PT1658073E

PT1658073E - Produto farmacêutico para injecção

Info

Publication number: PT1658073E
Application number: PT04766541T
Authority: PT
Inventors: Rudolf Linder; Rita Lippert
Original assignee: Nycomed Gmbh
Priority date: 2003-08-21
Filing date: 2004-08-19
Publication date: 2012-05-09
Also published as: WO2005018639A1; JP2007502803A; TWI380817B; TW200522955A; AU2004266076B2; US20120083512A1; US20090209591A1; ATE546141T1; AR045258A1; JP5006647B2; ES2382932T3; SI1658073T1; CA2535813C; PL1658073T3; AU2004266076A1; US20160324723A1; CA2535813A1; DK1658073T3; EP1658073B1; US20080167349A1

Description

DESCRIÇÃO "PRODUTO FARMACÊUTICO PARA INJECÇÃO"

Campo Técnico A presente invenção refere-se ao campo de tecnologia farmacêutica e descreve um produto farmacêutico para injecção melhorado. De um modo mais particular, a presente invenção refere-se a produtos farmacêuticos melhorados compreendendo, inter alia, preparações de 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazole para injecção. Técnica anterior 0 documento WO 94/02141 descreve uma injecção compreendendo um composto de 2-[(2-piridil)metilsulfinil]-benzimidazole, um solvente aquoso adicionado sem solvente não aquoso, em que o pH da injecção é não inferior a 9,5 e é não superior a 11,5. É mencionado que a referida injecção não provoca hemólise e provoca menos irritação local. 0 documento DE 4324014 descreve a preparação de um liofilizado de pantoprazole sódico sesqui-hidratado na presença de sacarose, como um auxiliar, a temperaturas de produção de -25 a -30 °C. É divulgado que o liofilizado é de estabilidade de armazenamento melhorada e pode ser armazenado à temperatura ambiente durante, pelo menos, 18 meses e é facilmente 1 reconstituído em forma líquida em doses adequadas para utilização. 0 documento CN 1235018 descreve um pó de injecção liofilizado de pantoprazole sódico não contendo água cristalizada com valor de pH de 9-12,5, o qual é composto por pantoprazole sódico, agente de manutenção de pó liofilizado, agente complexante de ião metálico e regulador de pH. O documento WO 99/18959 descreve composições farmacêuticas aquosas que são química e fisicamente estáveis para injecção intravenosa, que compreendem um composto antiulceroso e glicina como estabilizador em veículo. O documento WO 02/41919 descreve preparações de pantoprazole liofilizadas que são obteníveis por liofilização de uma solução aquosa de pantoprazole, ácido etilenodiaminotetracético e/ou um seu sal adequado, e hidróxido de sódio e/ou carbonato de sódio. As preparações possuem propriedades vantajosas quando reconstituídas para injecção. O pantoprazole sódico para injecção está comercialmente disponível como um pó liofilizado num frasquinho de vidro transparente fechado com uma rolha de borracha e selo de alumínio (e. g., nos Estados Unidos sob a marca Protonix® I.V.; ver, e. g.r entrada no Physicians' Desk Reference para Protonix® I. V) . Para administração, as misturas de injecções devem ser administradas intravenosamente através de uma linha dedicada, utilizando um filtro em-linha proporcionado. O filtro deve ser utilizado para remover precipitado que pode formar-se quando o produto farmacológico reconstituído se mistura com soluções I.V. 2 A reconstituição de compostos farmacêuticos liofilizados com soluções veículo para aplicação pode levar à formação de partículas visíveis e/ou subvisíveis na solução. As soluções injectáveis, incluindo soluções constituídas a partir de sólidos estéreis, dirigidas a utilização parentérica, devem ser essencialmente livres de partículas que podem ser observadas por inspecção visual e, para segurança do doente, é também pretendido que possuam um número baixo de partículas subvisíveis. A USP (Farmacopeia dos Estados Unidos) 24 descreve testes físicos realizados com o objectivo de enumerar partículas subvisíveis estranhas dentro de gamas de tamanho específicas e também define limites de matérias particuladas estabelecidas para o teste, a aplicar para injecções de grande volume para infusão de dose única e injecções de pequeno volume (USP 24, <788> Particulate Matter in Injections) .

Descrição da invenção

De um modo surpreendente, verificou-se que utilizando sistemas recipiente/tampa para um produto farmacêutico compreendendo pantoprazole para injecção que não libertam substancialmente iões zinco, pode ser suprimida ou completamente evitada a formação de partículas em soluções de injecção de pantoprazole. Sem estar limitado a esta explicação, crê-se que os iões zinco libertados do sistema recipiente/tampa quando entram em contacto com a solução de injecção de pantoprazole reconstituída podem levar à formação de partículas de zinco-pantoprazole na solução de injecção. Deste modo, utilizando material para o sistema recipiente/tampa que não liberte substancialmente iões zinco, pode ser suprimida ou 3 completamente evitada a formação de partículas em soluções de injecção de pantoprazole.

Deste modo, a matéria da presente invenção é um produto farmacêutico para injecção compreendendo um recipiente incluindo uma tampa adequada para preparações para injecção, contendo o recipiente um composto seleccionado do grupo de 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazole (pantoprazole) , um seu sal, um solvato de pantoprazole e um seu sal, em que o recipiente e a tampa são feitos de material que não liberta substancialmente iões zinco.

Os recipientes adequados para injecção, no contexto da invenção, referem-se a recipientes que não interajam física ou quimicamente com a preparação para injecção (pantoprazole), de modo algum, para alterar a intensidade, qualidade ou pureza, além dos requisitos oficiais sob as condições comuns e usuais de manuseamento, transporte, armazenamento, venda e utilização. 0 recipiente, no contexto da invenção, é feito de material que não liberta substancialmente iões zinco. De acordo com a invenção, os recipientes adequados são, por exemplo, feitos de vidro. Os particularmente adequados são recipientes de vidro tipo I (de acordo com a Farmacopeia Europeia de 2002). Numa forma de realização da invenção, o recipiente é um frasquinho de vidro transparente que preenche os critérios de recipientes de vidro tipo I, de acordo com a Farmacopeia Europeia de 2002 (e. g. vidro disponível sob o nome de Fiolax® - klar). O recipiente para injecção, de acordo com a invenção, é fechado ou vedado com uma tampa adequada, de modo a prevenir contaminação ou perda de conteúdo. Numa forma de realização preferida da invenção, a tampa permite penetração por uma agulha 4

e, após remoção da agulha, fecha-se imediatamente, protegendo o recipiente contra contaminação. A tampa, no contexto da invenção, é feita de material que não liberta substancialmente iões zinco. 0 material de tampa que não liberta substancialmente iões zinco, refere-se a material em que a quantidade de zinco extraivel é 0 ppm (i. e., não detectável) de zinco extraivel. A quantidade de zinco extraivel é determinada de acordo com métodos especificados na Farmacopeia Europeia de 2002 para a determinação de zinco extraivel em rolhas de borracha. As tampas adequadas são feitas, por exemplo, a partir de borracha ou elastómero de silicone. Neste contexto, é preferido utilizar borracha ou elastómero de silicone para a rolha que foi fabricada sem a utilização de componentes contendo zinco (e. g., sem utilizar catalisadores de zinco no processo de polimerização). Noutra forma de realização de acordo com a invenção, é preferida a utilização de uma tampa que é completa ou parcialmente laminada ou revestida com um material adequado. De um modo preferido, essas partes de superfície da tampa que podem entrar em contacto com o fármaco (e. g., as partes da tampa que se estendem para dentro do recipiente) são laminadas ou revestidas com um material inerte adequado. Como um exemplo, pode ser utilizada para laminação uma resina fluoro-polimérica adequada. Essa laminação estabelece uma barreira tampa-fármaco eficaz e reduz, ou impede completamente, a interacção fármaco-tampa. Além disso, essa laminação elimina a fuga de partículas endógenas a partir da tampa e impedirá os fármacos de aderir à tampa. A laminação ou revestimento adicional proporciona lubrificação para maquinabilidade, eliminando, deste modo, problemas de aderência e vedação de tampa na produção. De um modo preferido, o material para a tampa é borracha tipo 1, de acordo com a Farmacopeia Europeia de 2002. De um modo preferido, a tampa é uma tampa de liofilização. A tampa de liofilização, no 5 contexto da invenção, refere-se a uma tampa que permite secagem de um congelado adequado numa câmara de vácuo. Essa tampa de liofilização é colocada no lugar, no topo de um recipiente de vidro após enchimento, deixando aberturas suficientes para o processo de sublimação sob vácuo. No final do processo de secagem, pode ser totalmente inserida no recipiente de vidro por meios hidráulicos ou mecânicos na câmara de vácuo. A parte tampão dessa tampa de liofilização, de um modo preferido, proporciona ranhuras, canais ou outros meios apropriados em conjunto com elementos salientes ou localizados no diâmetro exterior, que permitem inserção numa posição de secagem (intermédia; aqui também referida como semi-rolhada) durante o processo de sublimação. De um modo preferido, a concepção do elemento localizado para suportar, firmemente, a tampa de liofilização na posição de sublimação não deve produzir uma resistência demasiado elevada quando a tampa está totalmente inserida. Na superfície superior da tampa, podem estar presentes marcas ou entalhes. Numa forma de realização particularmente preferida, a tampa é uma rolha de borracha butílica de tipo 1, de acordo com a Farmacopeia Europeia de 2002 que é parcialmente laminado com um fluoro-polímero, pelo que a laminação engloba todas as partes que se estendem para dentro do frasquinho incluindo a parte tampão.

Noutra forma de realização, o produto farmacêutico compreende ainda um selo de alumínio adequado.

Numa forma de realização preferida, o produto farmacêutico compreende um frasquinho de vidro transparente fechado com uma rolha de borracha e um selo de alumínio. 6

Noutra forma de realização preferida, o recipiente compreende um frasquinho com uma depressão circular dentro da flange. A depressão circular melhora o encaixe da rolha e evita que a rolha salte do frasquinho. A flange do frasquinho e as dimensões da rolha são escolhidas de modo a garantir um bom encaixe da rolha durante o processo de liofilização, quando a rolha não está completamente apertada no frasquinho, assim como após o processo de liofilização, quando a rolha está completamente apertada no frasquinho e ainda não está fixa por um selo de alumínio. É preferido possuir uma depressão circular com dimensões em tamanho para proporcionar uma superfície de vedação suficiente entre o frasquinho e a rolha, de modo a manter, tanto quanto possível, um vácuo no frasquinho. No caso de um frasquinho com uma depressão circular, é preferida uma rolha que é parcialmente laminada com um fluoro-polímero. De um modo preferido, a superfície da rolha que contacta a depressão circular do frasquinho não é laminada, mas a laminação estende-se para baixo da parte tampão a partir desta área da rolha e cobre, pelo menos, todas as partes que se estendem para dentro do frasquinho. 0 recipiente de acordo com a invenção, de um modo preferido, permite a adição de um solvente adequado e remoção de toda ou partes da injecção resultante, de modo que seja mantida a esterilidade do produto. 0 recipiente de acordo com a invenção pode suportar qualquer volume adequado, de um modo preferido, 20 mL ou menos, de um modo mais preferido, 15 mL ou menos, de um modo particularmente preferido, 12 mL ou menos (por exemplo, 12 ml).

Noutra forma de realização de acordo com a invenção, o sistema de tampa de recipiente fechado possui pressão reduzida 7 no interior. De um modo preferido, a pressão é reduzida para permitir a adição de solvente para injecção no sistema fechado (e. g., por meios de penetração da tampa com uma agulha) . De um modo preferido, a pressão reduzida é 800 mbar ou inferior, 600 mbar ou inferior, em particular 500 mbar ou inferior (e. g., 500 mbar). Quando comparado com os sistemas de recipiente/tampa que não possuem pressão reduzida no interior, esses sistemas recipiente/tampa permitem a adição de solvente suficiente para injecção. Os sistemas recipiente/tampa possuindo uma depressão circular são particularmente preferidos relativamente a quando se aplica pressão reduzida. Quando comparado com sistemas convencionais que não possuem depressão circular, os referidos sistemas provaram ser muito apertados e pode ser evitado o risco de influxo de ar e, deste modo, potencial contaminação. 0 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2- piridinil) imetilsulfinil] - -lH-benzimidazole (DCI: pantoprazole, no contexto da invenção também referido como pantoprazole) é conhecido do documento EP-A-0166287. 0 pantoprazole é um composto quiral. No contexto da invenção, o termo pantoprazole também inclui os enantiómeros puros de pantoprazole e suas misturas em qualquer razão. 0 (S)-pantoprazole [(-)-pantoprazole] pode ser mencionado a titulo de exemplo. O pantoprazole está aqui presente como tal ou, de um modo preferido, na forma do seu sal com uma base. Os exemplos de sais com uma base que podem ser mencionados são sais de sódio, potássio, magnésio e cálcio. O pantoprazole e/ou um seu sal pode conter várias quantidades de solvente quando isolado em forma cristalina. No contexto da invenção, pantoprazole também se refere a todos os solvatos e, em particular, a hidratos de 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazole e seus sais. Esse hidrato do sal de pantoprazole com uma base é divulgado, por exemplo, no documento WO 91/19710. De um modo conveniente, o pantoprazole refere-se a pantoprazole sódico, pantoprazole sódico sesqui-hidratado (= pantoprazole sódico x 1,5 H20), pantoprazole de magnésio, di-hidratado e (-)-pantoprazole de magnésio, di-hidratado (neste contexto, faz-se referência aos documentos WO 00/10995 e WO 04/013126).

De um modo preferido, o pantoprazole está contido como um pó no produto farmacêutico de acordo com a invenção. É particularmente preferido proporcionar o pantoprazole como preparação crio-seca (aqui também referida como liofilizada).

Em vez de pantoprazole, o produto farmacêutico, de acordo com a invenção, pode também conter outros inibidores de bomba protónica ácido-lábeis (inibidores de ATPase H+/K+) . Outros inibidores de bomba protónica ácido-lábeis, dentro do âmbito da presente invenção, que podem ser mencionados são, em particular, piridin-2-il-metilsulfinil-lH-benzimidazoles substituídos, tais como são divulgados, por exemplo, nos documentos EP-A-0005129, EP-A-0166287. Os documentos EP-A 0174726, EP-A-0184322, EP-A-0261478 e EP-A-0268956. De um modo preferido, pode fazer-se aqui menção a 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazole (DCI: omeprazole), 2-[3-meti1-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazole (DCI: lansoprazol) e 2-{[4-(3-metoxypropoxi)-3-metilpiridin-2-il]-metilsulfinil}-ΙΗ-benzimidazole (DCI: rabeprazole) . Outros inibidores de bomba protónica ácido-lábeis, por exemplo, fenilmetilsulfinil-lH-benzimidazoles, ciclo-heptapiridin-9-ilsulfiniil-lH-benzimidazoles ou piridin-2- ilmetilsulfiniltienoimidazoles substituídos, são divulgados nos documentos DE-A-3531487, EP-A-0434999 e EP-A-0234485. Os exemplos dos quais que podem ser mencionados são 9 2-[2-(N-isobutil-N-metilamino)benzilsulfinil]benzimidazole (DCI: leminoprazole) e 2-(4-metoxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta-[b]piridin-9-ilsulfinil)-lH-benzimidazole (DCI: nepaprazole).

Os inibidores de bomba protónica ácido-lábeis são compostos quirais. A expressão inibidores de bomba protónica ácido-lábeis também inclui os enantiómeros puros dos inibidores de bomba protónica ácido-lábeis e suas misturas em qualquer razão de mistura. Os enantiómeros puros que podem ser mencionados, a titulo de exemplo, são 5-metoxi-2-[(S)-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-ΙΗ-benzimidazole (DCI: esomeprazole).

Os inibidores de bomba protónica ácido-lábeis estão aqui presentes como tal ou, de um modo preferido, na forma dos seus sais com bases. Os exemplos de sais com bases que podem ser mencionados são sais de sódio, potássio, magnésio e cálcio. Se pretendido, os sais dos inibidores de bomba protónica ácido-lábeis com bases podem também estar presentes em forma hidratada. De um modo particularmente preferido, os inibidores de bomba protónica ácido-lábeis além de pantoprazole, que podem ser mencionados são omeprazole de magnésio, omeprazole, esomeprazole de magnésio e esomeprazole.

Além do inibidor de bomba protónica ácido-lábil (e. g., pantoprazole), o produto farmacêutico pode conter um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais. Os exemplos, que podem ser mencionados no contexto da invenção, incluem agentes complexantes, tais como ácido etilenodiaminotetracético e/ou um seu sal adequado, estabilizantes (tais como glicina), bases adequadas, tais como 10 carbonato de sódio ou hidróxido de sódio e veículos, tais como hidratos de carbono. 0 produto farmacêutico de acordo com a invenção pode ser obtido, de um modo preferido, proporcionando uma mistura do inibidor de bomba protónica ácido-lábil (e. g., pantoprazole) com um solvente adequado (de um modo preferido, uma solução num solvente aquoso) e, de um modo opcional, excipientes adicionais no recipiente e submetendo o recipiente compreendendo a solução de inibidor de bomba protónica ácido-lábil (e. g., pantoprazole) a um processo de liofilização. A liofilização pode ser realizada por um método conhecido per se. Numa forma de realização preferida, o recipiente é semi-rolhado antes de se aplicar o processo de liofilização. Após terminar o processo de liofilização, o recipiente é tapado com a rolha, de um modo preferido, sob uma atmosfera inerte (e. g., azoto) e pressão reduzida e, de um modo preferido, proporciona-se um selo de alumínio.

De acordo com uma forma de realização da invenção, uma solução de pantoprazole utilizada no processo de liofilização pode ser obtida por adição de ácido etilenodiaminotetracético e/ou um seu sal adequado, e hidróxido de sódio e/ou carbonato de sódio a um solvente aquoso. Os sais adequados de ácido etilenodiaminotetracético que podem ser mencionados no contexto da invenção, a título de exemplo, são sal dissódico de ácido etilenodiaminotetracético, sal dissódico cálcico de ácido etilenodiaminotetracético, sal trissódico de ácido etilenodiaminotetracético e sal tetrassódico de ácido etilenodiaminotetracético. A proporção em peso de ácido etilenodiaminotetracético e/ou um seu sal adequado, com base na quantidade de pantoprazole utilizada é de 0,05 a 25%, de um modo 11 preferido, de 0,25 a 12,5% ou, de um modo particularmente preferido, de 1 a 5%. De um modo preferido, o solvente aquoso é água para injecção. Subsequentemente, adiciona-se pantoprazole à solução e dissolve-se por agitação. É preferido possuir uma solução em que a proporção em peso (m/m) de pantoprazole seja 0,5 a 10%, de um modo particularmente preferido, 1 a 6 %. Numa forma de realização preferida adicional da invenção, o pH da solução utilizado no processo de liofilização é 8 ou superior a 8, de um modo particularmente preferido, o pH está na gama de 10 a 13. Em seguida, esta solução é filtrada para esterilização e colocada em frasquinhos. A solução é, em seguida, liofilizada como descrito anteriormente.

Pode ser produzida uma injecção de pantoprazole dissolvendo o produto liofilizado, obtido deste modo, num solvente adequado, por exemplo, soro fisiológico, solução aquosa de glucose a 5% ou água destilada para injecção. De um modo preferido, a injecção de pantoprazole, de acordo com a invenção, utiliza-se na forma de injecção intravenosa. O produto farmacêutico de acordo com a invenção, de um modo preferido, contém o inibidor de bomba protónica ácido-lábil (e. g., pantoprazole) na dose usual para o tratamento da doença respectiva. O produto farmacêutico de acordo com a invenção pode ser empregue para o tratamento e prevenção de todas as doenças, que são vistas como tratáveis ou evitáveis pela utilização de piridin-2-ilmetilsulfinil-lH-benzimidazoles. Em particular, o produto farmacêutico, de acordo com a invenção, pode ser empregue no tratamento de distúrbios estomacais. Os exemplos que podem ser mencionados no contexto da invenção são o tratamento ou profilaxia de úlcera gástrica benigna, doença de refluxo gastroesofágico (DRGE), DRGE associado com um historial de 12 esofagite erosiva, hipersecreção patológica associada com Síndroma de Zollinger-Ellison, síndroma de Zollinger-Ellison, úlcera duodenal, úlcera duodenal associada com Helicobacter pylori, profilaxia de úlcera gástrica ou duodenal associada a NSAID, em doentes com um risco aumentado de complicação gastroduodenal o que requer tratamento com NSAID continuado ou terapia de combinação com antibióticos na erradicação de Helicobacter pylori. Os produtos liofilizados contidos dentro do produto farmacêutico de acordo com a invenção, em particular, contêm entre 5 e 150 mg, de um modo preferido, entre 5 e 60 mg de pantoprazole. Os exemplos, que podem ser mencionados, são produtos liofilizados ou injecções que contêm 10, 20, 40, 50, 80 ou 96 mg de pantoprazole. A administração da dose diária (e. g.r 40 mg de composto activo) pode ser realizada, por exemplo, na forma de uma dose individual ou por meio de várias doses (e. g., 2 vezes 20 mg de composto activo). A concentração de pantoprazole na injecção pode variar dependendo da via de administração e, em geral, varia numa proporção de 0,05-10 mg/mL, de um modo preferido, 0,1 a 5 mg/mL numa base de composto livre. Por exemplo, para administração em bolus, podem ser reconstituídas 20 a 120 mg de produto liofilizado com 10 mL de soro fisiológico e administrada intravenosamente, por exemplo, durante um período de, pelo menos, dois minutos. Numa alternativa, os conteúdos de dois frasquinhos (cada um reconstituído, por exemplo, com 10 mL de soro fisiológico) pode ser combinado e ainda diluído (misturado) com (por exemplo 80 mL) Injecção de Dextrose a 5% (USP) , Injecção de Cloreto de Sódio a 0,9% (USP) ou Injecção de Lactado de Ringer (USP) (até um volume total de 100 mL) . Essa solução pode ser administrada intravenosamente durante um período de, aproximadamente, 15 minutos a uma taxa de, aproximadamente, 7 mL/min. 13 0 produto farmacêutico de acordo com a invenção, pode ser proporcionado na forma de recipientes de dose múltipla, de um modo preferido, na forma de um recipiente de dose única. A produção do produto farmacêutico de acordo com a invenção é descrita abaixo a título de exemplo. Os seguintes exemplos ilustram a invenção em maior detalhe, sem limitá-la.

Exemplos

Produção de um produto farmacêutico para injecção

Exemplo 1

Sob atmosfera de azoto, adicionam-se 0,276 g de sal dissódico de ácido etilenodiaminotetracético e 6,7 g de hidróxido de sódio (solução aquosa 1 N) a 480 g de água para injecção, de 4 °C a 8 °C. Adicionam-se 12,47 g de pantoprazole sódico sesqui-hidratado enquanto se agita para obter uma solução límpida. O peso da solução é ajustado para 500 g por adição de água para injecção. O pH da solução é 11,76. A solução é filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 pm e enche-se em frasquinhos de vidro (1,81 g por frasquinho; frasquinho de vidro, de vidro tipo I, de acordo com a Farmacopeia Europeia possuindo um conteúdo nominal de 12 mL - Fiolax®) . Os frasquinhos cheios são semi-rolhados (rolha de borracha butílica tipo 1, de acordo com a Farmacopeia Europeia de 2002; tamanho nominal 20) e colocados num liofilizador (e. g., GT4 Edwards/Kniese ou GT8 Amsco) para liofilização. Os frasquinhos são arrefecidos a -45 °C, em seguida aumenta-se a temperatura até -20 a -5 °C sob vácuo (0,1 a 0,5 mbar) para secagem. Após terminar a secagem 14 principal, aumenta-se a temperatura até 30 °C, ajusta-se o vácuo para 0,01 mbar e continua-se a secagem durante 3 horas adicionais. A pressão é aumentada para 500 mbar por limpeza com azoto e os frasquinhos são rolhados e selados. Obtém-se um produto liofilizado quase branco que é facilmente reconstituído com soro fisiológico para obter uma solução límpida.

Exemplo 2

Sob atmosfera de azoto, adicionam-se 12, 47 g de pantoprazole sódico sesqui-hidratado a 480 g de água para injecção, de 4 °C a 8 °C, enquanto se agita para obter uma solução límpida. O volume da solução é ajustado para 500 g por adição de água para injecção. O pH da solução é 10,85. A solução é filtrada através de um filtro de membrana 0,2 pm e enche-se em frasquinhos de vidro (1,81 g por frasquinho; frasquinho de vidro, de vidro tipo I, de acordo com a Farmacopeia Europeia possuindo um conteúdo nominal de 12 mL - Fiolax®). Os frasquinhos cheios são semi-rolhados (rolha de borracha butílica tipo 1, de acordo com a Farmacopeia Europeia de 2002; tamanho nominal 20) e colocados num liofilizador (e. g.f GT4 Edwards/Kniese ou GT8 Amsco) para liofilização. Os frasquinhos são arrefecidos a -45 °C, em seguida aumenta-se a temperatura até -20 a -5 °C sob vácuo (0,1 a 0,5 mbar) para secagem. Após terminar a secagem principal, aumenta-se a temperatura até 30 °C, ajusta-se o vácuo para 0,01 mbar e continua-se a secagem durante 3 horas adicionais. A pressão é aumentada para 500 mbar por limpeza com azoto e os frasquinhos são rolhados e selados. Obtém-se um produto liofilizado quase branco que é facilmente reconstituído com soro fisiológico para obter uma solução límpida. 15

Exemplo 3

Sob atmosfera de azoto, adicionam-se 2,45 g de hidróxido de sódio (solução aquosa 1 N) a 480 g de água para injecção, de 4 °C a 8 °C. Adicionam-se 12,47 g de pantoprazole sódico sesqui-hidratado enquanto se agita para obter uma solução límpida. O peso da solução é ajustado para 500 g por adição de água para injecção. 0 pH da solução é 11,5. A solução é filtrada através de um filtro de membrana 0,2 pm e enche-se em frasquinhos de vidro (1,81 g por frasquinho; frasquinho de vidro, de vidro tipo I, de acordo com a Farmacopeia Europeia, possuindo um conteúdo nominal de 12 mL - Fiolax®) . Os frasquinhos cheios são semi-rolhados (rolha de borracha butílica tipo 1, de acordo com a Farmacopeia Europeia de 2002; tamanho nominal 20) e colocados num liofilizador (e. g., GT4 Edwards/Kniese ou GT8 Amsco) para liofilização. Os frasquinhos são arrefecidos a -45 °C, em seguida aumenta-se a temperatura até -20 a -5 °C sob vácuo (0,1 a 0,5 mbar) para secagem. Após terminar a secagem principal, aumenta-se a temperatura até 30 °C, ajusta-se o vácuo para 0,01 mbar e continua-se a secagem durante 3 horas adicionais. A pressão é aumentada para 500 mbar por limpeza com azoto e os frasquinhos são rolhados e selados. Obtém-se um produto liofilizado quase branco.

Exemplo 4

Sob atmosfera de azoto, adicionam-se 0,05 g de sal dissódico de ácido etilenodiaminotetracético a 480 g de água para injecção, de 4 °C a 8 °C. Adicionam-se 12,47 g de pantoprazole sódico sesqui-hidratado enquanto se agita para obter uma solução límpida. O peso da solução é ajustado para 16 500 g por adição de água para injecção. O pH da solução é 10,2. A solução é filtrada através de um filtro de membrana 0,2 pm e enche-se em frasquinhos de vidro (1,81 g por frasquinho; frasquinho de vidro, de vidro tipo I, de acordo com a Farmacopeia Europeia, possuindo um conteúdo nominal de 12 mL -Fiolax®) . Os frasquinhos cheios são semi-rolhados (rolha de borracha butilica tipo 1, de acordo com a Farmacopeia Europeia de 2002; tamanho nominal 20) e colocados num liofilizador (e. g., GT4 Edwards/Kniese ou GT8 Amsco) para liof ilização. Os frasquinhos são arrefecidos a -45 °C, em seguida aumenta-se a temperatura até -20 a -5°C sob vácuo (0,1 a 0,5 mbar) para secagem. Após terminar a secagem principal, aumenta-se a temperatura até 30 °C, ajusta-se o vácuo para 0,01 mbar e continua-se a secagem durante 3 horas adicionais. A pressão é aumentada para 500 mbar por limpeza com azoto e os frasquinhos são rolhados e selados. Obtém-se um produto liofilizado quase branco.

Descrição de Figuras A Fig. 1 mostra um frasquinho (1) de vidro com uma depressão (2) circular na flange (3). A Fig. 2 mostra detalhes da depressão (2) circular do frasquinho (1). A Fig. 3 mostra detalhes de uma rolha (4) de borracha. A rolha é proporcionada com uma ranhura (5) . As áreas da parte tampão que começam com a linha indicada por (6) para baixo e para dentro da parte (7) tampão são laminadas com um fluoro-polimero. 17 A Fig. 4 mostra uma vista do lado inferior da rolha borracha. A Fig. 5 mostra a vista do lado superior da rolha borracha com a superfície superior da parte (8) de possuindo uma marca (9) para o local de injecção.

Lisboa, 24 de Abril de 2012 (4) de (5) de flange, 18

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Produto farmacêutico para injecção compreendendo um recipiente incluindo uma tampa adequada para preparações para injecção, contendo o recipiente um composto seleccionado do grupo de 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazole (pantoprazole), um seu sal, um solvato de pantoprazole e um seu sal, em que o recipiente e a tampa são feitos de material que não liberta substancialmente iões zinco, pelo que a tampa é uma rolha de borracha de tipo 1, de acordo com a Farmacopeia Europeia de 2002, em que a quantidade de zinco extraivel da tampa é 0 ppm (i. e., não detectável) , quando determinada de acordo com a Farmacopeia Europeia de 2002.
2. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 1, em que pantoprazole é pantoprazole sódico sesqui-hidratado.
3. Produto de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, em que a tampa é uma tampa de liofilização.
4. Produto de acordo com a reivindicação 1, em que a tampa é uma rolha de borracha butilica de tipo 1, de acordo com a Farmacopeia Europeia de 2002 que é parcialmente laminada com um fluoro-polímero.
5. Produto de acordo com a reivindicação 1, compreendendo um frasquinho de vidro transparente fechado com uma rolha de borracha de tipo 1, de acordo com a Farmacopeia Europeia de 2002 e um selo de alumínio. 1
6. Produto de acordo com a reivindicação 5, em que o frasquinho de vidro compreende uma depressão circular dentro da flange e a tampa é uma rolha de borracha butílica de tipo 1, de acordo com a Farmacopeia Europeia de 2002, possuindo 0 ppm de zinco extraível, cuja rolha é parcialmente laminado com um fluoro-polímero.
7. Produto de acordo com a reivindicação 6, em que a laminação de f luoro-polimero se estende a partir da área da superfície de rolha a seguir à área da rolha que contacta com a depressão circular dentro da flange do frasquinho para baixo e cobre as partes da rolha que se estendem para dentro do frasquinho.
8. Produto de acordo com a reivindicação 1, possuindo pressão reduzida dentro do recipiente.
9. Produto de acordo com a reivindicação 8, em que a pressão reduzida é 800 mbar ou inferior, 600 mbar ou inferior ou 500 mbar ou inferior.
10. Produto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, possuindo um volume de 20 mL ou menos.
11. Produto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, contendo ainda um ou mais excipientes adequados.
12. Produto de acordo com a reivindicação 11, em que os excipientes são seleccionados do grupo de agentes complexantes, estabilizadores, bases adequadas, veículos e suas misturas. 2
13. Produto de acordo com a reivindicação 12, compreendendo ácido etilenodiaminotetracético e/ou um seu sal adequado e hidróxido de sódio.
14. Processo para fabricar um produto farmacêutico para injecção de acordo com a reivindicação 1, compreendendo os passos de (a) proporcionar uma mistura de um composto seleccionado do grupo de 5-difluoro-metoxi-2-[(3,4- dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazole (pantoprazole) , um seu sal, um solvato de pantoprazole e um seu sal, com um solvente e, de um modo opcional, excipientes adicionais no recipiente (b) submeter o recipiente, compreendendo a mistura anterior, a liofilização e (c) tapar o recipiente com a tampa.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que o passo (c) se realiza sob pressão reduzida. Lisboa, 24 de Abril de 2012 3