilo C2-C? , o -R6, en donde de i a 4 de los radicales -CH2 del grupo alquilo ? alquenil?, otro diferente de -CH2 que está unido a Z, se reemplaza opcioiíalmerúe por un grupo heteroátomos seleccionado de O, S, S(O), S(O2), O N(R2), y en donde cualquier hidrogeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 se reemplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado de oxo, alqu?lo-C?-C4, -N(R")2, -NJR~)3, -OH, -O-(alquilo C1-C4), -CN, -C(O)?R2, -C(O)-N(R2)2, S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, C(O)R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)„-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), halógeno, -CF3, o -NO2, !»-_--->- '—- „*&**,*** ,* ,*& . .. - - -~a--at-..>_.ii¿>.^Ja^M^^MtJ?-__j_a_?É^ l-?«i?A». ^ M' es H, alquilo C?-C]2, alquenilo C2-C?2, o R°, en donde de 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S(O), S(O2), o N(R2), en donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R se reemplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado de oxo, alquilo-C?-C4, -N(R2)2, -N(R2)3, -OH, -O-(alquilo C C4), -CN, -C(O)OR2, -C(O)-N(R2)2, S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, C(O)R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)„-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), halógeno, -CF3, o -NO2, x es O o 1, Z es O, S, N(R2)2, o, cuando M no está presente, es H Y es P o S, x es O o S, y R9 es C(R )2, O o N(R2), y en donde cuando Y es S, Z no es S, y R es un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico insaturado, parcialmente saturado, o saturado de 5 a 6 miembros o un anillo a un sistema de anillo bicíclico insaturado, parcialmente saturado, o saturado de 8 a 10 miembros, en donde cualquiera de dichos sistemas de anillo heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados O, N, S, S(O)„ o N(R2), y en donde cualquiera de dichos sistemas de anillos opcionalmente contienen de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, alquilo C?-C4, -O-(alquilo C1-C4) o -O-C(O)-(alquilo Ci-C4) También es un objeto de esta invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden las sulfonamidas de la fórmula (I) y los métodos para su uso como inhibidores de aspartil proteasa HIV *jj -A -4 ? A k**.- á. -.St É. &,- * *i^ t& *- ._.,.. ^^^^ DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para que la invención aquí descrita pueda ser mejor entendida, vea la siguiente descripción detallada a continuación En la descripción los siguientes términos se utilizan A menos que se exprese lo contrario, los términos "-SO2" y "-S(O)2-" se utilizan aquí para ser referencia a una sulfona o derivado de sulfona (es decir, ambos grupos apéndices unidos al S), y no un ester de sulfinato Para los compuestos de la fórmula I, y sus intermedios, la estereoquímica de OR7 está definida relativa a D o un átomo de carbón adyacente, cuando la molécula se dibuja en una representación de zig zag extendida (tal como aquella dibujada para el compuesto de la fórmula I) Si ambos OR7 y D se encuentran en el mismo sitio del plano definido por la parte principal extendida del compuesto, la esteroquímica de OR estará referida a "syn" Si OR7 y D se encuentra en lados opuestos de dicho plano, la esteroquímica de OR7 será referida como "anti" El término "alquilo", solo o en combinación con otro término, hace referencia a un radical de una cadena de hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono, o en donde no se especifica un número, preferiblemente de 1 alrededor de 15 y más preferiblemente de 1 alrededor de 10 átomos de carbono Ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo y similares --_ip.. . „,.-fa.-»,.fa-fal_....i. , - **-f»... » ..4*4*4.* ** .. -* .. ..* . , .... ... ,,.. , ..,_ ~ - 4* * —,_..... . **é***^l***M*.** ?.?.?*?*.i.
El término "alquenilo", solo o en combinación con cualquier otro término, hace referencia a un radical de hidrocarburo alifático mono o poli-insaturado de cadena recta o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono, o en donde no se especifica un número, preferiblemente de dos alrededor de 18 átomos de carbono y más preferiblemente, de 2 alrededor de 8 átomos de carbono Ejemplos de radicales alquenilo incluyen pero no se limitan a, etenilo, propenilo, isopropenilo, 1-4-butadienilo, pentenilo y similares El término "alcoxi" hace referencia a un radical alquil éter, en donde el término "alquilo" se definió anteriormente Ejemplos de radicales alquil éter apropiados incluyen, pero no se limitan, a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi y similares El término "arilo", solo o en combinación con cualquier otro término, hace referencia a un radical aromático carbocíclico (tal como fenilo o naftilo) que contiene el número de átomos de carbono especificados, preferiblemente de 6 a 15 átomos de carbono, y más preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi C?-C6, (por ejemplo metoxi), nitro, ciano, -SCH3, halógeno, (por ejemplo cloro), amino, carboxilato e hidroxi Ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo y similares El término "heterocíclico" o "heterociclo" hace referencia a un anillo heterocíclico monocíclico estable de 3 a 7 miembros o un anillo heterociclico biciclico de 8 a 11 miembros el cual es saturado o insaturado, el cual puede estar opcionalmente benzof sionado si es monocíclico Cada heterociclo consiste de uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre Como se utiliza aquí, los términos "heteroátomos de nitrógeno y azufre" incluyen cualquier forma oxidizada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico Un radical heterocíclico puede estar unido a cualquier carbono endociclico o heteroátomo dando como resultado la creación de una estructura estable Los heterociclos preferidos incluyen heterociclos monociclos de 5 a 7 miembros y heterociclos bicíclicos de 8 a 10 miembros Ejemplos de dichos grupos incluyen imidazolilo, imidazolinoilo, imidazolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, indazolilo, indazolinolilo, perhidropiridazilo, piridazilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzof ranoilo, tiamorfolinilo sulfona, oxazolilo, benzoxazolilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxozolilo, isotiazolilo, furazanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tiadiazoilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo, benzodioxolilo, ditiolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, sulfolanilo, dioxoanilo, dioxolanilo, tetrahidrofurodihidrofuranilo, tetrahidropiranodihidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidrofúrofuranilo y tetrahidropirano furanilo El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" hace referencia a una cantidad efectiva en el tratamiento de una infección de virus, por ejemplo una infección de HIV, en un paciente ya sea como monoterapia o en combinación con otros agentes El término "tratar" como se utiliza aquí hace referencia a un alivio de los síntomas de un desorden particular en un paciente o al mejoramiento de una medida asociada con un desorden particular El término "cantidad profilácticamente efectiva" hace referencia a una cantidad efectiva para prevenir una infección por virus, por ejemplo por ejemplo una infección por HIV, en un paciente Como se utiliza aquí, el término "paciente" hace referencia a un mamífero, que incluye a un humano Los términos "proteasa HIV" y "aspartil proteasa HIV" se utilizan intercambiablemente y hacen referencia al aspartil proteasa que codifica para el virus de inmunodeficiencia humano tipo 1 o 2 En una modalidad preferida de esta invención, dichos términos hacen referencia al aspartil proteasa de virus de inmunodeficiencia humano tipo 1 El término "tiocarbamatos" hace referencia a compuestos que contienen el grupo funcional N-SO2-O Las combinaciones de sustituyentes y variables comprendidas por esta invención son solamente aquellas que son resultado de la formación de compuestos estables El término "estable", como se utiliza aquí, hace referencia a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y administración a un mamífero por métodos conocidos en la técnica Típicamente, dichos compuestos son estables a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad o cualquier otra condición químicamente reactiva, por al menos una semana. Esta invención también comprende la cuaternización de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno de los compuestos aquí descritos El nitrógeno básico puede ser cuaternizado con cualquier agente conocido por aquellos expertos en la técnica, que incluyen, por ejemplo, alquil haluros menores, tales como cloairo, bromuros, yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo, sulfatos de dialquilo que incluyen sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros de diecilo, laurilo, miristilo y estearilo, y bromuros y yoduros de los mismos, y haluros de aralquilo que incluyen bromuros de benzilo y fenetilos. Productos dispersables o solubles en aceite o agua pueden obtenerse por dicha cuaternización Las nuevas sulfonamidas de esta invención son aquellas de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde.
A se selecciona a partir de H, Ht; -R^Ht; -R'-Ci-Cß alquilo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de _-L-.-__l -»• ---«-» - ...« -----L-l .i ... hidroxi, -CN, alcoxi C.-C4, Ht, -O-Ht, -NR2-Ht, -NR2-CO-N(R2)2, -SO2-N(R2)2, -SO2-R2 o -CO-N(R2)2,-R1-C2-Ce alquenilo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi C1-C4, Ht, -O-Ht, -NR*- CO-N(R2)2 o -CO-N(R2)2, o R7, cada R1 se selecciona independientemente de -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O- C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O) O -NR2-C(O)-C(O)-, Cada Ht se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-C-7, cicloalquenilo C5-C7, arilo C6-CM, O un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, N(R2), O. S y S(O),., en donde dicho arilo o dicho heterociclo está opcionalmente fusionado a Q, y en donde cada miembro de dicho Ht está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-OH, -CN, - CO2R2, -C(O)-N(R )2, -S(O)3-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -N(R2)-C(O)O-R2, -C(O)-R2, - S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)„-Q, metilenedioxi, -N(R2)-S(O)2(R2), halógeno, -CF3, -NO2, Q, - OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) o -N(R7)2, cada R2 se selecciona independientemente de H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con un sistema de anillo carboxíclico insaturado, parcialmente saturado o saturado de 3 a 7 miembros, o un anillo heterocíclico insaturado, parcialmente saturado o saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroatomos seleccionados de O, N, S, S(O)n o N(R33), en donde cualquiera de dichos sistemas de anillo o N(R33) está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de - X'-Y\ -O-arilalquilo, -S-arilalquilo, -N(Y')2, -N(H)-arilalquilo, -N(alquilo C1-C4), - arilalquilo, oxo, -O-(alquilo C.-C4), OH, alquilo C1-C4, -SO2H, -SO2-(alquilo C1-C4), - SO2-NH2, SO2-NH(alquilo C1-C4), -SO2-N(alquilo C?-C4)2, -NH2, -NH(alquilo C,-C ), - N(alquilo d-C4)2, -NH-C(O)H, -N(alquüo C.-C4)-C(O)H, -NH-C(O)-alquilo C,-C4, alquilo -C1-C4-OH, -OH, -CN, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo C1-C4, -C(O)-NH2, -C(O)- 5 NH(alquilo C1-C4). -C(O)-N(alquilo d-C )2, halógeno o -CF3, X' es -O-, -S-, -NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -NHSO2-,O -N alquilo (C1-C4)-, Y' es alquilo C1-C15, alquenilo o alquinilo C2-C15, en donde de uno a cinco átomos de carbono en Y están opcionalmente sustituidos con cicloalquilo C3-C7 o cicloalquenilo C5-C6, arilo C6-Ci4 o un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 10 miembros, que contiene 1 o más heteroátomos seleccionados de N, NH, O, S y S(O)n, cada R3 se selecciona independientemente de H, Ht, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C -C6, cicloalquilo C3-Ce o cicloalquenilo d-C6, en donde cualquier miembro de dicho R3, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OR2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)n-N(R2)2, -N(R2)2, -N(R2)- 15 C(O)O(R2), -N(R2)-C(O)N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, Ht, -CN, -SR2, -C(O)OR2, N(R2)- C(O)-R2, cada R33 se selecciona de H, alquilo C?-C6,alquenilo C2-C6,alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo -Cß, arilo C6-Ci4 o un heterociclo insaturado o saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, 20 NH, O, S y S(O)„, cada n es independientemente 1 ó 2, ?á tíU-Mt t? ^m--ÍÍ^^k^, .*^?4Ut*?4:*.*>.-lt. 4.ÍÍ4.,.. , ......
G, cuando está presente, se selecciona de H, R7 o alquilo C1-C4, o, cuando G es alquilo C.-C4, G y R7 están unidos el uno al otro ya sea directamente o a través de una unión C1-C3 para formar un anillo heterocíclico; o cuando G no está presente (por ejemplo, cuando x en (G)N es 0), entonces el 7 7 nitrógeno al cual G está unido se encuentra directamente unido al grupo R en -OR con el desplazamiento concomitante de uno de los grupos -ZM de R ; D se selecciona de alquilo C?-C6 el cual está sustituido con Q, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo d-Ce, -R3, -O-Q o Q; alquenilo C2-C4 el cual sustituido con Q, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OR2, -S-Ht, -R3, -O-Q o Q; cicloalquilo d-d, el cual está opcionalmente sustituido con o fusionado a Q; o cicloalquenilo d-C6, el cual está opcionalmente sustituido con o fusionado a Q, cada Q se selecciona independientemente de un sistema de anillo carboxíclico insaturado, parcialmente saturado, o saturado de 3 a 7 miembros; o un anillo heterocíclico insaturado, parcialmente saturado, o saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)n o N(R2); en donde Q contiene un sustituyente seleccionado de -OR2, -OR8, -O-arilalquilo, -SR8, -S-arilalquilo, N-(R2)R8, -N(R2)-arilalquilo y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de oxo, -OR8, -O-arilalquilo -SR8, -S-arilalquilo, -N(R2)R8, -N(R2)-arilalquilo, -OR2, -R2, -SO2R2, -SO2-N(R )2, -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -OH, (C,-C )-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, halógeno o -CF3; * • -» it-HJ- t. cada R8 se selecciona independientemente de Ht, una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo -d-C.5 recta o ramificada, en donde de uno a cinco átomos de carbono en dicho alquilo, alquenilo o alquinilo se reemplazan independientemente por W, o en donde de uno a cinco átomos de carbono en dicho alquilo, alquenilo o alquinilo se sustituyen con Ht, y en donde R8 está sustituido adicionalmente y opcionalmente con uno o más grupos independientemente seleccionados de -OH, -S(alquilo-C?-d), -CN, -CF3, -N(R2)2, halógeno, alquilo d-C4, alcoxi-C?-C4, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2, -CO-N(R2)2, -R'-alquenilo-d-d el cual esta opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi C1-C4, Ht,-O-Ht, NR2-CO-N(R )2 o -CO-N(R2)2, o R7, en donde W es -O-, -NR2-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(=NR2)-, -S(O)2-, -NR2-S(O)2-, -S(O)2-NR2-, -NR2-C(O)O-, -O-C(O)NR2-, -NR2-C(O)NR2-, -NR2-C(S)NR2-, -CONR2, -NR2C(O)-, -C(S)NR2, -NR2C(S)-, -NR2-C(=N-CN)-NR2-, -NR2C(=N-CN)O- o -C(O)O-, D' se selecciona de alquilo C1-C15, alcoxi C1-C15, alquenilo d-dj. alqueniloxi C2-Ci5, alquinilo C2-C?s, o alquiniloxi C2-Ci5, en donde D'opcionalmente comprende uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Ht, oxo, halógeno, -CF3, -OCF3, -NO2, azido, -SH, -SR3, -N(R )-N(R3)2, -O-N(R3)2, -(R3)N-O-(R3), -N(R3)2, -CN, -CO2R3, -C(O)-N(R3)2, -S(O)n-N(R3)2, -N(R3)-C(O)-R3, -N(R3)-C(O)-N(R )2, -C(O)-R3, -S(O)n-R3, -N(R3)-S(O)n(R3), -N(R3)-S(O)n-N(R )2, -S-NR3-C(O)R3, -C(S)N(R3)3, -C(S)R3, -NR3-C(O)OR3, -O-C(O)OR3, -O-C(O)N(R3)2, -NR3-C(S)R3, =N-OH, =N-OR3, =N-N(R3)2, =NR3, =NNR3C(O)N(R )2, =NNR3C(O)OR3, =NNR3S(O)n-N(R3)2, -NR3- C(S)OR3, -NR3-C(S)N(R3)2, -NR3-C[=N(R )]-N(R3)2, -N(R )-C[=N-NO2]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-OR3, -OC(O)R3, -OC(S)R3, -OC(O)N(R3)2, -C(O)N(R )-N(R5)2, -N(R3)-N(R3)-N(R3)C(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -N(R )-OC(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -OC(S)N(R3)2, -OC(S)N(R3)(R3), o -PO3-R3, E se selecciona de Ht, O-Ht, Ht-Ht, Ht fusionado con Ht, -O-R3, -N(R2)(R3), - N(R2)-Ht, alquilo Ci-d, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R4 o Ht, alquenilo d-d, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R4 o Ht, carbociclo saturado d-d, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R4 o Ht, o carbociclo insaturado d-d, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R4 o Ht, cada R4 se selecciona independientemente de -R2, -OR2, -OR3, -SR2, -SOR2, -SO R2, -CO2R2, -OC(O)-R2, -C(O)-N(R2)2, -C(O)-NR2(OR2), -S(O)2-N(R2)2, halógeno, -NR2-C(O)-R2, -NR2-OR2, -N(R2)2 o -CN, cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno, ZM fCH -Y- -Z(M1 CH,— O -(RVM' I I en donde cada M se selecciona independientemente de H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)2, alquilo C1-C12, alquenilo C2-d2, o -R6, en donde de 1 a 4 de los radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo, otro diferente de -CH2 que está unido a Z, se reemplaza opcionalmente por un grupo heteroátomos seleccionado de O, S, S(O), S(O2), O N(R ), y en donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R° se reemplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado de oxo, alquilo-Ci-d, -N(R2)2, -N(R2)3, -OH, -O-(a_quilo C,-C4), -CN, -C(O)OR2, -C(O)-N(R2)2, S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, C(O)R2, -S(O)„-R2, -OCF3, -S(O)„-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), halógeno, -CF,, o -NO2, M' es H, alquilo d-C12, alquenilo C2-C?2, o R6, en donde de 1 a 4 radicales - CH2 del grupo alquilo o alquenilo se reemplaza opcionalmente por un gaipo heteroátomo seleccionado de O, S, S(O), S(O2), o N(R2), en donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 se reemplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado de oxo, alquilo-d-d, -N(R2)2, -N(R2)3, -OH, -O-(alquilo d-C4), -CN, -C(O)OR2, -C(O)-N(R2)2, S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, C(O)R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), halógeno, -CF3, o -NO2, x es O o 1 , Z es O, S, N(R2)2, o, cuando M no está presente, es H Y es P o S, x es O o S, y R9 es C(R2) , O o N(R2), y en donde cuando Y es S, Z no es S, y R es un sistema de anillo heterocíclico o carbocíclico insaturado, parcialmente saturado, o saturado de 5 a 6 miembros o un anillo a un sistema de anillo bicíclico insaturado, parcialmente saturado, o saturado de 8 a 10 miembros, en donde cualquiera de dichos sistemas de anillo heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados O, N, S, S(O)„ o N(R2), y en donde cualquiera de dichos sistemas de anillos opcionalmente contienen de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, alquilo d-C4. -O-(alquilo Ci-C4) o -O-C(O)-(alquilo Ci-C4). Preferiblemente, al menos un R7 se selecciona de: lisina, -P03Na2, o -NMe2, ^^ .NHAc - (L) tirosina, r NH N' „ *J •P03Mg, O .NH (L) -serina, •P?3(NH4)2, -CH2-OP03Na2, fj Í -s?3 g, -S03(NH 2, U U^ acetilo, O (L) -valina, ácido - (L) -glutámico, ácido - (L) -aspártico ácido - (L) -?-t-butil-aspártico, O Uf .-O- o - (L) - (L) -3-piridilalanina, - (L) -histidina, -CHO, y CF3 ' ' P03K2 , P03Ca , P03 -espermina, P?3-(espermidina)2 o PO3-(meglamina)2 Entenderán aquellos expertos en la técnica que el componente M o M1 en la fórmula arriba mencionada tendrá ya sea una asociación covalente, covalente/zwitterionica, o iónica con ya sea Z o R9 dependiendo de la escogencia actual para M o M' Cuando M o M' es hidrógeno, alquilo, alquenilo, o R6, M o M' está covalentemente unida a R o Z.
Si M es un mental mono- o bivalente u otras especies cargadas (por ejemplo, NH4y, existe una interacción iónica entre M y Z y compuesto resultante es una sal Cuando x es 0 en (M) , Z puede ser una especie cargada Cuando esto ocurre, el otro M puede estar cargo opuestamente para producir una carga neta de 0 en la molécula Alternativamente, el contra ion puede estar localizado en otra parte en la molécula De acuerdo con aún otra modalidad preferida, A es R'-C(O), donde R' se selecciona de cualquiera de los grupos R' que se indican en las Tablas 1, 2 y 3, a continuación. Más preferiblemente, R' se selecciona de En otra modalidad preferida, D' es -CH2-R", donde R" se selecciona de cualquiera de los grupos R" indicados en las Tablas 1, 2 y 3, a continuación. Más preferiblemente, R" se selecciona de: en donde m es de 0 a 3.
De acuerdo a otra modalidad preferida, E se selecciona de cualquiera de los grupos E indicados en las Tablas 1, 2 y 3, a continuación. Más preferiblemente, E se selecciona de Preferiblemente, W es -O-, -NR2-, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)O-, -O-C(O)NR2-, -NR2-C(O)NR2-, -NR2C(S)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2, -NR2-C(=N-CN)-NR2-, -NR3C(=N-CN)O- o -C(O)O-.
Más preferiblemente, W es -NR2-, -NR2C(O)- o -CO)NR2. Más preferiblemente, W es -NH-, -NHC(O) o -C(O)NH-. _. .i,_ _- i ¿,_..a . . . -.,-.*„=.
De acuerdo a una modalidad preferida, R8 es alquilo-Ci-d en cadena recta ramificada, en donde de 1 a 2 átomos de carbono en dicho alquilo se reemplazan independientemente por W, en donde R8 se sustituye adicionalmente y opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de -OH; alcoxi-Ci-d, Ht; -O- 5 Ht; -NR2-CO-N(R3)2; -CO-N(R2)2; -R1-alquenilo-C2-C6, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C?-C4, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2, -CO-N(R2)2; o R7.
De acuerdo con otra modalidad preferida, R es Ht, en donde Ht es arilo -p o 10 un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R2), O, S, y S(O)n, en donde Ht está opcionalmente sustituido como se definió anteriormente De acuerdo con la otra modalidad preferida, R8 es un alquilo C1-C4 de cadena 15 recta ramificada, en donde de uno a dos átomos de carbono están sustituidos con Ht, en donde Ht es arilo d-p o un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R2), O, S y S(O)n, en donde Ht está opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. De acuerdo a una modalidad preferida adicional, R8 es un alquilo C1-C4 de 20 cadena recta ramificada, en donde un átomo de carbono en dicha cadena alquilo está sustituido con Ht, en donde Ht es fenilo o Ht es un heterociclo insaturado o saturado de 5 a 6 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R"), O y S, en donde Ht está opcionalmente sustituido como se definió anteriormente.
Preferiblemente, dicho Ht en R8 se selecciona de 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-piridilo, 3 -piridilo, 4-piridilo, tiazolilo, morfolinilo, pirimidinilo, tiazolidinilo, imidazolilo, 1,2,3 -triazolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, piperazilo, 1,2,4-oxadazolilo, 4-4'tiadiazolilo, 1,2,3 -tiadiazolilo, isoxazolilo, e isotiazolilo, en donde dicho Ht está opcionalmente sustituido, como se definió anteriormente Más preferiblemente, R se selecciona de cualquiera de los grupos R8 descritos en las Tablas 1, 2 y 3 Más preferiblemente, R se selecciona de .CN H -N^O -NHCSNHMe OPh O-i-Pr , -CONHMe , -OH "OH 'OCONH ß compuestos más preferidos de la fórmula I son aquellos representados por L.._- a en donde A, R7, D', E y R8 son como se definió anteriormente Los compuestos preferidos de la fórmula II mencionados arriba son aquellos, en donde R7 en -OR7 es -PO(OM)2 o C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3, en donde M es H, Li, Na, Ca, Mg, K o alquilo C1-C4 También son compuestos preferidos de la fórmula II, en donde R se selecciona de alquilo, alquenilo o alquinilo C1-C15 de cadena recta ramificada en donde de uno a cinco átomos de carbono en dicho alquilo, alquenilo o alquinilo se reemplazan independientemente por W, o en donde de uno a cinco átomos de carbono en dicho alquilo, alquenilo o alquinilo se sustituyen con Ht, y en donde R' se sustituye adicionalmente y opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de -OH, -SCH3, -CN, -CF3, amino, halógeno, alquilo-Ci-d, alcoxi-d-d, -Ht, -O-Ht, -NR -CO-N(R2)2, -CO-N(R2)2, -R'-alquenilo C2-C , el cual está opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C,-C4, Ht, -O-Ht, -NR -CO-N(R )2 o -CO-N(R2)2, o R7 Más preferiblemente, R8 en los compuestos de la fórmula II se selecciona de cualquiera de los grupos R8 descritos en las Tablas 1, 2 y 3 De acuerdo con aún otra modalidad más preferida, R8 en los compuestos de la fórmula II se selecciona del grupo que consiste de Más preferiblemente, R8 se selecciona de - -tJ.?t -« *. -,t*-f~ N .CN H • ?O -NHCSNHMe -N- OP O-i-Pr H -CONHMe -OH -OH -OCONHMß De acuerdo con otra modalidad más preferible, R8 se selecciona de De acuerdo con otra modalidad más preferida, R8 se selecciona de De acuerdo con otra modalidad más preferida, R8 se selecciona de De acuerdo con otra modalidad más preferida, R8 se selecciona de' 10 De acuerdo con otra modalidad más preferida, R se selecciona de' 20 ^^^nm^ Ít- ^a-^. cb<fc Í43¿a-.~*a_«¿*^fei--_--. £*Jd¡4*tS*c? . ...
•NHCSNHMe 10 "OCONHMe • OH 15 Los compuestos de acuerdo a la invención contienen uno o más átomos de carbono asimétrico y así ocurren mezclas racémicas y de racematos, enantiómeros simples, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales Todas dichas formas 20 isoméricas de estos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención Cada carbón estereogénico puede ser de la configuración R o S Aunque los compuestos específicos ejemplificados en esta solicitud pueden ser descritos en una configuración estereoquímica particular, los compuestos que tienen ya sea estereoquímica opuesta en cualquier centro quiraldado o mezclas de los mismo, también están incluidos Los compuestos específicos preferidos de la presente invención se mencionan a continuación en las Tablas 1, 2 y 3 Las flechas en las Tablas 1 y 2, y las líneas punteadas en la Tabla 3 indican en que lugar la parte indicada se une al resto de la molécula Tabla 1 _- , „ _ .*,.!. . ¡., -j-;i... , * -* ¿* 4*1*,*. ... ^j ggj Tabla 2 Tabla 3 : '- -«- --»"*- f ftlífti^^*-*^--— *--««*---«*-*—- ***"*- « ^ •*» «*«-*»-« AA ..tai-. t*í jt?ái? i *'>*'i- _ *4*m-??24*-.~.-4*. -j*.a&é*í*. -. *-*. *»« j f» -?u?*. Ltl*?J ,. _ ;-_..^-- fe- ^_t,-j l¿A .__.*--- -* - j^ . fc?t. - -a ^ii---. í*i-.í*ü*-i i jgia ^^B- f--g-í-Í-^.AJJ.ii?A-i - - ti'ÉH" - • - - - ---p i Los compuestos preferidos de la presente invención son los compuestos de números 18, 19, 20, 22, 24, 25, 26, 27, 31 , 33, 35, 36, 38, 41, 43, 48, 49, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 68, 69, 71, 72, 73, 74, 202-204, 209, 213, 216, 217, 223, 227, 231, 233, 236, 237, 239, 243, 247, 250, 260, 263, 271, 281, 289, 293, 295, 304, 309, 317, 319, 329, 322, 334, 335, 348, 364, 367, 368, 375, 382, 383 y 396 Los compuestos más preferidos son los compuestos números 26, 27, 31, 33, 35, 36, 38, 41, 43, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 69, 71, 72, 73, 74, 209, 215, 227, 233, 237, 281, 289, 295, 304, 309, 322, 335, 364, 368, 382 y 383 Los compuestos más preferidos son los compuestos números 54, 209, 237, 281, 295, 309, 367 y 368 Los compuestos de la presente invención pueden prepararse a través de técnicas conocidas en la técnica El Esquema I ilustra una ruta sintética general para los compuestos de esta invención ESQUEMA I e) OHP, H* f) 03, CH2CI2 MeOH g) NaBH4 j) D' H2,EtOH, reflujo k) E-S02Cl,iPr2NEt,CH2Cl2 ESQUEMA II polímero soportado P(Ph)3 ftalimida, THF .i . J-...Í ? Í-,*.-íil?,í* En la etapa I del esquema 1, el ácido de amino bis protegido se homologa a través de una conversión inicial a la amida Wienreb (a) seguido por alquilacion con vinilo de litio (b) y reducción estereoselectiva (c) Los diastereomeros pueden ser separados por cromatografía de sílica gel (d) En el paso 2, el alcohol secundario se protege como un éter THP (e), ya que se encontró que era necesario para la etapa de oxidación La olefína fue entonces oxidada a aldehido por medio de ozono y la ozonida resultante fue reducido a alcohol por medio de borohidruro de sodio (pasos f y g) Después de la remoción del grupo THP (h) bajo condiciones acídicas al diol fue convertido a epóxido (i, i' e i") en un recipiente de acuerdo con el método de Sharpless (K B Sharpless Tetrahedron 1992, 48 (35), pp 10515-10530 El epóxido, 4, fue entonces abierto por H2N-D' y adicionalmente acilado en presencia de i-Pr2Net a través de E-SO2CI para generar los compuestos de la fórmula representada esquemáticamente como 5 Se pueden introducir grupos D' alternos en este punto también La síntesis del grupo D' como se muestra en los compuestos ilustrados en la Tabla II se muestran en el esquema II Estos compuestos pueden entonces ser adicionalmente manipulados para remover el grupo Bn o introducir una variedad de grupos R8 haciéndolos reaccionar con los correspondientes haluros de alquilo La elaboración adicional fue posible gracias a la remoción del carbonato de t-butilo (1) y la reintroducción de otro grupo de carbamatos designado como A, para proporcionar compuestos representados como 6 (fórmula II) Nosotros encontramos que el acoplamiento como en la reacción "m" fue eficiente bajo las siguientes condiciones generales haluro de alquilo (R8-C1, 2 5 EQ CsCO3, dioxano, 80°C, 2-4 horas Se reportaron condiciones de alquilación similares en J Med Chem 1992, 1688 junto con rutas representativas para la síntesis de algunos intermedios RS-C1. El acoplamiento como se ilustró para obtener A, el paso "o", fue generalmente eficiente bajo las siguientes condiciones fenil carbonato -p-NO2- (p-NO2-O-A), i-Pr2NEt, CH2CI2, RT, 12 horas El uso de succinato activado proporciona un agente de acoplamiento alterno (Succinato-A) Alternativamente, los compuestos de la presente invención también puede ser preparados de acuerdo al esquema III a continuación ESQUEMA III 1.H2 2.alqu?lac?_n(X-Cl) Así, el acercamiento sintético ilustrado en el esquema I y esquema III pueden ser extendidos para producir otros compuestos de la presente invención. Los esquemas sintéticos mencionados anteriormente no están dirigidos a comprender una lista completa de todos los medios por medio de los cuales los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud puedan ser sintetizados. Serán evidentes métodos adicionales para aquellos expertos en la técnica.
Como se discutió anteriormente, los nuevos compuestos de la presente invención son excelentes ligandos para las proteasas aspartilo, particularmente las proteasas HIV-1 y HIV2.
De acuerdo con lo anterior, estos compuestos son capaces de atacar o inhibir eventos de etapas últimas en la replicación de HIV, por ejemplo, el procesamiento de las poliproteínas virales por proteasas codificadas por HIV. Tales compuestos inhiben el procesamiento proteolítico de los precursores de poliproteína viral al inhibir la proteasa aspartilo. Ya que la proteasa aspartilo es esencial para la producción de viriones maduros, la inhibición de dicho procesamiento bloquea efectivamente la propagación de virus al inhibir la producción de viriones infecciosos, particularmente de células crónicamente infectadas. Los compuestos de acuerdo con la invención inhiben ventajosamente la habilidad del virus HIV-1 para infectar células de humanos inmortalizados durante un periodo de días, como se determinó por un ensayo de antígeno p24 extracelular ~ un marcador específico de la replicación viral. Otros ensayos anti virales han confirmado la potencia de estos compuestos. tk*Á.??.Í-- -?.A...l*4Í,i Los compuestos de esta invención pueden ser empleados en una manera convencional para el tratamiento de viruses, tales como HIV y HTLV, los cuales dependen de aspartil proteasas para eventos obligatorios en su ciclo de vida. Dichos métodos de tratamiento, sus niveles de dosis y requerimientos pueden ser seleccionados por aquellos expertos en la técnica a partir de métodos y técnicas disponibles. Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede ser combinado con un adyuvante farmacéuticamente aceptable para la administración a un paciente viralmente infectado en una manera farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para disminuir la severidad de la infección viral. Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden ser utilizados en vacunas y métodos para proteger individuos contra infección viral durante un periodo extendido de tiempo Los compuestos pueden ser empleados en dichas vacunas ya sean solos o junto con otros compuestos de esta invención en una manera consistente con la utilización convencional de inhibidores de proteasa en vacunas Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede ser combinado con adyuvantes farmacéuticamente aceptables que se emplean convencionalmente en vacunas y ser administrado en cantidades profilácticamente efectivas para proteger individuos durante un período extendido de tiempo contra la infección HIV. Como tal, los nuevos inhibidores de proteasa de esta invención pueden ser administrados como agentes para el tratamiento y prevención de infección HIV en un mamífero.
Los compuestos de la fórmula I, especialmente aquellos que tienen un peso molecular menor de alrededor de 700 g/mol, pueden ser fácilmente absorbidos por la corriente sanguínea de los mamíferos después de la administración oral Los compuestos de la fórmula I que tienen un peso molecular de menos de alrededor de 600 g/mol son los más probables de demostrar disponibilidad oral. Esta sorprendente disponibilidad oral hace que dichos compuestos sean excelentes agentes para los regímenes de tratamiento y prevención que se administran oralmente contra la infección HIV.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados a un paciente sano o infectado con HIV ya sea como un agente simple o en combinación con otros agentes anti virales los cuales interfieran con el ciclo de replicación del HIV. Al administrar los compuestos de esta invención con otros agente anti virales los cuales atacan diferentes eventos en el ciclo de vida viral, el efecto terapéutico de estos compuestos es potenciado Por ejemplo, el agente anti viral co administrado puede ser uno el cual ataque eventos tempranos en el ciclo de vida del virus, tal como entrada a la célula, transcripción inversa o integración de DNA viral al DNA celular. Los agentes anti-HIV que atacan dichos eventos tempranos del ciclo vida incluyen, didanosina (ddl), alcitabina (ddC), d4T, zidovusina (AZT), polisacáridos polisulfatados, sT4 (CD4 soluble), ganiclovir, dideoxicitidina, fosfonoformato de trisodio, eflornitina, ribavirina, aciclovir, alfa interferon y trimenotrexato. Adicionalmente, los inhibidores no nucleócidos de la transcriptasa inversa, tales como TIBO o nevirapina, pueden ser utilizados para potenciar el efecto de los compuestos de esta invención, así como lo harían los inhibidores de descubrimiento viral, inhibidores de proteínas trans activadoras tales como tat o rev, o inhibidores de la integrasa viral.
Las terapias de combinación de acuerdo con esta invención ejercen un efecto sinergístico en la inhibición de la replicación de HJV ya que cada agente componente de la combinación actúa en un sitio diferente de la replicación de HIV El uso de dichas combinaciones también reduce ventajosamente la dosis de una gente anti-retroviral convencional dado el cual puede ser requerido para un efecto terapéutico o profiláctico deseado comparado a aquel del agente que se administra como una monoterapia. Estas combinaciones puede reducir o eliminar los efectos colaterales de las terapias convencionales con agentes anti-retrovirales simples mientras que no hay interferencia con la actividad anti-retroviral de aquellos agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a terapias de agentes simples, mientras que minimizan cualquier toxicidad asociada Estas combinaciones también pueden incrementar la eficacia del agente convencional sin incrementar la toxicidad asociada En particular, hemos encontrado que estos compuestos actúan sinergísticamente en la prevención de la replicación de HIV en células T humanas Las terapias de combinación preferidas incluyen la administración de un compuesto de esta invención con AZT, ddl, ddC o d4T Alternativamente, los compuestos de esta invención puede también ser coadministrados con otros inhibidores de proteasa HIV tales como Ro 31-8959 (Roche), L-735,524 (Merck), XM 323 (Du-Pont Merck) y A-80,987 (Abbott) para incrementar el efecto de la terapia o profilaxis contra diferentes mutante virales o nombres de otras cuasiespecies HIV -,--__.-..-. .A- áj&l^,,. - . . . - . . «..£__ - - ..n-^--J--_ - « .4 -*j¡g*t4~tot4r*?*. j i^-_ ._á-Mj Nosotros preferimos administrar los compuestos de esta invención como agentes simples o en combinación con inhibidores de transcpptasa inversa retrovirales, tales como derivados de AZT, u otros inhibidores de aspartil proteasa HIV Creemos que la co-administración de los compuestos de esta invención con inhibidores de transcriptasa inversa retroviral o inhibidores de aspartil proteasa HIV puede ejercer un efecto sinergístico importante, previendo así, reduciendo sustancialmente, o eliminando completamente la infectividad viral y sus síntomas asociados Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados en combinación con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo alfa-interferon anti-humano, IL-2, GM-CSF, encefalina metionina, alfa interferon, dietil ditiocarbamato, factor de necrosis de tumor, naltrexona y rEPO), y antibióticos (por ejemplo, pentamidina isetiorato) para prevenir o combatir la infección y enfermedad asociada con infecciones HIV, tales como SIDA y ARC Cuando los compuestos de esta invención son administrados terapias en combinación con otros agentes, estos pueden ser administrados secuencialmente o concurrentemente al paciente Alternativamente, las composiciones farmacéuticas o profilácticas de acuerdo con esta invención pueden estar comprendidas por una combinación de un inhibidor de aspartil proteasa de esta invención y otro agente terapéutico o profiláctico liLA.m.É* ?*á**uUÍk** ioji w . . . ,.«>__ . ^.-^.. *....--.-. -*-j---M--a-.»--_.
Aunque esta invención se enfoca en el uso de los compuestos aquí descritos para prevenir y tratar la infección de HIV, los compuestos de esta invención también pueden ser utilizados como agentes inhibidores para otros viruses los cuales dependan de aspartil proteasas similares para los eventos obligatorios en su ciclo de vida. Estos viruses incluyen, así como otras enfermedades similares al SIDA causados por retroviruses, tales como viruses de inmunodeficiencia simiana, pero no se limitan a, HTLV-I y HTLV-II. Adicionalmente, los compuestos de esta invención también pueden ser utilizados para inhibir otras aspartil proteasas, y en particular, otras aspartil proteasas humanas, que incluyen proteasas de renina y aspartilo que procesan precursores de endotelina. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden cualquiera de los compuestos de la presente invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, con cualquier portador farmacéuticamente aceptable, adyuvante o vehículo. Los portadores farmacéuticamente aceptables, adyuvantes y vehículos pueden ser utilizados en las composiciones farmacéuticas de esta invención e incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, aluminio, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como suero albúmina humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicérido de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato hidrógeno disódico, fosfato hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-poli oxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas oralmente, parenteralmente, por pulverizadores de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, vocalmente, vaginalmente o a través de un reservorio implantado Nosotros preferimos la administración oral o administración por inyección Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo convencional farmacéuticamente aceptable no tóxico El término parenteral como se utiliza aquí incluye técnicas de inyección o inf sión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional e intracraneana 10 Las composiciones farmacéuticas pueden encontrarse en la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril Esta suspensión puede formularse de acuerdo a técnicas conocidas en el arte utilizando agentes dispersantes o humectantes apropiados (tales como, por 15 ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanediol Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio 20 Adicionalmente, los aceites compuestos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión Para este propósito, cualquier mezcla de aceite compuesto puede emplearse incluyendo ono o diglicérido sintético Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, así como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de castor, especialmente en sus versiones polioxietilado. Estas soluciones o suspensiones de aceite pueden también contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga tal como Ph Helv o un alcohol similar Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse oralmente en cualquier dosis oralmente aceptable que incluyen, pero no se limita, a cápsulas, tabletas, y suspensiones y soluciones acuosas En el caso de tabletas para uso oral, los portadores que se utilizan comúnmente incluyen la lactosa y el almidón de maíz Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio también se agregan típicamente Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran oralmente, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes o de suspensión Si se desea, también pueden agregarse ciertos agentes saborizantes y/o edulcorantes y/o colorantes Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser administradas en la forma de supositorios para la administración rectal Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente apropiado no irritante el cual sea solido a temperatura ambiente pero el líquido a la temperatura rectal y así fundirse en el recto para liberar el componente activo Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, mantequilla de cacao, cera y polietilenglicoles *¿ h?yb -.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado involucra área u órganos que estén accesibles para la aplicación tópica. Para la aplicación tópica en la piel, la composición farmacéutica debe ser formulada con un ungüento apropiado que contengan los 5 componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilen glicol, compuestos de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsificante y agua Alternativamente, la composición farmacéutica puede ser formulada con una loción o crema apropiada que 10 contenga el compuesto activo suspendido disuelto en un portador. Los portadores apropiados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monostearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de cetil esteres, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden aplicarse tópicamente en el tracto intestinal bajo a través de formulación rectal de 15 supositorios o en una formulación apropiada de enema. Los parches transdermales tópicos también se incluyen en esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a través de aerosoles o inhalaciones nasales. Muchas composiciones se preparan de 20 acuerdo a técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y pueden ser preparadas como soluciones salinas, empleando alcohol bencílico u otros preservativos apropiados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbono, y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en el arte.
Los niveles de dosis de entre 0 01 y alrededor de 100 mg/kg por peso del cuerpo por día, preferiblemente entre alrededor de 0,5 y alrededor de 50 mg/kg peso del cuerpo por día del compuesto del ingrediente activo son útiles en la prevención y tratamiento de la infección viral, incluyendo la infección HIV Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán desde alrededor de 1 hasta alrededor de 5 veces diarias o alternativamente, como una infusión continua Dicha administración puede ser utilizada como una terapia crónica o aguda La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinado con los materiales portadores para producir una forma de dosis única variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración Una preparación típica contendrá desde alrededor de 5% hasta alrededor de 95% de compuesto activo (p/p) preferiblemente, tales preparaciones contienen desde alrededor de 20% hasta alrededor de 80% de compuesto activo Luego del mejoramiento de la condición del paciente, una dosis de mantenimiento del compuesto, composición o combinación de esta invención puede ser administrada, si es necesario. Posteriormente, la dosis o frecuencia de la administración, o ambos, puede reducirse, como una función de los síntomas, hasta un nivel al cual la condición mejorada se retenga cuando los síntomas hayan sido aliviados a nivel deseado, el tratamiento debe detenerse Los pacientes pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente en una base a largo plazo si existe alguna recurrencia de los síntomas de la enfermedad Como lo apreciaría cualquier técnico en la materia, pueden requerirse mayores o menores dosis de las mencionadas anteriormente Las dosis específicas y los regímenes de tratamiento para cualquier paciente en particular dependerán en una variedad de factores, que incluye la actividad del compuesto específico empleado, la 5 edad, el peso, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de drogas, la severidad y curso de la infección, la disposición del paciente a la infección y el juicio del médico tratante Los compuestos de esta invención también son útiles como reactivos 10 comerciales que se unen efectivamente aspartil proteasas, particularmente aspartil proteasa HIV Como reactivos comerciales, los compuestos de esta invención , y sus derivados, pueden ser utilizados para bloquear la proteolisis de un péptido blanco o también ser derivatizado para unirse a una resina estable como un sustrato de retención para aplicaciones de cromatografia de afinidad Estos otros usos que caracterizan los 15 inhibidores comerciales de aspartil proteasa serán evidentes para aquellos expertos en la técnica Como se utiliza aquí, los compuestos de acuerdo con la invención están definidos para incluir derivados o prodrogas de los mismos farmacéuticamente 20 aceptables Un "derivado farmacéuticamente aceptable" o "prodroga farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster, o cualquier otro derivado de un compuesto de esta invención farmacéuticamente aceptable el cual, luego de la administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de esta invención o su metabolito o residuo activo Los derivados y prodrogas particularmente favorecidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un mamífero (por ejemplo, al permitir que un compuesto administrado oralmente sea más fácilmente absorbido por la sangre) o el cual mejore el suministro del compuesto principal a un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con relación a las especies principales Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser utilizados en la forma de sales derivados de ácidos inorgánicos u orgánicos Incluidos dentro de dichas sales de ácidos, por ejemplo, se encuentran los siguientes acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, canforsulfonato, ciclopentanopropianto, digluconato, dodeciisulfato, etanosulfonato, fumarato, flucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectianato, persulfato, fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato Otros ácidos, tales como el oxálico, mientras que no son farmacéuticamente aceptables por ellos mismos, pueden ser empleados en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables t*Í Aj4t*n .*l-.Á -*"-.'-- -- - ' jfc--_.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen metal álcali (por ejemplo sodio), alcalinas de metales térreos (por ejemplo, magnesio), amonio y ' NW4 (en donde W es alquilo C?-C ) Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno a un grupo amino incluyen sales o ácidos carboxílicos orgánicos tales como acético, láctico, tartárico, málico, isotiónico, lactobiónico y ácido succínico, ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p- toluensulfónico y ácidos inorgánicos tales como ácido hidroclohídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfónico Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión apropiado tal como Na+, NH4+, y NW + (en donde W es un grupo alquilo C?-4) Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido ascórbico, acético, cítrico, láctico, tartárico, málico, maléico, isotiónico, lactobiónico, p-aminobenzoico y succínico, ácido sulfónicos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico y ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, sulfámico y pirofosfórico Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de acuerdo con esta invención serán farmacéuticamente aceptables Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no sean farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable Las sales preferidas incluyen sales formadas a partir de ácidos clorhídrico, sulfúrico, acético, succínico, cítrico y ascórbico.
Los esteres preferidos de los compuestos de acuerdo con la invención se seleccionan independientemente a partir de los siguientes grupos: (1) esteres de ácido carboxílico obtenido por la esterificación de grupos hidroxi, en donde la parte no carbonilo de la porción de ácido carboxílico del agrupamiento éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetil), aralquilo (por ejemplo bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido por, por ejemplo, halógeno, alquilo C]- o alcoxi Cj- o amino); (2) esteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo metanosulfonilo); (3) esteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) esteres de fosfonato y (5) esteres de mono-, di- o trifosfato. Los esteres de fosfato pueden ser adicionalmente esterificados con, por ejemplo, un alcohol C1-20 o sus derivados reactivos, o con un glicerol de 2,3 -di acil C6-2 - En dichos esteres, al menos que se especifique lo contrario, cualquier parte alquilo presente contiene ventajosamente de 1 a 18 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente de 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier parte cicloalquilo presente en dichos esteres contienen ventajosamente de 3 a 6 átomos de carbono. Cualquier parte arilo presente en dichos esteres comprenden ventajosamente un grupo fenilo. i_i-t-.A -.-L Cualquier referencia a cualquiera de los compuestos arriba mencionados también incluye una referencia a sus sales farmacéuticamente aceptables Los compuestos de acuerdo con la invención son especialmente utilizados para el tratamiento de SIDA y condiciones clínicas relacionadas tales como el complejo relacionado con SIDA (ARC), linfadenopatía progresiva generalizada (PGL), sarcoma de Kaposi's, púrpura trombocitopénica, condiciones neurológicas relacionadas con SIDA tales como complejo de demencia por SIDA, esclerosis múltiple o paraperesis tropical, y también condiciones de anticuerpo-positivo anti-HTV Y HlV-positivo, que incluyen tales condiciones en pacientes asintomáticos.
En un aspecto adicional de la invención se proporcionan los compuestos de acuerdo con la invención para uso en terapia médica particularmente para el tratamiento de profilaxis de infecciones virales tales como infecciones por HIV De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de los síntomas o efectos de una infección viral en un animal infectado, por ejemplo, un mamífero que incluye un humano, que comprende tratar dicho animal con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención De acuerdo a una modalidad particular de este aspecto de la invención, la infección viral es una infección HIV Un aspecto adicional de la invención incluye método para el tratamiento o prevención de los síntomas o efectos de una infección HIV Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden ser utilizados en una terapia adyuvante en el tratamiento de infecciones por HIV ó síntomas de efectos asociados con HIV, por ejemplo, el sarcoma de Kaposi s La presente invención proporciona adicionalmente un método para el tratamiento de una condición clínica en un animal, por ejemplo, un mamífero que incluye un humano el cual su condición clínica incluye aquella que se ha discutido en la introducción arriba mencionada, que comprende tratar dicho animal, cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención La presente invención también incluye un método para el tratamiento o profilaxis de cualquiera de las infecciones o condiciones arriba mencionadas La referencia hecha aquí a tratamiento se extiende a la profilaxis así como al tratamiento de infecciones o síntomas establecidos Los compuestos mencionados anteriormente de acuerdo con la invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden ser empleados en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las infecciones o condiciones anteriores. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprende la administración de al menos un compuesto de la fórmula (I) o sus derivados farmacéuticamente aceptables y al menos otro ingrediente farmacéuticamente activo El ingrediente activo y los agentes farmacéuticamente activos pueden ser administrados simultáneamente ya sea en la misma o diferentes formulaciones farmacéuticas o secuencialmente en cualquier orden Las cantidades de los ingredientes activos y los agentes farmacéuticamente activos y sus tiempos de administración relativos pueden ser seleccionados para alcanzar el efecto terapéutico combinado 5 deseado Preferiblemente la terapia de combinación involucra la administración de un compuesto de acuerdo con la invención y uno de los agentes que se mencionan a continuación Ejemplos de dichos agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes que son efectivos para el tratamiento de infecciones virales o condiciones asociadas tales como 10 (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9- [2,3-bis (hidroximetil) ciclobutil] guanina [(-) BHCG, SQ- 34514], oxetanocin-G (3,4-bis-(hidroximetil)-2-oxetanolsil]guanina), nucleósidos acíclicos (por ejemplo aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir), fosfonatos de nucleosidos acíclicos (por ejemplo (S)-l-(3-hidroxi-2-fosfonil- metoxipropil) citosina (HPMPC) y PMEA, inhibidores de reductasa de ribonuclétidos 15 tales como 2-acetilpiridina 5-[(2-cloroanilina) tiocarbonilo) tiocarbonohidrazona, 3 'acido-3 '-deoxitimidina, otros 2', 3'-dideoxinucleosidos tales como 2', 3'- dideoxicitidina, 2', 3'-dideoxiadenosina, 2',3'-dideoxiinosina, 2',3'-didehidrotimidina, inhibidores de proteasa tales como indinavir, ritonavir, nelfinavir, [3S-[3R*( 1R*, 2S*)]]- [3[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxy-l-(fenilmetil)propil]- 20 tetrahidro-3 -furanil éster (141W94), análogos de nucleótido de oxatiolano tales como (- )-cis-l-(2-hidroximetil)-l,3-oxatiolan 5— íl)- citosina (lamivudina) o cis-1 -(2- (hidroximetil)-l,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorcitrosina (FTC), 3'-deo\i-3'-fluorotimidina, 5- cloro-2', 3'-dideoxi-3' -fluorouridina (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin- ^^¡^mnn ._.»_..-.- 9-il]-2-ciclopenten-l -metanol, ribavirina, 9-[4-hidroxi-2-hidroximetil) but- l-il)-guanina (H2G), inhibidores de tat tales como 7-cloro-5-(2-pirril)-3H-l , 4-benzodiazepin-2- (H) ona (Ro5-3335), 7-cloro-l, 3-dihidro-5- ( lH-pirrol-2il)-3H-l, 4-benzodiazepin-2-amina (Ro24-7429), interferones tales como K-interferon, inhibidores de excreción renal tales como probenecid, inhibidores de transporte nucleosido tales como dipiridamol, pentoxifilina, N-acetilcisteina (NAC), procisteina, K-tricosantina, ácido fosfonofórmico, así como inmunomodulares tales como interleukina II o timosina, factores de estimulación de colonia macrófaga de granulocitos, eritropoetina, CD4 soluble y sus derivados genéticamente obtenidos, o inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósida (NNRTIs) tales como nevirapina (BI-RG-587), lovirida (K-APA) y delavuridina (BHAP), y ácido fosfonofórmico, y 1,4 dihidro-2H-3,l -benzoxazin-2-ona NNRTIs tales como (-)-6- cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil- l, 4-dihidro-2H-3,l -benzoxazin-2-ona (L-743, 726 o DMP-266), La presente invención incluye adicionalmente el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para administración simultánea o secuencial con al menos otro agente terapéutico, tal como aquellos definidos aquí anteriormente Para que la invención sea mayormente entendida, los siguientes ejemplos se dan a continuación Estos ejemplos tienen el propósito de ilustración únicamente y no se han construido como limitación del alcance de la invención en alguna manera Los compuestos para los cuales no se muestran experimentos pueden ser obtenidos a través de metodologías similares EJEMPLO 1 Sintesis de BOC Benzil tirosina Basado en Amida Weinreb (Esquema 1, paso a). n-t-BOC-0-Benzil-L-Tirosina (1, sigma) (25g, 67,3 5 mmol) se combino con DMF anhidro (200 ml ) y se enfrio a 0° bajo una atmósfera de N . HOBOT (15,5 g, 114,4 mmol, 1,7 eq.) y EDC (15,5 g, 80,8 mmol, 1,2 eq) se agregaron como sólidos y se agitaron hasta disolución. Se agregaron Diisopropiletilamma (17,6 ml, 101 mmol, 1,5 eq. ) Y 4- 10 dimetilaminopiridina (0,001 g) y la reacción se agito durante 50 minutos a 0° . Se agrego con clorhidrato de N, 0- Dimetilhidroxilamina (8,5 g, 87,5 mmol, 1,3 eq.lComo un sólido y la reacción se agitó durante 10 minutos a 0° C luego que le permitió calentarse a temperatura ambiente y 15 se agitó durante toda la noche. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió a 0° C, y se apagó con 200 ml de una solución de bicarbonato de sodio al 5%. La reacción se extrajo 2 veces con EtOAC. Los orgánicos combinados se lavaron con agua 5 veces, y luego agua 20 salobre, se seco sobre Mgsoí, se filtro y el solvente se removió in vacuo. La producción fue de 28g de CH3CN/agua) mostró un pico a 10,77 min. y el RMN (CDCL3) fue consistente con la estructura esperada.
EJEMPLO 2 Vinil cetona derivada de BOC benzil tirosina (esquema 1, etapa b) .
Amida einreb de N-t BOC-0-benz?l-L-t?ros?na (18,8 g, 45,3 mmoles) se combinaron con THF anhidro (200 ml) y se enfriaron a -78° C. Una solución de vinil litio (2,3,M.50 ml, 2,5 eq) se enfrío vía un embudo adicional gota a gota durante 20 minutos a -78°C. Se agregaron 10 ml de THF anhidro para juagar el embudo. La reacción se agitó a -78°C bajo una atmósfera de N2. El HPLC a 1,5 horas mostró que la reacción estaba completa en un 50%. Otro 1,0 eq (20 ml) de vinil litio se agregó durante 10 minutos a -78°C y se lavo con 15 ml de THF. La reacción se agitó durante toda la noche a -78°C. Después de 18 horas, el HPLC mostró que quedaba menos 15% de amida Weinreb. Otro 0,2 eq (4 ml) de vinil litio se agregó a - 78°C. Después de 26 horas a -78°C, la reacción se apagó con una adición lenta de 300 ml de HCL ÍN. La reacción se part cionó entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo EJEMPLO 1 Síntesis de BOC Benzil tirosina Basado en Amida Weinreb (Esquema 1, paso a) . n-t-BOC-O-Benzil-L-Tirosina (1, sigma) (25g, 67,3 mmol) se combino con DMF anhidro (200 ml) y se enfrío a 0o bajo una atmósfera de N2. HOBOT (15,5 g, 114,4 mmol, 1,7 eq.) y EDC (15,5 g, 80,8 mmol, 1,2 eq) se agregaron como sólidos y se agitaron hasta disolución. Se agregaron Diisopropiletilamina (17,6 ml , 101 mmol, 1,5 eq.) Y 4-dimetilaminopiridina (0,001 g) y la reacción se agito durante 50 minutos a 0o. Se agrego con clorhidrato de N, O- Dimetilhidroxilamina (8,5 g, 87,5 mmol, 1,3 eq.)Como un sólido y la reacción se agitó durante 10 minutos a 0o C luego que le permitió calentarse a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió a 0o C, y se apagó con 200 ml de una solución de bicarbonato de sodio al 5%. La reacción se extrajo 2 veces con EtOAC. Los orgánicos combinados se lavaron con agua 5 veces, y luego agua salobre, se seco sobre Mgso4, se filtro y el solvente se removió in vacuo. La producción fue de 28g de amida la cual se utilizó como estaba. HPLC (5-100% con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron consecutivamente con solución de bicarbonato saturada y agua salobre, se secaron sobre MgS0 se filtraron y el solvente se removió in vacuo. La producción fue de 19,9 g de material crudo.
El material se purificó con cromatografía de destello (gradiente: CHCL2 a EtOAc/CH2CL2 10%) para dar 13, 5g (78%) de material puro.
HPLC(5-100% CH3CN/agua) mostró un pico a 13,37 min. y el LC/MS mostró un pico con un M+H = 382,4 para el compuesto deseado.
EJEMPLO 3 Allil alcohol derivado de BOC benzil tirosiina (esquema 1, etapa c, compuesto 2) vinil cetona de N-t-BOC-O-benzil -L-tirosina (13,5g,35,4 mmol) se combinaron con metanol (120 ml) y cloruro de metileno (30 ml) y se enfriaron a 0°C Heptahidrato de cloruro de cerio (14,5 g, de a 39 mmol, 1,1 eq) se agregaron como un sólido. La reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos y luego se enfriaron a -78°C. Una solución de borohidrudo de sodio (2,0 g 53,1 mmol, 1,5 eq) en 40 ml de MeOH se enfriaron a -78°C y se canularon en la reacción se convirtió en una suspensión blanca espesa y 50 ml de MeOH se agregaron para ayudar a la agitación. La reacción se agitó a -78°C durante 1,5 horas y luego entonces se apagó a -78°C con 150 ml de una solución de cloruro de amonio saturado. La reacción se extrajo tres veces con EtOAc, y los orgánicos combinados se lavaron con solución de bicarbonato saturada, seguida por agua salubre, se seco sobre Na2S0 , se filtró y el solvente se removió in vacuo para dar 13,6 g de material crudo.
El RMN de protón (CDC13) mostró una proporción 7:3 de diastereómeros. El material se purificó vía cromatografía (4:5:1 hexanos: CH2cl2 : EtOAc) para dar 5,4 g del material deseado (proporción de diastereómeros 83:17) así como también 7,3 g de alil alcohol como una mezcla de diastereomeros a ser repurificada. La RMN de protón (CDCL3)fue consistente con la estructura para el material deseado.
EJEMPLO 4 .1.-A---.---. *^a--- -fflr r -•-—*-*-- Alil alcohol de BOC benzil tirosina. (THP protegido) esquema 1, etapa e: Alil alcohol de BOC benzil tirosina (1,59 g 4,1 mmol) se disolvió en 10 ml de CH2CL2 anhidro.
Se agregaron dihidropirano (500 µl, ,>,4 mmol, 1,3 eq) y paratoluenosulfonato de piridinio (210 mg, 0,8 mmol, 0,2 eq) y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. Después de 19 horas, el solvente se removió in vacuo y el residuo se particiono entre EtOAc y una solución de ácido cítrico al 10%. Los orgánicos se separaron, lavaron con agua salubre, y luego una solución de bicarbonato saturada se secó sobre Na2S04 se filtró y el solvente se removió in vacuo para dar 1,98 g de material crudo como un blanco sólido.
El material se purificó vía cromatografía (25% EtOAc/hexanos, (con 0,5 ml Net3/L) para dar 1,85 g (96%) del material deseado. RMN (CDC13) fue consistente con la estructura como una mezcla de diastereomeros (1:1) como un alcohol THP. fcU -i- -..-^M- fe.
EJEMPLO 5 BOC benzil tirosin diol (THP protegido) (esquema 1, etapas f y g, compuesto 3) Alil alcohol de BOC benzil tirosina de THP protegido (1,5 g, 3,2 mmol) se disolvió en metanol (5 ml)y cloruro de metileno (20 ml) y se enfriaron a -78°C.
Se burbujeó solo en la solución agitado durante 1,55 horas a -78°C. La solución fue entonces fluida con nitrógeno para remover el ozono. Se agregó borohidrudo de sodio (920 MG, 25,6 mmol, 8 eq.) En pequeñas porciones durante 5 minutos a -78°C. Se agregó metanol (35 ml) y la reacción se agitó a 78°C durante 5 minutos; luego fue calentada lentamente a 0°C. Se inició un burbujeo vigoroso a -20°C después de 1,5 horas a 0°C la reacción se apagó con solución de bicarbonato saturada y se extrajo CH2CL2. Los orgánicos combinados fueron lavados con agua salubre, secados sobre Na2S04, filtrado y el solvente se removió in vacuo para dar 1,49 g de material crudo.
El material se purificó vía cromatografía (EtOAc/hexanos, 20% -30%-40%, que contiene 0,5 ml Net3/L) para dar 1,15 g (76%) del material deseado. HPLC (5-100% CH3CN/agua) mostró un pico a 13,81 min. y el RMN de protón (CDCL3) fue consistente con la estructura como una mezcla de diastereomeros (-1:1) en el alcohol THP.
EJEMPLO 6 Epóxido (4) Diol de THP protegido (3) (0,40 g, 0,85 mmol) se combinaron con una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico (0,004 g) en metanol (20 ml) bajo una atmósfera de N2. Después se agitó a temperatura ambiente para ca.15 minutos, la suspensión blanca inicial se disolvió completamente. Se continuó la agitación a temperatura ambiente por ca. 1 hora, después de este tiempo desapareció completamente el material de inicio (3) el cual se confirmó mediante TLC. El solvente se removió in vacuo para dar diol como un sólido blanco, se combinó con ácido p-toluenosulfónico residual. El diol crudo se disolvió en diclorometano anhidro (15 ml) , y trimetilortoacetato (0.130 ml, 1,02 mmol) se agregaron gota a gota con agitación. Luego de la adición del trimetilortoacetato, la solución opaca se hizo incolora. Después de agitar la temperatura ambiente durante ca .1 _...«_,_,--.-----,- hora, el TLC indicó de nuevo la desaparición completa del material de inicio. Se removió el solvente in vacuo para dar un ortoacetato cíclico deseado como un aceite blanco viscoso, el cual se redisolvió en DCM anhidro (15 ml) . Se agrego cloruro de trimetisilil (0,129 ml , 1,02 mmol) gota a gota con agitación. Después de 1,5 horas a temperatura ambiente en forma general no subsistió material de inicio adicional . El solvente se removió in vacuo para dar los cloroacetatos deseados como aceites amarillos, los cuales se disolvieron en metanol (20 ml) . Carbonato de cesio (0,48 g, 1,48 mmol) se agregaron en una porción, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este tiempo, el TLC confirmó la ausencia de cualquier material de inicio. El solvente se removió in vacuo para dar un aceite amarillo pálido, el cual se particionó entre una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (30 ml)y DCM (30 ml) . La capa orgánica se tomó, y la capa acuosa se re-extrajo con DCM (2 x 30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, y el solvente se removió in vacuo para dar un epóxido crudo (4) como un aceite amarillo. Este material también fue utilizado en la forma cruda, o se podría haber purificado mediante cromatografía de columna de destello (atil acetato/hexano 3:7 a etilacetato/metanol 4:1) para dar epóxido (4) como un sólido blanco: Rf= 0,60 (acetato l *i¿. ,* Ar**A?„*. * -.-.te. 4 *4*., -* .. , .. ,.^. ... .,.« 'etili/hexano 3:7); XH, RMN (CDCL3) 7, 49-7 , 29 (5H, m) , 7,14(2H, d, j= 8,3 Hz) , 6,93(2H, d, j=8,3Hz), 5,05(2H, s) , 4,44 (1H, br. S) , 3,64 (XH, br. S) , 2 , 97-2 , 86 (2H, m) , 2,85-2, 72 (3H, m) , 1,39 (9h, s) ; LCMS acoplado mostró el producto como un pico mayor simple con m/z 370 [M+H]+ o m/z 312 [M+H-tbU]+a Rt 2,84 -min; HPLC (205 mn) durante un tiempo corrido extendido de 20 minutos mostró que el material crudo era una mezcla 9:1 de epóxidos diasteroisoméricos a un R.S de 14,2 min. (diastereoisómero mayor) y 14,3 min. (diastereoisómero menor) .
EJEMPLO 7 Alcohol de isobutilamina (esquema 1, etapa j).
Epóxido crudo (4) (0,37 g 0,85 mmol) se combinó con isobutilamonio (gran exceso, 4 mi) en etanol (4 ml) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó en reflujo con agitación durante 2,5 horas. El. cclve-? e -._• removió in vacuo para dar un residuo aceitoso amarillo pálido. La trituración con hexano dio alcohol de isobutilamino (0,285 g, 75%) con un sólido blanco: Rt = 0,05(acetato de etil/hexano 3:7); XH RMN(CDCL3) 7,47-7,29 (5H, m) , 7,15 (2H,d, j = 8,5Hz), 6,91(2H, d, j = 8,5 Hz) , 5,04 (2H, s) , 4,69 (1H, br . D, j = 8,8Hz), 3,76 (1H, br. S) , 3,49-3,40 (1H, m) , 2,91 (1H, dd, j = 14,1, 4,7, Hz), 2,87-2, 77 (1H, m) , 2,67 (2H, d, j = 4,7 Hz) , 2,40 (2H, d, j = 6,7 Hz) , 1,71 (1H, septet, j = 6,7 Hz) , 1,36 (9H, s) , 0.9M3H, d, j = 6,7 Hz) , 0,90 (3H, d, j = 6,7 Hz) , no se observaron señales OH ni NH; Se observaron distintas señales de diastereoisómeros menores: 4,55 (1H, d, j = 8,7 Hz) , 2,49 (2H, d, j = 6,6 Hz) ; la integración del RMN mostró que el producto triturado era una mezcla de 9:1 de alcoholes de isobutilamonio diastereoisomérico; el LCMS acoplado mostró el producto como un pico simple mayor con m/z 443 [M+H]+ en Rt 2,41 min.
EJEMPLO 8 Benzil éter de boc metilenodioxibencenosulfonamida (Esquema 1, compuesto 5e) .
Alcohol de isobutila ina (0,170 g, 0,38 mmol) se combinó con cloruro de metilenodioxibencenosulfonilo (0,085 g, 0,38 mmol) en DCM anhidro (5ml) bajo una _-t--i---.-A.t-«-. atmósfera N2. La solución se enfrío a 0°C utilizando un baño de hielo, y se agrego diisopropiletila ina (0,20 ml, 1,20 mmol) gota a gota, y la reacción se le permitió calentarse a temperatura ambiente con agitación durante 4 horas. El solvente se removió in vacuo, y el aceite amarillo pálido resultante se purificó mediante cromatografía de columna de destello (acetato de etil lo/hexano 3:7) para dar benzil éter de Boc metilenodioxibenzenosulfolamida (0,185 g, 75%) como una espuma blanca: Rf = 0.30 (acetato de etili /hexano 3:7); 1H RMN (CDCL3) 7,47-729 (6H, m) , 7,21-7,11 (3H, m) , 6,92 (2H, d, j = 8,4 Hz) , 6,88 (1H, d, j = 8,2 Hz) , 6,07 (2H, s) , 5,04 (2H, s) , 4,67-4,58 (1H, m) , 3,97-3,85 (1H, ) , 3,82-3,56 (2H, m) , 3,10-3,02 (2H, m) , 2,98-2,72 (4H, m) , 1,84 (1H, septet, j = 6,5 Hz) , 1,36 (9H, s) , 0,91 (3H, d, j = 6,5 Hz) , 0,87 (3H, d, j = 6,5 Hz) ; el LCMS acoplado mostró el producto como un pico simple mayor con m/z 627 [M+H]+ en Rt 3,16 min.
EJEMPLO 9 Benzil éter de Boc m-nitrobencenosulfonamida (esquema 1, compuesto 5c) iil tA ÍifÍf*->faA'A---***--*- El alcohol de isobutilamino (0 , 059 g, 0,13 mmol), como se dice en el esquema 1 mediante la adición de 1-BuNH2 al compuesto 4, se combinó con cloruro de m-nitrobencenosulfonilo (0,044 g, 0,20 mmol) en DCM anhidro (2 ml) bajo atmósfera de N2. Diisopropiletilamina (0,070 ml , 0,40 mmol) se agregó gota a gota y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. ?l solvente se removió in vacuo, y el aceite amarillo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de destello (acetato de etilio/hexano 3:7) para dar bencilo de Boc m-nitrobenzenosulfonamida (5) (0,050 g, 61%) con un aceite incoloro: Rf = 0,31 (acetato de etilo/hexano 3:7); 1H RMN (CDCL3) 8,63 (1H, d, j = 1,8 Hz) , 8, 41 (1H, d, j = 8,1 Hz) , 8,10 (1H, d, j = 6,8 Hz) , 7,72 (1H, d, j = 7,9 Hz) , 7,50-7,28 (5H, m) , 7,15 (2H, d, j = 8,6 Hz) , 5,00 (2H, s) , 4,65-4,55 (1H, m) , 3,99-3,84 (1 h, ) , 3, 83-3,74 (lh, m) , 3,74-3,64 (1H, m),3,21 (2H, d, j = 5,4 Hz) , 3,01 (2H, d, j = 7,2 Hz) , 2,93-2,80 (2H, m) , 1,88 (1H, septet, J = 6,4 Hz) , 1,36 (9H, s) , 0,91-0,75 (6H,m).
EJEMPLO 10 ^A-t-.á-áa.». . . -^--..
Benzil éter de Bis-THF metileno dioxibencenosulfonamida (46) .
Benzil éter de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida (0,040 g, 0,064 mmol) se disolvió en DCM (2 ml) .
Se agregó ácido trifluoroacético (1 ml) gota a gota, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió in vacuo, y el aceite amarillo resultante se disolvió en DCM (1,5 ml) y la solución se enfrió a 0o utilizando un baño de hielo. Se agregó disopropiletilamina (0,33 ml, 1,92 mmol) gota a gota con agitación, seguido por (3R, 3As, 6aR) hexahidrofuro [2,3-b] furan 2-il 4 -nitrofenil carbonato (0,021 g, 0,071 mmol) en una porción como un sólido. Después de 5 minutos, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se le permitió calentarse a temperatura ambiente ^on agitación durante toda la noche. El solvente se removió m vacuo, y el aceite amarillo resultante se purifico con cromatografía de columna de destello (etil acetato/hexano 1:1) para dar benzil éter de bis-THF metilenodiosibencenosulfonamida (46) (0, 035 g, 80%) como una espuma blanca: Rf = 0,31 (acetato de etilo/hexano 1:1); H RMN (CDCL3) 7 , 45-7 , 29 (6H, m) , 7,17 (1H, d, ] = 1,8 Hz) , 7,13 (2H d, j = 8,3 Hz) , 6,90 (2H, d, j = 8,3 Hz) , 6,94-6,86 (1H, m) , 6,07 (2H, s) , 5,66 (lh, D, J = 5,2 Hz) , 5,10-4,98 (lH,m), 5,02 (2H, s) , 4,94 (1H, d, j = 8,5 Hz) , 3,96 (1H, d, j = 8,5 Hz) , 3,96 (1H, dd, j = 9,6, 6,4 Hz) , 3,89-3,78 (3H, m) , 3,76-3,65 (2H, m) , 3,18-3,09 (1H, m), 3, 04-2, 85 (4H, m) , 2,82-2,70 (2H, m) , 1,90-1,77 (1H, m) , 1,73-1,48 (2H, m) , 0,93 (3H, d, j = 6,5 Hz) , 0,89 (3H, d, j = 6,5 Hz) , no se observó señal OH; el LCMS acoplado mostró el producto como un pico sin sencillo mayor con m/z 683 [M+H]+; el HPLC (205 nm) mostró el material como un pico simple mayor en Re de 2,73 min. (pureza = 96%) .
EJEMPLO 11 i Ú ¡tt If <tf -*-"- ' - - "-»•-**" * .. . _ -...*.. -.„í- ,-Í.?- .-, Fenol • libre de Bis - THF metilenodioxibencenosulfonamida (47) .
Una solución de benzil éter de Bis- THF metilenodioxibencenosulfonamida (46) (0,022 g, 0, 032 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (humedad; variantes de Degussa) (0,08 g) en acetato de etilo desgasificado (10 ml)se agitó en un balón de hidrogeno. La reacción se monitoreó mediante TLC, y después de 20 horas el material de partida (47) no se había consumido. Una porción fresca de 10% de paladio sobre carbono (húmedo con; variante Degussa) (0,008 g) se agregó a la mezcla de reacción, y la reacción se agitó en un balón de hidrógeno durante 4,5 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtro a través de una almohada de celita, y el filtrado se seco in vacuo para dar un aceite amarillo pálido. Cromatografía de columna de destello (acetato de etilo/hexano 1:1) dio fenol libre bis - THF metilenodioxibencenosulfonamida (47) (0,008 g 42%) con un aceite incoloro: Rf = 0.44 (acetato de etilo/hexano 1:1); XH RMN (CDCL); 7,33 (lh, dd, = 8,2, 1,7 Hz), 7,17 (1H, s) , 7,07 (2H, d, j = 8,1 Hz) , 6,90 (1H, d, j = 8,2 Hz) , 6, 74 (2H, d, j = 8,1 Hz) , 6,09 (2H, s),5,66 (1H, d, j = 5,2 Hz) , 5,10-5,00 (2H m) , 4,05-3,68 (7H,m), 3,18-3,07 tj^^^^^^ MMjHt^^iMMi^i. Jt N*A (lH,m), 3,06-2,90 (4H,m), 2,87 -2,68 (2H, m) , 1,89-1,48 (2H, m) , 0,93 (3H, d, j = 6 , 6 Hz) , 0,89 (3 H, d, j = 6,6 Hz) ,- no se observó señal OH; el LCMS acoplado mostró el producto como un pico simple mayor con m/z 593 [M+H]+ HPLC (205 nm) mostró el material como un pico simple mayor a Rc de 1,94 min (pureza igual al 98%) .
EJEMPLO 12 Fenol libre de Boc metilenodioxibencenosulfonamida (esquema 1, compuesto 6 e) .
Una solución de benzil éter de Boc metilenodioxibencenosulfonamida (0,063 g, 0,101 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (húmedo; variante Degussa) (0,024 g) en acetato de etilo desgasificado (10 ml)se agitó en un balón de hidrógeno. La reacción se monitoreó mediante TLC, y después de 2 horas el material de partida no se había consumido. Una porción fresca de 10% de paladio sobre carbono (húmedo; variante Degussa) (0,024 g) se agregó a la mezcla de reacción, y la reacción se agitó en un balón de hidrógeno durante 5 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtro a través de una almohada de celita, y el filtrado se seco in vacuo tifcütumiiiitoif-"--- *"-"" ---'—" — .»-.. — - - ^...^^^^^^^--.^^^.^.^fe^iB^M-?A- para dar un aceite incoloro. La cromatografía de columna de destello (acetato de etilo/hexano 1:1) dio fenol libre de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida ((6) (0.036 g, 60%) con una espuma blanca: Rf = 0,74 (acetato etilo/hexano 1:1); H RMN (CDCL3) ; 7,32 (1H, d, j = 8,3 Hz) , 7,17 (1H,S), 7,12-7,02 (2h, m) , 6,08 (2H, s) , 4,75 (1H, d, j = 8,1 Hz) , 3,88-3,62 (3H, m) , 3,49 (1H, s) , 3,09-3,01 (2H, m) , 2,97-2,85 (2H, m) , 2,84-2,72 (2H, m) , 1,84 (1H, septet, j = 6,6 Hz) , 1,37 (9H, s) , 0,90 (3H, d, j = 6 , 6 Hz) , 0,86 (3 H, d, j = 6,6 Hz) ; el LCMS acoplado mostró el producto como un pico simple mayor con m/z [M+H]+ en Rt 2,50 min.
EJEMPLO 13 Producto titulado de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida acetil morfolino.
Una solución de fenol libre de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida (0,036 g, 0,067 mmol) 1,4 -dioxano (1 ml) se combinó con carbonato de cesio (0,055 g, 0,168 mmol) y 4- (2-cloroacetil) morfolina (0,016 g, 0,100 mmol) . La solución se calentó a 85°C con agitación durante 2 horas, y se enfrío y seco in vacuo para dar un aceite amarillo pálido. La cromatografía de columna de destello (acetato de etilo) dio un producto apersogado de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida acetilmorfolino (21) (0,032 g, 71%) como una espuma blanca: Rf = 0,51 (acetato etilo): XH RMN (CDCL3) ; 7,34 (1H, dd, j = 8,0 1,7 Hz) , 7,22-7,14 (3H,m), 6,93-6,84 (3H, m) , 6,09 (2H,s), 4,70-4,59 (1H, m) , 4,67 (2H,s)3,97- 3,90 (1H, m) , 3,82-3,58 (10H, m) , 3,12-3,04 (2H, m) , 2,99-2,78 (4H, m) , 1,84 (1H, septet, j = 6,6 Hz) , 1,36 (9H, s) , 0,91 (3H, d, j = 6,6 Hz) , 0,88 (3H, d, j = 6,6 Hz) ; LCMS acoplado mostró el producto como un pico simple mayor con m/z 664 [M+H]+; HPLC (205 nm) mostró el material como un pico simple mayor en Rt de 2,38 min. (pureza = 99%) .
EJEMPLO 14 Producto apersogado de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida etilmorfolino (17) .
Una solución de fenol libre de Boc metlenodioxibenzenosulfonamida (0,034 g, 0,063 mmol) en 1,4 -dioxano (1 ml) se combinó con carbonato de cesio (0,052g, 0,0158 mmol) y N- (2-cloroetil) morfolino (0,014 g, 0,095 mmol) . La solución se calentó a 85°C con agitación durante 5 horas, y se enfrío y se secó in vacuo para dar un aceite amarillo pálido. Cromatografpia de columna de destello (acetato etili/hexano 4:1), dio un producto apersogado de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida etil morfolino (17) (0,012 g, 29%) como un aceite amarillo pálido: Rf = 0,32 (acetato etili/hexano) 4:1; 1H RMN (CDCL3) ,- 7,32 (1H, dd, j = 8,2,1,5 Hz) , 7,18 (1H, d, j = 1,5 Hz) , 7,15 (2H, d, j = 8,3 Hz) , 6,88 (1H, d, j = 8,2 Hz) , 6,84 (2H, d, j = 8,3 Hz) , 6,09 (2H, s) , 4,63 (1H, d, J = 8,2 Hz) , 3,93 (12H, br. S) , 3,83-3,64 (7H, m) , 3,06 (2H, d, j = 4,9 Hz) , 2,93-2,76 (6H, m) , 2,68-2,55 (4H, m) , 2,54-2, 48 (1H, m) , 1,84 C.H.. septet, j = 6,7 Hz) , 1,35 (9H, s) , 0,90 (3H, d, j = 6,7 Hz) , 0, -87 (3H, d, j = 6,7 Hz) ; el LCMS acoplado a mostrar producto como a un pico simple mayor ldA?k?? ,*i*d***h, * -*****» . ._,_ -->.^.-........^_J-.......,>a.,.»^J^-.„.^,_ „»,..,...^^-.Ak. 10J con m/z 650[M+H]",- HPLC (205 nm) mostró el material con un pico simple mayor a Rt de 2,06 min. (pureza = 92%) .
EJEMPLO 15 Producto apersogado de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida propilmorfolino (20) .
Una solución de fenol libre de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida (0,038 g, 0,071 mmol) en 1,4 -dioxano (1 ml) se combinó con carbonato de secio (0,058 g, 0,177 mmol) y N- (3-cloropropil) morfolino (0.017 g, 0,107 mmol). La eolución se calentó a 85°C con agitación durante 8 horas, y se enfrío y seco in vacuo para dar un aceite amarillo pálido. Cromatografía de columna de destello (acetato de etilo/hexano 4:1) dio un producto apersogado de Boc metilenodioxibenzenosulfona ida propilmorfolino (20) (0,006 g, 13%)como un aceite amarillo pálido: Rf = 0,15 (acetato etilo/hezano 4:1); XH RMN (CDCL3) ; 7,32 (1H, dd, j = 8,1, 1,8 Hz) , 7,19(1H, d, j = 1,8 Hz) , 7,14(2H, d, j = 8,4 Hz) , 6,88 (1H, d, j = 8,1 Hz) , 6,83 (2H, d, j = 8,4 Hz) , 6,08(2H, s) , 4,62(1H, br . s) , 4,00 (2H, d, j = 6,3 Hz) , 3,84-3,65(8H, m) , 3,61 (2H, d, j = 6,6 Hz) , 3,10-3,03 (2h, m) , 3,00-2,77 (3H, m) , 2 , 64 -2 , 35 (4H, m) , 2,05-1,91 (2H, m) , 1,85(1H, septet, j = 6,6 Hz) , 1,37 (9H, s) , 0,90 (3H, d, j = 6,6 Hz) , 0,87 (3H, d, j = 6,6 Hz) ; EL LCMS acoplado mostró el producto como un pico simple mayor m/z 664 [M+H]+; HPLC (205 nm) mostró el material como un pico simple mayor a Rt de 2,23 min. (pureza = 80%) .
EJEMPLO 16 Producto apersogado de Boc metilnodioxibenzenosulf onamida bis-metoxietilamina (18) .
Una solución de fenol libre de Boc metilnodioxibenzenosul fonamida ( 0 , 034 g , 0 , 063 mmol ) en 1,4-d?oxano (1 ml) se combinó con carbonato de secio (0,052 g, 0,158 mmol) y con cloruro de 2-[N, N- bis- (2-metoxietil) amina] 2 etilo recientemente preparado (ca. 0,031 g, ca. 0,016 mmol). La solución se calentó 85°C con agitación durante 3,5 horas, y se enfrío y se seco in vacuo para dar un aceite amarillo pálido. Cromatografía de columna de destello (acetato etilo) dio un producto apersogado de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida bis-metoxietilamina (18) (0,024 g, 54%) como una espuma blanca: Rf =0,35 (etil acetato); XH RMN (CDCL3)7,32 (1H, dd, j = 8,2, 1,6 Hz) , 7,18(1H, d, j = 1,6 Hz) , 7,14 (2H, D, j = 8,5 Hz) , 6,88 (1H, d, j = 8,2 Hz) , 6,83(2H, d, j = 8,5 Hz) , 6,08(2H, s) , 4,63 (1H, d, j = 7,7 Hz) , 4,03(2H, d, j = 6,1 Hz) , 3,92(1H, br . s) , 3,81-3,73 (1H, m) , 3,73-3,63 (1H, m) , 3, 50 (4H, d, j = 5,8 Hz) , 3,34 (6H, s) , 3,10-3,03 (2H, m) , 3,01 (2H, d, J = 6,1 Hz) , 2,98-2, 75 (4H, m) , 2,84 (4H, d, j = 5,8 Hz) , 1,83 (1H, septet, j = 6,6 Hz) , 1, 35 (9H, s) , 0,90 (3H, d, j = 6,6 Hz) , 0,87 83H, d, j = 6,6 Hz) ; El LCMS acoplado mostró el producto como un pico simple mayor con m/z 696 [M+H]+ ; HPLC (205 nm) mostró el material como un pico simple mayor en Rt de 2,20 min. ((pureza = 100%).
Ejemplo 17 Producto apersogado de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida 3-picolilo dintermedio en la ruta al compuesto 53) .
Una solución de fenol libre de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida (0,010 g, 0,020 mmol) en 1,4 -dioxano (i ml) se combinó con carbonato de cesio, (0,15 g, 0,47 mmol), 3- (clorometil) piridina (ca. 0,004 g, ca . 0,030 mmol; se preparó al disolver 10 mg de clorhidrato de 3- (clorometil) piridina en hidróxido de sodio (1,5 mL) y éter dietílico (1,5 ml) . El extracto orgánico se seco sobre MgS04 y el solvente se removió in vacuo) y yoduro de potasio (1 mg, 0,006 mmol) . La solución se calentó a 60°C con agitación durante 8 horas, y se enfrío y seco in vacuo para dar un aceite amarillo pálido. Cromatografía de columna de destello (acetato etilo/hexano 3: 7) dio un producto apersogado de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida 3-picolilo (0,004 g, 34%) como un aceite incoloro: Rf = 0,05 (acetato etilo/hexano 1:1); el LCMS acoplado mostró el producto como un pico simple mayor con m/z 628 [M+H]+ en Rt de 2,27 min.
EJEMPLO 18 Producto apersogado de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida 2-picolilo (intermedio en la ruta a 52) Una solución de fenol libre de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida (0,010 g, 0,020 mmol) en 1,4- dioxano (1 mi) se combinó con carbonato de cesio (0,015 g, 0,047 mmol), 2- (clorometil) piridina (ca. 0,004 g, 0,030 mmol) se preparó al disolver 10 mg de clorhidrato de 2-(clorometil) piridina en hidróxido de sodio (1,5 ml) dietil éter (1,5 ml) , el extracto orgánico se secó sobre MgS0 y el solvente se removió in vacuo) y yoduro de potasio (1 mg, 0,006 mmol). La solución se calentó a 60°C con agitación durante 8 horas, y se enfrío y secó in vacuo para dar un aceite amarillo pálido. Cromatografía de columna de destello (acetato de tetilo/hexano 3: 7) dio un producto apersogado de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida 2-picolilo (0 , 004 g, 34%) como un aceite incoloro: Rf = 0,3 (acetato etilo/hexano 1:1); el LCMS acoplado mostró el producto con m/z 628 [M+H]+ en Rt de 2,35 min.
EJEMPLO 19 Producto apersurado de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida 4-picolilo (intermedio en la ruta al compuesto 54) .
Una solución de fenol libre de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida (0,010 g, 0,020 mmol) en 1,4 -dioxano (1 ml)se combinó con carbonato de cesio 0 (0,015 g, 0,047 mmol), 4-8clorometil) piridina (ca. 0,004 g, ca. 0,030 mmol); Se preparó al disolver 10 mg de clorhidrato de 4- (clorometil) piridina en hidróxido de sodio (1,5 ml)y éter dietílico (1,5 ml) , el extracto orgánico se seco sobre MgS04 y el solvente se removió in ' -> vacus)y yoduro de potasio (aproximadamente 1 mg, 0,06 mmol) . La solución se calentó 60°C con agitación durante 16 horas, y se enfrío y secó in vacuo para dar un aceite mayor pálido. Cromatografía de columna de destello (acetato de etilo/hexano 3: 7) dio un producto apersogado 20 de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida 4-picolilo (0,004 g, 345) como un aceite incoloro: Rf = 0,10 (acetato de etilo/hexano 2:3); el LCMS acoplado mostró el producto con un m/z 628[M+H]* en Rt de 2,24 min.
EJEMPLO 20 Producto apersugado de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida 3 -metil-5- etilisoxazol (intermedioen la ruta al compuesto 55) .
Una solución de fenol libre de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida 80,010 g, 0,020 mmol) en 1, 4 -dioxano (1 ml)se combinó con carbonato de cesio (0,015 g, 0,047 mmol), 3-clorometil -5-metil isoxazol (0,04 g, 0,028 mmol) y yoduro de potasio (~1 mg, 0,006 mmol). La solución se calentó a 60°C con agitación durante 16 horas, y se enfrío y seco in vacuo para dar un aceite amarillo pálido. Cromatografía de columna de destello (acetato de etil/hexano 3: 7) dio un producto apersogado de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida 3-metil -5-metilisoxazol (0, 005 g, 42%) como un aceite incoloro: Rf = 0,25 (acetato de etilo /hexano 3:7); XH RNM (CDCL3)7,34 (1H, dd, j = 8,4,1,8 Hz) , 7 , 21-7 , 1383H, m) , 6,90(3H, m) , 6,11(1H, s) , 6,09(2H, s) , 5,09(2H,s), 4,65(1H, d, j = 8,2 Hz) , 3,92(1H, br. s) , 3 , 82-3 , 75 (iH, <u) , 3 , 73-3 , 63 (1H, m) , 3,09-3,03 (2H, m) , 2 , 98-2 , 80 (4H, m) , 2,43(3H, s) , 1,84(1H, ****.-& iÉitiL, k septet, j = 6,6 Hz) , 1,36(9H, s) , 0,91(3H, D, J = 6,6 Hz) , 0,88 (3H, d, ] = 6,6 Hz) .
EJEMPLO 21A Producto apersogado de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida l-metil-3 , 5-dimetilpirasol . (Intermedio en la ruta al compuesto 56) Una solución de fenol libre de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida (0,010 g, 0,020 mmol) en DMF (1 ml) se combinó con carbonato de cesio anhidro (0,015 g, 0,047 mmol). Clorhidrato de l-clorometil-3 , 5-dimetil pirasol recientemente preparado (0,006 g. 0,033 mmol) DMF (0,05 mi) se agregó gota a gota. La solución se calentó a 60°C con agitación durante 15 minutos, y se enfrío y secó in vacuo para dar un aceite verde. La cromatografía de columna de destello (acetato de etilo/hexano 1:1) dio un producto apersogado de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida l-metil-3, 5-dimetilpirasol (0, 002 g, 17%) como un aceite incoloro: Rf = .rt ¡».-»t---*.M 0,25(acetato de etilo/hexano 1:1); el LCMS acoplado mostró el producto como un pico simple mayor con m/z 645 [M+H]+ en Rt de 1,68 mm.
EJEMPLO 2IB Producto apersogado de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida etilpirasol (intermedio en la ruta al compuesto 57) . 10 Una solución de fenol libre de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida (0,010 g. 0,020 mmol) en acetona (1 mD se combinó con carbonato de cesio (0,015g, 0,047 mmol), 1- (2-cloroetil) irasol (0,04 g, 0,031 mmol) y yoduro de sodio (~ 1 mg, 0,007 mmol). La solución se calentó a 55°C con agitación durante 60 horas, y se enfrío y seco in vacuo para dar un aceite amarillo. Cromatografía de columna de destello (acetato de etilo/hexano 1:3) dio un producto apersogado de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida metil pirasol (0,0015 g, 20 13%) como un aceite incoloro: Rf = 0,20 (acetato de etilo/hexano 1:1) el LCMS acoplado mostró el producto como un pico siempre mayor con m/z 631 [M+H]+ en Rt de 1,65 min.
^^^^M fa EJEMPLO 22 Benzil éter de bis-THF m-nitrobenzenosulfonamida. 5 (Intermedio en la ruta a los compuestos: 25, 34-37) El bencilo de Boc m- nitrobenzenosulfonamida (5c; 0,050 g, 0,08 mmol) se disolvió en DCM (3,4 ml) . Se agregó ácido trifluoroacético (1,6 ml) gota a gota, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. 10 El solvente se removió in vacuo, y el aceite amarillo resultante se disolvió en DCM (1,5 mi) y la solución se enfrío a 0°C utilizando un baño de hielo. Se agrego diisopropiletilamina (0,42 ml , 2,39 mmol) gota a gota con agitación, seguido por 4-nitrofenil carbonato de (3R, 15 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2,3-b] furan 2-?lo (0,026 g, 0, 088 mmol) en una porción como un sólido. Después de 5 minutos, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se le permitió calentarse hasta temperatura ambiente con agitación durante toda la noche. El solvente 20 se removió ín vacuo, y el aceite amarillo resultante se purifico mediante cromatografía de columna de destello (acetato de etilo/hexano 1:1) para dar benzil éter |^^.j^^U| de bis-THF m-nitrobenzenosulfonamida (6; 0,036 g, 66%) como una espuma blanca: Rf = 0,39(acetato de etilo/hexano 1:1); ? RMN (CDCL3) 8,62 (1H, d, j = 2,3 Hz) , 8,42 (1H, dt , j = 8,1,0,9 Hz) , 8,10 (1H, d, j =7,7 Hz) , 7,73 (1H, t, j = 8,1 Hz) , 7,45-7,29 (5H, m) , 7,12 (2H, d, j = 8,6 Hz) , 6,89(2H, D, J = 8,6 Hz) , 5,65(1H, D, J = 5,4 Hz),5,10- 4,98 (lh, M) , 5,02(2H, s) , 4,93(1H, d, j = 8,1 Hz) , 3,96(1H, dd, j = 9,0,6,3 Hz) , 3,91-3,76 (3H, m) , 3,76- 3,61(2H, m) , 3,24 (1H, dd, j = 15,4,8,1 Hz) , 3,16(1H, dd, 15,2, 3,0 Hz) , 3,06-2,96 (3H, ) , 2,96-2,88 (1H, ) , 2,74 (1H, dd, j = 14,2 9,3 Hz) , 1,88 (1H, septet, j = 6,7 Hz) , 1,73-1,59(1H, m) , 1,59-1,48 /(1H, m) , 0,90 (6H, t, j = 6,3 Hz) , no se presentó señal de OH.
EJEMPLO 23 t,. t^J.^-¡-<---¿.t .- **. *. _ '_. **** _ .A.á-a&. a„tfeaJB>fe-J3J~_t *U¡£.t Benzil éter de bis- THF m -aminofenilsulfonamida y fenol libre de bis- THF m- aminofenilsulfonamida (intermedios en la ruta de los compuestos 34-37) Una solución de benzil éter - THF m-nitrobenzenosulfonamida (5c; 0.036g, 0.053 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (Húmedo Degussa) (0.012g) en acetato de etilo desglasificado (15ml) se agitaron en un balón con hidrogeno. La reacción se monitoreó mediante TLC, y después de dos horas el material de partida se había consumido. Una alícuota (5ml) de la mezcla de reacción se removió, y se filtro a través de una almohadilla de celita. Filtrado se seco en vacuo para dar benziléter-THF m-aminofenilsulfonamida (compuesto 22) como un sólido aceitoso blanco apagado, (0,010 g, 29%).
Una porción reciente de paladio sobre carbono al 10% (Húmedo Degussa) (0,012 g) se agrego al resto de la mezcla de e -ción y la reacción se agito en un balón con hidrogeno durante dos horas adicionales. El TLC indico que la cantidad del producto intermedio permanecía, de n: tal forma que una porción adicional de paladio sobre carbono al 10% (Húmedo Degussa) (0,012 g) se agregó a la mezcla de reacción, y la reacción se agito en un balón de hidrogeno. La mezcla de reacción se filtro a través de una almohadilla de celita y el filtrado se secó invacuo para dar fenol libre de bis-THF m-aminofenilsulfoamida (6: R8 = H, D' = I-Bu, E=m-NH2PH, A =bis- THF-CO-)como un sólido aceitoso blanco apagado (0,016 g, 54%) .
Para benzil éter de bis-THF m-aminofenilsulfonamida : Rf = 0,47 (acetato de etilo/hexano 3:1); ? RMN (CDCl3); 7,45-7,28 (7H, m) , 7,28-7,19 (1H, m) , 7,17-7,08 (3H, m) , 6,89 (2H, d, J= 8,1 Hz) , 5,65 (1H, dd, J = 9,3, 5,2 Hz) 5,10-4,95 (4H, m) , 4,00-3,60 (6H, m) , 3,30-2,80 (6H, m) , 2,74 (1H, dd, J = 10,4 9, Hz) , 1,75-1,43 (2H, m) , 0,95-088 (6H, m) ; no se observaron señales de OH ni NH2; el LCMS acoplado mostró el producto como un pico simple mayor con m/z 654 [M+H]+; HPLC (205 nm) el material como partir en dos picos en RTS de 2,33 min. & 2,38 min. (Pureza combinada = 89%), Para el fenol libre de bis-THF m-aminofenilsulfonamida : D' = i-Bu, E = m-NH2Ph, A =bis-THF- CO-, R8 = H) : R£ = 0,21 (acetato de etilo 3 hexano 3:1); ? RMN (CDCL3); 7,28 (1H, dd, J = 15,3, 7,2 Hz) , 7,13-7,10 (1H, m) , 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,03-6,99 (1H, m) , 6,86 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz) , 6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 5,66 (1H, d, J = 4,9 Hz) , 5,05 (2H, d, J = 7,7 Hz) , 4,01-3,59 (7H, m) , 3,17-3,04 (1H, m) , 3,04-2,89 (4H, ) , 3,04-2,89 (4H, m) , 2,86-2,74 (2H, m) , 1,91-1,50 (3H, m) , 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz) , 0,81 (3H, d, J =6,5 Hz) ; no se observaron señales de OH y NH2; el LCMS es acoplado mostró el producto como un pico simple mayor con m/z 565 [M+H]+; HPLC (205 nm) mostró el material como un pico simple mayor en Rt de 1,53 min. (Pureza = 92%) .
Ejemplo 25 Producto apersogado de Bis-THF etilenodiosibenzenosulfonamida etilomorfolina (Compuesto 48) El producto apersogado de Boc metilenodioxibenzonulfonamida etilmorfolina (Compuesto 17; 0,011 g, 0,017 mmol) se disolvió en DCM (1 mL) . Se i^i.*.-. -»---- . *- -- yt* .. .. --.**-«--. ,..-a..- -tt~- 15 agregó ácido trifluoroacético (0.5 mL) , gota a gota, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El solvente se removió en vacuo, y el aceite amarillo resultante se disolvió en DCM (0.3 mL) y la solución se enfrió a 0°C utilizando un baño de hielo. Se agrego Disopropiletilamína (0,088 mL, 0,51 mmol) gota a gota, con agitación, seguido por 4-nitrofenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2,3-b] furan-2-ilo (0,006 g, 0,020 mmol) en una porción como un sólido. Después de cinco minutos, el baño en hielo se removió y la mezcla de reacción se le permitió calentarse a temperatura ambiente con agitación durante toda la noche. El solvente se removió in vacuo, y el aceite amarillo resultante se purificó mediante cromatografía de columna destello (De acetato de etilo/de hexano 4:1 a DCM/metanol 9:1) para dar un producto apersonado de bis-THF metilenodioxibenzenesulfonamida etilmorfolina (Compuesto 48) (0,0095 g, 79%) como un aceite amarillo pálido: Rf = 0,50 (DCM/metanol 9:1); ? RMN (CDC13) 7,40-7,28 (1H, m) , 7,23-7,04 (3H, m) , 6,97-6,87 (1H, ) , 6,87-6,77 (2H, m) , 6,12 (2H, s) , 5,68 (1H, d, J = 4,8 Hz) , 5,11-5,00 (1H, m) , 5,00-4,87 (1H, m) , 4,03-3,92 (2H, m) , 3,92-3,53 (10H, m) , 3,21-3,07 (2H, m) , 3,07-2,92 (3H, m) , 2,92-2,84 (4H, m) , 2,74-2,54 (4H, m) , 1,96-1,37 (3H, m) , 1,02-0,78 (6H, ) , no se observó señal de OH, LCMS acoplado mostró el fF"*— 8.6 Hz) , 6,94 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 5,67 (2H, br.s, NH2) , 5.07 (2H, s) , 4,70 (1H, br.d, J = 7,7 Hz) , 4,00 (1H, br.s, OH), 3,89-3,80 (1H, m) , 3,80-3,66 (1H, m) , 3,23- 3,06 (2H, m) , 3,06-2,77 (4H, m) , 1,89 (1H, septet, 5 J = 7,2 Hz 1,38 (9H, s) , 0,94 (3H, d, J = 6,3 Hz) , 0,90 (3h; d, J = 6,3 Hz) .
I§ Ejemplo 28 Benziléter de Bis-THF benzotiazolsulfonamida (Compuesto 44) % Benziléter de Boc benzotiazol sulfonamida (Compuesto 5, esquema 1. D'i-Bu, E = 2 -aminobenzotíazol ) (0,30 g, í^j¡|g¿aÉ¡--aM^_______________? -*«-— «.- ->->--* "•-"- - »---«- -^—L-^-^"'-^'~~^- -fí,? * r??í?M ?r --"»•"•-'*-A-- 17 simple mayor con m/z 720 [M+H] +; HPLC (205 nm) mostró el material como un pico simple mayor en Rt de 1,90 min. (Pureza = 93%) . 5 Ejemplo 27 Benziléter de Boc benzotiazol sulfonamida (Compuesto 5g, Esquema 1) El isobutilamino alcohol (0,50g, 1,13 mmol) se combino con cloruro de 2-aminobenzotiazol-6-zulfonilo (0,373 g, 1,50 mmol) en DCM anhidro (10 mL) bajo una atmósfera de Nitrógeno N2. Se agregó disopropiletilamina (0,59 mL, 3,39 mmol) gota a gota, y la reacción se agito ?i_5 a temperatura ambiente durante 42 horas. El solvente se removió en vacuo, y el aceite amarillo resultante se purifico mediante cromatografía de columna de destello (Acetato de etilo/hexano 4:1) para dar benciléter de Boc benzotiazol sulfonamida (5: D' = 1-Bum E = 2- §§ ammobenzotiazol) (0,30 g, 42%) un sólido blanco: Rf = 0,60 (Acetato de etilo/hexano 4:1); ? RMN (CDCl3) 8,05 (1H, d, J = 1,8 Hz) , 7,72 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz) , 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7,49-7,32 (5H, ) , 7,19 (2H, d, J = íA??.*i-d..í f..-i-4---? -----i '•*-»" -"—""-a-muir *--—"--»- --.«~---a»»^^~^^.«M»^«.'w-«*<^AAjfcAJ resultante se disolvió en DCM (0,3 mL) y la solución se enfrió a 0° utilizando un baño de hielo. Se agregó diisopropiletilamina (0,047 mL, 0,27 mmol) gota a gota, con agitación, seguida por 4-nitrofenil de carbonato de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-2-ilo (0,003 g, 0,011 mmol) en una posición como un sólido. Después de cinco minutos, el baño de hielo se removió y la mezcla la reacción se le permitió calentarse a temperatura ambiente con agitación durante toda la noche. El solvente se removió en vacuo y el aceite amarillo pálido resultante íéo se purifico mediante cromatografía de columna de destello (Desde acetato de etilo/hexano 4:1 hasta DCM/metanol 9.-1) para dar un producto apersogado de bis-THF me ilonedioxibenzenosulfonamida propilmorfolina (Compuesto 49) (0,0045 g, 69%) como un aceite amarillo: -9 Rf = 0,50 (DCM/metanol 9:1); ? RMN (CDC13) 7,36-7,30 (1H, m) , 7,19 (1H, s) , 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 6,91 (1H, d, J = 8,3 Hz) , 6,82 (2H, d, J = 8,3 Hz) , 6,11 (2H, s) , 5,67 (1H, d, J = 5,1 Hz) , 5,19-5,08 (1H, dd, J = 13,6, 6,1 Hz) , 4,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,07-3,92 (4H, m) , 3,92- 3,65 (8H, m) , 3,19-3,08 (1H, m) 3,05-2,85 (4H, ) , 2,85- 2,71 (2H, m) , 2,71-2,43 (6H,m), 2,13-1,94 (2H, m) , 1,94- 1,77 (1H, ) , 1,77-1,49 (2H, m) , 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz) , 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz) , no se observó señal de OH; el LCMS acoplado mostró el producto como un pico producto como un pico simple mayor con m/z 706 [M+H] * ,- HPLC (205 nm) mostró el material como un pico simple mayor en Rt de 1,83 min. (Pureza = 95%) . 5 5 Ej emplo 26 15 ll55 Producto apersogado de Bis-THF metilenodioxibenzenosulfonamida propilmorfolino (Compuesto 49) El producto apersogado de Boc 20 metilenodioxibenzenosulfonamida propilmorfslino (20) 5 0 (0,006 g, 0,009mmol) se disolvió en DCM (1 mL) . Se agregó ácido trifluroacético (0,5 mL) gota a gota, la reacción se agito a temperatura ambiente durante una hora. El solvente se disolvió en vacuo, y el aceite mayor ? *-4*».. . - HPLC (205 nm) mostró el material como un pico simple mayor en Rt de 2,26 min. (Pureza = 100%) . 5 Ejemplo 29 lü) Producto apersogado de Bis-THF metilenodioxibenzenosulfonamida acetilmorfolino (50) El producto apersogado de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida acetilmorfolino (21) 1155 (0,027 g, 0,0441 mmol) se disolvió en DCM (2 mL) . Se agregó ácido trifluoroacetico (1 mL) gota a gota, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El solvente se removió in vacuo, y el aceite amarillo resultante se disolvió en DCM (1,5 mL) y la W solución se enfrío a 0°C utilizando un baño de hielo. Se agregó Diisopropiletilamina (0,21 mL, 1,22 mmol) gota a gota, con agitación seguido por 4 -nitrofenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-2 -ilo (0,013 g, ?i I l?i. 1 IÍ IIIII "**~ "-»*•«- ^^^^ 0,46 mmol) se disolvió en DCM (10 mL) . Se agrego ácido trifluoroacetico (5 mL) gota a gota, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El solvente se removió en vacuo, y el aceite amarillo resultante se 5 disolvió en DCM (15 mL) . Se agregó trietilamina (1,28 mL, 9,20 mmol) gota a gota con agitación, seguido por 4- nitrofenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2,3-b furan-2-ilo] (0,149 g, 0,50 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de reacción se le permitió agitarse a temperatura ambiente durante toda la noche. El IDO solvente se removió en vacuo, y el aceite amarillo resultante se purifico mediante cromatografía de columna de destello (Aceto de etilo) para dar benziléter de bis- THF benzotiazol sulfonamida (Compuesto 44) (0,158g, 48%) como un sólido blanco: Rf = 0,50 (Acetato de etilo); ? RMN (CDC13) 8,03 (1H, s) , 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7,58 (1H, d , J = 8,6 Hz) , 7,48-7,32 (5H, m) , 7,15 (2H, d, J =8,1 Hz) , 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 5,93 (2H, br . s, NH2) , 5,67 (1H, d, J = 5,4 Hz) , 5,16 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 5,04 (2H, s) , 4,05-3,60 (7H, m) , 3,27-3,15 (1H, m) , 3,12- 25) 2,97 (4H, m) , 2,97-2,83 (2H, m) , 2,78 (1H, dd, J = 14,3 8,8 Hz) 1,95-1,48 (3H, m) , 0,96 (3H, d, J = 6,8 Hz) , 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hz) ; El LCMS acoplado mostró el producto como un pico simple mayor con m/z 712 [M+H] +; 0,045 mmol) en una porción como un sólido. Después de cinco minutos, el baño de hielo se removió con la mezcla de reacción y se calentó a su temperatura ambiente por agitación durante toda la noche. El solvente se removió en vacuo, y el aceite amarillo pálido resultante se purifico mediante cromatografía de columna de destello (Acetato de etilo a metanol) para dar un producto apersogado de bis-THF metilenodioxibenzenesulfonamida acetilmorfolíno (50) (0,011g, 38%) como una espuma amarilla: Rf = 0,10 (Acetato de etilo); ? RMN (CDCl3) 7,33 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 7,20-7,08 (3H, m) , 6,94-6,83 (3H, m) , 6,09 (2H, s) , 5,72-5,61 (1H, m) , 5,10-4,97 (2H, m) , 4,67 (2H, s) , 4,02-3,92 (1H, m) , 3,91-3,77 (3H, m) , 3,76-3,56 (10H, m) , 3,19-3,07 (1H, m) , 3,06-2,88 (4H, m) , 2,87-2,71 (2H, m) , 1,89-1,75 (1H, m) , 1,74-1,62 (1H, m) , 1,61-1,48 (1H, m) , 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz) , 0,89 (3H, d, J = 6,6 Hz) , no se observó señal de OH; el LCMS acoplado mostró el producto como un pico simple mayor con m/z 720 [M+H] +; HPLC (205 nm) mostró el material como un pico simple mayor en Rt de 2,02 min. (Pureza = 88%) .
Ejemplo 32 t iiá Producto apersogado de Bis-THF metilenodioxibenzenosulfonamida bis-metoxietilamina (51) Producto apersogado de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida bis-metoxietilamina (18) (0,023g, 0,033 mmol) se disolvió en DCM (1 mL) . Se agregó ácido trifluroacetico (0,5 mL) gota a gota, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El solvente se removió en vacuo y el aceite amarillo resultante se disolvió en DCM (1 mL) y la solución se 15 enfría en 0°C utilizando un baño de hielo. Se agregó Diisopropiletilamina (0,173 mL, 0.99 mmol) gota a gota con agitación, seguida por 4-nitrofenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3-b] furan-2-ilo (0,012g, 0,040 mmol) en una porción como un sólido. Después de 20 cinco minutos, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se calentó a su temperatura ambiente con agitación durante toda la noche. El solvente se removió m vacuo, y el aceite amarillo resultante se purifico &^^^j^^^^^ É.-dL----».-i,J--fc--lÉ**-' - - - — - —~*-í-* * -**. mediante cromatografía de columna de destello (Acetato de etilo/hexano 4:1 a DCM/metanol 9:1) para dar un producto apersonado bis-THF metilenodioxibenezulfonam da bis- metoxietilamina (51) (0,022g, 89%) como una espuma amarilla: Rf = 0,50 (9:1 DCM/metanol); ? RMN (CDC13) 7,33 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz) , 7,17 (1H, d, J = 1,8 Hz, 7,13 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6,89 (1H, d, J = 8,2 Hz) , 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 6,09 (2H, s) , 5,65 (1H, d, J = 5,2 Hz) , 5,08-4,98 (2H, ) , 4,35-4,24 (2H, m) , 4,00-3,90 (1H, m) , 3,90-3,63 (6H, m) , 3,61-3,49 (2H, m) , 3,42-3,31 (2H, m) , 0 3,35 (6H, s) , 3,16-3,07 (2H, ) , 3,05-2,88 (4H, m) , 2,88- 2,74 (2H, m) , 1,83 (1H, septet, J = 6 , 6 Hz) , 1,74-1,54 (1H, m) , 1,48-1,35 (5H, m) , 0,92 (3H, d , J =6,6 Hz) , 0,88 (3H, d, J= 6,6 Hz) , no se observó señal de OH; el LCMS acoplado mostró el producto como un pico simple mayor con m/z 752 [M+H]+; HPLC (205 nm) mostró el material como un pico simple mayor en Rt de 1,92 min.
(Pureza = 91%) .
Ejemplo 33 ÍÜ __.___.?« .-.*. ».—;.— ¡. - j L Producto apersogado de Bis-THF metilenodioxibenzenosulfonamida 2 picolilo (53) El producto apersogado de Boc , ) metilenodioxibenzenosulfonamida 2-picolilo (0,004g, 0,006 mmol), se disolvió en DCM (0,6 mL) , se agregó ácido trifluoroacetico (0,3 mL) , gota a gota y la reacción se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solvente se removió en vacuo y el aceite amarillo resultante se disolvió en DCM (1,5 mL) . Se agregó ?if Diisopropiletilamina (0,060 mL, 0.33 mmol) gota a gota con agitación a temperatura ambiente, seguida por 4- nitrofenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3-b] furan-2-ilo (0,005g, 0,017 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de reacción amarilla se agitó a §? temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se removió in vacuo, y el aceite amarillo resultante se purifico mediante cromatografía de columna de destello (Acetato de etilo/hexano 2:3 a acetato/metanol 5:1) para dar un producto apersonado bis-THF metilenodioxibenezulfonamida 2-picolilo (53) (0,0013g, 30%) como una aceite amarillo pálido: R£ = 0,35 (5:1 acetato de etilo/metanol); ? RMN (CDC13) 8,62-8,57 (1H, m) , 7,75-7,70 (1H, m) , 7,55-7,48 (1H, m) , 7,34 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz) , 7,28-7,20 (1H, m oscurecido), 7,17-7,10 (3H, m) , 6,93-6,87 (3H, m) , 6,08 (2H, s) , 5,65 (1H, d, J =5,0 Hz) , 5,17 (2H, br . s) , 5,07-5,01 (II', m) , 4,95-4,89 (1H, m) , 4,01-3,93 (1H, m) , 3,89-3,80 (3H, m) , 3,76-3,67 (1H, m) , 3,62-3,58 (1H, ) , 3,18-3,09 (1H, m ), 3,04-2,87 (4H, m) , 2,83-2,73 (2H, m) , 1,88-1,79 (1H, ) , 1,70-1,47 (2H, m oscurecido), 0,93 (3H, d, J = 6,3 Hz) , 0,89 (3H, d, J =6,3 Hz) , no se observó señal de OH; el LCMS acoplado mostró el producto como un pico simple mayor con m/z 684 [M+H]+; HPLC (205 nm) mostró el material como un pico simple mayor en Rt de 2,15 min. (Pureza = 93%) .
Ejemplo 34 Producto apersogado de Bis-THF etilenodioxibenzenosulfonamina 3-picolilo (52) El producto apersogado de Boc metilenodioxibenzenosulfonamida 3-picolilo (0,004g, 0,006 mmol), se disolvió en DCM (0,6 mL) , se agregó ácido trifluoroacético (0,3 mL) , gota a gota, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solvente se removió en vacuo y el aceite amarillo resultante se disolvió en DCM (1 mL) . Se agregó Diisopropiletilamina (0,030 mL, 0.19 mmol) gota a gota con agitación a temperatura ambiente, seguida por 4-nitrofenil carbonato de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3-b] furan-2-ilo (0,003g, 0,009 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se removió in vacuo, y el aceite amarillo resultante se purifico mediante cromatografía de columna de destello (Acetato de etilo/hexano 2:3) para dar un producto apersonado bis-THF metilenodioxibenezulfonamida 3-picolilo (52) como una aceite amarillo pálido (0,0012g; una mezcla inseparable con oxazolidinona alquilatada) : Rf = 0,20 (Acetato de etilo); ? RMN (CDCl3) 8,68 (1H, br. s) , 8,63-8,56 (1H, m) , 7,81-7,74 (1H, m) , 7,39-7,30 (1H, m oscurecido), 7,34 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz) , 7,22-7,12 (3H, m) , 6,94-6,85 (1H, m oscurecido), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 6,09 (2H, s) , 5,67 (1H, d, J = 5,5 Hz) , 5,05 (2H, br, s) , 4,95 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 4,03-3,92 (1H, m) , 3,91-3,79 (3H, m) , 3,76-3,67 (2H, ) , 3,67-3,63 (1H, m) , 3,24-3,07 (2H, m) , 3,05-2,85 (4H, m) , 2,84-2,76 (1H, m) , 1,91-1,78 (1H, m) , 1,77-1,46 (2H m, oscurecido), 0,91- 0,85 (6H, m) , no se observó señal de OH; el LCMS acoplado mostró los productos (Derivado de bis-THF alquilatado/oxazolinona alquilatada) como un pico simple mayor con m/z 684 [M+H] + ; LCMS integrado (204 , 5 nm) mostró los materiales (Derivados de alquilatado/oxazolinona alquilatada) como un pico mayor en Rt de 2,03 min. (Pureza = 80%) ; (material deseado oxazolidinona alquilatada) .
EJEMPLO 35 «__- -.-fc ?*A*t*A-*k Producto apersogado de Bis THF metilenodioxibencenosulfonamida 4- picolino (54) El producto apersogado metilenodioxibencenosulfonamida 4- picolino (0,004 g, 0,006 mol)se disolvió en Dem (0,3 L) . Se agregó ácido trifloracético (0,1) gota a gota, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solvente fue removido in vacuo, y el aceite amarillo resultante fue disuelto en DCM (lmL) . Se agregó disopropiletilamina (0,030 mL, 0,19 mmol) gota a gota con agitación a temperatura ambiente, seguida por 4 -nitrofenil carbonato (3R, 3 aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3-b] furan-2-il (0,003g, 0,009 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo, y al aceite amarillo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de despegue (acetato de etilo / hexano 2:3 a acetato de etilo/5 :1) para dar un producto apersogado de metilenodioxibencenosulfonamida 4- picolino (54) como un aceite amarillo pálido (0.0015 g; una mezcla inseparable con oxazolidinona alquilatada) : Rf = 0,40 (acetato de etilo/ metanol 5:1) ; el LCMS es acoplado a más de los productos (derivado de bis-THF alquilatado/oxazolidinona alquilata) con m/z 684 [M+H] , HPCL (205 mm) mostró los materiales (derivado de bis-THF alquilatado/oxazolidinona alquilata) como un pico en Rc de 1,97 minutos. (Pureza combinada = 60 %; material deseado y oxazolidinaona alquilatada) .
Ejemplo 36 Producto apersogado de Bis- THF metilenodioxibencenosulfonamida 3-metil-5-metilisoxasol (55) .
El producto apersogado de Bis-THFmetilenodioxibencenosulfonamida 3-metil-5-metilisoxasol (0,005 g, 0,008 mmol) se disolvió en DCL (0,3 mL) . Se agregó ácido trifluroacético (0,1 mL) gota a gota, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solvente se removió in vacuo, y el aceite amarillo resultante se disolvió en DCM (1,5 mL) . Se agregó disopropiletilamina (0,040 mL, 0,24 mmol) gota a gota con agitación a temperatura ambiente, seguida por 4-nitrofenil carbonato (3R, 3 aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3-b] furan-2-il (0,004g, 0,012 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de reacción amarilla se agitó durante 9 horas a temperatura ambiente y el disolvente se removió in vacuo y el aceite amarillo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de despegue (de acetato de etilo a acetato de etilo/metanol 5:2) para dar un producto apersogado Bis- THF metilenodioxibencenosulfonamida 3-metil-5-metilisoxasol (55) (0,005g, 97%) como un aceite amarillo pálido: Rf=0,50 (acetato de etilo/metanol 5:1); ?-RMN (CDC13) 7,33 (1H, dd, J=8,2 1,4 Hz) ; 7,17-7,10 (3H, m) ; 6,91-6,86 (3H m) ; 6,09 (3H, br, S) ; 5,65 (1H, d, J= 5,0 Hz) ; 5,06 (2H, s) ; 4,94(1H, d, J=8,7 Hz) ; 4,000-3,92 (2H, m) ; 3,88-3,79 (3H, m) ; 3,74-3,66 (2H, m) ; 3,64-3,58 (1H, m) ; 3,17-3,07 (1H, m) ; 3,03-2,87 (4H, m) ; 2,82-2,71 (2H,m); 2,42 (3H, s) ; 1,86-1,76 (1H, m) ; 1,70-1,49 (2H, m) ; 0.93 (3H, d, J= 6,6 Hz) ; el LCMS acoplado mostró el producto como un pico simple mayor con m/z 688 [M+H] +; HPLC (205 mm) mostró el material como un pico simple mayor a R, de 2,3* minutos (pureza =82%) .
Ejemplo 37 Bis-THF Producto apersogado l-metil-3, 5- metilenodioxibencenosulfonamida dimetilpirazol (56) .
El producto apersogado Bis-THF metilenodioxibencenosulfonamida l-metil-3 , 5- dimetilpirazol (0,003 g, 0,005 mmol) se disolvió en DCM (0,15 mL) . Se agregó ácido trifluoroacético (0,05 mL) gota a gota, y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solvente se removió in vacuo, y el aceite amarillo resultante se disolvió en DCM (1 mL) . Se agregó disopropiletilamina (0,030 mL, 0,18 mmol) gota a gota con itación a temperatura ambiente, seguida por 4- ag nitrofenil carbonato (3R, 3 aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3- b] furan-2-ilo (0,002g, 0,007 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de reacción amarilla se agitó durante 9 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo, y el aceite amarillo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de destello (acetato de etilo/hexano 1:1) para dar un producto apersogado de Bis-THF metilenodioxibencenosulfonamida 1- metil-3, 5-dimetilpirazol (56) (0,001 g, 31%) como un aceite incoloro: Rf . 0,50 (acetato de etilo); en LCMS acoplado muestra el producto como un pico simple mayor con m/z 701 [M+H] +; en LCMS integrado (204,5 nm) mostró el material como un pico simple mayor a Rt de 1,52 min. (Pureza = 91%) .
Ejemplo 38 __-A....-_._-- . ttMi iiiiiiri i 'Producto apersogado de Bis- THFmetilenodioxibenzenosulfonamida etilpirazol (57) .
El Producto apersogado de Bis- THFmetilenodioxibenzenosulfonamida etilpirazol (0,003 g, 0,005 mmol) se disolvió en DCM (0,15 mL) . Se agregó ácido trifluoroacético (0,05 mL) gota a gota, y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solvente se removió in vacuo, y el aceite amarillo resultante se disolvió en DCM (1 mL) . Se agregó disopropiletilamina (0,030 mL, 0,18 mmol) gota a gota con agitación a temperatura ambiente, seguida por 4-nitrofenil carbonato (3R, 3 aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3-b] furan-2-ilo (0,002g, 0,007 mmol) en una porción como un sólido. La mezcla de reacción amarilla se agitó durante 9 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo, y el aceite amarillo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de destello (acetato de etilo/hexano 1:1) para dar un producto apersogado de Bis- THF metilenodioxibencenosulfonamida etilpirasol (57) (0,001 g,31%) como un aceite incoloro: Rf = 0,30 (acetato de etilo) ,- el LCMS acoplado mostró el producto como un pico simple mayor _.on m/z 687 [M+H] +; el LCMS integrado (204,5 nm) mostró el material como un pico simple mayor a Rt de 1,49 min. (Pureza = 94%) .
Ejemplo 39 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3-benzodiosol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] - 2-hidroxi-l- (4-hidroxibencil) propilcarbamato (201) .
Una solución de 8,0 g (11,7 mmol) de (3R, 3aS, 6aR) - hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (ÍS, 2R)-3-[(l,3- benzodiosol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- (benziloxi) benzil] -2-hidroxipropilcarbamato en 200 mL de THF se sometió ha hidrogenación a 50 psi en la presencia de 8,0 g de paladium sobre carbón al 10% (tipo Degussa) . Después de 18 horas el vaso de reacción se purgó con 0 nitrógeno, se removió el catalizador mediante filtración a través de celita, y el filtrado se concentró a presión reducida hasta un volumen de 30 mL. La solución se agitó rápidamente con la adición de 30 mL de EtOAc seguido por 250 mL de hexano. La suspensión blanca resultante se ¡A_A_?..?_._ A«i^ a^>.. agito a RT durante 1 hora. El sólido se recolecto mediante filtración en vacío y se seco in vacuo para lograr 6,83 g (98%) del compuesto deseado como un polvo blanco. ? RMN (DMSO -d6) : 9,00 (s 1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,17 (s, 1H) ; 7,12 (d, 1H) ; 7,01 (d, 1H) ; 6,92 (d, 2H) ; 6,52 (d, 2H) ; 6,12 (s, 2H) ; 5,46 (d, 1H) ; 4,93 (d, 1H) ; 4,80 (g, 1H) ; 3,80 (dd, 1H) ; 3,70 (t, 1H) ; 3,52 (m, 3H) ; 3,40 (m, 1H) ; 3,25 (m, 1H) ; 3,01-2,62 ( , 5H) ; 2,28 (t, 1H) ; 1,89 (m, 1H) ; 1,38 (m, 1H) ; 1,22 (m, 1H) ; 0,8 (d, 3H) ; 0,72 (d, 3H) - MS (ESI): 593 (M+H).
Ejemplo 40 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (ÍS, 2R) -3- [ (l,3-benzodiosol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] - 2-hidroxi-l- [4-fenetiloxi) benzil] propilcarbamato (202).
A una solución de 66 mg (0.25 mmol) de trifenilfosfina y 30 ml (0,25 mmol) de alcohol fenitilico en 3 mL de CH2C12 anhidro se agregaron 58 mg (0,25 mmol) de di-tert-butil azodicarboxilato . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se trató con una solución de 50 mg (0,084 mmol) de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (ÍS, 2R)-3-[(l,3-benzodiosol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-l-(4-hidroxibencil) propilcarbamato en 2 mL de CH2Cl2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas la solución se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía de destello (Si02 hexano/EtOAC 4:6) para dar el producto deseado como una espuma blanca en 72% de producción. ? RMN (CDC13) : 7,34-7,17 (m, 6H) ; 7,15 (s, 1H) ; 7,07 (d, 2H) ; 6,86 (d, 1H) ; 6,78 (d, 2H) ; 6,03 (s, 2H) ; 5,61 (d, 1H) ; 4,98 (m, 1H) ; 4,86(d, 1H) ; 4,09 (t, 2H) ; 3,92 (m, 1H) ; 3,84-3,56 (m, 6H) ,-3,17-3,01 (m, 3H) ; 3,00-2,81 (m, 4H) ; 2,80-2,64 (m, 2H) ; 1,78 (m, 1H) ; 1,56 (m, 1H) ; 1,47 (m, 1H) ; 0,91 (d, 3H) ; 0,85 (d, 3H) . MS(ESI) : 697 (M+H).
Ejemplo 41 .¿..á.*ja&?i,^„. 4^^^.., „ ..jjj.í.i (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3-benzodiosol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi- 1- [4- ( [3-fenilpropil] oxi) benzil] propil carbamato (203) .
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el ejemplo 202 con excepción de que el 3-fenil-1 -propanol se utilizó en lugar del fenetil alcohol. RMN (CDC13) : 7.33-7,11(0., 7H) ; 7,07 (d, 2H) ; 6,86 (d, 1H) ; 6,76 (d, 2H);6,04 (s, 2H) ; 5,61 (d, 1H) ; 4,99 (q, 1H) ; 4,86 (d, 1H) ; 3,97-3,72 (m, 7H) ; 3,65 (m, 2H) ; 3,09 (dd, 1H) ; 3,01-2,81 (m, 4H) ; 2,80-2,64 ( , 4H) ; 2,06 (m, 2H) ; 1,85-1,40 (m, 3H);0,91 (d, 3H) ; 0,84 (d, 3H) . MS(ESI): 711 (M+H) .
Ejemplo 42 (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (ÍS, 2R) -3- [ (2 , 3 -dihidro-1, 4-benzodiox?n-6- ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-1- [4- (4,4,4- triflurobutoxi (benzil] ropilcarbamato (204) .
El compuesto del título se preparo de acuerdo con el ejemplo 202 con excepción de que el 4,4,4- trifluorobutanol se utilizó en lugar del alcohol fenetílico. XH RMN: 7,28-7,16 (m, 2H) ; 7,08 (d, 2H) ; 6,91 (d, 1H) ; 6,75 (d, 2H) ; 5,61 (d, 1H) ; 5,04-4,85 (m, 2H) ; 4,25 (dm, 4H) ; 3,91 (m, 23H) ; 3,88-3,51 (m, 9H) ; 3,07 (m, 1H) ; 3,10-2,82 (m, 4H) ; 2,81-2,65 (m, 2H) ; 2,26 (m, 2H) ; 2,00 (m, 2H) ,-1,84-1,43 (m, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,82 (d, 3H) . MS (ESI) : 717 (M+H) .
Ejemplo 43 o Procedimiento general para alquilaciones Mitsunobu de fenol cosucer A con varios alcoholes (205-218) : 0 Una solución de 2-5 equivalentes cada una de trifenifosfma y al alcohol apropiado en diclorometano anhidro (típicamente en una concentración de 0.05 M) se AÍA?-*A-?* ?Z* f¡ * fe< trato con di-t-butil azodicarboxilato (2-5 equivalente) . Trifenifosfina soportada con polímero (Aldrich Chemical) se empleo para los ejemplos 15-18 para facilitar la remoción del subproducto de óxido de trifenil-fosfina. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos la solución se trato con un equivalente de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (ÍS, 2R)-3- [ (1, 3-benzodiosol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- (4-hidroxibenzil) propilcarbamato) sólido y la agitación a temperatura ambiente continuó. Cuando la 10 reacción se determinó que estaba completa mediante cromatografía de capa delgada (2-18 horas) la solución se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de destello (silica gel, hexano/EtOAc o diclorometano/2M NH3 en MeOH) para lograr el producto 15 deseado .
Masa espectral de los compuestos 205-218 Datos de RMN para los compuestos seleccionados en la tabla anterior: Ei emplo (compuesto 209) ? RMN (CDC13) : 7-28 <~d' 1H) ,-7,17-7,04 (m, 4H) ; 6,95-6,76 (m, 5H) ; 6,03 (s, 2H) ; 5,61 (d, 1H) ; 5,00 (q, 1H) • 4,85 (d, 1H) ; 4,10 (t, dH) ; 3,92 (dd, 1H) ; 3,79 (m, 3H) ; 3,71-3,48 (m, 3H) ; 3,24 (t, 2H) ; 3,10 (m, 1H) ; 3,01-2,82 (m, 4H) ; 2,72 (m, 2H) ; 1,78 (m, 1H) ; 1,65-1,42 (m, 2H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,84 (d, 3H) .
Ri emolo (compuesto 211) 3H RMN (CDCl,): 8,53 (br s, 2H) ; 7,28 (m, 3H) ; 7,13 (d.lH); 7,09 (d, 2H) ; 6,84 (d, 1H) ; 6,76 (d, 2H); 6,03 (s, 2H) ; 5,61 (d, 1H) ; 5,01-4,85 (m,2H) ; 4,15 (t, 2H) ; 3,92 (dd, 1H) ; 3,85-3,55 (m, 6H) ; 3,08 (m, 3H); 3,01-2,81 (m, 4H) ; 2,72 (m, 2H) ; 1,79 (m,lH); 1,64-1,41 (m, 2H) ; 0,89 (s, 3H) ; 0,82 (d 3H) .
Eiemplo (compuesto 213) 3H RMN (CDCl3) : 8,60 (s, 1H) 7,29 (d, 1H); 7,12 (s, 1H) ; 7,09 (s, 2H) ; 6,83 (d, 1H) 6.78 (d, 2H) ; 6,03 (s, 2H) ; 5,61 (d, 1H) ; 4,99 (q, 1H) 4,89 (d, 1H) ; 4,05 (t, 2H) ; 3,92 (dd, 1H) ; 3,78 (m, 3H) 3,63 (m, 13H) ; 3,20 (t, 2H) ; 3,08 (m, 1H) ; 3,01-2,81 (m, 4H) ; 2,72 (m, 2H) ; 2,41 (s, 3H) ; 1,78 (m, 1H) ; 1,58 (m, 1H) ; 1,46 (m, 1H) ; 0,89 (s, 3H) ; 0,82(s, 3H) .
Ejemplo (compuesto 214) 3H RMN (CDC13) : 8,42 (br s, 2H) ; 7,56 (d, 1H) ;7, 34-7, 19 (m, 2H) ;7,13 (s, 1H) ; 7,07 (d, 2H) ; 6,85 (d, 1H) ; 6,73 (d, 2H) ; 6,03 (s, 2H) ; 5,60 (d, 1H) ; 5,10-4,89 (m, 2H) ; 3,98-3,58 (m, 9H) ; 3,14-2,65 (m, 9H) ; 2,08 (m, 2H) ; 1,80 (m, 1H) ; 1,61 (m, 1H) ; 1,50 (m, 1H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,81(d, 3H) Ejemplo (compuesto 215) 3H RMN (CDC13) : 7,56 (d, 1H) ; 7,35 (d, 2H) ; 7,27 (d, 1H) ; 7,14 (s, 1H) ; 7,07 (d, 2H) ; 6,83 (d, 1H) ; 6,73 (d, 2H) ; 6,02 (s, 2H) ; 5,61 (d, 1H) ; 4,98 (q, 1H) ; 4,89 (d, 1H) ; 4,12 (t, 2H) ; 3,97-3,58 (m, 7H) ; 3,08 (m, 3H) ; 3,01-2,81 (m, 4H) ; 2,81-2,63 (m, 2H) ; 1,79 (m, 1H) ; 1,62-1,38 (m, 2H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,83 (d, 3H) .
Ejemplo (compuesto 214) ? RMN (CDC13) : 7,38 (d, 1H) ; 7,21 (s, 1H) ; 7,17 (d, 2H) ; 6,94 (d, 1H) ; 6,84 (d, 2H) ; 6,12 (s, 2H) ; 5,69 (d, 1H) ; 5,13-4,92 (d, 2H) ; 4,01 (m, 3H) ; 3,88 (m, 3H) ; 3,74 (m, 3H) ; 3,16 (m, 1H) ; 3,10-2,89 (m, 4H) ; 2,81 (m, 2H) ; 2,43-2,20 (m, 2H) ; 2,08 (m, 2H) ; 1,94-1,50 (m, 3H) ; 0,98 (d, 3H) ; 0,92 (d, 3H) .
Ejemplo (compuesto 214) 3H RMN (CDC13) : 7,29 (d, 1H) ; 7,12 (m, 3H) ; 6,84 (d, 1H) ; 6,79 (d, 2H) ; 6,04 (s, 2H) ; 5,62 (d, 1H) ; 5,00 (q, 1H) ; 4,89 (d, 1H) ; 4,12 (t, 2H) ; 3,92 (dd, 1H) ; 3,80 (m, 2H) ; 3,65 (m, 2H) ; 3,12 (dd, 1H) ; 3,01-2,83 (m, 4H) ; 2,75 (m, 2H) ; 2,56 (m, 2H) ; 1,83-1,44 (m, 5H) ; 0,91 (d, 3H) ; 0,83 (d, 3H) .
Ej emplo 44 (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3-benzodiosol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1-(4- {2- [ (tert-butoxicarbonil) amino] etoxijbenzil) -2-hidroxipropilcarbamato (219) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el ejemplo 202 con la excepción de que el tert-butil 2-hidroxietilcarbamate se utilizo en lugar del alcohol fenetílico. ? RMN (CDCL3) : 7,30 (dd, 1H) , 7,10 (m, 3H) , '6,86 (d, 1H) , 6,77 (d, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 5,03-4,82 (m, 3H) , 3,92 (m, 3H) , 3,80 (m, 3H) , 3,68 (m, 2H) , 3,57 (s, 1H) , 3,48 (m, 2H) , 3,08 (dd, 1H) , 2,92 (m, 4H) , 2,75 (m, 2H) , 1,78 (m, 1H) , 1,64 (m, 1H) , 1,41 (m, 10H) , 0,90 (d, 3H) , 0,83 (d, 3H) , MS (ESI): 736 (M+H) .
EJEMPLO 45 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) - 1- [4- (2-aminoetoxi) benzil] -3- [ (1, 3-benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxipropilcarbamato (220) Una solución de 0,65 g (0,89 mmol) de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -3- [(1,3- benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- (4-{2- [ (tert-butoxicarbonil) amino] etoxi }benzil) -2- hidroxipropilcarbamato en 10 mL de CH2CL2 anhidro se trato con 15 mL de TFA y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas la solución se evaporo y la presión se redujo y se redisolvió el residuo k?4? -*.*.á -t- * A- * . * . MMM¡||| ..,^.,..T| | f en CH2CL2. La solución se lavó con NaOH acuoso 0,5 M (lx) , agua (2x) , se seco sobre MgS04, y se concentro in vacuo. El producto crudo se purifico mediante cromatografía de destello (Si02, CH2CL2/NH3 2M 95:5 en MeOH) para lograr 0,40 g (70%) del compuesto deseado como una espuma blanca. XH RMN (CDCL3) : 7,39 (dd, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 7,08 (d, 2H) , 6,84 (d, 1H) , 6,77 (d, 2H) , 6,03 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 4,95 (m, 2H) , 4,00-3,60 (m, 8H) , 3,16-2,62 (m,10H), 2,20-1,40 (m, 5H) , 0,90 (d, 3H) , 0,82 (d, 3H) , MS (ESI) : 636 (M+H) .
EJEMPLO 46 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -3- [ (l,3-belzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- (4-{3- [ (tert- butoxicarbonil) amino] propoxi }benzil) -2- hidroxipropilcarbamato (221) El compuesto se preparó de acuerdo con el ejemplo 202 con excepción de que el tert-butil 3- kt *.a..-4.*t.±-i»A*...* . ** -***.- *. r ñ fu .. —...t.....|T.. hidroxipropilcarbamate se utilizo en lugar de alcohol fenetílico. XH RMN (CDCL3) : 7,30 (d, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,08 (d, 2H) , 6,84 (d, 1H) , 6,76 (d, 2H) , 6,06 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 5,00 (q, 1H) , 4,88 (d, 1H) , 4,70 (br s, 1H) , 3,93 (m, 3H) , 3,80 (m, 4H) , 3,67 (m, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 3,09 (dd, 1H) , 2,92 (m, 4H) , 2,72 (m, 2H) , 1,91 (m, 2H) , 1,79 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,51 (m, 1H) , 1,40 (s, 9H) , 0,90 (d, 3H) , 0,83 (d, 3H) . MS (ESI): 750 (M+H) .
EJEMPLO 47 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -1- [4- (3-aminopropoxi) benzil] -3- [(1,3- benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxipropilcarbamato (222) El compuesto de título fue tratado de acuerdo con el ejemplo 202. H RMN (CDCL3) : 7,29 (d, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,09 (d, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 6,78 (d, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 5,00 (m, 2H) , 4,03-3,87 (m, 4H) , 3,80 (m, 3H) , 3,66 (m, 2H) , 3,14-2,40 ( , 11H) , 1,94 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,49 (m, 1H) , 0,90 (d, 3H) , 0,82 (d, 3H) , MS (ESI) : 650 (M+H) .
EJEMPLO 48 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -3- [ (l,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- (4- {4- [tert-butoxicarbonil) amino] butoxi}benzil) -2-hidroxipropilcarbamato (223) El compuesto de título se preparó de acuerdo con el ejemplo 202 con excepción de que el tert-butil 3-hidroxibutilcarbamato (preparado mediante la reacción de 4-amino-l-butanol con di-tert-butil-dicarbonato en CHCL2)se utilizo en lugar del alcohol fenetílico. 1H RMN (CDCL3) : 7,37 (d, 1H) 7,21 (s, 1H) , 7,14 (d, 2H) , 6,93 (d, 1H) , 6,84 (d, 2H) , 6,13 (s, 2H) , 5,69 (d, 1H) , 5,08 (q, 1H) , 4,95 (d, 1H) , 4,63 (br s, 1H) , 4,08-3,63 (m, 9H) , 3,30-2,72 (m, 9H) , 1,96-1,40 (m, 1,6H), 0,97 (d, 3H) , 0,90 (d, 3H) , MS (ESI): 764 (M+H) . 4' .' B llH >•» - »- tMp-- -^ «« Hi> - , .-. , -, ._..-»fa »-. .. . ,-><u-^^-feMatjMi JH? EJEMPLO 49 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -1- [4- (4-ammobutoxi)benz?l] -3- [(1,3-benzod?oxol-5-?lsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxipropilcarbamato (224) El compuesto de título se preparó de acuerdo con el ejemplo 202. 1H RMN (CDCL3) : 7,30 (d, 1H) 7,13 (s, 1H) , 7,06 (d, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 6,75 (d, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 5,60 (d, 1H) , 5,00 (m, 2H) , 3,97-3,71 (m, 7H) , 3,66 (m, 2H) , 3,22-2,60 (m, 11H) , 1,87-1,53 (m, 6H) , 1,43 (m, 1H) , 0,88 (d, 3H) , 0,82 (d, 3H) , MS (ESI): 664 (M+H) .
EJEMPLO 50 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -1- {4- [2 - (acetilamino) etoxi] benzil} -3- [(1,3- benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxipropilcarbamato (225) Una solución de 21 mg (0,033 mmol) de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -1- [4- (2- a inoetoxi) benzil] -3- [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2 -hidroxipropilcarbamato en 2 mL de THF/CH2CL2 1:1 se trato con 9 µL (0,050 mmol) de N,N- diisopropiletilamina seguido por 2,6 µL (0,036 mmol) de cloruro de acetilo. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas la solución se concentro in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía de destello (Si02, CH2CL2/MeOH 95:5) para lograr el compuesto deseado en 86% de producción como una espuma blanca. XH RMN (CDCL3) : 7,29 (dd, 1H) , 7,16-7,04 (m, 3H) , 7,05 (d, 1H) , 6,76 (d, 2H) , 6,05 (s, 2H) , 5,91 (br s, 1H) , 5,01 (d, 1H) , 5,05-4,89 (m, 2H) , 3,94 (m, 3H) , 3,80 (m, 3H) , 3,72-3,51 (m, 5H) , 3,08 (dd, 1H) , 3,01-2,83 (m, 4H) , 2,74 (m, 2H) , 1,97 (s, 3H) , 1,86-145 (m, 3H) , 0,90 (d, 3H) , 0,84 (d, 3H) , MS (ESI): 678 (M+H) .
- +*+M**?« l. >*.-m* r '-—-^ -*~ -- - .^^4,**^*^^***..4*^*4*4.*.,.. -^^ -^ ..^.
EJEMPLO 51 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-?lsulfoml) (isobutil) amino] -2-h?droxi-l- (4-{2- [ (metoxicarbonil) amino] etoxijbenzil) propilcarbamato (226) El título del compuesto se preparó de acuerdo con el ejemplo 225 con excepción de que el cloroformato de metilo se utilizo en lugar del cloruro de acetilo. XH RMN (CDCL3) : 7,29 (dd, 1H) , 7,16-7,02 (m, 3H) , 6,84 (d, 1H) , 6,76 (d, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 5,18-4,84 (m, 3H) , 4,02-3,43 (m, 14H) , 3,09 (m, 1H) , 2,91 (m, 4H) , 2,72 (m, 2H) , 1,85-143 (m, 3H) , 0,89 (d, 3H) , 0,92 (d, 3H) , MS (ESI) : 694 (M+H) .
EJEMPLO 52 *l -* t *?*?.+*-? .i. „ » l-1j^ j ^ .T^ I»» » ^^Ai*é^,^,.^ .ai^^ (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-?lsulfonil) (isobutil) amino] -2-h?droxi-l- (4- {2- [ (metílsulfonil) mino] etoxi }benzil ) ropilcarbamato (227) El compuesto de título se preparó de acuerdo con el ejemplo 225 con la excepción de que el cloruro metanosulfonilo se utilizo en lugar del cloruro de acetilo. XH RMN (CDCL3) : 7,29 (dd, 1H) , 7,11 (m, 3H) , 6,86 (d, 1H) , 6,77 (d, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 4,98 ( , 2H) , 4,84 (m, 1H) , 4,09-3,44 (m, 11H) , 3,12-2,82 (m, 8H) , 2,74 (m, 2H) , 1,88-143 (m, 3H) , 0,89 (d, 3H) , 0,81 (d, 3H) , MS (ESI): 714 (M+H) .
EJEMPLO 53 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) a ino] -2-h?drox?-l- [4- (2- { [ (metilamino) carbonil] aminojetoxi) benzil] propilcarbamato (228) El compuesto de título se preparó de acuerdo con el ejemplo 225 con la excepción de que el isocianato de metilo se utilizo en lugar del cloruro de acetilo. 1H RMN (CDCL3) : 7,29 (dd, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,08 (d, 2H) , 6,84 (d, 1H) , 6,76 (d, 2H) , 6,05 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 5,10- 4,90 (m, 2H) , 4,04-3,48 (m, 11H) , 3,15-2,67 (m, 10H) , 1,80 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,47 (m, 1H) , 0,85 (m, 6H) , MS (ESI) : 693 (M+H) .
EJEMPLO 54 Procedimiento general para las reacciones de aminas primarias construidas con varias electrofilos (229-260) : una solución de la amina primaria (0,02 m) en anhidros CH2C12 a 0°C se trato con 1,5 equivalentes a n, n- diisopropiletilamine (sometida para la aprobación es con isocianatos y isotiocianatos, ejemplo 56-60) seguido por 1,05 equivalentes del electrofilo apropiado (cloruro ácido, cloroformato, sulfocloruro de sulfunilo, cloruro de carbaamino, isocarbamato, isotiocianato) . la solución resultante se calentó a TA con agitación. Cuando el análisis durante todo el TLC indico que la reacción se completo (2- 18 horas) la solución se concentro en vacuo y el residuo se sometió a cromatografía de destello (S_02, CH2Cl2/MeOH o hexano / EtOAc) para lograr el producto deseado .
Datos de masa espectral para compuestos 29-60: -Hu í. ¡ f II I É iiiii i i t if lÉii i- iáti-?-- "-• '- ** '- '— • "-— - --~ :-.--.* -.i~ t±--*.aiAa ** -?r.*4<L** l.-*..--í rfrjftj Datos de RMN de protón para compuestos seleccionados de la tabla anterior: Ejemplo (Compuesto 231) RMN (CDCL.) : 7,29 (d, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,08 (d, 2H) , 6,86 (d, 1H) , 6,75 (d, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 5,80 (br s, 1H) , 5,60 (d, 1H) , 4,98 (m, 2H) , 3,92 (m, 3H),3,79 ( , 3H) , 3,65 (m, 2H) , 3,40 (q, 2H) , 3,15-2,65 (m, 8H) , 2,13-1,90 (m, 5H) , 1,80 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,49 (m, 1H) , 0,95-0,78 (m, 12H) .
Ejemplo (Compuesto 233) RMN (CDCL3) : 7,72 (d, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 7,10 (m, 3H) , ,84 (d, 1H) , 6,77 (d, 2H) , 6,65 (br s, 1H) , 6,03 (s, H) , 5,59 (m, 1H) , 6,04 (s, 2H) , 5,60 (d, 1H) , 4,96 (m, H) , 4,02 (t, 2H) , 3,91 (dd, 1H) , 3,80 (m, 3H) , 3,73-3,52 (m, 5H) , 3,08 (m, 1H) , 3,01-2,82 (m, 4H) , 2,74 (m, 2H) , ,05 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 1,63 (m, 1H) , 1,50 (m, 1H) , ,90 (d, 3H) , 0,82 (d, 3H) .
Ejemplo (Compuesto 236) RMN (CDCL3) :7,38 (s, 1H) , ,29 (d, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,07 (m, 3H) , 6,84 (d, 1H) , ,77 (d, 2H) , 6,46 (m, 2H) , 6,03 (s, 2H) , 5,60 (d, 1H) , ,96 (m, 2H) , 3,92 (m, 3H) , 3,80 (m, 3H) , 3,66 (m, 3H) , ,47 (q, 2H) , 3,08 (dd, 1H) , 2,92 (m, 4H) , 2,73 (m, 2H) , ,80 (m, 5H) , 1,62 (m, 1H) , 1,48 (m, 1H) , 0,90 (d, 3H) , ,82 (d, 3H) .
Ejemplo (Compuesto 237) RMN (CDCL3) : 7,50 (m, 1H) , ,43 (d, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,12 (m, 3H) , 7,02 ( , 1H) , ,85 (d, 1H) , 6,80 (d, 2H) , 6,43 (br s, 1H) , 6,04 (s, H) , 5,60 (d, 1H) , 4,96 (m, 2H) , 4,05 (t, 2H) , 3,91 (dd, H) , 3,80 (m, 6H) , 3,66 (m, 2H) , 3,08 (dd, 1H) , 3,00-2,81 (m, 4H) , 2,73 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,50 (m, 1H) , 0,89 (d, 3H) , 0,82 (d, 3H) .
Ejemplo (Compuesto 238) RMN (CDCL3) : 7,47 (d, 1H) , ,42 (d, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,11 (m, 3H) , 7,03 (t, 1H) , .-l. -m.4l -W---_--.. . --.-.-, . -»-"-—*»-' ----- ' «-.=•-- ..****- - -.-.-_ .---*-.- -<-.,»--- .... ._._>--_»_*. _j_t__¿ ,85 (t, 1H) , 6,79 (d, 2H) , 6,51 (br s, 1H) , 6,04 (s, H) , 5,61 (d, 1H),4,98 (m, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,91 (dd, H) , 3,80 (m, 3H) , 3,70-3,52 (m, 4H) , 3,08 (m, 1H) , 3,00- ,83 (m, 5H) , 2,81-2,67 (m, 2H) , 2,07 (m, 2H) , 1,80 (m, H) , 1,62 (m, 1H) , 1,50 (m, 1H) , 0,89 (d, 3H) , 0,81 (d, H) .
Ejemplo (Compuesto 241) RMN (CDCL3) : 7,29 (d, 1H) , ,12 (s, 1H) , 7,08 (d, 2H) , 6,89 (br s, 1H) , 6,85 (d, H) , 6,77 (d, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 4,99 (q, H) , 4,91 (d, 1H) , 4,01-3,89 (m, 3H) , 3,88-3,72 (m, 6H) , ,67 (m, 2H) , 3,46 (q, 2H) , 3,39 (s, 3H) , 3,09 (dd, 1H) , ,01-2,82 (m, 4H) , 2,81-2,67 ( , 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 1,63 (m, 1H) , 1,50 (m, 1H) , 0,89 (d, 3H) , 0,82 (d, 3H) .
Ejemplo (Compuesto 243) RMN (CDCL3) :7,38 (d, 1H) , ,20 (s, 1H) , 7,16 (d, 2H) , 6,92 (d, 1H) , 6,85 (d, 2H) , ,12 (s, 2H) , 5,69 (d, 1H) , 5,14-4,89 (m, 3H) , 4,01 (m, H) , 3,89 (m, 3H) , 3,73 (m, 6H) , 3,42 (m, 2H) , 3,18 (dd, H) , 3,11-2,90 (m, 4H) , 2,82 (m, 2H) , 2,01 (m, 2H) , 1,93- ,52 (m, 3H) , 0,98 (d, 3H) , 0,92 (d, 3H) .
Ejemplo (Compuesto 244) RMN (CDCL3) : 7,38 (d, 1H) , ,22 (s, 1H) , 7,14 (d, 2H) , 6,93 (d, 1H) , 6,85 (d, 2H) , ^d**^*?m -+. ^^^-.-.^T||?r|i¡^..^^ - .^«^.^ ,. ^ . 6,13 (s, 2H) , 5,69 (d, 1H) , 5,12-4,90 (m, 2H) , 4,89 (br s, 1H) , 4,07-3,61 (m, 12H) , 3,36-3,10 (m, 3H) , 3,09-2,90 (m, 4H) , 2,90-2,70 (m, 2H) , 1,95-1,62 (m, 6H) , 1,56 (m, 1H) , 0,98 (d, 3H) , 0,91 (d, 3H) .
Ejemplo (Compuesto 247) RMN (CDCL3) : 7,29 (d, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,07 (d, 2H) , 6,84 (d, 1H) , 6,76 (d, 2H) , 6,06 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 5,02-4,84 (m, 2H) , 4,71 (br s, 1H) , 4,08 (q, 2H) , 3,97-3,73 (m, 7H) , 3,65 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 3,08 (dd, 1H) , 3,00-2,82 (m, 4H) , 2,73 (m, 2H) , 1,78 (m, 3H) , 1,64 (m, 3H) , 1,49 (m, 1H) , 1,20 (t, 3H) , 0,89 (d, 3H) , 0,82 (d, 3H) .
Ejemplo (Compuesto 249) RMN (CDCL3) : 7,29 (d, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 7,09 (d, 2H) , 6,84 (d, 1H) , 6,77 (d, 2H) , 6,06 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 5,04-4,70 (m, 4H) , 3,94 ( , 3H) , 3,80 (m, 3H) , 3,67 ( , 2H) , 3,32 (m, 2H) , 3,07 (dd, 1H) , 2,91 (m, 5H) , 2,75 (m, 2H) , 1,94 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 1,63 (m, 1H) , 1,51 (m, 1H) , 1,20 (d, 6H) , 0,90 (d, 3H) , 0,82 (d, 3H) .
Ejemplo (Compuesto 250) RMN (CDCL3) : 7,29 (d, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 7,02 (d, 2H) , 6,84 (d, 1H) , 6,76 (d, 2H) , 6,03 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 5,00 (q, 1H) , 4,88 (m, 2H) , i»ti.»4Al*A¿i-.-.,^.„.. .- , ,-.„ ., ?,„a_. . ..,„,..-..__,-_,„...,..., 4,65 (br s, 1H) , 3,90 ( , 3H) , 3,80 (m, 3H) , 3,66 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 3,10 (dd, 1H) , 2,91 (m, 5H) , 2,73 (m, 2H) , 1,78 (m, 3H) , 1,62 (m, 3H) , 1,48 (m, 1H) , 1,20 (d, 6H) , 0,89 (d, 3H) , 0,81 (d, 3H) .
Ejemplo (Compuesto 252) RMN (CDCL3) : 7,29 (d, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,08 (d, 2H) , 6,83 (d, 1H) , 6,76 (d, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 5,60 (d, 1H) , 4,96 (m, 2H) , 4,53 (br s, 1H) , 3,92 (m, 3H) , 3,79 (m, 3H) , 3,67 (m, 2H) , 3,16 ( , 2H) , 3,07 (dd, 1H) , 3,04-2,82 (m, 8H) , 2,81-2,65 (m, 2H) , 1,87-1,54 (m, 6H) , 1,49 (m, 1H) , 0,89 (d, 3H) , 0,82 (d, 3H) .
Ejemplo (Compuesto 254) RMN (CDCL3) : 7,29 (d, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7,08 (d, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 6,74 (d, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 5,60 (d, 1H) , 5,00 (m, 2H) , 4,82 (br s, 1H) , 4,01-3,88 (m, 3H) , 3,80 (m, 3H) , 3,66 (m, 2H) , 3,37 (t, 2H) , 3,15-2,82 ( , 12H) , 2,81-2,65 (m, 2H) , 1,96 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,50 (m, 1H) , 0,90 (d, 3H) , 0,82 (d, 3H) .
Ejemplo (Compuesto 260) RMN (CDCL3) : 7,29 (d, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7,07 (d, 2H) , 6,86 (d, 1H) , 6,75 (d, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 5,60 (d, 1H) , 4,98 (m, 2H) , 3,90 (m, 3H) , 3,80 ( , 3H) , 3,65 (m, 2H) , 3,48 (br s, 2H) , 3,08 (m, Íl*i:?.J,AJk »A*?4i4., *?.^&* ** • 1H) , 3,02-2,81 (m, 10H) , 2,80-2,62 (m, 2H) , 1,80 (m, 5H) , 1,61 (m, 1H) , 1,48 (m, 1H) , 0,88 (d, 3H) , 0,81 (d, 3H) . EJEMPLO 55 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S.2R) -3- [ (l,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- (4- [3- (3 -furoilamina) propoxi] benzil} - 2 -hidroxipropilcarbamato (261) Un solución de 44 mg (0,068 mmol) de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -1- [4- (3-aminopropoxi) benzil] -3- [ (1 , 3-benzod?oxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2 -hidroxipropilcarbamato, 15 mg (0,14 mmol) de ácido 3 furoico, y 36 µL (0,20 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 2 mL de DMF anhidro se trataron con 52 mg (0,14 mmol) de hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotpazol -l-il) -1 , 1 , 3 , 3-tetramctiluronio (HATU) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas la solución fue concentrada in vacuo y el residuo de sometió a cromatografía de destello (S1.O2, 97:3 CHCl2/MeOH para lograr 38 mg (75%) del compuesto deseado como una espuma blanca. 1H RMN (CDCL3) : 7,88 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,10 (m, 3H) , 6,84 (d, 1H) , 6,76 (d, 2H) , 6,56 (s, 1H) , 6,34 (br s, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 5,60 (d, 1H) , 5,00 (m, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 3,90 (dd, 1H) , 3,80 (m, 3H) , 3,64 (m, 2H) , 3,55 (q, 2H) , 3,17-2,63 (m, 8H) , 2,03 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 1,61 (m, 1H) , 1,49 (m, 1H) , 0,89 (d, 3H) , 0,83 (d, 3H) , MS (ESI): 744 (M+H) . EJEMPLO 56 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -3- [ (l,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- (2- {[ (E y/o Z) - (cianoinima) (fenoxi) metil] aminajetoxi) benzil] -2-hidroxipropilcarbamato (262) Una solución de 0,20 g (0,32 mmol) de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -1- [4- (2-a inoetoxi) benzil] -3- [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2 -hidrox propilcarbamato, 83 mg (0,35 mmol) de difenil cianocarbonimidato, y 66 µL de (0,47 mmol) triotilamina en 12 mL de I-PrOH/CH2CL2 1:1 se agitó temperatura ambiente. Después de 2,5 horas la solución de concentro hasta sequedad y la presión se redujo y el residuo se sometió a cromatografía de destello (3x02, CH2Cl2/MeOH 95:5) para lograr 0,24 g (96%) del compuesto deseado como una espuma blanca. 1H RMN (CDCL3) : 7,47-7,21 (m, 4H) , 7,20- 7,07 (m, 5H) , 6,88-6,63 (m, 3H) , 6,42 (br s, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 4,99 (m, 2H) , 4,20-3,50 (m, 11H) , 3,09 (m, 1H) , 3,01-2,82 (m, 4H) , 2,76 (m, 2H) , 1,78 (m, 1H) , 1,72-1,43 (m, 2H) , 0,90 (d, 3H) , 0,81 (d, 3H) , MS (ESI): 780 (M+H) .
EJEMPLO 57 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -3- [ (l,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- (4- {[ (E y/o Z) - (cianoimina) (fenoxi) etil] amina}butoxi) benzil] -2-hidroxipropilcarbamato (263) De acuerdo con el ejemplo 262, (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -1- [4- (4-aminobutoxi) benzil] -3- [ (1 , 3-benzod?oxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2 -hidroxipropilcarbamato, se convirtió al compuesto deseado que se obtuvo en 98% de producción como una espuma blanca. XH RMN (CDCL3) : 7,52-4,26 (m, 4H) , 7,25-7,07 (m, 5H) , 6,97-6,67 (m, 4H) , 6,12 (s, 2H) , 5,69 (d, 1H) , 5,06 (m, 2H) , 4,10-3,40 (m, 11H) , 3,22-2,73 (m, 7H) , 2,00-155 (m, 7H) , 0,96 (d, 3H) , 0,91 (d, 3H) , MS (ESI) : 808 (M+H) .
EJEMPLO 58 Procedimiento general para la síntesis de cianoguanidinas de construcciones de imidocarbamato (264-269) : Una mezcla de 0,05 mmol de imidocarbamato intermedia en 3 mL de isopropanol en un tubo sellado se trato con ..- .4 ?, t.. i. -Í4á. .., .-^ 4^*44.4... 10-20 equivalentes de amina (NH3 2M en MeOH, MeNH2 8M en EtOH, Me2NH 2M en THF, morfolino puro) . Al calentarse, el material se partía sólido se disolvió para dar una solución clara. Después de agitar a 80°C durante 3 horas la solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentro hasta secado a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de destello ( (S-.02, CH2Cl2/MeOH o CH2CL2/NH3 2M en MeOH) para lograr el compuesto deseado como una espuma blanca.
Datos de masa espectral para los compuestos 264-269 Datos de RMN de protón para compuestos seleccionados de la tabla anterior: Ejemplo (Compuesto 265) H RMN (CDCL3) : 7,30 (d, 1H) , 7,ll(m, 3H) , 6,86 (d, 1H) , 6,76 (d, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 5,87 (br s, 1H) , 5,65-5,42 (m, 2H) , 5,09 (d, 1H) , 5,00 (q, 1H) , 4,01 (m, 2H) , 3,92 (dd, 1H) , 3,79 (m, 3H) , 3,71- 3,52 (m, 5H) , 3,11-2,66 (10H), 1,80 (m, 1H) , 1,61 (m, 1H) , 1,50 (m, 1H) , 0,86 (m, 6H) .
Ejemplo (Compuesto 269) LH RMN (CDCL3) : 7,29 (d, 1H) , 7,12(s, 1H) , 7,08 (d, 2H) , 6,84 (d, 1H) , 6,74 (d, 2H) , 6,03 (s, 2H) , 5,60 (d, 1H) , 5,06-4,87 (m, 3H) , 3,91 (m, 3H) , 3,79 (m, 3H) , 3,64 (m, 3H) , 3,49 (q, 2H) , 3,15-2-65 (m, 13H) , 1,89-1,54 (m, 6H) , 1,48 (m, 1H) , 0,86 (m, 6H) .
EJEMPLO 59 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -3- [ (l,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- (4- {3- [ (5-ciano-2- piridinil) aminol ropoxi Jbepzil] -2-hidroxipropilcarbamato (270) Una solución de 35 mg (0,054 mmol) de (3R, 3aS , 6aR) - hexaidrofuro [2,3-b] furan-3 -yl (1S,2R) -1- [4- (3- í -? -?.?.-k -I.A.->---lt -l-A.-»,->. . .--¡a .....„..._.. * „M,.|T.. 11,,-femt.>t^--ito.--=.tl>--aminopropoxi) benzil] -3- (1,3 -benciodioxol-5-ylsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxipropilcarbamanato, 22mg (0,16 mmol) de 2-cloro-5-cianopiridina, y 38 µL (0,22 mmol) de N, N-dilsopropiletilamina, en 0,5 mL de DMF de cianuro se calentaron a 80 °C con agitación. Después de 6 horas la solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentro hasta secado in vacuo. E." residuo se purifico mediante cromatografía de destello (S?02, CH2Cl2/Me0H 95:5) para lograr 33 mg (80%) del compuesto deseado como una espuma blanca. 1H RMN (CDCL3) : 8,30 (s, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,09 (d, 2H) , 6,84 (d, 1H) , 6,78 (d, 2H) , 6,37 (d, 1H) , 6,04 (s, 2H) , 5,62 (d, 1H) , 5,44 (br s, 1H) , 4,96 (m, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 3,91 (m, 1H) , 3,80 (m, 3H) , 3,71-3,49 (m, 5H) , 3,18-2,65 (m, 7H) , 2,08 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 1,61 (m, 1H) , 1,50 (m, 1H) , 0,90 (d, 3H) , 0,81 (d, 3H) , MS (ESI): 752 (M+H) .
EJEMPLO 60 *?jááAt*???*?i4j4.m*?.4 - - "•""- *, . ** * . ,.. , - -,,.»- .. .-_.... .. u... 4 *m **4á»i ,l -A á (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -3- [ (l,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2 -hidroxi- 1- (4- [3- (2- pirimidinilamina) propoxi] benzil Jpropilcarbamato (271) El compuesto de título se preparó de acuerdo con el ejemplo 270 con la excepción de que se utilizo 2- cloropirimidina en lugar de 2-cloro-5-cianopiridina . XH RMN (CDCL3) : 8,23 (m, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 7,06 (d, 2H) , 6,86 (d, 1H) , 6,80 (d, 2H) , 6,50 (t, 1H) , 6,06 (s, 2H) , 5,60 (d, 1H) , 5,50 (br s, 1H) , 5,00 (m, 1H) , 4,88 (d, 1H) , 4,00 (t, 2H) , 3,92 (m, 1H) , 3,80 (m, 3H) , 3,71-3,52 (m, 5H) , 3,09 ( , 1H) , 3,00-2,81 (m, 4H) , 2,73 (m, 2H) , 2,13-1,71 (m, 3H) , 1,64 (m, 1H) , 1,52 (m,lH), 0,90 (d, 3H) , 0,83 (d, 3H) , MS (ESI): 728 (M+H) .
EJEMPLO 61 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -3- [ (l,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2 -hidroxi -1- [4- (3- { [5- (trifluorometil) - 2 -piridinil] amina}propoxi) benzil] propilcarbamato (272) El compuesto de título se preparó de acuerdo con el ejemplo 270 con la excepción de que se utilizo 2-bromo-5- (trifluorometil) piridina en lugar de 2-cloro-5- cianopiridina. XH RMN (CDCL3) : 8,34 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,16 (d, 2H) , 6,93 (d, 1H) , 6,86 (d, 2H) , 6,45 (d, 1H) , 612 (s, 2H) , 5,69 (d, 2H) , 5,32 (br s, 1H) , 5,07 (m, 2H) , 4,15- 3,66 (m, 9H) , 3,60 (m, 2H) , 3,22-2,70 (m, 7H) , 2,13 (m, 2H) , 1,87 (m, 1H) , 1,77-1,48 (m, 2H) , 0,98 (d, 3H) , 0,91 (d, 3H) , MS (ESI): 795 (M+H) .
EJEMPLO 62 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- {4- [2- (dimetilamina) etoxi] benzil} -2- hidroxipropilcarbamato (273) Una solución de 21 mg (0,033 mmol) de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -1- [4- (2- aminoetoxi) benzil] -3- [ (1, 3-benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amina] -2 -hidroxipropilcarbamato en 3 mL de THF/CH2CL2 8:2 se trato con 13 µL (0,17 mmol) de formaldehido acuoso al 37% seguido por 35 mg (0,17 mmol) de NaBH(OAc)3 y la solución turbia resultante se agito a temperatura ambiente. Después de 3 horas la solución se filtro para remover los sólidos y el filtrado de concentro in vacuo. El residuo purificado mediante cromatografía de destello (S_02, CH2C12/NH3 2M 95:5 en MeOH) para dar el compuesto deseado como una espuma blanca en 68% de producción. XH RMN (CDCL3) : 7,29 (dd, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,07 (d, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 6,80 (d, 2H) , 6,03 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 4,98 (q, 1H) , 4,89 (d, 1H) , 4,01 (t, 2H) , 3,92 (m, 1H) , 3,80 (m, 3H) , 3,66 (m, 2H) , 3,09 (dd, 1H) , 2,92 (m, 5H) , 2,74 (m, 4H) , 2,32 (s, 6H) , 1,80 (m, 1H) , 1,63 (m, 1H) , 1,42 (m, 1H) , 0,90 (d, 3H) , 0,84 (d, 3H) , MS (ESI): 664 (M+H) .
EJEMPLO 63 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -3- [ (l,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- {4- [3- (dimetilamina) propoxi] benzil } -2- hidroxipropilcarbamato (274) De acuerdo con el ejemplo 273, (3R, 3aS, 6aR) - hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (ÍS, 2R) -1- [4- (3- aminopropoxi) benzil] -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxipropil carbamato se sometió a alquilación reductiva con formaldehido para dar el compuesto deseado como una espuma blanca en 76% de producción. XH RMN (CDCl3) : 7,37 (d, 1H),7,22 (s, 1H),7,15 (d, 2H) , 6,92 (d, 1H),6,84 (d, 2H),6,13 (s, 2H),5,70 (d, 1H) , 5,07 (q, 1H),4,95 (d, 1H) , 4,08-3,63 (m, 9H) , 3,18 (dd, 1H) , 3,00 (m, 4H) , 2,82 (m, 2H) , 2,50 (t, 2H) , 2,31 (s, 6H) , 2,10-1,50 (m, 5H) , 0,97 (d, 3H) , 0,91 (d, 3H) . MS(ESI) : 678 (M+H) .
Ejemplo 64 (3R, 3aS, 6Ar) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (1S.2R)- 3- [91,3 -benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- (4- [4 - (dimetilamino) butoxi] benzil } -2 - hidroxipropilcarbamato (275) . Í.--.A-.. A -.-J-t-f|1f| |f- - *- De acuerdo con el ejemplo 273, (3R, 3aS, 6Ar) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (ÍS, 2R) -1- [4- (4-aminobutoxi) benzil] -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil (isobutil) amino] -2 -hidroxipropil carbamato se sometió a alquilación reductiva con formaldehído para dar el compuesto deseado como una espuma blanca en 74% de producción. XH RMN (CDC13) : 7,37 (d, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,15 (d, 2H) , 6,93 (d, 1H) , 6,86 (d, 2H) , 6,12 (s, 2H) , 5,69 (d, 1H) , 5,07 (q, 1H) , 4,94 (d, 1H) , 4,06-3,60 (m, 9H) , 3,17 (dd, 1H) , 3,00 (m, 4H) , 2,81 (m, 2H) , 2,40 (t, 2H) , 2,32 (s, 6H) , 1,95-1,50 (m, 7H) , 0,98 (d, 3H) , 0,91 (d, 3H) . MS(ESI): 692 (M+H).
Ejemplo 65 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (1S,2R)-1- [4- (3-aminopropoxi) benzil] -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2 -hidroxi- 1- [4- (3-iodopropoxi) benzil] propilcarbamato (276).
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el ejemplo 202 con excepción de que 3- iodo- 1 -propanol se utilizó en lugar del fenetil alcohol. XH RMN (CDCl3) : 7,29 (d, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,09 (d, 2H) , 6,86 (d, 1H) , 6,78 (d, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 4,99 (q, 1H) , 4,85 (d, 1H) , 3,94 (m, 3H) , 3,80 (m, 3H) , 3,67 (m, 2H) , 3,55 (m, 1H) , 3,32 (t, 2H) , 3,09 (dd, 1H) , 3,92 (m, 4H) , 2,73 (m, 2H) , 2,21 (m, dH) , 1,80 (m, 1H) , 1,63 (m, 1H) , 1,49 (m, 1H) , 0.90 (d, 3H) , 0.83 (d, 3H) . MS(ESI) : 761 (M+H) .
Ejemplo 66 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (1S,2R) 1- [4- (3-aminopropoxi) benzil] -3- [ (1 , 3-benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-l- {4- [3-tiazolidin- 3-il) propoxi] benzil } propilcarbamato (277) .
Una solución de 35 mg (0,046 mmol) de (3R, 3aS, 6aR) - hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (ÍS, 2R) -1- [4- (3- aminopropoxi) benzil] -3- [ (1 , 3-benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-l- [4- (3- iodopropoxi) benzil] propilcarbamato, 11 µL (0,14 mmol) de tiazolidina y 32 µL (0,18 mmol) de N,N- diisopropiletila ina en 0,5 mL de DMF anhidro se t l?nt ?,ji.. *i.*it **.... * calentaron a 80°C con agitación. Después de 1.5 hora el TLC indicó que la reacción se había completado. La solución se enfrío a RT y se concentró in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía de destello (Si02, 95:5 CH2Cl2/MeOH) para lograr 22 mg (67%) del compuesto deseado como una espuma blanca. 1H RMN (CDC13) : 7,29 (d, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,08 (d, 2H) , 7,85 (d, 1H) , 6,77 (d, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 5,60 (d, 1H) , 5,00 (q, 1H) , 4,88 (d, 1H) , 4,01 (s, 2H) , 4,00-3,88 (m, 3H) , 3,80 ( , 3H) , 3,67 (m, 2H) , 3,55 (br s, 1H) , 3,19-3,01 (m, 4H) , 3,00-2,65 (m, 7H) , 2,52 (t, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,79 (m, 1H) , 1,70- 1,42 (m, 2H) , 0.89 (d, 3H) , 0.83 (d, 3H) . MS(ESI): 722 (M+H) . Ej emplo 67 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (1S,2R)- 1- [4- (3-aminopropoxi) benzil] -3- [ (1 , 3-benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-l- {4- [3- (1H- im?dazol-1-ilo) propoxi] benzil }propilcarbamato (278).
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el ejemplo 66 con excepción de que el ímidazol se utilizó en --JÉtf-t*4Hl?*llt»-f *- >m<- - -intuí- . -...* --.4*.- , , *.*,*,*, » -t, ^.?. ,,—^ „ _At,? lugar de la tiazolidina. H RMN (CDC13) : 7,54 (s, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,17 (d, 2H) , 7,11 (s, 1H) , 6,92 (m, 2H) , 6,82 (d, 2H) , 6,13 (s, 2H) , 5,70 (d, 1H) , 5,09 (m, 2H) , 4,22 (t, 2H) , 4,07-3,68 (m, 8H) , 3,22-2,73 (m, 8H) , 2,25 (m, 2H) , 1,88 (m, 1H) , 1,77-1,55 (m, 2H) , 0,93 (m, 6H) . MS(ESI) : 701 (M+H) .
Ejemplo 68 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (1S,2R)- 3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- {4- [3- (1H-1,2, 3 -triazol -1-il) propoxi] benzil} propilcarbamato y (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5- ilsul fonil) (isobutil) amino] -2 -hidroxi- 1- (4- [3-(2H-l,2,3- triazol-2-il) propoxi] benzil } propilcarbamato (279) .
De acuerdo al ejemplo 66, (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (ÍS, 2R) -1- [4- (3-aminopropoxi) benzil] - 3- [(1,3 -benzodioxol- 5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- [4- (3-iodopropoxi) benzil] propilcarbamato reacciono con 1,2,3 triazol para lograr una mezcla de aproximadamente 1:1 de isómeros de triazol (como se determinó mediante RMN-1H y HPCL) . MS (ESI) : 702 (M+H) .
Ej emplo 69 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (1S,2R)- 3- [(1,3 -benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-l-{4- [3- (1- pirrolidinil) propoxi] benzil Jpropilcarbamato (280) .
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el ejemplo 66 con excepción de pirridolma que se sustituyo por tiazolidma. XH RMN (CDC13) : 7,36 (d, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,13 (d, 2H) , 6,92 (d, 1H) , 6,83 (d, 2H) , 6,12 (s, 2H) , 5,68 (d, 1H) , 5,02 (m, 2H) , 4,00 ( , 3H) , 3,93-3,62 (m, 6H) , 3,15 (dd, 1H) , 3,00 (m, 4H) , 2,88-2,61 (m, 8H) , 2,10 (m, 2H) , 1,88 (m, 5H) , 1,78-1,50 (m, 2H) , 0,96 (d, 3H) , 0,91 (d, 3H) . MS(ESI): 704 (M+H).
Ejemplo 70 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (1S,2R) 3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- {4- [3- (1H-pirazol -3-ilamino) propoxi] benzil } propilcarbamato (281) .
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el ejemplo 66 con excepción de que el 3 -aminopirazol se sustituyo por tiazolidina. XH RMN (CDCl3) : 7,28 (m, 2H) , 7,14 (s, 1H) , 7,05 (d, 2H) , 6,84 (d, 1H) , 6,75 (d, 2H) , 6,03 (s, 2H) , 5,58 ( , 2H) , 5,15 (d, 1H) , 4,99 (q, 1H) , 4,80-4,20 (br s, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 3,90 (dd, 1H) , 3,78 (m, 3H) , 3,67 (m, 2H) , 3,31 (t, 2H) , 3,08 (m, 1H) , 3,01- 2,63 (m, 7H) , 2,01 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 1,61 (m, 1H) , 1,47 (m, 1H) , 0,88 (d, 3H) , 0,81 (d, 3H) . MS(ESI): 716 (M+H) . Ejemplo 71 J, A* * *j*A*M*Í4?*.l ^M??g-*-.-. - —-^- (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-?lo (1S,2R)- 3- [ (1 , 3-benzod?oxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- {4- [3- (4-metil-l-piperazinil) propoxi] benzil} propilcarbamato (282) .
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el ejemplo 66 con excepción de que el 1-metilpiperazina se sustituyo por tiazolidina. XH RMN (CDCl3) : 7,37 (d, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,14 (d, 2H) , 6,92 (d, 1H) , 6,84 (d, 2H) , 6,12 (s, 2H) , 5,68 (d, 1H) , 5,14-4,92 (m, 2H) , 4,00 (m, 3H) , 3,86 (m, 3H) , 3,72 (m, 3H) , 3,16 (dd, 1H) , 3,08-2,90 (m, 4H) , 2,89-2,39 (m, 12H) , 2,33 (s, 3H) , 2,00 (m, 2H) , 1,87 (m, 1H) , 1,68 (m, 1H) , 1,52 (m, 1H) , 0,98 (d, 3H) , 0,91 (d, 3H) . MS(ESI) : 733 (M+H) .
Ejemplo 72 A - -.4 ,í -_.. (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (1S,2R)-3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-1- {4- [3- [ (2 -metoxietil) amino] propoxi] benzil } propilcarbamato (283) .
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el ejemplo 66 con la excepción de que el 2-metoxietilamina se sustituyo por tiazolidina. XH RMN (CDC13) : 7,38 (d, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,14 (d, 2H) , 6,91 (d, 1H) , 6,86 (d, 2H) , 6,12 (s, 2H) , 5,69 (d, 1H) , 5,14-4,90 (m, 2H) , 4,01 (m, 3H) , 3,87 (m, 3H) , 3,74 (m, 3H) , 3,52 (t, 2H) , 3,40 (s, 3H) , 3,18 (dd, 1H) , 3,00 (m, 4H) , 2,81 (m, 7H) , 2,08-1,50 (m, 5H) , 0,98 (d, 3H) , 0,91 (d, 3H) . MS(ESI): 708 (M+H) .
Ej emplo 73 - ia-J .?^? ^.» . . . (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-?lo (1S,2R)-3- [ (1, 3-benzod?oxol-5-?lsulfon?l) (isobutil) amino] -2 -h?drox?-1- {4- [3- (lH-p?razol-1-?l) propoxi] benzil } propilcarbamato (284) El compuesto del título se prepara de acuerdo con el ejemplo 66 con la excepción de que el pirazol se sustituyo por tiazolidma. XH RMN (CDC13) : 7,50 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,13 (s, 2H) , 7,08 (d, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 6,76 (d, 2H) , 6,20 (s, 1H) , 6,06 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 5,00 (q, 1H) , 4,88 (d, 1H) , 4,33 (t, 2H) , 3,92 (dd, 1H) , 3,80 (m, 5H) , 3,68 (m, 2H) , 3,58 (br s, 1H) , 3,09 (dd, 1H) , 2,90 (m, 4H) , 2,73 (m, 2H) , 2,28 (m, 2H) , 1,85-1,43 (m 3H) , 0,89 (d, 3H) , 0,82 (d, 3H) . MS(ESI) : 701 (M+H) .
Ejemplo 74 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (1S,2R) 1- [4- (4-amipo-4-oxobutoxi) benzil] -3- [ (1 , 3-benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-l- {4- [3- (1H- pirazol-1-il) propoxi] benzil } propilcarbamato (285).
Una solución de 25 mg (0,037 mmol) de ácido 4- (4- { (2S,3R) -2- ({ [ (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3 -b] furan-3 - iloxy] carbonil}amino) -4- , [ (1, 3-benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -3-hidroxibutil} fenoxi) butanoico y 19 µL (0,11 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 1 mL de DMF anhidro se trataron con 28 mg (0.074 mmol) de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -1,1,3,3- hexafluorofosfato tetrametiluronium (HATU) . La solución resultante se agitó a RT por 15 minutos y luego se trato con 0,5 mL de NH3 2M en MeOH. Después de 20 minutos el TLC indico que la reacción estaba completa. La solución se concentró hasta secado a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de destello (Si02, 95:5 CH2C12/2M NH3 MeOH) para conseguir 11 mg (44%) de el compuesto deseado como un polvo blanco. XH RMN (CDC13) : 7,30 (d, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 7,07 (d, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 6,75 (d, 2H) , 6,05 (s, 2H) , 5,60 (d, 1H) , 5,56-5,34 (m, 2H) , 4,97 (m, 2H) , 3,94 (m, 3H) , 3,78 (m, 3H) , 3,66 (m, 2H) , 3,09 (m, 1H) , 3,00-2,64 (m, 7H) , 2,40 (t, 2H) , 2,08 l -i.-Jt.4i 4Í -j4?*á?¡I?m*~.4..:,. m... .?iC^í?S (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 1,61 (m, 1H) , 1,48 (m, 1H) , 0.90 (d, 3H) , 0,82 (d, 3H) . MS (ESI) 678 (M+H).
Ejemplo 75 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (1S,2R)-3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-1- {4- [4- (metilamina) -4-axobutoxi] benzil} propilcarbamato (286) .
Una solución de 35 mg (0,052 mmol) de ácido 4- (4-{ (2S,3R) -2- ({ [ (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3 -iloxy] carbonil} amino) -4- , [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) a ino] -3-hidroxibutil } fenoxi) butanoico y 27 µL (0,16 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 1 mL de DMF anhidro se trataron con 49 mg (0.13 mmol) de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -1,1,3,3-hexafluorofosfato tetrametiluronium (HATU) . La solución resultante se agitó a TR por 15 minutos y luego se trato con 0,5 mL de MeNH2 8M en EtOH. Después de 18 horas el TLC indico que la reacción estaba completa. La solución se concentró hasta secado a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de destello (Si02, CH2Cl2/ MeOH 95:5) para conseguir 22 mg (61%) del compuesto deseado como un polvo blanco, H RMN (CDC13) : 7,37 (d, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,13 (d, 2H) , 6,92 (d, 1H) , 6,82 'd, 2H) , 6,13 (s, 2H) , 5,67 (M, 2H) , 5,05 (m, 2H) , 4,00 (m, 3H) , 3,88 (m, 3H) , 3,72 (m, 2H) , 3,24-2,71 (m, 11H) , 2,40 (t, 2H) , 2,16 ( , 2H) , 1,88 (m, 1H) , 1,67 (m, 1H) , 1,53 (m, 1H) , 0.94 (m, 6H) . MS (ESI) 692 (M+H) .
Ejemplo 76 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (1S,2R) 3- [ (1 , 3-benzodioxol-5 ilsul fonil) (isobutil) amino] -1- {4- [4 - (dimetilammo) -4 -oxobutoxi] benzil } -2 - hidroxipropilcarbamato (287) .
?..-H B ÉI !.(*"* ••• - - ?*4.. tm-i-ttfcJLai El compuesto de título se prepara de acuerdo con el ejemplo 286 con la excepción de que 1 mL de Me2NH 2M/THF se sustituyo por Me2NH/EtOH. ?U RMN (CDCl3) : 7,36 (d, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,13 (d, 2H) , 6,92 (d, 1H) , 6,85 (d, 2H) , 6,12 (s, 2H) , 5,69 (d, 1H) , 5,02 (m, 2H) , 4,01 (m, 3H) , 3,87 (m, 3H) , 3,73 (m, 2H) , 3,16 (dd, 1H) , 3,10-2,88 (m, 11H) , 2,81 (m, 2H) , 2,54 (t, 2H) , 2,16 (m, 2H) , 1,86 (m, 1H) , 1,79-1,50 ( , 2H) , 0,98 (d, 3H) , 0,90 (d, 3H) . MS(ESI) : 706 (M+H) .
Ejemplo 77 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (1S,2R) 3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- {4- [4- (butilamino) -4-oxobutoxi] benzil} -2-hidroxipropilcarbamato (288) .
El compuesto de título se prepara de acuerdo con el ejemplo 286 con la excepción de que 60 µL de n-butilamina se sustituyo por Me2NH/EtOH. 1H RMN (CDC13) : 7,38 (d, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,14 (d, 2H) , 6,93 (d, 1H) , 6,84 (d, 2H) , 6,12 (s, 2H) , 5,69 (d, 1H) , 5,60 (br s, 1H) , 5,03 (m, 2H) , 4,00 (m, 3H) , 3,87 ( , 3H) , 3,73 (m, 2H) , 3,39-2,72 (m, 10H) , 2,39 (t, 2H) , 2,13 (m, 2H) , 1,88 (m, 1H) , 1,69 (m, 1H) , 1,60-1,27 (m 5H) , 0,93 (m, 9H) . MS(ESI): 734 (M+H) .
Ejemplo 78 Etapa 1 t-butil- (1S,2R) -1- (4benziloxi-benzil) -3-i-butilamino-2- hidroxipropil -carbamato.
Se agregó i-butilamina (7,0 g, 94,7 mmol) a una solución de t-butil- (ÍS, 2R) -1- (4benziloxi -benzil) -2, 3-eeroxido- t-ii-?íÁ. -4i. rí*?*é.*i*4 - - - . **?***.* propil -carbamato (5,0 g,ll,5mmol) (preparado de acuerdo con la referencia de Chen, p at all., Tetrahedron Letters 1997, 38, 3175-3178), en i-propanol (70 mL) . La mezcla se calentó a 85°C durante 2 horas, luego se enfrió a 5°C. Se agregó agua a (400 mL) gota a gota. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos a 5°C, luego se filtró. El sólido se lavó con agua (3xl00mL) , y se secó in vacuo para producir el producto del título (5,5 g, 92%) .
XH RMN (CDC13) : d 0,88 (6H, d) , 1,34 (9H, s) , 1,68 (1H, m) , 2,38 (2H, d) , 2,64 (2H, d) , 2,80 (1H, m) , 2,86 (1H, dd) , 3,40 (1H, m) , 3,70 (2H, broad s) , 4,63 (lH,d), 5,01 (2H, s) , 6,88 (2H, d) , 7,12 (2H, d) , 7,40 (5H, m) .
Etapa 2 : t-butil- (1S,2R) -1- (4benzilox? -benzil) -3 -i -butil- [ (3-nitrobenceno) sulfonil] -amino-2 -hidroxipropil -carbamato.
Una solución de CH2Cl2 (50 mL) del producto de la etapa 1 (1,7 g, 3,8 mmol), 3 nitrobenzenosulfonilcloruro (1,1 g, 4,8 mmol), y diisopropiletilamina (1,0 g, 7,8 mmol) se agitaron a 20°C durante 4 horas. Luego se agregó agua (70 mL) a la mezcla de reacción y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x100 mL) . Las fase orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se disolvió en éter (300 m/L) , y se agregó silicagel (50 g) a la solución. La mezcla fue entonces filtrada. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le agregó hexano (300 mL) , se agitó durante 3 horas a 20°C, luego el sólido blanco se filtró y se secó para lograr el compuesto del título (1,9 g, 80%) . 1H RMN (CDC13) : d 0,88 (6H, d) , 1,35 (9H, s) , 1,86 (1H, m) , 2,85 (2H, d) , 2,99 (2H, d) , 3,19 (2H, d) , 3,77 (2H, ) , 4,57 (1H, d) , 5.03 (2H, s) , 6,90 (1H, d) , 7,12 (1H, s) , 7,40 (5H, m) , 7,69 (1H, t) , 8,08 (1H, d) , 8,39 (1H, d) , 8,62 (1H, s) .
Etapa 3 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo-N( (1S,2R) -1- (4-benziloxi-benzil) -3-i-butil- [ (3-nitrobenzeno) sulfonil] -amino-2-hidroxipropil-carbamato.
Se agregó ácido trifuoroacético (15 mL) gota a gota a una solución producto de la etapa 2 (1,5 g 5 mmol) en CH2Cl2 (40 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora a 20°C, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (200 mL) y se agregó una solución acuosa al 10% de Na2C03 (100 mL) . La mezcla se agitó a 20°C durante 15 minutos. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 adicional (2x50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron entonces sobre Na2C03 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (40 mL) . Se agregaron diisopropiletilamma (2,0 g, 15,3 mmol) y (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo-4 nitrofenil carbonato t|| "' • í-'~ (2,0 g 4,7 mmol) , y la solución se agitó durante 12 horas a 20°C. Luego se agregó una solución acuosa de hidróxido de amonio (6 mL) , y la mezcla se agitó durante 0,5 horas adicionales. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) , y la solución se extrajo con una solución de Na2C03 acuosa al 5% (10x75 mL) y se lavó con agua (1x75 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2C03, y se concentró in vacuo. Hexano (30 mL) se agregó al residuo y la mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora. Luego el sólido blanco se filtró y se secó al aire para producir el compuesto del título (1,5 g 60%) .
H RMN (CDC13) : d 0,86 (3H, d) , 0,88 (3H, d) , 1,54 (1H, m) , 1,65 (1H, m) , 1,85 (1H, d) , 2,75 (1H, m) , 2,97 (4H, m) , 3,14 (2H, m) , 3,37 (1H, m) , 3,68 (2H,m), 3,82 (2H, m) 3,94 (2H, m) , 4,85 (1H, d) 5.00 (3H, s) , 5,60 (1H, d) , 6,88 (2H, d) , 7,09 (2H, d) , 7,35 (5H, m) , 7,72 (1H, t) , 8,07 (1H, d) , 8,38 (1H, d) , 8,61 (1H, s) , MS : 684 (M+) .
Etapa 4 N- (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo-oxicarbonilo- (4S, 5R) -4- (4 -benziloxi) -5-i-butil- [ (3-nitrobenceno) sulfonilo] -am?nometil-2 , 2 -dimetil-oxazolidina A una solución de CH2Cl2 (8 mL) , del producto de la etapa 3 (0,5 g, 0,7 mmol) se le agregó 2 , 2-dimetoxi -propano (0,8 mL 6,5 mmol) y ácido p-toluenosulfonico (40 mg, 0,2 mmol) . La mezcla se refluyo durante 4 horas, se enfrío a 20°C y se lavó con una solución de Na2C03 acuosa al 5% (10 mL) . La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con Si02 utilizando hexano-EtOAc (1:1) como eluente, para proporcional el compuesto del título (0,5 g, 95%) .
XH RMN (CDC13) : d 0,83 (3H, d) , 0,91 (3H, d) , 1,33, 1,40 (3H, s) , 1,50, 1,57 (3H, s), 1,85 (2H, m) , 1,97 (1H, m) , 2,70 (3H, m) , 3,10 (3H, m) , 3,22 (1H, d) , 3,36 (1H, d) , 3,43 (1H, m) 3,80 (2H, m) , 3,94 (1H, m) , 4,21 (2H, m) , 5,03 (2H, 2), 5,65, 5,68 (1H, d) , 6,87 (2H, d) , 7,02 (1H, d) , 7,38 (5H, ) , 7,62 (1H, t) , 7,85 (1H, d) , 8,35 (1H, t) , 8, 54 (1H, s) : MS : 724 (M+) * posible indicación de rotámeros.
Etapa 5 N- (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo-oxicarbonilo- (4S, 5R) -4- (4-hidroxibenzil) -5-i-butil- [ (3-aminobenceno) sulfonilo] -aminometil -2 , 2 -dimetil -oxazolidina Se agregó Pd/c (10% Pd tipo Degussa) (0,5 g) a una solución de THF (10 mL) al producto de la etapa 4 (0,5 g 0,7 mmol) . La mezcla se hidrogenó bajo presión atmosférica H2 durante 12 horas. El catalizador se removió por filtración a través de celita, y el solvente se evaporóin vacuo. El residuo se trituró en hexano. El sólido blanco se filtró entonces y se lavó con hexano (2x20 mL) y se logro el compuesto (210 mg, 50%) .
XH RMN (CDC13) : d 0,80 (6H, m) , 1,22, 1,35 (3H, s), 1,45, 1,53 (3H, s) , 1,75 (2H, m) , 1,95 (1H, ) , 2,50, 3,30(10H, ) , 3,60 (2H, d) , 3,80 (1H, m) , 4,06 (1H, m) 4 74 (1H, 19. dd) , 5,52 (2H, d) , 6,65 (3H, m, 6,90 (3H, m) , 7,12 (1H, t) , 9,22, (1H, s) : MS : 604 (M+) . * posible indicación de rotameros.
Etapa 6 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo-N((lS,2R)-l-[4- (3-cianobenziloxi) -benzil] -3-i-butil- [ (3-aminobenzeno) sulfonil] -amino-2 -hidroxipropil -carbamato . (289) Se agregaron Cs2C03 (134,4 mg, 0,4 mmol) y 3-(bromometil) benzoitrilo (65 mg, 0,3 mmol) al producto de la etapa 5 (200 mg, 0,3 mmol) en DMF (2 mL) . La mezcla se agitó a 20°C durante 4 horas, se diluyo con Et2 O (50 mL) , y se filtró. El filtrado se lavó con agua (1x35 mL) , se secó sobre MgS0 , y se concentró bajo presión reducida. El residuo, se disolvió en 1,4-dioxano (6 mL) , se agregó HCL 4M en dioxano (7,5 ml) y agua (0,2 g) . La solución se agitó a 20°C durante 2 horas y luego se diluyo con agua (50 mL) . Una solución de Na2C03 acuosa al 5 % se agregó hasta un pH de 12-14, y la mezcla se extrajo con CH2C12 (3x20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografío sobre Si0 utilizando EtOAc-hexano (4:1) como eluente para lograr el compuesto del título (85 mg, 45%) .
XH RMN (CDC13) : d 0,78 (3H, d) , 0,83 (3H, d),l,25 (2H, m) , 1,34 (1H, m) , 1,90 (1H, m) , 2,36 (1H, t) , 2,71 (3H, m) , 2,93 (2H, m) , 3,54 (4H,m), 3,66 (1H, t), 3,80 (1H, dd) , 4,80 (1H, dd) , 4,95 (1H, d) 5,08 (2H, s) , 5,47 (1H, d) , 5,53 (2H, s,), 6,73 (1H, d) , 6,80 (1H, d) , 6,84 (2H, d) , 6,92 (1H, s) , 7,10 (2H, d) 7,15 (2H, t), 7,57 (1H, t) : 7,75 (2H, t) , 7,85 (1H, s) , MS : 679 (M+) .
Ejemplo 79 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo-N( (1S,2R) -1- (4 -benziloxi -benzil) -3-i-but?l- [ (3-aminobenzeno) sulfonil] -amino-2-hidrox?prop?l-carbamato . (290) . (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo- N((1S,2R)-1- (4 -benziloxi-benzil) -3 -i -butil- [ (3-aminobenzeno) sulfonil] -amino-2 -hidroxipropil -carbamato (100 mg, 0,015 mmol) en THF (3 L) Pt/C (3% Pt) (30 mg) .
La mezcla se hidrogenó bajo presión atmosférica H2 durante 12 horas. El catalizador se removió mediante filtración a través de celita , y el solvente se evaporóin vacuo para producir el compuesto del título (60 mg, 65%) .
XH RMN (CDC13) : d 0,82 (3H, d) , 0,89 (3H, d),l,22 (1H, m) , 1,60 (1H, m) , 1,81 (2H, m) , 2,77 (2H, m) , 2,97 (4H, m) , 3,15 (1H, m) , 3,64 (3H,m), 3,82 (3H, m) , 3,95 (1H, m) , 4,96 (1H, d) , ,5.02 (3H, d) 5,63 (1H, d) , 6,80 (1H, d) , 6,88 (2H, d) , 6,96 (3H, m) , 7,08 (3H, m) , 7,12 (1H, m) 7,35 (4H, m) , MS : 654 (M+) .
Ejemplo 80 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo-N( (1S,2R) -1- (4-hidrobenzil) -3-i-butil- [ (3-aminobenzeno) sulfonil] -amino-2 -hidroxipropil -carbamato. (290) . (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo- N( (1S,2R) -1- (4 -benziloxi -benzil) -3-i-butil- [ (3-nitrobenzeno) sulfonil] -amino-2 -hidroxipropil -carbamato (300 mg, 0,44 mmol) en THF (3 mL) se agregó Pd/C (10 % Pd, tipo Degussa) (300 mg) . La mezcla se hidrogenó bajo presión atmosférica H2 durante 12 horas. El catalizador se removió mediante filtración a través de celita, y el solvente se evaporó ín vacuo para producir el compuesto del título (95 mg, 50%) . ^^i^^^ .,<-... -*-..-»--»« «*-; XH RMN (CDC13) : d 0,75 (3H, d) , 0,89 (3H, d),l,25 (2H, m) , 1,40 (1H, m) , 1,93 (1H, m) , 2,32 (1H, t), 2,72 (3H, ) , 2,85 (1H, d) , 2,95 (lH,m), 3,55 (4H, m) , 3,71 (1H, t), 3,81 (1H, dd) , 4,82 (1H, dd) , 4,92 (1H, m) 5,48 (1H, d) , 5,53 (2H, s) , 6,56 (2H, d) , 6,73 (1H, d) , 6,79 (1H, d) , 6,94 (3H, m) , 7,14 (2H, m) , 9,00 (1H, s).
Ejemplo 81 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo- N( (1S,2R) -1- (4-but?lam?na)benz?l) -3-?-but?l [ (3- aminobenzeno) sulfonil] -ammo-2 -hidroxipropil -carbamato. (292) .
Se mezclaron t-butil-N- (4-h?droxibut?l) carbamato (75,7 mg, 0,40 mmol) y trifenilfosfina (105 mg, 0,40 mmol) en CH2C12 (5 mL) y se agitaron a 0°C durante 30 minutos. Se agregaron entonces Dl-t-butil azodicarboxilato (92,1 mg, - ijA-h- .--^ --**- , ?ub.1 0,40 mmol) seguido por (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo-N( (1S,2R) -1- (4-hidroxibenzil) -3-i-butil- [ (3-aminobenzeno) sulfonil] -amino-2 -hidroxipropilcarbamato (90 mg, 0,16 mmol) . La mezcla se agitó a 20°C durante 12 horas. El solvente fue entonces evaporado, y el residuo fue cromatografiado con Si02 utililizando EtOAc-hexano (4:) como eluente. El intermedio aislado se disolvió en CH2Cl2 (16 mL) . Se agregó TFA (4 mL) . La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, y se concentró para conseguir el compuesto del título (65 mg, 50%) como una sal de TSA.
RMN (CDC13) : d 0,75 (3H, d) , 0,82 (3H, d),l,20 (2H, m) , 1,38 (1H, m) , 1,60 (6H, m) , 1,90 (1H, m) , 2,38 (1H, t) , 2,75 (3H, m) , 2,92 (1H, m) , 3,37 (2H, m) , 3,72 (1H, t) , 3,82 (1H, dd) , 3,90 (1H, m) , 4,37 (1H, t) 4,80 (1H, dd) , 5,48 (1H, d) , 6,77 (3H, ) , 6,85(1H, d) , 6,97 (1H, s) , 7,09 (2H, d) , 7,16 (2H, dd) , 7,65 (2H, broad s) , MS 635 (M+) .
Ejemplo 82 Etapa 1 4?.??** ..*4***4t.4Í . . * ***.*.**- ____É___- ..J^tAÁ.i.i:--. [97 t -Butil- (ÍS, 2R) -1- (4-hidroxibenzil) -2, 3-epoxido-propil-carbamanato .
Pd(OH)2/C (20% Pd, Tipo de aguja) (70 mg ) se agregaron a una solución de t-butil- (ÍS, 2R, -1- (4-beciloxi-bencil) -2 , 3-epoxido-propil-carbamanato (700 mg, 1,9 mmol) (separados de acuerdo con la referencia por Chen, P. At all., Tetrahedron Letters 1997, 38, 3175-3178) en EtOH (12 ml)y EtOAc (3 mL) . La mezcla se hidrogenó bajo presión atmosférica de H2 durante 2 horas, se fijo a través de Celita y se concentró para producir el compuesto del titulo (530 mg, 100%) .
XH NMR (DMSO-dg): d 1,25 (9H, s) , 2,55 (4h, m) , 2,82 (1H, m) , 3,36 (1H, m) , 6,60 (2H, d) , 6,75(1H, d) , 6,95 (2H,d), 9,09 (1H, s) .
Etapa 2 : t -Butil- (1S,2R) -1- (4- (2 -piridilmetiloxi) benzil) -2,3-epox do-propil -carbamanate .
Cs2C03 (1,60 g. 5,05 mmol) en DMF (10 mL) se agregó cloridrato de 2-picolilclorudo (400 mg, 2,44 mmol). Después de agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente, se agregó t-Butil- (ÍS, 2R) -1- (4-hidroxibencil) - 2, 3 -epoxido-propil -carbamato (450 mg, 1,61 mmol). La mezcla se enfrió durante 2 horas adicionales a 20°C, se diluyo con Et20 (50 mL) , y se filtró. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se cromatografió con sílica gel utilizando EtOAc-hexano (3:2) como eluente para lograr el compuesto del titulo (505 mg, 85%) .
XH NMR (DMSO-d6) : d 1,22 (9H, s) , 2,45 (1H, s) , 2,62 (1H, m) , 2,74 (1H, dd) , 2,84 (1H, m) , 3,42(1H, ) , 5,08 (2H, s) , 6,79 (1H, d) , 6,87 (2H, d) , 7,07 (2H, d) , 7,28 (1H, dd) , 7,44 (1H, d) , 7,78 (1H, t), 8,52(1H, d) , MS : 371 (M+) .
Etapa 3 : ^^ -ilT"*—-*"•"--«*•* ***4*4* -__t.._AJ t -Butil- (1S,2R) -1- (4- (2 -piridilmetiloxi) benzil) -3-i- butilamino-2 -hidroxipropil -carbamanate .
Se agregó i-Butilamino (610 mg, 8,33 mmol) una solución de t-Butil- (1S,2R) -1- (4- (2 -piridilmetiloxy) benzil) -2,3- epoxido-propil -carbamato (440 mg, 1,20 mmol) en i- propanol (lOmL) La mezcla fue entonces agitada a 85°C durante 2 horas, se enfrió a 5°C, se diluyo con agua (75 mL) , y se extrajo con CHC13, (4x70 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para lograr el compuesto del titulo (320 mg, 60%) .
XH NMR (CDC13) : d 0,87 (6H, d) , 1,33 (9H, s) , 1,67 (1H, m) , 2,37 (2H, d) , 2,65 (2H, d) , 2,77 (1H, m) , 2,85 (1H, dd) , 3,41 (1H, m) , 3,72 (2H, m) , 4,63 (1H, d) , 5,15 (2H, t..¿..._..-_,,..||.,-•-»-..-* 4 -¿AL-_- ,-B^, „ ,--. ..» ?^ * ,**. —#»»* *«*^*•"* ~ *-****<- JA-. s) , 6,89 (2H, d) , 7,12 (2H, d) , 7,19 (1H, dd) , 7,49 (1H, d) , 7,67 (1H, t) , 8,57 (1H, d) .
Etapa 4 t-Butil-N( (1S,2R) -1- (4-2-piridilmetiloxi) bencil) -3-i-butil- [ (3-nitooenceno) sulfonil] -amino-2 -hidroxipropilcarbamato Una solución de CH2Cl2 (10 mL)de t-Butil-N ( (ÍS, 2R) -1- (4-2-piridilmetiloxi) bencil) -3 -i-butilamino-2 -hidroxipropilcarbamato (320 mg, 0,72 mmol), cloruro de 3-nitrobenzenosulfonil (200 mg, 0,90 mmol), disopropiletilamina (186 mg, 1,44 mmol) se agitaron a 20°C durante 12 horas. Se agregó entonces agua (20 mL) a la mezcla de reacción y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3x25 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y se concentraron. El residuo se filtró entonces a través de SiC2 utilizando CH2Cl2-acetona (3:2) como eluente. El filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el producto del título (330 mg 75%) .
XH NMR (CDC13) : d 0,78 (6H, d) , 1,20 (9H, s) , 1,93 (1H, m) , 2,37 (1H, dd) , 2,85 (1H, dd) , 3,10 (2H, m) , 3,42 (1H, m) , 4,88 (1H, d) , 5,08 (2H, s) , 6,61 (1H, d) , 6,85 (2H, d) , 7,04 (2H, d) , 7,29 (1H, m) , 7,44 (1H, d) , 7,82 (2H, m) , 8,19 (1H, d) , 8,43 (2H, s) , 8,53 (1H, d) .
Etapa 5 : (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro 2,3-b] furan-3-ilo-N( (1S,2R) -1- (4- (2-peridilmetiloxi) benzil) -3-i-butil [ (3-nitrobenzeno) sulfonil] -amino-2 -hidroxipropil -carbamato.
Se agregó ácido fluoroacetico (4mL) gota a gota a una solución de t-Butil-N ( (ÍS, 2R) -1- (4-2-piridilmetiloxi) bencil) -3-i-butil- [ (3-nitobenceno) sulfonil] -amino-2-hidroxipropil-carbamato (330 mg, 0,52 mmol) en CH2C12 (8 mL) . La mezcla se agitó a 20°C durante 1.5 horas, luego se concentró ba o presión reducida. El residuo se disolvió en CH2C12 (50 mL) y se agregó una solución acuosa de Na2C03 al 10% (50 mL) . La mezcla se agitó a 20° C durante 15 minutos. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con CH2C12 adicional (2x50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2C03 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (7 mL) . Se agregaron diisopropiletilamina (269 mg, 2,08 mmol) y (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo-4-nitrofenil-carbonato (272 mg, 0,92 mmol)y la solución se agitó a 20°C durante 12 horas. Luego, se agregó solución de hidróxido de amonio al 25% (2 mL) , y la mezcla se agitó durante 0,5 horas adicionales. Los solventes fueron removidos bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtAOc (50 mL) , y la solución se extrajo con una solución acuosa de Na2C03 al 5% (10x25ml) y se lavó con agua salobre (1x75 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2C03, y se concentró ín vacuo. El residuo se cromatografío sobre S?02 utilizando EtOAc como eluente para lograr el compuesto del título (175 mg, 50%) .
XH NMR (CDC13) : d 0,78 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,21 (1H, m) , 1,33 (1H, m) , 1,92 (1H, m) , 2,35 (1H, dd) , 2,73 (1H, m) , 2,85 (2H, m) , 3,05 (1H, m) , 3,12 (1H, m) , 3,45 (1H, m) , 3,52 (1H, m) , 3,64 (1H, t) , 3,78 (1H, dd) , 4,81 (1H, 202 q) , 4,97 (1H, d) , 5,06 (2H, s) , 5,46 (1H, d) , 6,85 (2H, d) , 7,05 (2H, d) , 7,17 (1H, d) , 7,29 (1H, dd) , 7,44 (1H, d) , 7,78 (1H, t) , 7,84 (1H, t) , 8,19 (1H, d) , 8,42 (2H, m) , 8,53 (1H, d) : MS : 685 (M+) .
Etapa 6 : (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan -3-ilo-N(1S,2R) -1- (4- (2 -piridilmetiloxi) benzil) -3-i-butil- [(3-aminobenceno) sulfonil] -amino-2-hidrox?propil -carbamato (293) . (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan -3-ilo-N(1S,2R) -1- (4- (2 -piridilmetiloxi) benzil) -3-i-butil- [ (3-nitrobenceno) sulfonil] -amino-2 -hidroxipropil -carbamato (170 mg, 0,25 mmol) en THF (7 mL) se agregó Pt/C (3% Pt) (100 mg) . La mezcla se hidrogeno bajo presión atmosférica H2 durante 12 horas. El catalizador se removió mediante filtración a través de Celita, y el solvente se evaporó ..1. ^. j___a_ Í-a--___-__. _ ¡¡fc--Sa-. i É-ÜIMIH I tili lf^-*-~A-fc"dt-" """ * •'**-* ^"^ in vacuo. El residuo se cromatografío sobre Si02 utilizando EtAOc como eluente para producir el compuesto del título (75 mg, 46%) .
XH NMR (CDC13) : d 0,78 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,21 (1H, m) , 1,30 (1H, m) , 1,93 (1H, m) , 2,36 (1H, t) , 2,72 (3H, m) , 2,97 (2H, m) , 3,55 (4H, m) , 3,65 (1H, t) , 3,79 (1H, dd) , 4,80 (1H, m) , 4,95 (1H, d) , 5,06 (2H, s) , 5,45 (1H, d) , 5,53 (2H, broad s) , 6,72 (1H, d) , 6,79 (1H, d) , 6,83 (2H, d) , 6,91 (1H, s) , 7,08 (2H, d) , 7,13 (1H, t) , 7,17 (1H, d) , 7,28 (1H, d) , 7,45 (1H, d) , 7,77 (1H, t) , 8,53 (1H, d) , MS: 655 (M+) .
Ejemplo 83 Etapa 1 t-Butil-N( (1S,2R) -1- (4- (2-piridilmetiloxi) bencil) -3-i- butil- [ (3 -metil -4 -acetoxi) bencenosulfonil] -amino-2- hidroxipropil-carbamato A una solución de CH2C12 (15 mL) de t-Butil-N ( (ÍS, 2R) -1- (4- ( -piridilmetiloxi) bencil) -3-i-butil- [(3-metil-4-acetoxi) bencenosulfonil] -amino-2 -hidroxipropil -carbamato (630 mg, 1,42 mmol) se agregó cloruro de (3-metil-4-acetoxi) bencenosulfonilo (442 mg, 1,78 mmol), y diisopropiletilamina (3,67 mg, 2,84 mmol). LA mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró. Al residuo se le agregó agua (50 mL) , se agitó a 20°C durante 30 minutos para lograr el compuesto del título (675 mg, 75%) .
MS: 656 (M+) .
Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan -3-ilo-N(lS,2R)-l-(4- (2-piridilmetiloxi) benzil) -3-i-butil- [ (3-metil-4-acetoxi) bencenosulfonil] -amino-2 -hidroxipropilcarbamato (294) Una solución de CH2Cl22Pl5 mL) y TFA (7,5 mL) de t-Butil-N( (1S,2R) -1- (4- (2-piridilmetiloxi) bencil) -3-i-butil- [ (3-metil-4 -acetoxi) bencenosulfonil] -amino-2 -hidroxipropilcarbamato (650 mg, 1 mmol) se agitó a 20°C durante 1 hora y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (50 mL) y se agregó una solución acuosa de Na2C03 al 2% (3x25 mL) . La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. Se agregó diisopropiletilamina (5,17 mg, 4 mmol) y (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo-4-nitrofenil carbonato (5,17 mg 1,75 mmol) y el solvente se evaporo. El residuo se disolvió em CH3CN (20 mL) , y se agregó más de diisopropiletil amina (5,17 mg, 4 mmol) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (150 mL) , luego se lavó con agua (1x100 mL) , Na2C03 acuoso al 5% (10x100 mL) , y agua salubre (1x100 mL) . La fase orgánica se secó sobre MgS04 , se filtró, y se concentró. El residuo se fue entonces cromatografiado sobre Si0 utilizando EtOAc como eluente para producir el compuesto del título (385 mg, 55%) .
XH NMR (CDC13) : d 0,78 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,20 (1H, m) , 1,35 (1H, m) , 2,17 (1H, s), 2,30 (3H, s) , 2,37 (1H, . ..... - - . ...-,.. -».-.^- , •,,*,^.^??»....-^r^l.^_.B-1rl--*^? -t-IÍ?aM-.t. t) , 2,76 (3H, m) , 2,91 (1H, d) , 3,04 (1H, dd) , 3,56 (4H, m) , 3,66 (1H, t) , 3,79 (1H, dd) , 4,80 (1H, dd) , 5,01 (1H, d) , 5,07 (2H, s) , 5,46 (1H, d) , 6,85 (2H, d) , 7,09(2H, d) , 7,19 (1H, d) , 7,26 (1H, d) , 7,30 (2H, t), 7,46 (1H, d) , 7,61 (1H, d) , 7,70 (1H, s) , 7,78 (1H, t), 8,53 (1H, d) , MS: 712 (M+) .
Ejemplo 84: 10 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan -3-ilo- N(1S,2R) -1- (4- (2 -piridilmetiloxi) benzil) -3-i-butil- [ (3- meti1 -4 -hidroxi ) bencenosulfoni1 ] -amino-2 -hidroxipropi1 - carbamato (295) 15 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan -3-ilo- N(1S,2R) -1- (4- (2-piridilmetiloxi) benzil) -3-i-butil- [ (3- metil-4-hidroxi) bencenosulfonil] -amino-2 -hidroxipropilcarbamato (180 mg, 0,25 mmol) se disolvió en MeoH (3mL) , y se agregó K2C03 (30 mg) . La mezcla se agitó a 20 temperatura ambiente por 30 minutos, se diluto con EtOAc (50 mL) , y se lavó con agua (3x50 mL) . La fase orgánica se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó in vacuo para producir el compuesto del título (115 mg, 70%) . ¡lili il?MM -Ítlff-tf-» & - » -> - - .^A.1-.. -g-~ «_ ...^**^.^.-*4**..- - nMí---- ?»*~*~4-«--*-*»**-,« -??*M H-? 20S XH NMR (CDCI3) : d 0,78 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,18 (1H, ) , 1,27 (1H, m) , 1,90 (1H, m) , 2,37 (1H, t) , 2,65 (3H, m) , 2,91 (2H, m) , 3,52 (4H, m) , 3,65 (1H, t) , 3,80 (1H, dd) , 4,79 (1H, dd) , 5,06 (2H, s) , 5,46 (1H, d) , 6,84 (3H, m) , 7,07 (2H, d) , 7,18 (1H, d) , 7,30 (1H, dd) , 7,38 (1H, d) , 7,45 (2H, d) , 7,78 (1H, d) , 8,52 (1H, c) , 10,31(1H, S) , MS: 670 (M+) .
Ejemplo 85 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan -3-ilo-(1S, 2R) -3 [ [ (4-aminofenil) sulfonil] (isobutil) amino] -1- [4-(benziloxi (benzil] -2 -hidroxipropilcarbamato (295) .
A una solución agitada (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan -3-ilo- (ÍS, 2R) -1- [4- (benziloxi (benzil] -2-hidroxi-3- { isobutil [ (4 -nitrofenil) sulfonil] amino} propilcarbamato (0,20 g, 0,29 mmol) en 3 mL de etanol se agregaron 64 mg de platino (sobre carbón activado, 3% Pt) . La mezcla se agitó bajo presión atmosférica de hidrógeno durante 12 horas. El catalizador se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purifico sobre silica gel utilizando etil acetato-hexano (4:1) como eluente para proporcionar 0,10 g (52%) del compuesto del título.
XH NMR (CDC13) : d 0,74 (3H, d) , 0,81 (3H, d) , 1,19 (1H, m) , 1,29 (1H, m) , 1,89 (1H, m) , 2,34 (1H, t) , 2,54-2,62 (2H, m) , 2,71 (1H, m) , 2,90 (2H, m) , 3,22 (1H, d) , 3,46 (1H, m) , 3,52-3,59 (3H, m) , 3,66 (1H, t) , 3,83 (1H, dd) , 4,80(1H, q) , 4,92 (1H, d, b) , 4,99 (2H, s) , 5,47 (1H, d) , 5,94 (2H, s) , 6,54 (2H, d) , 6,81 (2H, d) , 7,07 (2H, d) , 7,19 (1H, d) , 7,28 (1H, d) , 7,35 (5H, ) MS : 655 (M+) .
Ejemplo 86 - ?l __G í — -*? * . ~*-* *-~~ m.*****fflg---l -fi miUrt Etapa 1 : (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan -3-ilo (4S,5R) -4- [4- (benziloxi) benzil] -5- ({isobutil [ (4-ni rofenil) sulfonil] amino}metil) -2, 2 -dimetil-1, 3-oxazolidina-3 -carboxilato A una solución de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan -3-ilo- (ÍS, 2R) -1- [4- (benziloxi (benzil] -2-hidroxi-3-{isobutil [ (4-nitrofenil) sulfonil] amino} propilcarbamato (1,00 g , 1,5 mmol) en 20 mL de diclorometano fue agregado 2, 2-dimetoxipropano 91,5 mg, 14,6 mmol) y ácido p-toluenosulfóníco (0,09 g, 0,5 mmol) . La solución se refluyo durante 12 horas, y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo se purifico sobre silica gel utilizando etil acetato-hexano (3 , 5 : 6, 5) como eluente para proporcionar o, 70 g (70%) del compuesto del título.
H RMN (CDC13) : d 0,85 (3H, d) , 0,90 (3H, d), 1,35-1, 44 (3H, s)*, 1,55,1,61 (3H, s)*, 1,84-2,00 (3H, m b) , 2,61-2,91 (4H, m) , 2,91-3,08 (3H, m) , 3,17-3,33 (1H, d) * , 3,56 (1H, t), 3,80-3,86 (2H, m) , 3,91-3,98 (1H, m) , 4,23-4,27 21 (2H, m) , 5,02-5,16 (2H, s) , 5,67 (1H, d) 6,91 (2H, d) , 7,03 (1H, d) , 7,14 (1H, d) , 7,31 (1H, d) , 7,38 (2H, m) , 7,45 (2H, d) , 7,67 (2H, d) , 8,25 (2H, d) . * posible indicación de rotameros.
Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan -3-ilo (4S,5R) -5-{ [ [ (4-aminofenil) sulfonil] (isobutil) amino] metil} -4- (4-hidroxibencilo) 2,2-dimetil-1 , 3 -oxazolidina-3 -carboxilato A una solución agitada de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan -3-ilo (4S, 5R) -4- [4- (benziloxi) benzil] -5-( {isobutil [ (4 -nitrofenil) sulfonil] amino}metil) -2,2-dimetil-1, 3 -oxazolidina-3 -carboxilato (0,018g ,0,25 mmol) en 6 mL de solución de amonio en metansl 2M se agregaron 0,18 g de paladio (sobre carbón, 10% Pd tipo Dequssa) . La mezcla se agitó bajo una presión atmosférica de hidrógeno durante 12 horas. El catalizador se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purifico * . v * *..— ^..'*'. 2i: sobre silica gel utilizando acetato de etilo-hexano (7:3) como eluente para proporcionar 81 mg (54%) del compuesto del titulo.
H RMN (DMS0-D : d 0,76 (3H, d) , 0,80 (3H, d), 1,19-1, 33 (3H, s)*, 1,44,1,50 (3H, s)*, 1,74 (2H, m) , 1,89 (1H, m) 2,49-2,75 (6H, m) , 2,89-2,99 (2H, m) , 3,19 (1H, m) , 3,61 (2H, m) , 3,80 (1H, m) , 4,07 (1H, m) , 4,74 (1H, q) , 5,50- 5,54 (1H, d) , 5,94 (2H, s, b) 6,54 (2H, d) , 6,64 (2H, d) , 6,93-6,99 (2H, d)*, 7,13, 7,20 (2H, d) , 9,20,9,22 (1H, s) *. Ms 605 (M+) . * posible indicación de rotameros.
Etapa 3 : (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan -3-ilo (4S,5R) -5-{ [ [ (4-ammofenil) sulfonil] (isobutil) amino] metil} -4- {4- [ (3- cianobenzilo) oxi] benzil} -2 , 2 -dimetil-1, 3 -oxazolidina-3- carboxilato .
A una mezcla agitada de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan -3-ilo (4S, 5R) -5- { [ [ (4-aminofenil) sulfonil] (isobutil) amino] metil} -4- {4- [ (3-cianobenzilo) oxi] benzil } -2 , 2 -dimetil-1, 3 -oxazolidina-3-carboxilato (40 mg, 0,07 mmol) y carbonato de cesio (22 m, 0,07 mmol) en 1,5 mL de N, N-dimetilformamida se agregó 3-bromometilbenzonitrilo (13 mg, 0,07 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas seguida por dilusión con 25 mL de éter. El éter se extrajo con agua (5x15 mL) . La fase orgánica se secó con sulfato de magnecio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purifico sobre silica gel utilizando acetato de etil-hexano (8 , 5 : 1, 5) como eluente para proporcionar 41 mg (85%) del compuesto del título.
XH RMN (DMSO-D6) : d 0,80-0,86 (6H, dd) , 1,37 (3H, s) , 1,48,1,55 (3H, s)*, 1,75 (2H, m) , 1,94 (1H, m) 2,58-2,78 (6H, m) , 2,92-3,09 (2H, m) , 3,15-3,21 (1H, m) , 3,61 (2H, m) , 3,81 (1H, m) , 4,14 (1H, m) , 4,74 (1H, q) , 5,17 (2H,s), 5,53-5,57 (1H, d) * , 5,99 (2H, s, b) 6,58 (2H, d) , 6,95 (2H, d) , 7,11-7,14 (2H, d)*, 7,22, 7,28 (2H, d)*, 7,60 (1H t) , 7,80 (2H, m, b) 7,91 (1H, s) .
*Posible indicación para rotámeros .
Etapa 4 : (3S, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-ilo (ÍS, 2R) 3- [ [ (4 -aminofenil) sulfonil] (isobutil) amino] -l-{4- [ (3- cianobenzil) oxi] benzil} -2 -hidroxipropilcarbamato (301) A una solución agitada de (3S, 3aS, 6aR) - hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3 -ilo (4S, 5R)-5-{[[(4- aminofenil) sulfonil] (isobutil) amino] metil} -4-{4- [ (3- cianobenzil) oxi] benzil} -2 , 2 -dimetil-1, 3 -oxazolidina-3- carboxilato en 3 mL de dioxano se agregó ácido clorhídrico 4M en dioxano (1,5 ml) y agua (0,05 ml) . La solución se filtró durante una hora seguida por neutralización con Na2C03 acuoso al 10%. La solución se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml) . La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre sílica gel utilizando acetato de etilo-hexanos (8:2) como eluente para proporcionar 17 mg (61%) del compuesto del título.
XH-RMN (DMSO-d6) : d0,74 (3H, d) , 0,81 (3H, d) , 1,18 (1H, m) , 1,28 (1H, m) , 1,89 (1H, m) , 2,35 (1H, t) , 2,54,-2,60 (2H m) , 2,71 (1H, m) , 2,86-2,93 (2H, m) , 3,22-3,29 (1H, 10 dd) , 3,42-3,48 (1H, m) , 3,53-3,59 (3H, m) , 3,65 (1H, t) , 3,82 (1H, q) , 4,80 (1H q) , 4,93 (1H, d, b) , 5,07 (2H, s) , 5,47 (1H, d) , 5,94 (2H, s, b) , 6,54 (2H, d) , 6,83 (2H, d) , 7,08 (2H, d) , 7,19 (1H, d) , 7,33 (2H, d) , 7,56 (1H, t), 7,74 (2H, t), 7,85 (1H, s) , MS : 680 (M+) . 15 Ejemplo 81 Etapa 1 : 20 Tert-butil (ÍS, 2R) -1- [4- (benziloxi) benzil] -2-hidroxi-3- (isobutilamino) propilcarbamato.
A una solución de t-butil- (ÍS, 2R) -1- (4-benziloxi-benzil) -2, 3 -epóxido-propil -carbamato (3,2 g, 8,7 mmol) en 50 ml de i -propanol se agregó i-butilamina (4,6 g, 62,4 mmol) . La mezcla se agitó a 85° C durante dos horas y luego se enfrió a 5° C seguida por adición gota a gota en 250 ml de agua. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos a 5° C y luego se filtró. El sólido se lavó con agua (3 x 150 ml) y se secó bajo presión reducida para producir 2,4 g (61%) del compuesto del título.
XH-RMN (CDC13) : d 0,91 (6H, d) , 1,34 (9H, s) , 1,77 (1H, ) , 2,37-2,48 (2H, m) , 2,66-2,75 (2H, m) , 2,82-2,93 (2H, m) , 3,42 (1H m) , 3,77 (1H, m) , 4,64 (1H, d) , 5,01 (2H, s) , 6,89 (2H, d) , 7.12 (2H, a) , 7,27-7,31 (1H, m) , 7,34-7,41 (4H, ) .
-^•*-L' **.-*-***.-*...* *-.* A-».,. . ,-^..--^-^- -tt- -ta Etapa 2 : Tert-butil (ÍS, 2R) -2-hidroxi-l- (4- (hidroxibenzil) -3-(isobutilamino) propilcarbamato .
A una solución agitada de tert-butil (ÍS, 2R)-l-[4-(benziloxi) benzil] -2-hidroxi-3-(isobutilamino) propilcarbamato (0,5 g, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (12 ml) se agregaron 0,5 g de paladio (sobre carbono (10% Pd, tipo Degussa) . La mezcla se agitó bajo una presión atmosférica de hidrógeno durante 12 horas. El catalizador se filtró y el solvente Se removió bajo presión reducida dando como resultado 0,4 g (98%) del compuesto del título. * -Í.-4 -> * I XH-RMN (CDC13) : d 0,92 (6H, dd) , 1,35 (9H, S) , 1,83 (1H, m) , 2,44-2,55 (2H, m) , 2,73-2,85 (4H, m) , 3,49 (1H, m) , 3,70-3,79 (1H, m, b) , 4,66 (1H, d) , 6,72 (2H, d) , 7, 05 (2H, d) .
Etapa 3 : 4- nitrobencenosulfonato de 4-((2S, 3R) -2- [ (tert- butoxicarbonil) amino] -3-hidroxi-4- {isobutil [ (4- 10 nitrofenil) sulfonil] -amino}butil) fenilo A una solución de tert-butil (ÍS, 2R) -2-hidroxi-l- (4-hidroxibenzil) -3- (isobutilamino) propilcarbamato (50 20 mg, 0,14 mmol) en 3 ml de diclorometano anhidro se agregaron cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (38 mg, 0,17 mmol) y n-etildiisopropilamina (74 mg, 0,57 mmol). l-lill 1 íl-i ?t_>-*-^" -* >-****•* -riJ-ÜÜH-rtáá-i-i -M--ü-Aii-ai-í -^^^^^g^^^^^fej -Á- k.i -É Después de dos horas el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre sílica gel utilizando acetato de etilo-hexanos (2:3) como eluente para proporcionar 66 mg (87%) del compuesto del título.
XH-RMN (DMSO-d6) : d 0,77, 0,79 (6H, dd) , 1,17 (9H, S) , 1,91 (1H, m) , 2,36-2,43 (1H, m) , 2,84-2,95 (2H, m) , 2,97-3,01 (2H, m) , 3,07-3,12 (2H, m) , 3,39-3,47 (1H, m) , 4,95 (1H, d) , 6,67 (1H, d) , 6,91 (2H, d),7,13 /2H, d) , 8,00 (2H, d) , 8,07 (2H, d) , 8,32 (2H, d) , 8,38 (2H, d) .
Etapa 4.- 4-nitrobencenosulfonato de 4-((2S, 3R) -2- ( { [ (3S, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3- iloxi] carbonil}amino) -3 -hidroxi-4- {isobutil [ (4- nitrofenil) sulfonil] amino}butil) fenilo. t¿4"<-j--**A?i.-ini.rf * -* *** *— *- - .. *4,*. ...,.* , ?i?mtit-J-'- -*"A -*- -*•"-*• -«-~ 4- ¿*** **"4.- A una solución de 4- nitrobencenosulfonato de 4- ( (2S, 3R) -2- [ (tert -butoxicarbonil) amino] -3-hidroxi-4- {isobutil [ (4-nitrofenil) sulfonil] -aminojbutil) fenilo (0,21 mg, 0,29 mmol) en 10 ml de diclorometano se agregó gota a gota ácido trifluoroacético (2 mL) . La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Los solventes se removieron ba o presión reducida; el residuo se redisolvió en 50 ml de diclorometano y 20 ml de diclorometano y se agregó 20 ml de carbonato de sodio acuoso al 5%. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre carbonato de sodio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en 10 ml de acetonitrilo. Se agregaron n- etildiisopropilamina (80 µl, 0,05 mmol) y (3R, 3aS, 6aR) - hexahidrofuro [2,3-b] furan-3 -il-4 -nitrofeniIcarbonato (0,11 g, 0,37 mmol), y la solución se agitó durante 12 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en acetato de etilo (30 ml) , y 0 la fase orgánica se extrajo con agua (20 ml) seguida por una solución de carbonato de sodio acuoso al 5% (5 x 20 ml) . La fase orgánica se secó con carbonato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre sílica gel utilizando acetato de etilo- hexanos como eluente para proporcionar 0,12 g (55% del compuesto del título) .
XH-RMN (CD3OD) : d 0,84 (3H, d) , 0,90 (3H, d) , 1,46 (1H, m) , 1,58 (1H, m) , 1,99 (1H, m) , 2,47 (1H, t) , 2,87- 2,97 (2H m) , 3,04-3,10 (2H, m) , 3,18 (1H, m) , 3,44-3,47 (1H, dd) , 3,62-3,68 (4H, m) , 3,79 (1H, m) , 3,89 (1H, q) , 4,91 (1H, q) , 5,57 (1H, d) , 6,91 (2H, d) , 7,20 (2H, d) , 8,02-8,05 (4H, d+d), 8,36-8,42 (4H, d+d), MS : 778 (M+) .
Ejemplo 82 (3S, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3 -ilo (1S,2R) -3-5 [ (4-aminobenzil) (isobutil) amina] -1- {4- [ (4- aminobenzil) oxi] benzil} -2 -hidroxipropilcarbamato (298) --t-ll-'-ít-irtl-ÉlÉirÉ ' i y,—*-"-• .44****, ,**. ^ . ., »»,,,., ^.a.K^-^.^^^i ?tohAiaAi^a lh- -ti A una solución agitada de 4-nitrobenzenosulfonato de 4- ( (2S, 3R) -2- ({ [ (3S, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-iloxi] carboníl}amino) -3-hidroxi-4- {isobutil [ (4-nitrofenil) sulfonil] amino}butil) fenilo (0,12 g, 0,15 mmol) en 2 mL de tetrahidrofurano anhidro se agregaron a 36 mg de platino (sobre carbón activado, 3% Pt) . La mezcla se agitó bajo una presión atmosférica de hidrogeno durante 3 horas. El catalizador se filtró, y el solvente se removió baja presión reducida. El residuo de purifico sobre sílica gel utilizando acetato de etilo-hexanos (9:1) como eluente para proporcionar 39 mg (35%) del compuesto del titulo.
^-RMN (CD3OD) : d 0,84 (3H,d), 0,90 (3H,d), 1,38-1,43 (lH,m), 1,53-1,59 (lH,m), 1,96 (lH,m), 2,47 (lH,t), 2,70- 2,88 (4H,m), 2,98 (lH,m), 3,13-3,21 (lH,dd), 3,31-3,35 (lH,dd), 3,64-3,71 (4H,m), 3,73-3,82 (3H,m), 3,85-3,92 (lH,m), 4,91 (lH,q), 5,57 (lH,d), 6,62,6,66 (4H,d+d), 6,82 (2H,d), 7,16 (2H,d), 7,38 (2H,d), 7,45 (2H,d), MS:720 (M+) . .?.?.* **** . -. .- .—-. - *. * . - ** » • -- - —«-—-«-**—. .- 4.* .~»**>*?~*-^-* ~-t- * * *_ EJEMPLO 83 Etapa 1 Tert-butil (ÍS) -2- (4-hidroxifenilo) -1- [ (2S) oxiranil] etilcarbamato .
A una solución agitada de t-Butil- (ÍS, 2R) -1- (4-benziloxi- benzil) 2 , 3epoxido-pro?ilcarbamato en una mezcla de etanol-etil acetato (4:1) se agregó hidróxido de paladio (sobre carbón 20% paladio) . La mezcla se agitó bajo una presión atmosférica de hidrógeno durante 2 horas . El catalizador se filtró y se lavó una vez cada una con etanol, metanol, y etil acetato. El solvente se removió bajo presión reducida proporcionando 0,5 g (cuantitativa) del compuesto del titulo. ;,-. ,_ -.-i.» i.?.*...í.„.. .4?? *,..,.. -^^^^fit^t i^m?i? t áámmlliiíiái?ií áÁ i-RMN (DMSO-Ds) : d 1,30 (9H,S) , 2,59-2,75 (4H,m) , 2,85 (lH,m) , 3,35-3,46 (lH,m) , 6,63 (2H,d) , 6,78 (lH,d) , 6,98 (2H,d) , 9,03-9,12 (lH,s)*. *posible indicación de rotámeros .
Etapa 2 : Procedimiento general para la alkilación del producto del proce3dimiento 11.
A una mezcla agitada de tert-butil (lS)-2-(4-hidroxifenil) -1- [ (2S) -oxi-ranil] etilcarbamato (0,25 g, 0,90 mmol) y carbonato de cesio (0,73 g, 2,2 mmol)en 5 mL de N, N-dimetilformamida se agregó el haluro de alquilo deseado [1] (0,90 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas seguido por la dilusión con 125 mL de éter. La fase orgánica se seco con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentro bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre sílica gel utilizando acetato de etilo- hexanos [2] como eluente para proporcionar el compuesto siguiente [Y: (3)] : ?--t-'---t--t—-¡t*--—-- •-— '- ' "- '— ••-•-- ' --—--=-&».*.—-a...-•.«-.-.. <* j.-,-- i(hl 1. tert-butil (1S) -1- [ (2S) -oxiranil] -2- [4- (2- piridinilmetoxi) fenil] etilcarbamato . [1] : clorhidrato de 2-picolil cloruro; [2] : sin purificación; [3]: 91%.
^-R N (DMSO-d6) : d 1,23 (9H,s), 2,56-2,63 (3H,m), 2,71-2,76 (lH,m), 2,85 (lH,m), 3,40 (lH,m), 5,08 (2H,s), 6,79 (lH,d), 6,87 (2H,d), 7,07 (2H,d), 7,29 (lH,m) 7,44 (lH,d), 7,77 (lH,t), 8,52 (lH,d).
EJEMPLO 84 Etapa 1 2. tert-butil (ÍS) -2- {4- [ (2-met?l-l , 3-tiazol-4- il) metoxi] fenil} -1- [ (2S) oxiranil] -etilcarbamato . [1] : clorhidrato de 4-clorometil -2-met?ltiazol* ; [2] : (6:4); [3] : 35%.
XH-RMN (DMSO-d6) : d 1,24 (9H,s), 2,57-2,63 (6H,m+s), 2,72-2,76 (lH,dd), 2,84 (lH,m), 3,41 (lH,m), 5,00 (2H,s), 6,79 (lH,d), 6,87 (2H,d), 7,07 (2H,d), 7,46 (lH,s). *agregado exceso de yoduro de sodio a la reacción.
EJEMPLO 85 Etapa 1 : 3. tert-butil (ÍS) -2- {4- [ (3-cianobenz?l) oxi] fenil} • 1- [ (2S) -oxiranil] -etilcarbamato. . ¿ ?*Á*Í- [1] : 3- (bromomet?l)benzonitrila; [2] : (1:1); [3] 75%, XH-RMN (DMSO-dg) : d 1,23 (9H,s) , 2 , 65 -2 , 63 (3H, m) , 2,72, 2,75(1H, dd) , 2,84 (lH,m) , 3,41(lH,m) , 5,09 (2H,s) , 6,79 (lH,d) , 6,88 (2H,d) , 7,08 (2H,d) , 7,56 (lH,t) 7,74 (2H,t) , 7,84 (lH,s) .
Ejemplo 83, Etapa 3: Procedimiento general para la abertura de anillo.
A una solución del producto de la etapa previa (0,4 g, ?,2 mmol) en I -propanol se agregó I-butilamina (0,4 g, 5,8 mmol) . La mezcla se agitó a 85°C durante 2 horas, y luego se enfrió a 5°C seguido por una adicción gota a -.?.A. * .*^***^,,. , -•""— ---•--*-- -" *-—•-*-'-- f-nilr* - iTIrrt" . _».__-..__.! -i-rtnrtnfj _fcJ-.---.J-- gota en 50 mL de agua. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos a 5°C y luego se filtró. El sólido se lavó con agua (3x25 mL) y se seco bajo presión reducida para proporcionar los siguientes compuestos [Y: (1) ] : 1. tert-butil (1S,2R) -2-hidroxi-3- (isobutilamina) -1- [4- (2-piridinilmetoxi)benzil] -propilcarbamato.
Hi-RMN (DMSO-ds): d 0, 82 (6H,dd), 1,21 (9H,s), 1,59 (lH,m), 2,25 (2H,d), 2,39-2,42 (2H,m), 2,51 (lH,m), 2,85 (lH,dd), 3,34-3,43 (3H,m), 4,71 (lH,s,b) 5,08 (2H,s), 6,65 (lH,d), 6,85 (2H,d), 7,04 (2H,d), 7,29 (lH,m) 7,43 (lH,d), 7,77 (lH,t), 8,52 (lH,d).
Ejemplo 84, Etapa 2: tert-butil (1S,2R) -2-hidroxi-3 - (isobutilamina) -1- {4- [ (2-met?l-l,3-tiazol-4- il) metoxi] benzil }propilcarbamato . 10 ^-R N (DMSO-d6) : d 0, 81 (6H,d), 1,22 (9H,s), 1,60 (lH,m), 2,27 (2H,m), 2,40-2,55 (2H,m,b), 2,60 (3H,m), 2,86 (lH,d,b), 3,35-3,42 (3H,m), 4,73 (lH,s,b) 4,99 (2H,s), 6,65 (lH,d), 6,85 (2H,d), 7,03 (2H,d), 7,45 (lH,s) . 15 Ejemplo 85, Etapa 2: tert-butil (1S,2R) -l-{4-[(3- 20 cianobenzil) oxi] benzil} -2-hidrox?-3- (isobutilamina) - propilcarbamato . [1] : 88% XH-RMN (DMSO-dg) : d 0,80 (6H,d) , 1,21 (9H,s) , 1,59 (lH,m) , 2,25 (2H,d) , 2,43 (2H,m) , 2,51 (lH,m) , 2,86 (lH,dd) , 3,34 (lH,m) , 3,41 (lH,m) 4,70 (lH,s,b) , 5,07 (2H,s) , 6,64 (lH,d) , 6,85 (2H,d) , 7,04 (2H,d) , 7,55 (lH,t) , 7,74 (2H,t) , 7,84 (lH,s) .
Ejemplo 83, Etapa 4: Procedimiento general para la sulfonilación.
A una solución agitada del producto de la etapa previa (0,42 g, 0,96 mmol) en 20 mL de diclorometano anhidro se agregó cloruro de 4-nitrobenzenosulfonilo (0,25 g, 1,2 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,15 g 1,7 mmol) . La mezcla se le permitió reaccionar durante el número dado de horas [1] y tiempo en el cual el solvente -tJ-,iLj-.«t-i..-t---«m.. « - M-ÉIrr-i tit ¿?tt**^****~ --- -*.— --!.-**... -- ..-a-»----..--^--^ .toAJt--tn se removió baja presión reducida. El residuo se redisolvió en diclorometano y se extrajo con agua (3 x 50 mL) . La fase orgánica se seco con sulfato de magnesio, se filtró, y se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre sílica gel utilizando acetato de etilo- hexano [2] como eluente para proporcionar los siguientes compuestos [Y: (3)]: 1. tert-butil (1S,2R) -2-hidroxi-3- {isobutil [ (4- nitrofenil) sulfonil] amina} -1- [4- (2- piridinilmetoxi) benzil] -propilcarbamato. [1] : 6 horas; [2]: (7:3): [3]: 87%.
^-RMN (DMSO-d6): d 0,77,0,82 (6H,dd), 1,20 (9H,s), 1,92 (lH,m), 2,36 (2H,d), 2,80-2,91 (2H,m), 2 , 98-3 , 13 (2H, m) , 3,42-3,46 (2H,m), 4,89 (lH,d) 5,07 (2H,s), 6,61 (lH,d), 6,84 (2H,d), 7,03 (2H,d), 7,29 (lH,m) 7,43 (lH,d), 7,76 (lH,m), 8,00 (2H,d),8,32 (2H,d),8,52 (lH,d).
Ejemplo 84, Etapa 3: tert-butil (1S,2R) -2-hidroxi-3- { isobutil [ (4- nitrofenil) sulfonil] amina} -1- {4- [ (2 -metil-1 , 3 -tiazol -4- il) metoxi] benzil }propilcarbamato . [1] : 12 horas; [2]: (1:1): [3]: 83%. 5 ^-RMN (DMS0-d6) : d 0,79,0,82 (6H,dd), 1,21 (9H,s), 1,93 (lH,m), 2,34-2,40 (2H,m), 2,60 (3H,s), 2,80-2,91 (2H,m), 2, 99-3, 13 (2H,m) , 3,33 (lH,m), 3,44 (lH,m), 4,89 (lH,d) 4,99 (2H,s), 6,63 (lH,d), 6,85 (2H,d), 7,04 (2H,d), 7,45 0 (lH,s), 8,01 (2H,d),8,33 (2H,d).
Ejemplo 85, Etapa 3: ¡HH « t T 111 **-*- -***-*- -..l-t- .-.-.. tert-butil (1S,2R) -l-{4-[(3-cianobenzil (oxi] benzil } -2 -hidroxi -3- {isobutil [ (4-nitrofenil) sulfonil] amina}propilcarbamato. [1] : 12 horas; [2] : (1:1) : [3]: 95%.
Hl-RMN (DMSO-d6) : d 0 , 78 (6H, d+d) , 1,19 (9H,s), 1,92 (lH,m), 2,36 (2H,m), 2,80-2,91 (2H,m), 2 , 98-3 , 13 (2H, m) , 3,32 (lH,m), 3,42 (lH,m), 4,89 (lH,d) 5,07 (2H,s), 6,61 (lH,d), 6,84 (2H,d), 7,04 (2H,d), 7,55 (lH,t), 7,74 (2H,t), 7,83 (1H,S), 8,00 (2H,d),8,31 (2H,d) .
Ejemplo 83, Etapa 5: Procedimiento general para la adición de unidades de BisTHF. -*.*..*-.>*_- A una solución del producto de la etapa previa (0,36 g, 0,57 mmol) en 20 mL de diclorometano anhidro se agregó gota a gota ácido trifluoroacetico (5 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. los solventes se removieron baja presión reducida; el residuo se redisolvió en 50 mL de diclorometano y se agregó 30 mL de carbonato de sodio acuoso al 10%. La fase acuosa se separo y se extrajo con diclorometano (2x25 mL) .Las fases orgánicas combinadas se secaron con carbonato de sodio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en 10 mL de acetonitrilo. Se agregaron N-Etildiisopropilamina (0,15 g, 1,1 mmol) y (3R, 3aS, 6aR) -hexaidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il-4- nitrofenilcarbonato (0,20 g, 0,68 mmol) la solución se agitó durante 12 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en acetato de etilo (50mL) , y la fase orgánica se extrajo con agua (30 mL) seguido por una solución de carbonato de sodio acuosa al 5% (5x50 mL) . La fase orgánica se seco carbonato de sodio, se filtró, y se concentro bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre sílica gel utilizando acetato de etilo-hexano [1] como eluente para proporcionar los siguientes compuestos [Y: (2)] : 1. (3S,3aS,6aR) -hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-ilo (1S,2R) -2- hidroxi-3- {isobutil [ (4-nitrofenil) sulfonil] amina} -1- [4- (2-p?ridinilmetoxi) benzil] propilcarbamato. [1] : (9:1?100%) ; [2] : Y: 77%, Hí-RMN (DMSO-ds): d 0,77 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,20 (lH,m), 1,32 (lH,m), 1,92 (lH,m), 2,32(lH,t), 2,72 (lH,m), 2,84- 2,89 (2H,dd,b), 2,95-3,00 (lH,m), 3,08-3,14 (lH,m), 3,33 (lH,d), 3,45 (2H,m,b), 3,50-3,57 (2H,m), 3,65 (lH,t), 3,80 (lH,q), 4,80 (lH,q) 4,98 (lH,d), 5,06 (2H,s), 5,46 (lH,d), 6,83 (2H,d), 7,05 (2H,d), 7,18 (lH,d), 7,29 (lH,m), 7,44 (lH,d), 7,78 (lH,m), 8,01 (2H,d),8,34 (2H,d) , 8,52 (lH,d) . --fílf-.í-tif-fH- "tt -L-*~ ** ._-^„----,...)Ma^«, * **,* -...» -_-^.-. i^f-,t..|- _j EJEMPLO 84, Etapa 4 : (3S, 3aS, 6Ar) -hexaidrofuro [2,3-b] furan-3-yl (ÍS, 2R) -2-hidroxi-3- {isobutil [ (4-nitropenil) sulfonil] mino} -1- {4-[(2-metil-l, 3 -tiazol -4- yl) metoxi] bezil}propicarbamato . [1] : (8:2) ; [2] : 59%.
Hí-RMN (DMSO-d6): d 0,77 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,20 (lH,m), 1,29-1,36 (lH,m), 1,92 (lH,m), 2,29-2,35 (lH,m), 2,60 (3H,s), 2,71-2,76 (lH,m), 2,85-2,89 (2H,dd,b), 2,95-3,01 (lH,m), 3,08-3,14 (lH,m), 3,33 (lH,d), 3,45 (2H,m,b), 3,50-3,58 (2H,m), 3,67 (lH,t), 3,80 (lH,q), 4,80 (lH,q) 4,98 (3H,s,d), 5,47 (lH,d), 6,83 (2H,d), 7,05 (2H,d), 7,18 (lH,d), 7,47 (lH,s), 8,01 (2H,d), 8,34 (2H,d).
-*""--*"-- -*--*-*-Ejemplo 85, Etapa 4: 3S, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-?lo (1S,2R) -l-{4- [ (3-c?anobenzil) oxi] benzil } -2-hidroxi-3- {isobutil [ (4-nitrofenil) sulfonil] amina}propilcarbamato. [1] ;2:8) ; [2] : 74%.
Hí-RMN (DMSO-ds): d 0,76 (3H,d), 0,80 (3H,d), 1,16-1,20 (lH,m), 1,27-1,37 (lH,m),l,92 (lH,m), 2,32 (lH,t), 2,72 (lH,m), 2,86 (2H,dd,), 2,94-3,00 (lH,m), 3,08-3,14 (lH,m), 3,33 (lH,d), 3,45 (2H,m,b), 3,50-3,58 (2H,m), 3,65 (lH,t), 3,80 (lH,q), 4,80 (lH,q) 4,98 (lH,d), 5,06 (2H,s), 5,46 (lH,d), 6,83 (2H,d), 7,06 (2H,d), 7,18 (lH,d), 7,56 (lH,t), 7,74 (2H,t), 7,84 (lH,s), 8,00 (2H,d) , 8,33 (2H,d) . i -Mi??-?Jait, Ejemplo 83, Etapa 6: Procedimiento general para la reducción de un grupo nitro .
A una solución agitada del producto obtenido de la etapa previa (0,23 g, 0,34 mmol) en 4 mL de tetrahidrofuran anhidro se agregó 70 mg de platino (sobre carbón activado, 3% Pt) . La mezcla se agitó bajo una presión atmosférica de hidrogeno durante el número indicado de horas [1] . El catalizador se filtró, y el solvente se removió baja presión reducida. El residuo se purificó sobre sílica gel utilizando acetato de etil-hexano [2] como eluente para proporcionar los siguientes compuestos [Y: (3)]: 3S, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo (ÍS, 2R) -3-[ [ (4 -aminofenil) sulfonil] - (isobutil) amina] -2 -hidroxi -1-[4- (2-piridinilmetoxi) benzil] propilcarbamato (299) . .--y,.4- .-*...*.,.i.r. _-_. i,m -„??- 11 í? -GÉÍMUÍ-I 1 m^*¡t ?l^llM^ í?^^ ^^^m^É^^^^^^^^^^¡^ ^^ [1] : 12 horas; [2] : (9:1); [3]: 90%*.
Hí-RMN (DMSO-ds): 5 0,74 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,20-1,16 (lH,m), 1,29 (lH,m),l,89 (lH,m), 2,34 (lH,t), 2,54-2,66 (2H,m) , 2,71 (lH,m), 2,86-2,96 (2H,m), 3,22-3,25 (lH,dd), 3,40-3,59 (4H,m,b), 3,65 (lH,t), 3,82 (lH,m), 4,80 (lH,q) 4,92,4,95 (lH,dd), 5,06,5,08 (2H,s), 5,46 (lH,d), 5,94 (lH,s), 6,54 (lH,d), 6,82 (3H,m), 7,08 (2H,d), 7,20 (lH,m), 7,31 (2H,m), 7,44 (lH,d), 7,49 (lH,d), 7,78 (lH,t), 8,52 (2H,d), 8,64 (S)*, 8,94 (S)*. MS : 657 (M+) , 673 (M+)*.
*Nota: esto se obtuvo como una mezcla 3:1 con respecto al derivado de hidroxilamina (mediante XH RMN) .
Ejemplo 84 Etapa 5: (3S, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3 -ilo (1S,2R) -3- [ [ (4-aminofenil) sulfonil] - (isobutil) amina] -2-hidroxi-l- {4- [(2-metil -1, 3-tiazol-4- il) metoxi] benzil }propilcarbamato (300) . k .íst.ú.áká .?^ét^i.L ^Á.i ii.i, - *?r. * - a-.,...-, ....... -,... ** ** . . . A^A... ^¿-.^^ »h .ilj.j [1] : 77 horas; [2] : (9:1) ; [3] : 53%. í-RMN (DMSO-d6) : d 0,75 (3H,d) , 0,81 (3H,d) , : ,19(lH,m) , 1,32 (lH,m) ,l,89 (lH,m) , 2,35 (lH,t) , 2,54-2,69 (5H,dd+s) , 2,72 (lH,m) , 2,87-2,93 (2H,m) , 3,22 (lH,d) , 3,47 (lH,m) , 3,53-3,60 (3H,m) , 3,68 (lH,t) , 3,82 (lH,dd) , 4,80 (lH,q) 4,93 (lH,m) , 4,98 (2H,S,b) , 5,47 (lH,d) , 5,94 (2H,s,b) , 6,55 (2H,d) , 6,83 (2H,d) , 7,07 (2H,d) , 7,19 (lH,d) , 7,33 (2H,d) , 7,47 (lH,s) , .MS: 676 (M+) .
Ejemplo 85 Etapa 5: (3S, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-ilo (ÍS, 2R) -3- [ [ (4-aminofenil) sulfonil] - (isobutil) amina] -1- {4- [ (3 -cianobenzil) oxi] benzil } -2 -hidroxipiopiicarbamato (301) .
Ver datos analíticos Ejemplo 301 (ruta 1) anterior EJEMPLO 86 (3S,3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3 -ilo (1S,2R) -2-hidroxi-3- [ [ (4- (hidroxiamina) benzil] (isobutil) amina] -1-{4- [ (2 -metil-1, 3 -tiazol -4-il) metoxi] benzil Jpropilcarba ato (302) [1] : 3 horas; [2] sin purificación; [3 ] cuantitativa .
^-RMN (DMSO-dg): d 0,74 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,15- l,20(lH,m), 1,34 (lH,m), 1,90 (lH,m), 2,35 (lH,t), 2,60- 2,75 (7H,m+s), 2,87-2,96 (lH,m), 3,29 (lH,d,b), 3,42-3,56 (4H,m), 3,68 (lH,t), 3,82 (lH,dd), 4,80 (lH,q) 4,98-4,95 (3H,s+d), 5,47 (lH,d), 6,82,6,84 (4H,d+d), 7,07 (2H,d), 7,20 (lH,d), 7,48,7,51 (3H,sd), 8,64 (lH,s), 8,94 (lH,s). MS: 676 (M+) .
EJEMPLO 87 Etapa 1 : t-butil (4S, 5R) -5-{ [ (1 , 3-benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amina] metil} -4- [4- (benziloxi) benzil] -2 , 2 -dimetil- 1, 3 -oxazolidina-3- carboxilato La reacción se llevó a cabo como se describió para las transformaciones análogas anteriores, iniciando con tert- butil (1S,2R) -3- [ (1, 3 -benzod?oxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amina] -1- [4- (benziloxi) benzil] -2- hidroxipropilcarbamato previamente descrito.
El residuo se purificó sobre sílica gel hexano- etilacetato (3:1) como eluante para lograr 2,68g (88%) del compuesto del titulo.
XH-RMN (CDCL3) : d 0,86 (3H,d), 0,98 (3H,d), 1,40,1,45 (3H,s)*, 1,50,1,55 (3H,s)*, 1,64 (3H,s), 1,66 (3H,s), 1,68 (3H,s), 1,90 (lH,m), 2,65-3,09 (5H,m), 3,24-3,32 (lH,m), 4,17-4,28 (2H,m), 5,09 (2H,s), 6,05 (2H,s), 6,82 (lH,d), 6,96 (2H,d), 7,05-7,13 (4H,m), 7,29,7,50 (5H,m). MS: 667 (M+) . C36H46N208S .
*: Posible indicación de rotámeros .
Etapa 2 : Uj,AJliJ- t---.M-,>....... ,-^-fc-,.»-...--. , .,*, .* .-.^.-..-riu-^M-t^-t^. -......-^.«.«--u-at,. _t_-kl--L.ii t-butil (4S, 5R) -5-{ [1, 3 -benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amina] metil} -4- (4-hidroxibenzil) - 2 , 2-dimet?l-l, 3 -oxazolidina-3 -carboxilato.
La reacción se llevó a cabo como se describió previamente ,A iniciando con tert-butil (4S, 5R) -5- [ (1, 3-benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amina] metil} -4- [4- (benziloxi) benzil] -2 -dimetil-1, 3-oxozolidina-3- carboxilato para lograr 2,31 g (100%) del compuesto del titulo. 15 XH-RMN (CDCL3) : d 0,86 (3H,d), 0,98 (3H,d), 1,40,1,45 (3H,s)*, 1,50,1,55 (3H,s)*, 1,66 (3H,s) , 1,66 (3H,s) , 1,68 (3H,s) , 1,70 (3H,s) 1,99 (lH,m) , 2,65-3,09 (5H,m) , 3,23-3,31 (lH,m) , 3,80 (lH,m) , 4,14-4,27 (2H,m) , 6,11 (2H,s) , 6,77-6,87 (3H,m) , 7,02-7,19 (4H,m) . MS : 576 (M+) . 20 C29H40N2O8S.
*: Posible indicación de rotámeros.
Etapa 3 : t-butil (4S,5R) -5-{ [1 , 3-benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amina] metil} -4- {4- (4 -metoxi -4- oxobutoxi) benzil) -2, 2 -dimetil-1, 3 -oxazolidina- 3- carboxilato.
La reacción se llevó a cabo como se describió previamente iniciando para las transformaciones análogas, iniciando de 1,83 g (3,17 mmol) de t-butil (4S,5R)-5- { [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amina] metil} -4- (4-hidroxibenzil) -2 , 2-dimetil-l, 3 -oxazolidina-3- carboxilato excepto que el metil-4-iodobutirato se utilizo como reactivo alquilatante . [2] : temperatura arabiente; [3] : 5 horas. ÉIÉ-tf-É-tt-h--^-M-fc--^-M--B-ai?---i i T?- .irT-r~-fitfTi.trirt-.-f-rnnUraifr^-*^- El residuo se purificó sobre sílica gel utilizando hexano-acetato de etilo (2:1/1:1) como eluante para lograr 2 , lg (98%) del compuesto del titulo.
XH-RMN (CDCL3) : d 0,86 (3H,d) , 0,98 (3H,d) , 1,36,1,38 (3H,s)*, 1,44,1,49 (3H,s)*, 1,56 (3H,s) , 1,59 (3H,s) , 1,64 (3H,s) , 1,99 (lH,m) , 2,14-2,19 (lH,m) , 2,47-3,08 (7H,m) , 3,23-3,30 (2H,m) , 3,72 (3H,s) , 4,03-4,27 (4H,m), 6,10 (2H,s) , 6,80-6,87 (3H,m), 7,06-7,19 (4H,m) . MS : 677 (M+) . C34H48N2O10S .
Posible indicación de rotámeros , Etapa 4 Meti14- (4-{ (2S, 3R) -2-amino-4- [ (1 , 3-benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -3- hidroxibutil} fenoxi) butanoato ? l---LJ-i.i-.^--^-->. •^ *»*^'*-*ti La reacción se llevó a cabo como se describió previamente para las transformaciones similares iniciando con t-butil (4S, 5R) -5- { [1, 3 -benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amina] metil}-4-{4- (4 -metoxi-4- oxobutoxi) benzil} -2 , 2 -dimetil-1, 3 -oxazolidina-3- carboxilato para lograr l,6g (96%) del compuesto del titulo .
Utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional . í-RMN (Metanol-d4) : d 0,86 (3H,d) , 0,98 (3H,d) , 1,99 (lH,m) , 2.02-2,92 (3H,m) , 2,45-2,60 (2H,m) , 2,67-3,17 (6H,m) , 3,28-3,47 (2H,m) , 3,57-3,62 (lH,m) , 3,70 (3H,s) , 3,75-3,82 (lH,m) , 3,92-4,18 (2H,m) , 6,14 (2H,s) , 6,81- 7,03 (4H,m) , 7,13-7,22 (2H,m) , 7,39 (lH,d) . MS : 537 (M+) . C2sH36N208S.
Etapa 5 Metil 4-(4-{2S, 3R)-2-({[3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-iloxil] carbonil] amino) -4- [ (1 , 3- JÉÉt^tiiii Miiáliili^iii.ititM iiiHiiMi __ ttt l i illipf-ÉT f — '- - •--»-*"-** '--•*-• benxodiosol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -3- hidroxibutil] fenoxi) butanoato (303) .
La reacción se llevó a cabo como se describió previamente para transformaciones análogas, iniciando con metil 4- (4- 10 { (2S, 3R) -2-amino-4- [ (1, 3-benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -3- hidroxibutil } fenoxi) butanoato .
El residuo se purificó mediante sílica gel utilizando hexano-acetato de etilo (2:1/1:1/1:2) como eluante para lograr 0,91 g (44%) del compuesto del título.
XN RMN (CDCI3) : d 0,94 (3H, d) , 1,00 (3H, d) , 1,25-1,35 (1H m) , 1,56-1,69 (2H, m) , 1,89 (1H, m) , 2,08-2,18 (3H, m) , 2,53-2,58 (2H, m) , 2,75-2,82 (2H m) , 2 , 84 -3 , 13 (4H, 20 m) , 3,18-3,21 (2H, ) , 3,61 (1H, s) , 3,72 (3H, s) , 3,78- 3,97 (2H, m) , 4,01-4,17 (3H, m) , 4,90 (1H, d) , 5,06 (1H, q) , 5,70 (1H, d) , 6,13 (2H,s), 6,83 (2H, d) , 6,93 (1H, d) , 7,13-7,19 (3H, m) , 7,37 (1H, d) . MS : 693 (M+ C33H44N2012S.
Ejemplo 88 Etapa 1 : t-butil (4S, 5R) -5-{ [ (1, 3 -benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobu il) amino] me il} -2, 2 -dimetil-4- [4- (2,2,2 -trifluroetoxi) benzil] -1, 3 -oxazolidina-3 - carboxilato A una solución de t-butil (4S, 5E) -5- { [1, 3-benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amino] metil} -4- (4-hidroxibenzil) - 2 , 2-dimetil-l, 3-oxazolidina-3-carboxilate (0,25 g, 0,433 mmol) en 6 ml de diclorometano-THF (2:1) se agregó sulfato ácido de tetrabutilamonio (8,9 mg, 0,026 mmol), hidróxido de sodio 40% (0,136 ml) y 2,2,2- trifluroetiltriflurometanolfonate (100 mg, 0,433 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas, se diluyó con 10 ml de diclorometano y 10 ml de agua y la -iliii f rfr _t?. títtf rfi *^- --*«-^*— — --» - -.»».««*-.*.- -*» *> ,..*~^..^^,^ fc&... fase orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo presión reducida.
El residuo se purificó sobre sílica gel utilizando hexane-etilacetato (2:1) como aislante para lograr 90 mg (32%) del compuesto del titulo. 1H RMN(CDC13) : d 0 , 87 (3H, d) .0 , 96 (3H, d) , 1 , 45 , 1 , 48 (3H, s) * , 1,51,1,57 (3H, s)*, 1,60(3H, s) , 1,62 (3H, s) , 1,65 (3H, s) , 1,99 (1H, m) , 2,68-3,19 (5H, m) , 3,25-3,30 (1H, m) , 4,26-4,40 (4H, m) , 6,09 (2H, s) , 6,81-7,01 (4H,m), 7,17- 7,29 (3H, m) . MS : 659 (M+) . C3iH4?F3N208S . * posible indicación de rotámeros, Etapa 2 N- (2R,3S) -3 -amino-2 -hidroxi -4- [4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) fenil] butil} -N-isobutil-1, 3 -bennzodioxol -5 -sulfonamida.
La reacción se llevó a cabo como se hizo previamente para transformaciones similares, de t-butil (4S, 5E) -5- { [1, 3- benzodioxol -5-ilsulfonil) (isobutil) amino] metil } -2 , 2 - dimetil-4- [4- (2 , 2 , 2 -trifuoroetoxi) benzil] -3-oxazolidina- 3 -carboxilate para obtener 70 mg (99%) de el compuesto del título.
Utilizado en la etapa anterior sin purificación adicional .
XH RMN (CDC13) :d 0,78 (3H, d) .0 , 84 (3H, d) , 1 , 99 (lH,m), 2 06-3,58 (11H, m) , 4,72-4,84 (2H, m) , 6,16 (2H, s) , 6,93-7,18 (4H,m), 7,21-7,34 (3H, m) . MS : 519 (M+) . C23H29F3N2OsS .
Etapa 3 : (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1S,2R) -3- [ (l , 3-benxodiosol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- [4- (2,2,2-tri fluoxoecoxi oenzii propilcarbamato (304) . t Í_.a-.__A>fe.á:aá..fc---.i?.-»-.J-_-.. ..,.* .j***** ,.,...... .. ,._v »..j--*- .*,.-. -_.„.-_.... ... -.^S*. ^* ^*^*-**-*. - *, ?*? L ? La reacción se llevó a cabo como se describió previamente para transformaciones similares de N- (2R, 3S) -3-amino-2-hidroxi-4- [4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) fenil] butil } -N-isobutil-1 , 3 -bennzodioxol -5-sulfonamida .
El residuo se purificó mediante sílica gel utilizando hexano-acetato de etil (1:1) como eluente para lograr 43 mg (47%) del compuesto del título.
XH RMN(CDCL3) : d 0,86 (3H,d) .0,95 (3H, d) , 1 , 31-1 , 39 (1H, m) , 1,59-1, 88 (4H, m) , 2,79-2,86 (2H, m) , 2,97-3,08 (2H, m) , 3,12-3,20 (2H,m) , 3,64-4,06 (6H, m) , 4,32-4,40 (2H, m) , 4,75 (1H, d) , 5,05 (1H, q) , 5,70 (1H, d) , 6,13 (2H,s) ,6,89-6,99 (3H, m) , 7,15-7,29 (3H, m) , 7,36 (1H, d) . MS: 675 (M+) . C30H37F3N2O10S .
Ejemplo 89 Etapa 1 : N- (2R, 3S) -3-amino-4 [4- (benziloxi) fenil] -2 -hidroxibutil } - N- (5-ciano-2 , 2 -dimetiIpen il) -1, 3-benzod?oxol-5- sulfonamida .
Tratamiento de tert-butil (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5- ilsulfonil) (5-ciano-2, 2 -dimetiIpentíl) amino] -1- [4- (benziloxi) benzil] -2 -hidroxipropilcarbamato con ácido trifluoroacetico/diclorometano como previamente se describió para producir el compuesto del título como una espuma blanca.
XH RMN (DMSO-dg) : d 0,95 (6H,S).1,15 (1H, br d), 1,2-1, 6 (5H, m) , 2,2 (1H, t) , 2,42 (2H, br s) , 2,6 (2H, br d) , 2,9 (1H, d) , 3,05 (1H, d) , 3,3 (1H, br, s) , 3,45 (1H, br d) , 4,62 (1H, s) , 5,00 (2H, s) , 6,15 (2H, s) , 6,89 (2H, d) , 7,0 (1H, d) , 7,06 (2H, d) , 7,22-7,42 (7H, m) MS : 5,4 (M+) .
Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3 -benxodiosol-5 -ilsulfonil) (5-ciano-2, 2-dimetilpentíl) amino] -1- [4- (benziloxi) benzil -2 -hidroxi propilcarbamato (305) .
N- (2R, 3S) -3-amino-4 [4- (benziloxi) fenil] -2 -hidroxibutil } -N- (5-ciano-2 , 2 -dimetilpentil) -1, 3-benzodioxol-5-sulfonamida se trató con [ (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il] [4-nitrofenil] carbonato, diisopropiletilamina y acetonitrilo como se describió previamente para producir el compuesto del titulo como una espuma blanca.
XH RMN (DMSO-d6) : d 0,87 (3H,S), 0,92 (3H, s) , 1,10-1,13(1H, m) , 1,32-1,38 (3H, m) , 1,5-1,6 (2H, m) , 2,33 (1H, t) , 2.04 (2H, t) , 2, 65-2,75 (2H, m) , 2,7-2,9 (2H, ) , ?i-Ml-aÉ-Étt-ÍMi-1-É-a 3,3-3,4 (3H, m) , 3,5-3,6 (2H, m) , 3,65 (1H, t) , 3,7 (1H, dd) , 3,8 (1H, dd) , 4,8 (1H, dd) , 5.0 (2H, s) 5,03 (1H, d) 5,45 (1H, d) , 6,15 (2H, s) , 6,82 (2H, d) , 7,03 (1H, d) , 7, (2H, d) 7,16 (1H, d) , 7,22 (1H, s) , 7,26-7,40 (5H, m) : MS: 750 (M+) .
Ejemplo 90 1,3 -Dioxan-5-?l (ÍS, 2R) -3- [ (1 , 3 -benzodioxol-5-ilsulfonil) (5-ciano-2 , 2-dimetilpentil) amino] -1- [4-(benziloxi) benzil] -2 -hidroxipropilcarbamato (306) N- (2R, 3S) -3-amino-4 [4- (benziloxi) fenil] -2-hidroxibutil} -N- (5 -ciano-2, 2-d?met?lpentil) -1, 3-benzodioxol-5-sulfonamida se trató con 1,3 -Dioxan-5-il 4-nitrofenil carbamato/diisopropialamina/acetonitrilo como se describió previamente para lograr un compuesto del título como una espuma blanca. ^^^^^i^^jg ^^^^^ í -f-—~—-'- — *— II??H"lílt-*l ¡-.-É"t Hf*'~*1 ? RMN (DMSO-dg) :d 0,88(3H,S), 0,89 (3H, s), 1,3-1, 4(2H, m) , 1,5-1,6 (2H, m) , 2,4-2,5 (3H, m) , 2 , 70-2 , 82 (2H, m) , 2,95 (1H, dd) , 3,3-3,4 (3H, m) , 3,5 (1H, d) , 3,65-3,75 (2H, m) , 3,79 (1H, d) , 3,89 (1H, d) , 4,25 (1H, s), 4,65 (1H, d) 4,8 (1H, d) 4,97 (1H, d) , 5,0 (2H s) 6,15 (2H, s) , 6,84 (2H, d) , 7,0 (1H, d) , 7,15 (2H, d) , 7,2 (1H, d) , 7,25 (1H, s) , 7,26-7,40 (6H, m) : MS : 724 (M+) .
Ejemplo 91 10 (3S) -Tetrahidro-3-furanil (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3 -benxodiosol-5- ilsulfonil) (5-cian0-2, 2 -dimetilpentil) amino] -1- [4- (benziloxi) benzil] -2 -hidroxipropilcarbamato (307) N-{ (2R, 3S) -3-amino-4 [4- (benziloxi) fenil] -2 -hidroxibutil } - N- (5-ciano-2 , 2 -dimetilpentil) -1, 3-benzsdioxol-5- 20 sulfonamida se trató con 1- ( { [ (3S) tetrahidro-3- fur niloxi] e.cu_Lonil }oxi) -2,5- pirrolidiniona/diisopropilamina/acetonitrilo como se g^¡ '•-.-•' •a-» ..„ .i,***** describió previamente para proporcional el compuesto del titulo una espuma blanca.
? RMN (DMSO-ds) : d 0,88 (3H,S), 0,90 (3H, s) , 1,3 (2H, dd) , 1,5-1,6 (2H, m) , 1,7-1,8 (1H, m) , 2,00-2,22 (1H, m) , 2,37 (1H t) , 2,4 (2H, t) , 2,75-2,85 (3H, m) , 2,90 (1H, dd) , 3,30-3,45 (3H, m) , 3,55 (1H, dd) , 3,65 (2H, dd) , 3,65 (1H, dd) , 3,7 (2H, dd) , 4,9 (1H, s) , 4,98 (1H, d) 5,0 (2H, s) , 6,15 (2H, s), 6,8 (2H, d) 7,00 (2H, d) , 7,06 (2H, d) , 7,24 (1H, s) , 7,25-7,42 (6H, m) : MS : 708 (M+) .
Ejemplo 92 Etapa 1 : N-{ (2R,3S) -3-amino-4 [4- (benziloxi) fenil] -2-hidroxibutil} N-isobutil -1 , 3 -benzodioxol-5-sulfonamida (308) Tratamiento de tert-butil (ÍS, 2R) -3- [ (1 , 3-benzodíoxol-5-il) (isobutil) amino] -1- [4- (benziloxi) benzil] -2-hidroxipropilcarbamato con ácido trifluoroacetico como previamente se describió para lograr el compuesto del título como una espuma sólida.
RMN (DMSO-ds) : 0,90 (3H,S), 0,94 (3H, d), 1,8-2,0 (2H, m) , 2,3 (1H, dd) , 2,70-2,85 (3H, m) , 2,90-3,0 (2H, m) , 3,2- 3,3 (2H, m) , 3,4-3,55 (2H, m) , 4,7 (1H, d) , 5,03 (2H, s) , 6,18 (2H, s) , 6,9 (2H, d) , 7,02 (1H, d) , 7,1 (2H, d) , 7,24 (1H, s) , 7,25-7,43 (5H, m) MS : 527 (M+) .
Etapa 2 : Hexahidro-4H-furo [2 , 3-b] piran-3-il (ÍS, 2R)-3-[(l,3-benzodiosol-5-ilsulfonil) (isoutil) amino] -1- [4-(benziloxi) benzil] -2 -hidroxipropilcarbamato ''*-' -,-.*«--*-*"'•--«*-- »"»> .. ...—_ ._»..-.... —-.----- 4* - ..~.**-*~~r.**-~.. *.***- .-* <ÍA,* > N- (2R,3S) -3-am?no-4 [4- (benziloxi) fenil] -2 -hidroxibutil} -N- (5-ciano-2 , 2 -dimetilpentil) -1, 3-benzodioxol-5-sulfonamida se trató con Hexahidro-4H-furo [2 , 3 -b] p?ran-3-íl 4-nitrofenil carbonato/diisopropilamina/acetonitrilo como se describió previamente para lograr después de cromatografía de sílica gel (diclorometano/metanol, 49 : 1) los diastereómeros del -.itulo como unas espumas sólidas. Diasterómeros: XH RMN (DMSO-ds) :d 0,76 (3H,d), 0,80 (3H, d) , 1,2 (1H, br s) , 1,6 (2H, br s) , 1,9 (1H, br s) , 2,1 (1H, br s) , 2.4 (1H, br s) , 2,75 (1H, dd) , 2,8-3,0 (3H, m) , 3,2-3,3 (3H, m) , 3,4-3,6 (3H, m) , 3,7 (1H, d) , 4,0 (1H, t) , 4,8-4,9 (2H, m) , 5.0 (3H, br s) 6,15 (2H, s) 6,8 (2H, d) , 7,0-7,2 (4H, m) 7,21-7,42 (7H, m) : MS : 719 (M+23) diastereómeros.
? RMN (DMSO-ds) :d 0,76 (3H,d), 0,82 (3H, d) , 1,0 (1H, br s) , 1,3 (1H, br s) , 1,5 (1H, br s) , 1,95 (2H, br s) , 2.4 (1H, t) , 2,7 (2H, td) , 2,9 (1H, d) , 2,97 (1H, dd) , 3,2-3,3 (3H, m) , 3,55 (1H, br s) , 3,64 (2H, br s) , 4,0 (1H, dd) , 4,9 (1H, s) , 4,95-5,05(4H, m) , 6,15 (2H, s) 6,8 (2H, d) , 7,0-7,2 (4H, m) , 7,22 (1H, s) 7,25-7,40 (6H, m) : MS : 719 (M+23) . . -;¡--.f.
Ejemplo 93 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan- 3-il (ÍS, 2R) -3- [(1,3 -benxodiosol-5-il sul fonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- (4- { [ (metilamino) carbonil] oxi } benzil) propilcarbamato (309) .
Una mezcla de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3- il(lS,2R)-3- [ (1, 3-benxodiosol-5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-l- (4-hidroxibencil) propilcarbamato. (80 mg) , metil isocianato (0,05 mL) , diclorometano (3 mL) y diisopropilamina (0,05 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora Se evaporo el solvente y el residuo se purificó por cromatografía (sílica gel, hexano/acetato de etil, 3:1) para proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida (57 mg) . ? RMN (DMSO-ds) :d 0,78 (3H,d), 0,82 (3H, d) , 1,17 (1H, dd) , 1,30-1,45 (1H, m) , 1,9-2,0 (1H, m) , 2.42 (1H, t) , 2,6 (3H, d) , 2,62-2,80 (3H, m) , 2,99 (2H, dd) , 3,15-3,20 (1H, m) , 3,50-3,63 (4H, ) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd) , 4,8 (1H, dd) , 5,04 (1H, d) , 5,5 (1H, d) 6,18 (2H, s) 6,95 (2H, d) , 7,05 (1H, d) , 7,15 (2H, d) , 7,2 (1H, s) 7,25 (1H, d) , 7,50 (1H, quartet), 8,08 (1H, d) : MS: 650 (MH+) .
Ejemplo 94 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3-benxodiosol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- (4- { [ (isopropilamino) carbonil] oxijbenzil) propilcarbamato (310) . (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3-benxodiosol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- (4-h?droxibencil) propilcarbamato se trató con isopropil isocianato/trietilamina/diclorometano como se describió en el ejemplo pe para proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida. ? RMN (DMS0-d6) :d 0,76 (3H,d), 0,82 (3H, d) , 0,98 (3H, d) , 1,1 (3H, d) , 1,35- 1,42 (1H, m), 1,90-1, 95 (1H, m) , 2,4 (1H, t) , 2,65-2,80 (3H, m) , 2,9-3,0 (2H, M) , 3,3-3,40 (1H, m) , 3,50-3,63 (6H, m) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd) , 4,8 (1H, dt) , 5,05 (1H, br d) , 5,45 (1H, d) , 6,18 (2H,s), 6,92 (2H, d) , 7,0 (1H, d) , 7,18 (2H, d) , 7,22 (1H, s) , 7,3 (2H, d) , 7,58 (1H, d) . MS: 678 (MH+) . C32H43F3N3OnS .
Ejemplo 95 Etapa 1 : 4-{ (2S, 3R) -2- ({ [ (3R,3aS,6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan- 3 -iloxi] carbonilja mo] -4- [ (1, 3-benxodiosol-5- ilsulfonil) (isobutíl) amino] -3-hidroxibut?l } fen?l4- nitrofenil carbonato A una solución (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3 -b] furan-3- íl (1S,2R) -3- [ (l,3-benxodiosol-5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-l- (4-hidroxibenzil) propilcarbamato (0,5 g 0,84 mmol) en diclorometano (4 mL) a 0° C se agregó piridina (0,16 mL, 0,158 g, 2,0 mmol) y 4-nitrofenil cloroformato (0,22 g, 1,09 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó diclorometano y la mezcla se lavo con ácido cítrico al 15%/agua (2x) , bicarbonato de sodio saturado/agua, se secó, (sulfato de sodio) , se evaporo, y se purificó mediante cromatografía (sílica gel, diclorometano/metanol, 49:1), para proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida (0,5 g 79% producción) .
RMN (DMSO-d6) : d 0,78 (3H,d).0,82 (3H, d) , 1,16 (1H, dd) , 1,3-1,4 (1H, m) , 1,90-2,0 (1H, m) , 2,42 (1H, t) , 2,65-2,80 (3H, m) , 3,0 (2H, dd) , 3,3-3,4 (1H, m) , 3,5-3,6 (1H, m) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd) , 4,8 (1H, dt) , 5,1 (1H, d) , 5,5 (1H, d) , 6,18 (2H,s), 7,05 (1H, d) , 7,2-7,4 (7H, ) , 7,7 (2H, d) , 8,35 (2H, d) .
Etapa 2 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il (1S,2R) -3- [(1,3 -benxod?osol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- (4 - { [ (dimetilamino) carbonil] oxi }bencil-2 - hidroxipropilcarbamato (311) A una solución de 4-{(2S, 3R) -2- ( { [3R, 3aS, 6aR) - hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-iloxi }carboní1 } amino) -4- [ (1, 3-benxodiosol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -3- hidroxibutil} fenil 4 -nitrofenil carbonato (60 mg) en tetrahidrofurano (0,5 mL) se agregó dimetilamina 2M/tetrahidrofuron (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó etil acetato y la mezcla se lavo con bicarbonato de sodio saturado/agua (4x) , se secó, (sulfato de sodio), se evaporo, y se purificó mediante cromatografía (sílica gel, hexano/acetato de etilo, 3:71), para proporcionar el compuesto del título como una espuma sólida. 1H RMN(DMSO- d6) :d 0,76 (3H,d).0,82 (3H, d) , 1,1-1,2 (1H, m) , 1,2 (1H, br quintuple) , 1,90-2,0 (1H, m) , 2,2 (1H, t) , 2,65-2,8 ^^ nlrf.ii i ift-tiiii-"- -"-•-***»» (3H, m) , 2,81 (3H, s) , 2,9 (3H, s) , 3,0 (1H, br s) , 3,2- 3,3 (2H, m) , 3,4-3,6 (4H, m) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd) , 4.8 (1H, dt) , 5,0 (1H, br s) , 5,5 (1H, d) , 6,1 (2H, s) , 6.9 (2H,d) , 7,0 (1H, d) , 7,15 (2H, d) , 7,19 (1H, s) , 7,22 (2H, be d) ; MS : 664 (MH+) C3-H4?N30nS Ejemplo 96 A (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (ÍS, 2R) -1- {4- [ (aminocarbonil) oxi] bencil} -3- [ (1, 3-benxodiosol-5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -2 -hidroxipropilcarbamato (312) 4-{ (2S,3R) -2- ({ [3R,3aS,6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3 - iloxi] carbonil} amino) -4- [ (1, 3-benxodiosol-5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -3 -hidroxibutil }fenil4- nitrofenil carbonato se trató con hidróxido de amonio como se describe en el ejemplo 311 para lograr del titulo como un sólido blanco. XH RMN (DMS0-d6) :d 0,78 (3H,d).0,86 --l-J.-t.-t -A-J--.--.- (3H, d) , 1,2 (1H, dd) , 1,4 (1H, br quintuple), 1,85-1,95 (1H, m) , 2,2 (1H, t), 2,65-2,80 (3H, m) , 2,9-3,0 (2H, m) , 3,25-3,30 (1H, m) , 3,5-3,6 (4H, m) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd) , 4,8 (1H, dt) , 5,0 (1H, d) , 5,4 (1H, d) , 6,18 (2H, d) , 6,8 (2H, br d) , 6,9 (2H, d) , 7,0 (1H, d) , 7,15 (2H, d) , 7,2 (1H, s) , 7,25-7,30 (2H m) ; MS : 636 (MH+) .
Ejemplo 96B (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3-benxodiosol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-l-{4- [ ({ [2- (lH-imidazol-1- il) etil] amino}carbonil) oxi] benzil Jpropilcarbamato (313¡ A una solución de 4-{(2S, 3R) -2- ( { [3R, 3aS, 6aR) - hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-iloxi }carbonil }amino) -4- [ (1, 3-benxodiosol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -3- hidroxibutil }fenil 4-nitrofenil carbonato (50 mg 0,07 mmol) en 1,4 dioxano (1 L) se agregó 2- (lH-imidazol-1- Í-1, ll Í,_- M-. ——- **-il) (50 mg, 0,45 mmol, Synthetic Communications 1991, 21, 535-544) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con bicarbonato de sodio saturado/agua (4x) , se secó, (sulfato de sodio) , se evaporo, y purifico mediante cromatografía (sílica gel, diclorometano/amonio etanólico, 93:7), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. lH RMN (DMSO-dd) : d 0,78 (3H,d), 0,82 (3H, d) , 1,2 (1H, dd) , 1,4 (1H, quintuple), 1,90-2,0 (1H, m) , 2,42 (1H, t) , 2,55-2,80 (3H, m) , 2,9-3,0 (2H, m) , 3,3-3,4 (3H, m) , 3,5-3,6 (4H, m) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd) , 4,03-4,07 (2H, m) , 4,8 (1H, dt) , 5,0 (1H, d) , 5,5 (1H, d) , 6,18 (2H, s) , 6,87 (1H, s) , 6 , 9 (sH, d) , 7,05 (1H, d) , 7,15 (1H, s) , 7,2 (2H, d) , 7,23 (1H, s) , 7,25-7,30 (2H, m) , 7,6 (1H, s) , 7,8 (1H, t) ; MS : 730 (MH+) .
Ejemplo 97 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (ÍS, 2R) -1-[4- (2-amino-2-oxoethoxi) benzil] -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxipropilcarbamato (314) A una solución de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3- b]furan-3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5- ilsulfonil) 10 (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- (4-hidroxibenzil) propiIcarbonato (47 mg, 0,08 mmoles) en dimetilformamida anhidrosa (2mL) fue agregada carbonato de cesio (78 mg, 0,24 mmoles) y 2- bromoaceta ina (22 mg, 0,16 mmoles). Después de una hora a temperatura ambiente, la mezcla fue diluida con acetato etilo, lavada con agua (3X) , 15 salmuera, secada (sulfato de sodio), y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol, 97:3) para proporcionar el producto titulado como un sólido blanco (45 mg) . ? RMN (DMSO-d6) : d 0,78(3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,2 (1H, dd) 1,4 20 (1H, quintuplet) , 1,9-2,0 (1H, m) , 2,35 (1H, t), 2,6-2,8 (3H, m) 2,9 (1H, d) , 2,95 (1H, dd) , 3,25-3,30 (1H, m) , 3,45 (1H, br s) , 3,5-3,6 (3H, m) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, •* ^^^ m . _ -..«.A.-.fc. ..._ . dd) , 4,3 (2H, s), 4,8 (1H, dt) , 5,0 (1H, d) , 5,5 (1H, d) , 6,18 (2H, s) , 6,8 (2H, d) , 7,0-7,15 (3H, m) , 7,22 (1H, s) , 7,24 (1H, d) , 7,26 (1H, d) , 7,32 (1H, s) , 7,42 (1H, S) ; MS: 650 (MH*) EJEMPLO 98 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) - 3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-l-{4- [2- (metalmetilamino) -2- oxoetoxi] benzil] propilcarbamato (315) A una solución de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3- b]furan-3-?l (ÍS, 2R) -3- [ (1 , 3-benzod?oxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-h?droxi-l- (4-hidroxibenzil) propilcarbonato (60 mg, 0,1 mmoles) en tetrahidrofurano -igi^^^^l*^"^*^ anhidroso (1,5 mL) fue agregada 60% de dispersión de hidruro de sodio/ aceite mineral (4 mg. 0,1 mmoles) . La mezcla fue agitada durante 10 minutos a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno y una solución de N-metil-2 -bromoacetamida (17 mg, 0,11 mmoles) en tetrahidrofurano anhidroso (0,5 mL) fue agregada. Después de 2 horas, una porción adicional de 60% de dispersión de hidruro de sodio /aceite mineral (4 mg, 0,1 mmoles) se agregó. Después de 15 minutos se agregó ácido acético (0,1 mL) y la mezcla fue diluida con acetato de etilo, lavada con bicarbonato de sodio saturado/agua, secado (sulfato de sodio) , evaporado y purificado por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) para suministrar el compuesto titulado como un sólido blanco (10 mg) . ? RMN (DMS0-d6) : d 0,78(3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,15-1,22 9 (1H, m) , 1,2 (1H, quintuplet) , 1,9-2,0 (1H, m) , 2,35 (1H, t) , 2,6 (3H, d) , 2,65-2,80 (3H, m) , 2,9 (1H, d) , 2,95 (1H, dd) , 3,2-3,3 (1H, m) , 3,4-3,5 (1H, m) , 3,5-3,6 (3H, m) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd) , 4,4 (2H, s) , 4,8 (1H, dt) , 5,0 (1H, d) , 5,5 (1H, d) , 6,2 (2H, s) , 6,8 (2H, d) , 7,0-7,2 (3H, m) , 7,32 (1H, s) , 7,25 (1H, d) , 7,3 (1H, d) , 8,0 (1H, br, s) ; MS : 664 (MH*); |-J ¡1.-Í-Í.Í----A-.
EJEMPLO 99 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) - 3- [ (1, 3-benzod?oxol-5-?lsulfonil) (isobutil) amíno] -2- hidroxi-l-{4- [3 (sulfoxi) propolsi] benzil}- propilcarbamato Sal de Potasio (316) .
Una mezcla de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan- 3-il (ÍS, 2R) -3- [ (l,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) mino] -2- hidroxi-1- (4-hidroxibenzil) propilcarbonato (35 mg, 0,06 mmoles), carbonato de potasio (8,1 mg, 0,06 mmoles), 1,3, 2-dioxatiano 2,2- dióxido (8,9 mg, 0,065 mmoles, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7538-7539) y acetonitrilo fue calentada a 82 grados centígrados bajo atmósfera de nitrógeno y durante 36 h y filtrada mientras estaba caliente. El filtrado se le permitió enfriar a temperatura ambiente durante 18 horas y el sólido resultante fue filtrado y lavado con dietil txt-Aut A A...S. - .* - -.Ai! éter para suministrar el compuesto titulado como un sólido blanco. (25 mg) . ? RMN (DMSO- d6) : d 0,78 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,25 (1H, dd) , 1,4 (1H, quintuplet), 1,9-2,0 (3H, m) , 2,2 (1H, t), 2,7-2,8 (3H, m) , 2,9 (1H, d) , 3,0 (1H, dd) , 3,25-3,00 (1H, m) , 3,4-3,5 (1H, m) , 3,5-3,65 (3H, m) , 3,7 (1H, t) , 3,75-3,82 (3H, m) , 3,9 (1H, t), 4,08 (1H, dd) , 4,8 (1H, dt), 4,97 (1H, d) , 5,5 (1H, d) , 6,18 (2H, s) , 6,78 (2H, d) , 7,0-7,1 (3H, m) , 7,19 (1H, d) , 7,20 (1H, S) , 7,30 (1H, d) ; MS: 730 (MH*); EJEMPLO 100 Etapa 1 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) - 3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- (4-{ [tert-butil (dimetil) silil}oxi}butoxi) benzil]-2- hidroxipropilcarbamato . **&.* **.
A una solución de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-l- (4-hidroxibenzil) propilcarbamato (0,6 g, 1,01 mmoles), tpfenilfosfina (0,4 g, 1,52 mmol), y 4-{[tert- butil (dimetil) silil] oxi}-l-butanol (0,31g, 1,52 mmoles, J. Org. Chem. 1986, 51 3388-3390) en diclorometano anhidroso (9 mL) a 0 grados centígrados bajo atmósfera de nitrógeno fue lentamente agregado a una solución de diisopropil azodicarboxilato (0,29 mL, 0,3 g, 1,52 mmoles) en diclorometano anhidroso (2 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía (gel de sílice, hexano/etil acetato, 1:1) para suministrar el compuesto titulado como una espuma sólida (0,39 g) . ? RMN (DMSO- d6) : d 0,0 (6H, s) , 0,78 (3H, d) , 0,80 (3H, d) , 0,82 (9H, s) , 1,22 (1H, dd) , 1,4 (1H, quintuplet) , 1,8-1,9 (1H, m) , 2,35 (1H, t) , 2,65-2,80 (3H, m) , 2,9 (1H, d) , 3,0 (1H, dd) , 3,2-3,3 (2H, m) , 3,4-3,5 (1H, m) , 3,52-3,62 (4H, m) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd) , 3,9 (2H, t) , 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, br, s) , 5,5 (1H, d) , 6,18 (2H, s) , 6,77 (2H, d) , 7,0-7,1 (3H, m) , 7,19 i.-.. » -t.,i a; jdít if | ( 1H , d) , 7 , 21 ( 1H , s ) , 7 , 3 ( 1H , d) ; MS : 801 (M + 23 ) ; C3 eH58N2 OuSsi . Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) - 3- [ (1 , 3-benzodioxol -5 -ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxil-1- [4- (4-hidroxibutoxi) benzil] prop ilcarbamato (317) .
A una solución de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3- b]furan-3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- (4-{ [tert butil (dimetil) silil] oxi }butoxi) benzil] -2 -hidroxipropilcarbamato (0,38 g, 0,48 mmoles) en tetrahidrofuran (5 mL) a cero grados centígrados fue agregada a una mezcla 1:1 de tetra-n- butil floruro de amonio al ÍM / tetrahidrofurano y ácido acético (1,2 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla fue diluida con acetato de etil y lavada con agua (4X) , secada (sulfato de sodio) y evaporada. El sólido resultante fue triturado con dietil éter y filtrado para lograr el compuesto titulado como un sólido blanco (0,24 g) . ? RMN (DMSO- ds): d: 0,78 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,22 (1H, dd) , 1,38 (1H, quintuplet), 1,5 (2H, quintuplet), 1,65 (2H, Quintuplet), 1,9-2,0 (1H, m) , 2,18 (1H, t) , 2,7-2,8 (3H, m) , 2,9 (1H, d) , 2,97 (1H, dd) , 3,20-3,25 (1H, m) , 3,38 (2H, t) , 3,4-3,5 (1H, m) , 3,52-3,62 (3H, ) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd) , 3,93 (2H, t) , 4,2 (1H, br, s) , 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d) , 5,5 (1H, d) , 6,18 (2H, s) , 6,78 (2H, d) 7,0-7,1 (3H, m) , 7,2 (1H, d) , 7,26 (1H, s) , 7,3 (1H, d) ; MS: 665 (MH*) EJEMPLO 101 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) - 3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxil-1- [4- (4-{ [metilamino) carbonil] oxi}butoxi) benzil] propilcarbamato (318). --t**-- (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-1- (4- (4-hidroxibutoxi) benzil] propilcarbamato fue tratado con isocianato de metil / diclorometano como se describió anteriormente para lograr el compuesto titulado como una espuma sólida.
? RMN (DMSO- dß) : d: 0,78 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,2 (1H, dd) , 1,4 (1H, quintuplet), 1,6-1,8 (4H, m) , 1,9-2,0 (1H, m) , 2,38 (1H, t) , 2,5 (3H, d) , 2,7-2,8 (2H, m) , 2,9 (1H, d) , 2,98 (1H, dd) , 3,3-3,4 (1H, m) , 3,4-3,5 (1H, m) , 3,5-3,6 (3H, m) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd) , 3,9 (2H, t) , 3,95 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, br s) , 5,5 (1H, d) , 6,18 (2H, s) , 6,78 (2H, d) , 6,9 (1H, br s) , 7,0-7,1 (3H, m) , 7,2 (1H, d) , 7,25 (1H, s) , 7,3 (1H, d) ; MS : 744 (M + 23); C34H47N3 O?_S.
EJEMPLO 102 Etapa 1 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3-benzodioxol -5 -ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- »-*- «-**«*ril??t??- - -"^ (3-{ [tert-butil (dimetil) silil}oxi}propoxio) benzil] -2- hidroxipropilcarbamato . (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R) - 3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- (4-hidroxibenzil) propilcarbamato fue tratado con 3-{ [tert- butil (dimetil) silil] oxi}-l-propanol (J. Org. Chem. 1986, 51 3388-3390) / trifenilfosfina/ diisopropil azodicarboxilato como se describió en la etapa A (Ejemplo 213) para proporcionar el compuesto titulado como una espuma sólida.
? RMN (DMSO- d6) : d: 0,0 (6H, s) , 0,78 (3H, d) , 0,8 (9H, s) , 0,82 (3H, d) , 1,2 (1H, dd) , 1,4 (1H, quintuplet), 1,8 (2H, quintuplet), 1,9-2,0 (1H, m) , 2,38 (1H, dd) , 2,6- 2,8 (3H, m) , 2,9 (1H, d) , 2,98 (1H, dd) , 3,2-3,3 (2H, m) , 3,35-3,45 (1H, m) , 3,5-3,6 (3H, ) , 3,7 (2H, t) , 3,8 (1H, dd) , 3,9 (2H, t), 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d) , 5,5 (1H, d) , 6,18 (2H, s) , 6,75 (2H, d) , 7, 0-7,1 (3H, m) , 7,18 (1H, d) , 7,2 (1H, s) , 7,28 (1H, d) ; MS : 765 (MH*). ,. *.Í..Í¡ánÍ 4Í-íÍ4Í*¡íí*?.-- * . . *.^**S4 Í* .Á¡*.-Í.i ?.:¡ Etapa 2 : (3R, 3aS , 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3 -b] furan -3 - il (ÍS , 2R) - 3- [ ( 1 , 3-benzodioxol - 5 - ilsulfonil ) (isobutil) amino] -2- hidroxil-1 - [4- (3-hidroxipropoxi ) benzil ] propilcarbamato (319) . (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R) - 3- [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- (4-{ [tert butil (dimetil) silil] oxijpropoxi) benzil] -2- hidroxipropilcarbamato fue tratado con ÍM de tetra-n- butil floruro de amonio / tetrahidrofurano / ácido acético como se describió en la etapa b (ejemplo 213) para lograr el compuesto titulado como un sólido blanco. XH RMN (DMSO- d6) : d: 0,78 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,2 (1H, dd) , 1,38 (1H, quintuplet), 1,8 (2H, quintuplet), 1,9-2,0 (1H, ) , 2,38 (1H, t) , 2,6-2,8 (3H, m) , 2,9 (1H, d) , 2,96 (1H, dd) , 3,3 (1H, br, s) , 3,4-3,6 (6H, m) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd) , 3,9 (2H, t) , 4,5 (1H, t) , 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d) , 5,5 (1H, d) , 6,18 (2H, s), 6,78 (2H, d) 7,0- 7,1 (3H, m) , 7,2 (1H, d) , 7,25 (1H, s) , 7,3 (1H, d) ; MS : 651 (MH*) EJEMPLO 103 Etapa 1 : 3-(4-{(2S, 3R)-2-({ [ (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3 - b] furan -3-iloxi] carbonil }amino) -4- [ (1, 3-benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -3-hidroxibutil} fenoxi) propil 4-nitrofenil carbomato. (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R) - 3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- [4- (3-hidroxipropoxi) bencil] propilcarbamato fue tratado con cloroformato 4-nitrofenilo como se describió previamente para suministrar el compuesto titulado como espuma sólida. !--_._ A_-____-át-..
? RMN (DMSO- d6) : d: 0,86 (3H, d) , 0,92 (3H, d) , 1,2 (1H, dd) , 1,38 (1H, quintuplet), 1,9-2,0 (1H, m) , 2,05-2,15 (2H, m) , 2,2 (1H, t) , 2,6-2,8 (3H, m) , 2,9 (1H, d) , 2,96 (1H, dd) , 3,2-3,3 (2H, ) , 3,4-3,5 (1H, m) , 3,5-3,6 (2H, mt) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd) , 4,0 (2H, t) , 4,37 (2H, t) , 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d) , 5,45 (1H, d) , 6,18 (2H, s) , 6,78 (2H, d) 7,0-7,1 (3H ) , 7,20-7,25 (2H, m) , 7,3 (1H, dd) , 7,56 (2H, d) , 8,25 (2H, d) ; MS : 816 (MH*).
Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) - 3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- [4-(3-{ [metilamino) carbonil] oxi}propoxi) benzil] propilcarbamato (320). 3- (4-{(2S, 3R)-2-({ [ (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3-b] furan -3-iloxi] carbonil }amino) -4- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -3-hidroxibutil} fenoxi) propil 4-nitrofenil carbomato fue tratado con metilamina al 2M/ tetrahidofurano como se describió anteriormente para suministrar el compuesto titulado como un sólido blanco. RMN (DMSO- ds) : d: 0,78 (3H, d) , 0,84 (3H, d) , 1,1-1,2 (1H, m) , 1, 2 (1H, br, quintuplet), 1,9-2,0 (3H, m) , 2,17 (1H, t), 2,45 (3H, d) , 2,6-2,8 (3H, m) , 2,83-3,00 (2H, m) , 3,4-3,6 (5H, ) , 3,7 (1H, br s) , 3,8 (1H, br s) , 3,9 (2H, br s) , 4,0 (2H, br s) , 4,8-4,9 (1H, m) , 5,0 (1H, d) , 5,5 (1H, d) , 6,17 (2H, s) , 6,7-6,8 (2H, m) , 6 , 9 (1H, br s) , 7,0-7,1 (3H, m) , 7,2-7,4 (3H, m) ; MS : 708 (MH*) ; EJEMPLO 104 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) -1- (4-{3- [ (aminocarbonil) oxi] propoxi}benzil) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxipropilcarbamato (321) . 3- (4-{(2S, 3R)-2-({ [(3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3- b] furan -3-iloxi] carbonil}amino) -4- [ (1, 3-benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -3-hidroxibutil}fenoxi) propil 4-nitrofenil carbomato fue tratado con hidróxido de amonio concentrado como se describió anteriormente para lograr el compuesto titulado como un sólido blanco. ? RMN (DMSO- d6) : d 0,78 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,2-1,3 (1H, m) , 1,4 (1H, quintuplet), 1,9-2,0 (3H, m) , 2,2 (1H, t), 2,6-2,8 (3H, ) , 2,9 (1H, d) , 2,97 (1H, dd) , 3,2-3,3 (1H, m) , 3,4-3,6 (4H, m) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd) , 3,9 (2H, t), 4,0 (2H, t) , 4,8 (1H, dt) , 5,0 (1H, d) , 5,5 (1H, d) , 6,17 (2H, s) , 6,4 (2H, br s) , 6,78 (2H, d) , 7,0-7,1 (3H, m) , 7,2-7,3 (3H, m) ; MS : 694 (MH*) . .*.-í., *l .t ?i_.ai ?i -j ~*-^-*-*<.-*í.. *.- .*¿4* *4. -t EJEMPLO 105 Etapa 1 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il-(lS, 2R) - 3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- (2-{ tert butil (dimetil) silil] oxijethoxi) benzil] -2- hidroxipropilcarbamato . (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R) - 3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- (4-hidroxibenzil) propilcarbamato fue tratado con 2-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi }-l-ethanol (J. Og. Chem. 1986, 51,3388-3390) / trifenil fosfina / diisopropil azodicarboxilato como se describió anteriormente para suministrar el compuesto titulado como espuma sólida.
? RMN (DMSO- d6) : d 0,0 (6H, d) , 0,78 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 0,84 (9H, s) , 1,2 (1H, dd) , 1,37 (1H, quintuplet), 1,9-2,0 (1H, m) , 2,37 (1H, dd) , 2,6-2,8 (2H, m) , 2,9 (1H, d) , 2,98 (1H, dd) , 3,2-3,3 (1H, m) , 3,4-3,5 (1H, m) , 3,5- 3,6 (4H, m) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd) , 3,88 (2H, dd) , 3,93 (2H, dd) , 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d) , 5,45 (1H, d) , 6,18 (2H, s) , 6,78 (2H, d) , 7,0-7,1 (3H, m) , 7,18 (1H, d) , 7,2 (1H, s) , 7,28 (1H, d) ; MS : 751 (MH*).
Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) - 3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxí-1- [4- (2-hidroxietoxi) benzil] propilcarbamato (322) .
A una solución agitada de (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il-(lS, 2R)-3-[(l,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- (2- { [tert-butil (dimetil) silil] oxijethoxi) benzil]-2-hidroxipropilcarbamato (160 mg, 0,21 mmoles) en i-i >.int- *«mÉfft--. «->*------.. -----Tetrahidrofurano (3 mL) a 5 grados centígrados fue agregada una mezcla de floruro de tetrabutilamonio (0,3 mL, al ÍM en tetrahidrofurano y ácido acético glacial (0,3 mL) durante 2 minutos. La reacción se le permitió calentarse a temperatura ambiente y fue agitada durante 18 horas. La mezcla fue diluida con acetato de etilo (50mL) , lavada con agua (25 mL) seguido por bicarbonato de sodio saturado (20 mL) y luego salmuera (20 mL) , secado (sulfato de magnesio) y concentrado en vacío para lograr el compuesto titulado (135 mg. Cantidad) como un sólido ? RMN (DMS0-d6) : d 0,78 (6H, dd) , 1,17-1,42 (2H, m) , 1,92 (1H, ) , 2,33 (1H, t) , 2,64-2,78 (3H, m) , 2,89-3,02 (2H, m) , 3,24-3,29 (1H, m) , 3,52-3,73 (7H, m) , 3,78-3,82 (1H, m) , 3,86 (2H, t) , 4,78-4,82 (2H, m) , 4,99 (1H, d) , 5,46 (1H, d) , 6,12 (2H, s) , 6,73 (2H, d) , 7,02-7,28 (6H, m) ; MS: 637 (MH*) ; Ejemplo 106 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-1- [4- (2-{ [metilamino) carbonil] oxijethoxi) benzil] propilcarbamato (323). i..-.t.t-._ -..-.-_-- . » - . . . *.
El tratamiento de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2, 3- b]furan-3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-l- [4- (2-hidroxiethoxi) benzil] propilcarbamato con isocianato de metil en diclorometano como se describió anteriormente logró un compuesto titulado como una espuma blanca en una producción del 52%. ? RMN (DMSO- d6) : d 0,78 (6H, dd) , 1,17-1,42 (2H, m) , 1,92 (1H, m) , 2,33 (1H, t), 2,60 (3H, d) , 2,64-2,78 (3H, m) , 2,88-2,98 (2H, m) , 3,24-3,29 (1H, m) , 3,4-3,6 (4H, m) , 3,70 (1H, t) , 3,78-3,82 (1H, m) , 3,97-4,04 (2H, m) , 4,19 (2H, t) , 4,80 (1H, q) , 4,99 (1H, d) , 5,46 (1H, d) , 6,12 (2H, d) , 6,74 (2H, d) , 7,02 0 7,28 (6H, m) , 8,07 (1H, m) ; MS : 694 (MH*).
EJEMPLO 107 Etapa 1 2-(4-{(2S, 3R)-2-({ [(3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3- b] furan -3-iloxi] carbonil } amino) -4- [ (1 , 3-benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -3-hidroxibutil} fenoxi) etil 4-metilbenzosulfonato .
A una solución de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3- b]furan-3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-l- (4- (2-hidroxietoxi) benzil] propilcarbamato (0,11 g, 0,18 mmoles), trietil amina (0,055 mL, 40 mg, 0,39 mmoles), y 4- dimetilaminopyridina (32 mg) , en diclorometano a cero grados centígrados y fue agregado cloruro de p- toluenosulfonilo (38 mg . 0,2 mmoles) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía (gel de sílice, diclorometano /metanol, 98:2) para suministrar el compuesto titulado como una espuma sólida (0,105 g) . ? RMN (DMSO- ds) : d 0,/8 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,2 (1H, dd) , 1,37 (1H, quintuplet), _«i-A Á,A. - * -fei-«t-----n-. 1,9-2,0 (1H, m) , 2,3 (1H, dd) , 2,38 (3H, s) 2,6-2,8 (2H, m) , 2,9 (1H, d) , 2,97 (1H, dd) , 3,2-3,3 (1H, m) , 3,4-3,5 (1H, m) , 3,5-3,6 (4H, m) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd) , 4,00 (2H, d) , 4,93 (2H, t) , 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d) , 5,5 (1H, d) , 6,18 (2H, s) , 6,7 (2H, d) , 7,0-7,1 (3H, m) , 7, 2 (1H, d) , 7,22 (1H, s) , 7,29 (1H, d) ; 7,4 (2H, d) , 7,8 (2H, d) ; MS: 791 (MH*) .
Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) - 3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- [4-{2- (l-3-tiazolidin-3-il) etoxi] benzil }propilcarbamato (324) .
Una solución de 2-(4-{(2S, 3R) -2- ( { [ (3R, 3aS, 6aR) - Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-?l oxi] carbonil }amino) -4- [1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -3- hidroxibutil } fenoxi) etil 4-metilbenzenosulfunato (50 mg, 0,06 mmoles), tiazolidma (0,02 mL, 0,02 g, 0,25 mmoles) y dimetilsulfoxida (1 mL) fue calentado a 70 grados centígrados bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla fue diluida con agua y extraída con etil éter (2X) . La fase orgánica fue secada (sulfato de sodio) , evaporada, y el residuo fue purificado por cromatografía (gel de sílice, diclorometano / metanol, 98:2) para suministrar el compuesto titulado (25 mg) como una espuma sólida.
? RMN (DMSO- d 6) d 0,78 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,2 (1H, dd) , 1,4 (1H, quintuplet), 1,9-2,0 (1H, m) , 2,3 (1H, dd) , 2,6-2,8 (7H, m) , 2,8-3,0 (5H, m) , 3,4-3,6 (4H, m) , 3,7 (1H, t) , 3,8 (1H, dd) , 4,0 (2H, br s) , 4,05 (2H, br s) , 4,8 (1H, dt), 5,0 (1H, d) , 5,5 (1H, d) , 6,18 (2H, s) , 6,8 (2H, d) , 7,0-7,1 (3H, d) , 7,18 (1H, d) , 7,2 (1H, s) , 7,3 (1H, d) ; MS: 708 (MH*) .
EJEMPLO 108 Etapa 1 : Etil 2', 6' -dimetilfenoxiacetato Una mezcla de 2, 6-dimetilfenol (5,18 g, 42,4 mmoles), carbonato de potasio (7,33 g, 53,0 mmoles) y bromoacetato de etilo (5,17 mL, 46,6 mmoles) en acetona (40 mL) fue Agitado a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción fue filtrada y el sólido filtrado fue enjuagado con acetona. El filtrado fue concentrado en vacío, tomado en acetato de etilo (100 L) lavado con hidróxido de sodio al 0,1 N (3 X 60 mL) , secado (sulfato de magnesio) y concentrado en vacío para lograr el compuesto crudo titulado (8,79 g, cantidad) como un liquido amarillo 15 pálido. ? RMN (DMSO- d6) : d 0,17 (3H, t) , 2,18 (6H, s) , 4,14 (2H, q) , 4,40 (2H, s) , 6,86-6,98 (3H, m) Etapa 2 : ácido 2 ' , 6 ' -dimetilf enoxiacetico 20 Una solución de hielo frío de etil 2', 6'- dimetilfenociacetato (8,79 g, 42, 4 mmoles) en tetrahidrofurano/ agua (120mL, 3:1) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (3,55 g, 84,8 mmoles) . Después de agitación durante tres horas a 5 grados centígrados, el tetrahidrofurano fue removido en vacío y el acuoso residual fue diluido con agua (70 mL) y extraído con éter (60 mL) . El acuoso fue entonces enfriado en un baño con hielo y acidificado hasta un pH de 2 con ácido clorhídrico al ÍN. El precipitado resultante fue extraído con acetato de etilo (150 mL) lavado con agua (50 mL) , secado (sulfato de magnesio) y concentrado en vacío para lograr el compuesto titulado (6,76 g 88%) como un sólido blanco. ? RMN (CDCL3) : d 2,28 (6H, s) , 4,46 (2H, S) , 6,93-7,01 (3H, m) , 10,25 (1H, amplio) Etapa 3 : N-{ (ÍS, 2R)-3- [ (l,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- (benziloxi) benzil] -2- hidroxipropil }-2- (2 , 6-dimetilfenoxi) acetamida (325).
A una solución agitada de N-{ (2R, 3S) -3-amino-4- [4- (benziloxi) fenil] -2-hidroxibutil }-N-isobutil-l, 3-benzodioxol-5-sulfoamida (360 mg, 0,68 mmoles), ácido 2', 6' -dimetilfenoxiacetico (160 mg, 0,80 mmoles) y N, N diisopropiletilamina (0,47 mL, 2,7 mmoles) en acetonitrilo (7 mL) fue agregado O-benzotriazol-1-il-N, N, N' , N' -tetrametiluronio hexafluorofosfato (390 mg, 1,0 mmoles) . Después de agitación en temperatura ambiente durante 1,5 h, la reacción fue concentrada en vacío, extraída con acetato de etilo (60 mL) , lavado con hidróxido de sodio al 0 , ÍN (3 X 50 mL) seguido por salmuera (40 mL) , secado (sulfato de magnesio) y concentrado. El residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice (60:40; hexano: acetato de etil) para lograr el compuesto titulado (450 mg, 95%) como una espuma blanca.. ? RMN (DMSO- d6) : d 0,78 (6H, dd) , 1,94 (1H, m) , 2,09 (6H, s) , 2,63 (1H, dd) , 2,72 (1H, dd) , 2,83 l «?.*¿A ?*±???&l** **4**?4Í»..* A-*.«« (1H, dd) , 2,93-3,02 (2H, m) , 3,28-3,35 (1H, m) , 3,64-3,72 (1H, m) , 3,88 (1H, d) , 3,89- 3,96 (1H, m) , 4,06 (1H, m) , 5,01 (2H, S) , 5,07 (1H, d) , 6,11 (2H, s) , 6,82-7,12 (8H, m) , 7,25-7,40 (7H, m) , 7,86 (1H, d) ; MS : 689 (MH*); C38H44N2 08S.
Ejemplo 109 Etil (4-{(2S, 3R)-2-({ [ (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3-b] furan -3-iloxi] carbonil}amino) -4- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -3-hidroxibutil} fenoxi) acetato (326) .
A una mezcla agitada de (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-l- (4-hidroxibenzil) propilcar abato (200 mg . 0,34 mmoles) y carbonato de cesio (330 mg. 1,0 mmoles) en N, N-dimetilfornamida (5mL) se agrego bromoacetato (75 iL, 0,67 mmoles) . Después de h -A.**.**. .A ** *-* *-*- -* -\ -^*-.?a-_ . agitación a temperatura ambiente durante 2 horas la reacción fue diluida con acetato de etilo (50mL) , lavada con agua (3 X 40 mL) , secada (sulfato de magnesio) y concentrado en vacío. El residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice (60:40; acetato de etilo: hexano) para lograr el compuesto titulado (162 mg, 71%) como una espuma blanca. RMN (DMSO- d6) : d 0,78 (6H, dd) , 1,16 (3H, t) , 1,17-1,43 (2H, m) , 1,92 (1H, m) , 2,35 (1H, t) , 2,64-2,78 (3H, m) , 2,88-3,01 (2H, m) , 3,24-3,29 (1H, m) , 3,40- 3,60 (4H, m) , 3,70 (1H, t) , 3,78-3,82 (1H, m) , 4,10 (2H, q) , 4,65 (2H, s) , 4,81 (1H, q) , 5,00 (1H, d) , 5,46 (1H, d) , 6,12 (2H, s) , 6,73 (2H, d) , 7,02-7,07 (3H, m) , 7,20-7,28 (3H, m) ; MS : 679 (MH*).
Ejemplo 110 (4-{(2S, 3R)-2-({ [(3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3 -b] furan -3-iloxi] carbonil} amino) -4- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -3-hidroxibutil} fenoxi) ácido acético (327) . Í?l- liili ¡¡ ÉIIÍII-----TÍ ' ' - ---- —-• - -• • ~ • Una solución de hielo frío de etil (4-{(2S, 3R)-2- ({[(3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-iloxi] carbonil} amino) -4- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -3-hidroxibutil } fenoxi) acetato (107 mg, 0,16 mmoles) en tetrahidrofurano / agua (4 mL, 3:1) fue agregado monohidrato de hidróxido de litio (21 mg . 0,48 mmoles) . La reacción se le permitió calentarse a temperatura ambiente y se agitó durante 1 H. El tetrahidrofurano fue evaporado y el residuo diluido con agua (30 mL) . El acuoso entonces fue extraído con éter (30 mL) , enfriado en un baño de hielo y acidificado hasta un pH de-2 con ácido clorhídrico al 1,0 N. El precipitado resultante fue extraído en acetato de etilo (30 L) , lavado con agua (20 mL) , secado (sulfato de magnesio) y concentrado en vacío hasta un sólido blanco. Triturado con 10 % de éter en hexano y filtrado para proporcionar el compuesto titulado (77 mg) como una mezcla 2:1 con el compuesto derivado a partir de la perdida de alcohol bis-tetrahidrofurano y subsecuentemente un cierre de anillo en la posición 2-hidroxi. La mezcla fue confirmada por RMN, HPLC y espectro de masa. Los datos para el producto mayor: ? RMN (DMSO- ds) : d 0,78 (6H, dd) , 1,17-1,45 (2H, m) , 1,92 (1H, m) , 2,35 (1H, t), 2,64-2,78 (3H, m) , 2,88- m?*á.?*. -, ,-n i ? in?i?¡f- -JJLl ..-_---J*-— .. ... . . _— • - ---------- - . «--—-» •- •——- 3,02 (2H, m) , 3,24-3,30 (1H, m) , 3,40-3,60 (4H, m) , 3,70 (1H, t) , 3,78- 3,82 (1H, m) , 4,54 (2H, s) , 4,82 (1H, q) , 5,00 (1H, d) , 5,46 (1H, d) , 6,12 (2H, s) , 6,71 (2H, d) 7,00-7,30 (6H, m) , 12,85 (1H, amplio) ; MS : 651 (MH*) ; C30H38N2 012S. (producto intermedio MS : 521 (MH*) ; C24H28N2 09S) .
Ejemplo 328 Etapa 1 : 3 , 3-Dietoxipropan-l-il-4 ' -nitrofenil carbonato Una solución de hielo frío de 3 , 3-Dietoxi-l-propanol (1,5 g, 10,1 mmoles) y piridina (1,0 mL, 12, 2 mmoles) en diclorometano (30 mL) se agregó 4-nitrofenil cloroformato (2,24 g, 11, 1 mmoles) . La reacción se le permitió calentar a temperatura ambiente. Después de agitación durante 18 h, la reacción fue concentrada en vacío, extraída con acetato de etilo (60 mL) , lavada con 5 % ácido cítrico acuoso (2 X 40 mL) seguido por carbonato de sodio saturado (3 X 40 mL) , secado (sulfato de magnesio) - -»«--• y concentrado. El residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice (20 % acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto (1,05 g, 33%) como un aceite.
? RMN (CDC13) : d 1,19 (6H, t), 2,05 (2H, q) , 3,50 (2H, dq) , 3,66 (2H, dq) , 4,36 (2H, t) , 4,66 (1H, t) , 7,35 (2H, d) , 8,25 (2H, d) ; Etapa 2 : 3,3-Dietoxipropil (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4 (benziloxi) benzil] -2-hidroxipropilcarbamato (328) .
Tratamiento de N-{(2R, 3S) -3-amino-4- [4- (benziloxi) fenil] -2-hidroxibutil}-N-isobutil-l, 3-benzodioxol-5-sulfonamida con 3 , 3-Dietoxipropan-l-il-4 ' -nitrofenil carbonato como se desc-ibió anteriormente suministró el componente titulado como una espuma blanca en una producción del 51%. RMN (DMSO- ds) : d 0,78 (6H, dd) , 1,33 (6H, dt) , 1,65 (2H, q) , 2,92 (1H, m) , 2,46 (1H, t) , 2,69-3,02 (4H, m) , 3,27-3,58 (7H, m) , 3,80 (2H, t), 4,43 (1H, t), 4,94 (1H, d) , 4,99 (2H, s), 6,12 (2H, s), 6,83 (2H, d) , 6,97 (1H, d) , 7,03 (1H, d) , 7,07 (2H, d) 7,23-7,39 (7H, m) ; MS : 701 (MH*) Ejemplo 112 Etapa 1 : Tert-butil (ÍS, 2R)-3-[(l,3- benzodioxol-5-ilsulfonil) (1-etilpropoxi) amino] -1- [4- (benziloxi) benzil] -2-hidroxipropilcarbamato .
A una solución de tert-butil (ÍS) -2- [4- (benziloxi) fenil] 1- [ (2S) -oxiranil] etilcarbamato (2,66 g, 7,2 mmoles) y el N- (1-etilpropoxi) -1 , 3-benzodioxol-5-sulfonamida ^g^^^^g _^^^^j^^£--_ -_ (2,30 g, 9,0 mmoles) en tetrahidrofuran (12 mL) fue agregado fosfaceno base p4 tet-butil en solución (1,44 mL, 1,44 mmoles, ÍM en hexano) . Después agitar en temperatura ambiente durante 18 horas, la reacción fue concentrada en vacío, extraída con acetato de etilo (100 mL) , lavada con 0,5 N de ácido clorhídrico (2X40 mL) seguido por agua (40 mL) , bicarbonato de sodio saturado (40 mL) y salmuera (40 mL) , secado (sulfato de magnesio) y concentrado. El residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice (20 % acetato de etilo en hexano) para lograr el compuesto titulado (4,25 g, 90%) como una espuma blanca. RMN (DMSO- d6) : G 0,79 (6H, dt) , 1,11-1,74 (4H, m) , 1,17 (9H, s) , 2,37 (1H, t) , 2,60- 3,02 (3H, m) , 3,38-3,49 (1H, m) , 3,50-3,61 (1H, m) , 4,03 (1H, m) , 5,00 (2H, s) , 5,04 (1H, d) , 6,15 (2H, s) , 6,60 (1H, d) , 7,03 (2H, d) , 7,10 (1H, d) , 7,17-7,38 (9H, m) Etapa 2 : N-{(2R, 3S) -3-Amino-4- [4- (benziloxi) fenil] -2-hidroxibutil }-N- (1-etilpropoxi) -1 , 3- benzodioxol- 5-sulfonamida . - i ? ^? í b?**?> A una solución de hielo frío de tert-Butil (ÍS, 2R) -3- [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (1-etilpropoxi) amino] -1- [4-benziloxi) benzil] -2-hidroxipropilcarbamato (1,5 g, 10 2,3 mmoles) en dicloromatano (15 mL) se agrego ácido trifluoroacetico (10 mL) . Después de agitar a 5 grados centígrados durante 3 horas, la reacción fue concentrada en vacío, extraída en acetato de etilo (80 mL) , lavada con bicarbonato de sodio saturado (2 X 50 mL) , secada (sulfato de magnesio) y concentrada en vacío para proporcionar el compuesto titulado (1,27 g, cantidad) como una espuma blanca. ? RMN (DMS0-ds) : d 0,77 (6H, dt) , 1,07-1,72 (4H, m) , 1,82 (2H, br) , 2,28 (1H, t), 2,58-3,05 (4H, m) , 3,43-3,53 (1H, m) , 3,95-4,03 (1H, m) , 4,86 (1H, br s) , 5,01 (2H, s) , 6,16 (2H, s) , 6,86 (2H, d) , 7,03 20 (2H, d) , 7, 12-7,40 (8H, m) ; Etapa 3 g^H^^HH . ..._>,«--- i!,! flli - ¡|r--J.--....^--*l-- (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) 3- [ (1, 3-benzodioxol- 5-ilsulfonil) (1-etilpropoxi) amino] • 1- [4- (benziloxi) benzil] -2-hidroxipropilcarbamato (329) Tratamiento de N-{(2R, 3S) -3-amino-4- [4- (benziloxi) fenil] -2-hidroxibutil}-N- (1-etilpropoxi) -1, 3-benzodioxol-5-sulfonamida con [(3 R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2 , 3-b) furan-3-il] [4-nitrofenil carbonato como se describió anteriormente suministró el componente titulado como una espuma blanca en una producción del 66%. ? RMN (DMSO-ds) : d 0,82 (6H, t) , 1,11-1,74 (6H, m) , 2,32 (1H, t) , 2,69-2,94 (4H, m) , 3,45-3,66 (5H, m) , 3,75-3,79 (1H, m) , 3,99-4,03 (1H, m) , 4,78 (1H, q) , 5,00 (2H, s) , 5,16 (1H, d) , 5,46 (1H, d) , 6,16 (2H, s) , 6,82 (2H, d) , 7,03 (2H, d) , 7,11-7,38 (9H, m) ; MS : 713 (MH*) C26H44N2 0US) . |¡jftt^...,.._,.-.._ ~~»^-.. - .-t-. ft.
Ejemplo 113 1,3 Dioxan-5-il (ÍS, 2R) -3- [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (1-etilpropoxi) amino] -1- [4- (benziloxi) benzil] -2-hidroxipropilcarbamato (330) Tratamiento de N-{(2R, 3S) -3-amino-4- [4- (benziloxi) fenil] -2-hidroxibutil}-N- (1-etilpropoxi) -1, 3-benzodioxol-5-sulfonamida con 1,3 dioxan-5-il-4 ' -nitrofenil carbonato como se describió anteriormente suministró el componente titulado como una espuma blanca en una producción del 65%. ? RMN (DMSO- d6) : d 0,79 (6H, dt ) , 1,11-1,74 (4H, m) , 2,39 (1H, t) , 2,60-3,00 (3H, m) , 3,45-3,63 (4H, m) , 3,76-3,85 (2H, m) , 4,02-4,04 (1H, m) , 4,25 (1H, br s) , 4,66 (1H, d) , 4,74 (1H, d) , 4,99 (2H, s) , 5,09 (1H, d) , 6,16 (2H, S) , 6,82 (2H, d) , 7,04 (2H, d) ; 7,12 (1H, d) , 7,26-7,39 (7H, m) ; MS : 687 (MH*) -J.A. . A .
Ejemplo 114 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1 , 3-benzodioxol -5 -ilsulfonil) (isobutil) amino] -l-{4- [ (dimetilamino) (imino) metoxi] benzil }-2-hidroxipropilcarbamato (331) A una solución en hielo frío de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3-[(l,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-l-(4-hidroxibenzil) propilcarbamato (100 mg, 0,17 mmoles) y bromuro de cianogeno (36 mg, 034 mmoles) en acetona (2 mL fue agregado a una solución de trietilamina (30 iL , 021 mmoles) en acetona (1 mL) durante 1 h. Después de agitación a 5 grados centígrados por 2 h adicionales, la reacción fue concentrada en vacío, extraída en acetato de | 1|_«^A,A!_&-a¿.., . . t- .A*.¿ etilo (40 mL) , lavada con agua (2 X 25 mL) , seguida por salmuera (25 mL) , secada (sulfato de magnesio) y concentrada para proporcionar el cianato crudo (100 mg) como un aceite. El cianato fue disuelto en acetona fresca (3 L) y enfriada a 5 grados centígrados. Dimetilamina (3 gotas, 2 M en tetrahidrofurano) fue agregada y la reacción fue agitada durante 30 minutos. La acetona fue evaporada y el residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice (90 : 10 : 2; cloroformo: metanol : hidróxido de amonio) para proporcionar el compuesto titulado (45 mg, 40%) como un sólido blanco. ? RMN (DMSO- d6) : d 0,78 (6H, dd) , 1,18-1,45 (2H, m) , 1,92 (1H, m) , 2,44 (1H, t) , 2,65-2,78 (3H, m) , 2,86-3,02 (3H, m) , 2,88 (6H, s) , 3,24-3,29 (1H, m) , 3,47-3,61 (4H, m) , 3,69 (1H, t), 3,77-3,82 (1H, m) , 4,82 (1H, q) , 5,05 (1H, d) , 5,47 (1H, d) 6,12 (2H, s) , 6,95 (2H, d) , 7,03 (1H, d) , 7,17-7,31 (5H, m) ; MS : 663 (MH*) Ejemplo 115 Ama- i-L-j-,. .05 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1 , 3-benzodioxol -5 -ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-l-{ 4 [(3, 4, 5, 6-tetrafluoro-2-piridinil) oxi] benzil }propilcarbamato (332) Una mezcla de 59 mg (0,1 mmoles) de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-il (ÍS, .IR) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-l- (4-hidroxibenzil) propilcarbamato, 51 mg (0,3 mmoles) de pertafluoropiridina y 65 mg (0,2 mmoles) de carbonato de cesio en 0,5 mL de formalina de betimetilo fue agitado a temperatura de cuarto durante 3 horas. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y extraída con agua. La evaporación del disolvente y la cromatografía sobre gel de sílice (1:1 acetato de etilo / hexano) suministra un compuesto titulado (32 mg) como una espuma blanca. 1H RMN: 0,85 96H, dd) , 1,55 (1H, m) , 1,65 (1H, m) , 1,8 (1H, m) , 2,78 (2H, m) , 2,9-3,2 (5H, m) , 3,7 (3H, m) , 3,8 (3H, m) , 3,95 (1H, m) , 4,95 (2H, m) , 5,62 (1H, d) , 6,04 (2H, s) , 6,85 (1H, d) , 6,95 (2H, d) , 7,17 (1H, s) 7,2 (2H, d) , 7,34 (1H, d) . MS : 742 (MH*) ..--------¿-.------.-1 Ejemplo 116 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) - 3- [ (1, 3-benzodioxol -5 -ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-l-{4 [ (5-nitro-2-piridinil) oxi] benzil }propilcarbamato (333) Una mezcla de 59 mg (0,1 mmoles) de (3R, 3aS, 6aR) - hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3-[(l,3- benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-l- (4-hidroxibenzil) propilcarbamato, 42 mg (0,3 mmoles) de 2-cloro-5-nitropiridina y 65 mg (0,2 mmoles) de carbonato de cesio en 0,5 mL de dimetil formamida fue agitada a temperatura de cuarto durante 12 h. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y extraída con agua. La evaporación del disolvente y la cromatografía sobre gel de sílice (1:1 acetato de etilo / hexano) dio el compuesto titulado (38 mg) como una espuma blanca.
? RMN: 0,83 (6H, dd) , 1,7 (2H, m) , 1,8 (2H, m) , 2,8-3,2 (7H, m) , 3,7 (3H, m) , 3,8-4 (4H, m) , 5,0 (2H, m) , 5,62 (1H, d) , 6,03 (2H, s) , 6,85 (1H, d) , 6,97 (1H, d) , 7,02 (2H, d) , 7,18 (1H, s) , 7,35 (2H, d) , 7,4 (1H, d) 8,42 (1H, d) , 8,90 (1H, d) . MS : 715 Ejemplo 117 2- (4-{(2S, 3R)-2-({{ (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3- b] furan -3-iloxi] carbonil }amino) -4- [ (1, 3-benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -3-hidroxibutil }fenoxi) -3, 5- ácido dinitrobenzoico (334) Una mezcla de 59 mg (0,1 mmoles) de (3R, 3aS, 6aR) - hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3-[(l,3- benzodioxol-5-ilsulfonil) (iscbutil) amino] -2-hidroxi-l- (4-hidroxibenzil) propilcarbamato, 50 de ácido 2- fluoro- 3, 5-din?tron?trobenzo?co y 65 mg (0,2 mmoles) de carnonato de cesio en 0,5 mL de dimetil formamida fue agitada a temperatura de cuarto durante 2 h. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y extraída con HCl ÍN. La evaporación del disolvente y cromatografía sobre gel de sílice (5% de amonio metanólico en diclorometano) dio el compuesto titulado (25 mg) como una espuma amarilla. H RMN: 0,82 (6H, dd) , 1,42 (1H, m) , 1,63 (1H, m) , 1,9 (2H, m) , 2,46 (1H, dd) , 2,8 (1 H, dd) , 2,82-3,02 (5H, m) , 3,2 (1H, m) , 3,6-3,95 (6H, m) , 4,94 (1H, q) , 5,58 (1H, d) , 6,02 (2H, s) , 6,61 (1H, d) , 6,75 (2H, d) , 6,82 (1H, d) , 7,05 (2H, d) 7,3 (1H, d) , 7,45 (1H, s) , 8,6 (2H, ss) Ejemplo 118 15 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -l-{ 4 [ (5-ciano-2-pirid?n?l) oxi] benzil } -2-hidroxipropilcarba ato (335) Una mezcla de 59 mg (0,1 mmoles) de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3-[(l,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-l- (4-hidroxibenzil) propilcarbamato, 120 mg de 2-cloro-5 cianopiridina y 65 mg (0,2 mmoles) de carbonato de cesio en 0,5 mL de dimetil formamida fue agitada a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y extraída con agua. La evaporación del disolvente y la cromatografía sobre gel de sílice (1:1 acetato de etilo / hexano) dio el compuesto titulado (16 mg) . ? RMN: 0,88 (6H, dd) , 1,55- 1,8 (3H, m) , 2,8-3,2 (7H, m) , 3,65 (2H, m) , 3,8 (2H, m) , 3,95 (1H, m) , 5,0 (2H, m) , 5,6 (1H, d) , 6,05 (2H, s) , 6,82 (1H, d) , 6,95 (1H, d) , 7,0 (2H, d) , 7,1-7,4 (4H, m) , 7,9 (1H, d) , 8,4 (1H, bs) . MS : 695 (M+H) .
Ejemplo 119 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-1- [4- (2 , 4-dinitrofenoxi) benzil] -2-hidroxipropilcarbamato (336) Una mezcla de 100 mg (0,17 mmoles) de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3-[(l,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-l-(4-hidroxibenzil) propilcarbamato, 24 mg de 2-cloro-5-cianopiridina y 27 mg de trietilamina en 0,5 mg de dimetil formanida fue agitada a temperatura de cuarto durante 5 h. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y extraída con HCl ÍN y agua. La evaporación del disolvente y la cromatografía sobre gel de sílice (1:1 acetato de etilo / hexano) dio el compuesto titulado (140 mg) como un sólido amarillo. ? RMN: 0,9 (6H, dd) , 1,6-1,8 (3H, m) , 2,8-3,2 (9H, m) , 3,7 (3H, m) , 3,8-4 (4H, m) , 5,0 (2H, m) , 5,6 (1H, d) , 6,05 (2H, s) , 6, .85 (1H, d) , 6,99 (1H, d) , 7,05 (2H, d) , 7,25 (1H, s) , 7,3 (3H, m) , 8,3 (1H, dd) , 9,0 (1H, d) MS : 759 (M+H) Ejemplo 120 Etapa 1 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il (4S, 5R) -5-{ [ (2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxono-6-ilsulfonil) (isobutil) amino] metil }-4- (4-hidroxibenzil) -2, 2- dimetil-1 , 3-oxazolidina-3 -carboxilato . 250 mg de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R) -3- [ (2, 3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-l- (4-benziloxibenzil) propilcarbamato, 2 ml de 2, 2-dimetroxipropano, 0,5 g de i^t-áatl-l--.-^-^-.^.,.-^...^- a-.-. -.-. 12 ácido p-toluenosulfónico en 50 mL de diclorometano fueron puestos en reflujo durante 3h y luego extraídos con una solución de bicarbonato de sodio. La cromatografía sobre gel de sílice (1: 1 acetato de etil / hexano) dio 220 mg del compuesto deseado como un aceite que estaba disuelto en metanol e hidrogenado (a 50 psi) sobre 5% de paladio sobre carbono. La filtración y evaporación de los volátiles dio el compuesto titulado deseado como un aceite .
Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il (4S, 5R) -5-{ [ (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-ilsulfonil) (isobutil) amino] metil} -2 , 2-dimetil-4- [4- (2-piridinilmetoxi) benzil] -1 , 3 -oxazolidina-3-carboxilato . 0,1 g de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il (4S, 5R) -5-{ [ (2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-ilsulfonil) (isobutil) amino] metil} -4- (4-hidroxibenzil) -2, 2-dimetil- 1, 3-oxazolidina-3-carboxilato, 0,03g de o-picolilcloruro- hidrocloruro y 0,15 g de carbonato de cesio fueron suspendidos en 0,5 mL de dimetil formamida y calentado a 60 grados durante 3 h. La mezcla fue diluida con acetato y lavada con agua. La cromatografía sobre gel de sílice (9: 1 acetato de etil / hexano) dio 72 mg del material deseado .
Etapa 3 : 10 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) 3-{ [ (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6- ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-l- [4- (2-piridinilmetoxi) benzil] propilcarbamato (337) 70 mg de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il 20 (4S, 5R) -5-{ [ (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilsulfonil) (isobutil) mino] metil} -2, 2-dimetil - [4- (2- piridinilmetoxi) Lenzil] 1 , 3-oxazolidina-3-carboxilato fueron disueltos en 15 mL de isopropanol y 5 mL de ácido clorhídrico concentrado. Después de 2 horas la reacción fue tratado con hidróxido de sodio al 3N en exceso y extraído con acetato de etilo. La evaporación del disolvente dio 67 mg del producto deseado. XH RMN: 0,83 (6H, dd) , 1,4-1,8 (4H, m) , 2,6-3,2 (7H, m) , 3,6 (2H, m) , 3,75 (2H, m) , 3,9 (2H, m) , 4,25 (4H, bs) , 4,95 (1H, d) , 5,0 (1H, m) , 5,6 (1H, d) , 6,09 (2H, d) , 6,95 (2H, d) , 7,1 (2H, d) , 7,2 (2H, m) , 7,45 (1H, d) , 7,7 (1H, t) , 8,58 (1H, d) Ejemplo 121 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] uran -3-il (ÍS, 2R) -!_( 4- [(3 -cianobenzil) oxi] benzil}-3- [ (2 , 3 dihidro-l, 4-benzodioxin-6-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxipropilcarbamato (338) 49 mg de (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3-[(2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-ilsulfonil) (isobutil) amino] - 2-h?droxi-l- (4-hidroxibenzil) .15 propilcarbamato, 20 mg de m- cianobenzilclorudo, 20 mg de carbonato de cesio y 0,5 mL de dimetil formamida fueron agitados a temperatura de cuarto durante 5 h. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y extraída con agua. La cromatografía sobre gel de sílice (1: 1 acetato de etil / hexano) dio el compuesto titulado como un sólido blanco (26 mg) . ? RMN: 0,87 (6H, dd) , 1,58 (2H, ) , 1,8 (1H, m) , 2,75 (2H, m) , 2,9 (4H, ) , 3,1 (1H, m) , 3,62 (3H, m) , 3,8 (3H, m) , 3,95 (1H, m) , 4,25 (4H, m) , 4,95 (2H, m) , 5.0 (2H, s) , 5,62 (1H, d) , 6,82 (2H, d) , 6,92 (1H, d) , 7.1 (2H, d) , 7,2 (2H, m) , 7,45 (lh, t) , 7,6 (2H, m) , 7,75 (1H, s) . MS:722 (M+H) Ejemplo 122 4-(4-{(2S, 3R)-2-({ [ (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3-b] furan -3-iloxi] carbonil }amino) -4- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -3-hidroxibutil} fenoxi) ácido butanoico ( 339) -*•-.«---- ------*----. ^. -?*.**.* . 1 A una solución a cero grados centígrados de Metil 4- (4-{(2S, 3R)-2-({[3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3 -b] furan -3-iloxi] carbonil }ammo) -4- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -3-hidroxibutil }fenoxi) butanoato (0,9 g, 0,144 mmoles) en 8 ml de THF- H20 (3:1) fue agregado monohidrato de hidróxido de litio (30 mg, 0,715 mmoles). El baño en hielo fue removido y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura de cuarto durante 2 horas. Cuidadosamente acidificada hasta un pH de 2 con HCl al ÍN y diluida con 50 mL de diclorometano. La capa orgánica fue lavada con agua y luego secada con sulfato de sodio, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue triturado con dietil éter y filtrado para proporcionar 85 mg (87%) del compuesto titulado.
? RMN (DMSO- d6) : d 0,79 (3H, d) , 0,83 (3H, d) , 1,20-1,31 (2H, m) , 1,35-1,45 (2H, m) , 1,80-1,98 (3H, m) , 2,30-2,41 (2H, m) , 2,65-2,82 (3H, m) , 2,85-3,06 (3H, m) , 3,34-3,61 (4H, m) , 3,70-3,76 (1H, m) , 3,32-3,98 (3H, m) , 4,84 (1H, q) , 5,01 (1H, d) , 5,51 (1H, d) , 6,17 (2H, s) , 6,77 (2H, d) , 6,88 (1H, d) , 7,01-7,18 (3H, m) , 7,23 (1H, d) , 12,06 (1H, br s) . MS : 679 (M*) . C32H43N2 012S . _¿M-Mifc*-a*-BM-« -iM-a-si-Miiai-k-HiiluaiiH Ejemplo 123 Etapa 1: 2, 2-diflouro -1 , 3-benzodioxol- 5-sulfonil cloruro Una solución de 2,37 g (10 mmoles) 5-bromo-1, 2, diflouro-1 , 3-benzodioxol en 25 ml de éter anhidroso, enfriado en -30 grados centígrados, y 4 ml (10 mmoles) n-butilitio (2,5 M en hexanos) fue agregado a-30 grados centígrados durante 10 minutos. La mezcla fue agitada a-30 grados centígrados durante 1 hora, luego el gas de dióxido de azufre fue pasado a través de la mezcla a-20 grados centígrados durante 5 minutos. La mezcla entonces se le permitió calentarse hasta 20 grados centígrados, y el precipitado fue filtrado y lavado con 20 ml de hexano. El sólido fue suspendido en 20 ml hexanos, 1,35 g (10 mmoles) de cloruro de sulfirilo fue agregado, la mezcla fue agitada a 20 grados centígrados durante 48 horas. La mezcal entonces fue filtrada y el filtrado fue t jj,?i ? .-ji-. *- ~- IM -Ti—* ^-TT—i-i T"" -*"- ""• "•-"' "f" •»"-"--•---«--*--••-- concentrado bajo presión reducida para obtener 1,6 g (62 %) del compuesto titulado. El producto fue usado en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
XH- RMN (CDCI3) : d 7,27 (1H, d) , 7,74 (1H, s), 7,88 (1H, d) Etapa 2 : tert- butil (ÍS, 2R) -1- [4- (benziloxi) benzil] -3- [ [ (2 , 2- difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) sulfanil] (isobutil) amino] - 2-hidroxipropilcarbamato La formación de sulfonamida fue llevada a cabo según se describió para t-Butil-N (ÍS, 2R) -1- [4- (benziloxi - benzil) -3-i-butil- [ (3 , 4-metilenedioxifenil) sulfonil amino-2-hidroxipropil-carbamato. (Y = 73%) .19 ? RMN (CDCI3) : d 0,86 (3H, d) , 0,88 (3H, d) , 1,34 (9H, s) , 1,84 (1H, m) , 2,85 (4H, m) , 3,09 (2H, d) , 3,68 (1H, s(br)), 3,78 (2H, m) , 4,57 (1H, d(br)), 5,02 (2H, s) , 6,90 (2H, d) , 7,13 (2H, d) , 7,15-60 (8H, m) .
Etapa 3 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) -1- [4-(beziloxi) benzil] -3- [[ (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) sulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxipropilcarbamato (340) La formación del carbamato fue llevada a cabo como se describió para (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3-b] furan -3-il-N((lS, 2R)-l-(4 -benziloxi- benzil) -3-1 -butil [(3,4-metilenedioxifenil) sulfonil] -amino-2-hidroxipropil-carbamato. (Y= 48%) . f J.AA?-.--|---«-. *- - *J¡|0 ? RMN (DMSO- ds) : d 0,77 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,20 (1H, m) , 1,35 (1H, ) , 1,90 (1H, m) , 2,35 (1H, t) , 2,70-3,00 (5H, m) , 3,04 (1H, dd) , 3,40-3,60 (4H, m) , 3,66 (1H, t) , 3,80 (1H, dd) , 4,81 (1H, dd) , 4,98 (1H, d) , 4,99 (2H, s) , 5,47 (1H, d) , 6,82 (2H, d) , 7,06 (2H, d) , 7,18 (1H, d) , 7,20-7,45 (5H, m) , 7,56 (1H, d) , 7,65 (1H, d) , 7,81 (1H, s) . MS : 719 (M+l) * Ejemplo 124 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il (lS,2R)-3 -[[(2,2 -difluoro-1, 3- benzodioxol-5-il) sulfonil] (isobutil) amino] -2- hidroxi .1.(4-hidroxibencil) propilcarbonato (341) La desbencilacion fue llevada a cabo como se describió para N- (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3 -b] furan -3- il-oxicarbonil- , (4S, 5R) -4- (4-hidrox?benc?l) -5- i- butil- -?-Ú ?H 521 [(3, 4-met?lenediox?fen?l) sulfonil] -aminometil- 2, 2-dimetil- oxazolidina (Y= 100%) ?-RMN (DMSO-dg): d 0,77 (3H,d), 0,82 (3H,d), 1,25 (lH,m), 1,40 (lH,m), 1,92 (lH,m), 2,30 (lH,t), 2,70-3,00 (5H,m), 3,02 (lH,dd), 3,40- 3,60 (4H,m), 3,70 (lH,t), 3,80 (lH,dd), 4,82 (1H, dd) , 4,95 (1H, d) , 5,47 (1H, d) , 6,56 (2H, d) , 6,92 (2H,d), 7,13 (1H, d) , 7,56 (1H, d) , 7,64 (1H, d) , 7,81 (1H, s) , 9,00 (lH,s).
Ejemplo 125 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R) -1- [4- [ (3-cianobencil) oxi] bencil] -3- [[ (2 , 2-difluoro-1, 3-benzodioxol -5- il) isobutil) amino] -2-hidroxipropilcarbamato (342) La etapa de la alquilación fue llevada a cabo como se describió para N- (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3 -b] furan -3-?l-ox?carbon?l- , (4S, 5R) -4- [4- (3-cianobenciloxi) -bencil] -5-i- butil- [ (3,4-metilenedioxifenil) sulfonil] -aminometil -2 , 2 -dimetil -oxazolidina. (Y= 84%) ?-RMN (DMSO-ds): d 0,77 (3H,d), 0,81 (3H,d), 1,21 (lH,m), 1,40 (lH,m), 1,32 (1H, m) , 1,92 (1H, m) , 2,35 (1H, t) , 2,65-3,00 (5H, m) , 3,05 (lH,t), 3,40-3,60 (4H,m), 3,65 (lH,t (br) ) , 3,80 (lH,t (br) ) , 4,81 (1H, d (br) ) , 4,99 (1H, m) , 5,08 (2H, s) , 5,47 (1H, d) , 6,84 (2H,d), 7,07 (2,H, d) , 7,19 (1H, d) , 7,50-7,90 (7H, m) . MS : 744 (M+ D+.
Ejemplo 126 Etapa 1 : 4- (clorosulfonil) -2- metilfenil acetato ---¿J 21 g (205 mmoles) de anhídrido acético fueron agregados a una mezcla agitada de 18,8 g (100 mmoles) de 3- metil, 4-hidroxi ácido sulfónico en 100 ml de diclorometano. La mezcla fue agitada durante 12 horas, entonces el disolvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 100 ml de éter, y 75 g (364 mmoles) de pentacloruro fosforoso fue agregado a la solución agitada en pequeñas porciones. Después de la adición, la mezcla fue agitada durante 15 minutos a 20° C, luego vertida en 500 g de hielo triturado. 200 ml de éter adicionales fueron agregados, y la fase orgánica fue separada, extraída con agua fría, luego secada sobre sulfato de magnesio anhidroso. El disolvente fue removido bajo presión reducida, 150 ml de éter y 150 ml de hexano fueron agregados, y el sólido fue filtrado. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida nuevamente, luego se agrego hexano (nítido) , y la mezcla fue enfriada a 0°C. El sólido fue filtrado, lavado con hexano frío, y luego secado bajo presión reducida, para producir 6,8 g (Y= 27%) del compuesto titulado.
?-RMN (CDCL3) : d 2,29 (3H, s) , 2,36 (3H, s) , 7,27 (1H, d) , 7,88 (1H, d) , 7,91 (1H, s) . **.*,.-**-*. ? ?.Á.,?..?* Etapa 2 : 4-{{{(2R, 3s)-4-[4 -(benciloxi) fenil] -3- [ (tert-butoxicarbonil) amino] -2-hidroxibutil } (isobutil) amino} sulfonil }-2-metilfenilacetato .
La formación de sulfonamida fue llevada a cabo según se describió para t-Butil-N ((ÍS, 2R) -1- (4-benciloxi-bencil) -3-i-butil- { (3 , 4-metilenedioxifenil) sulfonil } -amino-2-hidroxipropil-carbamato. (Y= 74%).
?-RMN (CDCL3) : d 0,85 (3H, d) , 0,89 (3H, d) , 1,33 (9H, s) , 1,84 (1H, m) , 2,23 (3H, s) , 2,32 (3h, s) , 2,80-3,15 (6H, m) , 3,86 (1H, s (br) ) , 3,77 (lH,s(br)), 3,90 (1H, s) , u^JL^lMi-H^ ?. L.Í..Í-Í* 4,59 (1H, d) , 5,02 (2H, s) , 6,89 (2H, d) , 7,10-7,25 (8H, m) , 7,59 (1H, d) , 7,64 (1H, s) .
Etapa 3 : 4-{[{(2R, 3S)-3-({ [ (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3 - b] furan-3-iloxi] carbonil} amino) -4- [4- (benziloxi) fenil] -2- hidroxi etil} (isobutil) amino] sulfunil}-2- metilfenilacetato (343) La formación de carbamato fue llevada a cabo según se describió para (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3-b] furan- 3- il-N ((ÍS, 2R)-1- (4-benziloxi-bencil) -3-i-butil- [ (3 , 4-metillenedioxifenil) sulfonil] -amino-2- hidroxipropil-carbamato. (Y = 29%) ?-PMN (D.-CC-d6) . d 0,76 (3H, d) , 0,81 (3H, d) , 1,21 (2H,m), 1,32 (1H, m) , 1,93 (1H, m) , 2,16 (3H, s) , 2,29 I Asi ái jAtáü.i . (3H, s) , 2,70-2,90 (3H, m) , 2,93 (1H, d) , 3,03 (lH,dd) 3,35 (lH,m), 3,45-3-60 (4H, m) , 3,66 (lH,dd), 3,80 (lH,dd),4,80 (lH,dd), 4,99 (3H,s), 5,46 (lH,d), 6,82 (2H, d) , 7,07 (2H, d) , 7,18 (1H, d) , 7,22 -7,42 (5H, m) , 7,61 (lH,d) , 7, 70 (1H, s) .
Ejemplo 127 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R) -1- [4 -(benziloxi) benzil] -2-hidroxi-3- [[ (4-hidroxi-3-metil fenil) sulfonil] (isobutil) amino] propilcarbamato 100 mg (0,14 mmoles) de producto del procedimiento anterior se disolvió en 10 ml de metanol. 12 mg de carbonato de potasio fueron agregados a la solución, y la mezcla fue agitada durante 30 minutos a 20 grados centígrados. El disolvente fue removido ba o presión - a^ife^a--- aÉ»É-.- .£.»- reducida, y el residuo fue disuelto en dioxano. El pH fue ajustado a pH=4 con ácido clorhídrico (14 M en dioxano) , la mezcla fue filtrada, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El producto cristalizado a partir de acetato de etil-hexano (1:1) a 20 grados centígrados fue el producto 75 mg del compuesto titulado. (Y=79%) . -RMN (DMS0-d6): d 0,75 (3H, d) , 0,81 (3H, d) , 1,20 (1H, m) , 1,30 (1H, m) , 1,90 (1H, m) , 2,12 (3H, s) , 2,35 (1H, t) , 2,60-2,80 (3H, m) , 2,85-3,00 (2H, m) , 3,40-360 (4H, m) , 3,66 (1H, dd) , 3,81 (1H, dd) , 4,80 (1H, dd) , 4,94 (1H, d) , 5,00 (2H, s) , 5,47 (1H, d) , 6,85 (3H, ) , 7,06 (2H, d) , 7,18 (1H, d) , 7,30 -7,50 (6H, m) , 10,3 (1H, s) . MS: 669 (M+l)* Ejemplo 128 4-{[[(2S, 3R)-3-({ [ (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3- b] furan -3-iloxi] carbonil}amino) -2-hidroxi-4- (4- hidroxifenil) butil] (isobutil) amino] sulfon?l}-2-metilfenil acetato (345) . ¡ fift- ...» .„ .- ¿. l .u, ^,.m --1A*""- --«- * MáttakisübÉá&ilitflHiiH , -,.. ^^.«...AJil, .28 La debenzilacion fue llevada a cabo y como se describió para N- (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3-b] furan -3-il-oxicarbonil- (4S, 5R) -4- (4-hidroxibenxil) -5-i-butil- [ (3,4-metilenedioxifenil) sulfonil] -aminometil-2 , 2-dimetil-oxazolidina. (Y= cantidad).
?-RMN (CDC13) : d 0,85 (3H, d) , 0,88 (3H, d) , 1,45 (1H, m) , 1,62 (1H, ) , 2,21 (3H, s) , 2,32 (3H, s) , 2,65 (1H, dd) , 2,80-3,15 (6H, m) , 3,60-3,70 (3H, m) , 3,75-3,95 (3H, m) , 5,00 (1H, m) , 5,21 (1H, d) , 5,60 (1H, d) , 6,65 (2H, d) , 6,90-7,00 (3H, m) , 7,15 (1H, d) , 7,55 (1H, d) , 7,62 (1H, s) .
Ejemplo 129 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) -l-{4- [ (3-cianobenzil) oxi] benzil }-2-hidroxi-3- [[ (4-hidroxi-3-metilfenil) sulfonil] (isobutil) propilcarbamato (346) .
La etapa de alquilación fue llevada a cabo según se describió para N- (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3-b] furan -3-il-oxicarbonil- (4S, 5R) -4- [4- [ (3-cianobenziloxi) -benzil] -5-i-butil- [(3,4-metilenedioxifenil) sulfonil] aminometil-2 , 2-dimetil-oxazolidina. La etapa de deacetilación fue llevada a cabo según se describió previamente para (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) -1- [4- (benziloxi) benzil] -2-hidroxi-3- [ [ (4-hidroxi-3-metilfenil) sulfonil] (isobutil) amino] propilcarbamato. El producto final fue aislado por preparativo HOLC. (Columna: Luna C18, Disolvente: 75 % a 100 % MeOH/ 0,1% ácido fórmico, trec: 4,08 min.) (Y=6 *, 2 etapas, general . ) MS : 694 (M+l) *t.-*.*4 -i 4- é - í***.-**.: I ?, M?íS?m*. «.fea^a^^AihJi.
Ejemplo 130 Etapa 1 : Tert-butil (ÍS) -2-{4- [ (2-metil-1 , 3-tiazol-4- 5 il) metoxi] fenil }-l- [ (2S) -oxiranil] etilcarbamato . 0,6 g (3,26 mmoles) 4-clorometil-2-metíl-tiazol hidroclorudo fue agregado a una solución agitada de 0,76 g (2,71 mmoles) tert-butil (ÍS) -2- (4-hidroxifenil) -1- 15 [ (2S) -oxiranil] etilcarbamato en 15 ml N, N- dimetilformamida. 3,25 g (10 mmoles) de carbonato de cesio y 550 mg (3,66 mmoles) de yoduro de sodio fueron agregados, y la mezcal 20 fue agitada a 20 grados centígrados durante 24 horas. 200 ml de acetato de etilo fueron agregados, y la mezcla fue filtrada. El filtrado fue extraído con agua (5 X 50 ml) y la base orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidroso, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado sobre una columna de silicagel usando hexano-acetato de etilo (1:1) como disolvente para producir 820 mg (Y= 78%) del compuesto titulado ?-RMN (CDC13) : d 1,36 (9H, s) , 2,71 (3H, s) , 2,75-2,95 (4H, m) , 3,61 (1H, s (br) ) , 4,39 (1H, s (br) ) , 5,11 (2H, s) , 6,91 (2H, d) , 7,11 (2H, d) , 7,12 (1H, s) .
Etapa 2 : Tert-butil (ÍS, 2R) -2-hidroxi-3- (isobutilamino) -l-{4- [ (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) metoxi] benzil}propilcarbamato.
La etapa de apertura de anillo fue llevada a cabo según se describió previamente para t-Butil-(lS, 2R)-1-(benziloxi-benzil) -3-i-butilamino-2-hidroxipropil-carmamato. (Y=90%) ?..Í.A.?l -ia .*ai*?~>4 -. m »* -.--....--.. ..^.,^ ...4-4 ^.*J* -, -_.¿,......^^.. -jt-?-RMN (CDC13) : d 0,94 (6H, d) , 1,39 (9H, s), 1,74 (1H, m) , 2,43 (2H, d) , 2,70 (2H, m) , 2,75 (3H, s) , 2,80-3,00 (2H, m) , 3,46 (1H, m) , 3,79 (1H, m) , 4,63 (1H, d) , 5,16 (2H, s) , 6,94 (2H, d) , 7,17 (1H, s) , 7,18 (2H, d) .
Etapa 3 : 4-{ [ ( (2S, 3R) -3- [ (tert-butoxicarbonil) amino] -2-hidroxi-4-{4- [ (2-me il-1, 3-tiazol-4-?l)metox?] fenil}butil) (isobutil) amino] sulfonil } -2-metilfenil La formación sulfonamida fue llevada describió para t-Butil-N ((ÍS, 2R) -1- (4-benziloxi-benzil)-3 -= i-butil- [ (3 , 4-metilenedioxifenil) sulfonil] -amino-2-hidroxipropil-carmamate . (Y=65%) ?-RMN (CDCI3) : d 0,85 (3H, d) , 0,8/ (3H, d) , 1,33 (9H, s) , 1,82 (1H, ) , 2,23 (3H, s) , 2,32 (3H, s) , 2,71 (3H, ..i-*i..*., s) , 2,80-3,00 (4H, m) , 3,10 (2H, m) , 3,68 (1H, s (br) ) , 3,77 (1H, s (br) ) , 3,91 (1H, s) , 4,57 (1H, d) 5,10 (2H, s) , 6,90 (2H, d) , 7,12 (1H, s) , 7,13 (2H, d) , 7,59 (1H, d) , 7,64 (1H, s) Etapa 4 : 4-{[((2S, 3R)-3-({ [ (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3-b] furan -3-iloxi] carbonil}amino) -2-hidroxi-4-{4- [ (2-metil-1, 3 -tiazol-4-il) metoxi] fenil}butil) (isobutil) amino] sulfonil }-2-metilfenil acetato (347) La formación de carbamato fue llevada describió para (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3-b] furan -3-il-N ((ÍS, 2R) -l-(4-benziloxi-benil) -3-i-butil- [ (3,4-metilenedioxifenil) sulfonil] -amino-2-hidroxipropil-carmamate. (Y=44%) .
A .*. a. .i,.. Í.4Í- Í*.* .
-RMN (DMSO-dg): d 0,76 (3H, d) , 0,81 (3H, d) , 1,34 (1H, m) , 1,94 (1H, m) , 2,16 (3H, s) , 2,30 (3H, s) , 2,36 (1H, t) , 2,61 (3H, s) , 2,70-3,10 (5H, m) , 3,45-3,60 (3, m) , 3,68 (1H, t) , 3,79 (1H, t), 4,81 (1H, m) , 4,99 (3H, sm) , 5,46 (1H, d) , 6,84 (2H, d) , 7,08 (2H, d) , 7,20 (1H, d) , 7,26 (1H, d) , 7,48 (1H, d) , 7,61 (1H, d) , 7,70 (1H, s) . MS : 732 (M+l)* Ejemplo 131 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) -2-hidroxi-3- [ [ (4-hidroxi-3-metilfenil) sulfonil] (isobutil) amino] -l-{4- [ (2 -metil-1, 3-tiazol-4-il) metoxi] benzil }propilcarbamato (348) .
Procedimiento : La etapa de desacetilación fue llevada a cabo según se describió previamente para (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il (ÍS, 2R) -1- [4- (benziloxi) benzil] -2-hidroxi-3- [ [ (4-hidroxi-3-metilfenil) sulfonil] (isobutil) amino] propilcarbamato (Y=94%) ?-RMN (DMSO-ds): d 0,75 (3H, s (br) ) , 0,81 (3H, s (br) ) , 1,20 (1H, m) , 1,32 (1H, ) , 1,91 (1H, s) , 2,12 (3H, s) , 2,36 (1H, t) , 2,61 (3H, s) , 2,65-3,00 (5H, m) , 3,40-3,60 (4H, m) , 3,68 (1H, s (br) ) , 3,81 (1H, s (br) ) , 4,80 (1H, m) , 4,99 (3H, s+m) , 5,40 (1H, s (br) ) , .6,85 (4H, m) , 7,07 (2H, m) , 7,17 (1H, d) , 7,35-7,50 (3H, m) , 10,30 (1H, s) . MS : 690 (M+l)* Ejemplo 132 Etapa 1 : 4-{ (2S, 3R) -4- [ (l,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) mino] -2- [ (tert-butoxicarbonil) amino] -3-hidroxibutil } fenil 1 , 3-benzodioxol-5-sulfonato l ?tAlLj"-.---«- -i-t... tmá *. - La reacción según se describió para la síntesis de 4- ( (2S, 3R) -2- [ (tert-butoxicarbonil) amino] hidroxi-4-{ isobutil [ (4-nitrofenil) sulfonil] aminojbutil) fenil 4- 10 nitrobenzenesulfonato ?-RMN (CDC13) : d 0,86 (3H, d) , 0,89 (3H, d) , 1,33 (9H, s) , 1,81 (1H, m) , 2,75-3,10 (6H, m) 3,68 (1H, s (br) ) , 3,76 (1H, s(br)), 3,95 (1H, s) , 4,60 (1H, d) , 6,07 (2H, s) , 6,09 (2H, s) , 6,80-6,95 (4H, m) , 7,10-7,35 (6H, m) . 15 Etapa 2 : 4-{(2S, 3R) -2-({ [ (3R, 3aS, 6aR) -- Hexahidrofuro [2 , 3- 20 b] furan-3-iloxi] carbonil }amino) -4- [ (1 , 3-benzodioxol-5- ilsul. fonil) (isobutil) amino] -3-hidroxibutil } fenil 1,3- benzodioxol-5-sulfonato (349) ¿¿^¡^ La reacción fue llevada a cabo según se describió para la síntesis de 4-((2S, 3R) -2- ( [ [ (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-iloxi] carbonil] mino) -3-hidroxi-4- [isobutil [ (4-nitrofenil) sulfonil] amino] butil) fenil -4-nitrobencenosulfonato.
XH- NMR(DMSO- d6) : d 0,75(3H, d) , 0,81 (3H, d) , 1,20(1H, m) , 1,35 (1H, m) , 1,91(1H, m) , 2,41(1H, t) , 2,60- 2,80 (3H, m) , 2,98 (2H, m) , 3,20- 3,40 (2H, m) , 3,40-3,60 (4H, m) , 3,66 (1H, t) , 3,80(1H, t), 4,89 (1H, dd) , 5,04 (1H, s) , 5,47 (1H, d) , 6,13(2H, s) , 6,19 (2H, s) , 6,90 (2H, d) , 7,04(2H, m) , 7,10- 7,40(6H, m) , MS : 777 (M+l) * Ejemplo 133 4- ( (2S, 3R)-4- [ (l,3-benzodioxol-5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- [ [ (2, 6-dimetilfenoxi) acetil] amino] -3 -hidroxibutil) fenil -1 , 3-benzodioxol-5- sulfonato (350) La reacción de acoplamiento fue llevada a cabo como se describió para la síntesis de N-{lS, 2R)-3-[(l,3- benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- (benziloxi) benzil] -2 -hidroxipropil } -2- (2,6- dimetilfenoxi) acetamida. 1H- NMR(DMSO- d6) : d 0,77 (3H, d) , 0,81 (3H, d) , 1,94 (1H, m) , 2,07 (6H, s) , 2,60- 2,90 (3H, m) , 2,90- 3,10 (2H, m) , 3,68 (1H, m) , 3,81 (1H, d) , 3,96 (1H, ) , 4,05 (1H, d) , ¡Üta ^.A --*-.. 5,10(5H, d) , 6,12 (4H, m) , 6,85- 7,05(7H, m) , 7,15- 7,35 (6H, m) , 7,93(1H, d) . MS : 783 (M+l) * Ejemplo 134 (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2 , 3-b] furan- 3-il (ÍS, 2R) -3-[ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-1- (4-hidroxibenzil) propilcarbamato (351) Una solución de 0,60g(0,95 mmoles de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3-b] furan 3-il(4S, 5R) -5- { [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] metil } -4- (4-hidroxibenzil) -2 , 2 -dimetil-1, 3-oxazolidina-3 -carboxilato en 5 mL de 1,4-dioxono fue frotado con 0,25 mL de agua seguido por 5 mL de HCL al 4N en 1,4 -dioxano y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas la solución fue diluida con 25 mL de CH2 Cl 2 y el pH ajustado a aproximadamente 12 por la adición de NaOH acuoso al ÍN. La mezcla fue diluida con agua y extraída con CH 2 Cl 2<3x) . Los extractos combinados de CH2 Cl2 fueron lavados con salmuera acuosa (3x) , agitado sobre MgSO 4 y concentrado al vacío. El residuo fue sometido a cromatografía flash (Si02, 8: EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco en una producción de 81%.
XH- NMR(CDC13) : 7,29(dd, 1H) , 7,13(s, 1H) , 7,01(d, 2H) , 6,85(d, 2 H) , 6,70(d, 2H) , 6,05(s, 2H) , 5,61(d, 1H) , 5,01(m, 2H) , 3,92(dd, 1H) , 3,80(m, 4H) , 3,68 (m, 2H) , 3,08(dd, 1H) , 2,91(m, 5H) , 2,81- 2,62(m, 2H) , l,80(m, 1H) , l,64(m, 1H) , l,47(m, 1H) , 0,90(d, 3H) , 0,82(d, 3H) . MS(ESI) : 593 (M+H) Ejemplo 135 Í**.*?.-á.-4' -**-*- -----*- j_a_. s_¡j6a._A, t-.jaifc B (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3- [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- (4-fenetiloxi) benzil] propil carbamato (352). A una solución de 0,66mg(0,25 mmoles de trifenilfosfina y 30 µL(0,25 mmoles) de alcohol de fenetil en 3 mL de CH2 Cl2 anhidroso se agregaron 58 mg (0 , 25mmoles) de di-pert- butilazodicarboxilato. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego fue tratada con una solución de 50 mg (0,084 mmoles) de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2 , 3-b] furan 3-il(lS, 2R)-3-[(l,3- benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-l- (4- hidroxibenzil) propilcarbamato en 2 mL de CH2 Cl 2,. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas la solución fue concentrada hasta secado y el residuo fue purificado por cromatografía flash (SiO 2, 4:6 Hexano/EtOAc) para dar el producto deseado como una espuma blanca en una producción de 72%. 1H- NMR(CDCl3): 7,34- 7,17(m, 6H) , 7,15(s, 1H) , 7,07(ds, 2H) , 6,86(d, 1H) , 6,78(d, 2 H) , 6,03(s, 2H) , 5,61(d, 1H) , 4,98(m, 1H) , 4,86(d, 1H) , 4,09(t, 2H) , 3 , 92 (m, 1H) , 3,84- 3,56(m, 6H) , 3,17- 3,01(m, 3H) , 3,00- 2,81(m, 4H) , 2,80- 2,64(m, 2H) , l,78(m, 1H) , l,56(m, 1H) , l,47(m, 1H) , 0,91(d, 3H) , 0,85(d, 3H) . MS(ESI): 697 (M+H) Ej emplo 136 (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ílsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-1- [4- ( [3-fenilpropil] oxi) benzil]propil carbamato (353) .
El compuesto titulado fue preparado de acuerdo con el ejemplo 135 con la excepción de que se usó 3-fenil-l-propanol en lugar de alcohol de fenetil. 1R- NMR(CDC13): 7,33- 7,11 (m, 7H) , 7,07 (d, 2H) , 6,86 (d, 1H) , 6,76 (d, 2 H) , 6,04 (s, 2H) , 5,61(d, 1H) , 4,99 (q, 1H) , 4,86 (d, 1H) , 3,97- 3,72 (m, 7H) , 3,65 (m, 2H) , 3,09 (dd, 1H) , 3,01- 2,81 (m, 4H) , 2,80- 2,64 (m, 4H) , 2,06 (m, 2H) , 1,85- 1,40 (m, 3H) , 0,91(d, 3H) , 0,84(d, 3H) . MS(ESI) : 711 (M+H) Ej emplo 137 Etapa 1 : (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il (4S, 5R) -5-[{ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] metil} -4-[4- (2- (tertbutoxicarbonilamino) etoxijbenzil) -2, 2-dimetil-1, 3-oxazolidina-3-carboxilato.
De acuerdo con el ejemplo 135 (con la excepción de que se usó N- (tert-butoxicarbonil) etanolamina en lugar de alcohol de metil), (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro {2, 3-b}furan-3-il (4S, 5R)-5-{{ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino}metíl} -4- (4-hidroxibenzil) 2-dimetil-l, 3-oxazolidina-3-carboxilato fue convertido al producto deseado. MS(ESI) : 798 (M + Na) .
Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3- 10 [ (1, 3-benzod?oxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- [4- (2- aminoetoxí) benzil] propil carbamato (354) .
El compuesto titulado fue preparado de acuerdo con el ejemplo 134. 15 1H- NMR(CDC13): 7,39(dd, 1H) , 7,12(s, 1H) , 7,08(d, 2H) , 6,84(d, 1H) , 6,77(d, 2H) , 6,03(s, 2H) , 5,61(d, 1H) , 4,95(m, 2H) , 4,00- 3,60 (m, 8H) , 3,61- 2,62 (m, 10H) , 2,20- 1,40 (m, 5H) , 0,90(d, 3H) , 0,82 (d, 3H) . MS(ESI): 20 636 (M+H) Ej emplo 138 (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- [4- (2- {acetilamino}etoxi) benzil] propil carbamato (355) .
Una solución de 21 mg (0,033 mmoles) de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3- [ (1, 3 -benzodioxol-5-il -sulfonil) (isobutil) amino} -2- hidroxi-1- {4- (2- aminoetoxi) benz?l}propilcarbamato en dos mL de THF/ CH2 Cl 21:1 fue tratado con 9 µL(O.050 MMOLES) DE N,N- diisopropiletilamma seguido por 2,6 µL (0,036 mmoles) de cloruro de acetilo. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas la solución fue concentrada en vacío y el residuo fue sometido a cromatografía flash (SiO 2, 95:5 CH2 Cl2 / MeOH) para lograr el compuesto deseado en una producción de 86% como una espuma blanca. - NMR(CDC13): 7,29 (dd, 1H) , 7,16- 7,04 (m, 3H) , 7,05 (d, 1H) , 6,76 (d, 2 H) , 6,05 (s, 2H) , 5,91 (br s, 1H) , 5,01 (d, 1H) , 5,05- 4,89 (m, 2H) , 3,94 (m, 3H) , 3,80 (m, 3H) , 3,72- 3,51 (m, 5H) , 3,08 (dd, 1H) , 3,01- 2,83(m, 4H) , 2,74 (m, 2H) , 1,97 (s, 3H) , 1,86 -1,45 (m, 3H) , 0,90 (d, 3H) , 0,84 (d, 3H) . MS(ESI): 678 (M+H) Ejemplo 139 (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R) -3-[ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-1- [4- (2- {metoxicarbonil) amino}etoxi) benzil] propil carbamato (356) . , - .... -.._._ . . „^J-»,.r,^-...---.- ,«. ,---.» - ---- m r i-i'in-nwi El compuesto titulado fue preparado de acuerdo con el ejemplo 138 con la excepción de que se usó cloroformato de butilo en lugar de cloruro de acetilo.
?- NMR(CDC13) : 7,29 (dd, 1H) , 7,16- 7,02 (m, 3H) , 6,84 (d, 1H) , 6,76 (d, 2 H) , 6,04 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 5,18- 4,84 (m, 3H) , 4,02- 3,43 (m, 14H) , 3,09 (m, 1H) , 2,91 (m, 4H) , 2,72 (m, 2H) , 1,85 -1,43 (m, 3H) , 0,86 (d, 3H) , 0,92 (d, 3H) . MS(ESI) : 694 (M+H) Ejemplo 140 (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- [4- (2- { (metilsulfonil) amino}etoxi) benzil] propil carbamato (357) .
El compuesto titulado fue preparado de acuerdo con el ejemplo 138 con la excepción de que se usó cloruro de metanosulfonilo en lugar de cloruro de acetilo. ?- t?..,t..4.4Í.?*,í.-. *•*-*>•** -«*- DIRIMÍ - -" uí - -"-«"—*** ' -»----"--'— « . »--- ------ NMR(CDC13): 7,29 (dd, 1H) , 7,11 (m, 3H) , 6,86 (d, 1 H) , 6,77 (d, 2H) , 6,04(s, 2H) , 5,61(d, 1H) , 4,98 (m, 2H) , 4,84 (m, 1H) , 4,09- 3,44 (m, 11H) , 3,12- 2,82 (m, 8H) , 2,74 (m, 2H) , 1,88- 1,43 (m, 3H) , 0,89 (d, 3H) , 0,81(d, 3H) . MS(ESI) : 714 (M+H) Ejemplo 141 (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2 , 3-b] furap-3-il (ÍS, 2R)-3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- [4- (2- { ( {metilamino}carbonil) aminojetoxi) benzil] propil carbamato (358) .
El compuesto titulado fue preparado de acuerdo con el ejemplo 138 con la excepción de que se usó isocianato de metilo en lugar de cloruro de acetilo.
XH- NMR(CDC13): 7,29 (dd, 1H) , 7,13 (dd, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,08 (d, 2 H) , 6,84 (d, 1H) , 6,76(d, 2H) , 6,05(s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 5,10- 4,90 (m, 2H) , 4,04- 3,48 (m, 11H) , 3,15- 2,67 (m, 10H) , 1,80 ( , 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,47 (m, 1H) , 0,85 ( , 6H) . MS(ESI): 693 (M+H) Ejemplo 142 (3R, 3aS, 6aR) hexahidrsfuro [2 , 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R) -3-[ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-1- [4- (2-{dimetilamino}etox?) benziljpropilcarbamato (359) .
Una solución de 21 mg (0,033 mmoles) de (3R,3aS, 6aR) hexahidrofuro {2,3- b}furan-3-il (ÍS, 2R)-3-{(l,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino}-2-iloxi-l- 4-(2 -aminoetoxi) benzil }prop?lcarbamato en 3 mL de THF/ CH2 Cl28:2 fue tratado con 13µL (0,17 mmoles) de formaldehido acuoso al 37% seguido por 35 mg (0,17 mmoles) de 37% de NaBH(Oac) 3 y la solución nubosa resultante fue agitada a temperatura ambiente. Después de tres horas la solución fue filtrada para remover los sólidos y el filtrado fue . t..---..t --^.^.-v-^--»----.- .-_----. ^..^^J^<t^.^--^.--?<>'^fl-B---£ concentrado al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía flash (SiO 2, 95:5 CH 2 Cl 2 / NH3 al 2M en MeOH) para dar el compuesto deseado como una espuma blanca en una producción del 68%. - NMR(CDC13): 7,29 (dd, 1H) , 7,29 (dd, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,07 (d, 2 H) , 6,85 (d, 1H) , 6,80 (d, 2H) , 6,03 (s, 2H) , 5,61 (d, 1H) , 4,98 (q, 1H) , 4,89 (d, 1H) , 4,01 (t, 2H) , 3,92 (m, 1H) , 3,80 (m, 3H) , 3,66 (m, 2H) , 3,09 (dd, 1H) , 2,92 (m, 5H) , 2,74 (m, 4H) , 2,32 (s, 6H) , 1,80 (m, 1H) , 1,63 (m, 1H) , 1,42 (m, 1H) , 0,90 (d, 3H) , 0,84 (d, 3H) . MS(ESI): 664 (M+H) Ejemplo 143 (3R, 3aS, 6aR) - hexahidro [2 , 3-b] furan-3-il N- ( (ÍS, 2R)-1- benzil-3- {6- (N-carbonilimidazol-1-il) amino-2 , 2- dimetilexil} { (3, 4-metilenedioxifenil) sulfonil }amino-2- hidroxipropil) carbamato (360) .
A una solución de(3R, 3aS, 6aR) - hexahidro {2 , 3-b} furan-3-il N-((1S, 2R) -l-benzil-3-{6-amino-2,2-dimetilexil} { (3 , 4-metilenedioxifenil) sulfonil }amino-2-hidroxipropil) carbamato (0,12 g, 0,19 mmoles) en diclorometano (1 , 5 mL) se agregó 1,1-carbonildimidazol (0, 06g, 0,37 mmoles) y la mezcla fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con diclorometano y lavada con ácido cítrico al 5%/ agua(2X), bicarbonato de sodio saturado / agua, secado (sulfato de sodio), evaporado, y secado en vacío para suministrar el compuesto titulado (0, 14g) como una espuma sólida.
?- NMR(DMSO-ds) : 0,90 (6H, s) 1,12 (1H, dd) , 1,20-1,35 (4H, m) , 1,5 (2H, br s) , 2,4 (1H, t), 2,7- 2,8(2H, m) , 2.9- 3,0 (2H, m) , 3,2 (2H, dd) , 3,25-3,35 (3H, m) , 3,4 (1H, cuarteto), 3,5- 3,6 (2H, m) , 3,65 (1H, t) , 3,75 (1H, cuarteto), 3,8(1H, dd) , 4,8(1H, cuarteto), 5,1(1H, d) , 5,5 (1H, d) , 6,15 (2H, s) , 6,98 (1H, s) , 7,0 (1H, d) , 7.10- 7,25 (7H, m) , 7,3(1H, d) , 7,6 (1H, s) , 8,2 (1H, s) , 8,4 (1H, t) ; MS : 742 (MH+) ; ¡^^ ti Ej emplo 144 Etapa 1 : Tert -Butil N- ( 1S , 2R) -l -benz?l-3 - amino-1- { (4- benziloxi) benzil } -2 -hidroxipropicarbamato A una solución saturada de amonio en metanol (100 mL) a 5°C se agregó el epóxido (1,0 g, 2,8 mmoles). Gas de amoniaco fue continuamente burbujeado a través de la solución durante 1 hora adicional. A la reacción se le permitió llegar a la temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. El metanol fue removido en vacío y el 15 sólido resultante fue triturado con éter(50 mL) , filtrado y secado para proporcionar el compuesto titulado (910 mg, 85%) como un sólido blanco. 1H- NMR (DMSO-dsj : 1,22 (9H, s) , 1,58 (2H, br) , 2,41- 2,53(3H, m) , 2,89(1H, dd) , 3,15- 3,19(1H, m) , 3,33- 3,45(1H, m) , 4,70(1H, br) , 5,00(2H, 20 s) , 6,58(1H, d) , 6,83(2H, d) , 7,04(2H, d) , 7,25- 7,39(5H, m) , ^^l^í^ -^- -_—-a*-"1-* .. *..*.. 3 Etapa 2 : Tert-butil N-(1S, 2R) -1- { (4-benziloxi) benzil }-3- { (8- tert-butildimetilsililoxi-2 , 2 -dimetil) amino+ -2- hidroxipropilcarbamato .
A una suspensión agitada de la anterior amina (5,04 g, 13,0 mmoles) en N, N-dimetilformamida (35 mL) , 1,2- dicloroetano (35 mL) y ácido acético glacial (0,5 mL) se agregó una solución de 5-tert-butildimetilcililoxi-2 , - dimetilpentanal (2,66 g, 10,9 mmoles) en tetrahidrofurano (35 mL) durante 15 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (2,76g, 13,0 mmoles) se agregaron y la mezcla fue agitada bajo nitrógeno durante 18 horas. La reacción fue concentrada en vacío y a 1/3 de volumen, aproximadamente se agregó hidróxido de sodio al 2,5% frío (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 L) . El acetato de etilo combinado con lavado con agua (2 x 50 mL) , secado (sulfato de magnesio) y concentrado. El residuo fue triturado con éter y el sólido resultante (material de 359 354 partida de amina) fue filtrado y retirado. El filtrado fue concentrado en vacío para producir el producto crudo deseado (680 g, 654 teoría) como una pasta gruesa. El material fue usado sin ninguna purificación adicional.
Etapa 3 Ter-butil N- ( (ÍS, 2R) -1- (4-benziloxi) benzil }-3- (5- tert- butildimetil sil?loxi-2 , 2-dimetilpentil) {(3,4- metilenedioxifenil) sulfonil }amino-2 -hidroxipropil) carbamato .
A una solución agitada de la amina cruda de la etapa 2,(6,80g), y N,N-diisopropiletilamina (3 , 7 mL, 21,8 mmoles) en diclorometano anhidroso (70 mL) a 5o C se agregó una solución de cloruro de 3,4- metilenedioxifenilsulfonil (2,88g, 13,0 mmoles) en diclorometano (30 mL) durante 15 minutos. A la mezcla se ie permitió calentarse a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción fue concentrada en vacío, Íií.?.*t.?^?f-*^?-' extraída en acetato de etilo (lOOmL) , lavada con agua (50 mL) , ácido clorhídrico al ÍN (2 x 50 mL) , agua, (50 mL) , bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 L) , secado, sulfato de magnesio) y concentrado en vacío para producir el producto crudo deseado (8,55g) como una espuma blanca. El material fue usado sin ninguna purificación adicional.
Etapa 4 : Ter-butil N-((1S, 2R) -1- (4-benziloxi) benzil}-3- (2, 2- dimeti-5-hidroxipentil) { (3 , 4-metilenedioxifenil) sulfoni1 }amino-2 -hidroxipropi1) carbamato .
A una solución agitada del producto crudo de la etapa 3 (8,5 g, 10,6 mmoles) en tetrahidrofurano (85 mL) se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (13,8 mL, ÍM en tetrahídrofurano) durante 15 minutos. Después de agitación durante 18 horas, la reacción fue concentrada en vacío, se agregó éter (100 mL) y se lavó con agua (3 x i - t&.tl*--- ---.2**-- " - -"----»•- 50 mL) . El éter fue secado (sulfato de magnesio) y concentrado a una espuma. Se extrajo el éter fresco (40 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 120 horas. El precipitado resultante fue filtrado, enjuagado con éter/hexano (1: 1,25 mL) y secado para proporcionar el compuesto titulado (3, 2 g, 44%) como un sólido blanco. El filtrado fue concentrado a una espuma (2,95g). El análisis HPLC mostró aproximadamente 65% del producto (no aislado). ?- NMR (DMSO-d6) : 0,86(6H, s) 1,11- 1,23 (2H, m) , 1,19(9H, s) , 1,30 -1,35 (2H, m) , 2,37 (1H, dd) , 2,77- 2,82 (2H, m) , 2,91- 2,97 (1H, m) , 3,25-3,33 (5H, m) , 3,61- 3,67 (1H, m) , 4,33 (1H, t) , 4,89 (1H, d) , 5,00(2H, s) , 6,11 (2H, s) , 6,52 (1H, d) , 6,82 (2H, d) , 6,98- 7,04 (3H, m) , 7,22- 7,38(7H, m) .
Etapa 5 : Ter-butil N-((1S. 2R) -1- (4-benziloxi) benzil}-3- (2, 2- dimetil-5-N'-metilcarbamoiloxipentil) { (3,4- metilenedioxifenil) sulfonil } mino-2 -hidroxipropil) carbamato . +tf-t_...i -„ [ l,. .At~f~ ftéy^tóa^j.
A una solución agitada del alcohol de la etapa 4, (600 mg, 88 mmoles) en diclorometano (6 mL) se agregó metilisocianato (1,0 mL, 17, 50 mmoles) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 48 horas, la reacción fue concentrada en vacío y purificada por cromatografía de gel de sílice (1:1; acetato de etilo: hexano) para proporcional el compuesto titulado (570 mg, 88%) como una espuma blanca. * ?- NMR (DMSO-ds) : 0,86 (6H, d) 1,18- 1,23 (2H, m) , 1,19 (9H, s), 1,43 -1,49 (2H, m) , 2,37 (1H, dd) , 2,50 (3H, d) , 2,77-2,82 (2H, m) , 2,90- 2,96 (1H, m) , 3,28- 3,31 (3H, m) , 3,61- 3,67 (1H, m) , 3,84 (2H, t) , 4,91 (1H, d) , 5,00 (2H, s) , 6,11 (1H, d) , 6,52 (1H, d) , 6,81-6,86 (3H, m) , 6,96- 7,04 (3H, m) , 7,23- 7,38 (7H, m) Etapa 6 : N1-{(2R, 3S)-3- amino-4-{ (4-benziloxi) fenil }butil }- Nl-{2, 2-dimetil-5- (N2-metilcarbamoiloxi) pentil}- 3, 4-metil N dioxi-1- bencenosulfonamida -*—-.--- * S.?. -Alt-.---»--'-. . JSréM .&.l-.—- -iríü-i-B».» El tratamiento del producto a partir de la etapa 5 con ácido trifluoroacético / diclorometano como previamente se describió suministró al compuesto titulado como una espuma sólida; XH- NMR (DMSO-d6) : 0,8 (6H, d) 1,2-1,3 (2H, m) , 1,4- 1,5(2H, m) , 2,2 (1H, d) , 2,55 (3H, d) , 2,6- 2,7 (2H, m) , 2,9 (1H, d) , 3,1 (1H, dd) , 3,2- 3,3 (3H, m) , 3,5 (2H, br d) , 3,85 (2H, t) , 4,6 (1H, d) , 5,05 (2H, s) , 6,1 (2H, s) , 6,9 (3H, br d) , 7,0 (1H, d) , 7,08 (2H, br d) , 7,2- 7,4 (7H, m) ; MS : 642 (MH+) Etapa 7 : (3R, 3aS, 6aR) - hexahidrofuro '2, 3- b}furan-3-il N-((1S, 2R) -1- (4-benziloxi) benzil-3- '2 , 2- dimetil-5- (N'-metilcarbamoiloxi) -pentil} { (3 , 4-me ilenedioxifenil) sulfonil}amino-2-hidroxipropil) carbamato (361) A una solución del producto a partir de la etapa 6(0,llg, 0,17 mmoles) en acetonitrilo (3 mL) se agregó diisopropil et?lamma(0, 066 mL, 0, 057g, 0,44 mmoles) y { (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro {2 , 3 -b}furan-3 -ll } {4- n?trofen?l}carbonato (0,065 g, 0,22 mmoles) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente fue evaporado y el residuo fue disuelto en acetato de etilo, lavado con bicarbonato de sodio saturado / agua (4X) , secado (sulfato de sodio) concentrado, y cromatografíado gel de sílice; hexanos/ acetato de etilo) para suministrar al compuesto titulado 10 como una espuma sólido; ?- NMR (DMSO-d6) : 0,9(6H, d) 1,1- 1,3 (4H, m) , 1,5 (2H, br s) , 2,3 (1H, dd) , 2,55 (3H, d) , 2,7- 2,8 (2H, m) , 2,85 (2H, dd) , 3,2-3,4(4H, m) , 3,5- 3,6 (2H, m) , 3,6- 3,8 (2H, m) , 3,82- 3,90 (3H, m) , 4,8( 1H, cuarteto), 5,0 (2H, s) , 5,05 (1H, br d) , 5,5 (1H, d) , 6,1 (2H, s) , 6,8- 6 , 9 (3H, m) , 7,0- 7,1 (3H, m) , 7,15- 15 7,40 (7H, m) ; MS : 798 (MH+) .
Ejemplo 145 (3S) -tetrah?dro-3-furaml N-((1S, 2R) -1- { (4-benz?lox?) 20 benzi1-3- {2 , 2-d?met?l-5- (N' -carbamoiloxi) -pentil } { (3,4- metilenedioxifenil) sulfon?l}am?no-2-h?drox?prop?l) carbamato (362) n|| ,. ...., .«.,» v-aA-l-A llÜlll-ili?i I I -ftt iirt ^— «~*- El tratamiento del producto de la etapa 6 (ejemplo 361) con (3 S) -tetrahidro-3- furanil N-succínimidil carbonato como se describió en la etapa g (ejemplo 801) suministró el compuesto titulado como una espuma sólida; 1H- NMR(DMSO-d6) : 0,8 (6H, d) , 1,05- 1,10 (2H, m) , 1,4- 1,5 (2H, m) , 1,7 (1H, br s) , 1,95- 2,05 (1H, m) , 2,4 (1H, t) , 2,55 (3H, d) , 2,8 (2H, t) , 2,9 (1H, dd) , 3,2-3,35 (3H, m) , 3,5- 3,5 (4H, m) , 3,8 (2H, br s) , 4,9-5,0 (4H, m) , 5,7 (1H, s) , 6,2(2H, s) , 6,8- 6,9 (3H, m) , 7,00- 7,15(4H, m) , 7,2- 7,4 (7H, m) ,- MS : 756(MH+).
Ejemplo 146 1,3 Dioxan-5-il N-((1S, 2R) -1- { (4 -benziloxi) benzil-3- {2, 2 -dimetil -5- (N'-metílcarbamoiloxi) -pentil} { (3,4- metilenedioxifenil} sulfonil }amino-2-hidroxiprop?l) carbamato (363 ) El tratamiento del producto de la etapa 6 (ejemplo 361) con 1, 3-dioxan-5-?l p-nitrofenil carbonato como se describió en la etapa 7 (ejemplo 627) suministró el compuesto titulado como una espuma sólida ; ?- NMR(DMSO- ds) : 0,8(6H, s) 1,1-1,3 (2H, m) , 1,4- 1,5(2H, m) , 2,4(1H, t) , 2,55(3H, d) , 2,75- 2,85(2H, m) , 2,9(1H, dd) , 3,20- 3,35(2H, m) , 3,45(1H, d) , 3,6- 3,9(6H, m) , 4,3(1H, br s) , 4,65(1H, br d) , 4,75(1H, br d) , 4,9- 5,0(3H, m) , 5,7(1H, s) , 6,1(2H, s) , 6,75- 6,85(3H, m) , 6,95- 7,05(3H, m) , 7,2- 7,4 (8H, m) ; MS : 772 (MR+) Ejemplo 147 Etapa 1 : t-butil- (ÍS, 2R) -1- (4-benz?loxi-benz?l) -3-il-butilammo- 2 -hidroxipropil- carbamato i-butilamina (10, Og, 137 mmoles) fue agregado a una solución de t-Butil-(lS, 2R) -1- (4-benziloxi-benzíl) -2 , 3-epoxido-propil -carbamato (7,0 g, 18,9 mmoles) (preparado de acuerdo con la referencia dada por Chen, P. et all., Tetrahedron Letters, Vol 38, P3175-8, 1997), en 100 mL de i-propanol. La mezcla fue agitada a 85°C durante 2 horas, luego enfriada a 5°C y 500 mL de agua fueron agregados gota a gota. La suspensión resultante fue agitada durante 30 minutos a 5°C, y luego filtrada. El sólido fue lavado con agua (3 x 100 mL) luego secado bajo presión reducida para obtener 8,3 g(99%) del compuesto titulado. 1H-NMR(CDC13) : 0,88 (6H, d) 1,34 (9H, s) , 1,68 (1H, m) , 2,38 (2H, d) , 2,64 (2H, d) , 2,80 (1H, m) , 2,86 (1H, dd) , 3,40 (1H, m) , 3,70 (2H, s (br) ) , 4,63(1H, d) , 5,01(2H, s) , 6,88 (2H, d) , 7,12 (2H, d) , 7,40(5H, m) . i-t i *- -t -.-.-.-.—-. mmoles) en 200 mL de diclorometano. La mezcla fue agitada durante 1 hora a 20°C, luego los disolventes fueron evaporados bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 200 mL de diclorometano y 300 mL de carbonato de sodio 5 acuoso al 5% en solución fue agregado, luego la mezcla fue agitada a 20°C durante 15 minutos. Las partes fueron separadas, luego la fase acuosa fue extraída con diclorometano adicional (2 X lOOmL) . Las fases orgánicas fueron combinadas y luego concentradas bajo presión 4)0 reducida. El residuo fue disuelto en 150 mL de acetonitrilo. Diisopropiletilamina (8,0g, 62 mmoles) y (3R, 3aS, 6aR) - hexahidrofuro {2 , 3-b}furan-3-il-4- nitrofenilcarbonato (8, 0 g, 27,1 mmoles) fueron agregados, y la solución fue agitada durante 12 horas a 20°C. 10 mL ? de una solución de hidróxido de amonio acuoso al 25% fue agregada, luego la mezcla fue agitada durante 1 hora adicional. Los disolventes fueron removidos bajo presión reducida, el residuo disuelto en 500 mL de éter y la solución fue extraída con una solución de carbonato de sodio al 5% (10 x 100 mL) . La fase orgánica fue secada con 2 carbonato de sodio anhidroso, filtrado y concentrado bajo presión reducida. Se agregaron 20 mL de éter al residuo, y luego después de una pequeña cantidad de formación -?. -. . ? .i.- ^Jji^ ^.
Etapa 2 : t-Butil- N((1S, 2R) -1- (4-benz?loxi-benzil) -3- il-butil- { (3 , 4-metilenedioxifenil) sulfonil } -amino-2 -hidroxipropilcarbamato Una solución del producto de la etapa 1(8,3 g, 18,8 mmoles), 3 , 4-metilenedioxisulfonilcluoruro (5, Og, 22,7 mmoles) y diisopropiletilamina (5,0 g, 38,7 mmoles) se agitó a 20°C durante 4 horas. 200 mL de agua fueron entonces agregados a la mezcla de reacción y las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclorometano (3 x 100 mL) , luego las fases orgánicas fueron combinadas, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y concentradas. El residuo fue disuelto en 300 mL de éter, 50g de sílica gel fue agregado a la solución, luego la mezcla fue filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y el residuo fue mezclado con 300 mL de hexano. La mezcla fue agitada durante 3 horas a 20°C, luego el sólido fue filtrado y secado para proporcional 10,9 g(93%) del compuesto titulado. ?-NMR(CDC13) : 0,85(3H, d) , 0,88 (3H, d) , 1,34(9H, s) , 1,82(1H, m) , 3,04(2H, m) , 3,68(1H, s (broad) ) , 3,75(1H, s(broad)), 3,86(1H, s) , 4,60(1H, t) , 5,02(2H, s) , 6,04(2H, s) , 6,88(3H, ) , 7,45(3H, m) , 7,35(6H, ) Etapa 3 : (3R, 3aS, 6aR)- Hexahidrofuro {2 , 3-b}furan-3-il-N ( (ÍS, 2R) -1- (4 -benziloxi -benzil) -3- il -butil -{ (3,4-metilenedioxifenil) sulfonil}- amino-2-hidroxipropilcarbamato (364) 100 mL de ácido trifluoroacético fue agregado gota a gota a una solución del producto de la etapa 2(10,2g, 16,3 sólida se agregó 200 mL de hexano, y la mezcla fue agitada a 20°C durante 1 hora, luego filtrada y secada como para obtener 11,3 g (cantidad) del compuesto titulado. - NMR (DMSO-ds) : 0,76(3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,2(1H, m) , 1,35(1H, m) , 1,92(1H, m) , 2,35(1H, t) , 2,70(3H, m) , 2,85- 3,05 (2H, m) , 3,45(1H, m) , 3,55(3H, m) , 3,66(1H, t) , 3,80(1H, dd) , 4,81(1H, m) , 5,00(3H, s(broad)), 5,47(1H, d) , 6,13(2H, s) , 6,82(2H, d) , 7,06(3H, m) , 7,20- 7,40(7H, m) ; MS : 682 (M+) .
Ejemplo 148 Etapa 1 : t-Butil- N((1S, 2R)-1- (4-benzíloxi-benzil) -3- il-butil-{ (3, 4-etilenedioxifen?l) sulfonil } -amino-2 -hidroxipropilcarbamato j-.a reacción se llevó a cabo según se describió en la etapa 2, Ejemplo 147, excepto que se usó 3,4- . * - - ^-* -> i lililí. — '" *"*» . -^ •*-»• " *»-r+<**-*****l etienedioxifenil sulfonicloruro en la reacción (83%) , ?-NMR(CDC13) : 0,86(3H, d) , 0,89 (3H, d) , 1,34(9H, s) , 1,82(1H, m) , 2,85(4H, m) , 3,04(2H, m) , 3,69(1H, s(broad)) , 3,76(1H, s (broad) ) , 3,91(1H, s) , 4,27(4H, ) , 4,61(1H, d) , 5,03(2H, s) , ß,89(2H, d) , 6,93(1H, d) , 7,14(2H, d) , 7,20- 7,45(7H, m) .
Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) - Hexahidrofuro {2 , 3 -b} furan-3-il-N ( (ÍS, 2R)-1- (4 -benziloxi -benzil) -3 -il -butil -{ (3,4-etilenedioxifenil) sulfonil} -amino-2-hidroxipropilcarbamato (365) La reacción fue llevada a cabo según se describió en la etapa 3, Ejemplo 147 excepto que el producto de la etapa 1, Ejemplo 144 fue usado en la reacción (43%) . 1H-NMR(DMSO-ds) : 0,78 (3H, d) , 0,84 (3H, d) , 1,20 (1H, m) , 1,35 (1H, m) , 1,95 (1H, m) , 2,37 (1H, t), 2,70 (3H, m) , ^|jfej^^^^^^^ LÍ.íJ-it.-.l---t??|-f ?.-m--*. ^^&^^ TI -J--- -*»*'*•*"*- 2,95 (2H, m) , 3,45 (1H, m) , 3,58 (3H, m) , 3,68 (1H, t), 3,82 (1H, m) , 4,28 (4H, d) , 4,82 (1H, ) , 5,01 (3H, s + m) , 5,48 (1H, d) , 6,84 (2H, d) , 7,02 (1H, d) , 7,08(2H, d) , 7,20- 7,40 (7H, m) ; MS : 696 (m+) .
Ejemplo 149 Etapa 1 : N- (3R, 3aS, 6aR) - Hexahidrofuro {2 , 3-b} furan-3-il- oxicarbonil-, (4S, 5R) -4- (4-benziloxi-benzil) -5-il-butil- { (3 , 4-metilenedioxifenil) sulfonil } -aminometil -2 , 2- dimetil-oxasolidina 2 , 2-dimetoxi -propiano (20 g, 192 mmoles) y ácido p- toloenosulfico (l,0g, 5, 8 mmoles) fueron agregados a la solución del producto del Ejemplo 630(11,3 g, 16,5 mmoles) en 200 mL de diclorometano. La solución fue puesta en reflujo durante 4 horas, luego enfriada a 20°C. La mezcla fue extraída con una solución del 5% de carbonato de sodio, luego la fase orgánica fue secada con sulfato de magnesio, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado sobre sílica gel usando acetato de etilo- hexano (1:1) como diluyente, para suministrar 7,78 g(60%) del compuesto titulado. XH- NMR(CDC13): 0,83 (3H, d) , 0,91(3H, d) , 1,40, 1,48(3H, s)*; 1,56, 1,64 (3H, s)*, 1,85 (2H, m) , 2,0 (1H, m) , 2,70 10 (3H, m) , 2,80 (1H, m) , 3,00 (3H, m) , 3,40 (2H, m) , 3,80 (2H, m) , 3,95 (1H, m) , 4,20 (1H, m) , 4,30 (1H, m) , 4,89 (1H, dd) , 5,03 (2H, s) , 5,65, 5,68 (1H, d* . 6,00(2H, s) , 6,79 (1H, d) , 6,89 (2H, d) , 7,02 (2H, d) , 7,10(1H, m) , 7,30- 7,45 (6H, m) . * posible indicación de rotámeros 15 Etapa 2 : N- (3R, 3aS, 6aR) - Hexahidrofuro {2 , 3-b} furan-3-il- oxicarbonil- (4S, 5R) -4- (4-hidroxibenzil) -5-i -butil- { (3,4- 20 metilenedioxifenil) sulfonil }-aminometil-2 , 2 -dimetil - oxazolidina (366) ¿T^fr-^W* ; * -i,¿. ?-**¡ tíiá ,L *. 8g de paladio (sobre carbón, 10% Pd, tipo Degussa) fue agregado a una solución agitada del producto de la etapa l(7,7g, 10,6 mmoles) en 400 mL de tetrahidrofurano. La mezcla fue agitada bajo presión atmosférica de hidrógeno durante 12 horas. El catalizador fue filtrado, y el disolvente fue removido bajo presión reducida.
El residuo fue agitado durante 2 horas en 200 mL de hexano, luego el sólido fue filtrado, lavado con hexano (2 x 20 mL) para obtener 6,4 g(95%) del compuesto titulado. 1H- NMR(CDC13) : 0,83(3H, d) , 0,91(3H, d) , 1,41, 1,48(3H, s)*, 1,56, 1,65(3H, s)*, 1,85(2H, m) , 2,00(1H, m) , 2,60-3,10(6H, m) , 3,40(2H, m) , 3,70-4,35 (6H, m) , 4,90(1H, dd) , 5,05- 5,30(2H, m) , 5,66, 5,69(1H, d)*, 6,06(2H, s) , 6,75(2H, d) , 6,83(1H, d) , 6,97(2H, d) , 7,00- 7,15(2H, m) , MS: 632 (M+) * posible indicación de rotámeros Ejemplo 150 Etapa 1 : Procedimiento general para la adalquilación de N- (3R, 3aS, 6aR) - hexahidrofuro {2 , 3- } furan-3 -il- oxicarbonil-, (4S, 5R) -4- (4-hidroxibenzil) -5-?l-butil- '(3,4-metilenedioxifenil) sulfonil }-aminometil -2 ,2-dimetil-oxazolidina . 0,5 mmoles de haluro de aralquilo {l} fueron agregados a una mezcla agitada de N- (3R, 3aS, 6aR) - hexahidrofuro {2, 3-b}furan-3-il- oxicarbonil- , (4F, 5R)-4-(4-hidroxibenzil) -5-il-butil- ' (3,4-metilenedioxifenil) sulfonil } -aminometil -2 , 2 -dimetil -oxasolidina (126 mg, 0,2 mmoles) y carbonato de cesio (250 mg, 0,76 mmoles) en 2 mL de N, N- dimetilformamida. La mezcla fue agitada a la temperatura indicada {2}durante el número de horas indicado {3}luego diluidas con 100 mL de éter a 20°C. La mezcla fue filtrada, y el filtrado fue extraído con agua (10 x 20 ml) . La fase orgánica fue secada con sulfato de magnesio, filtrada y concentrada bajo presión reducida para obtener los siguientes compuestos : N-(3R, 3aS, 6aR) - Hexahidrofuro {2 , 3 -b} furan-3 -il- oxicarbonil-, (4S, 5R) -4- {4- {3- (4-fluorofenil) -1- propiloxi}- benzil}-5-butil- { (3,4- metilenedioxifenil) sulfonil }-aminometil-2 , 2-dimetil- oxazolidina [1] : l-cloro-3- (4-fluorofenil) -propano; [2] : 60°C [3] horas; MS : 768 (M+) .
Etapa 2 : El procedimiento general para la desproctección de N- (3R, 3aS, 6aR) - Hexahidrofuro {2 , 3 -b}furan-3-il- oxicarbonil-, (4S, 5R) -4- (4-aralquiloxibenzil) -5-i-butil- [3,4-0 metilenedioxifenil) sulfonil] - aminometil-2 , 2- dimetil- oxazolidina (el producto de la etapa 1,) =l á . A. _ — HCl al 4 M en d?oxano(7,5 ml) y agua (0, 2 g) fueron agregados a una solución agitada del producto de la etapa 1 en 15 ml de dioxano. La solución fue agitada por 5 horas, luego los disolventes fueron removidos bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 100 ml de acetato de etilo, lavado con 5% una solución de bicarbonato de sodio acuoso, y luego la fase orgánica fue secada con sulfato de magnesio. Los disolventes fueron removidos y el residuo fue purificado sea por filtración a partir un suspensión de sílicagel y cristalización (a) o de silecagel (b) , usando el eluyente o eluyentes como se indicó [l]para obtener los siguientes compuestos (producto [2] ) : (3R, 3aS, 6aR) - Hexahidrofuro {2 , 3-b} furan-3 -il- N((1"S, 2R) -l-{4- [3- (4- fluorofenil) -1- propiloxi]- benzil}- 3-?- butil- [(3,4, metilenedioxifenil) sulfonil] -amino-2- hidroxipropil- carbamato (366) fa-»-,.-. -"J*«A--^-- « * ** **.*. * ítffmfpjí- -*--4-Í-tí.-b_ [1] : b, hexano- EtOAc (1:1) luego Hexano- EtOAc (1:2) ;[2}: 36 %.
?- NMR(DMSO- d6) : 0,76 (3H, d) , 0,81 (3H, d) , 1,15 (1H, m) , 1,31 (1H, m) , 1,93 (3H, m) , 2,34 (1H, t), 2,68 (5H, m) , 2,85- 3,00 (3H, m) , 3,40-3,90 (8H, m) , 4,81 (1H, dd) , 4,98 (1H, d) , 5,47 (1H, d) , 6,13 (2H, s) , 6,74 (2H, d) , 7,04 (4H, m) , 7,20 (4H, ) , 7,27(1H, d) , MS:728(M+) Ejemplo 151 Etapa 1 : N-(3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3 -il-oxicarbonil- , (4S, 5R) -4- [4- (3-cianobenciloxi) -bencil] -5-il -butil- [ (3 , 4-metilenedioxifenil) sulfonil] -aminometil -2, 2-dimetil-oxasolidina [1] : 3-c?anobenc?l bromuro,- [2] : 20°C; [3] • i hora; MS: 747 (M+) Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3 -íl-N- ( (ÍS, 2R) -1- [4- (3-c?anobenc?lox?) -bencil] -3-?-but?l- [ (3,4- metilenedioxifenil) sulfonil] -am?no-2-h?drox?prop?l- carbamato (367) [1] : b, Hexano-EtOAc (1: 1) luego Hexano- EtOAc (1 : 2) ; [2] . 46%. ?-RMNÍDMSO- d6) : 0,75 (3H, d) , 0,81 (3H, d) , 1,19 (1H, m) , 1,31 (1H, m) , 1,92 (1H, m) , 2,35 (1H, t) , 2,41 (3H, m) , 2,85-3,00 (3H, m) , 3,40-3,60 (5H, m) , 3,65 (1H, t) , 3,80 (1H, dd) , 4,81 (1H, dd) , 4,99 (1H, d) , 5,07 (2H„ s) , 5,47 (1H, d) , 6,13 (2H, s) , 6,83 (2H, d) , 7,04 (3H, m) , 7,20 (2H, m) , 7,27 (1H, d) , 7,56 (1H, t) , 7,75(2H, t) , 7,85 (1H, s) ; MS.707(M+) . &¿^-> *> ^**.
Ejemplo 152 Etapa 1 : N-(3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3 -b] furan-3 -il- oxicarbonil- (4S, 5R) -4- [4- (2-met?ltiazolo-4-metilox'; ) - bencil] -5-i-butil- [ (3 , 4-metilenedioxifenil) sulfonil] - aminometil -2 , 2-dime il-oxasolidina [1] : 4-clorometil-2-metiltiazol hidrocloruro; [2] : 70c C; [3] : 5 horas; MS : 743 (M+) Etapa 2 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan-3 -il-N- ( (ÍS, 2R) -1- [4- (2-met?ltiazolo-4-metiloxi) -bencil] -3-i-butil- [ (3 , 4-metilenedioxifenil) sulfonil] -amino-2-hidroxipropil-carbamato (368) [1] : b, EtOAc (nítido) ; [2] : 36%. ?-RMNÍDMSO- d6) : 0,76 (3H, d) , 0,82 (3H, d) , 1,20 (1H, m) , 1,33 (1H, m) , 1,92 (1H, m) , 2,35 (1H, t) , 2,61 (3H, s) , 2,65 (3H, m) , 2,85- 3,00 (3H, m) , 3,40-3,60 (5H, ) , 3,68 (1H, t), 3,80 (1H, dd) , 4,81(1H, dd) , 4,99 (3H, s (amplio) ) , 5,47(1H, d) , 6,13 (2H, s) , 6,83(2H, d) , 7,06 (3H, m) , 7,20(2H, m) , 7,27 (1H, d) , 7,47 (1H, s) ; MS:703(M+) Ejemplo 153 Etapa 1 : N-(3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3 -il-oxicarbonil- (4S, 5R) -4- [4- (4-metiltio-benciloxi) -bencil] -5-i -butil- [ (3 , 4 -metí - enedioxifenil) sulfonil] -aminometil -2 , 2-dimetil-oxasol?d?na . _«.at-,j^-l -. [1] : 4-metiltiobenc?lcloruro; [2] : 40° C; [3] : 4 horas; MS: 768 (M+) Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il-N- ( (ÍS, 2R) -1- [4- (4-metiltio-benciloxi) -bencil] -3-i-butil- [ (3,4-metilenedioxifenil) sulfonil] -amino-2-h?droxiprop?l-carbamato (369) [1]2: b, hexano- EtOAc (1:1) luego hexano- EtOAc (1 : 2) ,- [2] : 17%. -RMN (DMSO- d6) : 0,75 (3H, d) , 0,81 (3H, d) , 1,20 (1H, m) , 1,30 (1H, m) , 1,92 (1H, m) , 2,35 (1H, t), 2,42 (3H, s) , 2,70 (3H, m) , 2,85-3,00 (3H, m) , 3,45(1H, m) , 3,55 (3H, m) , 3,66 (1H, t), 3,80 (1H, dd) , 4,81 (1H, dd) , 4,98 (3H, s+m), 5,47 (1H, d) , 6,12 (2H, s) , 6,80 (2H, d) , 7,05 (3H, m) , 7,15-7,35 (6H, m) ; MS:728(M+) Ejemplo 154 10 Etapa 1 : N- (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il- oxicarbonil-, (4S, 5R) -4- [4- (5-t-butil-l , 2 , 4-oxsadiasolo- 3 -metiloxi) -bencil] -5 -i -butil- [(3,4- metilenedioxifenil) sulfonil] -aminometil -2 , 2 -dimetil - 15 oxazolidina [1] : 5 -t -butil -3 -clorometil - l , 2 , 4 -oxadiasol ; [2] 20°C; [3] : 12 horas ; MS : 770 (M+) Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-il-N- ( (ÍS, 2R) -1- [4- (5-t-butil-l, 2,4-oxadiasolo-3-metiloxi) -bencil] - 3-i-butil- [ (3 , 4 -me ilenedioxifenil) sulfonil] -amino- 2 - hidroxipropil -carbamato (370) [1] : b, Hexano- EtOAc (1:1) luego Hexano- EtOAc (1 : 2) ; [2] : 56%. ?-RMN (DMSO- d6) : 0,76 (3H, d) , 0,83 (3H, d) , 1,19 (1H, m) , 1,30 (1H, ) , 1,36 (9H, s) , 1,93 (1H, m) , 2,37 (1H, t) , 2,72 (3H, m) , 2,90-3,02 (3H, m) , 3,42-3,60 (4H, m) , 3,68 (1H, t) , 3,82 (1H, dd) , 4,81 (1H, dd) , 5,00 (1H, 20 s (amplio)), 5,12(2H, s) , 5,47(1H, d) , 6,13(2H, s) , 6,85(2H, d) , 7,03(1H, d) , 7,10(2H, d) , 7,20(2H, d) ; 7,28 (1H, d) ; MS:730 (M+) .
Ejemplo 155 Etapa 1: N- (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3 -b] furan-3-?l-oxicarbonil- , (4S, 5R) -4- [4- (4-fluorobenciloxi) -bencil] -5-í-butil- [ (3 , 4-met?lened?ox?fen?l) sulfonil] -ammometil-2 , 2 -dimetíl-oxasolidina (371) [1] : 4-fluorobenc?bromuro; [2]: 20°C; [3] : 1 hora; MS : 741 (M+) Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-?l-N- ( (ÍS, 2R) -1- [4- (4-fluorobenc?lox?) -bencil] -3-?-but l- [ (3,4-metilenedioxifenil) sulfonil] -amino-2-hidroxipropil-carbamato (371) [1]: a, Hexano-EtOAc (1 : 1) ; [2]: 41%. ?-RMN(DMSO- ds) : 0,75 (3H, d) , 0,81 (3H, d) , 1,18 (1H, m) , 1,31 (1H, m) , 1,90 (1H, m) , 2,34 (1H, t) , 2,62-2,74 (3H, m) , 2,89-3,02 (2H, ) , 3,40-3,49 (1H, m) , 3,50-3,60 (3H, m) , 3,65(1H, m) , 3,80 (1H, dd) , 4,80 (1H, dd) , 4,97 (2H, s (amplio) ) , 4,99 (1H, d) , 5,46 (1H, d) , 6,12 (2H, s) , 6,81 (2H, d) , 7,02 (1H, d) , 7,06 (2H, d) , 7,15 (1H, d) , 7,18-7,23 (3H, m) , 7,27 (1H, dd) , 7,43 (2H, dd) ; MS:701(M+) Ejemplo 156 Etapa 1 : N- (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3 -b] furan-3-il-oxicarbonil-, (4S, 5R) -4- [4- (4-trifluorometilbenciloxi) -bencil] -5-i-butil- [ (3 , -metilenedioxifenil) sulfonil] -aminometil -2 , 2-d?metil-oxasolidina [1] : 4-trifluorometilbencilbromuro; ' [2] : 20°C; [3] : 1 hora; MS: 791 (M+) Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3 -b] furan-3-il-N- ( (ÍS, 2R) -1- [4- (4-trifluorometilbenciloxi) -bencil] -3-i-butil-[ (3 , 4 -metilenedioxifenil) sulfonil] -amino-2 -hidroxipropilcarbamato (372) [1] : A, Hexano- EtOAc (1:1); [2] : 47%. ?-RMN (DMSO- d6) : 0,75 (3H, d) , 0,81 (3H, d) , 1,16 (1H, m) , 1,26 (1H, m) , 1,91 (1H, m) , 2,34 (1H, t), 2,65-2,76 (3H, m) , 2,89-3,00 (2H, m) , 3,45 (1H, m) , 3,54 (3H, m) , 3,63 (1H, m) , 3,79 (1H, dd) , 4,80 (1H, dd) , 4,99 (1H, d) , 5,12(2H, s (amplio)), 5,44 (1H, d) , 6,12 (2H, s) , 6,83 (2H, d) , 7,02(1H, d) , 7,07 (2H, d) , 7,21 (2H, d) , 7,27 (1H, d) , 7,60(2H, d) , 7,70(2H, d) , MS:751(M+) Ejemplo 157 Etapa 1 : N-(3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il- oxicarbonil- , (4S, 5R) -4- [4- (3-trifluorometilbenciloxi) - bencil] -5-i-butil- [ (3 , 4-met?lenedioxifenil) sulfonil] - 15 aminometil -2 , 2 -dimetil -oxazolidina [1] : 3-trif luoremetilbencil bromuro,- [2] : 20°C; [3] : 1 hora; MS: 791 (M+) Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3 -b] furan-3-il-N- ( (ÍS, 2R) -1- [4- (3-t-rifluorometilbenciloxi) -bencil] -3-i-butil-[ (3 , 4 -metilenedioxifenil) sulfóni1] -ammo-2-,?idroxipropil-carbamato (373) [1] : a, Hexano-EtOAc (1 : 1) ; [2] 2 : 47 %. 1H-RMN(DMSO- d6) : 0,75(3H, d) , 0,81(3H, d) , 1 , 15-1 , 22 (1H, m) , 1,30(1H, m) , 1,91(1H, m) , 2,34(1H, t) , 2 , 65-2 , 75 (3H, m) , 2 , 89-3 , 01 (2H, m) , 3,45(1H, m) , 3 , 52-3 , 59 (3H, m) , 3,64(1H, m) , 3,80(1H, dd) , 4,80(1H, dd) , 4,99(1H, d) , 5,11(2H, s (amplio) ) , 5,45(1H, d) , 6,12(2H, s) , 6,84(2H, d) , 7,03(1H, d) , 7,07(2H, d) , 7,21(2H, m) , 7,27(1H, dd) , 7,_>8.1H, t) , 7,65(1H, d) , 7,70(1H, d) , 7,74(1H, s) ; MS:751(M+) Ejemplo 158 Etapa 1: N-(3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3 -b] furan-3 -il-oxicarbonil- ,(4S, 5R)-4-[4-(l,2, 3-tiadiaxol-4-benciloxi) -bencil] -5-i-butil- [ (3 , 4-met?lenedioxifenil) sulfonil] -aminometil -2 , 2 -dimetil -oxazolidina [1] : 4- [4] - (bromometil) fenil] -1 , 2 , 3-tiadiasol ; [2] 20°C; [3] : 1 hora; MS : 807 (M+) Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il-N- ( (ÍS, 2R) -1- ( [4- (1,2, 3 -tiadiasol -4 -benciloxi) -bencil] -3-i-butil- [ (3 , 4-met?lened?ox?fenil) sulfonil] -ammo-2-hidroxipropil-carbamato (374) [1] : a, Hexano- EtOaC (1 : 3) ; [2] : 54%. ?-RMN (DMSO- d6) 0,77(3H, d) , 0,83(3H, d) , 1,20(1H, m) , 1,31(1H, m) 1,93(1H, m) , 2,37(1H, t), 2 , 67-2 , 77 (3H, m) , 2,91-3,03(2H m) , 3,48(1H, m) , 3 , 53 -3 , 61 (3H, m) , 3,67(1H, ) , 3,81(1H dd) , 4,82(1H, dd) , 5,00(1H, m) , 5,11(2H, s (amplio) ) 5,43(1H, d) , 6,14(2H, s) , 6,87(2H, d) , 7,04(1H, d) 7,10(2H, d) , 7,22(2H, m) , 7,29(1H, d) , 7,58(2H, d) 8,13(2H, d) , 9,59(1H, s); MS:767(M+).
Ejemplo 159 Etapa 1 : N-(3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-?l-oxicarbonil- , (4S, 5R) -4- [4- (5-fen?l-l , 2 , 4-oxad?osolo-3-metiloxil) -bencil] -5-?-but?l- [(3,4-metilenedioxifenil ) sulfonil] -ammometil -2,2 -dimetíl-oxazolidma [1] : 3-cloromet?l-5-fen?l-l,2,4-oxsad?asol; [2] : 20°C; [3] : 24 horas; MS : 791 (M+) Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il-N- ( (ÍS, 2R) -1- [4- (5-fen?l-l, 2 , 4-oxadiasolo-3-met?loxi) -bencil] -3-i -butil- [ (3 , 4-metilened?ox?fenil) sulfonil] -am?no-2 -hidroxipropil -carbamato (375) [1] : a, hexano- EtOAc (1 : 3) ; [2] : 53%. ?-RMN (DMSO- d6) : 0,77(3H, d) , 0,84(3H,d) , 1,18(1H, m) , 1,32(1H, m) , 1,94(1H, m) , 2,38(1H, t) , 2 , 68-2 , 78 (3H, m) , 2 , 93-3 , 04 (2H, m) , 3,46-3,60(4H, m) , 3,69(1H, m) , 3,81(1H, dd) , 4,82(1H, dd) , 5,01(1H, m) , 5,27(2H, s (amplio)) , 5,42(1H, d) , 6,14(2H, s) , 6,91(2H, d) , 7,05(1H, d) , 7,12(2H, d) , 7,23(2H, d) , 7,29(1H, d) , 7,62(2H, m) , 7,71(1H, m) , 8,10 (2H, d) ; MS:751 (M+) Ejemplo 160 Etapa 1 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-?l (4S, 5R) -5- [ [ (1 , 3-benzod?oxol-5-?lsulf onil) (isobutil) ammo] metil] - 2 , 2-d?met?l-4- [4- (2-naf tilmetoxi) bencil] -1 , 3-oxasol?d?na- 3-carbox?lato [1] : 2- (bromometil) naftaleno; [2] 2 : 20°C; [12] : 1 hora; MS : 773 (M+) Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3- [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi-1- [4] - (2-naftilmetoxi) bencil] propil carbamato (376) [1] : c, ET2 O [2] (Calculo a partir del producto del procedimiento 7) : 92% ?-RMN(DMSO- ds) : d 0,74(3H, d) , 0,80(3H,d), 1,16(1H, m) , 1,25(1H, m) , 1,91(1H, m) , 2,33(1H, t), 2 , 64-2 , 73 (3H, m) , 2,88-2, 99(2H, m) , 3,44(1H, m) , 3 , 50-3 , 56 (3H, m) , 3,62(1H, m) , 3,77(1H, dd) , 4,78(1H, dd) , 4,97(2H, s (amplio) ) , 5,16(2H, s) , 5,40(1H, d) , 6,11(2H, s) , 6,86(2H, d) , », -M?? MM. «--.-»_- -. MÍ AA t -4 7,01(1H, d) , 7,06(2H, d) , 7,19(2H, ) , 7,26(1H, d) , 7,46(2H, m) , 7,50(1H, d) , 7,88(3H, m) ; MS:733(M+) Ejemplo 161 Etapa 1 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il (4S, 5R) -5- [ [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] metil] - 2 , 2 -dimetil -4- [4- [ (3 -metilbencil) oxi] bencil] -1,3-oxasolidina-3 -carboxilato [1] :3-bromometiltolueno; [2] 2 : 20°C; [3] : 12 horas; MS 737 (M+) Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3- [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) ( sobutil) amino] -2 -hidroxi -1- (4- [ (3 -metilbencil) oxi] bencil] ropil carbamato (377) [1] :c, Et2 O; [2] : 72 % ?-RMN (DMSO- d6) : d 0,74(3H, d) , 0,80(3H,d) , 1,16(1H, m) , 1,28(1H, m) , 1,90(1H, ) , 2,25(3H, s) , 2,33(1H, t) , 2,64- 2,73(3H, m) , 2 , 88-2 , 99 (2H, m) , 3,44(1H, m) , 3 , 51-3 , 57 (3H, m) , 3,64(1H, ) , 3,79(1H, dd) , 4,80(1H, dd) , 4,93(2H, s) , 4,97(1H, s (amplio)) , 5,45(1H, d) , 6,11(2H, s) , 6,79(2H, d) , 7,00-7,08 (4H, m) , 7 , 14-7 , 22 (2H, m) , 7 , 25-7 , 27 (1H, m) ; MS: 697 (M+) Ejemplo 162 Etapa 1 ^j^^a»- (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (4S, 5R) -5- [ [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] metil] - 4 - [4- (3-fluorobencil) oxi] bencil] -2, 2-dimetil-1, 3-oxasolidina-3-carbox?la o [ 1] : 3 - fluorobencilbromuro ; [2 ] : 20°C ; [3 ] : 12 horas ; MS : 741 (M+) Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3-[ (1 , 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- [ (3-fluorobencil) oxi] bencil) -2 -hidroxipropilcarbamato (378) [1] : c, ET2 O; [2] : 67 % -RMN(DMSO- ds) : d 0,74(3H, d) , 0,80(3H,d) , 1,19(1H, m) , 1,25-1,33 (1H, m) , 1 , 81-1, 92 (1H, m) , 2,33 (1H, t) , 2,64- 2,73 (3H, m) , 2 , 88-3 , 00 (2H, m) , 3,44 (1H, m) , 3 , 51-3 , 58 (3H, m) , 3,64(1H, m) , 3,79(1H, dd) , 4,80(1H, dd) , 4,98(1H, d) , 5,01(2H, s) , 5,45 (1H, d) , 6,11(2H, s) , 6,81(2H, d) , 7,01- 7,11(4H, m) , 7,19-7,27 (4H, ) , " 7 , 34-7 , 40 (1H, m) ; MS:701 (M+) Ejemplo 163 Etapa 1 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (4S, 5R) -5- [ [ (1 , 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] metil] -4- [4- [ (3 , 4-difluorobencil) oxi] bencil] -2 , 2-dimetil-l, 3- oxasolidina-3 -carboxilato t A ? ?.I? &* - **?H -t_, ^¿^-4444,4 [1] : a -bromo-3,4-difluorotolueno; [2] 2 : 20°C; [3] : 12 horas; MS : 759 (M+) Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- [ (3, 4-difluoroncil) oxi] bencil] -2-hidroxipropilcarbamato (379) [1] : C, ET20[2: 65% ?-RMNÍDMSO- d6) : d 0,74 (3H, d) , 0,80(3H,d) , 1,17(1H, m) , 1,27-1,32 (1H, m) , 1, 88-1, 92 (1H, m) , 2,33(1H, t) , 2,64-2,73(3H, m) , 2 , 88-2 , 99 (2H, m) , 3 , 42-3 , 46 (1H, m) , 3,53(3H, m) , 3,63(1H, m) , 3,78(1H, dd) , 4,80(1H, dd) , 4,97(3H, s(amplio)) , 5,45(1H, d) , 6,11(2H, s) , 6,80(2H, d) , 7,00- 7,07(3H, m) , 7 , 19-7 , 27 (3H, m) , 7 , 35-7 , 46 (2H, m) ; MS:719 (M+) Ejemplo 164 Etapa 1 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2, 3-b] furap-3-il (4S, 5R) -5- [ [ (1, 3 -benzodioxol- 5- ílsulfonil) (isobutil) amino] metil] -4- [4- (3 , 5-difluorobencil) oxi] bencil] -2 , 2-dimetil-l , 3- oxasolidina-3 -carboxilato [1] :3,5-difluorobencilbromuro; [2] 2: 20°C; [3] 12 horas; MS: 759 (M+) 20 Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidroluro L2,3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3- [(1,3 -benzodioxol -5- ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- ¡^^ A^-..é!_.-.-.- [ (3 , 5-dif luorobencil) oxi] bencil] -2-hidroxipropilcarbamato (380) [1] : C, ET2 O; [2] : 40 % ?-RMN(DMSO- d6) : d 0,74(3H, d) , 0,80(3H,d) , 1 , 16-1 , 19 (1H, m) , 1,30(1H, m) , 1, 89-1, 92 (1H, m) , 2,34(1H, t) , 2,64-2,73(3H, m) , 2 , 88-2 , 99 (2H, m) , 3 , 42-3 , 46 (1H, m) , 3,51-3,58(3H, m) , 3,64(1H, m) , 3,79(1H, dd) , 4,80(1H, dd) , 4,98(1H, d) , 5,03(2H, s) , 5,45(1H, d) , 6,11(2H, s) , 6,81(2H, d) , 7,01-7,15 (6H, m) , 7 , 19-7 , 27 (2H, m) ; MS:719(M+) Ejemplo 165 Etapa 1 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (4S, 5R) -5- [ [ (1, 3 -benzodioxol -5- ilsulfonil) (isobutil) amino] metil] -4- [4- (4-cianobencil) oxi] bencil] -2 , 2 -dimetil -1,3- oxasolidina- 3 -carboxilato [1] :p- cianobencilbromuro; [2] : 20°C; [3] : 12 horas; MS : 748 (M+) Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3- [ (1, 3 -benzodioxol -5 -ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- [ (4- cianobencil) oxi] bencil] -2 -hidroxipropilcarbamato (381) F4.t.--.--,..-^-i--*«-.,»i..^.. * ••*-'* ' [1] : b, Hexano- EtOAc[l: 3] ; [2] : 47% ?-RMN (DMSO- d6) : d 0,75(3H, d) , 0,81(3H,d), 1 , 13-1 , 30 (2H, m) , 1,87-1,94 (1H, m) , 2,34(1H, m) , 2 , 62-2 , 73 (3H, m) , 2,89-3,00 (2H, m) , 3 , 43-3 , 48 (1H, m) , 3 , 51-3 , 57 (3H, m) , 3,61-3, 64 (1H, m) , 3,79(1H, dd) , 4,80(1H, dd) , 4,99(1H, d) , 5,11(2H, s) , 5,45(1H, d) , 6,12(2H, s) , 6,82(2H, d) , 7,01-7,08 (3H, m) , 7 , 19-7 , 28 (2H, m) , 7,52(2H, d) , 7,81(2H, d) ; MS:708 (M+) Ejemplo 166 Etapa 1 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-?l (4S, 5R) -5-[ [ (1, 3 -benzodioxol -5-?lsulfonil) (isobutil) amino] metil] -4-[4- [ (- cianobencil) oxi] bencil] -2, 2-dimetil-l, 3-oxasol?dma-3-carbox?lato . -. — - fmlji-f"?"ti??irt?-'»-i-T [1] : o- cianobencilbromuro; [2] : 20°C; [3] : 12 horas; MS : 748 (M+) Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3 -b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- [ (2-cianobencil) oxi] bencil] -2 -hidroxipropilcarbamato (382) [1] : b, Hexano- EtOAc (1 : 3) ; [2] : 47 % ?-RMN(DMSO- dß) : d 0,75(3H, d) , 0,81(3H,d) , 1,19(1H, m) , 1,31-1,37(1H, m) , 1,91(1H, m) , 2,35(1H, t) , 2 , 65-2 , 74 (3H, m) , 2,90-3,00 (2H, m) , 3 , 44-3 , 49 (1H, m) , 3,54(3H, m) , 3,66-3,70 (1H, m) , 3,79(1H, dd) , 4,81(1H, dd) , 5,00(1H, d) , 5,12(2H, s) , 5,45(1H, d) , 6,12(2H, s) , 6,85(2H, d) , 7,01-7,28 (5H, m) , 7,51(1H, m) , 7 , 62-7 , 71 (2H, m) , 7,85(1H, d) ; MS:708 (M+) Ejemplo 167 Etapa 1 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (4S, 5R) -5- [ [ (1 , 3 -benzodioxol -5-ilsulfonil) (isobutil) amino] metil] - 2, 2 -dimetil -4- [4- (4 -nitrofenil) oxi] bencil] -1,3-oxasolidina- 3 -carboxilato [1] :4 nitrobencillbromuro; [2] 2 : 20°C; [3] : 3 horas; MS : 768 (M+) Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3-[ (1, 3 -benzodioxol -5 -ilsulfonil) (isobutil) amino] -2 -hidroxi -1 - [4- [ (i-nicxobencil) oxi] bencil] propilcarbamato (383) [: ] : b, Hexano- EtOAc (1 : 2) ; [2] : 50 % - -RMN(DMSO- d6) : d 0,79(3H, d) , 0,85(3H,d) , 1 , 24-1 , 34 (1H, m) , 1,95(1H, m) , 2,39(1H, t) , 2,75(3H, m) , 2 , 93-3 , 05 (2H, m) , 3,34(1H, m) , 3 , 50-3 , 68 (5H, m) , 3,83(1H, dd) , 4,83(1H, dd) , .5,02 (1H, d) , 5,22(2H, s) , 5,48(1H, d) , 6,16(2H, s) , 6,88(2H, d) , 7,05-7, 13 (3H, m) , 7,24(2H, m) , 7,31(1H, d) , 7,70(2H, d) , 8,24(2H, d) ; MS:728(M+) Ejemplo 168 Etapa 1 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il (4S, 5R) -5-[ [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] metil] -2, 2 -dimetil -4- [4- [ (3 -ni trobencil) oxi] bencil] -1,3-oxazolidina-3 -carboxilato i¡*^^ ^^^?áma [1] :3-nitrobencilbromuro; [2] : 20°C; [3] : 3 horas; MS : 768 (M+) Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi -1- [4- [ (3 -nitrobencil) oxi] bencil] propilcarbamato (384) [1] : b, hexano- EtOAc (1 : 2) ; [2] : 44 % ?-RMN(DMSO- d6) : d 0,75(3H, d) , 0,81(3H,d), 1, 12-1, 17 (1H, m) , 1,24-1,30 (1H, m) , 1 , 80-1, 94 (1H, m) , 2,34(1H, t) , 2,965- 2,74(3H, m) , 2 , 89-3 , 00 (2H, m) , 3,26(1H, m) , 3,43- 3,48(1H, m) , 3,51-3,57 (3H, m) , 3 , 61-3 , 64 (1H, m) , 3,79(lH,dd), 4,80(1H, dd) , 4,99(1H, d) , 5,17(2H, s) , 5,44(1H, d) , 6,12(2H, s) , 6,85(2H, d) , 7,02(1H, d) , 7,26(1H, dd) , 7,64(1H, t) , 7,85(1H, d) , 8,14(1H, dd) , 8,25 (1H, s) ; MS:728 (M+) Ejemplo 169 Etapa 1 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (4S, 5R) -5-[ [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] metil] -4-[4- [ (3 , 5 -dimetíl -4 -isoxazolil) metoxi] bencil] -2,2-dimet?l-1 , 3-oxasolidma-3-carboxilato [1] :4- (clorometil) -3, 5-dimetilisozaxol; [2]2: 20CC; [3] : 12 horas; MS : 742 (M+) Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- [ (3 , 5-dimetil-4 -isoxazolil) metoxi] bencil] -2-- hidroxipropilcarbamato (385) 15 [1] : b, hexano-EtOAc(l:3) ; [2] : 49 % ?-RMN(DMSO- d6) : d 0,75(3H, d) , 0,81(3H,d), 1,19(1H, m) , 1,34(1H, m) , 1,94(1H, m) , 2,14(3H, s) , 2,32(3H, s) , 2,65- 2,74(3H, m) , 2,93(2H, m) , 3,44(1H, m) , 3 , 52-3 , 57 (3H, m) , 3,69(1H, m) , 3 , 78-3 , 82 (1H, m) , 4 , 78-4 , 83 (3H, m) , 4,99- 20 5,00(1H, m) , 5,48(1H, m) , 6,12(2H, s) , 6,81(2H, d) , 7,03(1H, d) , 7,07(2H, d) , 7 , 20-7 , 28 (3H, m) : MS:702(M+) ^H^l - A,.,* . -Má---. • - -- ...-^,.-..-_.-».....,.- Ejemplo 170 Etapa 1 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (4S, 5R) -5- [[(1,3 -benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] metil] -4- [4- [(5- cloro-1, 2, 3-tiadiasol-4-il) metoxi] bencil] -2 , 2- dimetil-1, 3 -oxazolidina-3 -carboxilato [1] : 5- cloro -4 - (clorometil) 1 , 2 , 3 -tiadiazol ; [2] 20°C; [3 ] : 12 horas ; MS : 765 (M+) Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3 -benzodioxol -5 -ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- [ (5- cloro-1, 2, 3 -tiadiazol -4-il) metoxi] bencil] -2- hidroxipropilcarbamato (386) íA**.'ítÁ --- - *- *- tí'-? 4t. .* .--» -t"*"' ""—-•--.-^~- [1] :b, hexano- EtOac(l: 3); [2]: 38 %- -RMN (DMSO- d6) : d 0,75(3H, d) , 0,81(3H,d), 1,19(1H, m) , 1,32(1H, m) , 1,94(1H, m) , 2,35(1H, m) , 2,67- 2,74(3H, m) , 2,91-3,01(2H, m) , 3,46(1H, m) , 3 , 52-3 , 56 (3H, m) , 3,66- 3,70(1H, m) , 3,80(1H, dd) , 4,81(lH,dd), 5,00(1H, d) , 5,35(2H, s) , 5,46(1H, d) , 6,12(2H, s) , 6,90(2H, d) , 7,03(1H, d) , 7,10(2H, d) , 7 , 20-7 , 22 (2H, m) , 7 , 26-7 , 31 (1H, m) ; MS:725 (M+) 15 Ejemplo 171 Etapa 1 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (4S, 5R) -5- 20 [ [ (1, 3 -benzodioxol -5- ilsulfonil) (isobutil) amino] metil] -4- [4- (1-benzotien-3 -ilmetoxi) bencil] -2 , 2-dimetil-l, 3- oxasolidina-3 -carboxilato " -i r gm?fi > -??**&**>*** -- - - _?---i---- -»-<?.- >-»»-->-«j-- »7?l?a- r? -liiriif ir r-Mfcrl l-ii?r [1] :3- (clorometil) -1- benzodiofeno; [2] : 20°C; [3] : 12 horas Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- [ (1- benzotien-3-ilmetoxi) bencil] -2- hidroxipropilcarbamato (387) ÍÁ.-? ...ti .fa- i-HJi- 1.,-- --.««-_--_., . ...... - ... i**...* - *,*...,-***^* »--fT •[ T-rríMtin ir ift-Hiifit. [1] : b, hexano ETOAc (1.- 3) ,- [2] : 8,9 % -RMN (DMSO- ds) : d 0,75(3H, d) , 0,81(3H,d), 1 , 15-1 , 19 (1H, m) , 1,30(1H, m) , 1 , 90-1 , 93 (1H, m) , 2,35(1H, t), 2,65- 2,74(3H, m) , 2 , 90-3 , 00 (2H, m) , 3,27(1H, m) , 3 , 44-3 , 49 (1H, m) , 3,52-3,58 (3H, m) , 3 , 63-3 , 67 (1H, m) , 3,80(lH,dd), 4,81(1H, dd) , 5,00(1H, d) , 5,24(2H, s) , 5,45(1H, d) , 6,12(2H, s) , 6,89(2H, d) , 7,02(1H, d) , 7,08(2H, d) , 7,20- 7,22(2H, m) , 7, 26-7, 28 (1H, m) , 7 , 33-7, 39 (2H, n) , 7,80- 7,83(2H, m) , 7, 95-7, 97 (1H, m) ; MS:739(M+) Ejemplo 172 Etapa l (3R, 3aS, 6aR)-he?ah?drofuro[2,3-b]furan-3-il(4S, 5R) -5. 20 í[(l,3-benzod?oxol-5-?lsulfon?l)(?sobutll)am?nojmet?l]_ 2, 2 dimetil -4- [4-([2- í M imÉtí? 0ß^ ^a>á'''i*- ' -- ¿ -^,.* ???-d i? ,-i-A^- [ (fenilsulfonil) ] bencil) oxi] bencil] -1, 3 -oxazolidina -3- carboxilato [1] : 1- (bromometil) -2- [ (fenilsulfonil) metil] benceno; [2] 2 : 20°C; [3] : 12 horas Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3- [ '1, 3-benzodioxol-5-ilsulfon?l) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- [4- ( [2- [ (fenilsulfonil) 1 [1]: b, hexano-ETOAc(l: 1) ; [2] : 16 % ?-RMN(DMSO- d6) : d 0,75(3H, d) , 0,81(3H,d), 1,19(1H, m) , 1,31(1H, m) , 1,90-1,94 (1H, m) , 2,35(1H, t) , 2,61- 2,74(3H, m) , 2,90-3,01(2H, m) , 3,46(1H, m) , 3 , 52 -3 , 56 (3H, 20 m) , 3,66(1H, m) , 3,79(1H, dd) , 4,75(2H, s) , 4 , 79-4 , 84 (1H, m) , 4,99-5,02 (3H, m) , 5,45(1H, d) , 6,12(2H, s) , 6,79(2H, d) , 7, 01-7,08 (4H, m) , 7,02(2H, m) , 7 , 23-7 , 32 (3H, m) , . -----i ?* rn??l-???fm*'i',*'i¿te' j -.a* ji -«.-.-.*-- --» 7,40(1H, d) , 7,54-7,61(2H, m) , 7, 68-7, 76 (3H, m) ; MS: 837 (M+) Ejemplo 173 Etapa 1 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (4S, 5R) -5- [ [ (1, 3 -benzodioxol -5 -ilsulfonil) (isobutil) amino] metil] -4- [4- ( (5- (3 , 5 -dimetil -4 -isoxazolil) -1,2, 4 -oxadiazol -3- il] metoxi] bencil) -2, 2-dimetil-l, 3-oxasolidina-3- [1] : 3- (clorometil) -5- (3 , 5-dimetil-4-ixosazolil) -1,2,4- oxadiazol; [2] 2 : 20°C; [3] : 1 hora 20 Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3 -b] furan-3-il (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3 -benzodioxol -5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- [ [5- (3 , 5-d?met?l-4-?xssazod?l) -1,2, 4-oxad?azol ll] metoxi] bencil) -2-h?drox?pro??lcarbamato (389) ^H-RMNÍDMSO- d6) . d 0,74(3H, d) , 0,81(3H,d), 1 , 13-1 , 28 (2H, *>, 1.90UH, m), 2 , 31-2 , 37 (2H, m) , 2,71(6H, m) , 2,90- 3,00(2H, m), 3,46-3,53(4H, m) , 3,64(1H, m) , 3,78(1H, m) , 4,80(1H, m), 5,01(1H, m) , 5,23(2H, m) , 6,11(2H, S) , 6,88(2H, d), 7,02(1H, dd) , 7,09(1H, d) , 7 , 19-7 , 22 (2H, m) , 7,26 (1H, d) ; MS:770 (M+) Ejemplo 174 Etapa 1 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-?l (4S, 5R) -5-[ ( (1 , 3-benzod?oxol-5-?lsulfon?l) (isobutil) ammo] metil] -4-[4- [ [5- (2-metox?fen?l) -1,2, 4-oxad?azol-3 - il] metoxi] bencil) -2, 2-dimet?l-l, 3-oxasolidina-3- carboxilato [1] : 3 - (clorometil ) -5 - (2 -metoxifenil ) -1 , 2 , 4 -oxaliazol ; [2] 20°C; [3] : 1 hora Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2- hidroxi-1- (4) - [ [5- (2 -metoxifenil) -1, 2 , 4-oxaliazol -3- il] metoxi] bencil propilcarbamato (390) [1] : b, hexano- ET Oac (1 -.2 ) ; [2] : 24 % ?-RMN(DMSO- d6) : d 0,75(3H, d) , 0,81(3H,d), 1 , 12-1 , 19 (1H, m) , 1,26-1,37 (1H, m) , 1 , 90-1 , 93 (1H, m) , 2 , 28-2 , 38 (1H, m) , 2,62- 2,74(3H, m) , 2 , 90-3 , 00 (2H, m) , 3,45(1H, m) , 3,51-3,55(3H, m) , 3 , 64-3 , 69 (1H, m) , 3,78(lH,dd), 3,88(3H, s) , 4,79(1H, dd) , 5,00(1H, d) , 5,22(2H, s) , 5,40(1H, d) , 6,12(2H, s), 6,88(2H, d) , 7,02(1H, d) , 7 , 08-7 , 12 (3H, m) , 7,20-7,23 (2H, m) , 7,26(2H, d, 7,63(1H, t) , 7,94(1H, d) ; MS:781 (M+) Ejemplo 175 Etapa 1 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (4S, 5R) -5-[ [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino]metil] -4-[4- ( (5- ( -metoxifeml) -1, 2 , 4 -oxadiazol -3-il] metoxi] bencil) -2, 2-dimetil-l, 3 -oxasolidina-3-carboxilato fc^ié-^A^ ti- A-A^ [1] : 3- (clorometil) -5- (4 -metoxi fenil) -1,2,4-oxadiazol; [2] : 20°C; [3] : 1 hora Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -2-hidroxi -1- (4- [ [5- (4-metsx?fenil) -1,2, 4 -oxadiazol -3-il] metoxi] bencil [1] : a, hexano-EtOAc(l:5) ; [2] : 44 % ?-RMNÍDMSO- dg) : d 0,75(3H, d) , 0,81(3H,d) , 1 , 12-1 , 19 (1H, m) , 1,24-1,36(1H, m) , 1,91(1H, m) , 2 , 32-2 , 38 (1H, m) , 2,62- 2,74(3H, m) , 2 , 90-3 , 00 (2H, m) , 3,46(1H, m) , 3,51-3,55(3H, m) , 3,66(1H, m) , 3 , 76-3 , 79 (1H, m) , 3,82(3H, m) , 4,79(1H, dd) , 5,00(1H, d) , 5,20(2H, s) , 5,40(1H, d) , 6,12(2H, s) , 6,88(2H, d) , 7,02(1H, d) , 7, 08-7 , 13 (3H, m) , 7,20-7,23 (2H, m) , 7,26(1H, d) , 8,02(2H, d) ; MS:781(M+) Ejemplo 176 Etapa 1 (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (4S, 5R) -5- [ [ (1, 3 -benzodioxol -5- ilsulfonil) (isobutil) amino] metil] -4- [4- [ (2' -ciano [1,1' -difenil] -4-il) metoxi] bencil] -2,2- dimet?l-1, 3-oxasolidina-3 [1] : 4' - (bromometil) [1,1' -difenil] -2- carbonitrilo; [2] :20°C; [3] : 3 horas; MS : 824 (M+) .
Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3- [ (1, 3 -benzodioxol -5 -ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- [ (2' -ciano [1,1' -bifenil] -4-?l) metoxi] encil] -2- hidroxipropilcarbamato (392) - ?*A?? .t»?*l ?? * -h *í** .. ..-__.--- -. . - ...- -. * *. . *»*.** -.. , - -. + <^aaáJ>s^^^asaaa^Í^L»i-t-J [1] : b, hexano-EtoAC(l:2) ; [2] : 52 % ^H-RMNÍD SO- d6) : d ?,75(3H, d) , 0,81(3H,d) , 1,19(1H, m) , 1,26-1, 38(1H, m) , 1/ 92(1H, m) , 2,32-2.38 (1H, m) , 2,65- 2,75(3H, m) , 2,90-3,01(2H, m) , 3,30(1H, m) , 3,46(1H, m) , 3,52-3,56(3H, m) , 3,66(1H, m) , 3,79(lH,dd), 4,81(1H, dd) , 4'99(1H, d) , 5,08(2H, s) , 5,44(1H, d) , 6,12(2H, s) , 15 6,86(2H, d), 7,02(1H, d) , 7,08(2H, d) , 7 , 20-7 , 22 (2H, m) , 7,27(1H, dd) , 7,52-7,60(6H, m) , 7,75(1H, t) , 7,91(1H, d) ; MS:784 (M+) Ejemplo 177 20 Etapa 1 : (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(4S, 5R, -5. [[(l,3-benzodioxol-5-ilsu.fonil) (isobutil)amino]metil]_4_ n-fr??-i-É-_ia--ter?--?r?ift?ffi r t • i [4- (ciano etoxi) bencil] -2, 2-d?met?l-l, 3-oxasol?d? na-3- carboxilato [1] : Cloroacetonitplo; [2] : 20°C; [3] . 3 horas ; MS : 672 (M+) .
Etapa 2 (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-?l (ÍS, 2R)-3-[ (1, 3-benzod?oxol-5-?lsulfoml) (isobutil) a ino] - 1 - [4-(cianometoxi) bencil] -2-h?drox?prop?lcarbamato (393) ^í&¿£to¡^&^&^^^ !F [1] -. c, hexano-EtoAC(50:l) ; [2] : 48 % ?-RMN(DMSO- d6) : d 0,75(3H, d) , 0,81(3H,d), 1,20(1H, m) , 1,36-1,41 (1H, m) , 1,91(1H, ) , 2 , 31-2 , 37 (1H, m) , 2,65- 2,74(3H, m) , 2 , 89-3 , 00 (2H, m) , 3,46(1H, m) , 3 , 52-3 , 60 (2H, m) , 3,71(1H, m) , 3 , 78-3 , 82 (1H, m) , 4 , 29-4 , 34 (2H, m) , 4,79-4,84 (lH,m) , 5,00(1H, d) , 5,46(1H, d) , 6,12(2H, s) , 6,76(2H, d) , 7,01-7,07(3H, m) , 7, 20-7, 28 (1H, m) , 7,26(1H, m) , 7,33 (1H, m) , 7,45(1H, m) ; MS:632(M+) 10 Ejemplo 178 Etapa 1 : (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il (4S, 5R) -5- [ [ (1, 3 -benzodioxol-5-?lsulfonil) (isobutil) mino] metil] -4- [4- [ (1-bencil -lH-imidazol -2-il) metoxi] bencil] -2,2- 15 dimetil-1, 3-oxasolidina-3-carboxilato [1] : 1- bencil-2- (Clorometil) -lH-imidazol hidrocloruro; [2] .- 20°C,- [3] : 3 horas; MS : 803 (M+) .
Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilsulfonil) (isobutil) amino] -1- [4- [ (1- bencil-lH-imidazol -2-il) metoxi] bencil] -2- [1] : b, Et?AC-EtOH(l:l) ; [2] : 29 % ?-RMNÍDMSO- d6) : d 0,75(3H, d) , 0,81(3H,d) , 1 , 11-1 , 32 (2H, m) , 1,88-1,94 (1H, m) , 2 , 28-2 , 40 (1H, m) , 2,65- 2,74(3H, m) , 2,86-3,01 (2H, m) , 3,26(1H, m) , 3 , 43-3 , 48 (1H, m) , 3,52-3,57 (2H, ) , 3 , 62-3 , 66 (1H, m) , 3,79(lH,dd) , 4,81(1H, 20 dd) , 4,95-5, 05 (3H, ) , 5,19(2H, s) , 5,45(1H, d) , 6,12(2H, s) , 6,80(2H, d) , 6,88(1H, ) , 7 , 02-7 , 06 (3H, m) , 7,11- 7,15(2H, ) , 7,20-7,30 (6H, m) ; MS:763(M+) Ejemplo 179 Etapa 1 : (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-il (4S, 5R) -5- [ [ (1, 3 -benzodioxol -5- ilsulfonil) (ciclopentilmetil) amino] metil] - 4 -[4- (benciloxi) bencil] -2, 2-dime il-1, 3-oxasolidina-3- carboxilato La reacción fue lleva a a cabo según se describió para N- (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-il-oxicarbonil- , (4S, 5R) -4- (4-benziloxi-bencil) -5-il-butil- [ (3, 4-metilenedioxifenil) sulfonil] -aminometil- 2,2 di etil-oxasolidina. (Y = 67 %) ?-RMN(DMS0- d6) : d 1,08(1H, m) , 1,25(2H, m) , 1,45-1,80(5H, m) , 1,48(3H, s) , 1,64(3H, s) , 1,85(2H, m) , ,25(1H, m) , 2 , 65-3 , 45 (7H, m) , 3,80(3H, m) , 3,95(1H, m) , 4,21(1H, ) , 4,28(1H, m) , 4,88(lH,dd), 5,03(2H, s) , 5,65(1H, d) , 6,01(2H, s) , 6, 80-7 , 50 (12H, m) Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (ÍS, 2R)-3- [ (1 , 3 -benzodioxol -5 -ilsulfonil) (ciclopentilmetil) amino] -1- [4- (benciloxi) bencil] -2-hidroxiprop?lcarbamato (395) H La formación del carbamato fue llevada a cabo según se describió para N- (3R, 3aS, 6aR) -hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-il- N((1S, 2R) -1- (4-benciloxi-bencil) -3-i-butil- [ (3, 4-metilenedioxifeml) sulfonil] -amino-2-hidroxipropil -carbamato. (Y = 79 %) ?-RMN(DMSO- d6) : d 1,05(1H, m) , l,20(lH,m), 1 , 30-1 , 70 (8H, m) , 2,19(1H, m) , 2,36(1H, t) , 2 , 70-2 , 95 (4H, m) , 3,10(1H, dd) , 3,40-3,60 (4H, m) , 3,65(1H, t) , 3,80(1H, dd),4,81(lH, dd) , 5,00(3H, s+d) , 5,46(1H, d) , 6,13(2H, s) , 6,83(2H, d) , 7, 00-7,41 (11H, m) . MS:708(M) + Ejemplo 180 Etapa 1 : tert-butil (ÍS, 2R) -1- [4- (benciloxi) bencil] -3- [ (ciclopentilmetil) ammo] La reacción fue llevada a cabo según se describió anteriormente excepto que se usó ciclopentilmetilamina en al reacción. (Y = 91 %) ^-RMNÍDMSO- d6) : d 1 , 08-1 , 23 (2H, m) , l,34(9H,s), 1,48-1,59(4H, m) , 1 , 72-1 , 77 (2H, m) , 1 , 91-2 , 02 (1H, m) , 2,45-2,64(2H, ) , 2,67(2H, m) , 2 , 77-2 , 82 (1H, m) , 2,88(1H, dd) , 3,41(1H, m) , 3,73(1H, m) , 4,64(1H, d) , 5,01(2H, s) , 6,88(2H, d) , 7,12(2H, d) , 7 , 28-7 , 41 (4H, m) Esta reacción se llevó a cabo según se describió anteriormente excepto que se usó tert-butil C S, 2R)-3- [ (1, 3-benzodioxol-5-?lsulfonil) (ciclopentilmetil) amino] -1- [4- (benciloxi) bencil] -2 -hidroxipropilcarbamato en la reacción. (Y: 59%) ?-RMN(DMS0- d6) : d 1,02-1,12(1H, m) , 1, 20-1, 33 (1H, m) , 1,45-1, 76(5H, m) , 1,47(3H, s) , 1,65(3H, s) , 1,87(2H, m) , 2,16-2,30 (1H, m) , 2 , 66-2 , 70 (2H, m) , 2 , 78-2 , 88 (2H, m) , 3,98-3,04 (1H, m) , 3 , 11-3 , 20 (1H, m) , 3 , 37-3 , 41 (2H, m) , 3,75-3,85(2H, m) , 3 , 91-3 , 96 (1H, m) , 4 , 17-4 , 21 (1H, m) , 4,26-4,28(lH, m) , 4,87(1H, dd) , 5,66(1H, dd) , 6,04(2H, s) , 6,74(2H, d) , 6,82(1H, d) , 6,96(2H, d) , 7,02(1H, d) , 7, 04-7, 07 (1H, ) , 7,11(1H, dd) .
Etapa 4 : .» ,_.„, . ,,. .-.,!.... *!*:... «.-.. '"— ""- m Etapa 2 : tert-butil (ÍS, 2R) -3- [ (1, 3 -bensodioxol ilsulfonil) (ciclopentilmetil) amino] -1- [4- (benciloxi) bencil] -2 -hidroxipropilcarbamato La reacción fue llevada a cabo como se describió anteriormente excepto que se usó tert-butil (ÍS, 2R) -1- [4-(benciloxi) bencil] -3- [ (ciclopentilmetil) amino] -2-hidroxipropilcarbonato en la reacción (Y = 88 %) .
Este compuesto fue usado como esta en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (4S, 5R) -5-[[ (1, 3 -benzodioxol-5-ilsulfonil) (ciclopentilmetil) amino] etil] -4- (4-hidroxibencil) -2-dimet l-l, 3 -oxasolidma-3 -carboxilato ^^^^^^¿ Procedimiento general para la aralquilación de(3R, 3 aS, 6aR) -hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (4S, 5R) -5- [ [ (1, 3- benzodioxol -5-ilsulfonil) (ciclopentilmetil) amino] metil] - 4- (4 -hidroxibencil) -2, 2-dimetil-l, 3 -oxazolidina-3- carboxilato Este procedimiento fue llevado a cabo según se describió interiormente usando haluro de aralquilo [1] , agitando a la temperatura indicada [2] durante el número de horas indicado [3] . (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il(4S, 5R) -5-{ [ (1, 3 -benzodioxol -5- ilsulfonil) (ciclopentilmetil) amino] metil] -4- {4- (3-cianobenzil) oxi]benzil}- 2,2-dimetil -1 , 3-oxasolidina-3-carboxilato [1] : 3- cianobenzil bromuro; [2] : 20° C, [3] : 12 horas MS: 774 (M+) Etapa 5: Procedimiento General para la desproteccion Esta reacción fue llevada a cabo como la anterior usando HCl/dioxano (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2 , 3-b] furan -3- il(lS, 2R) -3 -[ (1, 3 -benzodioxol -5- ilsulfonil) (ciclopentilmetil) mino] - 1- {4-[(3- cianobenzil) oxi] benzil}- 2- hidroxipropilcarbamato (396) [1] : C, EtOAc- Hexano; [2] : 60% ?- NMR (DMSO) : d 1,10(1H, m) , 1 , 17-1 , 32 (2H, m) , 1, 35- 1,72(5H, m) , 2,21(1H, m) , 2,39{1H, m) , 2,74- 3,00(4H, m) , 3,11- 3,18(1H, ) , 3,46- 3,62(4H, m) , 3,64- 3,70(1H, m) , 3,84(1H, dd) ,4,85(lH, dd) , 5,03(1H, ) , 5,11(2H, s) , 5,50(1H, d) , 6,16(2H, s) , 6,87(2H, d) , 7,05- 7,13(3H, m) , *._______ --.--.- -.4B,,....-*- ,._«-->?---.._.-. ^v-^-^-AüUai 7,25(2H, d) , 7,31(1H, d) , 7,60(1H, t) , 7,76- 7,80(2H, m) , 7,88 (1H, s) ; MS:734 (M) + Ejemplo 181 Etapa 1 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il(4S, 5R) 5-{ [ (1, 3 -benzodioxol -5-ilsulfonil) (ciclopentilmetil) amino] metil] -4- [4-cianometoxi) benzil]- 2,2- dimetil -1 , 3-oxasolidina-3-carboxilato [1] : cloroacetonitrilo,- [2] : 20° C ; [3] : 12 horas; MS : 698 (M+) .
Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il(lS, 2R) - 3- [ (1 , 3 -benzodioxol -5- ilsulfonil) (ciclopentilmetil) amino benzil]- 2- hidroxipropilcarbamato [1]: b, EtOAc- Hexano (2 :1) ; [2] : 77%.
- NMR(DMSO): 0 1,10(1H, m) , 1,24(2H, m) , 1,40- 1,70(7H, 10 m) , 2,20- 2,26(1H, m) , 2,35- 2,43(1H, m) , 2,78- 2,98(4H, m) , 3,11- 3,19(1H, m) , 3,48- 3,51(1H, m) , 3,55- 3,65(3H, m) , 3,73- 3,78(1H, m) , 3,84(1H, dd) , 4,33(2H, s) , 4,85(1H, dd) , 5,02(1H, d) , 5,51(1H, d) , 6,16(2H, s) , 6,80(2H, d) , 7,05- 7,12(3H, m) , 7,22- 7,25(1H, m) , 7,31(1H, dd) , 7,36(1H, m) , 7,46(1H, m) ; MS : 658 (M+) 15 Ejemplo 182 Etapa 1 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il(4S, 5R) • 5-{ [(1,3 -benzodioxol -5- 20 ilsulfonil) (ciclopentilmetil) amino]metil] - 2,2- dimetil - 4- [4- (2- piridinilmetoxi) benzil] -1 , 3 -oxasolidina-3- carboxilats j *¡t»--'--- - -* »- -.A*--*****---- A****" * [1]:2- picolilclorido HCl; [2]: 20° C;[3]: 12 horas; MS : 750 (M+) .
Etapa 2 : (3R, 3aS, 6aR) -Hexahidrofuro [2, 3-b] furan -3-il(lS, 2R) 3- [ (1, 3 -benzodioxol -5- ilsulfonil) (ciclopentilmetil) amino] - 2- hidroxi-1- [4- (2- piridinilmetoxi) benzil] propilcarbamato (398) [1] b, EtOAc; [2] : 47% ii-i- ------. k<t - -t. tu ?- NMR (DMSO) : d 1,14(1H, m) , 1,24(2H, m) , 1,40- 1,70(7H, m) , 2,22(1H, m) , 2,39(1H, m) , 2,74- 2,96(4H, m) , 3,10-3,15(1H, m) , 3,51- 3,59(4H, m) , 3,63- 3,70(1H, m) , 3,83(1H, dd) , 4,84(1H, dd) , 5,01(1H, m) , 5,10(2H, s) , 5,27(1H, d) , 6,15(2H, s) , 6,87(2H, d) , 7,04- 7,12(3H, m) , 7,21- 7,25(2H, m) , 7,30- 7,34(2H, m) , 7,48(1H, d) , 7,81(1H, t), 8,55(1H, d) ; MS : 710 (M+) Ejemplo 183 Actividad Anti- Viral Nosotros medimos las constantes de inhibición de los compuestos listados en la tabla I contra la proteasa del HIV-1 utilizando los métodos de: B. Maschera et al., "Human Immunodeficiency virus: Mutations in the viral Protease that Confer Resistance to Saquinavir Increase the Dissociation Rate Constant for the protease-Saquinavir Complex", J. Biol. Chem., 271, pp . 33231-35 (1996); y M. V. Toth et al., Int. J. Peptide Protein Res. 36, pp. 544-50 (1990) " n* -f -» * -***&-& fc-* Ensayo de Actividad Antiviral en Células MT4 La actividad antiviral contra el HIV y la citoxicidad inducida de los compuestos se midió en paralelo por medio de un procedimiento basado en yoduro de propidio en una línea de células MT4 transformada con un virus linfotrópico de las células T humanas. Alícuotas de estos compuestos de ensayo se diluyeron en serie en un medio (RPMI 1640, suero de becerro fetal 1640 (FCS), y gentamicina) en platos de 96 pozos (Costar 3598) utilizando un Cetus Pro/Pette. Células MT4 que crecieron exponencialmente se cosecharon y centrifugaron a 1000 rpm durante 10 min en una centrífuga Jouan (modelo CR 4 12) . Glóbulos de células se resuspendieron en medio fresco (RPMI 16 40) FCS al 20% y IL-2 al 20%, y gentamicina) a una densidad de 5 x 105 células por ml . Alícuotas de células se infectaron mediante la adición de HIV-1 (sepa IIIB) diluida para dar una multiplicidad viral de infección de 100 x TCID50. Una alícuota similar de célula se diluyó con un medio para proporcionar un control infectado simuladamente. La infección de las células continuó durante una hora a 37° en una incubadora Je cultivo de tejidos con una atmósfera de C02 unidifcada al 5%. Después de una hora de incubación las suspensiones de ^gg^^g ?a. virus/célula se dilueyron seis veces con un medio fresco, y se agregaron 25 µl de una suspensión de célula a cada pozo de plato que contenía el compuesto prediluido. Los platos se ubicaron entonces en una incubadora de tejidos con C02 humidificado al 5% durante 5 días. Al final del periodo de incubación se agregaron 27 µl de Nonidet-40 a cada pozo de plato de incubación. Después de completada la mezcla con una pipeteadora multipunto Costar, se transfirieron 60 µl de la mezcla a platos de 96 pozos con fondo de filtro. Los platos se analizaron en un instrumento de ensayos automático (Screen Machine, Idexx Laboratories) . El ensayo hizo uso de tinte de yoduro de propidinio para estimar el contenido de ADN de cada pozo.
Referencias : 1. Averett, D.R. 1989. Anti- HIV compound Assessment by two novel high capacity assays. J. Virol Methods 23: 263- 276, 2. Schwartz, O., et al. 1988 A rapid ans simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents. AIDS Res. And Human Retroviruses. 4(6): 441- 447 ,.-*fc Afct i.* tfa 3. Daluge, S.M., et al. 1994, 5- chloro- 2" 3"- deoxy- 3" fluorouridine (935U83) , a selective anti- human inmuno- deficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile. Antimicro. Agents and Chemother., 38(7): 1590- 1603, La potencia anti-viral en la celda MT- 4 del compuesto organizado en la Tabla 1 y 2 fue determinado utilizando la técnica anterior. Los resultados se muestran en la Tabla A.
Tabla A. Actividad Antiviral del Compuesto de la Invención En la tabla 3, las siguientes clasificaciones han sido empleadas: A < 0,001 µM 0, 010 > B > 0, 001 µM 0, 100 > C > 0, 010 µM D > 0,1 µM NA" = compuesto que no fue probado.
Actividad antiviral contra virus resistente.
EP13 y D545701, dos inhibidores de multiproteasa resistentes a los virus fueron utilizados para evaluar la potencia contra virus mutantes. Estos virus contienen la ^¡j ^»^ -.._;--- t-t-t-Ai »—— --•.. - -«— - -"" siguiente mutación relativa a la secuencia de consenso de virus del tipo salvaje: D545701-14 : secuencia de proteasa de aminoácido L10I, L19Q, K20R, E35D, M36I, S37N, M46I, I50V, I54V, I62V, L63P, A71V, V82A, L90M; secuencia reversa de transcriptasa de aminoácio: E28K, K32E, V35I, T39S/T, E40D/V/Y/F, M41M/L, K43E, Y181Y/C EP13 : secuencia de proteasa de aminoácido: M46I, L63P, A71V, V82F/L, I84V; mutaciones de transcriptasa no reversa .
Datos de referencia para los siguientes inhibidores de proteasa son (EP13; D545701) : Amprenavir™: >1000nM; 600nM Indinavir™: 700 nM; 560 nM Nelfinavir™: 690nM; N/A Ritonavir™: >1000nM; >600nM 20 Saquinavir™: 900nM; N/A *4¿í£¿¿g¡¡&i¿a.
Ensayos de los anteriores virus mutantes fueron llevados a cabo como se describió anteriormente para el tipo de virus salvaje y los resultados se muestran en la tabla B abajo.
^ , ^^^»- ^A.* >At -.A * ------- En la tabla B, las siguientes clasificaciones ahn sido empleadas: A < 0,001 µM 0, 010 > B > 0, 001 µM 0,100 > C > 0,010 µM D > 0,1 µM l,NA" compuesto que no fue probado.
Mientras nosotros hemos presentado anteriormente un número de modalidades de esta invención, es evidente que nuestra construcción básica puede ser alterada para proporcionar otras modalidades que utilizan los métodos de esta invención. Por lo tanto se apreciará que el alcance de esta invención está definido por las reivindicaciones adjuntas aquí más que por las modalidades específicas que han sido presentadas aquí por vía de ejemplo.

Claims (7)

REIVINDICACIONES ; 1. Un compuesto de fórmula I y sales del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde : A se selecciona de H; Ht ; -R^Ht; -Realquilo C_-C6, que opcionalmente está sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de hidroxi, -CN, alcoxi C?-C4, Ht, -O-Ht, NR2-Ht, NR2-CO-N (R2) 2, -S02-N(R2)2, -S02R2, ó -CO-N(R2)2; -R1-alquenilo C2-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de hidroxilo, alcoxi C_-C4, Ht, -O-Ht, NR2-CO-N(R2)2 ó -CO-N(R2)2; ó R7; cada R1 independientemente se selecciona del grupo que consiste de C(O)-, -S(0)2, -C (O) -C- (O) - , -O-C(O) -, -0-S(0)2, -NR2-, -NR2-S(0)2-, NR2-C (O) - o NR2-C(0) -C(O) -; cada Ht es independientemente seleccionado de cicloalquilo C3-C7; cicloalquenilo C5-C7; arilo C6-C? ; o un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, Pl 15 A Í-S i ?,í t,A¡, N(R2), O, S y S(0)n; en donde el arilo o el heterociclo está opcionalmente fusionado a Q; y en donde cualquier miembro del Ht está opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, -OR2, SR2, -R2, N(R2) (R2), -R2-OH, -CN, -C(0)OR2, -C(0)-N(R2)2, -S(0)2-N(R2)2, -N(R2) -C(0) -R2, -N (R2) -C (0) O-R2 , -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -0CF3, -S(0)n-Q, metilendioxi, -N(R2)-S(0)2(R2), halo, -CF3, -N02, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2) (R7) O -N(R7)2; cada R2 es independientemente seleccionada de H, o alquilo C?-C4 opcionalmente substituido con un sistema de anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3 a 7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(0)n o N(R33); en donde cualquiera de los sistema de anillo o N(R33) está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados de -X'-Y', -O-arilalquil, -S-arilalquil , -N(Y')2, -N(H)-arilalquil, -N(alquil C_-C4) -arilalquil , oxo, -O- ( alquil C_-C4) , OH, alquil C?-C4, -S02H, -S02- ( alquil Ci-C4) , -S02-NH2, -S02-NH (alquil C_-C4) , -S02-N (alquil C?-C4)2, -NH2, -NH(alquil C?-C4) , -N(alquil C?-C4)2, -NH-C(0)H, -N(alquil C?-C ) -C(0)H, -NH-C (O) - alquil C1-C4, - alquil C1-C4 -OH, -OH, -CN, -C(0)OH, -C (O) O- alquil C1-C4, - Pl 15 C(0)-NH2, -C (O) -NH (alquil C_-C4), -C (O) -N (alquil C_-C4)2, halo o -CF3; X' es -O-, -S-, -NH-, -NHC(O) -, -NHC (0)0-, -NHS02-, o -N-alquil (C_-C4)-; Y' es alquilo C?-C?5, alquenilo o alquinilo C2-C?5, en donde, de uno a cinco átomos de carbono en Y' están substituidos opcionalmente con cicloalquilo C3-C7 o cicloalquenilo C5-C6, arilo C6-C_4 o un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, NH, 0, S y S(0)n; cada R33 se selecciona de H, alquilo Ci-Cß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C5-C6, arilo C3-C?4 o un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, NH, 0, S y S(0)n; cada R3 se selecciona independientemente de entre H, Ht , alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C5 o cicloalquenilo C5-C3; en donde cualquier miembro de R3 , excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OR2, -C (0) -N (R2) , -S(0)n-N(R2) 2, -N(R2)2, -N(R2) -C(0)0(R2) , -N(R2)-C(0)N(R2)2, -N(R2) -C(0) -R2, Ht , -CN, -SR2, -C(0)0R2 o NR2-C(0) -R2; cada n es independientemente 1 ó 2 ,- cuando G está presente, se selecciona de H, R7 ó Pl 15 alquilo C_-C4 o cuando G es alquilo C_-C4, G y R7 se unen entre sí ya sea directamente o a través de un enlazante C_- C3 para formar un anillo heterocíclico; o cuando G no está presente (es decir, cuando x en (G)x es 0) , entonces el nitrógeno al cual está unido G se enlaza directamente al grupo R7 en -OR7, con el desplazamineto concomitante del grupo -ZM del R7; en donde R7 es - [CH2-0]x-Y(=X) (ZM)Z(M)X D se selecciona de alquilo C_-C6, que puede estar sustituido con Q, en donde el alquilo está opcionalmente subsituido con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo C3-C6, -R3, -O-Q, ó Q; alquenilo C2-C4, que está sustituido con Q, en donde el alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OR2, -S- Ht, R3, O-Q o Q; cicloalquilo C3-C6, que está sustituido o fusionado con Q; o cicloalquenilo C5-C6, que está sustituido o fusionado con Q; o C5-C3 cada Q se selecciona independientemente de un sistema de anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3 a 7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(0)n ó N(R2) ; en donde Q contiene un substituyente seleccionado de -OR2, -OR8, -O-arilalquil , -SR8, -S-arilalquil, -N(R2)R8, N (R2) -arilalquil y puede Pl 15 ---11 -i -- á -&4 a -. ¿. 4* - = *--- -. *** ... t . ¡i; estar substituido opcionalmente con uno o más substituyentes adicionales seleccionados independientemente de oxo,-OR8, -O-arilalquil, -SR8, -S-arilalquil , -N(R2)R8, N(R2) -arilalquil, -OR2, -R2, -S02R2, -S02-N(R2)2, -N(R2)2, -N(R2) -C(0) -R2, -OH, (Ci-C4)-OH, -CN, -C02R2, -C (0) -N (R2) 2 , halo ó -CF3; a condición de que, cuando D es alquilo C?-C6 substituido con Q y Q es fenilo o naftilo, Q no está substituida con -OH, -0- (alquilo no substituido), -NH2, -SH, -S- (alquilo no substituido) o haloalquilo; cada R8 se selecciona de cicloalquilo C3-C7; cicloalquenilo C5-C7; arilo C6-C_ ; heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R2), O, S y S(0)n; en donde el arilo o el heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(0)n ó N(R2); alquilo , alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada C1-C15 en donde uno a cinco átomos de carbono en el alquilo, alquenilo o alquinilo se reemplazan independientemente por , o en donde uno a cinco átomos de carbono en el alquilo, alquenilo o alquinilo se substituyen con cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C5-C7, arilo C5-C?4, Pl 15
1-* heterociclo de 5 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, N(R2) , O, S y S(0)n, en donde el arilo o el heterociclo se substituyen opcionalmente, o se fusionan con, un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre 0, N, S, S(0)n o N(R2),- en donde R5 se substituye adicional y opcionamente con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre -OH; -S (alquilo C?-C5) ; -N02; -COOH; -(alquilo C_.-C4) S0
2-arilo C6-C?4; -CN; - CF3; -N(R2)2; halo; -alquilo C_-C4; -alcoxi C_-C4; -NR2-C0- N(R2)2; -CO-N(R2)2; R7; cicloalquilo C
3-C7; cicloalquenilo C5- C7; arilo C6-C_ ; heterociclo de 5-7 miembros saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, N(R2), O, S y S(0)n, en donde el arilo o el heterociclo se substityen opcionalmente con o se fusionan con un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(0)n o N(R2), -0- cicloalquilo C3-C7, -O-cicloalquenilo C5-C7, -O-arilo C6-C_ , -O-heterociclo de 5 a 7 miembros saturado o insaturado que Pl 15 &? -Í i
4 --$ H,. - - -.4 %.** **í . AS .... .. .E . ..,„. _^- ^~ 4 . . ¿ * - -fe-á.?- j . contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, N(R2) , 0, S y S(0)n, en donde el arilo o el heterociclo se fusionan o se substituyen opcionalmente con, un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros saturado, 5 parcialmente saturado o insaturado o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre 0, N, S, S(0)n o N(R2); o -R1- alquenilo C2-C6, que está opcionalmente substituido con uno 10 o más grupos independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi C_-C4; -NR2-CO-N(R2)2; -CO-N(R2)2; cicloalquilo C3-C7; cicloalquenilo C
5-C7; arilo C
6-C14; heterociclo de 5-7 miembros saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, N(R2), 0, S y S(0)n, 15 en donde el arilo o el heterociclo se se fusionan o se substituyen opcionalmente con un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que 20 contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(0)n o N(R2), -O-cicloalquilo C3-C7, -O-cicloalquenilo C5- C7, -0-arilo C6-C_ , -O-heterociclo de 5 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, N(R2), O, S y S(0)n, en donde el 25 arilo o el heterociclo se fusionan o se substituyen Pl 15 llKítr--M--B-M-B---S-Íí-Bfrl- j J.í-L--? . * --saS- í ,4* 3tl&íjkS??*M*~.4.?* .í* 44- * . *-*-.. * _-t - %ík*. *. t* - t - - _• o --«-i. * -I i opcionalmente con un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre O, N, S, S(0)n o N(R2); W es -0-, -NR2-, -S-, -C(0)-, -C(S)-, -C(=NR2)-, -S(0)2-, -NR2-S(0)2-, -S(0)2-NR2-, -NR2-C(0)0-, -0-C(0)NR2-, -NR2-C(0)NR2-, -NR2-C(S)NR2-, -CONR2, -NR2C(0)-, -C(S)NR2, -NR2C(S)-, -NR2-C(=N-CN) -NR2-, -NR2C (=N-CN) O- o -C(0)0-; D' se selecciona de alquilo C_-C?_, alcoxi C?-C?5, alquenilo C2-C?5, alqueniloxi C2-C?5, alquinilo C -C?S, o alquiniloxi C2-C?5, en donde D' comprende opcionalmente uno o más substituyentes seleccionados independientemente de Ht, oxo, halo, -CF3, -0CF3, -N02, azido, -SH, -SR3, -N(R3)-N(R3)2, -0-N(R3)2, - (R3) N-O- (R3) , -N(R3)2, -CN, -C02R3, -C(0)-N(R3)2, -S(0)n-N(R3)2, -N(R3)-C(0) -R3, -N(R3)-C(0)-N(R3)2, -C(0)-R3, -S(0)n-R3, -N(R3)-S(0)n(R3) , -N (R3) -S (O) n-N(R3)2, -S-NR3-C(0)R3, -C(S)N(R3)2, -C(S)R3, -NR3-C (0) OR3 , -0-C(0)0R3, -0-C(0)N(R3)2, -NR3-C(S)R3, =N-0H, =N-0R3, =N-N(R3)2, =NR3, =NNR3C(0)N(R3)2, =NNR3C (O) OR3, =NNR3S (0) n-N (R3) 2, -NR3-C(S)0R3, -NR3-C(S)N(R3)2, -NR3-C [=N (R3) ] -N (R3) 2 , -N(R3)-C[=N-N02]-N(R3)2, -N(R3) -C[=N-N02] -OR3, -0C(0)R3, -0C(S)R3, OC(0)N(R3)2, -C(0)N(R3) -N(R3)2, -N (R3) -N (R3) C (O) R3 , -N(R3)-0C(0)R3, -0C(S)N(R3)2 O -P03-R3; E se seleccionada de Ht ; Ht-Ht; Ht fusionado Pl 15 i --IJ-.I -_- . . - , , -, _- - .. -u? it * t i i .i con Ht; -O-R3; -N(R2) (R3); alquilo C?-C6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de R4 o Ht ; y alquenilo C2-C6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de R4 o Ht ; carbociclo saturado C3-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de R4 y Ht ; o carbociclo insaturado C5-C6, que está opcionalmente 10 sustituido con uno o más grupos seleccionados de R4 o Ht; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de -R2, -OR2, -OR3, -SR2, -SOR2, -S02R2, -C02R2, -0C(0)-R2, -C(O) -N(R2)2, -C (O) -NR2 (OR2) , 15 -S (0)2-N(R2)2, halo, -NR2-C (O) -R2 , -NR2-OR2, -N(R2)2 o -CN; cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno, -Ctt: - 20 en donde cada M se selecciona independientemente de H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)4, alquilo C1-C12, alquenilo 2-C?2, -R6; en donde de 1 a 4 radicales -CH2 de los Pl 15 i_iSM ÜBfe¡aj .i.j„ ,t i.j a-ai-; ,.-. -,-. i*..*. * . 4. < 4 í " ?-.M? .ííi-rlt-i grupos alquilo o alquenilo, distintos al -CH2 que está unido a Z, están opcionalmente sustituidos por un grupo o heteroátomo seleccionado de 0, S, S (O) , S (02) o N(R2); y en donde cualquier hidrógeno en el alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de oxo, alquil C_-C , -N(R2)2, -N(R2)3, -OH, -0- (alquil C?-C4) , -CN, -C(0)0R2, -C (0) -N (R2) 2, -S(0)2- N(R2)2, -N(R2) -C(0) -R2, -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -0CF3, -S(0)n- R6, N(R2) -S(0)2(R2) , halo, CF3 , o -N02; M' es H, alquilo C_-C?_, alquenilo C2-C?2, -R6; en donde de 1 a 4 radicales -CH2 de los grupos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos por un grupo o heteroátomo seleccionado de O, S, S (O) , S (02) o N(R2); y en donde cualquier hidrógeno en el alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR2, alquilo Cx-C4, N(R2)2, N(R2)3, -OH, alquilo -0-C!-C4 -CN, -C(0)0R2, -C (0) -N (R2) 2 , -S(0)2- N(R2)2, -N(R2) -C(0) -R2, -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -0CF3, -S(0)n- R6, -N(R2) -S(0)2(R2) , halo, CF3, o -N02; x es 0 o 1; Z es O, S, N(R2)2 o cuando M está ausente, H; Y es P o S; X es O o S; y R9 es C(R2)2, O o N(R2); y en donde si Y es S, Z no es S ; y Pl415 Í? &*- !*, &. i R6 es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 6 miembros o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado 5 de 8 a 10 miembros; en donde cualquiera de los sistemas de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(0)n o N(R2) ; y en donde cualquiera de los sistemas de anillos opcionalmente contienen de 1 a 4 sustituyentes 10 independientemente seleccionados de OH, alquilo C_-C4, - O- (alquilo C?-C4) o -0-C (O) -alquilo C?-C4. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R8 es alquilo de cadena recta o ramificada de C_-C4, en donde uno o dos átomos de carbono en el alquilo se 15 reemplazan independientemente por , en donde R8 se substituye adicional y opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de -OH; -alcoxi C_-C4; NR2-CO-N(R2)2; -CO-N(R2)2; R2 ; cicloalquilo C3-C7; cicloalquenilo C5-C7; arilo C6-C?4; heterociclo saturado o 20 insaturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R2), 0, S y S(0)n; en donde el arilo o el heterociclo está opcionalmente substituido con o fusionado a un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros saturado, parcialmente 25 saturado o insaturado, o un anillo heterocíclico de 5 a 7 P1415 |¿^ ÉB-MfiírSr ? A A ,. - _ _>. ,. , - í «aA-ma.. ,ta_ <,..,• . , . .-,. ,- s •- £ i - í miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de 0, N, S, S(0)n o N(R2) ; -0-cicloalquilo C3-C7; -O-cicloalquenilo C3-C7; -0-arilo C6-C?4; -O-heterociclo de 5 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, N(R2), 0, S y S(0)n, en donde el arilo o el heterociclo se substituyen opcionalmente, o se fusionan con, un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre 0, N, S, S(0)n o N(R2); o -R1-alquenilo C2-C6, que se substituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C?-C4; -NR2-C0-N (R2) 2; -CO-N(R2)2; cicloalquilo C3-C7; cicloalquenilo C5-C7; arilo C6-C?4; heterociclo de 5-7 miembros saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, N(R2), 0, S y S(0)n, en donde el arilo o el heterociclo se fusionan o se substituyen opcionalmente con un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(0)n o N(R2), -O-cicloalquilo C3-C7, -O-cicloalquenilo C5- Pl-15 C7, -O-arilo C6-C_4, -O-heterociclo de 5 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, N(R2), O, S y S(0)n, en donde el arilo o el heterociclo se fusionan o se substituyen 5 opcionalmente con un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre 0, N, S, S(0)n o N(R2); 10 y es -0-, -NR2-, -NR2-S- (O)2-, -NR2-C(0)0-, -0- C(0)NR2-, -NR2-C(0)NR2-, -NR2-C (S) NR2- , -NR2C(0)-, -C(=NR2)-, C(0)NR2-, -NR2-C(=N-CN) -NR2-, -NR2C (=N-CN) O- o -C(0)0-; y en donde R1, R2 y R7 son como se define en la reivindicación 1. 15 3. El compuesto según 1 reivindicación 1, en donde R° es una cadena de alquilo recta o ramificada de Ci- C , en donde uno o dos átomos de carbono se substituyen con arilo C6-Ci4 o heterociclo de 5 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos 20 seleccionados de N, N(R2), 0, S y S(0)n, en donde el arilo o heterociclo se substituye opcionalmente con un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente 25 saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos P1415 I iJ- -BÉf-rif ' Ht¡lll í i J * Í **&-*** ,t 4, **.?-**4* - * I .4 * . . .4 -, 44 ., 4. „,- & *. t i- j-i seleccionados de 0, N, S, S(0)n o N(RX) . 4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R8 se selecciona de: Pl 15 -CONHMe ^j^^/^OH ^/^OCONHMe •OH 5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde por lo menos un R7 se selecciona de : Pl 15 tt-..l , ..ai _. te.-- ^tl-«. - -t O .NH, -P03(NH, -CH,-OP03Na2, ina, ' - (L) -valma, -ácido (L) -glutámico, -ácido (L) -aspártico, -ácido -Y-t-butil-aspártico. O - (L) - (L) -3- piridilalanina . - (L) -histidina , -CHO, -^CF3 P03K2, P03Ca, P03-spermina, P03- (spermidina) 2 o P03- (meglamina) 2. 6. El compuesto según la reivindicación 1, en donde A es R'-C(O) , en donde R' se selecciona de alquilo P1415 ¡,i..».i -i feáá.- t*t % .£.:' Ci-C6. 7. El compuesto según la reivindicación 1, en donde D' es -CH2-R" se selecciona de isobutil , en donde m es 0 a 3. 8. El compuesto según la reivindicación 1, en donde E se selecciona de P1415 9. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (II) en donde A, R7, D', R8 y E son como se definen en la reivindicación 1. 10. El compuesto según la reivindicación 9, en donde R8 se selecciona de: Pl415 -.1 ¡i.¿-. . , . .... ^n&8Jm o 11. El compuesto según la reivindicación 9, en donde R8 se selecciona de: 12. El compuesto según la reivindicación 9, en donde R8 se selecciona de P1415 13. El compuesto según la reivindicación 9, en donde R8 se selecciona de 14. El compuesto según la reivindicación 9, en 10 donde R8 se selecciona de P1415 - . -^ - .£¡¿¡¡1 •NHCSNHMe , - CONHMe , OCONHMe -¿^OH 15. El compuesto según la reivindicación 9, en donde el compuesto se selecciona de los compuesto con números: 18, 19, 20, 22, 24, 25, 26, 27, 31, 33, 35, 36, 38, 41, 43, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 68, 69, 71, 72, 73, 74, 202-203, 209, 213, 215, 223, 227, 231, 233, 236, 237, 239, 243, 247, 250, 260, 263, 271, 281, 289, 293, 295, 309, 317, 319, 320, 322, 334, 335, 348, 364, 367, 368, 375, 382, 383 y 396, en donde el compuesto es como se define abajo: P1415 í-i t3*? ?.Í *?. *,? i . P1415 ^--¿¡ --?-- ---i-i . P1415 P1415 P1415 ¿U $ i _ A P1415 J i-^^i.-f fr i- -JSgi-S-- ^tJ " t Jk- i P1415 «tea at aí il A<A-faa .» -- -. i - 16. El compuesto según la reivindicación 15, en donde el compuesto se selecciona de los compuesto con i-A,í -»... i, i ? i...*- números: 26, 27, 31, 33, 35, 36, 38, 41, 43, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 69, 71, 72, 73, 74, 209, 215, 227, 233, 237, 281, 289, 295, 309, 322, 335, 364, 368, 382 y 383, en donde el compuesto es como se define abajo : P1415 P1415 tJ._A.t-i-. Ai--..¡ -. -J^1-' •' P1415 Pl-15 Í? . ; t-c-fc.--.. 17. El compuesto según la reivindicación 16, en donde el compuesto se selecciona de los compuesto con números: 54, 209, 237, 281, 295, 309, 367 y 368, en donde Pl-15 -.i*i.í¿ J -l. ? - i—i..-..i i el compuesto es como se define abajo: P1415 í J ii .. &4.A _l ._ - * t t . 18. Una composición, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en una cantidad suficiente para inhibir una aspartil proteasa; y un portador farmacéuticamente aceptable. 19. La composición según la reivindicación 18, en donde la composición se encuentra en una forma farmacéuticamente aceptable para su administración a un ser humano . 20. La composición según la reivindicación 18, en donde la composición comprende adicionalmente un agente antiviral . 21. La composición según la reivindicación 18, en donde la composición comprende, por lo menos, un agente P1415 ?-ía-A¿-lAtt-i-- a- .-.ÉL--.. Í...L. Í terapéutico adicional seleccionado de (1 alfa, 2 beta, 3 alfa) -9- [2 , 3-bis (hidroximetil) ciclobutil] -guanina [ (-) BHCG, SQ-34514] ; oxetanocin-G (3 , 4-bis- (hidroximetil) -2-oxetanosil] guanina) ; nucleósidos acíclicos, como por ejemplo aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir o penciclovir; fosfonatos de nucleósido acíclico, como por ejemplo (S) -1- (3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil) citosina (HPMPC) ; inhibidores de ribonucleótido reductasa, como por ejemplo 2-acetilpiridina 5- [ (2-cloroanilino) tiocarbonil) tiocarbonohidrazona, 3 'azido-3 ' -desoxitimidina; otros 2 ' , 3 ' -didesocinucleósidos, como por ejemplo 2 ',3'-didesoxicitidina, 2 ' , 3 ' -didesoxiadenosina, 2 ',3'-didesoxiionosina o 2 ' , 3 ' -didehidrotimidina; otros inhibidores de aspartil proteasa, como por ejemplo indinavir, ritonavir, nelfinavir o éster de [3S- [3R* (IR* , 2S*0] ] - [3 [ [ (4-aminofenil) sulfonil] (2 -metilpropil) amino] -2-hidroxi-1- (fenilmetil) propil] -tetrahidro-3-furanilo (amprenavir) ; análogos de oxatiolan nucleósido, como por ejemplo (-) -cis-1- (2 -hidroximetil) -1, 3-oxatiolan 5-il) -citosina (lamivudina) o cis-1- (2- (hidroximetil) -1 , 3-oxatiolan-5-il) -5-fluorocitosina (FTC); 3 ' -desoxi-3 ' -fluorotimidina; 5-cloro-2 ' , 3 ' -didesoxi-3 ' -fluorouridina; (-) -cis-4- [2-amino-6- (ciclopropilamino) -9H-purin-9-il] -2-ciclopenteno-1-metanol ; ribavirin; 9- [4-hidroxi-2-(hidroximetil) but- 1-il] -guanina (H2G) ; inhibidores tat, P1415 como por ejemplo
7-cloro-5- (2-pirril) -3H-1 , 4-benzodiazepin-2-(H)ona (Ro5-3335) ó 7-cloro-l, 3-dihidro-5- (lH-pirrol-2il) -3H-1, 4-benzodiazepin-2-amina (Ro24-7429) ; interferones, como por ejemplo a-interferón; inhibidores de excreción renal, por ejemplo probenecid; inhibidores del transporte de nucleósidos, como por ejemplo dipiridamol; pentoxifilina; N-acetilcisteína (NAC) ; Procisteína; a-tricosantin; ácido fosfonofórmico; inmunomoduladores, como por ejemplo interleucina II o timosis; factores estimuladores de colonia de macrófagos de granulocitos; eritropoyetina; CD soluble y sus derivados manipulados genéticamente; inhibidores de transcriptasa inversa que no son de nucléotido (NNRTI) , como por ejemplo nevirapina (BI-RG-587) , lovirida (a-APA) o delavuridina (BHAP) ; ácidos fosfonofórmico; 1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-onas NNRTI, como por ejemplo (-) -6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-ona (L-743,726 o DMP-266) ; o quinoxalina NNRTI , como por ejemplo isopropil (2S) -7-fluoro-3 , 4 -dihidro-2 -etil -3 -oxo-1 (2H) -quinoxalinecarboxilato (HBY1293) . 22. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en donde la composición está en una forma disponible para su su administración oral. 23. Un método para tratar un paciente infectado con un virus que depende de una aspartil proteasa para un P1415 evento obligatorio en su ciclo de vida, el método comprende la etapa de administrar al paciente una composición según la reivindicación 18. 24. Un método para tratar a un paciente infectado por VIH- I o VIH-II, que comprende el paso de administrar a ese paciente una composición según la reivindicación 18. 25 El método según la reivindicación 23 o 24, que comprende el paso adicional de administrar al paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de (1 alfa, 2 beta, 3 alfa) -9- [2 , 3-bis (hidroximetil) ciclobutil] guanina [(-)BHCG, SQ-34514] ; oxetanocin-G (3 , 4-bis- (hidroximetil) - 2 -oxetanosil] guanina) ; nucleósidos acíclicos, como por ejemplo aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir o penciclovir; fosfonatos de nucleósido acíclico, como por ejemplo (S) -1- (3 -hidroxi-2 -fosfonil -metoxipropil) citosina (HPMPC) ; inhibidores de ribonucleótido reductasa, como por ejemplo 2-acetilpiridina 5-[(2- cloroanilino) tiocarbonil) tiocarbonohidrazona, 3 ' azido-3 ' - desoxitimidina; otros 2 ' , 3 ' -didesocinucleósidos, como por ejemplo 2 ' , 3 ' -didesoxicitidina, 2 ' , 3 ' -didesoxiadenosina, 2 ' , 3 ' -didesoxiionosina o 2 ' , 3 ' -didehidrotimidina; otros inhibidores de aspartil proteasa, como por ejemplo indinavir, ritonavir, nelfinavir o éster de [3S- [3R* (IR* , 2S*0] ] - [3 [ [ (4-aminofenil) sulfonil] (2 -metilpropil) amino] -2- P1415 j-i..- -. ?i.i ¿-.--..i hidroxi-1- (fenilmetil) propil] -tetrahidro-3 -furanilo (amprenavir) ; análogos de oxatiolan nucleósido, como por ejemplo (-) -cis-1- (2 -hidroximetil) -1, 3-oxatiolano 5-il) -citosina (lamivudina) o cis-1- (2- (hidroximetil) -1, 3-oxatiolan-5-il) -5-fluorocitosina (FTC); 3 ' -desoxi-3 ' -fluorotimidina; 5-cloro-2 ' , 3 ' -didesoxi-3 ' -fluorouridina; (-) -cis-4- [2-amino-6- (ciclopropilamino) -9H-purin-9-il] -2-ciclopenteno-1-metanol ; ribavirin; 9- [4-hidroxi-2-(hidroximetil) but-l-il] -guanina (H2G) ; inhibidores tat, como por ejemplo 7-cloro-5- (2-pirril) -3H-1, 4-benzodiazepin-2-(H)ona (Ro5-3335) ó 7-cloro-l, 3-dihidro-5- (IH-pirrol-2il) -3H-l,4-benzodiazepin-2-amina (Ro24-7429) ; P1415
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