JP5006647B2

JP5006647B2 - 注射用医薬製品

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Publication number: JP5006647B2
Application number: JP2006523637A
Authority: JP
Inventors: リッパートリタ; リンダールードルフ
Original assignee: Nycomed GmbH
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Priority date: 2003-08-21
Filing date: 2004-08-19
Publication date: 2012-08-22
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Description

技術分野
本発明は、医薬技術分野に関し、かつ改善された注射用医薬製品を記載する。特に本発明は、とりわけ５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール注射製剤を有する改善された医薬製品に関する。

先行技術
ＷＯ９４／０２１４１号は、水性溶剤が添加された、非水性溶剤を有さない２−［（２−ピリジル）メチルスルフィニル］−ベンズイミダゾール化合物を有する注射剤を記載しており、該注射剤のｐＨは９．５以上かつ１１．５以下である。前記注射剤は、溶血を惹起することなく、かつ局所刺激をほとんどもたらさないことが挙げられている。

ＤＥ４３２４０１４号は、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物の冷凍乾燥物を、助剤としてのスクロース存在下で、−２５℃〜−３０℃の製造温度で調製することを記載している。この冷凍乾燥物は、貯蔵安定性が改善され、かつ室温で少なくとも１８ヶ月にわたって貯蔵でき、かつその使用に好適な用量の液体形に容易に溶解されることが開示されている。

ＣＮ１２３５０１８号は、結晶水を有さないｐＨ値９〜１２．５のパントプラゾールナトリウムの凍結乾燥された注射用粉末を記載しており、該粉末は、パントプラゾールナトリウム、凍結乾燥された粉末の担持剤、金属イオン錯化剤及びｐＨ調整剤から構成されている。

ＷＯ９９／１８９５９号は、担体中に抗潰瘍性化合物及び安定剤としてのグリシンを有し、静脈内注射に化学的かつ物理的に安定である水性医薬組成物を記載している。

ＷＯ０２／４１９１９号は、パントプラゾール水溶液、エチレンジアミン四酢酸及び／又はその好適な塩、並びに水酸化ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウムの凍結乾燥によって得られる冷凍乾燥されたパントプラゾール製剤を記載している。この製剤は、注射に際して溶解させる場合に有利な特性を有する。

注射用パントプラゾールナトリウムは、ゴム栓及びクリンプシールが取り付けられた透明ガラス製バイアル中に入れられた凍結乾燥粉末（例えば、アメリカ合衆国において、商標Ｐｒｏｔｏｎｉｘ^（Ｒ）Ｉ．Ｖ．のもと；Ｐｒｏｔｏｎｉｘ^（Ｒ）Ｉ．Ｖ．についての医師用卓上手引き記載事項（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅｅｎｔｒｙｆｏｒＰｒｏｔｏｎｉｘ^（Ｒ）Ｉ．Ｖ．）を参照のこと）として市販されている。投与のために、注射用混合物は、専用のラインを通して、設けられたインライン式フィルタを使用して静脈内に投与されるのが望ましい。このフィルタは、溶解された薬剤製品とＩ．Ｖ．溶液とを混合する際に形成されうる沈殿物を除去するために使用されねばならない。

冷凍乾燥された医薬化合物をその適用のために担体溶液を用いて溶解させると、溶液中において肉眼で観察可能及び／又は肉眼で観察不可能な粒子の形成を導くことがある。注射用溶液は、非経口的使用が意図される無菌の固形物から構成された溶液を含めて、目視検査で観察できる粒子を実質的に有さないことが望ましく、かつ患者の安全性のために、肉眼で観察不可能な粒子が少数であることも望まれる。ＵＳＰ（アメリカ薬局方（United States Pharmacopoeia））２４は、所定の大きさの範囲内の肉眼で観察不可能な外部の粒子を計数する目的のために実施される物理的試験を記載しており、かつ１回量注入のための大容量注射及び小容量注射に適用される試験について説明された粒子状物質の限度を規定している（ＵＳＰ２４、〈７８８〉注射剤中の粒子状物質（ＰａｒｔｉｃｕｌａｔｅＭａｔｔｅｒＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓ））。

本発明の説明
驚くべきことに、注射用パントプラゾールを有する医薬製品に、亜鉛イオンを実質的に放出しない容器及び／又はクロージャー系を使用することによって、パントプラゾール注射溶液中での粒子形成を抑制又は完全に回避できるということを、目下のところ見出した。この説明に限られることなく、容器及び／又はクロージャー系から放出される亜鉛イオンが、溶解されたパントプラゾール注射溶液と接触する際に、注射溶液中で亜鉛−パントプラゾール粒子の形成をもたらすことがあると解される。従って、亜鉛イオンを実質的に放出しない容器及び／又はクロージャー系のための材料を使用することによって、パントプラゾール注射溶液中での粒子形成を抑制又は完全に回避できる。

従って、本発明の対象は、注射製剤に好適なクロージャーを備えた容器を有する注射用医薬製品であって、前記容器は、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（パントプラゾール）、その塩、パントプラゾールの溶媒和物及びその溶媒和物の塩の群から選択された化合物を含有し、その際、前記容器及び前記クロージャーは、亜鉛イオンを実質的に放出しない材料から製造されている医薬製品である。

本発明に関する注射剤に好適な容器は、通常又は慣用の取扱、輸送、貯蔵、販売及び使用の条件下で局方の基準を超えて力価、質又は純度を変えるほど注射製剤（パントプラゾール）と物理的かつ化学的に相互作用しない容器を意味する。本発明に関する容器は、亜鉛イオンを実質的に放出しない材料から製造されている。本発明に関する好適な容器は、例えばガラスから製造されている。特に好適な容器は、Ｉ型ガラス製容器（ヨーロッパ薬局方２００２年度版（European Pharmacopoeia 2002）による）である。本発明の一実施態様においては、この容器は、ヨーロッパ薬局方２００２年度版によるＩ型ガラス製容器の基準を満たす透明ガラス製バイアル（例えば、名称Ｆｉｏｌａｘ(R)−ｋｌａｒのもとで市販されているガラス）である。

本発明にかかる注射剤用容器は、汚染又は含有量の損失を防ぐように好適なクロージャーで閉じられているか又はシールされている。本発明の好ましい実施態様においては、このクロージャーに針を貫通させ、かつ針の抜き取りによって直ちに閉じて、容器を汚染から保護する。本発明に関するクロージャーは、亜鉛イオンを実質的に放出しない材料から製造されている。亜鉛イオンを実質的に放出しないクロージャー用材料は、その材料における抽出可能な亜鉛の量が５ｐｐｍ以下、４ｐｐｍ以下、特に好ましくは３ｐｐｍ以下、殊に好ましくは２ｐｐｍ以下、とりわけ好ましくは１ｐｐｍ、なかんずく好ましくは０ｐｐｍ（すなわち、検出不能）である材料を意味する。抽出可能な亜鉛の量は、ヨーロッパ薬局方２００２年度版中に、ゴム栓中の抽出可能な亜鉛の測定について規定された方法によって測定する。好適なクロージャーは、例えば、ゴム又はケイ素エラストマーから製造されている。これに関連して、栓には、亜鉛含有成分を使用することなく（例えば、重合工程において亜鉛触媒を使用することなく）製造されたゴム又はケイ素エラストマーを使用することが好ましい。本発明の別の実施態様においては、完全に又は部分的に好適な材料でラミネート又はコーティングされたクロージャーを使用することが好ましい。薬剤と接触しうるクロージャー表面（例えば、容器内側に及ぶクロージャーの部分）が、好適な不活性材料でラミネート又はコーティングされていることが好ましい。例として、好適なフルオロポリマー樹脂を、このラミネートに使用してよい。かかるラミネートは、有効なクロージャーと薬剤との遮断を確保し、かつ薬剤とクロージャーとの相互作用を減らすか又は完全に防ぐ。更に、かかるラミネートは、クロージャーからの内部粒子の排出を解消し、かつ薬剤がクロージャーに接着するのを防ぐはずである。更にラミネート又はコーティングは、被削に滑性をもたらし、これによって製造におけるクロージャーの粘着又は集塊といった問題を解消する。クロージャー用材料は、ヨーロッパ薬局方２００２年度版による１型ゴムであることが好ましい。このクロージャーは、凍結乾燥用クロージャーであることが好ましい。本発明に関する凍結乾燥用クロージャーは、凍結物の乾燥を真空室内で可能にするクロージャーを意味する。かかる凍結乾燥用クロージャーは、真空中での昇華工程のために十分な開口部を残した状態にした後に、ガラス製容器の上方位置に設けられる。この乾燥工程の終盤に、それを真空室内で水理学的又は機械的手段によってガラス製容器内に完全に挿入できる。かかる凍結乾燥用クロージャーのプラグ部は、スリット、通路又は他の適切な手段を、突出要素又はその外径で位置決めする要素と一緒に提供することが好ましく、それによって昇華工程の間にわたって乾燥位置（途中まで；本明細書中では、不完全に栓をするとしても引き合いに出される）への挿入が可能になる。好ましくは、凍結乾燥用クロージャーを昇華位置において強く保持する位置決め要素の設計は、そのクロージャーが完全に挿入された際に過剰に高い抵抗を発生させないことが望ましい。クロージャー上面には、標識又はくぼみが存在してよい。特に好ましい実施態様においては、このクロージャーは、ヨーロッパ薬局方２００２年度版による１型のブチルゴム栓であり、前記ゴム栓は部分的にフルオロポリマーによってラミネートされており、その際、このラミネートは、バイアルの内側に達するプラグ部を含めた全ての部分を覆っている。

別の実施態様においては、本医薬製品は、付加的に好適なクリンプシールを有する。

好ましい実施態様においては、本医薬製品は、ゴム栓及びクリンプシールが取り付けられた透明ガラス製バイアルを有する。

別の好ましい実施態様においては、本容器は、ブローバック（ｂｌｏｗｂａｃｋ）をフランジの内側に備えたバイアルを有する。このブローバックは、栓の取付けを改善し、かつこの栓がバイアル外部に飛び出るのを防ぐ。このバイアルのフランジ及び栓の寸法は、栓がバイアル内に完全に押圧されていない凍結乾燥工程の間、並びに栓がバイアル内に完全に押圧されており、かつクリンプシールによって固定されていない凍結乾燥工程後に、栓の良好な取付を保証するように選択される。真空をバイアル中で可能な限り長く保つために、バイアルと栓との間の十分なシール面を提供するサイズ寸法を有するブローバックを備えていることが好ましい。ブローバックを備えたバイアルの場合には、部分的にフルオロポリマーでラミネートされた栓が好ましい。バイアルのブローバックと接触する栓の表面がラミネートされているのではなく、ラミネートは、この栓の領域からプラグ部の下方に広がり、かつ少なくともバイアルの内側に達する全ての部分を覆っていることが好ましい。

本発明にかかる容器は、好適な溶剤を付加すること及び製品の無菌性を維持するようにして得られた注射剤の全て又は一部を抜き取ることを可能にすることが好ましい。本発明にかかる容器は、任意の好適な容量、好ましくは２０ｍｌ以下、特に好ましくは１５ｍｌ以下、殊に好ましくは１２ｍｌ以下（例えば、１２ｍｌ）を保持してよい。

本発明にかかる別の実施態様においては、閉じられた容器クロージャー系は、内側が減圧されている。この圧力は、注射用溶剤をこの閉じられた系に添加することを可能にするまで減らす（例えば、クロージャーを針で貫通させる）ことが好ましい。８００ミリバール以下、６００ミリバール以下、特に５００ミリバール以下（例えば、５００ミリバール）に減圧されていることが好ましい。かかる容器／クロージャー系は、内側が減圧されていない容器クロージャー／系と比較とすると、注射用溶剤の十分な添加を可能にする。減圧を適用するにあたっては、ブローバックを備えた容器／クロージャー系が特に好ましい。前記系は、ブローバックを有さない慣用の系と比較すると、極めて気密性が高く、かつ空気流入の危険性及びこれに伴う潜在的な汚染を回避できることが判明した。

５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール、本発明に関しては、パントプラゾールとしても引き合いに出される）は、ＥＰ−Ａ−０１６６２８７号から公知である。パントプラゾールは、キラル化合物である。本発明に関しては、パントプラゾールという語は、パントプラゾールの純粋なエナンチオマー及びそれらの任意の混合比の混合物をも含む。例として、（Ｓ）−パントプラゾール［（−）−パントプラゾール］が挙げられる。その際、パントプラゾールは、それ自体で存在するか又は好ましくはその塩基との塩の形で存在する。挙げられる塩基との塩の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩である。パントプラゾール及び／又はその塩は、それが結晶形で単離される際には種々の量の溶剤を含有してよい。本発明に関しては、パントプラゾールはまた、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール及びその塩の全種の溶媒和物及び、特に水和物を意味する。かかるパントプラゾールの塩基との塩の水和物は、例えばＷＯ９１／１９７１０号に開示されている。便宜上、パントプラゾールは、パントプラゾールナトリウム、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物（＝パントプラゾールナトリウム×１．５Ｈ_２Ｏ）、パントプラゾールマグネシウム二水和物及び（−）−パントプラゾールマグネシウム二水和物を意味する（これに関しては、ＷＯ００／１０９９５号及びＷＯ０４／０１３１２６号が引き合いに出される）。

このパントプラゾールは、本発明にかかる医薬製品中に粉末として含まれていることが好ましい。パントプラゾールを凍結乾燥（本明細書中では、冷凍乾燥としても引き合いに出される）製剤として提供することが特に好ましい。

本発明にかかる医薬製品は、パントプラゾールの代わりに、他の酸不安定性プロトンポンプ阻害剤（Ｈ^＋／Ｋ^＋ＡＴＰアーゼ阻害剤）を含有してもよい。挙げられる本発明の意図内の他の酸不安定性プロトンポンプ阻害剤は、特に、置換されたピリジン−２−イル−メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールであり、これは例えばＥＰ−Ａ−０００５１２９号、ＥＰ−Ａ−０１６６２８７号、ＥＰ−Ａ−０１７４７２６号、ＥＰ−Ａ−０１８４３２２号、ＥＰ−Ａ−０２６１４７８号及びＥＰ−Ａ−０２６８９５６号に開示されている。そこでは、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）及び２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）が好ましいと挙げられている。更なる酸不安定性プロトンポンプ阻害剤は、例えば、置換されたフェニルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、シクロヘプタピリジン−９−イルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール又はピリジン−２−イルメチルスルフィニルチエノイミダゾールであり、それらはＤＥ−Ａ−３５３１４８７号、ＥＰ−Ａ−０４３４９９９号及びＥＰ−Ａ−０２３４４８５号に開示されている。挙げられる例は、２−［２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジル−スルフィニル］ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：レミノプラゾール）及び２−（４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ−［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ネパプラゾール）である。

この酸不安定性プロトンポンプ阻害剤は、キラル化合物である。酸不安定性プロトンポンプ阻害剤という語は、酸不安定性プロトンポンプ阻害剤の純粋なエナンチオマー及びそれらの任意の混合比の混合物をも含む。例として挙げられる純粋なエナンチオマーは、５−メトキシ−２−［（Ｓ）−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：エソメプラゾール）である。

その際、酸不安定性プロトンポンプ阻害剤は、それ自体で存在するか又はその塩基との塩の形で存在する。挙げられる塩基との塩の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩である。必要であれば、酸不安定性プロトンポンプ阻害剤の塩基との塩は、水和物の形で存在していてもよい。パントプラゾールに加えて挙げられる特に好ましい酸不安定性プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾールマグネシウム、オメプラゾール、エソメプラゾールマグネシウム及びエソメプラゾールである。

本医薬製品は、酸不安定性プロトンポンプ阻害剤（例えば、パントプラゾール）に加え、１種以上の付加的な製剤学的に許容される添加剤を含有してよい。本発明に関して挙げられる例は、錯化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸及び／又はその好適な塩、安定剤（例えば、グリシン）、好適な塩基、例えば炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウム及び担体、例えば炭水化物を含む。

本発明にかかる医薬製品は、酸不安定性プロトンポンプ阻害剤（例えば、パントプラゾール）と好適な溶剤（好ましくは水性溶剤の溶液）及び場合により更なる添加剤との混合物を容器内に供給し、そしてその酸不安定性プロトンポンプ阻害剤（例えば、パントプラゾール）溶液を有する容器を凍結乾燥工程に供することによって得ることができることが好ましい。この凍結乾燥は、自体公知の方法によって実施してよい。好ましい実施態様においては、その容器を、凍結乾燥工程を適用する前に、不完全に栓をする。この凍結乾燥工程の完了後に、その容器を、好ましくは不活性雰囲気（例えば、窒素）及び減圧下で栓で閉じて、そして好ましくはクリンプシールを設ける。

本発明の一実施態様によれば、凍結乾燥工程に使用されるパントプラゾール溶液は、エチレンジアミン四酢酸及び／又はその好適な塩並びに水酸化ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウムを水性溶剤に添加することによって得てよい。本発明に関して例として挙げられるエチレンジアミン四酢酸の好適な塩の例は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム塩及びエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩である。使用されるパントプラゾールの量に対するエチレンジアミン四酢酸及び／又はその好適な塩の質量の割合は、０．０５〜２５％、好ましくは０．２５〜１２．５％、特に好ましくは１〜５％である。この水性溶剤は、注射用水であることが好ましい。次いで、パントプラゾールをその溶液に添加し、そして撹拌によって溶解させる。パントプラゾールの質量の割合（ｍ／ｍ）が０．５〜１０％、特に好ましくは１〜６％である溶液を得ることが好ましい。本発明の更なる好ましい実施態様においては、凍結乾燥工程に使用される溶液のｐＨは８以上、特に好ましくはそのｐＨは１０〜１３の範囲内である。次いで、この溶液を滅菌濾過し、バイアル内に装入する。次いで、この溶液を前記のように凍結乾燥させる。

パントプラゾール注射剤は、このように得られた冷凍乾燥生成物を好適な溶剤、例えば、生理食塩水、５％のグルコース水溶液、又は注射用の蒸留水中に溶解させることによって製造できる。本発明にかかるパントプラゾール注射剤は、静脈内注射の形態で使用することが好ましい。

本発明にかかる医薬製品は、酸不安定性プロトンポンプ阻害剤（例えば、パントプラゾール）を、それぞれの疾患の治療について慣用の用量で含有することが好ましい。本発明にかかる医薬製品は、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの使用によって治療可能又は回避可能と考えられる全種の疾病の治療及び予防に利用できる。特に本発明にかかる医薬製品は、胃疾患の治療に利用できる。本発明に関して挙げられる例は、良性胃潰瘍、胃食道逆流疾患症（ＧＥＲＤ）、びらん性食道炎の既往症が関与するＧＥＲＤ、ゾリンジャー・エリソン症候群が関与する異常な分泌過多、ゾリンジャー・エリソン症候群、十二指腸潰瘍、ヘリコバクター・ピロリが関与する十二指腸潰瘍の治療又は予防、継続的なＮＳＡＩＤの治療又はヘリコバクター・ピロリの根絶における抗生物質との組合せ療法を必要とする胃十二指腸の合併症の危険性が高い患者におけるＮＳＡＩＤが関与する胃潰瘍又は十二指腸潰瘍を予防である。本発明にかかる医薬製品内に含まれる冷凍乾燥生成物は、特に、５〜１５０ｍｇ、好ましくは５〜６０ｍｇのパントプラゾールを含有する。挙げられる例は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ又は９６ｍｇのパントプラゾールを含有する冷凍乾燥生成物又は注射剤である。１日量（例えば、４０ｍｇの有効化合物）の投与は、例えば、単一量の形態で実施するか又は若干回の量（例えば、２０ｍｇの有効化合物を２回）によって実施してよい。注射剤中のパントプラゾール濃度は、投与経路に応じて変動してよく、かつ遊離の化合物を基準に一般的には０．０５〜１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｍｌの割合に及ぶ。例えば大量投与の場合には、２０〜１２０ｍｇの冷凍乾燥生成物を１０ｍｌの生理食塩水で溶解させ、そして例えば少なくとも２分の時間にわたって静脈内投与してよい。代替的に、２個のバイアルの内容物（それぞれ、例えば１０ｍｌの生理食塩水で溶解されている）を組み合わせて、そして更に（例えば８０ｍｌの）５％のデキストロース注射液（ＤｅｘｔｒｏｓｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎ）（ＵＳＰ）、０．９％の塩化ナトリウム注射液（ＳｏｄｉｕｍＣｈｌｏｒｉｄｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎ）（ＵＳＰ）又は乳酸加リンゲル注射液（ＬａｃｔａｔｅｄＲｉｎｇｅｒ’ｓＩｎｊｅｃｔｉｏｎ）（ＵＳＰ）で、（全容量１００ｍｌまで）希釈（混合）させてよい。かかる溶液は、約１５分の時間にわたって約７ｍｌ／分の速度で静脈内投与してよい。

本発明にかかる医薬製品は、複数回量用の容器の形、好ましくは１回量用の容器の形で提供してよい。

本発明にかかる医薬製品の製造を、以下に実施例として説明する。以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するものであり、それを限定するものではない。

実施例
注射用医薬製品の製造
実施例１
窒素雰囲気下で、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩０．２７６ｇ及び水酸化ナトリウム６．７ｇ（１Ｎ水溶液）を、４〜８℃の注射用水４８０ｇに添加する。パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１２．４７ｇを、撹拌しつつ添加し、透明溶液を得る。この溶液の質量を、注射用水を添加することによって５００ｇに調節する。この溶液のｐＨは、１１．７６である。この溶液を、０．２μｍのメンブランフィルターに通して濾過し、そしてガラス製バイアル中に充填する（バイアルごとに１．８１ｇ；１２ｍｌの基準内容量を有するヨーロッパ薬局方によるＩ型ガラスのガラス製バイアル−Ｆｉｏｌａｘ^（Ｒ））。この充填されたバイアルに不完全に栓をして（ヨーロッパ薬局方２００２年度版による１型のブチルゴム栓；基準サイズ２０）、そして冷凍乾燥のために凍結乾燥機（例えば、ＧＴ４Ｅｄｗａｒｄｓ／Ｋｎｉｅｓｅ又はＧＴ８Ａｍｓｃｏ）内に置く。このバイアルを、−４５℃まで冷却し、次いでこの温度を真空（０．１〜０．５ミリバール）下で−２０℃〜−５℃まで上昇させて乾燥させる。主乾燥の完了後に、この温度を３０℃まで上昇させ、真空を０．０１ミリバールに調節し、そして乾燥を更に３時間にわたって継続する。圧力を、窒素を流すことによって５００ミリバールまで上昇させ、そしてこのバイアルに栓をして、そしてクリンプする。オフホワイトの冷凍乾燥生成物が得られ、該生成物は生理食塩水で容易に溶解して、透明溶液が得られる。

実施例２
窒素雰囲気下で、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１２．４７ｇを、４〜８℃の注射用水４８０ｇに撹拌しつつ添加し、透明溶液を得る。この溶液の容量を、注射用水を添加することによって５００ｇに調節する。この溶液のｐＨは１０．８５である。この溶液を、０．２μｍのメンブランフィルターに通して濾過し、そしてガラス製バイアル中に充填する（バイアルごとに１．８１ｇ；１２ｍｌの基準内容量を有するヨーロッパ薬局方によるＩ型ガラスのガラス製バイアル−Ｆｉｏｌａｘ^（Ｒ））。この充填されたバイアルに不完全に栓をして（ヨーロッパ薬局方２００２年度版による１型のブチルゴム栓；基準サイズ２０）、そして冷凍乾燥のために凍結乾燥機（例えば、ＧＴ４Ｅｄｗａｒｄｓ／Ｋｎｉｅｓｅ又はＧＴ８Ａｍｓｃｏ）内に置く。このバイアルを−４５℃まで冷却し、次いでこの温度を真空（０．１〜０．５ミリバール）下で−２０℃〜−５℃まで上昇させて乾燥させる。主乾燥の完了後に、この温度を３０℃まで上昇させ、真空を０．０１ミリバールに調節し、そして乾燥を更に３時間にわたって継続する。圧力を、窒素を流すことによって５００ミリバールまで上昇させ、そしてこのバイアルに栓をして、そしてクリンプする。オフホワイトの冷凍乾燥生成物が得られる。

実施例３
窒素雰囲気下で、水酸化ナトリウム２．４５ｇ（１Ｎ水溶液）を、４〜８℃の注射用水４８０ｇに添加する。パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１２．４７ｇを、撹拌しつつ添加し、透明溶液を得る。この溶液の質量を、注射用水を添加することによって５００ｇに調節する。この溶液のｐＨは、１１．５である。この溶液を、０．２μｍのメンブランフィルターに通して濾過し、そしてガラス製バイアル中に充填する（バイアルごとに１．８１ｇ；１２ｍｌの基準内容量を有するヨーロッパ薬局方によるＩ型ガラスのガラス製バイアル−Ｆｉｏｌａｘ^（Ｒ））。この充填されたバイアルに不完全に栓をして（ヨーロッパ薬局方２００２年度版による１型のブチルゴム栓；基準サイズ２０）、そして冷凍乾燥のために凍結乾燥機（例えば、ＧＴ４Ｅｄｗａｒｄｓ／Ｋｎｉｅｓｅ又はＧＴ８Ａｍｓｃｏ）内に置く。このバイアルを、−４５℃まで冷却し、次いでこの温度を真空（０．１〜０．５ミリバール）下で−２０℃〜−５℃まで上昇させて乾燥させる。主乾燥の完了後に、この温度を３０℃まで上昇させ、真空を０．０１ミリバールに調節し、そして乾燥を更に３時間にわたって継続する。圧力を、窒素を流すことによって５００ミリバールまで上昇させ、そしてこのバイアルに栓をして、そしてクリンプする。オフホワイトの冷凍乾燥生成物が得られる。

実施例４
窒素雰囲気下で、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩０．０５ｇを、４〜８℃の注射用水４８０ｇに添加する。パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１２．４７ｇを、撹拌しつつ添加して、透明溶液を得る。この溶液の質量を、注射用水を添加することによって５００ｇに調節する。この溶液のｐＨは、１０．２である。この溶液を、０．２μｍメンブランフィルターに通して濾過し、そしてガラス製バイアル中に充填する（バイアルごとに１．８１ｇ；１２ｍｌの基準内容量を有するヨーロッパ薬局方によるＩ型ガラスのガラス製バイアル−Ｆｉｏｌａｘ^（Ｒ））。この充填されたバイアルに不完全に栓をして（ヨーロッパ薬局方２００２年度版による１型のブチルゴム栓；基準サイズ２０）、そして冷凍乾燥のために凍結乾燥機（例えば、ＧＴ４Ｅｄｗａｒｄｓ／Ｋｎｉｅｓｅ又はＧＴ８Ａｍｓｃｏ）内に置く。このバイアルを、−４５℃まで冷却し、次いでこの温度を真空（０．１〜０．５ミリバール）下で−２０℃〜−５℃まで上昇させて乾燥させる。主乾燥の完了後に、この温度を３０℃まで上昇させ、真空を０．０１ミリバールに調節し、そして乾燥を更に３時間にわたって継続する。圧力を、窒素を流すことによって５００ミリバールまで上昇させ、そしてこのバイアルに栓をして、そしてクリンプする。オフホワイトの冷凍乾燥生成物が得られる。

図面の説明
図１は、ブローバック（２）をフランジ（３）に有するガラス製バイアル（１）を示す。
図２は、バイアル（１）のブローバック（２）の詳細図を示す。
図３は、ゴム栓（４）の詳細図を示す。この栓は、スリット（５）を備える。（６）によって示される線で始まるプラグ部の下方でかつ内側の領域（７）は、フルオロポリマーでラミネートされている。
図４は、ゴム栓（４）の下面図を示す。
図５は、ゴム栓（５）の注射部位標識（９）付きフランジ部（８）上面での上面図を示す。

ブローバック（２）をフランジ（３）に有するガラス製バイアル（１）を示すバイアル（１）のブローバック（２）の細部を示すゴム栓（４）の詳細図を示す。この栓は、スリット（５）を備える。（６）によって示された線で始まるプラグ部の下方でかつ内側の領域（７）は、フルオロポリマーでラミネートされているゴム栓（４）の下面図を示すゴム栓（５）の注射部位標識（９）付きフランジ部（８）上面での上面図を示す

符号の説明

１バイアル、２ブローバック、３フランジ、４ゴム栓、５スリット、６線、７プラグ部、８フランジ部、９標識

Claims

注射製剤に好適なクロージャーを備えた容器を有する注射用医薬製品であって、前記容器は、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（パントプラゾール）、その塩、パントプラゾールの溶媒和物及びその溶媒和物の塩の群から選択された化合物を含有し、その際、前記容器及び前記クロージャーは、亜鉛イオンを実質的に放出しない材料から製造され、前記クロージャーは、ヨーロッパ薬局方２００２年度版による１型のゴム栓であり、前記クロージャーから抽出可能な亜鉛の量が、該量をヨーロッパ薬局方２００２年度版によって測定した場合に、０ｐｐｍ（すなわち、検出不能）である、医薬製品。
パントプラゾールが、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物である、請求項１に記載の医薬製品。
前記クロージャーが、凍結乾燥用クロージャーである、請求項１または２に記載の医薬製品。
クロージャーが、ヨーロッパ薬局方２００２年度版による１型のブチルゴム栓であり、前記栓は部分的にフルオロポリマーによってラミネートされている、請求項１に記載の医薬製品。
前記のヨーロッパ薬局方２００２年度版による１型のゴム栓が取り付けられる透明ガラス製バイアルと、クリンプシールとを有する、請求項１に記載の医薬製品。
前記ガラス製バイアルがブローバックをフランジの内側に有し、かつ前記クロージャーが、抽出可能な亜鉛が０ｐｐｍであるヨーロッパ薬局方２００２年度版による１型のブチルゴム栓であり、前記栓は部分的にフルオロポリマーによってラミネートされている、請求項５に記載の医薬製品。
前記のフルオロポリマーによるラミネートが、前記バイアルのフランジの内側のブローバックと接触している栓領域に続く栓表面の領域から下方に広がり、かつバイアルの内側に達する栓部分を覆っている、請求項６に記載の医薬製品。
容器内側が減圧されている、請求項１に記載の医薬製品。
８００ミリバール以下、６００ミリバール以下又は５００ミリバール以下に減圧されている、請求項８に記載の医薬製品。
２０ｍｌ以下の容量を有する、請求項１から９のいずれか１項に記載の医薬製品。
付加的に１種以上の好適な添加剤を含有する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬製品。
前記添加剤が、錯化剤、安定剤、好適な塩基、担体及びそれらの混合物の群から選択されている、請求項１１に記載の医薬製品。
エチレンジアミン四酢酸及び／又はその好適な塩並びに水酸化ナトリウムを含有する、請求項１２に記載の医薬製品。
請求項１に記載の注射用医薬製品を製造する方法において、
（ａ）５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（パントプラゾール）、その塩、パントプラゾールの溶媒和物及びその溶媒和物の塩の群から選択された化合物と溶剤及び場合により更なる添加剤との混合物を容器内に供給する段階、
（ｂ）前記混合物を有する前記容器を凍結乾燥に供する段階、並びに
（ｃ）前記容器を、クロージャーで閉じる段階
を含む方法。
段階（ｃ）を、減圧下で行う、請求項１４に記載の方法。