ES2958972T3

ES2958972T3 - Formulación farmacéutica que comprende un bencimidazol

Info

Publication number: ES2958972T3
Application number: ES20720419T
Authority: ES
Inventors: Ljiljana Krsteska; Elena Kazandzievska; Andrew Willis
Original assignee: Alkaloid AD Skopje
Current assignee: Alkaloid AD Skopje
Priority date: 2019-05-08
Filing date: 2020-04-17
Publication date: 2024-02-16
Anticipated expiration: 2040-04-17
Also published as: CA3155076A1; GB2585628A; CA3155076C; WO2020224936A1; RS65550B1; EP3965735A1; GB201906473D0; EP3965735C0; UA127653C2; EP3965735B1; CN117731663A; HUE064946T2; EA202193059A1; CN113727702A; US20230172918A1

Abstract

La presente invención se refiere a una nueva formulación de dos componentes de un ingrediente activo, especialmente un inhibidor de la bomba de protones. La formulación de dos componentes es estable durante periodos prolongados de almacenamiento, y los componentes se combinan para dar una formulación que es adecuada para administración oral, que tiene buena palatabilidad y eficacia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación farmacéutica que comprende un bencimidazol

Campo técnico

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica en dos partes que comprende un bencimidazol sustituido, más específicamente omeprazol. La presente invención se refiere, además, a preparaciones de dichas formulaciones farmacéuticas.

Antecedentes de la invención

Los inhibidores de bomba de protones son una clase de medicamentos cuya acción principal es una reducción pronunciada y duradera de la producción de ácido estomacal. Presentan la estructura general (I):

Además, algunos compuestos determinados de los mostrados en la tabla se utilizan como enantiómeros individuales (en el centro quiral indicado por * en la fórmula (I)). El esomeprazol es un enantiómero individual del omeprazol. El dexlansoprazol es un enantiómero individual del lansoprazol.

El omeprazol es un bencimidazol sustituido, 6-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, que reduce la producción de ácido gástrico mediante la inhibición irreversible de la ATPasa H+/K+ (bomba de protones) en la superficie secretoria de las células parietales gástricas. La fórmula del omeprazol es:

La bomba de protones es directamente responsable de secretar iones de H+ a la luz del estómago. Mediante la inhibición de la bomba de protones, el omeprazol regula la etapa final de producción de iones hidrógeno en la ruta de secreción de ácido gástrico en los tractos gastrointestinales de los mamíferos.

El omeprazol y otros inhibidores de bomba de protones (IBP) se utilizan en el tratamiento de varias afecciones que requieren la reducción de la producción de ácido mediante la inhibición de la bomba de protones, tales como la gastritis, la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE), la dispepsia, la enfermedad de úlcera péptica, el reflujo laringofaríngeo, la ulceración gástrica y duodenal y el síndrome de Zollinger-Ellison.

Normalmente, el omeprazol se formula en forma de comprimidos o cápsulas para la administración oral. Sin embargo, dichas formulaciones presentan problemas para los pacientes que no son capaces y/o no están dispuestos a tragar cápsulas o comprimidos. Esta forma asimismo resulta no deseable para el uso pediátrico.

La formulación líquida del omeprazol para la administración oral ha demostrado ser problemática debido a la naturaleza inestable del principio activo. El omeprazol es un compuesto lábil frente a ácidos y, por lo tanto, se degrada rápidamente bajo condiciones ácidas, tales como el medio que se encuentra en el estómago. Es conocido que el omeprazol se degrada con una semivida inferior a 10 minutos en un medio que presenta un pH inferior a 4.0; a pH 6.5, la semivida es de 18 horas y a pH 11, de aproximadamente 300 días.

Una alternativa a las formulaciones anteriores es la provisión de omeprazol en forma de una suspensión sólida, en la que se mezclan gránulos de omeprazol con un portador adecuado. La suspensión necesita prepararse inmediatamente antes de la utilización y requiere un control estricto del modo en que se prepara. En consecuencia, existe una probabilidad de que el medicamento resulte ineficaz si no se prepara correctamente. Algunos pacientes encuentran, además, que la suspensión resulta de consumo muy desagradable. Debido a que la semivida es muy corta para el omeprazol formulado en forma de una suspensión, asimismo resulta difícil fabricarlo en lotes.

Una disolución es proporcionar una suspensión líquida de omeprazol que no requiere la preparación controlada. Sin embargo, se requiere que dichas suspensiones sean de alta viscosidad para garantizar que los microgránulos de omeprazol estén totalmente suspendidos en disolución. Dicha elevada viscosidad dificulta medir la dosis correcta. Además, dichas formulaciones proporcionan una liberación lenta de omeprazol y, por lo tanto, son de uso limitado.

Por lo tanto, resulta deseable proporcionar una formulación farmacéutica estable que comprende omeprazol u otros IBP que asimismo resuelva los problemas identificados anteriormente.

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende omeprazol, esomeprazol u otros inhibidores de bomba de protones, o una mezcla de los mismos, que proporcione un medio eficaz en relación a los costes para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente y que resulte cómodo de preparar. Asimismo proporciona alternativas para los pacientes que no son capaces y/o no están dispuestos a ingerir cápsulas. La presente formulación es estable, fácil de disolver y permite la liberación inmediata y la rápida absorción del agente terapéutico sin que resulte degradado por el ácido del estómago.

Sumario de la invención

Según un primer aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende:

una primera composición que es un líquido con un pH de entre 10 y 12 que comprende un bencimidazol sustituido a una concentración de entre 0.5 mg/ml y 5 mg/ml, un agente amortiguador, una base y opcionalmente un antioxidante, y

una segunda composición que es un líquido con un pH de entre 7 y 9 que comprende un diluyente y un agente modificador del pH,

en la que las primera y segunda composiciones se configuran para combinarse inmediatamente antes del uso a fin de proporcionar un medicamento líquido combinado de pH entre 8 y 9.

Según un segundo aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende: una primera composición a un pH de entre 10 y 12, que comprende un agente terapéutico a una concentración de entre 0.5 mg/ml y 5 mg/ml, un amortiguador y opcionalmente un antioxidante, y

una segunda composición con un pH de entre 7 y 9 que comprende un diluyente y un agente modificador del pH, en la que las primera y segunda composiciones se configuran para combinarse inmediatamente antes del uso a fin de conseguir una disolución combinada de pH entre 8 y 9.

Según otro aspecto, la formulación farmacéutica de la presente invención se proporciona para la utilización como un medicamento para tratar una afección seleccionada de entre el grupo que consiste en gastritis, enfermedad del reflujo gastroesofágico, dispepsia, enfermedad de úlcera péptica, reflujo laringofaríngeo y ulceración gástrica y duodenal o síndrome de Zollinger-Ellison.

Según otro aspecto, se proporciona un kit que comprende:

un primer compartimento que contiene una primera composición tal como se define en la presente memoria, un segundo compartimento que contiene una segunda composición tal como se define en la presente memoria; en la que los primer y segundo recipientes están adaptados para permitir la comunicación fluídica entre ellos para formar un medicamento líquido combinado según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

Descripción detallada de la invención

Según la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica en dos partes que comprende una primera y una segunda composición, en la que la primera composición comprende un agente terapéutico, un antioxidante y un amortiguador, y la segunda composición comprende un diluyente y un agente modificador del pH, y en el que las dos composiciones se combinan para conseguir un medicamento líquido combinado para el uso oral inmediato.

En una forma de realización preferida, el agente terapéutico se selecciona de entre el grupo de los inhibidores de la bomba de protones. El inhibidor de la bomba de protones es preferentemente uno de los definidos en la fórmula (I), anteriormente, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y mezclas enantioméricas de las mismas. Más preferentemente, el agente terapéutico se selecciona de entre el grupo que consiste en omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, timoprazol, picoprazol, pantoprazol, rabeprazol y tenatoprazol. Dichos inhibidores de la bomba de protones pueden utilizarse individualmente o en combinaciones de los mismos. Dichos inhibidores proporcionan una reducción duradera de la producción de ácido gástrico mediante el bloqueo del sistema del enzima adenosín trifosfato de hidrógeno/potasio (ATPasa H+/K+) de las células parietales gástricas.

Preferentemente, el agente terapéutico se selecciona de entre omeprazol, esomeprazol, pantoprazol y sales, enantiómeros, sales alcalinas, enantiómeros, hidratos o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización preferida, el agente terapéutico es omeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una sal farmacéuticamente aceptable del agente terapéutico puede comprender sales de metal alcalino, tales como sales de sodio, litio y potasio. Una sal farmacéuticamente aceptable del agente terapéutico puede comprender, además, sales de metal alcalino-térreo y de metales de transición, tales como sales de calcio y de magnesio.

La concentración del agente terapéutico presente en la primera composición es de entre 0.5 mg/ml y aproximadamente 5 mg/ml. Preferentemente, la cantidad del agente terapéutico en la primera composición puede ser de entre 2 mg/ml y aproximadamente 4 mg/ml. Más preferentemente, el agente terapéutico se encuentra a una concentración de aproximadamente 2 mg/ml. Dicho agente terapéutico se observa que es estable a un pH aproximado de entre 8 y 14, particularmente a un pH aproximado de entre 10 y 13. Más particularmente, el agente terapéutico es estable a un pH de entre 11.5 y 12.5. En una forma de realización más preferida, el agente terapéutico está presente a un pH de aproximadamente 12.

Una característica de la invención es que la primera composición comprende un agente amortiguador y una base. Resultará evidente para el experto en la materia que un agente amortiguador normalmente es capaz de mantener el pH de una disolución dentro de un intervalo dado (el intervalo de amortiguación) dentro del cual la adición de base fuerte no altera mucho el pH. Sin embargo, la primera composición comprende suficiente base para exceder la capacidad de amortiguación y, en consecuencia, es bastante básica.

El agente terapéutico puede estar presente en la primera composición en cualquier forma adecuada, tal como en la forma de una suspensión, líquido, disolución, polvos, gránulos, polvos secos, gránulos secos o microgránulos. El agente terapéutico puede proporcionarse adicionalmente con un recubrimiento, tal como, por ejemplo, un recubrimiento entérico que sería estable frente a la degradación al ponerlo en contacto con un medio ácido, tal como el presente en el estómago, pero que se degradaría rápidamente a un pH más alto, al encontrarse en el tracto gastrointestinal para la absorción. En una forma de realización preferida, el agente terapéutico se proporciona en la forma de un líquido, preferentemente una disolución. Preferentemente, el líquido es un líquido acuoso.

El agente terapéutico puede encontrarse en la forma de polvos, gránulos o microgránulos suspendidos en un medio de suspensión apropiado, o disueltos en un solvente apropiado. En una forma de realización preferida, el medio es acuoso.

Los antioxidantes adecuados para la utilización en la primera composición se seleccionan de entre derivados de ácido ascórbico, derivados tiol, sulfitos, sulfatos sódicos, fenoles impedidos sintéticos como el galato de propilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), fenoles impedidos naturales como los tocoferoles, o una mezcla de los mismos. En una forma de realización más preferida, el antioxidante es un derivado tiol, más preferentemente, N-acetil-L-cisteína. El antioxidante proporciona estabilidad al agente terapéutico y evita la degradación por ácido. La cantidad de antioxidante en la composición puede ser de entre aproximadamente 0.05% (p/v) y aproximadamente 0.5% (p/v), preferentemente de entre aproximadamente 0.1% (p/v) y aproximadamente 0.3% (p/v) de la primera composición.

La segunda composición de la presente invención comprende, además, un diluyente y un agente modificador del pH. El diluyente puede ser cualquier diluyente líquido adecuado, por ejemplo, agua, un solvente orgánico polar, un solvente acuoso o una mezcla de los mismos. Preferentemente, el diluyente es agua. La cantidad del diluyente depende del volumen final de la formulación requerido según la concentración del agente terapéutico.

En el contexto de la presente invención, el agente modificador del pH sirve para regular el pH de la formulación. De esta manera, el agente modificador del pH es capaz de modificar el pH de la formulación final a fin de obtener el pH deseado que evita que el agente terapéutico resulte degradado por los fluidos gástricos ácidos y resulta adecuado para la administración oral. En una forma de realización preferida, el pH de la formulación final (solución combinada) es de entre 6 y 10. En una forma de realización más preferida, el pH de la formulación final es de entre 8 y 9. En una forma de realización más preferida, el pH de la disolución combinada es de entre 8.5 y 9. En una forma de realización más preferida, el pH de la disolución combinada es de aproximadamente 9. El agente modificador del pH puede seleccionarse de entre carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, hidróxidos de metal alcalino o metal alcalino-térreo, óxidos de metal alcalino o metal alcalino-térreo, fosfatos, citratos y acetatos de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, y una mezcla de los mismos. Preferentemente, el agente modificador del pH es bicarbonato sódico.

El agente modificador del pH garantiza que, al mezclar las primera y segunda composiciones, el agente amortiguador se lleve nuevamente al interior del intervalo de amortiguación y, por lo tanto, que el pH del medicamento líquido combinado sea consistente y estable tras la administración.

En otra forma de realización, las primera y segunda composiciones pueden comprender excipientes, aditivos o portadores farmacéuticamente aceptables. En el contexto de la presente invención, los excipientes pueden ser uno o más de agentes dispersantes, agentes de formación de viscosidad (“viscosity building agents”), agentes secuestrantes, agentes saborizantes, edulcorantes y conservantes.

Los conservantes (o agentes estabilizantes) conservan el principio farmacéutico activo mediante el secuestro del mismo y se hace referencia a ellos como agentes conservantes secundarios en el contexto de la presente invención. Los conservantes pueden seleccionarse de entre EDTA o una sal de la misma, alcohol de azúcar, tal como glicerol y sorbitol, polioxietilén 20 sorbitán monooleato, tal como polisorbato-80, polioxietilén 20 sorbitán monolaurato, tal como polisorbato-20, fosfato disódico o una mezcla de los mismos. Preferentemente, el agente estabilizante es EDTA sódico o fosfato disódico. Más preferentemente, el agente estabilizante es EDTA sódico. El agente estabilizante puede encontrarse presente en una cantidad de entre aproximadamente 0.01% (p/v) y aproximadamente 0.5% (p/v), más preferentemente de aproximadamente 0.1% (p/v).

Los agentes de formación de viscosidad (o agentes espesantes) sirven para regular la viscosidad de la formulación y reducir el amargor del principio farmacéutico activo. La cantidad de los agentes espesantes depende de la viscosidad de la formulación final y/o del agente terapéutico requerida. En la presente invención se utiliza el viscosímetro DV2T RV para la medición de la viscosidad aparente. En una forma de realización preferida, la viscosidad de la formulación farmacéutica final (solución combinada) de la presente invención puede ser de entre aproximadamente 200 centipoise y aproximadamente 600 centipoise. En una forma de realización preferida, la viscosidad de la formulación final es de entre aproximadamente 300 centipoise y aproximadamente 400 centipoise. La viscosidad de la primera composición puede ser de entre aproximadamente 150 centipoise y aproximadamente 450 centipoise o de entre aproximadamente 200 centipoise y aproximadamente 300 centipoise. La viscosidad de la segunda composición puede ser de entre aproximadamente 350 centipoise y aproximadamente 650 centipoise o de entre aproximadamente 400 centipoise y aproximadamente 550 centipoise. El agente espesante puede seleccionarse de entre carragenanos, celulosa en polvo, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, mezclas de carboximetilcelulosa sódica/celulosa microcristalina, polímeros poliacrílicos reticulados de intercambio iónico, polisacáridos, almidones, carbómeros o una mezcla de los mismos. En una forma de realización preferida, el agente espesante es una combinación de polisacárido y carboximetilcelulosa sódica. La goma xantana es un polisacárido preferido.

El agente terapéutico utilizado en la presente invención es preferentemente poco soluble en agua a pH 7. El propósito de los tensioactivos, solventes y cosolventes en la presente invención es mejorar la solubilidad de los principios farmacéuticos activos. En una forma de realización, los tensioactivos pueden seleccionarse de entre ésteres de poliol, derivados de sorbitán, ésteres de polioxietileno, poloxámeros, sulfatos de laurilo, sulfatos de dodecilo, compuestos de amonio cuaternario o una mezcla de los mismos. Los tensioactivos pueden constituir entre aproximadamente 0.1% (p/v) y aproximadamente 1.0% (p/v), más preferentemente, los tensioactivos pueden ser aproximadamente 0.5% (p/v).

En otra forma de realización, los solventes y cosolventes pueden seleccionarse de entre glicerol, sorbitol, propilenglicol, alcohol, polietilenglicoles o una mezcla de los mismos. En una forma de realización preferida, los solventes y cosolventes pueden ser alcoholes de azúcar. Los solventes y cosolventes pueden encontrarse presentes en una cantidad de entre aproximadamente 5% (p/v) y aproximadamente 20% (p/v), más preferentemente de entre aproximadamente 10% (p/v) y aproximadamente 15% (p/v).

Los agentes antiespumantes evitan la formación de cualquier burbuja o espuma. Los agentes antiespumantes adecuados pueden seleccionarse de agente antiespumante a base de silicona, tal como simeticona o su emulsión o suspensión, y agentes antiespumantes no de silicona, como dispersiones de poliéter basado en polipropileno, aceite de ricino, ésteres de alcohol graso, glicéridos y una mezcla de los mismos. El agente antiespumante puede encontrarse presente en una cantidad de entre aproximadamente 0.01% (p/v) y aproximadamente 0.08% (p/v).

En otra forma de realización, el diluyente puede comprender, además, agentes osmóticos, conservantes, agentes dispersantes, edulcorantes y agentes saborizantes.

El objetivo de los agentes osmóticos utilizados en la presente invención es proporcionar a la formulación combinada una osmolalidad comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 1000 y aproximadamente 3000 mOsmol/kg. En una forma de realización preferida, la osmolalidad puede encontrarse comprendida entre aproximadamente 1000 y aproximadamente 1500 mOsmol/kg o entre aproximadamente 1500 y aproximadamente 2500 mOsmol/kg, o entre aproximadamente 1500 y aproximadamente 2200 mOsmol/kg. La presencia de agentes osmóticos dentro de dicho intervalo garantiza que la formulación farmacéutica conseguida presente una hipertonicidad aceptable, de manera que la formulación pueda consumirse en una forma no diluida. Los agentes osmóticos pueden seleccionarse de entre dextrosa, manitol, sorbitol, glicerol, cloruro sódico y sulfato sódico, o una combinación de los mismos.

La formulación farmacéutica de la presente invención puede comprender conservantes que garanticen que la formulación está protegida de los contaminantes microbianos. Los conservantes pueden seleccionarse de entre parabenos, ácido benzoico y sales del mismo, ácido sórbico y sales del mismo, sulfato sódico, sulfato potásico, propilenglicol, EDTA y sales del mismo. Preferentemente, el conservante es metilparabeno sódico o bromuro de domifeno. La cantidad del conservante puede encontrarse comprendida entre aproximadamente 0.1% (p/v) y aproximadamente 0.2% (p/v), más preferentemente, puede ser de aproximadamente 0.15% (p/v).

La función de los agentes dispersantes es ayudar a que los componentes escasamente solubles se disuelvan adecuadamente. Son agentes dispersantes adecuados para la utilización en la presente invención, glicerol, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicoles, alcohol y combinaciones de los mismos.

Los agentes edulcorantes y agentes saborizantes se utilizan para enmascarar el sabor amargo del principio farmacéutico activo y, de esta manera, se proporcione una formulación de buena palatabilidad y aceptabilidad. Son agentes edulcorantes adecuados para la utilización en la presente invención, azúcares, alcoholes de azúcar, sacarina sódica, aspartamo, acesulfamo potasio, estevia, ciclamato sódico, extracto de regaliz, glicirricina, extracto de arce y extracto de garrofín. Los agentes saborizantes adecuados pueden seleccionarse de entre saborizante de dulzor enmascarante del sabor, sucralosa, mentol, limón, naranja, melocotón, canela, grosella, cereza y chocolate. Los agentes edulcorantes y saborizantes pueden encontrarse presentes en una cantidad de entre aproximadamente 1.0% (p/v) y aproximadamente 0.01% (p/v). Más preferentemente, dichos agentes pueden encontrarse presentes en una cantidad de aproximadamente 0.25% (p/v), 0.2% (p/v), 0.15% (p/v) o 0.015% (p/v).

Preferentemente, la primera y la segunda composición se proporcionan ambas en la forma de una disolución. En una forma de realización más preferida, el medicamento líquido combinado es homogéneo.

La primera composición y la segunda composición se proporcionan en volúmenes tales que, al agruparlos, el volumen del medicamento líquido combinado es aceptable para una dosis oral única. Normalmente, el volumen de medicamento líquido combinado es de entre 1 y 50 ml, preferentemente de entre 5 y 30 ml, más preferentemente de entre 10 y 25 ml, tal como de aproximadamente 15 ml. De acuerdo con lo anterior, los volúmenes de la primera y la segunda composición se seleccionan para proporcionar dicho volumen total de medicamento líquido combinado.

En otra forma de realización de la presente invención se proporciona un kit que comprende la primera y la segunda composición, de manera que ambas composiciones se almacenan por separado y se combinan para formar un líquido combinado inmediatamente antes del uso. La disolución resultante preferentemente presenta un pH de entre 8 y 9 y dicha estabilidad del pH se mantiene durante por lo menos 2 horas.

La primera y la segunda composición, mantenidas por separado, pueden almacenarse durante por lo menos 12 horas y el agente farmacéutico activo mantiene su actividad durante por lo menos 12 meses.

El kit puede comprender una barrera eliminable entre las dos composiciones. La barrera eliminable se configura para impedir el contacto entre las dos composiciones, de manera que la eliminación de la barrera eliminable permite combinar las dos composiciones inmediatamente antes del consumo a fin de proporcionar la disolución combinada. En una forma de realización preferida, la barrera es una membrana rompible.

Opcionalmente, la barrera eliminable puede ser reutilizable, con la condición de que pueda separar las dos composiciones y ser eliminada de manera que se permita la mezcla de las dos composiciones. Por ejemplo, la barrera eliminable pueden ser dos recipientes separados para las dos composiciones que presente aberturas eliminables, tales como tapones o tapas. Alternativamente, la barrera eliminable puede presentar una característica de un solo recipiente que comprende las dos composiciones separadas por la barrera eliminable. Preferentemente, la barrera eliminable se realiza en plástico o vidrio. Más preferentemente, la barrera eliminable se realiza en polietileno de alta densidad ámbar.

Se proporciona la formulación farmacéutica de la presente invención en el tratamiento de varias afecciones, tales como gastritis, enfermedad de reflujo gastroesofágico, dispepsia, enfermedad de úlcera péptica, reflujo laringofaríngeo, ulceración gástrica y duodenal y síndrome de Zollinger-Ellison, en la que la afección se trata mediante la inhibición de la bomba de protones. La formulación farmacéutica de la presente invención resulta adecuada para adultos y más adecuada para uso pediátrico.

Durante el uso, el médico clínico o el paciente mezcla las primera y segunda composiciones para formar un líquido combinado, que a continuación se administra directamente por vía oral en el paciente.

Las formulaciones y kits de la invención combinan una vida en almacenamiento prolongada con una degradación mínima de la sustancia activa, junto con una forma de administración cómoda y agradable para la administración. Los ejemplos a continuación describen adicionalmente la invención:

Ejemplo 1.

Tabla 1

Tabla 2

En una alternativa, la segunda composición es idéntica, aunque en lugar de metilparabeno sódico comprende bromuro de domifeno 0.025% p/v y 0.3% p/v sabor menta.

En el ejemplo 1, la primera composición comprende 2 mg/ml de omeprazol, dihidrogenofosfato sódico como amortiguador, hidróxido sódico como base y un derivado de tiol como antioxidante. La segunda composición comprende agua como diluyente y bicarbonato sódico como agente modificador del pH.

Ejemplo 2.

Tabla 3

Tabla 4

En una alternativa, la segunda composición es idéntica, aunque en lugar de metilparabeno sódico comprende bromuro de domifeno 0.025% p/v y en lugar de 0.2% p/v, sabor menta 0.3% p/v.

En el ejemplo 2, la primera composición comprende 2 mg/ml de omeprazol, dihidrogenofosfato sódico como amortiguador, hidróxido sódico como base y un derivado de tiol como antioxidante. La segunda composición comprende agua como diluyente y bicarbonato sódico como agente modificador del pH.

Ejemplo 3.

Tabla 5

Tabla 6

En una alternativa, la segunda composición es idéntica, aunque en lugar de metilparabeno sódico comprende bromuro de domifeno 0.025% p/v y en lugar de 0.2% p/v, saborizante de menta al 0.3% p/v.

En el ejemplo 3, la primera composición comprende 2 mg/ml de omeprazol, amortiguador de hidróxido potásico y un derivado de tiol como antioxidante. La segunda composición comprende agua como diluyente y bicarbonato sódico como agente modificador del pH.

Ejemplo 4.

La primera composición que comprende omeprazol tal como se ha indicado en los ejemplos anteriores se mantiene aproximadamente a pH 12 separadamente de la segunda composición. Los datos de estabilidad del omeprazol de la primera composición según se proporciona en el jemplo 1 se muestran a continuación:

Ejemplo 5.

Al agrupar la primera y la segunda composición de la presente invención inmediatamente antes del uso, se consigue una disolución agrupada que presenta un pH de aproximadamente 8-9. A continuación se proporcionan los datos de estabilidad del pH de la disolución agrupada durante el periodo de 0 min, 15 min, 60 min y 120 min inmediatamente después de la mezcla de la primera y segunda composición.

Tabla 8

A partir de los resultados presentados en la tabla anterior, se muestra que el valor del pH de la disolución agrupada es estable durante por lo menos 120 min.

Ejemplo 6

La formulación de omeprazol 20 mg/15 ml de disolución oral comprende omeprazol como sustancia activa; la formulación presenta la apariencia de una disolución blanquecina-amarillo pálido con olor a menta y limón. Composición del producto farmacológico

La disolución oral de omeprazol 20 mg/15 ml comprende una disolución de omeprazol 4 mg/ml (primera composición) y un diluyente (segunda composición). Los componentes de la disolución de omeprazol 4 mg/ml (5 ml) y el diluyente (10 ml) se presentan en las tablas 9 y 10.

El procedimiento de fabricación de la primera composición se muestra en la figura 1. El procedimiento de fabricación de la segunda composición se muestra en la figura 2.

Tabla 9: componentes de la disolución oral de omeprazol 4 mg/ml (primera composición)

Tabla 10: componentes del diluyente 10 ml (segunda composición)

Ejemplo 7

La disolución oral de formulación de pantoprazol 10 mg/15 ml comprende pantoprazol como sustancia activa, en forma de sesquihidrato de pantoprazol sódico.

La formulación presenta una apariencia de disolución blanquecina a amarillo pálido con olor a menta y limón.

La disolución oral de pantoprazol 10 mg/15 ml comprende una disolución de pantoprazol 2 mg/ml (primera composición) y diluyente (segunda composición). La composición de la disolución de pantoprazol 2 mg/ml (5 ml) se presenta en la tabla 11.

Tabla 11: composición de la disolución oral de omeprazol 2 mg/ml (primera composición)

Ejemplo 8

La disolución oral de formulación de pantoprazol 20 mg/15 ml comprende pantoprazol como sustancia activa, en forma de sesquihidrato de pantoprazol sódico.

La formulación presenta una apariencia de disolución blanquecina a amarillo pálido con olor a menta y limón. La disolución oral de pantoprazol 20 mg/15 ml comprende una disolución de pantoprazol 4 mg/ml (primera composición) y diluyente (segunda composición). La composición de la disolución de pantoprazol 4 mg/ml (5 ml) se presenta en la tabla 12.

Tabla 12: composición de la disolución oral de pantoprazol 4 mg/ml (primera composición)

Ejemplo 9

Formulación de disolución oral de formulación de esomeprazol 10 mg/15 ml que comprende esomeprazol como sustancia activa, en forma de trihidrato de magnesio. Presenta la apariencia de disolución amarillo pálido con olor a menta y limón.

La disolución oral de esomeprazol 10 mg/15 ml comprende una disolución de esomeprazol 2 mg/ml (en forma de trihidrato de magnesio) (primera composición) y diluyente (segunda composición). Los componentes del esomeprazol 2 mg/ml (5 ml) se presentan en la tabla 13.

Tabla 13: composición de la disolución oral de esomeprazol 2 mg/ml (primera composición)

Ejemplo 10

Formulación de disolución oral de formulación de esomeprazol 20 mg/15 ml que comprende esomeprazol como sustancia activa, en forma de trihidrato de magnesio. Presenta la apariencia de disolución amarilla a amarillo pálido con olor a menta y limón.

La disolución oral de esomeprazol 20 mg/15 ml comprende una disolución de esomeprazol 4 mg/ml (primera composición) y diluyente (segunda composición). La composición de la disolución de esomeprazol 4 mg/ml (5 ml) se presenta en la tabla 14.

Tabla 14: composición de la disolución oral de esomeprazol 4 mg/ml (primera composición)

Ejemplo 11

Se prepararon disoluciones de omeprazol 20 mg/15 ml (ejemplo 6), pantoprazol 10 mg/15 ml (ejemplo 7), pantoprazol 20 mg/15 ml (ejemplo 8), esomeprazol 10 mg/15 ml (ejemplo 9) o esomeprazol 20 mg/15 ml (ejemplo 10) en forma de productos farmacéuticos líquidos orales de dosis única fáciles de utilizar.

Para los productos anteriormente indicados se utilizó un paquete de dosis única de doble cámara. Lo anterior se muestra en la figura 3. La primera cámara está llena con la primera composición, 5 ml. La segunda cámara está llena con diluyente (segunda composición), 10 ml, que se almacena por separado y se mezcla en el momento de la administración. Haciendo referencia a la figura 3, el paquete de dosis única de doble cámara comprende: Tapa con banda rompible a prueba de manipulaciones.

Una tapa (1) en la primera cámara, que comprende unos medios para ejercer presión sobre el elemento macho (3) de manera que se rompe parcialmente la membrana polimérica rompible (4) del tapón y se administra la disolución en el recipiente (6) con la segunda composición líquida, diluyente para la disolución de omeprazol en una cantidad de 10 ml.

Banda rompible a prueba de manipulaciones (2)

La banda rompible a prueba de manipulaciones (2) garantiza la total integridad del producto hasta el momento de la administración.

Una primera cámara compuesta que comprende:

Elemento macho - primer recipiente (3)

Un elemento macho (3) adaptado para encajar en un tapón (4) que presenta una superficie plana superior, que contiene una primera composición de disolución oral de omeprazol en una cantidad de 5 ml.

Tapón (4)

El tapón (4) con membrana polimérica rompible, adaptado para encajar en la rosca de apertura (5) de la botella desde el extremo inferior hacia el interior de una tapa (1) en el extremo superior. Una segunda cámara que comprende:

Rosca de apertura (5) de botella

Recipiente - segundo recipiente (6)

Una segunda cámara en la forma de un recipiente (6) provista de una rosca de apertura (5) de botella en el extremo superior, que comprende diluyente líquido para la disolución oral de omeprazol en una cantidad de 10 ml. En el recipiente (6), se mezclan las dos composiciones líquidas en el momento de la administración.

Ejemplo 12

Medición de la viscosidad de la primera y la segunda composición y disolución combinada

El método de medición de la viscosidad de las disoluciones mencionadas anteriormente se describe a continuación: Aparato: viscosímetro rotatorio (viscosímetro Brookfield DV2T LV) con husillo SC4-18

Procedimiento: introducir 6.7 ml de la disolución en la cámara SC4-18. Introducir el husillo SC4-18 en la disolución de ensayo y fijar la velocidad en 6 rpm. Tras pasar 1 minuto, leer el valor de la viscosidad. Se mantuvo la disolución a una temperatura de 23±3 °C. El valor medido para la viscosidad de la disolución debe cumplir los criterios de aceptación 150-450 mPas (cPs).

Tabla 15. Resultados de viscosidad de la disolución de pantoprazol 2mg/ml (ejemplo 7 - primera composición);

husillo CS4 -18

Tabla 16. Resultados de viscosidad de la disolución de pantoprazol 4 mg/ml (ejemplo 8 - primera composición);

husillo CS4 -18

Tabla 17. Resultados de viscosidad de la disolución de omeprazol 4 mg/ml (ejemplo 6 - primera composición);

husillo CS4 -18

Tabla 18. Resultados de viscosidad de disolución de esomeprazol 2 mg/ml; husillo CS4-18 (ejemplo 9 - primera composición)

Tabla 19. Resultados de viscosidad de disolución de esomeprazol 4mg/ml; husillo CS4-18 (ejemplo 10 - primera composición)

Diluyente 10 ml (segunda composición)

A continuación, se muestra el método seleccionado para la medición de la viscosidad (tras la optimización del método anterior):

El método para la medición de la viscosidad del diluyente 10 ml de los ejemplos 6 a 10 se describe a continuación: Aparato: viscosímetro rotatorio (viscosímetro Brookfield DV2T LV) con husillo SC4-18

Procedimiento. Introducir 6.7 ml de la disolución en la cámara SC4-18. Introducir el husillo SC4-18 en la disolución de ensayo y fijar la velocidad en 4 rpm. Tras pasar 1 minuto, leer el valor de la viscosidad. Se midió la disolución a una temperatura de 23±3 °C. El valor medido para la viscosidad de la disolución debe cumplir los criterios de aceptación 350-650.

Tabla 20. Resultados de viscosidad del diluyente (segunda composición) 10 ml, husillo CS4-18

El método para la medición de la viscosidad de las disoluciones combinadas de los ejemplos 6 a 8 se describe a continuación:

Aparato: viscosímetro rotatorio (viscosímetro Brookfield DV2T LV) con husillo SC4-18

Procedimiento. Introducir 6.7 ml de la disolución en la cámara SC4-18. Introducir el husillo SC4-18 en la disolución de ensayo y fijar la velocidad en 6 rpm. Transcurrido 1 minuto, leer el valor de la viscosidad. Se realizaron las mediciones a una temperatura de 23±3 °C. El valor medido para la viscosidad de la disolución debe cumplir los criterios de aceptación 300-600 mPas (cPs).

Tabla 21. Resultados de viscosidad para la disolución combinada oral de pantoprazol 10 mg/15 ml; husillo CS4-

18

Tabla 22. Resultados de viscosidad para la disolución combinada oral de pantoprazol 20 mg/15 ml; husillo CS4-

18

Tabla 23. Resultados de viscosidad para la disolución combinada oral de omeprazol 20 mg/15 ml (ejemplo 6);

husillo CS4-18

Tabla 24. Resultados de viscosidad para la disolución combinada oral de esomeprazol 10 mg/15 ml (ejemplo 9);

husillo CS4-18

Tabla 25. Resultados de viscosidad para la disolución combinada oral de esomeprazol (ejemplo 10) 20m g/15 ml;

husillo CS4-18

Ejemplo 13

Medición de la osmolalidad

Al contrario que las formas farmacéuticas sólidas (cápsulas, comprimidos) que se toman con cierta cantidad de agua (aprox. 250 ml de agua), las disoluciones orales habitualmente se toman en una forma no diluida. Los fármacos líquidos orales en principio son hipertónicos y se toman sin dilución. Existen formas farmacéuticas líquidas orales de fármacos que presentan un valor de osmolalidad muy elevado, de entre 3500 y 5000 o más mOsm/kg. En el caso de que dichos fármacos líquidos se tomen en una forma no diluida, existe el posible riesgo de una diarrea osmótica, que es pronunciada en el grupo de pacientes pediátricos.

Por estos motivos, se determinó la osmolalidad de las disoluciones de omeprazol para confirmar que la hipertonicidad era aceptable con el fin de garantizar que el fármaco puede tomarse en una forma no diluida. • Resultados:

Se midió la osmolalidad con un osmómetro Vogel 802. Las mediciones se llevaron a cabo en muestras diluidas en una proporción 1:10.

Los resultados obtenidos para la osmolalidad de las disoluciones de pantoprazol 2 mg/ml, pantoprazol 4 mg/ml y omeprazol 4 mg/ml se presentan a continuación:

Tabla 26. Resultados de osmolalidad de la disolución de pantoprazol 2 mg/ml (ejemplo 7 - primera composición)

Tabla 27. Resultados de osmolalidad de la disolución de pantoprazol 4 mg/ml (ejemplo 8 - primera composición)

Tabla 28. Resultados de osmolalidad de la disolución de pantoprazol 4 mg/ml (ejemplo 8 - primera composición)

El intervalo preferido de osmolalidad para el pantoprazol 2 mg/ml, 4 mg/ml y la disolución de omeprazol 4 mg/ml es de 1000 a 1500 mOsm/kg.

Tabla 29. Resultados de osmolalidad de la disolución de esomeprazol 2 mg/ml (ejemplo 9 - primera composición)

El intervalo preferido de osmolalidad para la disolución de esomeprazol 2 mg/ml, 4 mg/ml y la disolución de esomeprazol 4 mg/ml es de 1000 a 1500 mOsm/kg.

Tabla 30. Resultados de osmolalidad de la disolución de esomeprazol 4 mg/ml (ejemplo 10 - primera composición)

Tabla 31. Resultados de osmolalidad del diluyente (segunda disolución) 10 ml

Intervalo preferido de osmolalidad para el diluyente (segunda composición) es de 1500 a 2500 mOsm/kg.

Los resultados obtenidos de osmolalidad para pantoprazol 10 mg/15 ml, pantoprazol 20 mg/15 ml y omeprazol 20 mg/15 ml, esomeprazol 10 mg/15 ml y esomeprazol 20 mg/15 ml se presentan a continuación:

Tabla 32. Resultados de osmolalidad de disolución oral combinada de omeprazol 20 mg/15 ml (ejemplo 6).

Tabla 33. Resultados de osmolalidad de disolución oral combinada de pantoprazol 10 mg/15 ml (ejemplo 7).

Tabla 34. Resultados de osmolalidad de disolución oral de pantoprazol 20 mg/15 ml (ejemplo 8).

Tabla 35. Resultados de osmolalidad de disolución oral de esomeprazol 10 mg/15 ml (ejemplo 9).

Tabla 36. Resultados de osmolalidad de disolución oral de esomeprazol 20 mg/15 ml (ejemplo 10).

Conclusión: la osmolalidad de las disoluciones orales combinadas de omeprazol, pantoprazol y esomeprazol en forma mixta se encuentran dentro del intervalo aceptable, de 1500 a 2500 mOsm/kg para las disoluciones orales. De esta manera, la disolución combinada resulta adecuada para la administración oral directa.

Ejemplo 12

Evaluación de la palatabilidad.

Los resultados de la evaluación de palatabilidad de cada uno de los ejemplos 6 a 8 se presentan en la tabla 37 y figura 4, respectivamente.

Tabla 37. Resultados de la evaluación de la palatabilidad.

Clave:

Los resultados se muestran gráficamente en la figura 4.

A partir de los datos anteriores puede concluirse que el pantoprazol 2 mg/l y el pantoprazol 4 mg/ml mostró una palatabilidad muy buena, mientras que el omeprazol 4 mg/ml mostró un sabor más amargo que los demás. Los resultados de la evaluación de palatabilidad de cada producto se presentan en la tabla 38 y figura 5, respectivamente.

Tabla 38. Resultados de evaluación de la palatabilidad - esomeprazol vs. omeprazol.

A partir de los datos presentados anteriormente puede concluirse que el esomeprazol 2 mg/ml mostraba resultados de palatabilidad muy buena. El esomeprazol 4 mg/ml mostró resultados de palatabilidad muy buena a buena frente a la disolución oral de omeprazol 20 mg/15 ml, que mostró una puntuación de palatabilidad moderada. Específicamente, la disolución oral de esomeprazol 20 mg/15 ml era menos amarga que la disolución oral de omeprazol 20 mg/15 ml, por lo que no existe la necesidad de mejorar la palatabilidad, ni a concentración más baja ni para la concentración más alta.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Formulación farmacéutica que comprende:

una primera composición que es un líquido que presenta un pH de desde 11.5 a 12.5 que comprende un bencimidazol sustituido seleccionado de entre omeprazol, pantoprazol y esomeprazol, o un enantiómero, sal o hidrato de los mismos, a una concentración de entre 0.5 mg/ml y 5 mg/ml,

un agente amortiguador fosfato,

una base seleccionada de entre hidróxido sódico o potásico,

y

opcionalmente un antioxidante; y

una segunda composición que es un líquido que presenta un pH de desde 7 a 9 que comprende

un diluyente; y

un agente modificador del pH que es el bicarbonato sódico;

siendo las primera y segunda composiciones configuradas para ser combinadas inmediatamente antes de la utilización para proporcionar un medicamento líquido combinado que presenta un pH de desde 8 a 9.

2. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agente amortiguador es el dihidrogenofosfato sódico.

3. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el antioxidante está presente y es un derivado de tiol, preferentemente N-acetil L-cisteína.

4. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la primera y/o la segunda composición comprende uno o más componentes adicionales seleccionados de entre el grupo de agentes dispersantes, agentes de formación de viscosidad, agentes secuestrantes, agentes saborizantes, edulcorantes y conservantes.

5. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la primera composición presenta una viscosidad de desde 150 a 450 centipoise.

6. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la segunda composición presenta una viscosidad de desde 350 a 650 centipoise.

7. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la disolución combinada presenta una viscosidad de desde 300 a 600 centipoise.

8. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la osmolalidad de la disolución combinada es desde 1500 a 2500 mOsm/kg.

9. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la utilización como un medicamento.

10. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la utilización en el tratamiento de una afección seleccionada de entre gastritis, enfermedad del reflujo gastroesofágico, dispepsia, enfermedad de la úlcera péptica, reflujo laringofaríngeo, ulceración gástrica y de duodeno, y síndrome de Zollinger-Ellison.

11. Kit que comprende

un primer compartimento que contiene una primera composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8;

un segundo compartimento que contiene una segunda composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; y

en el que los primer y segundo compartimentos están adaptados para permitir una comunicación fluídica entre ellos en accionamiento para formar un medicamento líquido combinado como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

12. Kit según la reivindicación 11, en el que los primer y segundo recipientes están separados por una membrana rompible.

13. Kit según la reivindicación 12, que comprende un tapón roscado, en el que girar el tapón provoca que se rompa la membrana.